JP2017508468A - 同種移植に適合するt細胞を作製するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、操作されたT細胞、それらを調製するための方法、および特に免疫療法用の医薬としての操作されたT細胞の使用に関する。本発明の操作されたT細胞は、例えば、β2-ミクログロブリン(B2M)をコードする遺伝子および/もしくはクラスII主要組織適合遺伝子複合体トランスアクチベーター(CIITA)をコードする遺伝子をDNA切断によって選択的に不活性化することができるレアカットエンドヌクレアーゼを用いることによって、またはB2Mおよび/もしくはCIITAの発現を阻害する核酸分子を用いることによって、B2Mおよび/またはCIITAの発現が阻害されていることを特徴とする。前記T細胞がさらに非アロ反応性になるように、T細胞受容体の成分をコードする少なくとも1種類の遺伝子が、例えば、前記TCR成分をコードする遺伝子をDNA切断によって選択的に不活性化することができるレアカットエンドヌクレアーゼを用いることによって不活性化される。さらに、宿主生物における、これらの改変されたT細胞の生存を延ばすために、これらの改変されたT細胞上で免疫抑制ポリペプチド、例えば、ウイルスMHC IホモログまたはNKG2Dリガンドを発現させる工程を行うことができる。このような改変されたT細胞は、特に、宿主の免疫系による拒絶反応のリスクと移植片対宿主病を発症するリスクが両方とも低いので同種移植に特に適している。本発明は、癌、感染症、および自己免疫疾患を処置するためのT細胞を用いた標準的で手頃な価格の養子免疫療法戦略への道を開く。
養子免疫療法は、エクスビボで作製された自己由来の抗原特異的T細胞を導入することを伴い、ウイルス感染症および癌を処置する有望な戦略である。養子免疫療法に用いられるT細胞は、抗原特異的T細胞を増殖させることによって、または遺伝子工学によってT細胞を方向付け直すことによって作製することができる(Park, Rosenberg et al. 2011)。
(a)T細胞、好ましくは、ドナーから得られた同種異系T細胞を準備する工程、ならびに
(b)前記T細胞におけるβ2-ミクログロブリン(B2M)および/またはクラスII主要組織適合遺伝子複合体トランスアクチベーター(CIITA)の発現を阻害する工程
を含む。
本明細書において特に定義のない限り、使用される技術用語および科学用語は全て、遺伝子療法、生化学、遺伝学、および分子生物学の分野の当業者に一般的に理解されているものと同じ意味を有する。
一般的な局面において、本発明は、操作されたT細胞、特に、ドナーから得られた同種異系T細胞を調製するための方法に関する。
(a)T細胞、好ましくは、ドナーから得られた同種異系T細胞を準備する工程、ならびに
(b)前記T細胞におけるβ2-ミクログロブリン(B2M)および/またはクラスII主要組織適合遺伝子複合体トランスアクチベーター(CIITA)の発現を阻害する工程
を含む。
本発明のある特定の態様によれば、関心対象の遺伝子、例えば、B2Mをコードする遺伝子をDNA切断によって選択的に不活性化することができるレアカットエンドヌクレアーゼが用いられる。
本発明のある特定の他の態様によれば、B2Mの発現を阻害する核酸分子が用いられる。さらに具体的には、前記核酸はアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、または干渉RNA(RNAi)分子でもよい。好ましくは、このような核酸分子は、SEQ ID NO:3の相補鎖の少なくとも10個の連続したヌクレオチドを含む。
本発明は、好ましくは、TCRの不活性化と組み合わせてB2Mおよび/またはCIITAの発現を阻害することによって、T細胞、特に、同種異系T細胞の生着を容易にすることを目的とする。
一部の好ましい態様によれば、β-2mおよび/またはCIITAの発現の阻害は、前記T細胞において、少なくとも1種類の非内因性免疫抑制ポリペプチドを発現させる、さらなる工程と共に行われる。
特に好ましい態様によれば、前記T細胞において発現される前記非内因性免疫抑制ポリペプチドは、ウイルスMHCホモログ、例えば、UL18(NCBIタンパク質データベースではNP_044619と呼ばれる)である。
サイトメガロウイルスなどの一部のウイルスは、NK細胞によって媒介される免疫監視を回避し、NKG2Dリガンドに結合し、その表面発現を阻止することができるタンパク質を分泌することによってNKG2D経路を妨害する機構を獲得している(Welte, S.A.; Sinzger, C; Lutz, S.Z.; Singh-Jasuja, H.; Sampaio, K.L.; Eknigk, U.; Rammensee, H.G.; Steinle, A. 2003 「Selective intracellular retention of virally induced NKG2D ligands by the human cytomegalovirus UL16 glycoprotein」. Eur. J. Immunol., 33, 194-203)。腫瘍細胞では、ULBP2、MICB、またはMICAなどのNKG2Dリガンドを分泌することによってNKG2D応答から逃れるために、いくつかの機構が進化した(Salih HR, Antropius H, Gieseke F, Lutz SZ, Kanz L, et al. (2003) Functional expression and release of ligands for the activating immunoreceptor NKG2D in leukemia. Blood 102: 1389-1396)。
養子免疫療法は、エクスビボで作製された自己由来の抗原特異的T細胞を導入することを伴い、癌またはウイルス感染症を処置する有望な戦略である。養子免疫療法に用いられるT細胞は、抗原特異的T細胞を増殖させることによって、または遺伝子工学によってT細胞を方向付け直すことによって作製することができる(Park, Rosenberg et al. 2011)。ウイルス抗原特異的T細胞の導入は、移植に関連するウイルス感染症と稀なウイルス関連悪性疾患を処置するのに用いられる十分に確立した手順である。同様に、腫瘍特異的T細胞の単離および導入は黒色腫を処置することに成功したことが示されている。
(a)FcεRIα鎖の膜貫通ドメインおよび細胞外リガンド結合ドメインを含む1つのポリペプチド、
(b)FcεRIβ鎖のN末端細胞質テールおよびC末端細胞質テールの一部ならびに膜貫通ドメインを含む1つのポリペプチド、ならびに/または
(c)それぞれが、FcεRIγ鎖の細胞質内テールの一部および膜貫通ドメイン含み、異なるポリペプチドが自発的に一緒になって多量体化して二量体CAR、三量体CAR、または四量体CARを形成する、少なくとも2つのポリペプチド
の少なくとも2つを含む。
本発明の結果として、改善された特徴を有する、操作されたT細胞を得ることができる。特に、本発明は、B2Mおよび/またはCIITAの発現が阻害されていることを特徴とする、操作された、好ましくは、単離されたT細胞を提供する。
[b2m]-[TCR]-
[TCR]-[PD1]-[PDL-1]+
[b2m]-[TCR]-[PD1]-
[b2m]-[TCR]-[PD1]-[PDL-1]+
[b2m]-[ウイルスMHCホモログ]+
[b2m]-[TCR]-[ウイルスMHCホモログ]+
[b2m]-[NKG2Dリガンド]+
[b2m]-[TCR]-[NKG2Dリガンド]+
の1つを示す、本発明による操作されたT細胞から得られた細胞または細胞株も包含される。
本発明者らは、本発明に従って用いられる核酸分子を細胞内に、または前記細胞の細胞下区画に送達するために当技術分野において公知の、あらゆる手段を考えた。これらの手段には、非限定的な例として、ウイルス形質導入、エレクトロポレーションが含まれ、リポソーム送達手段、ポリマー担体、化学的担体、リポプレックス、ポリプレックス、デンドリマー、ナノ粒子、エマルジョン、天然のエンドサイトーシスまたはファゴサイトース(phagocytose)経路も含まれる。
前記T細胞をRNAと接触させる工程と、
(a)電圧範囲が2250〜3000V/センチメートルであり、パルス幅が0.1msであり、工程(a)の電気パルスと(b)の電気パルスとの間のパルス間隔が0.2〜10msである、1回の電気パルス、
(b)電圧範囲が2250〜3000Vであり、パルス幅が100msであり、工程(b)の電気パルスと工程(c)の最初の電気パルスとの間のパルス間隔が100msである、1回の電気パルス、および
(c)電圧が325Vであり、パルス幅が0.2msであり、4回それぞれの電気パルス間のパルス間隔が2msである、4回の電気パルス
からなる素早いパルスシーケンスをT細胞に適用する工程
を含む。
前記T細胞をRNAと接触させる工程と、
(a)電圧が2250V、2300V、2350V、2400V、2450V、2500V、2550V、2400V、2450V、2500V、2600V、2700V、2800V、2900V、または3000V/センチメートルであり、パルス幅が0.1msであり、工程(a)の電気パルスと(b)の電気パルスとの間のパルス間隔が0.2ms、0.5ms、1ms、2ms、3ms、4ms、5ms、6ms、7ms、8ms、9ms、または10msである、1回の電気パルス;
(b)電圧範囲が2250V、2250V、2300V、2350V、2400V、2450V、2500V、2550V、2400V、2450V、2500V、2600V、2700V、2800V、2900V、または3000Vであり、パルス幅が100msであり、工程(b)の電気パルスと工程(c)の最初の電気パルスとの間のパルス間隔が100msである、1回の電気パルス;および
(c)電圧が325Vであり、パルス幅が0.2msであり、4回それぞれの電気パルス間のパルス間隔が2msである、4回の電気パルス
からなる素早いパルスシーケンスをT細胞に適用する工程を含む。
本発明の方法は、遺伝子療法の一環として、例えば、血液循環中で、特異的レアカットエンドヌクレアーゼを発現する遺伝子配列と、例えば、CARを発現する他の遺伝子配列を含む、T細胞を標的とするウイルスベクターを用いることによってインビボで行うことができるが、本発明の方法は、さらに一般的には、患者またはドナーから入手可能な培養T細胞に対してエクスビボで実施されることが意図される。エクスビボで操作された、操作されたT細胞は、自家処置の一環として、これが得られた患者に再移植されてもよく、同種異系処置の一環として用いられてもよい。この後者の場合では、細胞が確実に正しく生着するように非アロ反応性になるように細胞をさらに操作することが好ましい。従って、本発明の方法は、ドナーからT細胞を獲得し、かつ、例えばWO2013/176915に記載のように、MHC認識に関与するおよび/または免疫抑制薬物の標的であるT細胞遺伝子を不活性化する、さらなる工程を含んでもよい。
本発明による方法は、T細胞を活性化および/または増殖するさらなる工程を含んでもよい。これは、T細胞を遺伝子組換えする前または遺伝子組換えした後に、例えば、米国特許第6,352,694号;同第6,534,055号;同第6,905,680号;同第6,692,964号;同第5,858,358号;同第6,887,466号;同第6,905,681号;同第7,144,575号;同第7,067,318号;同第7,172,869号;同第7,232,566号;同第7,175,843号;同第5,883,223号;同第6,905,874号;同第6,797,514号;同第6,867,041号;および米国特許出願公開第20060121005号に記載の方法を用いて行うことができる。これらの方法に従って、CD3 TCR複合体に関連するシグナルを刺激する作用物質およびT細胞表面にある共刺激分子を刺激するリガンドが接着された表面と接触させることによって、本発明のT細胞を増殖することができる。
本発明に従って入手可能なT細胞は、医薬、特に、必要とする患者において癌、感染症(例えば、ウイルス感染症)、または免疫疾患を処置するための医薬として用いられることが意図される。従って、本発明は、医薬として使用するための、操作されたT細胞を提供する。特に、本発明は、癌、例えば、リンパ腫、またはウイルス感染症の処置において使用するための、操作されたT細胞を提供する。少なくとも1つの本発明の操作されたT細胞を含む組成物、特に、薬学的組成物も提供される。ある特定の態様において、組成物は、本発明の操作されたT細胞の集団を含んでもよい。
ポリペプチド配列中のアミノ酸残基は一文字表記に従って本明細書において指定される。例えば、QはGlnまたはグルタミン残基を意味し、RはArgまたはアルギニン残基を意味し、DはAspまたはアスパラギン酸残基を意味する。
ヒトCIITA遺伝子のエキソンを標的とするTALE-ヌクレアーゼをコードするmRNAをCellectis Bioresearch(8, rue de la Croix Jarry, 75013 PARIS)に注文した。以下の表3は、2つの独立した実体(半TALE-ヌクレアーゼと呼ぶ)それぞれによって切断される標的配列を示す。それぞれの実体は、15bpスペーサーで分けられた2つの17bp長配列(半標的と呼ぶ)からなる標的配列に結合し、標的配列間で切断するように操作された反復配列を含有した。エキソン2およびエキソン3はCIITAの全転写物バリアントに共通してあるので、エキソン2およびエキソン3に対して2つのTALEN対を設計した。これらの配列を標的とするTALE-ヌクレアーゼを用いて、ヒトゲノム中の明らかなオフサイト(offsite)標的化は予想されなかった。
ヒトβ2m遺伝子のエキソンを標的とするTALE-ヌクレアーゼをコードするmRNAをCellectis Bioresearch(8, rue de la Croix Jarry, 75013 PARIS)に注文した。以下の表4は、2つの独立した実体(半TALE-ヌクレアーゼと呼ぶ)それぞれによって切断される標的配列を示す。それぞれの実体は、15bpスペーサーで分けられた2つの17bp長配列(半標的と呼ぶ)からなる標的配列に結合し、標的配列間で切断するように操作された反復配列を含有した。
ヒトゲノムは2つの機能的なT細胞受容体β鎖(TRBC1およびTRBC2)を含有する。α/βTリンパ球が発達している間に、これらの2つの定常鎖のうちの1つが各細胞において選択されてTCR-β可変領域にスプライスされ、機能的な完全長β鎖を形成する。以下の表5は、TRACおよび2つのTRBC標的配列ならびにこれらの対応するTALEN配列を示す。対応するTALE-ヌクレアーゼがTRBC1およびTRBC2を両方とも同時に切断するように、2つのTRBC標的はTRBC1とTRBC2との間で保存された配列において選択された。
T細胞の効率的なDNAエレクトロポレーションを可能にする最良のcytopulseプログラムを決定した後に、本発明者らは、この方法がmRNAエレクトロポレーションに適用可能かどうかを試験した。
mRNAエレクトロポレーションによって初代ヒトT細胞においてGFPを効率的に発現できることを証明した後に、本発明者らは、この方法が関心対象の他のタンパク質の発現に適用可能かどうかを試験した。転写アクチベーター様エフェクターヌクレアーゼ(TALE-ヌクレアーゼ)は、TAL DNA結合ドメインとDNA切断ドメインとの融合によって作製された部位特異的ヌクレアーゼである。これらは、実質的に任意の望ましいDNA配列において二本鎖切断を誘導するので強力なゲノム編集ツールである。これらの二本鎖切断は、エラープローンDNA修復機構である非相同末端結合(NHEJ)を活性化し、これによって、潜在的に、関心対象の任意の望ましい遺伝子が不活性化される。または、十分な修復テンプレートが細胞に同時に導入されるのであれば、TALE-ヌクレアーゼによって誘導されるDNA切断は相同組換えによって修復することができ、従って、遺伝子配列を好きなように改変する可能性が生じる。
それぞれのTALE-ヌクレアーゼ構築物を、制限酵素消化を用いて、pEF1αロングプロモーター制御下で哺乳動物発現ベクターに入れてサブクローニングした。トランスフェクションの1日前に百万個のHEK293細胞を播種した。細胞を、EF1-αプロモーター制御下で、T細胞受容体α定常鎖領域(TRAC)もしくはT細胞受容体β定常鎖領域(TRBC)にある関心対象のゲノム配列内の2つの半標的を認識するTALE-ヌクレアーゼをコードする、それぞれ2.5μgの2つのプラスミド、または5μgの対照pUCベクター(pCLS0003)で、25μlのリポフェクタミン(Invitrogen)を用いて製造業者の説明書に従ってトランスフェクトした。TRACコード配列においてTALE-ヌクレアーゼによって生じる二本鎖切断は、生細胞では、エラープローン機構である非相同末端結合(NHEJ)によって修復される。生細胞におけるTALE-ヌクレアーゼの活性は、標的とされたゲノム遺伝子座での挿入または欠失の頻度によって測定される。トランスフェクションの48時間後に、トランスフェクトされた細胞からゲノムDNAを単離し、以下のプライマー:
TRACの場合:
、TRBC1の場合:
、またはTRBC2の場合:
、およびリバースプライマー、TRACの場合:
TRBC1およびTRBC2の場合:
を用いて、遺伝子座特異的PCRを行った。PCR産物を454シークエンシングシステム(454 Life Sciences)によって配列決定した。PCR産物あたり約10,000個の配列を入手し、次いで、部位特異的な挿入事象または欠失事象の存在について分析した。結果を表8に示した。
TRAC遺伝子不活性化の目的は、Tリンパ球をT細胞受容体刺激に反応しなくなるようにすることである。前段落に記載のように、Tリンパ球を、TRACを切断するTALE-ヌクレアーゼをコードするmRNAでトランスフェクトした。トランスフェクションの16日後に、細胞を、T細胞受容体を介して作用するT細胞マイトジェンである5μg/mlまでのフィトヘマグルチニン(PHA, Sigma-Aldrich)で処理した。機能的T細胞受容体をもつ細胞のサイズはPHA処理後に大きくなるはずである。3日間インキュベートした後に、細胞を蛍光色素結合抗TCR抗体で標識し、TCR陽性細胞とTCR陰性細胞との間で細胞サイズ分布を比較するためにフローサイトメトリーによって分析した。図3は、TCR陽性細胞のサイズがPHA処理後に著しく大きくなるのに対して、TCR陰性細胞のサイズが未処理細胞と同一であることを示す。このことから、TRAC不活性化によって細胞はTCRシグナル伝達に反応しなくなることが分かる。
上記と同様に、TALENでトランスフェクトした細胞および対照細胞(RNA無しでトランスフェクトした)を、蛍光色素で標識した、B2Mタンパク質に対する抗体ならびに3種類全てのクラスMHC-I分子(HLA-A、-B、または-C)を認識する抗体で染色した。TALENトランスフェクションは、T細胞の37%超においてB2M分子およびMHC-I分子の表面発現の喪失を誘導した。図5を参照されたい。
本発明者らの構築物はヌクレアーゼサブユニットを含むので、重要な疑問は、複数のTALE-ヌクレアーゼトランスフェクションによって、遺伝毒性および「ぴったり一致する(close match)」標的配列でのオフターゲット切断または半TALE-ヌクレアーゼの誤対合が生じる可能性があるかどうかである。細胞ゲノムの完全性に及ぼすTRAC-TALE-ヌクレアーゼおよびβ2m-TALE-ヌクレアーゼの影響を評価するために、本発明者らは、オフサイト切断の可能性を示すヒトゲノム内配列を列挙した。このリストを作成するために、本発明者らは、オリジナルの半標的と比較して4個までの置換を有するゲノム内配列を全て特定し、次いで、互いに9〜30bpのスペーサーのある、ヘッドトゥーヘッド方向の潜在的な半標的ペアを特定した。この分析は、1種類の半TALE-ヌクレアーゼ分子からなるホモ二量体、または1種類のβ2m半TALE-ヌクレアーゼおよび1種類のTRAC半TALE-ヌクレアーゼによって形成されるヘテロ二量体によって潜在的に標的化される部位を含んだ。本発明者らは、個々の置換のコストおよび置換の位置を考慮して特異性データに基づいて潜在的なオフサイト標的をスコア付けした(半標的の3'末端にある塩基のミスマッチの方が許容される)。本発明者らは切断の可能性の推定値を反映するスコアをもつ173個のユニークな配列を入手した。本発明者らは上位15位のスコアを選択し、β2m TALE-ヌクレアーゼおよびTRAC TALE-ヌクレアーゼで同時にトランスフェクトし、β2m陰性、TCRαβ陰性として磁気分離によって精製したT細胞において、ディープシークエンシングによって、これらの遺伝子座において発見された変異の頻度を分析した。結果から、挿入/欠失の最高頻度は7x10-4であることが分かった。これらの結果から、推定オフサイト標的が変異している可能性は、意図された標的の少なくとも1/600であることが分かった。従って、この研究において使用したTALE-ヌクレアーゼ試薬は極めて特異的であるように思われる。
抗CD3/CD28コーティングビーズおよびIL2によって数日間(3〜5日間)、予め活性化した5X106個のT細胞をcytoporation buffer Tに再懸濁し、0.4cmキュベットに入れて、mRNA無しで、または単鎖CARをコードするmRNA(SEQ ID NO:6)10μgと表7に記載のプログラムを用いてエレクトロポレーション処理した。
B2M遺伝子(GenBankアクセッション番号NC_000015)の第1のコードエキソン内にある配列(T01、SEQ ID NO:81)を標的とする特異的TALENが作製されている(左DNA結合ドメインRVD:
SEQ ID NO:82、および右DNA結合ドメインRVD:
SEQ ID NO:83)。以下の表9は、T01標的化配列の配列、ならびに2つのさらなる標的T02およびT03、ならびにこれらの対応する左TALE配列および右TALE配列を報告する。
HCMV UL18は、β2-mと結びつき、内因性ペプチドに結合する、MHCクラスI分子と高レベルのAA配列同一性を有するI型膜貫通糖タンパク質をコードする。本発明者らの目標は、この分子を、B2M遺伝子が不活性化されているT細胞において発現させることであるので、本発明者らの戦略は、β2-mおよびUL18が単鎖ポリペプチドとして融合されたキメラ分子を産生することである。SEQ ID NO:89は、このキメラタンパク質のアミノ酸配列を示す。キメラB2M-UL18を含有するレンチウイルス粒子をT細胞に形質導入する。トランスジーンの発現は、β2-m抗体を用いたFACS分析によってモニタリングされる。この実験からの結果は、B2M-UL18キメラタンパク質がT細胞において効率的に発現されることを示すことを目的としている。
NKG2D天然リガンドは膜貫通タンパク質またはGPIアンカータンパク質である。これらの分子をT細胞によって分泌させるために、NKG2Dリガンドの細胞外ドメインのN末端を分泌ペプチド型と融合させた。分泌型キメラNKG2Dリガンドのアミノ酸配列を以下に列挙した(SEQ ID NO:90〜SEQ ID NO:97)。キメラNKG2Dリガンドを含有するレンチウイルス粒子をT細胞に形質導入した。培養上清中のトランスジーンの発現は特異的抗体を用いたウエスタンブロット分析によってモニタリングされる。この実験からの結果は、キメラNKG2Dリガンドタンパク質がT細胞において効率的に発現されることを示すことを目的としている。
健常ドナーAに由来するPBMCを、ドナーBに由来する放射線照射済みの、またはマイトマイシン処理済みの操作されたβ2-m欠損T細胞と共培養する。対照として、健常ドナーAに由来するPBMCを、ドナーBに由来する放射線照射済みの、またはマイトマイシン処理済みの操作されたβ2-m陽性T細胞と共培養する。7日後に、ドナーAに由来する細胞の増殖をXTT比色アッセイまたはCFSE希釈(FACS分析)によって測定する。対照では細胞増殖が観察されたが、操作されたT細胞がβ2-mを発現しない時には細胞増殖は観察されなかったか、または限られた細胞増殖が観察された。この実験からの結果は、アロ反応性T細胞がβ2-m欠損T細胞を認識することができず、β2-m欠損T細胞に抵抗して増殖できないことを示すことを目的としている。
NK細胞を健常ドナーAのPBMCから精製する。標的として、健常ドナーBに由来する操作されたT細胞を作製し、以下に列挙した。a)操作されたT細胞(負の対照)、b)β2-m欠損の操作されたT細胞(正の対照)、c) B2M-UL18(SEQ ID NO:89)を発現する、β2-m欠損の操作されたT細胞、d-k)β2-m欠損の操作されたT細胞。それぞれ、SP-MICAed(SEQ ID NO:90)、SP-MICBed(SEQ ID NO:91)、SP-ULBPled(SEQ ID NO:92)、SP-ULBP2ed(SEQ ID NO:93)、SP-ULBP3ed(SEQ ID NO:94)、SP-N2DL4ed(SEQID NO:95)、SP-RETlGed(SEQ ID NO:96)、SP-RAETILed(SEQ ID NO:97)を発現する。これらの配列を以下の表10に報告する。
Claims (59)
- (a)T細胞を準備する工程、ならびに
(b)β2-ミクログロブリン(B2M)をコードする遺伝子および/またはクラスII主要組織適合遺伝子複合体トランスアクチベーター(CIITA)をコードする遺伝子をDNA切断によって選択的に不活性化することができるレアカットエンドヌクレアーゼを用いることによって、該T細胞における該B2Mおよび/またはCIITAの発現を阻害する工程
を含む、操作されたT細胞を調製するための方法。 - B2Mをコードする遺伝子をDNA切断によって選択的に不活性化することができるレアカットエンドヌクレアーゼを用いることによって、工程(b)が行われる、請求項1記載の方法。
- CIITAをコードする遺伝子をDNA切断によって選択的に不活性化することができるレアカットエンドヌクレアーゼを用いることによって、工程(b)が行われる、請求項1記載の方法。
- TAL-ヌクレアーゼ、メガヌクレアーゼ、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)、またはRNAガイドエンドヌクレアーゼを用いることによって、工程(b)が行われる、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- 工程(b)がTAL-ヌクレアーゼを用いて行われる、請求項4記載の方法。
- 工程(b)がRNAガイドエンドヌクレアーゼを用いることによって行われる、請求項4記載の方法。
- RNAガイドエンドヌクレアーゼがCas9である、請求項6記載の方法。
- (c)T細胞受容体(TCR)の成分をコードする少なくとも1種類の遺伝子を不活性化する工程
をさらに含む、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。 - T細胞受容体(TCR)の成分をコードする少なくとも1種類の遺伝子をDNA切断、好ましくは二本鎖切断によって選択的に不活性化することができるレアカットエンドヌクレアーゼを用いることによって、工程(c)が行われる、請求項8記載の方法。
- レアカットエンドヌクレアーゼが、TAL-ヌクレアーゼ、メガヌクレアーゼ、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)、または、Cas9/クリスパーのようなRNAガイドエンドヌクレアーゼである、請求項9記載の方法。
- TCRの成分がTCRαである、請求項8〜10のいずれか一項記載の方法。
- (d)悪性細胞または感染細胞の表面に発現している少なくとも1種類の抗原に対して向けられたキメラ抗原受容体(CAR)をコードするヌクレオチド配列を含む外因性核酸分子を前記T細胞に導入する工程
をさらに含む、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。 - キメラ抗原受容体がBリンパ球抗原CD19に対して向けられたものである、請求項12記載の方法。
- キメラ抗原受容体が、分化クラスター分子、例えば、CD16、CD64、CD78、CD96、CLL1、CD116、CD117、CD71、CD45、CD71、CD123、およびCD138、腫瘍関連表面抗原、例えば、ErbB2(HER2/neu)、癌胎児抗原(CEA)、上皮細胞接着分子(EpCAM)、上皮増殖因子受容体(EGFR)、EGFR変種III(EGFRvIII)、CD19、CD20、CD30、CD40、ジシアロガングリオシドGD2、管上皮ムチン、gp36、TAG-72、スフィンゴ糖脂質、神経膠腫関連抗原、β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン、αフェトプロテイン(AFP)、レクチン反応性AFP、チログロブリン、RAGE-1、MN-CA IX、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、RU1、RU2(AS)、腸カルボキシルエステラーゼ、mut hsp70-2、M-CSF、プロスターゼ(prostase)、プロスターゼ特異的抗原(PSA)、PAP、NY-ESO-1、LAGA-1a、p53、プロステイン(prostein)、PSMA、サバイビンおよびテロメラーゼ、前立腺癌腫瘍抗原-1(PCTA-1)、MAGE、ELF2M、好中球エラスターゼ、エフリンB2、CD22、インシュリン増殖因子(IGF1)-I、IGF-II、IGFI受容体、メソテリン、腫瘍特異的ペプチドエピトープを提示する主要組織適合遺伝子複合体(MHC)分子、5T4、ROR1、Nkp30、NKG2D、腫瘍間質抗原、フィブロネクチンのエクストラドメイン(extra domain)A(EDA)とエクストラドメインB(EDB)およびテネイシン-CのA1ドメイン(TnC A1)および線維芽細胞関連タンパク質(fap);細胞系列特異的抗原または組織特異的抗原、例えば、CD3、CD4、CD8、CD24、CD25、CD33、CD34、CD133、CD138、CTLA-4、B7-1(CD80)、B7-2(CD86)、GM-CSF、サイトカイン受容体、エンドグリン、主要組織適合遺伝子複合体(MHC)分子、BCMA(CD269、TNFRSF17)、多発性骨髄腫抗原もしくはリンパ芽球性白血病抗原、例えば、TNFRSF17(UNIPROT Q02223)、SLAMF7(UNIPROT Q9NQ25)、GPRC5D(UNIPROT Q9NZD1)、FKBP11(UNIPROT Q9NYL4)、KAMP3、ITGA8(UNIPROT P53708)、およびFCRL5(UNIPROT Q68SN8)より選択される抗原、ウイルス特異的表面抗原、例えば、HIV特異的抗原(例えば、HIV gp120); EBV特異的抗原、CMV特異的抗原、HPV特異的抗原、ラッサウイルス特異的抗原、インフルエンザウイルス特異的抗原、ならびにこれらの表面抗原の任意の誘導体または変種より選択される抗原に対して向けられたものである、請求項12記載の方法。
- (d')少なくとも1種類の非内因性免疫抑制ポリペプチドを発現させる工程
をさらに含む、請求項1〜14のいずれか一項記載の方法。 - 非内因性免疫抑制ポリペプチドがウイルスMHCホモログである、請求項15記載の方法。
- ウイルスMHCホモログがUL18である、請求項16記載の方法。
- 非内因性免疫抑制ポリペプチドが、SEQ ID NO:89と少なくとも80%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項15〜17のいずれか一項記載の方法。
- 非内因性免疫抑制ポリペプチドがNKG2Dリガンドである、請求項15記載の方法。
- 非内因性免疫抑制ポリペプチドが、SEQ ID NO:90〜97のいずれか1つと少なくとも80%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項15または19記載の方法。
- (e)結果として生じた、操作されたT細胞を増殖させる工程
をさらに含む、請求項1〜20のいずれか一項記載の方法。 - 工程(a)のT細胞が、炎症性Tリンパ球、細胞傷害性Tリンパ球、制御性Tリンパ球、またはヘルパーTリンパ球に由来する、請求項1〜21のいずれか一項記載の方法。
- T細胞がCD4+Tリンパ球またはCD8+Tリンパ球に由来する、請求項22記載の方法。
- B2Mをコードする遺伝子をDNA切断によって選択的に不活性化することができるレアカットエンドヌクレアーゼを発現する、好ましくは単離された、操作されたT細胞。
- CIITAをコードする遺伝子をDNA切断によって選択的に不活性化することができるレアカットエンドヌクレアーゼを発現する、好ましくは単離された、操作されたT細胞。
- レアカットエンドヌクレアーゼをコードするヌクレオチド配列を含む外因性核酸分子を含む、請求項24または25記載の操作されたT細胞。
- レアカットエンドヌクレアーゼが、TAL-ヌクレアーゼ、メガヌクレアーゼ、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)、またはRNAガイドエンドヌクレアーゼである、請求項26記載の操作されたT細胞。
- レアカットエンドヌクレアーゼがTAL-ヌクレアーゼである、請求項27記載の操作されたT細胞。
- レアカットエンドヌクレアーゼがRNAガイドエンドヌクレアーゼである、請求項27記載の操作されたT細胞。
- RNAガイドエンドヌクレアーゼがCas9である、請求項29記載の操作されたT細胞。
- 前記核酸が、T細胞によるレアカットエンドヌクレアーゼの発現を可能にするベクターである、請求項26〜30のいずれか一項記載の操作されたT細胞。
- 前記核酸が、トランスフェクトされたmRNAである、請求項26〜30のいずれか一項記載の操作されたT細胞。
- B2Mの発現を阻害する外因性核酸分子を含む、請求項24記載の操作されたT細胞。
- 前記核酸分子が、SEQ ID NO:3の相補鎖の少なくとも10個の連続したヌクレオチドを含む、請求項34記載の操作されたT細胞。
- CIITA発現を阻害する外因性核酸分子を含む、請求項25記載の操作されたT細胞。
- 前記核酸分子が、SEQ ID NO:5の相補鎖の少なくとも10個の連続したヌクレオチドを含む、請求項35記載の操作されたT細胞。
- 前記核酸分子が、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、または干渉RNA(RNAi)分子である、請求項33〜36のいずれか一項記載の操作されたT細胞。
- TCR受容体の成分をコードする少なくとも1種類の遺伝子が不活性化されていることをさらに特徴とする、請求項24〜37のいずれか一項記載の操作されたT細胞。
- T細胞受容体(TCR)の成分をコードする少なくとも1種類の遺伝子を、DNA切断、好ましくは二本鎖切断によって選択的に不活性化することができるレアカットエンドヌクレアーゼを発現する、請求項38記載の操作されたT細胞。
- レアカットエンドヌクレアーゼをコードするヌクレオチド配列を含む外因性核酸分子を含む、請求項39記載の操作されたT細胞。
- レアカットエンドヌクレアーゼが、TAL-ヌクレアーゼ、メガヌクレアーゼ、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)、またはRNAガイドエンドヌクレアーゼである、請求項40記載の操作されたT細胞。
- 悪性細胞または感染細胞の表面に発現している少なくとも1種類の抗原に対して向けられたキメラ抗原受容体(CAR)を発現する、請求項24〜41のいずれか一項記載の操作されたT細胞。
- CARをコードするヌクレオチド配列を含む外因性核酸分子を含む、請求項42記載の操作されたT細胞。
- CARがBリンパ球抗原CD19に対して向けられたものである、請求項42または43記載の操作されたT細胞。
- CARが、分化クラスター分子、例えば、CD16、CD64、CD78、CD96、CLL1、CD116、CD117、CD71、CD45、CD71、CD123、およびCD138、腫瘍関連表面抗原、例えば、ErbB2(HER2/neu)、癌胎児抗原(CEA)、上皮細胞接着分子(EpCAM)、上皮増殖因子受容体(EGFR)、EGFR変種III(EGFRvIII)、CD19、CD20、CD30、CD40、ジシアロガングリオシドGD2、管上皮ムチン、gp36、TAG-72、スフィンゴ糖脂質、神経膠腫関連抗原、β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン、αフェトプロテイン(AFP)、レクチン反応性AFP、チログロブリン、RAGE-1、MN-CA IX、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、RU1、RU2(AS)、腸カルボキシルエステラーゼ、mut hsp70-2、M-CSF、プロスターゼ、プロスターゼ特異的抗原(PSA)、PAP、NY-ESO-1、LAGA-1a、p53、プロステイン、PSMA、サバイビンおよびテロメラーゼ、前立腺癌腫瘍抗原-1(PCTA-1)、MAGE、ELF2M、好中球エラスターゼ、エフリンB2、CD22、インシュリン増殖因子(IGF1)-I、IGF-II、IGFI受容体、メソテリン、腫瘍特異的ペプチドエピトープを提示する主要組織適合遺伝子複合体(MHC)分子、5T4、ROR1、Nkp30、NKG2D、腫瘍間質抗原、フィブロネクチンのエクストラドメインA(EDA)とエクストラドメインB(EDB)およびテネイシン-CのA1ドメイン(TnC A1)および線維芽細胞関連タンパク質(fap);細胞系列特異的抗原または組織特異的抗原、例えば、CD3、CD4、CD8、CD24、CD25、CD33、CD34、CD133、CD138、CTLA-4、B7-1(CD80)、B7-2(CD86)、GM-CSF、サイトカイン受容体、エンドグリン、主要組織適合遺伝子複合体(MHC)分子、BCMA(CD269、TNFRSF17)、多発性骨髄腫抗原もしくはリンパ芽球性白血病抗原、例えば、TNFRSF17(UNIPROT Q02223)、SLAMF7(UNIPROT Q9NQ25)、GPRC5D(UNIPROT Q9NZD1)、FKBP11(UNIPROT Q9NYL4)、KAMP3、ITGA8(UNIPROT P53708)、およびFCRL5(UNIPROT Q68SN8)より選択される抗原、ウイルス特異的表面抗原、例えば、HIV特異的抗原(例えば、HIV gp120); EBV特異的抗原、CMV特異的抗原、HPV特異的抗原、ラッサウイルス特異的抗原、インフルエンザウイルス特異的抗原、ならびにこれらの表面抗原の任意の誘導体または変種より選択される抗原に対して向けられたものである、請求項42または43記載の操作されたT細胞。
- 少なくとも1種類の非内因性免疫抑制ポリペプチドを発現する、請求項24〜45のいずれか一項記載の操作されたT細胞。
- 非内因性免疫抑制ポリペプチドがウイルスMHCホモログである、請求項46記載の操作されたT細胞。
- ウイルスMHCホモログがUL18である、請求項47記載の操作されたT細胞。
- SEQ ID NO:89と少なくとも80%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%の同一性を有するポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む外因性核酸分子を含む、請求項46〜48のいずれか一項記載の操作されたT細胞。
- 非内因性免疫抑制ポリペプチドがNKG2Dリガンドである、請求項46記載の操作されたT細胞。
- SEQ ID NO:90〜97のいずれか1つと少なくとも80%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%の同一性を有するポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む外因性核酸分子を含む、請求項46または50記載の操作されたT細胞。
- 炎症性Tリンパ球、細胞傷害性Tリンパ球、制御性Tリンパ球、またはヘルパーTリンパ球に由来する、請求項24〜51のいずれか一項記載の操作されたT細胞。
- CD4+Tリンパ球またはCD8+Tリンパ球に由来する、請求項52記載の操作されたT細胞。
- 医薬として使用するための、請求項24〜53のいずれか一項記載の操作されたT細胞。
- 癌またはウイルス感染症の処置において使用するための、請求項24〜53のいずれか一項記載の操作されたT細胞。
- リンパ腫の処置において使用するための、請求項24〜53のいずれか一項記載の操作されたT細胞。
- 処置しようとする患者に由来するものである、請求項48〜56のいずれか一項記載の操作されたT細胞。
- ドナーに由来するものである、請求項48〜56のいずれか一項記載の操作されたT細胞。
- 請求項24〜53のいずれか一項記載の少なくとも1つの操作されたT細胞を含む、組成物。
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Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020512019A (ja) * | 2017-03-31 | 2020-04-23 | セレクティス ソシエテ アノニム | ユニバーサル抗cd22キメラ抗原受容体操作免疫細胞 |
JP2020518276A (ja) * | 2017-05-08 | 2020-06-25 | プレシジョン バイオサイエンシズ,インク. | 操作された抗原受容体をコードする核酸分子及び阻害性核酸分子、並びにそれらの使用方法 |
JP2020522695A (ja) * | 2017-06-02 | 2020-07-30 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | 細胞療法に関連する毒性に関する製造物品および方法 |
JP2020524994A (ja) * | 2017-06-16 | 2020-08-27 | サンガモ セラピューティクス, インコーポレイテッド | T細胞および/またはhla受容体の標的化破壊 |
JP2020537528A (ja) * | 2017-10-19 | 2020-12-24 | セレクティスCellectis | 改善された免疫細胞療法のためのnk阻害物質遺伝子の標的指向遺伝子組み込み |
JP2021505208A (ja) * | 2017-12-05 | 2021-02-18 | セリアド エス.アー.Celyad S.A. | 養子細胞療法用細胞の持続性を向上するための組成物および方法 |
Families Citing this family (179)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7888121B2 (en) | 2003-08-08 | 2011-02-15 | Sangamo Biosciences, Inc. | Methods and compositions for targeted cleavage and recombination |
US8409861B2 (en) * | 2003-08-08 | 2013-04-02 | Sangamo Biosciences, Inc. | Targeted deletion of cellular DNA sequences |
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WO2013066438A2 (en) | 2011-07-22 | 2013-05-10 | President And Fellows Of Harvard College | Evaluation and improvement of nuclease cleavage specificity |
US10704021B2 (en) | 2012-03-15 | 2020-07-07 | Flodesign Sonics, Inc. | Acoustic perfusion devices |
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US10967298B2 (en) | 2012-03-15 | 2021-04-06 | Flodesign Sonics, Inc. | Driver and control for variable impedence load |
US9458450B2 (en) | 2012-03-15 | 2016-10-04 | Flodesign Sonics, Inc. | Acoustophoretic separation technology using multi-dimensional standing waves |
US9950282B2 (en) | 2012-03-15 | 2018-04-24 | Flodesign Sonics, Inc. | Electronic configuration and control for acoustic standing wave generation |
US10322949B2 (en) | 2012-03-15 | 2019-06-18 | Flodesign Sonics, Inc. | Transducer and reflector configurations for an acoustophoretic device |
US9745548B2 (en) | 2012-03-15 | 2017-08-29 | Flodesign Sonics, Inc. | Acoustic perfusion devices |
US10737953B2 (en) | 2012-04-20 | 2020-08-11 | Flodesign Sonics, Inc. | Acoustophoretic method for use in bioreactors |
US20150044192A1 (en) | 2013-08-09 | 2015-02-12 | President And Fellows Of Harvard College | Methods for identifying a target site of a cas9 nuclease |
US9359599B2 (en) | 2013-08-22 | 2016-06-07 | President And Fellows Of Harvard College | Engineered transcription activator-like effector (TALE) domains and uses thereof |
US9322037B2 (en) | 2013-09-06 | 2016-04-26 | President And Fellows Of Harvard College | Cas9-FokI fusion proteins and uses thereof |
US9228207B2 (en) | 2013-09-06 | 2016-01-05 | President And Fellows Of Harvard College | Switchable gRNAs comprising aptamers |
US9526784B2 (en) | 2013-09-06 | 2016-12-27 | President And Fellows Of Harvard College | Delivery system for functional nucleases |
US9745569B2 (en) | 2013-09-13 | 2017-08-29 | Flodesign Sonics, Inc. | System for generating high concentration factors for low cell density suspensions |
PT3066201T (pt) | 2013-11-07 | 2018-06-04 | Massachusetts Inst Technology | Métodos e composições relacionadas com crispr com arng reguladores |
US11053481B2 (en) | 2013-12-12 | 2021-07-06 | President And Fellows Of Harvard College | Fusions of Cas9 domains and nucleic acid-editing domains |
US9725710B2 (en) | 2014-01-08 | 2017-08-08 | Flodesign Sonics, Inc. | Acoustophoresis device with dual acoustophoretic chamber |
JP6681837B2 (ja) | 2014-03-11 | 2020-04-15 | セレクティスCellectis | 同種移植に適合するt細胞を作製するための方法 |
IL292512B2 (en) * | 2014-04-18 | 2024-07-01 | Editas Medicine Inc | CRISPR-CAS-related methods, compositions and components for cancer immunotherapy |
AU2015274242A1 (en) * | 2014-06-10 | 2016-12-22 | Monash University | Method of producing leukocytes using PTPN2 inhibition for adoptive cell transfer |
US9744483B2 (en) | 2014-07-02 | 2017-08-29 | Flodesign Sonics, Inc. | Large scale acoustic separation device |
AU2015298571B2 (en) | 2014-07-30 | 2020-09-03 | President And Fellows Of Harvard College | Cas9 proteins including ligand-dependent inteins |
US20170335331A1 (en) * | 2014-10-31 | 2017-11-23 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Altering Gene Expression in CART Cells and Uses Thereof |
CN107208055B (zh) * | 2015-01-17 | 2021-06-15 | 浙江大学 | 引起免疫原性反应降低的被修饰细胞 |
AU2016212159A1 (en) | 2015-01-26 | 2017-07-13 | Cellectis | Anti-HSP70 specific Chimeric Antigen Receptors (CARs) for cancer immunotherapy |
US11021699B2 (en) | 2015-04-29 | 2021-06-01 | FioDesign Sonics, Inc. | Separation using angled acoustic waves |
US11377651B2 (en) | 2016-10-19 | 2022-07-05 | Flodesign Sonics, Inc. | Cell therapy processes utilizing acoustophoresis |
US11708572B2 (en) | 2015-04-29 | 2023-07-25 | Flodesign Sonics, Inc. | Acoustic cell separation techniques and processes |
EP4043556B1 (en) * | 2015-06-30 | 2024-02-07 | Cellectis | Methods for improving functionality in nk cell by gene inactivation using specific endonuclease |
US11459540B2 (en) | 2015-07-28 | 2022-10-04 | Flodesign Sonics, Inc. | Expanded bed affinity selection |
US11474085B2 (en) | 2015-07-28 | 2022-10-18 | Flodesign Sonics, Inc. | Expanded bed affinity selection |
WO2017023803A1 (en) | 2015-07-31 | 2017-02-09 | Regents Of The University Of Minnesota | Modified cells and methods of therapy |
WO2017025323A1 (en) * | 2015-08-11 | 2017-02-16 | Cellectis | Cells for immunotherapy engineered for targeting cd38 antigen and for cd38 gene inactivation |
WO2017049266A2 (en) * | 2015-09-18 | 2017-03-23 | The Regents Of The University Of California | Methods for autocatalytic genome editing and neutralizing autocatalytic genome editing and compositions thereof |
ES2768984T3 (es) | 2015-10-05 | 2020-06-24 | Prec Biosciences Inc | Meganucleasas diseñadas con secuencias de reconocimiento encontradas en el gen de la región constante alfa del receptor de células T humanas |
IL296340A (en) | 2015-10-05 | 2022-11-01 | Prec Biosciences Inc | Genetically modified cells containing a modified human t cell receptor alpha constant region gene |
CN108473956B (zh) * | 2015-10-09 | 2022-04-05 | 北昊干细胞与再生医学研究院有限公司 | 增强外源性施用t细胞的体内持久性和功效的方法、基因修饰的t细胞和方法以及使用方法 |
JP7109784B2 (ja) | 2015-10-23 | 2022-08-01 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | 遺伝子編集のための進化したCas9蛋白質 |
CN108699557A (zh) * | 2015-12-04 | 2018-10-23 | 诺华股份有限公司 | 用于免疫肿瘤学的组合物和方法 |
SG10202005640UA (en) * | 2015-12-18 | 2020-07-29 | Sangamo Therapeutics Inc | Targeted disruption of the mhc cell receptor |
US11352631B2 (en) | 2015-12-18 | 2022-06-07 | Sangamo Therapeutics, Inc. | Targeted disruption of the T cell receptor |
WO2017112859A1 (en) * | 2015-12-23 | 2017-06-29 | Precision Biosciences, Inc. | Engineered meganucleases with recognition sequences found in the human beta-2 microglobulin gene |
MX2018010484A (es) * | 2016-03-04 | 2019-01-10 | Editas Medicine Inc | Métodos, composiciones y componentes relacionados con crispr-cpf1 para la inmunoterapia contra el cáncer. |
WO2017178585A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Cellectis | A method of engineering drug-specific hypersensitive t-cells for immunotherapy by gene inactivation |
WO2017178586A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Cellectis | A method of engineering prodrug-specific hypersensitive t-cells for immunotherapy by gene expression |
CN109414512A (zh) * | 2016-04-22 | 2019-03-01 | 科济生物医药(上海)有限公司 | 用于细胞免疫疗法的组合物和方法 |
US11085035B2 (en) | 2016-05-03 | 2021-08-10 | Flodesign Sonics, Inc. | Therapeutic cell washing, concentration, and separation utilizing acoustophoresis |
US11214789B2 (en) | 2016-05-03 | 2022-01-04 | Flodesign Sonics, Inc. | Concentration and washing of particles with acoustics |
CA2937157A1 (en) | 2016-07-25 | 2018-01-25 | Ucl Business Plc | Protein-based t-cell receptor knockdown |
US11078481B1 (en) | 2016-08-03 | 2021-08-03 | KSQ Therapeutics, Inc. | Methods for screening for cancer targets |
CN110214183A (zh) | 2016-08-03 | 2019-09-06 | 哈佛大学的校长及成员们 | 腺苷核碱基编辑器及其用途 |
US11661590B2 (en) | 2016-08-09 | 2023-05-30 | President And Fellows Of Harvard College | Programmable CAS9-recombinase fusion proteins and uses thereof |
WO2018039438A1 (en) | 2016-08-24 | 2018-03-01 | President And Fellows Of Harvard College | Incorporation of unnatural amino acids into proteins using base editing |
US11078483B1 (en) | 2016-09-02 | 2021-08-03 | KSQ Therapeutics, Inc. | Methods for measuring and improving CRISPR reagent function |
CN110139873A (zh) | 2016-10-03 | 2019-08-16 | 朱诺治疗学股份有限公司 | Hpv特异性结合分子 |
SG11201903089RA (en) | 2016-10-14 | 2019-05-30 | Harvard College | Aav delivery of nucleobase editors |
JP7181862B2 (ja) | 2016-10-18 | 2022-12-01 | リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミネソタ | 腫瘍浸潤リンパ球および治療の方法 |
US20230138915A1 (en) * | 2016-10-19 | 2023-05-04 | Cellectis | TAL- effector nuclease (TALEN) -MODIFIED ALLOGENIC CELLS SUITABLE FOR THERAPY |
WO2018073393A2 (en) * | 2016-10-19 | 2018-04-26 | Cellectis | Tal-effector nuclease (talen) -modified allogenic cells suitable for therapy |
WO2018075830A1 (en) | 2016-10-19 | 2018-04-26 | Flodesign Sonics, Inc. | Affinity cell extraction by acoustics |
US10745677B2 (en) | 2016-12-23 | 2020-08-18 | President And Fellows Of Harvard College | Editing of CCR5 receptor gene to protect against HIV infection |
CA3048910A1 (en) * | 2017-01-10 | 2018-07-19 | The General Hospital Corporation | Modified t cells and methods of their use |
CN107058230B (zh) * | 2017-01-20 | 2020-03-24 | 山东兴瑞生物科技有限公司 | 一种沉默t细胞抗原受体的t淋巴细胞的制备方法 |
EP3592853A1 (en) | 2017-03-09 | 2020-01-15 | President and Fellows of Harvard College | Suppression of pain by gene editing |
JP2020510439A (ja) | 2017-03-10 | 2020-04-09 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | シトシンからグアニンへの塩基編集因子 |
WO2018175636A2 (en) * | 2017-03-22 | 2018-09-27 | Novartis Ag | Compositions and methods for immunooncology |
IL306092A (en) | 2017-03-23 | 2023-11-01 | Harvard College | Nucleic base editors that include nucleic acid programmable DNA binding proteins |
WO2018191490A1 (en) * | 2017-04-13 | 2018-10-18 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Use of gene editing to generate universal tcr re-directed t cells for adoptive immunotherapy |
WO2018209320A1 (en) | 2017-05-12 | 2018-11-15 | President And Fellows Of Harvard College | Aptazyme-embedded guide rnas for use with crispr-cas9 in genome editing and transcriptional activation |
AU2018367896B2 (en) * | 2017-05-12 | 2023-06-01 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for engineering cells and uses thereof in immuno-oncology |
US11166985B2 (en) | 2017-05-12 | 2021-11-09 | Crispr Therapeutics Ag | Materials and methods for engineering cells and uses thereof in immuno-oncology |
EP3638775A1 (en) * | 2017-06-13 | 2020-04-22 | Fate Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for inducing myeloid suppressive cells and use thereof |
US11512287B2 (en) | 2017-06-16 | 2022-11-29 | Sangamo Therapeutics, Inc. | Targeted disruption of T cell and/or HLA receptors |
AU2018292526A1 (en) | 2017-06-30 | 2020-01-16 | Precision Biosciences, Inc. | Genetically-modified T cells comprising a modified intron in the T cell receptor alpha gene |
WO2019002633A1 (en) | 2017-06-30 | 2019-01-03 | Cellectis | CELLULAR IMMUNOTHERAPY FOR REPETITIVE ADMINISTRATION |
WO2019006418A2 (en) | 2017-06-30 | 2019-01-03 | Intima Bioscience, Inc. | ADENO-ASSOCIATED VIRAL VECTORS FOR GENE THERAPY |
WO2019006330A1 (en) * | 2017-06-30 | 2019-01-03 | Indiana University Research And Technology Corporation | COMPOSITIONS AND METHODS FOR DETECTING REACTIVITY TO ALS |
EP3640333A4 (en) * | 2017-07-14 | 2020-12-30 | Cure Genetics Co., Ltd | GENE EDITING SYSTEM AND GENE EDITING METHOD |
EP3658573A1 (en) | 2017-07-28 | 2020-06-03 | President and Fellows of Harvard College | Methods and compositions for evolving base editors using phage-assisted continuous evolution (pace) |
EP3676376A2 (en) | 2017-08-30 | 2020-07-08 | President and Fellows of Harvard College | High efficiency base editors comprising gam |
CN109468278A (zh) * | 2017-09-08 | 2019-03-15 | 科济生物医药(上海)有限公司 | 基因工程化的t细胞及应用 |
KR20200104284A (ko) | 2017-10-03 | 2020-09-03 | 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 | Hpv-특이적 결합 분자 |
WO2019071009A2 (en) * | 2017-10-05 | 2019-04-11 | Nantcell, Inc. | LIPID ANTIGENS AND L-CELL RECEPTORS ON NK CELLS |
CN111757937A (zh) | 2017-10-16 | 2020-10-09 | 布罗德研究所股份有限公司 | 腺苷碱基编辑器的用途 |
CN109694854B (zh) * | 2017-10-20 | 2023-11-21 | 亘喜生物科技(上海)有限公司 | 通用型嵌合抗原受体t细胞制备技术 |
CN107723275B (zh) * | 2017-10-20 | 2020-09-04 | 重庆精准生物技术有限公司 | 通用型car-t细胞及其制备方法和应用 |
CN109750035B (zh) * | 2017-11-02 | 2020-06-05 | 上海邦耀生物科技有限公司 | 靶向并引导Cas9蛋白高效切割TCR及B2M基因座的sgRNA |
TW201923073A (zh) * | 2017-11-20 | 2019-06-16 | 新加坡商泰莎治療私人有限公司 | 經修飾之k562細胞 |
US20190175651A1 (en) * | 2017-12-13 | 2019-06-13 | Janssen Biotech, Inc. | Immortalized car-t cells genetically modified to elminate t-cell receptor and beta 2-microglobulin expression |
AU2018385759B2 (en) | 2017-12-14 | 2021-10-21 | Flodesign Sonics, Inc. | Acoustic transducer driver and controller |
US11227325B1 (en) | 2017-12-18 | 2022-01-18 | Wells Fargo Bank, N.A. | Event-based automatic transaction system |
CN111094358A (zh) * | 2018-02-11 | 2020-05-01 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种分离的嵌合抗原受体以及包含其的修饰t细胞及用途 |
CN112534044A (zh) * | 2018-02-16 | 2021-03-19 | 凯德药业股份有限公司 | 经修饰的多能干细胞及制备和使用方法 |
EP3754018A4 (en) * | 2018-02-16 | 2021-11-24 | Kyoto University | LOW ANTIGENIC CELL PRODUCTION PROCESS |
CN112566698A (zh) | 2018-04-05 | 2021-03-26 | 朱诺治疗学股份有限公司 | T细胞受体和表达该t细胞受体的工程化细胞 |
BR112020020245A2 (pt) | 2018-04-05 | 2021-04-06 | Editas Medicine, Inc. | Métodos de produzir células expressando um receptor recombinante e composições relacionadas |
RU2020136054A (ru) | 2018-04-05 | 2022-05-06 | Джуно Терапьютикс, Инк. | Т-клетки, экспрессирующие рекомбинантный рецептор, соответствующие полинуклеотиды и способы |
ES2955408T3 (es) | 2018-04-12 | 2023-11-30 | Prec Biosciences Inc | Nucleasas modificadas genéticamente optimizadas que tienen especificidad para el gen de la región constante alfa del receptor de linfocitos t humanos |
US20190247437A1 (en) * | 2018-04-19 | 2019-08-15 | APDN (B.V.I.), Inc. | Engineered lymphocyte compositions, methods and systems |
CN112189018A (zh) | 2018-04-20 | 2021-01-05 | 汉诺威医学院 | 结合疱疹病毒抗原的嵌合抗原受体和car-t细胞 |
AU2019260804A1 (en) * | 2018-04-27 | 2020-11-12 | Bayer Healthcare Llc | Methods and compositions of cytotoxic T cell depletion |
WO2019210131A1 (en) | 2018-04-27 | 2019-10-31 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Closed process for expansion and gene editing of tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy |
BR112020022879A2 (pt) * | 2018-05-11 | 2021-02-23 | Crispr Therapeutics Ag | métodos e composições para tratamento de câncer |
KR20210065141A (ko) * | 2018-09-21 | 2021-06-03 | 카파 테라퓨틱스 리미티드 | CRISPR/Cas 시스템을 기반으로 한 세포의 유전자 편집 방법 |
CN109266618B (zh) * | 2018-10-18 | 2021-04-23 | 赛元生物科技(杭州)有限公司 | 能够靶向肿瘤细胞的巨噬细胞及其制备方法 |
US20200231699A1 (en) * | 2018-11-07 | 2020-07-23 | Crispr Therapeutics Ag | Anti-liv1 immune cell cancer therapy |
JP2022512882A (ja) * | 2018-11-07 | 2022-02-07 | クリスパー セラピューティクス アクチェンゲゼルシャフト | 抗cd33免疫細胞癌療法 |
CN111349606A (zh) * | 2018-12-20 | 2020-06-30 | 上海恒润达生生物科技有限公司 | P60抑制剂与cart细胞联合应用 |
KR20210133955A (ko) * | 2019-01-07 | 2021-11-08 | 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | 합성 분자 피드백 회로 및 이의 사용 방법 |
CN109706121A (zh) * | 2019-01-25 | 2019-05-03 | 苏州茂行生物科技有限公司 | 一种基于碱基编辑的通用型car-t细胞及其制备方法和应用 |
JP2022520233A (ja) * | 2019-02-13 | 2022-03-29 | ビーム セラピューティクス インク. | 標的配列中の核酸塩基を改変するためのアデノシンデアミナーゼ塩基エディターを有する改変された免疫細胞 |
CA3130754A1 (en) * | 2019-02-21 | 2020-08-27 | Marengo Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules that bind to t cell related cancer cells and uses thereof |
EP3773918A4 (en) | 2019-03-05 | 2022-01-05 | Nkarta, Inc. | CD19 DIRECTED CHIMERIC ANTIGEN RECEPTORS AND THEIR USES IN IMMUNOTHERAPY |
WO2020191241A1 (en) | 2019-03-19 | 2020-09-24 | The Broad Institute, Inc. | Methods and compositions for editing nucleotide sequences |
MX2021012110A (es) | 2019-04-03 | 2022-01-06 | Prec Biosciences Inc | Celulas inmunitarias geneticamente modificadas que comprenden un arnhc adaptado a microarn (arnhcmir). |
US20220249558A1 (en) | 2019-04-30 | 2022-08-11 | Crispr Therapeutics Ag | Allogeneic cell therapy of b cell malignancies using genetically engineered t cells targeting cd19 |
AU2020288829A1 (en) * | 2019-06-04 | 2021-12-02 | Nkarta, Inc. | Combinations of engineered natural killer cells and engineered T cells for immunotherapy |
TW202115245A (zh) * | 2019-06-27 | 2021-04-16 | 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 | 安全免疫隱形細胞 |
EP3992204A4 (en) * | 2019-06-28 | 2023-09-27 | CRAGE medical Co., Limited | CELL FOR RESISTANCE TO TRANSPLANT REACTION AND METHOD |
JP2024500254A (ja) * | 2019-08-29 | 2024-01-09 | クレージュ メディカル カンパニー,リミテッド | 移植拒絶反応に抵抗する細胞及び方法 |
CA3150233A1 (en) * | 2019-09-05 | 2021-03-11 | Alireza Rezania | UNIVERSAL DONOR CELLS |
CA3150235A1 (en) * | 2019-09-05 | 2021-03-11 | Alireza Rezania | UNIVERSAL DONOR CELLS |
JP2022553389A (ja) | 2019-10-25 | 2022-12-22 | アイオバンス バイオセラピューティクス,インコーポレイテッド | 腫瘍浸潤リンパ球の遺伝子編集及び免疫療法におけるその使用 |
CA3159557A1 (en) * | 2019-11-05 | 2021-05-14 | Lonza Walkersville, Inc. | Allogeneic t-cells and methods for production thereof |
EP4067490A4 (en) * | 2019-11-25 | 2024-02-21 | Kyoto University | T-CELL MASTER CELL DATABASE |
MX2022007833A (es) | 2019-12-23 | 2022-09-23 | Cellectis | Nuevos receptores de antigenos quimericos (car) especificos de mesotelina para inmunoterapia de cancer de tumores solidos. |
WO2021150078A1 (ko) * | 2020-01-23 | 2021-07-29 | 주식회사 강스템바이오텍 | Off-the-shelf 줄기세포 및 면역세포, 이를 포함하는 약학적 조성물 |
WO2021202581A1 (en) * | 2020-03-30 | 2021-10-07 | WUGEN, Inc. | Engineered immune cells for adoptive cell therapy |
WO2021216978A1 (en) * | 2020-04-23 | 2021-10-28 | Aztherapies, Inc. | Cellular ablation of hla-class i mhc |
CA3177481A1 (en) | 2020-05-08 | 2021-11-11 | David R. Liu | Methods and compositions for simultaneous editing of both strands of a target double-stranded nucleotide sequence |
KR20230024984A (ko) | 2020-06-12 | 2023-02-21 | 엔카르타, 인크. | Cd70-지시 암 면역요법용 유전적으로 변형된 자연 살해 세포 |
US20240216508A1 (en) | 2020-06-26 | 2024-07-04 | Juno Therapeutics Gmbh | Engineered t cells conditionally expressing a recombinant receptor, related polynucleotides and methods |
EP4176261A1 (en) | 2020-07-03 | 2023-05-10 | Cellectis S.A. | Method for determining potency of chimeric antigen receptor expressing immune cells |
WO2022007784A1 (en) * | 2020-07-06 | 2022-01-13 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Methods of reducing graft rejection of allogeneic cell therapy |
KR20220005208A (ko) * | 2020-07-06 | 2022-01-13 | 주식회사 지씨셀 | 면역원성이 감소된 신규한 이식용 세포 |
US20230248825A1 (en) | 2020-07-24 | 2023-08-10 | Cellectis S.A. | T-cells expressing immune cell engagers in allogenic settings |
US20230279350A1 (en) | 2020-07-31 | 2023-09-07 | Cellectis S.A. | Dual car-t cells |
IL300629A (en) | 2020-08-20 | 2023-04-01 | A2 Biotherapeutics Inc | Preparations and methods for the treatment of EGFR positive cancer |
CN114426583B (zh) * | 2020-10-29 | 2023-10-10 | 中国科学技术大学 | 用于急性髓系白血病的细胞疗法的嵌合抗原受体 |
CN114525259A (zh) * | 2020-11-03 | 2022-05-24 | 南京北恒生物科技有限公司 | 靶向cd7的嵌合抗原受体及其用途 |
US11591381B2 (en) | 2020-11-30 | 2023-02-28 | Crispr Therapeutics Ag | Gene-edited natural killer cells |
US11661459B2 (en) | 2020-12-03 | 2023-05-30 | Century Therapeutics, Inc. | Artificial cell death polypeptide for chimeric antigen receptor and uses thereof |
WO2022133169A1 (en) | 2020-12-18 | 2022-06-23 | Century Therapeutics, Inc. | Chimeric antigen receptor systems with adaptable receptor specificity |
CN114657137A (zh) * | 2020-12-22 | 2022-06-24 | 未来智人再生医学研究院(广州)有限公司 | 一种表达靶向BTLA的shRNA和/或shRNA-miR的多能干细胞或其衍生物 |
WO2022165260A1 (en) | 2021-01-29 | 2022-08-04 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Methods of making modified tumor infiltrating lymphocytes and their use in adoptive cell therapy |
WO2022171179A1 (zh) | 2021-02-10 | 2022-08-18 | 苏州克睿基因生物科技有限公司 | 一种扩增增强子及其应用 |
CN117693508A (zh) | 2021-03-03 | 2024-03-12 | 朱诺治疗学股份有限公司 | T细胞疗法和dgk抑制剂的组合 |
CA3212439A1 (en) | 2021-03-19 | 2022-09-22 | Michelle SIMPSON-ABELSON | Methods for tumor infiltrating lymphocyte (til) expansion related to cd39/cd69 selection and gene knockout in tils |
EP4313122A1 (en) | 2021-03-23 | 2024-02-07 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Cish gene editing of tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy |
CA3216563A1 (en) | 2021-04-30 | 2022-11-03 | Beatriz Aranda-Orgilles | New anti-muc1 cars and gene edited immune cells for solid tumors cancer immunotherapy |
CA3219148A1 (en) | 2021-05-17 | 2022-11-24 | Frederick G. Vogt | Pd-1 gene-edited tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy |
EP4341300A1 (en) | 2021-05-21 | 2024-03-27 | Cellectis S.A. | Enhancing efficacy of t-cell-mediated immunotherapy by modulating cancer-associated fibroblasts in solid tumors |
CA3226111A1 (en) | 2021-07-22 | 2023-01-26 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Method for cryopreservation of solid tumor fragments |
WO2023025207A1 (zh) * | 2021-08-24 | 2023-03-02 | 赛斯尔擎生物技术(上海)有限公司 | T细胞产品及其用途 |
EP4399280A1 (en) * | 2021-09-10 | 2024-07-17 | Kite Pharma, Inc. | Alternative generation of allogeneic human t cells |
WO2023081900A1 (en) | 2021-11-08 | 2023-05-11 | Juno Therapeutics, Inc. | Engineered t cells expressing a recombinant t cell receptor (tcr) and related systems and methods |
WO2023147488A1 (en) | 2022-01-28 | 2023-08-03 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Cytokine associated tumor infiltrating lymphocytes compositions and methods |
WO2023151620A1 (zh) * | 2022-02-09 | 2023-08-17 | 恺兴生命科技(上海)有限公司 | 用于细胞免疫学的组合物和方法 |
WO2023183434A2 (en) * | 2022-03-22 | 2023-09-28 | Artisan Development Labs, Inc. | Compositions and methods for generating cells with reduced immunogenicty |
WO2023196877A1 (en) | 2022-04-06 | 2023-10-12 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies |
WO2023201369A1 (en) | 2022-04-15 | 2023-10-19 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Til expansion processes using specific cytokine combinations and/or akti treatment |
WO2023201340A2 (en) * | 2022-04-15 | 2023-10-19 | The General Hospital Corporation | Compositions and methods for reducing cell therapy immunogenicity |
CN117004604A (zh) * | 2022-04-28 | 2023-11-07 | 南京北恒生物科技有限公司 | 一种ciita基因被敲除的工程化免疫细胞及其用途 |
WO2023220608A1 (en) | 2022-05-10 | 2023-11-16 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Treatment of cancer patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies in combination with an il-15r agonist |
EP4282963A1 (en) | 2022-05-23 | 2023-11-29 | Eberhard Karls Universität Tübingen, Medizinische Fakultät | Nucleic acid modified biological cell with expansion-dependent gene expression |
CN114958768B (zh) * | 2022-06-02 | 2023-03-24 | 健颐生物科技发展(山东)有限公司 | Fgf10旁分泌通用型人成纤维细胞制剂的制备方法 |
WO2024003334A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-01-04 | Cellectis S.A. | Enhancing safety of t-cell-mediated immunotherapy |
WO2024054944A1 (en) | 2022-09-08 | 2024-03-14 | Juno Therapeutics, Inc. | Combination of a t cell therapy and continuous or intermittent dgk inhibitor dosing |
WO2024094775A1 (en) | 2022-11-03 | 2024-05-10 | Cellectis S.A. | Enhancing efficacy and safety of t-cell-mediated immunotherapy |
WO2024098027A1 (en) | 2022-11-04 | 2024-05-10 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Methods for tumor infiltrating lymphocyte (til) expansion related to cd39/cd103 selection |
WO2024100604A1 (en) | 2022-11-09 | 2024-05-16 | Juno Therapeutics Gmbh | Methods for manufacturing engineered immune cells |
WO2024112571A2 (en) | 2022-11-21 | 2024-05-30 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Two-dimensional processes for the expansion of tumor infiltrating lymphocytes and therapies therefrom |
WO2024118836A1 (en) | 2022-11-30 | 2024-06-06 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Processes for production of tumor infiltrating lymphocytes with shortened rep step |
WO2024121385A1 (en) | 2022-12-09 | 2024-06-13 | Cellectis S.A. | Two-dose regimen in immunotherapy |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH09507753A (ja) * | 1993-12-30 | 1997-08-12 | セル ジェネシス,インコーポレイティド | 普遍的なドナー細胞及びキメラ性哺乳類宿主のための相同組換え |
JP2007532549A (ja) * | 2004-04-05 | 2007-11-15 | ザ レジェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ カリフォルニア | Nkg2dの調節 |
JP2010518832A (ja) * | 2007-02-20 | 2010-06-03 | セレクティス | ベータ−2−ミクログロブリン遺伝子からのdna標的配列を切断するメガヌクレアーゼ変異型及びその使用 |
WO2013158292A1 (en) * | 2012-04-17 | 2013-10-24 | University Of Washington Through Its Center For Commercialization | Hla class ii deficient cells, hla class i deficient cells capable of expressing hla class ii proteins, and uses thereof |
JP2016522679A (ja) * | 2013-04-04 | 2016-08-04 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | CRISPR/Cas系を用いたゲノム編集の治療的使用 |
Family Cites Families (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR901228A (fr) | 1943-01-16 | 1945-07-20 | Deutsche Edelstahlwerke Ag | Système d'aimant à entrefer annulaire |
US4474893A (en) | 1981-07-01 | 1984-10-02 | The University of Texas System Cancer Center | Recombinant monoclonal antibodies |
US4683195A (en) | 1986-01-30 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences |
US4987071A (en) | 1986-12-03 | 1991-01-22 | University Patents, Inc. | RNA ribozyme polymerases, dephosphorylases, restriction endoribonucleases and methods |
US5116742A (en) | 1986-12-03 | 1992-05-26 | University Patents, Inc. | RNA ribozyme restriction endoribonucleases and methods |
US6352694B1 (en) | 1994-06-03 | 2002-03-05 | Genetics Institute, Inc. | Methods for inducing a population of T cells to proliferate using agents which recognize TCR/CD3 and ligands which stimulate an accessory molecule on the surface of the T cells |
US6905680B2 (en) | 1988-11-23 | 2005-06-14 | Genetics Institute, Inc. | Methods of treating HIV infected subjects |
US5858358A (en) | 1992-04-07 | 1999-01-12 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Methods for selectively stimulating proliferation of T cells |
US6534055B1 (en) | 1988-11-23 | 2003-03-18 | Genetics Institute, Inc. | Methods for selectively stimulating proliferation of T cells |
WO1993002188A1 (en) | 1991-07-15 | 1993-02-04 | Oklahoma Medical Research Foundation | Universal donor cells |
US7175843B2 (en) | 1994-06-03 | 2007-02-13 | Genetics Institute, Llc | Methods for selectively stimulating proliferation of T cells |
US7067318B2 (en) | 1995-06-07 | 2006-06-27 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods for transfecting T cells |
US6692964B1 (en) | 1995-05-04 | 2004-02-17 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Methods for transfecting T cells |
US6010613A (en) | 1995-12-08 | 2000-01-04 | Cyto Pulse Sciences, Inc. | Method of treating materials with pulsed electrical fields |
US6506559B1 (en) | 1997-12-23 | 2003-01-14 | Carnegie Institute Of Washington | Genetic inhibition by double-stranded RNA |
DE19956568A1 (de) | 1999-01-30 | 2000-08-17 | Roland Kreutzer | Verfahren und Medikament zur Hemmung der Expression eines vorgegebenen Gens |
GB9927444D0 (en) | 1999-11-19 | 2000-01-19 | Cancer Res Campaign Tech | Inhibiting gene expression |
DE10160151A1 (de) | 2001-01-09 | 2003-06-26 | Ribopharma Ag | Verfahren zur Hemmung der Expression eines vorgegebenen Zielgens |
DE10100586C1 (de) | 2001-01-09 | 2002-04-11 | Ribopharma Ag | Verfahren zur Hemmung der Expression eines Ziegens |
CA2406864A1 (en) | 2000-02-24 | 2001-08-30 | Xcyte Therapies, Inc. | Simultaneous stimulation and concentration of cells |
US7572631B2 (en) | 2000-02-24 | 2009-08-11 | Invitrogen Corporation | Activation and expansion of T cells |
US6867041B2 (en) | 2000-02-24 | 2005-03-15 | Xcyte Therapies, Inc. | Simultaneous stimulation and concentration of cells |
US6797514B2 (en) | 2000-02-24 | 2004-09-28 | Xcyte Therapies, Inc. | Simultaneous stimulation and concentration of cells |
JP2003526367A (ja) | 2000-03-16 | 2003-09-09 | ジェネティカ インコーポレイテッド | Rna干渉の方法とrna干渉組成物 |
KR20080023768A (ko) | 2000-03-30 | 2008-03-14 | 화이트헤드 인스티튜트 포 바이오메디칼 리서치 | Rna 간섭의 rna 서열 특이적인 매개체 |
US20060222633A1 (en) * | 2000-05-11 | 2006-10-05 | Yale University | Prevention, decrease, and/or treatment of immunoreactivity by depleting and/or inactivating antigen presenting cells in the host |
CZ302719B6 (cs) | 2000-12-01 | 2011-09-21 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Izolovaná molekula dvouretezcové RNA, zpusob její výroby a její použití |
JP4210737B2 (ja) | 2001-07-12 | 2009-01-21 | ユニバーシティー オブ マサチューセッツ | 遺伝子サイレンシングを仲介する低分子干渉リボ核酸のインビボにおける製造方法 |
WO2004083379A2 (en) | 2003-03-14 | 2004-09-30 | Walters Richard E | Large volume ex vivo electroporation method |
EP2325307A1 (en) | 2005-03-15 | 2011-05-25 | Cellectis | I-crel meganuclease variants with modified specificity, method of preparation and uses thereof |
US20070036773A1 (en) | 2005-08-09 | 2007-02-15 | City Of Hope | Generation and application of universal T cells for B-ALL |
FR2931485B1 (fr) | 2008-05-23 | 2011-06-17 | Centre Nat Rech Scient | Vaccin antitumoral comprenant des cellules tumorales modifiees |
JP6050230B2 (ja) | 2010-07-21 | 2016-12-21 | サンガモ バイオサイエンシーズ, インコーポレイテッド | Hla遺伝子座の修飾のための方法及び組成物 |
US20140115726A1 (en) | 2011-04-05 | 2014-04-24 | Cellectis | New tale-protein scaffolds and uses thereof |
JP2014513948A (ja) | 2011-04-20 | 2014-06-19 | ザ ユニバーシティ オブ ワシントン スルー イッツ センター フォー コマーシャライゼーション | β2ミクログロブリン欠損細胞 |
TWI614340B (zh) * | 2011-09-28 | 2018-02-11 | 幹細胞生物科技股份有限公司 | 體幹細胞及其製備方法 |
WO2013074916A1 (en) | 2011-11-18 | 2013-05-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Car+ t cells genetically modified to eliminate expression of t- cell receptor and/or hla |
BR112014020499A2 (pt) | 2012-02-22 | 2019-09-24 | Univ Pennsylvania | sequência de ácido nucleico isolada, célula - t, vetor, e, população persistente de células - t |
EP3276000A3 (en) | 2012-05-25 | 2018-02-21 | Cellectis | Methods for engineering allogeneic and immunosuppressive resistant t cell for immunotherapy |
US20140230083A1 (en) | 2012-07-24 | 2014-08-14 | Cellectis | Modular base-specific nucleic acid binding domains from burkholderia rhizoxinica proteins |
JP2016510594A (ja) | 2013-03-05 | 2016-04-11 | ベイラー カレッジ オブ メディスンBaylor College Of Medicine | Tリンパ球におけるヘパラナーゼの発現 |
WO2014159435A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Elwha Llc | Compositions, methods, and computer systems related to making and administering modified t cells |
US9587237B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-03-07 | Elwha Llc | Compositions, methods, and computer systems related to making and administering modified T cells |
CA3185368A1 (en) | 2013-04-03 | 2014-10-09 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Effective generation of tumor-targeted t cells derived from pluripotent stem cells |
WO2015037760A1 (ko) | 2013-09-13 | 2015-03-19 | 볼보 컨스트럭션 이큅먼트 에이비 | 건설기계용 플로트 밸브 |
JP6681837B2 (ja) | 2014-03-11 | 2020-04-15 | セレクティスCellectis | 同種移植に適合するt細胞を作製するための方法 |
WO2016073955A2 (en) * | 2014-11-06 | 2016-05-12 | President And Fellows Of Harvard College | Cells lacking b2m surface expression and methods for allogeneic administration of such cells |
AU2016231061B2 (en) * | 2015-03-11 | 2020-11-26 | Cellectis | Methods for engineering allogeneic T cell to increase their persistence and/or engraftment into patients |
DE212016000094U1 (de) * | 2015-05-15 | 2017-12-18 | Oru Kayak, Inc. | Zusammenfaltbares Kajak mit großem Cockpit |
-
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2016
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-
2018
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2020
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2023
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH09507753A (ja) * | 1993-12-30 | 1997-08-12 | セル ジェネシス,インコーポレイティド | 普遍的なドナー細胞及びキメラ性哺乳類宿主のための相同組換え |
JP2007532549A (ja) * | 2004-04-05 | 2007-11-15 | ザ レジェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ カリフォルニア | Nkg2dの調節 |
JP2010518832A (ja) * | 2007-02-20 | 2010-06-03 | セレクティス | ベータ−2−ミクログロブリン遺伝子からのdna標的配列を切断するメガヌクレアーゼ変異型及びその使用 |
WO2013158292A1 (en) * | 2012-04-17 | 2013-10-24 | University Of Washington Through Its Center For Commercialization | Hla class ii deficient cells, hla class i deficient cells capable of expressing hla class ii proteins, and uses thereof |
JP2016522679A (ja) * | 2013-04-04 | 2016-08-04 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | CRISPR/Cas系を用いたゲノム編集の治療的使用 |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
BIOCHEM. PHARMACOL., vol. 72, JPN6019006590, 2006, pages 1570 - 1576, ISSN: 0003985638 * |
J. IMMUNOL., vol. 177, JPN6019006587, 2006, pages 6129 - 6136, ISSN: 0003985637 * |
PLOS ONE, vol. 7, no. 5, JPN6019006599, 2012, pages 36163, ISSN: 0003985641 * |
TRANSFUS. MED. HEMOTHER., vol. 40, JPN6019006596, 2013, pages 388 - 402, ISSN: 0003985640 * |
TRENDS IN BIOTECHNOLOGY, vol. 31, no. 7, JPN6019006592, 2013, pages 397 - 405, ISSN: 0003985639 * |
Cited By (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020512019A (ja) * | 2017-03-31 | 2020-04-23 | セレクティス ソシエテ アノニム | ユニバーサル抗cd22キメラ抗原受容体操作免疫細胞 |
JP7314115B2 (ja) | 2017-03-31 | 2023-07-25 | セレクティス ソシエテ アノニム | ユニバーサル抗cd22キメラ抗原受容体操作免疫細胞 |
JP2020518276A (ja) * | 2017-05-08 | 2020-06-25 | プレシジョン バイオサイエンシズ,インク. | 操作された抗原受容体をコードする核酸分子及び阻害性核酸分子、並びにそれらの使用方法 |
JP7170666B2 (ja) | 2017-05-08 | 2022-11-14 | プレシジョン バイオサイエンシズ,インク. | 操作された抗原受容体をコードする核酸分子及び阻害性核酸分子、並びにそれらの使用方法 |
JP2020522695A (ja) * | 2017-06-02 | 2020-07-30 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | 細胞療法に関連する毒性に関する製造物品および方法 |
JP7379164B2 (ja) | 2017-06-02 | 2023-11-14 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | 細胞療法に関連する毒性に関する製造物品および方法 |
JP2020524994A (ja) * | 2017-06-16 | 2020-08-27 | サンガモ セラピューティクス, インコーポレイテッド | T細胞および/またはhla受容体の標的化破壊 |
JP2022164822A (ja) * | 2017-06-16 | 2022-10-27 | サンガモ セラピューティクス, インコーポレイテッド | T細胞および/またはhla受容体の標的化破壊 |
JP7419073B2 (ja) | 2017-06-16 | 2024-01-22 | サンガモ セラピューティクス, インコーポレイテッド | T細胞および/またはhla受容体の標的化破壊 |
JP7482176B2 (ja) | 2017-06-16 | 2024-05-13 | サンガモ セラピューティクス, インコーポレイテッド | T細胞および/またはhla受容体の標的化破壊 |
JP2020537528A (ja) * | 2017-10-19 | 2020-12-24 | セレクティスCellectis | 改善された免疫細胞療法のためのnk阻害物質遺伝子の標的指向遺伝子組み込み |
JP2021505208A (ja) * | 2017-12-05 | 2021-02-18 | セリアド エス.アー.Celyad S.A. | 養子細胞療法用細胞の持続性を向上するための組成物および方法 |
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