JP2017202976A - ドラッグデリバリー用脂質単層被覆型ナノ粒子 - Google Patents
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Abstract
Description
ここで、当該脂質単層被覆型ナノ粒子は、生分解性ポリマーを含むコア及び当該コアをコートする脂質単分子層を含み、
当該薬剤は、生分解性ポリマーを含むコア中に存在し、そして
当該ターゲッティング分子は、当該脂質単層被覆型ナノ粒子の表面に結合している、前記複合体。
ここで、当該アシル基は、炭素数が12〜20の飽和または不飽和アシル基であり;そして、
当該ポリエチレングリコールは、分子量2,000〜100,000であり、一方の末端はジアシルホスファチジルエタノールアミンのアミノ基に連結しており、および、他方の末端においてタンパク質と連結可能な基を有するものである;
上記[1]又は[2]に記載の複合体。
下記式(I)で表されるカチオン性金属ポルフィリン錯体:
Mは錯体を形成するための金属原子を示し、
Ar1、Ar2、Ar3、およびAr4、はそれぞれ独立して無置換のまたは置換基を有してもよい炭素環式または複素環式芳香族基を示し、そしてAr1、Ar2、Ar3、およびAr4、の少なくとも1つはカチオン性の基を有する芳香族基である);および
下記式(II)で表されるカチオン性金属ポルフィリンダイマー:
Mは錯体を形成するための金属原子を示し、
Ar1およびAr1’はピリジンを示し、ここでピリジンの1位はXに、4位がポルフィリンにそれぞれ結合しており、
Ar2、Ar3、およびAr4、並びに、Ar2’、Ar3’、およびAr4’、はそれぞれ独立して無置換のまたは置換基を有してもよい炭素環式または複素環式芳香族基を示し、
Xは、−CH2−フェニル−CH2−であるか、下記式(III)ないし(V)のいずれかで表される:
−C2H4−(NH−CH2CH2)a− ・・・・ (III)
(式中、aは、1〜10の整数を示す)
−C2H4−(NH−CH2CH2CH2)b−NH−CH2CH2− ・・・ (IV)
−C3H6−(NH−CH2CH2CH2)b−NH−CH2CH2CH2− ・・・(V)
(式中、bは3〜5の整数を示す))
からなる群より選択される、上記[5]に記載の複合体。
ここで、当該脂質単層被覆型ナノ粒子は、生分解性ポリマーを含むコア及び当該コアをコートする脂質単分子層を含み、
当該薬剤は生分解性ポリマーを含むコア中に存在し、そして、
当該プラスミドDNAは、当該脂質単層被覆型ナノ粒子の表面に吸着または結合している、前記複合体。
ステアリルアミン;
1,2−ジオレオイルオキシ−3−トリメチルアンモニウムプロパン(DOTAP);
ジアシルホスファチジルエタノールアミン;
N−(2,3−ジオレイルオキシ)プロピル−N,N,N−トリメチルアンモニウム(DOTMA);
1,2−ジオレイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(DOPE);
オレイルアミン;および
1,2−ジミリストイルオキシプロピル−3−ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム(DMRIE);
からなる群より選択される、上記[9]又は[10]に記載の複合体。
ここで、当該アシル基は、炭素数が12〜20の飽和または不飽和アシル基であり;そして、
当該ポリエチレングリコールは、分子量2,000〜100,000であり、一方の末端はジアシルホスファチジルエタノールアミンのアミノ基に連結しており、および、他方の末端においてリガンドと結合している;
上記[11]に記載の複合体。
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤;
ヒストンメチル化酵素阻害剤;および
ヒストン脱メチル化酵素阻害剤;からなる群より選択される、上記[9]〜[12]のいずれか1項に記載の複合体。
エピジェネティクスの制御に関わる酵素またはタンパク質をコードするDNA;
エピジェネティクスの制御に関わる酵素またはタンパク質の発現を抑制するアンチセンス核酸または二本鎖RNAをコードするDNA;および
エピジェネティクスの制御に関わる酵素またはタンパク質に結合する抗体またはそのフラグメントをコードするDNA;
からなる群より選択されるDNAを含む、上記[9]〜[13]のいずれか1項に記載の複合体。
一態様において、本出願は、経鼻投与による神経保護のための複合体であって、脂質単層被覆型ナノ粒子、薬剤、およびターゲッティング分子を含む、前記複合体に関する。当該脂質単層被覆型ナノ粒子は生分解性ポリマーを含むコア及び当該コアをコートする脂質単分子層を含み、当該薬剤は生分解性ポリマーを含むコア中に存在し、そして、当該ターゲッティング分子は当該脂質単層被覆型ナノ粒子の表面に結合している。
R1およびR2は、それぞれ独立して、C13−19アルキルまたはC13−19アルケニル、好ましくはC15−19アルキルまたはC15−19アルケニル、さらに好ましくはC17アルキルであり;
R3は、タンパク質と連結可能な基であり;
nは、50〜2200の間の整数、好ましくは100〜1800、100〜1000、150〜700、または150〜400の間の整数である]
「タンパク質と連結可能な基」は、タンパク質のアミノ基、カルボキシル基またはチオール基と共有結合可能な基であれば特に限定されないが、例えば、アミノ基、カルボキシル基、マレイミド基、アルデヒド基、が挙げられる。
−C2H4−(NH−CH2CH2)a− ・・・・ (III)
(式中、aは、1〜10の整数を示す)
−C2H4−(NH−CH2CH2CH2)b−NH−CH2CH2− ・・・ (IV)
−C3H6−(NH−CH2CH2CH2)b−NH−CH2CH2CH2− ・・・(V)
(式中、bは3〜5の整数を示す)
好ましくは、Xは−CH2−フェニル−CH2−である。
別の態様において、本出願は、上記の経鼻投与による神経保護のための複合体を含む医薬組成物に関する。
一態様において、本出願は、薬剤と遺伝子を対象に共送達することによりエピジェネティクス制御するための複合体であって、脂質単層被覆型ナノ粒子、薬剤、およびプラスミドDNAを含む、前記複合体に関する。当該脂質単層被覆型ナノ粒子は生分解性ポリマーを含むコア及び当該コアをコートする脂質単分子層を含み、当該薬剤は生分解性ポリマーを含むコア中に存在し、そして、当該プラスミドDNAは当該脂質単層被覆型ナノ粒子の表面に吸着または結合している。
ステアリルアミン;
1,2−ジオレオイル−3−トリメチルアンモニウムプロパン(DOTAP);
ジアシルホスファチジルエタノールアミン;
N−(2,3−ジオレイルオキシ)プロピル−N,N,N−トリメチルアンモニウム(DOTMA);
1,2−ジオレイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(DOPE);
オレイルアミン;
1,2−ジミリストイルオキシプロピル−3−ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム(DMRIE);
が挙げられる。
R1およびR2は、それぞれ独立して、C13−19アルキルまたはC13−19アルケニル、好ましくはC15−19アルキルまたはC15−19アルケニル、さらに好ましくはC17アルキルであり;
R3は、リガンドである;
nは、50〜2200の間の整数、好ましくは100〜1800、100〜1000、150〜700、または150〜400の間の整数である]
エピジェネティクス制御するための複合体について用いられる薬剤は、特に限定されないが、例えば、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(例えば、トリコスタチンA(TSA)、スラミン(Suramin))、ヒストンメチル化酵素阻害剤(例えば、EZH2の阻害剤であるEPZ005687(1−シクロペンチル−N−[(1,2−ジヒドロ−4,6−ジメチル−2−オキソ−3−ピリジニル)メチル]−6−[4−(4−モルホリニルメチル)フェニル]−1H−インダゾール−4−カルボキサミド))、ヒストン脱メチル化酵素阻害剤(例えば、アデノシン−2’,3’−ジアルデヒド(Adox))が挙げられる。
別の態様において、本出願は、上記のエピジェネティクス制御するための複合体を含む医薬組成物に関する。
(1)H 2 MImP 3 P(5−(1−メチルイミダゾール−2−イル)−10,15,20−トリフェニル−21H,23H−ポルフィリン)の合成
500mlの三つ口フラスコにプロピオン酸300mlを加え、170℃にて30分間攪拌・還流した。温度一定後、ベンズアルデヒド7.86ml、1−メチル−2−イミダゾールカルボキシアルデヒド4.0gを加え、続いて精製したピロールを8ml加えた。1時間加熱攪拌後、90℃まで放冷し、エチレングリコール200mlを滴下した。室温まで放冷した後、冷蔵庫で一晩静置した。冷却後の溶液を吸引濾過し、冷やしたメタノール洗浄した後に紫粉末の6種類のポルフィリンからなる混合物を回収した。得られたポルフィリンの混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーによりメタノール:クロロホルム=1:20の溶媒で溶出させ、2番目に溶出してきたH2MImP3Pを回収した。ロータリーエバポレーターで分画の溶媒を留去し、目的のポルフィリンを得た。
(2)H 2 dMImP 3 P(5−(1,3−ジメチルイミダゾリウム−2−イル)−10,15,20−トリフェニル−21H,23H−ポルフィリン)の合成
前記(1)で得たポルフィリンH2MImP3Pをクロロホルム10mlに溶解させ、100ml三つ口フラスコに加え、続いてヨードメタン10mlを加え、40℃で18時間還流した。ロータリーエバポレーターにより、反応混合物の溶媒を留去し、目的物となるH2dMImP3Pを回収した。合成の確認は、1H−NMRとUV−visスペクトルで行った。
H2dMImP3Pの1H−NMR:9.10(2H)(ジメチルイミダゾリウムの4,5位の水素原子)8.90(4H)(ピロールのβ位の水素原子)8.76(4H)(ピロールのβ位水素原子)8.21(6H)(フェニル基のオルト位の水素原子)7.81(9H)(フェニル基のメタ、パラ位の水素原子)−2.63(2H)(環内部の水素原子)
(3)H 2 dMImP 3 PへのMn導入
100mlの三つ口フラスコに前記(2)で得られたH2dMImP3Pを加えて、メタノールに溶解させた後、10当量の酢酸マンガン4水和物を加え、50℃で加熱還流し、UV−可視スペクトルを用いてポルフィリンのソーレー帯のシフトおよび吸光度変化から金属導入の確認ができるまで反応を行った。反応終了後、エバポレートすることで溶媒を留去した。得られた固体を水に再溶解させ、ヘキサフルオロリン酸アンモニウムを適量加え、吸引濾過し、濾紙上の緑色固体を回収した。ろ物を適量のメタノールに溶解させ、イオン交換樹脂(Cl−)を用いたカラムを行い、MnポルフィリンのカウンターイオンをCl−に交換した。合成の確認はUVスペクトル測定およびFAB−MASSで行った。結果を次に示す。
(1)MnP含有脂質単層被覆型粒子の調製
次式:
(2)Lfのチオール化
Lf 31.2mgをホウ酸バッファー(BB:0.1M,pH8.5)1mlに加え、冷蔵庫内で3時間攪拌した。2−イミノチオラン1mgをBB 2mlに溶解し、上記のLfを含む溶液に100μl添加し、N2フロー下で1時間反応させた。反応終了後、BB 4mlを追加し、100μlサンプリングした。その後、リン酸バッファー(PB:50mM,pH7.4)100mlを加えた200mlビーカーで分画分子量10kDaの透析膜を用い、3日間透析を行った。反応後溶液を遠心分離(14500rpm,4℃,20分×2回)し、上澄を回収することで凝集体を除去した。また、反応後溶液として100μlサンプリングした。
(3)Lf修飾MnP含有脂質単層被覆型粒子の合成
チオール化したLfとMnP含有脂質単層被覆型粒子の表面に存在するマレイミド基のモル比が2:1になるように、チオール化したLf溶液30μlとMnP含有脂質単層被覆型粒子分散液1.8mlを10mlバイアル瓶中で、室温で10時間攪拌させた。反応後、フリーのLfを除くために遠心分離(12500rpm,20分間,4℃×2回)で精製を行うことでLf修飾MnP含有脂質単層被覆型粒子分散液を得た。上澄溶液を分注しておき、上澄溶液中に含まれるタンパク量を定量することで、MnP含有脂質単層被覆型粒子へのLf修飾量を算出した。粒子1つあたり、144個のLfが修飾されている結果となった。粒径は171±48nm、ゼータ電位は−15mVの値を示した。
細胞表面への結合評価は、PC12細胞(ラット副腎髄質由来細胞)を用いて行った。PC12細胞の培養は、10%HS、5%FBS、1%抗生物質含有DMEM培地にて5%CO2、4℃の条件で行った。コンフルエントになった細胞を計測して、2×104細胞/ウェルの細胞密度で48ウェルプレート上に播種し、24時間インキュベーター内で培養した。MnP含有脂質単層被覆型粒子、Lf修飾MnP含有脂質単層被覆型粒子を各種濃度が10μMになるように添加し、4時間培養後、培地を除去し、3度の培地洗浄により細胞膜にリガンドとレセプターの相互作用以外で付着している各種粒子を除去した。洗浄後、100μl/ウェルのcell lysisで細胞を溶解させ、細胞溶解液をサンプル管に回収した。細胞溶解液の上清をサンプルとし、細胞表面に結合した金属ポルフィリンを、UV−visスペクトルによって定量した。
細胞膜内への取り込み評価は、PC12細胞(ラット副腎髄質由来細胞)を用いて行った。PC12細胞の培養は10%HS、5%FBS、1%抗生物質含有DMEM培地にて5%CO2、37℃の条件で行った。コンフルエントになった細胞を計測して、2×104細胞/ウェルの細胞密度で48ウェルプレート上に播種し、24時間インキュベーター内で培養した。MnP含有脂質単層被覆型粒子、Lf修飾MnP含有脂質単層被覆型粒子を各種濃度が10μMになるように添加し、4時間培養後、培地を除去し、PBS(−)洗浄により細胞膜に付着している各種粒子を除去した。洗浄後、100μl/ウェルのcell lysisで細胞を溶解させ、細胞溶解液をサンプル管に回収した。細胞溶解液の上清をサンプルとし、細胞内に取り込まれている金属ポルフィリンを、UV−visスペクトルによって定量した。
トランスサイトーシス評価は、BEAS−2B細胞(ヒト気道上皮細胞)を用いて行った。BEAS−2B細胞の培養は5%FBS、1%抗生物質含有DMEM培地にて5%CO2、37℃の条件で行った。コンフルエントになった細胞を計測して、2×104c細胞/ウェルの細胞密度でトランスウェルプレートの上層に播種し、下層には、蒸留水を100μl添加し、24時間インキュベーター内で培養した。MnP含有脂質単層被覆型粒子、Lf修飾MnP含有脂質単層被覆型粒子を各種濃度が10μMになるように添加し、4時間培養後、上層に播種した細胞内をトランスサイトーシスし、下層に送達された各種粒子中に含まれる金属ポルフィリンを、UV−visスペクトルによって定量した。
神経細胞保護効果の評価は、PC12細胞(ラット副腎髄質由来細胞)を用いて行った。PC12細胞の培養は10%HS、5%FBS、1%抗生物質含有DMEM培地にて5%CO2、37℃の条件で行った。コンフルエントになった細胞を計測して、1×104細胞/ウェルの細胞密度で96ウェルプレート上に播種し、24時間インキュベーター内で培養した。MnP含有脂質単層被覆型粒子、Lf修飾MnP含有脂質単層被覆型粒子を各種濃度が10μMになるように添加し、4時間培養後、培地を除去し、パラコート(1,1’−ジメチル−4,4’−ジピリジニウムジクロリド)を培地中濃度が300μMになるように添加した。24時間インキュベート後、培地を交換し、アラマーブルーを10μl/ウェルで加え、4時間インキュベートした。インキュベート後、プレートリーダーを用いて、波長570nm及び590nmの吸光度を測定することで細胞生存率を算出した。
パラコートを添加した細胞群では、細胞生存率は、89±3%まで低下し、Lf修飾MnP含有脂質単層被覆型粒子を前添加した細胞群においては、細胞生存率が103±1%まで向上し、神経細胞保護効果が示された。
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤であるトリコスタチンA(TSA)(2.5mg)、PLGA(25mg)及びステアリルアミン(3.75mg)はアセトン(2500μL)に溶解し、15分静置した。この溶液に対し、エタノール/蒸留水(50/50%,v/v)混合溶媒1200μLを2mL/分で滴下し、400rpmで5分間撹拌した。本溶液は蒸留水10mLに滴下し、目的の粒子懸濁液を得、粒子懸濁液は13000rpm/20minの遠心分離により精製した。脂質単層被覆型粒子へのTSA封入はUV−visスペクトルにより評価し、3.5μg/1mg NPsの封入量となった。最後に、脂質単層被覆型粒子はプラスミドDNA(pDNA)と複合化した。脂質単層被覆型粒子へのpDNAの複合化は、アガロースゲル電気泳動により評価し、電荷比(+/−)が2以降でpDNAのバンドの完全な消失が認められ、脂質単層被覆型粒子との複合化が確認された。
実施例7において調製した脂質単層被覆型粒子及びpDNAと複合化した脂質単層被覆型粒子の粒径・ゼータ電位を、動的光散乱法(DLS)により測定した。また、pDNAと複合化していない脂質単層被覆型粒子単体の粒径の経時変化もDLSにより評価した。脂質単層被覆型粒子の粒径は83.4±20.8nm、ゼータ電位は54.70mVの値を示した。pDNAと複合化した脂質単層被覆型粒子の粒径は115.9±22.0nm、ゼータ電位は18.08mVの値を示した。調製から一か月経過した粒子の粒径は85.6±22.5nm、ゼータ電位は52.34mVの値を示した。
脂質単層被覆型粒子を、pDNAとしてpGL3(プロメガ)を用いて、実施例7と同様の方法で調製した。
脂質単層被覆型粒子を、pDNAとしてヒストンアセチル化酵素をコードしたpDNAを用い、TSAを含めずに、実施例7と同様の方法で調製した。
脂質単層被覆型粒子を、pDNAとしてヒストンアセチル化酵素をコードしたpDNAを用いて、実施例7と同様の方法で調製した。
Claims (15)
- 経鼻投与による神経保護のための複合体であって、単層被覆型ナノ粒子、薬剤、およびターゲッティング分子を含み、
ここで、当該脂質単層被覆型ナノ粒子は、生分解性ポリマーを含むコア及び当該コアをコートする脂質単分子層を含み、
当該薬剤は、生分解性ポリマーを含むコア中に存在し、そして
当該ターゲッティング分子は、当該脂質単層被覆型ナノ粒子の表面に結合している、前記複合体。 - 生分解性ポリマーが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)共重合体、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、およびキトサン、からなる群より選択される、請求項1に記載の複合体。
- 脂質が、ポリエチレングリコール(PEG)で修飾されたジアシルホスファチジルエタノールアミンである、
ここで、当該アシル基は、炭素数が12〜20の飽和または不飽和アシル基であり;そして、
当該ポリエチレングリコールは、分子量2,000〜100,000であり、一方の末端はジアシルホスファチジルエタノールアミンのアミノ基に連結しており、および、他方の末端においてタンパク質と連結可能な基を有するものである;
請求項1又は2に記載の複合体。 - ターゲッティング分子が、ラクトフェリンまたはコムギ胚芽凝集素であり、そして当該ターゲッティング分子は、当該脂質と共有結合することにより、当該脂質単層被覆型ナノ粒子の表面に結合している、請求項1〜3のいずれか1項に記載の複合体。
- 薬剤が、抗酸化剤であり、当該抗酸化剤は以下:ポルフィリン系抗酸化剤、フタロシアニン系抗酸化剤、アスコルビン酸、グルタチオン、尿酸、メラトニン、ウロビリノーゲン、トコフェロール類、トコトリエノール類、カロテノイド、キサントフィル類、ポリフェノール、フラボノイド類、からなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の複合体。
- 抗酸化剤が、ポルフィリン系抗酸化剤であり、当該ポルフィリン系抗酸化剤は、
下記式(I)で表されるカチオン性金属ポルフィリン錯体:
Mは錯体を形成するための金属原子を示し、
Ar1、Ar2、Ar3、およびAr4、はそれぞれ独立して無置換のまたは置換基を有してもよい炭素環式または複素環式芳香族基を示し、そしてAr1、Ar2、Ar3、およびAr4、の少なくとも1つはカチオン性の基を有する芳香族基である);および
下記式(II)で表されるカチオン性金属ポルフィリンダイマー:
Mは錯体を形成するための金属原子を示し、
Ar1およびAr1’はピリジンを示し、ここでピリジンの1位はXに、4位がポルフィリンにそれぞれ結合しており、
Ar2、Ar3、およびAr4、並びに、Ar2’、Ar3’、およびAr4’、はそれぞれ独立して無置換のまたは置換基を有してもよい炭素環式または複素環式芳香族基を示し、
Xは、−CH2−フェニル−CH2−であるか、下記式(III)ないし(V)のいずれかで表される:
−C2H4−(NH−CH2CH2)a− ・・・・ (III)
(式中、aは、1〜10の整数を示す)
−C2H4−(NH−CH2CH2CH2)b−NH−CH2CH2− ・・・ (IV)
−C3H6−(NH−CH2CH2CH2)b−NH−CH2CH2CH2− ・・・(V)
(式中、bは3〜5の整数を示す))
からなる群より選択される、請求項5に記載の複合体。 - 請求項1ないし6のいずれか1項に記載の複合体を含む、医薬組成物。
- 脳疾患を治療するための、請求項1ないし6のいずれか1項に記載の複合体を含む、医薬組成物。
- 薬剤と遺伝子を対象に共送達することによりエピジェネティクス制御するための複合体であって、当該複合体は脂質単層被覆型ナノ粒子、薬剤、およびプラスミドDNAを含み、
ここで、当該脂質単層被覆型ナノ粒子は、生分解性ポリマーを含むコア及び当該コアをコートする脂質単分子層を含み、
当該薬剤は生分解性ポリマーを含むコア中に存在し、そして、
当該プラスミドDNAは、当該脂質単層被覆型ナノ粒子の表面に吸着または結合している、前記複合体。 - 生分解性ポリマーが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)共重合体、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、およびキトサン、からなる群より選択される、請求項9に記載の複合体。
- 脂質が、以下:
ステアリルアミン;
1,2−ジオレオイルオキシ−3−トリメチルアンモニウムプロパン(DOTAP);
ジアシルホスファチジルエタノールアミン;
N−(2,3−ジオレイルオキシ)プロピル−N,N,N−トリメチルアンモニウム(DOTMA);
1,2−ジオレイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(DOPE);
オレイルアミン;および
1,2−ジミリストイルオキシプロピル−3−ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム(DMRIE);
からなる群より選択される、請求項9又は10に記載の複合体。 - ジアシルホスファチジルエタノールアミンが、ポリエチレングリコール(PEG)で修飾されたジアシルホスファチジルエタノールアミンであり、
ここで、当該アシル基は、炭素数が12〜20の飽和または不飽和アシル基であり;そして、
当該ポリエチレングリコールは、分子量2,000〜100,000であり、一方の末端はジアシルホスファチジルエタノールアミンのアミノ基に連結しており、および、他方の末端においてリガンドと結合している;
請求項11に記載の複合体。 - 薬剤が、以下:
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤;
ヒストンメチル化酵素阻害剤;および
ヒストン脱メチル化酵素阻害剤;からなる群より選択される、請求項9〜12のいずれか1項に記載の複合体。 - プラスミドDNAが、以下:
エピジェネティクスの制御に関わる酵素またはタンパク質をコードするDNA;
エピジェネティクスの制御に関わる酵素またはタンパク質の発現を抑制するアンチセンス核酸または二本鎖RNAをコードするDNA;および
エピジェネティクスの制御に関わる酵素またはタンパク質に結合する抗体またはそのフラグメントをコードするDNA;
からなる群より選択されるDNAを含む、請求項9〜13のいずれか1項に記載の複合体。 - 請求項9〜15のいずれか1項に記載の複合体を含む、医薬組成物。
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