JP2017160237A - Ep4介在性骨関連疾患及び病態用ジフルオロラクタム組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
プロスタグランジンEシンターゼ(PGES)は、PGH2のペルオキシド環開環によってPGH2からPGE2への異性化を促進し、PGE2の高度に官能化されたヒドロキシペンタノン骨格を提供する。
al.,Life Sciences 2003,74(2−3),143−153;Bouayad,A.et al.,Current Ther.Res.2002,63(10),669−681;Breyer,M.et al.,Kidney Int.,Suppl.1998,67,S88−S94;Breyer,M.et al.,Amer.J.Physiol.2000,279(1,Part 2),F12−F23;Negishi,M.et al.,Recent Res.Dev.Endocrinol.2000,1(1),133−143;Ma,W.et al.,Prog.Inflamm.Res.2006,39−93;Mutoh,M.et al.,Current Pharmaceutical Design 2006,12(19),2375−2382;Hebert,R.et al.,Current Topics
in Pharmacology 2002,6,129−137;Coleman,R.et al.,Pharm.Rev.1994,46(2),205−229)。PGE2は、4つのEP受容体の各々に高親和性で結合する(Anderson,L.et
al.,Journal of Reproduction and Fertility,1999,116,133−141)。様々な刺激に応答してジホモ−γ−リノレン酸(DGLA)から生物学的に合成される主要なエイコサノイドであるプロスタグランジンPGE1(PGE2の飽和α鎖類似体)もまた、4つ全てのEP受容体サブタイプに効率的に結合する。
an,F.et al.,Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology,2010,37,574−580;Bouayad,A.et al.,Current Ther.Res.2002,63(10),669−681;Bouayad,A.et al.,Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.2001,280,H2342−H2349)。PGE2によりEP4受容体が活性化すると細胞内cAMP値が上昇し、下流で抗アポトーシス活性及び細胞保護作用に関連する効果が引き起こされる(Fujino,H.and Regan,J.,Trends in Pharmacological Sciences,2003,24(7),335−340;Hoshino,T.et al.,J.Biol.Chem.,2003,278(15),12752−12758;Takahashi,S.et al.,Biochem.Pharmacol.,1999,58(12),1997−2002;Quiroga,J.et al.,Pharmacol.Ther.,1993,58(1),67−91)。
al,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,2009,50(5)2201−2208。
又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中:
L1は、
a)C3〜C7アルキレン、C3〜C7アルケニレン、又はC3〜C7アルキニレン(C3〜C7アルキレン、C3〜C7アルケニレン、又はC3〜C7アルキニレンは、各々、1、2、3、又は4個のフルオロ置換基で場合により置換されている);
b)−(CH2)t−G−(CH2)p−(式中、tは0、1、又は2であり、pは0、1、2、又は3であり、且つt+p=0、1、2、3、又は4である);又は
c)−(CH2)n−G1−(CH2)p−、−(CH2)n−G2−(CH2)p−、−(CH2)n−C≡C−G2−、又は−(CH2)n−C(R13)=C(R13)−G2−(式中、nは1、2、3、4、又は5であり、pは0、1、2、又は3であり、且つn+p=1、2、3、4、5、又は6である)
であり;
Gは
であり;
G1は、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、又はNR8であり;式中、R8は、H、C1〜C4アルキル、又はC1〜C4アルキルカルボニルであり;
G2は
であり;ここでG2は、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルコキシ、及びC1〜C3ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で場合により置換されており;
R1は、COOR10、CONR10R11、CH2OR10、SO3R10、SO2NR10R11、PO(OR10)2、又はテトラゾール−5−イルであり;
R10は、H、C1〜C4アルキル、又はアリールであり;
R11は、H、C1〜C4アルキル、COR12、OR10、又はSO2R12であり;R12は、C1〜C4アルキルであり;
R13は、存在する毎に、独立してH又はC1〜C4アルキルであり;
L4は、−C(R2)2−C(R3)2−、−C(R2)=C(R3)−、−C≡C−、又は
であり;式中、R2及びR3は、各々、H、CH3、フルオロ、又はクロロであり;
L2は、−CH2−又は結合であり;
R4及びR5は、各々独立して、H、F、CF3、又はC1〜C4アルキルであるか;又はR4及びR5は、それらが結合する炭素と一緒になってC3〜C5シクロアルキル、
を形成し;
R6は、アリール、ヘテロアリール、C3〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、C3〜C10アルキニル、C3〜C10ハロアルキル、C3〜C10ハロアルケニル、C3〜C10ハロアルキニル、又はL3〜R7であり;ここでアリール及びヘテロアリールは、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシ;及び−C1〜C3アルキレン−C1〜C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換されており;及びC3〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、C3〜C10アルキニル、C3〜C10ハロアルキル、C3〜C10ハロアルケニル、及びC3〜C10ハロアルキニルは、COOR10’、CONR10’R11’、CH2OR10’、SO3R10’、SO2NR10’R11’、PO(OR10’)2、及びテトラゾール−5−イルからなる群から選択される置換基で場合により置換されており;
R10’は、H、C1〜C4アルキル、又はアリールであり;
R11’は、H、C1〜C4アルキル、COR12’、OR10’、又はSO2R12’であり;
R12’は、C1〜C4アルキルであり;
L3は、C1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレン、−(CH2)m−G3−(CH2)q−、−(CH2)m−G4−(CH2)q−、又は−G5−C≡C−であり;ここでC1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン、及びC2〜C6アルキニレンは、1、2、3、又は4個のフルオロ置換基で場合により置換されており;及び式中、m及びqは、各々独立して、0、1、2、又は3であり、且つm+q=0、1、2、3、又は4であり;
G3は、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、又はNR9であり;式中、R9は、H、C1〜C4アルキル、又はC1〜C4アルキルカルボニルであり;
G4は、
であり;ここでG4は、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルコキシ、及びC1〜C3ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で場合により置換されており;
G5は
であり、ここでG5は、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルコキシ、及びC1〜C3ハロアルコキシからなる群から選択される1
、2、又は3個の置換基で場合により置換されており;
R7は、C3〜C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;ここでR7は、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシ、及び−C1〜C3アルキレン−C1〜C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換されており;
rは、0又は1であり;及び
sは、0又は1である。
又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、R1、R4、R5、R6、L1、L2、L4、及びsは本明細書に定義するとおりである。
又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、R1、R4、R5、R6、及びL1は本明細書に定義するとおりである。
用語「アゴニスト」は、本明細書で使用されるとき、天然のアゴニストPGE2の作用を模倣することがその生物学的作用である化合物を指す。アゴニストは、完全な効力を有する(即ち、PGE2と等価である)こともあり、部分的な効力を有する(PGE2と比較して最大効力より低い)こともあり、又は超最大の効力である(PGE2と比較して最大効力より高い)こともある。部分的効力を有するアゴニストは「パーシャルアゴニスト」と称される。超最大の効力を有するアゴニストは「スーパーアゴニスト」と称される。
導される、且つ少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含む二価の基を意味する。アルキニレンの代表例としては、限定はされないが、−CH2−C≡C−、−CH2CH2−C≡C−、及び−C≡C−CH2CH(CH3)CH2−が挙げられる。
C3〜C10シクロアルキル」、「C2〜C6アルキニレン」、「C2〜C6アルケニレン」)。これらの記号は、当業者が一般に理解するとおり使用される。例えば、添字の数字が後ろに付く表示「C」は、後続の基に存在する炭素原子の数を示す。従って、「C3アルキル」は、3個の炭素原子を有するアルキル基(即ち、n−プロピル、イソプロピル)である。「C3〜C10」のように範囲が与えられる場合、後続の基のメンバーは、記載される範囲内に含まれる任意の数の炭素原子を有し得る。例えば、「C3〜C10アルキル」は、どのように並んでいるにしろ、3〜10個の炭素原子を有するアルキル基である。
本発明の一般的態様によれば、EP4受容体アゴニストとして有用な化合物、並びにそれに関連する組成物及び方法が提供される。本発明の化合物は、式(I)、(Ia)、又は(II)
に示される構造を有する。
中、G2、n及びpは本明細書に定義するとおりである。
であり、nは2であり、且つpは0である。他の群では、G2は
であり、nは3であり、且つpは0である。さらに他の群では、G2は
であり、nは2であり、且つpは、0、1、2、又は3である。さらに他の群では、G2は
であり、pは0であり、且つnは、2、3、4、又は5である。ある一部の群では、G2は
であり、nは2であり、且つpは0である。他の一部の群では、G2は
であり、nは3であり、且つpは0である。他の一部の群では、G2は
であり、nは1であり、且つpは1である。
であり、且つnは1である。特定の一部の化合物群では、G2は
であり、且つnは1である。他の一部の群では、L1は−(CH2)n−C≡C−G2−であり、G2は
であり、且つnは1である。さらに他の一部の群では、L1は−(CH2)n−C(H)=C(H)−G2−であり、G2は
であり、且つnは1である。
であり;式中、R2及びR3は、各々、H、CH3、フルオロ、又はクロロである。ある実施形態では、L4は−C(R2)2−C(R3)2−であり、且つR2及びR3は各々水素である。他の実施形態では、L4は−C(R2)=C(R3)−であり、且つR2及びR3は、各々独立して、H、CH3、フルオロ又はクロロである。ある化合物群では、L4は−C(R2)=C(R3)−であり、且つR2及びR3は水素である。特定の一部の群において、L4は
である。他の実施形態では、L4は−C≡C−である。さらに他の実施形態では、L4は
である。
を形成する。ある実施形態では、R4及びR5は、各々独立して、水素又はCH3である。他の実施形態では、R4はC1〜C4アルキル(例えば、メチル、エチル等)であり、且つR5は水素である。さらに他の実施形態では、R4は水素であり、且つR5はC1〜C4アルキル(例えば、メチル、エチル等)である。さらに他の実施形態では、R4及びR5はフルオロである。ある実施形態では、R4はメチルであり、且つR5は水素である。他の実施形態では、R4は水素であり、且つR5はメチルである。
である。別の実施形態において、L3は−G5−C≡C−であり、式中、G5は本明細書に定義するとおりである。一実施形態において、G5は、場合により本明細書に記載されるとおり置換されている
である。別の実施形態において、G5は、場合により本明細書に記載されるとおり各々置換されている
である。別の実施形態において、G5は、場合により本明細書に記載されるとおり置換されている
である。
であり、且つR10はH又はCH3である。
である。別の実施形態において、L1−R1は−(CH2)n−G2−COOR10であり(即ち、pが0である)、G2は
であり、nは2又は3であり、且つR10はH又はCH3である。一実施形態において、L1−R1は
である。別の実施形態において、L1−R1は
である。
である。別の実施形態において、L1−R1は−(CH2)n−G2−COOR10であり(即ち、pが0である)、G2は
であり、nは2又は3であり;且つR10はH又はCH3である。なお別の実施形態において、L1−R1は、
である。さらに別の実施形態において、L1−R1は
である。
であり、且つR10はH又はCH3である。別の実施形態において、L1−R1は−CH2−G2−CH2−COOR10であり、G2は
であり、且つR9はHである。
である。さらに別の実施形態において、L1−R1は−(CH2)n−C≡C−G2−COOR10であり、G2は
であり、nは1であり、且つR10はH又はCH3である。別の実施形態において、L1−R1は−(CH2)n−C≡C−G2−COOR10であり、G2は
であり、nは1であり、且つR10はHである。
である。別の実施形態において、L1−R1は−(CH2)n−C(H)=C(H)−G2−COOR10であり、G2は
であり、nは1であり、且つR10はH又はCH3である。別の実施形態において、L1−R1は−(CH2)n−C(H)=C(H)−G2−COOR10であり、G2は
であり、nは1であり、且つR10はHである。
であり(即ち、L2が結合であり、且つsが1である)、R6は、アリール、ヘテロアリール、C3〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、C3〜C10アルキニル、C3〜C10ハロアルキル、C3〜C10ハロアルケニル、又はC3〜C10ハロアルキニルであり(各々、場合により本明細書に記載されるとおり置換されている)、且つL4、R4、及びR5は本明細書に定義するとおりである。本発明のこの態様の第1の実施形態において、L4は
であり、且つR4及びR5は独立してH又はCH3である。第1の実施形態に係る一化合物群では、R6は、C3〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、C3〜C10アルキニル、C3〜C10ハロアルキル、C3〜C10ハロアルケニル、又はC3〜C10ハロアルキニルである。この実施形態の別の化合物群では、R6はC3〜C10アルキル(例えば、プロピル、ブチル、ペンチル、オクチル等)である。一部の化合物群では、R6は、n−プロピル、n−ブチル、又はn−ペンチルである。別の一部の群では、R6はn−ブチルである。第1の実施形態の別の化合物群では、R6はC3〜C10アルキニル(例えば、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等)である。一部の化合物群では、R6は、ブタ−2−イン−1−イル、ペンタ−2−イン−1−イル、又はヘキサ−2−イン−1−イルである。別の一部の群では、R6はペンタ−2−イン−1−イルである。第1の実施形態に係る別の化合物群では、R6は、場合により本明細書に記載されるとおり各々置換されているアリール又はヘテロアリールである。一化合物群では、R6は、ハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ)、C1〜C3ハロアルキル(例えば、CF3)、又は−C1〜C3アルキレン−C1〜C3アルコキシ(例えば、CH2OCH3)で場合により置換されているフェニルである。本発明のこの態様の第2の実施形態において、L4は−CH2−CH2−であり、且つR4及びR5は独立してH又はCH3である。本発明のこの態様の第3の実施形態において、L4は−C≡C−であり、且つR4及びR5は独立してH又はCH3である。本発明のこの態様の第4の実施形態において、L4は、
であり、且つR4及びR5は独立してH又はCH3である。第2、第3、及び第4の実施形態に係る化合物群には、R6が、C3〜C10アルキル(例えば、プロピル、ブチル、ペンチル、オクチル等)、C3〜C10アルキニル(例えば、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等)、又はハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ)、C1〜C3ハロアルキル(例えば、CF3)、若しくは−C1〜C3アルキレン−C1〜C3アルコキシ(例えば、CH2OCH3)で場合により置換されているフェニルであるものが含まれる。
は
であり(即ち、L2が結合であり、sが1であり、且つR4及びR5がフルオロである)、R6は、アリール、ヘテロアリール、C3〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、C3〜C10アルキニル、C3〜C10ハロアルキル、C3〜C10ハロアルケニル、又はC3〜C10ハロアルキニルであり(各々、場合により本明細書に記載されるとおり置換されている)、且つL4は本明細書に定義するとおりである。本発明のこの態様に係る第1の実施形態において、L4は
であり、且つR6は、場合により本明細書に記載されるとおり置換されているアリールである。第1の実施形態に係る一化合物群では、R6は、場合により置換されているフェニルである。別の化合物群では、R6は、C3〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、C3〜C10アルキニル、C3〜C10ハロアルキル、C3〜C10ハロアルケニル、C3〜C10ハロアルキニルである。
は
であり(即ち、L2が結合であり、sが1であり、及びR6がL3−R7である)、L3は、C1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン、又はC2〜C6アルキニレンであり(各々、1、2、3、又は4個のフルオロ置換基で場合により置換されている)、且つL4、R4、R5、及びR7は本明細書に定義するとおりである。本発明のこの態様の第1の実施形態において、L4は
であり、且つR4及びR5は独立してH又はCH3である。第1の実施形態に係る一化合物群では、R7は、C3〜C8シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、アリール(例えば、フェニル、ナフチル)、ヘテロアリール(例えば、チエニル、フラニル)、又はヘテロシクリル(例えば、テトラヒドロフラニル)であり;ここでR7は、場合により本明細書に記載されるとおり置換されている。この実施形態の一化合物群では、L3は、C1〜C6アルキレン(例えば、プロピレン、ブチレン、ペンチレン等)であり、且つR7は、場合により各々置換されているフェニル、ナフチル、チエニル、又はシクロヘキシルである。この実施形態の別の化合物群では、L3は、C1〜C6アルキレン(例えば、プロピレン、ブチレン、ペンチレン等)であり、ここでC1〜C6アルキレンは直鎖アルキレン基であり、且つR7は、場合により置換されているフェニルである。一部の化合物群では、L3は、n−プロピレン、n−ブチレン、又はn−ペンチレンであり、且つR7はフェニルである。この実施形態の別の化合物群では、L3はC2〜C6アルケニレン(例えば、プロペニレン、ブテニレン等)であり、且つR7は、場合により各々置換されているフェニル、ナフチル、チエニル、又はシクロヘキシルである。この実施形態の別の化合物群では、L3は、C2〜C6アルキニレン(例えば、プロピニレン、ブチニレン等)であり、且つR7は、場合により各々置換されているフェニル、ナフチル、チエニル、又はシクロヘキシルである。一部の化合物群では、L3は−CH2−C≡C−であり、且つR7はフェニルである。本発明のこの態様の第2の実施形態において、L4は−CH2−CH2−であり、且つR4及びR5は独立してH又はCH3である。本発明のこの態様の第3の実施形態において、L4は−C≡C−であり、且つR4及びR5は独立してH又はCH3である。本発明のこの態様の第4の実施形態において、L4は
であり、且つR4及びR5は独立してH又はCH3である。第2、第3、及び第4の実施形態に係る化合物群には、L3がC2〜C6アルキレン(例えば、プロピレン、ブチレン、ペンチレン等)、C2〜C6アルケニレン(例えば、プロペニレン、ブテニレン等)、又はC2〜C6アルキニレン(例えば、プロピニル、ブチニル等)であり、且つR7が、場合により各々置換されているフェニル、ナフチル、チエニル、又はシクロヘキシルであるものが含まれる。
は
であり、L3は、−(CH2)m−G3−(CH2)q−、−(CH2)m−G4−(CH2)q−、又は−G5−C≡C−であり;及びL4、G3、G4、G5、R4、R5、R7、m、及びqは、本明細書に定義するとおりである。本発明のこの態様の第1の実施形態において、L4は
であり、且つR4及びR5は独立してH又はCH3である。第1の実施形態に係る一化合物群では、L3は−G5−C≡C−であり、G5は
であり、且つR7は、C3〜C8シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル)、アリール(例えば、フェニル、ナフチル)、ヘテロアリール(例えば、チエニル、フラニル)、又はヘテロシクリル(例えば、テトラヒドロフラニル)であり;ここでR7は、場合により本明細書に記載されるとおり置換されている。
は
であり;L4は−C(R2)=C(R3)−であり;R2及びR3は各々水素であり;R4及びR5は独立してH又はC1〜C4アルキルであり;R6は、C3〜C10アルキル、C3〜C10アルキニル、又はL3−R7であり;L3はC1〜C6アルキレン又はC2〜C6アルキニレンであり;ここでC1〜C6アルキレン及びC2〜C6アルキニレンは、1、2、3、又は4個のフルオロ置換基で場合により置換されており;及びR7はアリールであり、ここでR7は、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、
ハロゲン、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシ、及び−C1〜C3アルキレン−C1〜C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換されている。
L1−R1はC3〜C7アルキレン−R1であり、式中、C3〜C7アルキレンは、1、2、3、又は4個のフルオロ置換基で場合により置換されており;又はL1−R1は、−(CH2)n−G2−(CH2)p−R1、−(CH2)n−C≡C−G2−R1、又は−(CH2)n−C(H)=C(H)−G2−R1であり、式中、nは1、2、3、4、又は5であり、pは0、1、2、又は3であり、且つn+p=1、2、3、4、5、又は6であり;G2は、
であり、式中、G2は、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルコキシ、及びC1〜C3ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で場合により置換されており;R1はCOOR10であり;R10はH又はC1〜C4アルキルであり;及び
は
であり;L4は、−C(R2)2−C(R3)2−、−C(R2)=C(R3)−、−C≡C−、又は
であり;式中、R2及びR3は、各々、H、CH3、フルオロ、又はクロロであり;R4及びR5は、各々独立して、H、F、CF3、又はC1〜C4アルキルであるか;又はR4及びR5は、それらが結合する炭素と一緒になってC3〜C5シクロアルキルを形成し;R6は、アリール、C3〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、C3〜C10アルキニル、C3〜C10ハロアルキル、C3〜C10ハロアルケニル、C3〜C10ハロアルキニル、又はL3−R7であり;L3は、C1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン、又はC2〜C6アルキニレンであり、式中、C1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン、及びC2〜C6アルキニレンは、1、2、3、又は4個のフルオロ置換基で場合により置換されており;及びR7はアリールであり、ここでR7は、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルコキシ、C1〜C
3ハロアルコキシ、及び−C1〜C3アルキレン−C1〜C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換されている。
であり;R4及びR5は独立してH又はC1〜C4アルキルであり;R6は、C3〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、C3〜C10アルキニル、C3〜C10ハロアルキル、C3〜C10ハロアルケニル、C3〜C10ハロアルキニル、又はL3−R7であり;L3は、C1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン、又はC2〜C6アルキニレンであり;ここでC1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン、及びC2〜C6アルキニレンは、1、2、3、又は4個のフルオロ置換基で場合により置換されており;及びR7はアリールであり、ここでR7は、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシ、及び−C1〜C3アルキレン−C1〜C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換されている。
であり;R1はCOOR10であり;R10はH又はC1〜C4アルキルであり;R4及びR5は独立してH又はCH3であり;L3は、エチニレン、プロピニレン、又はブチニレンであり;及びR6はフェニル又はC1〜C6アルキルであり、ここでフェニルは、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシ;及び−C1〜C3アルキレン−C1〜C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換されている。
であり;R1はCOOR10であり;及びR10はH又はC1〜C4アルキルである。
レン及びC2〜C6アルキニレンは、1、2、3、又は4個のフルオロ置換基で場合により置換されており;及びR7はアリールであり、ここでR7は、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシ、及び−C1〜C3アルキレン−C1〜C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換されている。ある一部の化合物群では、L1はC3〜C7アルキレン又は−(CH2)n−G2−(CH2)p−であり、式中、nは2又は3であり、且つpは0であり;及びG2は
である。別の一部の化合物群では、L1はC3〜C7アルキレン又は−(CH2)n−G2−であり;nは2又は3であり;G2は
であり;R6は、プロピル、ブチル、ペンチル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、又はL3−R7であり;L3は、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、プロピニレン、又はブチニレンであり;及びR7はフェニル又は場合により置換されているフェニルである。別の一部の化合物群では、L1はC3〜C7アルキレンであり、且つR6は、プロピル、ブチル、ペンチル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニルである。別の一部の化合物群では、L1はC3〜C7アルキレンであり、且つR6はL3−R7であり;L3は、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、プロピニレン、又はブチニレンであり;及びR7はフェニル又は場合により置換されているフェニルである。別の一部の化合物群では、L1は、−(CH2)n−G2−であり、式中、nは2又は3であり;G2は
であり;及びR6は、プロピル、ブチル、ペンチル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニルである。別の一部の化合物群では、L1は−(CH2)n−G2−であり、式中、nは2又は3であり;G2は
であり;及びR6はL3−R7であり;L3は、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、プロピニレン、又はブチニレンであり;及びR7はフェニル又は場合により置換されているフェニルである。さらなる一部の群では、L1はn−ヘキシレン又は−(CH2)n−G2−であり、式中、nは2又は3であり;G2は
であり;R1はCOOR10であり;R10はH又はCH3であり;及びR6は、n−ブチル、ブタ−2−イン−1−イル、ペンタ−2−イン−1−イル又はヘキサ−2−イン−1−イルである。別の一部の化合物群では、L1は−(CH2)n−G2−であり、式中、nは2又は3であり;G2は
であり;R1はCOOR10であり;R10はH又はCH3であり;及びR6はL3−R7であり;L3は、n−プロピレン、n−ブチレン、n−ペンチレン又は−CH2−C≡C−であり;及びR7はフェニル又は場合により置換されているフェニルである。
であり、ここでG2は、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルコキシ、及びC1〜C3ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で場合により置換されている。さらなる一部の群では、R6は、C3〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、又はC3〜C10アルキニルであり;及びL1は、−(CH2)n−G2−(CH2)p−であり、式中、nは2又は3であり
、且つpは0であり;及びG2は
である。
であり、ここでG2は、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルコキシ、及びC1〜C3ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で場合により置換されている。さらなる一部の化合物群では、R6はL3−R7であり;L3は、C1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン、又はC2〜C6アルキニレンであり;R7はアリールであり;L1は、−(CH2)n−G2−(CH2)p−であり、式中、nは2又は3であり、及びpは0であり;及びG2は
である。さらに別の一部の群では、R6はL3−R7であり;L3は、C1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン、又はC2〜C6アルキニレンであり;R7はフェニル又は場合により置換されているフェニルであり;及びL1は、−(CH2)n−G2−(CH2)p−であり、式中、nは2又は3であり、及びpは0であり;及びG2は
である。
であり、ここでG2は、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルコキシ、及びC1〜C3ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で場合により置換されている。ある一部の化合物群では、L1は、−(CH2)n−G2−(CH2)p−であり、式中、nは2又は3であり、pは0であり、及びG2は
である。
であり、式中:
L1は、
a)C3〜C7アルキレン、C3〜C7アルケニレン、又はC3〜C7アルキニレン(C3〜C7アルキレン、C3〜C7アルケニレン、又はC3〜C7アルキニレンは、各々、1、2、3、又は4個のフルオロ置換基で場合により置換されている);
b)−(CH2)t−G−(CH2)p−(式中、tは0、1、又は2であり、pは0、1、2、又は3であり、且つt+p=0、1、2、3、又は4である);又は
c)−(CH2)n−G1−(CH2)p−、−(CH2)n−G2−(CH2)p−
、−(CH2)n−C≡C−G2−、又は−(CH2)n−C(R13)=C(R13)−G2−(式中、nは1、2、3、4、又は5であり、pは0、1、2、又は3であり、且つn+p=1、2、3、4、5、又は6である)
であり;
Gは、
であり;
G1は、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、又はNR8であり;式中、R8は、H、C1〜C4アルキル、又はC1〜C4アルキルカルボニルであり;
G2は、
であり;式中、G2は、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルコキシ、及びC1〜C3ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で場合により置換されており;
R1は、COOR10、CONR10R11、CH2OR10、SO3R10、SO2NR10R11、PO(OR10)2、又はテトラゾール−5−イルであり;
R10は、H、C1〜C4アルキル、又はアリールであり;
R11は、H、C1〜C4アルキル、COR12、OR10、又はSO2R12であり;R12は、C1〜C4アルキルであり;
R13は、存在する毎に、独立してH又はC1〜C4アルキルであり;
R4及びR5は、各々独立して、H、F、CF3、又はC1〜C4アルキルであるか;又はR4及びR5は、それらが結合する炭素と一緒になってC3〜C5シクロアルキル、
を形成し;
R6は、アリール、ヘテロアリール、C3〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、C3〜C10アルキニル、C3〜C10ハロアルキル、C3〜C10ハロアルケニル、C3〜C10ハロアルキニル、又はL3〜R7であり;ここでアリール及びヘテロアリールは、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシ;及び−C1〜C3アルキレン−C1〜C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換されており;及びC3〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、C3〜C10アルキニル、C3〜C10ハロアルキル、C3〜C10ハロアルケニル、及びC3〜C10ハロアルキニル
は、COOR10、CONR10R11、CH2OR10、SO3R10、SO2NR10R11、PO(OR10)2、及びテトラゾール−5−イルからなる群から選択される置換基で場合により置換されており;
L3は、C1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレン、−(CH2)m−G3−(CH2)q−、−(CH2)m−G4−(CH2)q−、又は−G5−C≡C−であり;ここでC1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン、及びC2〜C6アルキニレンは、1、2、3、又は4個のフルオロ置換基で場合により置換されており;及び式中、m及びqは、各々独立して、0、1、2、又は3であり、且つm+q=0、1、2、3、又は4であり;
G3は、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、又はNR9であり;式中、R9は、H、C1〜C4アルキル、又はC1〜C4アルキルカルボニルであり;
G4は
であり;ここでG4は、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルコキシ、及びC1〜C3ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で場合により置換されており;
G5は、
であり、ここでG5は、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルコキシ、及びC1〜C3ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で場合により置換されており;
R7は、C3〜C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルでありであり;ここでR7は、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシ、及び−C1〜C3アルキレン−C1〜C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換されており;及び
rは0又は1である。
であり;R1はCOOR10であり;R10はH又はC1〜C4アルキルであり;R4及びR5は、各々独立して、H又はC1〜C4アルキルであり;R6は、C3〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、C3〜C10アルキニル、又はL3−R7であり;L3は、C1〜C6アルキレン、C2〜C6アルキニレン、又はC2〜C6アルキニレンであり;及びR7は、場合により本明細書に記載されるとおり置換されているアリールである
。
であり;R1はCOOR10であり;R10はH又はC1〜C4アルキルであり;R4及びR5は、各々独立して、H又はC1〜C4アルキルであり;R6は、C3〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、C3〜C10アルキニル、又はL3−R7であり;L3は、C1〜C6アルキレン、C2〜C6アルキニレン、又はC2〜C6アルキニレンであり;及びR7は、場合により本明細書に記載されるとおり置換されているアリールである。
であり;R1はCOOR10であり;R10はH又はC1〜C4アルキルであり;R4及びR5は、各々独立して、H又はC1〜C4アルキルであり;R6は、C3〜C10アルキル、C3〜C10アルキニル、又はL3−R7であり;L3は、C1〜C6アルキレン、C2〜C6アルキニレン、又はC2〜C6アルキニレンであり;及びR7は、場合により本明細書に記載されるとおり置換されているアリールである。
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R,E)−3−ヒドロキシ
−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−
メチルオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,E)−3−ヒドロキシノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,E)−3−ヒドロキシノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((R,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((R,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エ
ン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((R,E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((R,E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
メチル4−(2−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾエート;
メチル4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾエート;
メチル4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾエート;
メチル4−(2−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾエート;
4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
4−(2−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
メチル4−(2−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾエート;メチル4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾエート;
メチル4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((R,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾエート;
4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((R,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
メチル5−(3−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
メチル5−(3−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ
−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
メチル5−(3−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((R,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((R,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
メチル5−(3−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
メチル5−(3−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
5−(3−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−6−フェニルヘキサ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−6−フェニルヘキサ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−6−フェニルヘキサ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
メチル5−(3−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
メチル5−(3−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
5−(3−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノナ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノナ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノナ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノナ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−
イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
メチル5−(3−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノニル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
メチル5−(3−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノニル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
5−(3−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノニル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノニル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−5−フェニルペンタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−5−フェニルペンタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−5−フェニルペンタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−5−フェニルペンタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
メチル5−(3−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((S)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
5−(3−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((S)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
メチル7−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
7−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
メチル7−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
7−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
メチル7−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノニル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;メチル7−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノニル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;7−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノニル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノニル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
(R)−1−(6−(1H−テトラゾール−5−イル)ヘキシル)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)ピロリジン−2−オン;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)−N−エチルヘプタンアミド;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)−N−(メチルスルホニル)ヘプタンアミド;
7−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル
)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,Z)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
3−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)安息香酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタ−5−イン酸;
(Z)−7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタ−5−エン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−イン−1−イル)チオフェン−2−カルボン酸;
4−((2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)チオ)ブタン酸;
7−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
5−(3−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
4−(2−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
3−(3−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)安息香酸;
4−((2−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)チオ)ブタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−フェニルペンタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−5−フェニルペンタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−6−フェニルヘキサ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノナ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)
ヘプタン酸;
7−((R)−5−((3S,4S,E)−7−シクロヘキシル−3−ヒドロキシ−4−メチルヘプタ−1−エン−1−イル)−3,3−ジフルオロ−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−(ナフタレン−2−イル)ヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−(ナフタレン−1−イル)ヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−7−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−(m−トリル)ヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−5−((3S,4S,E)−7−(3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチルヘプタ−1−エン−1−イル)−3,3−ジフルオロ−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−7−(3−メトキシフェニル)−4−メチルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−7−(3−(メトキシメチル)フェニル)−4−メチルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−6−(フェニルチオ)ヘキサ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−6−フェノキシヘキサ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−5−((3S,4S,E)−4−エチル−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−3,3−ジフルオロ−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−イソプロピル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S,E)−3−ヒドロキシ−7−フェニル−4−(トリフルオロメチル)ヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−5−((R,E)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−3,3−ジフルオロ−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチレン−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−5−((R,E)−4−(ジフルオロメチレン)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−3,3−ジフルオロ−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;及び
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((R,E)−3−ヒドロキシ−3−(1−(
3−フェニルプロピル)シクロブチル)プロパ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;又は
その薬学的に許容可能な塩を提供する。
1974 Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry,Pure Appl.Chem.,1976,45:13−30に定義されるとおりの立体配置である。
本発明の化合物はEP4受容体アゴニストであり、EP4受容体アゴニストに応答性の病態又は疾患の治療又は予防において有用である。本発明の化合物で治療可能な病態又は疾患としては、眼圧亢進、緑内障、高眼圧症、ドライアイ、黄斑浮腫、黄斑変性症、脱毛
症(単独、又は例えばL−PGDS阻害薬若しくはH−PGDS阻害薬との併用、又はL−PGDS阻害薬及びH−PGDS阻害薬の両方との併用;Garza,L.A.et al,Science Translational Medicine,2012,4(126),126ra34)、脳血管障害(Liang,X.et al,Journal of Clinical Investigation,2011,121(11),4362−4371)、外傷に起因する脳損傷、神経因性疼痛(例えば、糖尿病性ニューロパチー、坐骨神経痛、ヘルペス後神経痛、HIV関連ニューロパチー、三叉神経痛、動脈管、化学療法誘発性疼痛)、骨粗鬆症(Cameron,K.O.et al,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2006,16,1799−1802)又はグルココルチコイド治療に起因する低骨密度、骨折、及び歯周病、外科手技、癌、又は外傷に起因する骨量減少が挙げられる。本発明の化合物のさらなる使用としては、歯科用又は整形外科用インプラントを受け入れるための骨の調製において骨密度を増強する際の使用、オッセオインテグレーションを増進させるためのインプラントのコーティング、及びあらゆる形態の脊椎固定における使用が挙げられる。
、用いてもよい。単一用量については、ヒト眼に対して0.001〜5.0mg、好ましくは0.005〜2.0mg、及び特に0.005〜1.0mgの化合物を適用することができる。
医薬組成物は、本明細書に記載される化合物、その薬学的に許容可能な塩、又はいずれかの溶媒和物を含む。本明細書に記載される化合物、塩、又は溶媒和物を含む医薬組成物は、1つ以上の非毒性の薬学的に許容可能な担体と共に、単独で、或いは上記に記載するとおりの1つ以上の他の医薬と組み合わせて製剤化され得る。
ール、ポリオール(グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、植物油(オリーブ油など)、注射用有機エステル(オレイン酸エチルなど)及びその好適な混合物が含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用、分散液の場合には必要な粒度の維持、及び界面活性剤の使用により維持することができる。
orate)、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩(イソチオン酸塩)、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩(palmitoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、p−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩が挙げられる。また、ハロゲン化低級アルキル、例えば限定はされないが、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル、及びブチル;硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルなどの硫酸ジアルキル;長鎖ハロゲン化物、例えば限定はされないが、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル;ハロゲン化アリールアルキル、例えば、臭化ベンジル及びフェネチルなどのような薬剤で塩基性窒素含有基を四級化することもできる。それにより水又は油に可溶性又は分散性の生成物が得られる。薬学的に許容可能な酸付加塩の形成に用いることのできる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸のような無機酸、並びに酢酸、フマル酸、マレイン酸、4−メチルベンゼンスルホン酸、コハク酸及びクエン酸のような有機酸が挙げられる。
本明細書において特に定義しない限り、例示的実施形態に関連して使用される科学技術用語は、当業者が一般に理解する意味を有するものとする。
の場合には、反応条件、試薬、合成経路の順番、保護及び脱保護の適切な操作を含め、常法的な実験が必要となり得る。好適な保護基並びにかかる好適な保護基を使用した種々の置換基の保護及び脱保護方法は、当業者に周知されている;それらの例は、T.Greene and P.Wuts,Protecting Groups in Chemical Synthesis(3 d ed.),John Wiley & Sons,NY(1999)(全体として参照により本明細書に援用される)に見出すことができる。
塩酸塩である。
と共有結合を形成して、スキーム2に示す対応する8+上部鎖中間体を提供する。本発明の一部の態様では、窒素−炭素形成反応は、スキーム2Aに示されるとおり、8又は8の酸素保護された類似体と上部鎖部分及び脱離基を含むアルキル化剤との間のアルキル化反応を含む。本発明の一部の態様では、アルキル化剤は、ヨウ化アルキル、臭化アルキル、又はアルキルトリフレートなどのハロゲン化アルキルである。本発明の他の態様において、アルキル化剤は臭化アリルである。本発明の他の態様において、アルキル化剤は、臭化プロパルギルなどのハロゲン化プロパルギルである。
に上部鎖を化学修飾する化学反応又は一連の化学反応が、特定の中間体8+上部鎖に起こり得るプロセスを含む。
Boutagy,J.and Thomas,R.Chemical Reviews,1974,74,87−99.
Wadsworth,W.S.,Jr.Organic Reactions,1977,25,73−253.
Walker,B.J.、Organophosphorous Reagents in Organic Synthesis,Cadogan,J.I.G.,Ed.;Academic Press:New York,1979,pp.155−205.
Schlosser,M.et al.,Phosphorous and Sulfur and the Related Elements,1983,18(2−3),171−174.
Maryanoff,B.E.and Reitz,A.B.Chemical Reviews,1989,89(4),863−927.
Kelly,S.E.、Comprehensive Organic Synthesis,Trost,B.M.and Fleming,I.Ed.;Pergamon:Oxford,1991,Vol.1,pp.729−817.
Kolodiazhnyi,O.I.,Phosphorus Ylides,Chemistry and Application in Organic Synthesis;Wiley−VCH:New York,1999.
スキーム1、ステップA:(R)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸(1)からの(R)−メチル5−オキソピロリジン−2−カルボキシレート(2)の調製
スキーム1、ステップB:(R)−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン(3)の調製
0℃のメタノール(100mL)中(R)−メチル5−オキソピロリジン−2−カルボキシレート(中間体2、13.2g、115mmol)からなる溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(10.5g、278mmol)を部分量ずつ添加した。反応混合物を0℃で完了まで撹拌し、完了した時点で酢酸(3mL)を添加した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルで精製してメタノール−クロロホルム(1:9v/v)で溶出すると、表題中間体(12.9g、97%)が無色の固体として得られた;TLC Rf 0.33(溶媒系:1:9v/v メタノール−クロロホルム);1H−NMR(CDCl3)δ 7.17(s,1H),3.92(s,1H),3.85−3.75(m,1H),3.64−3.40(m,2H),2.42−2.35(m,2H),2.2−2.05(m,1H),1.88−1.7(m,1H).
2,2−ジメトキシプロパン(DMP)(40mL、326mmol)中(R)−5−ヒドロキシメチル−2−ピロリジノン(Alfa Aesar、5.3g、46mmol)からなる溶液に、カンファースルホン酸(530mg)を添加した。混合物を75℃で4時間還流し、続いて真空濃縮した。次に新鮮なDMP(40mL)を添加し、混合物を一晩還流した。濃縮後、残りの残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン(1:2v/v)で溶出すると、表題中間体(3.6g)が清澄な油として得られた;TLC Rf 0.20(溶媒系 50:50v/v ヘプタン:酢酸エチル);1H−NMR(CDCl3)δ 4.3−4.2(1H,m),4.1(1H,dd),3.5(1H,t),2.9−2.7(1H,m),2.6−2.5(1H,m),2.2−2.1(1H,m),1.9−1.7(1H,m),1.7(3H,s),1.5(3H,s);MS(ESI+)m/z 156.2(M+1).
2,2−ジメトキシプロパン(1.4L、11,400mmol)中(R)−5−ヒドロキシメチル−2−ピロリジノン(20g、174mmol)からなる混合物に、カンファースルホン酸(1.0g、4.3mmol)を添加した。撹拌混合物を75℃に20時間加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール−ジクロロメタン(1:70v/v)で溶出すると、表題化合物が白色固体として得られた(21.2g、78%);TLC Rf 0.6(溶媒系:25:75v/v 酢酸エチル−ヘキサン);MS(ESI+)m/z 156.1(M+H)+,178.1(M+Na)+;1H−NMR(CDCl3)δ 4.3−4.2(m,1H),4.1(dd,1H),3.5(t,1H),2.9−2.7(m,1H),2.6−2.5(m,1H),2.2−2.1(m,1H),1.9−1.7(m,1H),1.7(s,3H),1.5(s,3H).
2,2−ジメトキシプロパン(533mL、4300mmol)中(R)−5−ヒドロキシメチル−2−ピロリジノン(50.0g、434mmol)からなる混合物に、カンファースルホン酸(2.85g、10.8mmol)を添加した。撹拌混合物を88℃で1.5時間、メタノールを留去しながら還流した。続いて反応混合物を95℃に1時間加熱し、室温に冷却し、トリエチルアミン(5mL)で処理し、5分間撹拌した。次に混合物をヘキサン−酢酸エチル(500mL、1:3v/v)で希釈し、50%塩化ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で逐次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をヘキサンからの結晶化により精製すると、表題化合物が白色の結晶性固体として得られた(30.48g、45%);TLC Rf 0.4(溶媒系:5:95v/v メタノール:ジクロロメタン) MS(ESI+)m/z 156.1(M+H)+,178.1(M+Na)+;1H−NMR(CDCl3)δ 4.3−4.2(m,1H),4.1(dd,1H),3.5(t,1H),2.9−2.7(m,1H),2.6−2.5(m,1H),2.2−2.1(m,1H),1.9−1.7(m,1H),1.7(s,3H),1.5(s,3H).
−78℃のジイソプロピルアミン(6.5mL、46mmol)及びTHF(75mL)からなる混合物に、nBuLi(ヘキサン中2.5M、18mL、44mmol)の溶液を滴下して添加し、得られた溶液を1時間撹拌した。THF(25mL)中(R)−3,3−ジメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(中間体4、3.6g、23mmol)からなる溶液を滴下して添加し、得られた溶液を1時間撹拌した。THF(50mL)中N−フルオロベンゼンスルホンイミド(9.5g、30mmol)からなる溶液を滴下して添加し、得られた溶液を−55℃未満で75分間撹拌させておき、続いて飽和塩化アンモニウム水溶液を添加してクエンチし、室温に加温した。有機材料を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、ろ過し、ろ液を金色の油に濃縮し、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル:ヘプタン(1:3v/v)で溶出すると、表題中間体のジアステレオマーの約1:1混合物(1.54g)が清澄な油として得られた;TLC Rf 0.40(溶媒系 50:50v/v ヘプタン:酢酸エチル);1H−NMR(CDCl3)δ 5.4−5.2(m,1H),5.2−5.0(m,1H),4.5−4.4(m,1H),4.2−4.1(m,2H),4.0−3.9(m,1H),3.5(t,1H),3.4(t,1H),2.8−2.7(m,1H),2.5−2.3(m,1H),2.1−1.8(m,2H),1.7(s,3H),1.7(s,3H),1.5(s,3H)1.5(s,3H);19F−NMR(CDCl3,376MHz)δ −102.2(dd,〜0.5F,J=264.2,13.2Hz),−103.5(ddd,〜0.5F,J=264.3,26.5,14.6Hz);MS(ESI+)m/z 174.1(M+1).
−75℃の乾燥THF(400mL)中(R)−3,3−ジメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(中間体4、18.5g、119mmol)からなる溶液に、リチウムジイソプロピルアミド(74.5mL、149mmol、ヘプタン/THF/エチルベンゼン中2M、Sigma Aldrich供給)を20分間かけて滴下して添加し、次に1時間撹拌した。次に反応混合物を、THF(300mL)中N−フルオロベンゼンスルホンイミド(56.6g、167mmol、NFSi、Oakwood Chemical供給)からなる溶液で、30分間一定して添加しながら処理し、得られた混合物を16時間撹拌して室温に加温した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。有機材料を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を50%塩化ナトリウム水溶液、続いて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣を酢酸エチル(200mL)に再溶解し、ヘプタン(200m
L)で処理して白色沈殿物の形成を生じさせた。この沈殿物をろ過し、ヘプタン中50%酢酸エチルで洗浄した。合わせたろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解し、ヘプタン(200mL)で処理すると、第2の沈殿物が形成された。この第2の沈殿物をろ過し、ヘプタン中50%酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣(31g)をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘキサン(1:3v/v)で溶出すると、黄褐色の固体として表題化合物の2つのジアステレオマーの各々の純粋なサンプル(各々4.1g)及び混合ジアステレオマーの一部分(約1:1の比の3.8g)が得られた。単離されたジアステレオマー生成物の全質量は12.0g(65%全収率)であった。
上記に記載したとおり、クロマトグラフィーにより2つの異性体を分離すると、2つの純ジアステレオマーが提供された。
−75℃の乾燥THF(300mL)中(7aR)−6−フルオロ−3,3−ジメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(8.0g、46.2mmol、5.1のジアステレオマーの混合物)からなる溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(50.8mL、50.8mmol、LiHMDS THF中1M)を10分間かけて滴下して添加し、次に1時間撹拌した。次に反応混合物を、THF(100mL)中N−フルオロベンゼンスルホンイミド(17.5g、55.4mmol)からなる溶液で、10分間一定して添加しながら処理した。得られた混合物を30分間撹拌した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(10.0mL、10mmol)を添加し、反応物を16時間撹拌し、室温に加温した。反応混合物に50%塩化アンモニウム水溶液を添加した。有機材料を酢酸エチル−ヘプタン(5:1)で抽出した。有機層を50%塩化ナトリウム水溶液、水、及び飽和塩化ナトリウム溶液で逐次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘキサン(1:5v/v)で溶出すると、表題化合物が黄褐色の固体として得られた(7.39g;79%);TLC Rf 0.70(溶媒系:50:50v/v 酢酸エチル−ヘキサン);1H−NMR(CDCl3)δ 4.3(dd,1H),4.2−4.0(m,1H),3.5(t,1H),2.9−2.7(m,1H),2.2−2.0(m,1H),1.7(s,3H),1.5(s,3H).
−78℃でジイソプロピルアミン(2.2mL、8.9mmol)及びTHF(40mL)からなる混合物に、nBuLi(ヘキサン中2.5M、6.0mL、15mmol)の溶液を滴下して添加し、得られた溶液を1時間撹拌した。THF(25mL)中(7aR)−6−フルオロ−3,3−ジメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(中間体5、1.54g、8.90mmol)からなる溶液を滴下して添加し、得られた溶液を1時間撹拌した。THF(25mL)中N−フルオロベンゼンスルホンイミド(3.5g、11mmol)からなる溶液を滴下して添加し、得られた混合物を−55℃未満で75分間撹拌させておいた。続いて反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加してクエンチし、室温に加温した。有機材料を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、ろ過し、ろ液を金色の油に濃縮して、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル:ヘプタン(1:5v:v)で溶出すると、表題中間体(1.28g、75%)が清澄な油として得られた;TLC Rf 0.60(溶媒系 50:50v/v ヘプタン:酢酸エチル);1H−NMR(CDCl3)δ 4.3(dd,1H),4.2−4.0(m,1H),3.5(t,1H),2.9−2.7(m,1H),2.2−2.0(m,1H),1.7(s,3H),1.5(s,3H);MS(ESI+)m/z 192.1(M+1).
−78℃の乾燥THF(300mL)中(R)−3,3−ジメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(4)(15.5g、100mmol)からなる混合物に、sec−ブチルリチウム(78.5mL、110mmol、シクロヘキサン中1.4M、Sigma Aldrich供給)を5分間かけて滴下して添加した。得られた反応混合物を1時間撹拌し、続いてTHF(100mL)中N−フルオロベンゼンスルホンイミド(35g、111mmol、NFSi、Oakwood供給)からなる混合物で、5分間一定して添加しながら処理した。得られた反応混合物をさらにもう1時間撹拌し、その時間の経過後、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(LiHMDS、110mL、110mmol、THF中1.0M、Sigma Aldrich供給)を5分間かけて滴下して添加した。得られた反応混合物をさらにもう1時間撹拌し、その時間の経過後、THF(100mL)中NFSi(34.4g、109mmol)からなる混合物を5分間かけて添加した。得られた反応混合物を2時間撹拌し、その時間の経過後、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(40mL、40mmol、THF中1M)を−78℃の反応混合物に添加し、続いてそれを30分間撹拌した。冷却浴を取り除き、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。反応混合物を室温に放置して加温し、有機材料を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、50%飽和塩化ナトリウム水溶液、及び飽和塩化ナトリウム溶液で逐次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘキサン(1:3v/v)で溶出すると、表題化合物が固体として得られた(11.64g;61%);TLC Rf 0.4(溶媒系:5:95v/v メタノール−ジクロロメタン);1H−NMR(CDCl3)δ 4.3(dd,1H),4.2−4.0(m,1H),3.5(t,1H),2.9−2.7(m,1H),2.2−2.0(m,1H),1.7(s,3H),1.5(s,3H).
メタノール(20mL)中(R)−6,6−ジフルオロ−3,3−ジメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(中間体6、1.28g、6.70mmol)からなる氷***液に、ジオキサン中4N HCl(3.0mL、12mmol)を滴下して添加し、室温で16時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、濃縮生成物を精製なしに使用した;TLC Rf 0.60(溶媒系 93:7v/v ジクロロメタン−メタノール)。
THF(25mL)中(R)−メチル4−アミノ−2,2−ジフルオロ−5−ヒドロキシペンタノエート(中間体7、6.70mmol)からなる溶液に、トリエチルアミン(6mL)を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮すると粗残渣が得られ、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール:ジクロロメタン(1:20v/v)で溶出すると、表題中間体(540mg)が清澄な油として得られた;TLC Rf 0.40(溶媒系 93:7v/v ジクロロメタン:メタノール);1H−NMR(CDCl3)δ 3.7−3.6(w,1H),3.6−3.4(m,2H),3.4−3.2(m,1H),2.7−2.4(m,1H),2.4−2.1(m,1H);MS(ESI+)m/z 152.1(M+1);(ESI−)m/z 150.1(M−1).
水−1,4−ジオキサン(300mL、1:1v/v)中(R)−6,6−ジフルオロ−3,3−ジメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(中間体6、12.5g、65.4mmol)からなる溶液に、Amberlite IR−120H*(6.23g)を添加した。反応混合物を115℃に6時間加熱し、続いてセライトでろ過し、メタノールで洗浄した。トルエン及びエタノール添加剤を使用して水の除去を助けながらろ液を減圧濃縮すると、残渣が提供された。残渣をジエチルエーテルで洗浄すると、表題化合物が黄褐色の固体として得られ(8.8g;89%)、これをさらなる精製なしに引き続き用いた;TLC Rf 0.25(溶媒系:70:30v/v 酢酸エチル:ヘキサン)
*Amberlite IR−120Hイオン交換樹脂、スルホン酸官能性を有する強酸性ゲル型樹脂、CAS:39389−20−3。75gのAmberliteを洗浄し、脱イオン水で3回デカントした。4回目の洗浄液を、吸引ろ過を使用してろ過し、半乾燥樹脂を2−プロパノール、次にジエチルエーテルで素早く洗浄した。樹脂を乾燥させると、54gの易流動性の暗褐色のビーズ樹脂が得られた。
ジクロロメタン(20mL)及びTHF(10mL)中(R)−3,3−ジフルオロ−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン(中間体8、540mg、3.57mm
ol)からなる溶液に、エチルビニルエーテル(1.4mL、15mmol)、続いてトリフルオロ酢酸(20mg)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)及びブライン(5mL)で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール:ジクロロメタン(1:60v/v)で溶出すると、表題中間体(726mg)が清澄な油として得られた;TLC Rf 0.60(溶媒系:93:7v/v ジクロロメタン:メタノール);1H−NMR(CDCl3)δ 4.8−4.6(m,1H),4.0−3.8(m,1H),3.7−3.5(m,2H),3.5−3.4(m,2H),2.8−2.6(m,1H),2.4−2.2(m,1H),1.3(d,3H),1.2(t,3H);MS(ESI+)m/z 241.1(M+NH3)、246.1(M+Na);(ESI−)m/z 222.1(M−1).
DMF(10mL)及びTHF(10mL)中(R)−3,3−ジフルオロ−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン(中間体8、880mg、3.57mmol)からなる溶液に、tert−ブチルジメチルクロロシラン(1.40g、9.23mmol)、続いてイミダゾール(800mg、6.55mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(55ml、2×25ml)で3回抽出した。合わせた有機物を1:1水:ブライン(3×10mL)及びブライン(5mL)で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール:ジクロロメタン(1:50v/v)で溶出すると、表題中間体(1528mg、99%)が清澄な油として得られた;TLC Rf 0.60(溶媒系:95:5v/v ジクロロメタン−メタノール);1H−NMR(CDCl3)δ 3.8−3.7(m,1H),3.7−3.6(m,1H),3.5−3.4(m,1H),2.6−2.5(m,1H),2.3−2.1(m,1H),0.8(s,9H),0.0(s,6H);MS(ESI+)m/z 266.1(M+1).
DMF(5mL)中水素化ナトリウム(鉱油中60%、18mg、0.45mmol)及びヨウ化ナトリウム(74mg、0.49mmol)からなる懸濁液に、DMF(5mL)中(5R)−5−((1−エトキシエトキシ)メチル)−3,3−ジフルオロピロリジン−2−オン(中間体9;PG=EE、100mg、0.45mmol)の溶液を滴下
して添加した。混合物を室温で2時間、続いて50℃で30分間撹拌した。この反応混合物に、メチル7−ブロモヘプタノエート(10a、Alfa Aesar、120mg、0.538mmol)を滴下して添加し、50℃で一晩撹拌し続けた。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、0.5N塩酸(20mL)、5%チオ硫酸ナトリウム水溶液(10mL)、50%ブライン(4×25mL)、及びブライン(25mL)で逐次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール:ジクロロメタン(1:100v/v)で溶出すると、表題中間体(128mg、78%)が清澄な油として得られた;TLC Rf 0.95(溶媒系:93:7v/v ジクロロメタン:メタノール);1H−NMR(CDCl3)δ 4.7(dq,1H),3.85−3.75(m,1H),3.75−3.4(m,8H),3.15−3.05(m,1H),2.65−2.35(m,1H),2.3(t,2H),1.7−1.4(m,4H),1.4−1.3(m,4H),1.3(d,3H),1.2(t,3H);MS(ESI+)m/z 383.2(M+NH3)、388.1(M+Na).
Rf 0.95(溶媒系:93:7v/v ジクロロメタン−メタノール);MS(ESI+)m/z 383.2(M+NH4)+、388.1(M+Na)+
メタノール(10mL)中メチル7−((5R)−5−((1−エトキシエトキシ)メチル)−3,3−ジフルオロ−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート(中間体11a、113mg、0.310mmol)からなる溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(2mg)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮すると粗残渣が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール−ジクロロメタン(1:80v/v)で溶出すると、表題中間体(86mg、95%)が淡黄色の油として得られた;TLC Rf 0.55(溶媒系:7:93v/v メタノール−ジクロロメタン);1H−NMR(CDCl3)δ 3.85−3.6(m,4H),3.65(s,3H),3.2−3.1(m,1H),2.6−2.4(m,2H),2.3(t,2H),1.7−1.4(m,4H),1.4−1.2(m,4H);MS(ESI+)m/z 311.2(M++NH4)、316.1(M+Na).
ジクロロメタン(10ml)中(R)−メチル7−(3,3−ジフルオロ−5−(ヒドロキシメチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート(中間体12a、85mg、0.29mmol)からなる溶液に、デス−マーチンペルヨージネート(periodinate)(150mg、0.348mmol)を添加し、反応混合物を4時間撹拌した。反応混合物をろ過し、続いてろ液を濃縮した。さらなるワークアップなしに、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール−ジクロロメタン(1:200v/v)で溶出すると、表題中間体(76.6mg、91%)が淡黄色の油として得られた;TLC Rf 0.60(溶媒系:7:93v/v メタノール−ジクロロメタン)。
スキーム3、ステップI:(R)−メチル4−(2−(5−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−3,3−ジフルオロ−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾエート(11b;PG=TBS)の調製
DMF(40mL)中水素化ナトリウム(鉱油中60%、61mg、1.5mmol)及びヨウ化ナトリウム(251mg、1.67mmol)からなる懸濁液に、DMF(5mL)中(R)−5−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−3,3−ジフルオロピロリジン−2−オン(中間体9;PG=TBS、370mg、1.39mmol)からなる溶液を滴下して添加した。混合物を室温で2時間、続いて50℃で30分間撹拌した。この反応混合物に、DMF(5mL)中メチル4−(2−ブロモエチル)ベンゾエート(406mg、1.67mmol)を滴下して添加し、50℃で一晩撹拌し続けた。混合物を酢酸エチルで希釈し、0.5N塩酸、5%チオ硫酸ナトリウム水溶液、50%ブライン、及びブラインで逐次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル:ヘプタン(漸増溶媒強度、1:50v/v〜1:10v/v)で溶出し、続いてメタノー
ル−ジクロロメタン(1:50v/v)で溶出すると、表題中間体(39mg、6.6%)が得られた;TLC Rf 0.6(溶媒系:70:30v/v ヘプタン:酢酸エチル);1H−NMR(CDCl3)δ 7.9(d,2H),7.28(d,2H),3.98−3.91(m,1H),3.9(s,3H),3.74−3.48(m,2H),3.46−3.35(m,2H),3.1−2.9(m,2H),2.48−2.18(m,2H),0.8(s,9H),0.0(s,6H);MS(ESI+)m/z 445.1(M+NH3).
THF(10mL)中(R)−メチル4−(2−(5−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−3,3−ジフルオロ−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾエート(11b、180mg、0.42mmol)からなる溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(0.55mL、THF中1M)を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1:1ブライン−水(3×15mL)、及び1回ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール−ジクロロメタン(漸増溶媒強度、1:200v/v〜1:30v/v)で溶出すると、表題中間体(147mg)が得られた;TLC Rf 0.5(溶媒系:5:95v/v メタノール−ジクロロメタン);1H−NMR(CDCl3)δ 7.9(d,2H),7.24(d,2H),3.98−3.91(m,1H),3.87(s,3H),3.74−3.48(m,2H),3.51−3.46(m,2H),3.1−2.8(m,2H),2.48−2.22(m,2H);MS(ESI+)m/z 331(M++NH4).
(R)−メチル4−(2−(3,3−ジフルオロ−5−ホルミル−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾエートを、中間体12aからの中間体13aの調製について記載した酸化手順(ステップK)を使用して、12bから調製した;TLC Rf 0.4(溶媒系:95:5v/v ジクロロメタン−メタノール);1H−NMR(CDCl3)δ 9.2(s,1H),7.9(dd,2H),7.24(dd,2H),3.
98−3.91(m,1H),3.87(s,3H),3.74−3.48(m,2H),3.51−3.46(m,2H),3.1−2.8(m,2H),2.48−2.22(m,2H).
(R)−メチル5−(3−(3,3−ジフルオロ−5−ホルミル−2−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−イン−1−イル)チオフェン−2−カルボキシレートを、中間体13aの調製について記載したとおりの方法で調製し、但し、ステップIで、メチル7−ブロモヘプタノエートの代わりにメチル5−(3−ブロモプロパ−1−イン−1−イル)チオフェン−2−カルボキシレート(10d)を使用した。
(R,Z)−メチル5−(3−(3,3−ジフルオロ−5−ホルミル−2−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−エン−1−イル)チオフェン−2−カルボキシレートを、中間体13aの調製について記載したとおりの方法で調製し、但し、ステップIで、メチル7−ブロモヘプタノエートの代わりに(Z)−メチル5−(3−ブロモプロパ−1−エン−1−イル)チオフェン−2−カルボキシレート(10e)を使用した。
メチル5−ブロモチオフェン−2−カルボキシレートの調製
酢酸エチル(200mL)及びメタノール(20mL)中5−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸(Oakwood Products、5.1g、25mmol)からなる氷***液に、TMSジアゾメタン(ジエチルエーテル中2M、20ml、40mmol)を20分間かけて添加した。ガス発生を観察し、反応混合物を1時間撹拌した。次に混合物を室温に一晩放置して加温した。揮発性材料を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン(1:50v/v)で溶出すると、表題中間体(5.4g、98%)が白色固体として得られた;TLC Rf 0.60(溶媒系 90:10v/v ヘプタン:酢酸エチル);1H−NMR(CDCl3)δ 7.5(d,1H),7.1(d,1H),4.9(s,3H).
ベンゼン(60mL)中メチル5−ブロモ−2−チオフェンカルボキシレート(5.4g、24mmol)からなる溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(676mg、0.6mmol)を添加し、反応混合物を30分間撹拌した。次にこの反応混合物に、素早く一分量で、ヨウ化銅(360mg、1.8mmol)及びn−ブチルアミン(5.0ml、ベンゼン(10mL)中48mmolからなる溶液を添加し、続いてベンゼン(30ml)中プロパルギルアルコール(2.2mL、36mmol)を15分間かけてゆっくりと添加した。反応混合物を5日間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液(200mL)でクエンチした。有機材料をジエチルエーテル(3×300mL)で抽出した。合わせた有機相を水(100mL)及びブライン(2×50mL)で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、暗褐色の油に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン−(1:9 v:v)で溶出すると、表題中間体(4.39g、93%)が得られた;TLC Rf 0.7(溶媒系 50:50v/v ヘプタン:酢酸エチル);1H−NMR(CDCl3).δ 7.6(d,1H),7.1(d,1H),4.5(s,2H),3.9(s,3H),2.0(br t,1H).
メタノール(10ml)中メチル5−(3−ヒドロキシプロパ−1−イン−1−イル)チオフェン−2−カルボキシレート(700mg、3.57mmol)からなる溶液に、炭酸カルシウム担持パラジウム、5%(2.0g)を添加した。反応雰囲気を水素に換え、反応混合物を2時間激しく撹拌した。次に混合物をセライトでろ過し、溶媒を除去した
。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール−ジクロロメタン(1:100v:v)で溶出すると、表題中間体(650mg、91%)が得られた;TLC Rf 0.60(溶媒系 93:7v/v ジクロロメタン−メタノール);1H−NMR(CDCl3)δ 7.2(d,1H),6.8(d,1H),3.9(s,3H),3.7(t,2H),2.9(t,2H),2.0−1.9(m,2H),1.8−1.7(br m,1H);MS(ESI+)m/z 201.1(M+1)、223.0(M+Na)
0℃のジクロロメタン(25mL)中メチル5−(3−ヒドロキシプロピル)チオフェン−2−カルボキシレート(633mg、3.17mmol)からなる溶液に、四臭化炭素(1.56g、4.43mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.23g、4.43mmol)を添加した。反応混合物を2時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン(1:20v:v)で溶出すると、表題中間体(2.56g)が得られた;TLC Rf 0.60(溶媒系 75:25v/v ヘプタン−酢酸エチル);MS(ESI+)m/z 263.0(M+1);1H−NMR(CDCl3)δ 7.6(d,1H),6.8(d,1H),3.9(s,3H),3.85(t,2H),2.95(t,2H),2.0−1.9(m,2H)
5−(3−ブロモプロピル)チオフェン−2−カルボン酸の調製
−78℃のTHF(150mL)中チエン酸(thienoic acid)(10g、78mmol)からなる溶液に、LDA溶液(85mL、170mmol、ヘプタン/THF/エチルベンゼン中2M、Sigma−Aldrich)を20分間かけて滴下して添加し、反応混合物を40分間撹拌した。次にこの反応混合物に、ジブロモプロパン(23.8g、117mmol)を一分量で添加し、反応混合物を室温に放置して加温し、3日間撹拌した。反応混合物に、各50mLの飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液、及び6N HClを添加した。有機材料を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮すると、表題化合物が黄色の油として得られた(24.0g)。この生成物をさらなる精製なしに使用した;TLC Rf 0.5(溶媒系:30:70:1v/v 酢酸エチル−ヘキサン−酢酸)。
0℃の酢酸エチル(150mL)及びメタノール(15mL)中5−(3−ブロモプロピル)チオフェン−2−カルボン酸(上記の手順から、24g、78mmol)からなる溶液に、TMS−ジアゾメタン(50mL、100mmol、2M)を1時間かけて滴下して添加した。次に反応混合物を室温に放置して加温し、16時間撹拌し、反応混合物をワークアップなしに減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン(1:80v/v)で溶出すると、表題化合物が白色固体として得られた(4.95g;2ステップで24%);TLC Rf 0.45(溶媒系:15:85v/v 酢酸エチル−ヘキサン);MS(ESI+)m/z 263、265(同位体臭素、各(M+H)+);1HNMR(CDCl3)δ 7.5(d,1H),6.7(d,1H),3.75(s,3H),3.3(t,2H),2.9(t,2H),2.1−2.0(m,2H).
DMF(60mL)中水素化ナトリウム(鉱油中60%、458mg、11.5mmol)及びヨウ化ナトリウム(1.79g、12.0mmol)からなる懸濁液に、DMF(10mL)中(R)−5−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−3,3−ジフルオロピロリジン−2−オン(5;PG=TBS、2.9g、10.9mmol)からなる溶液を滴下して添加した。混合物を室温で90分間撹拌し、その時間の経過後、DMF中メチル5−(3−ブロモプロピル)チオフェン−2−カルボキシレート(10f、3.16g、12.0mmol、上記に記載した調製)からなる混合物を滴下して添加し、50℃で16時間撹拌し続けた。混合物を塩化アンモニウム水溶液で処理し、2:1酢酸エチル−ヘプタンで抽出した。合わせた有機物を50%飽和塩化ナトリウム水溶液、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン(1:5v/v)で溶出すると、表題中間体(4.6g;93%)が得られた;TLC Rf 0.30(溶媒系:75:25v/v ヘプタン:酢酸エチル);1H−NMR(CDCl3)δ
7.6(d,1H),6.8(d,1H),3.8(s,3H),3.7−3.6(m,1H),3.6−3.5(m,1H),3.3−3.1(m,1H),2.8(t,2H),2.6−2.4(m,1H),2.4−2.2(m,1H),2.0(s,3H),1.2(t,1H),0.8(s,9H),0.0(s,6H);MS(ESI+)m/z 465.1(M+NH4)+.
キシレート(12f)の調製
THF(20mL)中(R)−メチル5−(3−(5−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−3,3−ジフルオロ−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート(11f;PG=TBS、5.15g、11.5mmol)からなる溶液に、TBAF(THF中1M、14.96mL、14.96mmol)を2時間かけて添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を50%飽和塩化ナトリウム水溶液、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール−ジクロロメタン(1:80v/v)で溶出すると、表題中間体が淡黄色の油として得られた(3.4g;88%);TLC Rf 0.5(溶媒系:5:95v/v メタノール−ジクロロメタン);1H−NMR(CDCl3)δ 7.6(d,1H),6.8(d,1H),3.85(s,3H),3.8−3.6(m,4H),3.3−3.1(m,1H),2.85(t,2H),2.6−2.4(m,2H),2.1−1.9(m,2H);MS(ESI+)m/z 351.0(M+NH4)+
メタノール(10mL)中(R)−メチル5−(3−(5−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル−3,3−ジフルオロ−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート(11f;PG=TBS、305mg、0.682mmol)からなる溶液に、1M HCl(1mL)を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。混合物を減圧濃縮すると残渣が提供され、これをシリカゲル(silca
gel)クロマトグラフィーにより精製した。5:95(v/v)メタノール−ジクロロメタンで溶出すると、表題中間体(178mg、78.4%)が油として得られた;TLC Rf 0.4、溶媒系:5:95(v/v)メタノール−ジクロロメタン。
(R)−メチル5−(3−(3,3−ジフルオロ−5−ホルミル−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレートを、中間体12aからの中間体13aの調製について記載した酸化手順(ステップK)を使用して12fから調製し、表題中間体(80mg)が淡黄色の油として得られた;TLC Rf 0.60(溶媒系:7:93v/v メタノール−ジクロロメタン)。
を、ホーナー・エモンズ・ワズワース型のプロセスで13a−fなどのアルデヒドとの反応カップリングパートナーとして使用して、ラクタム下部鎖骨格を組み込むことができる。かかるβ−ケトホスホン酸エステルは、適切なカルボン酸エステル
をリチオ化/脱プロトン化されたメチルホスホン酸ジアルキルと、スキーム6に示す一般的反応及びその変形例に従いカップリングすることにより調製し得る。下部鎖の表A〜P/Q(下記)は、例示的実施形態の様々な下部鎖成分Bを記載する。
Organics、又はAlfa Aesar供給)、イソブチルマロン酸ジエチル、及びsec−ブチルマロン酸ジエチル(両方ともにAlfa Aesar供給)が挙げられる。出発(C1〜C4アルキル)マロン酸ジエチルの調製方法は当該技術分野において公知である;例えば、Keglevich et al.、Letters in Organic Chemistry,2008,5(3),224−228及びGreen
Chemistry,2006,8(12),1073−1075により記載される方法では、マイクロ波照射下でマロン酸ジエチルを炭酸カリウムなどの塩基、及びヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化n−プロピル、又は臭化n−ブチルなどの適切なアルキル化剤と組み合わせ得る。(C1〜C4アルキル)マロン酸ジエチルの調製に用い得る他の方法としては、Patel and Ryono、Bioorganic and Medi
cinal Chemistry Letters,1992,2(9),1089−1092他に記載されるとおり、エタノールなどの有機溶媒中の塩基、例えばナトリウムエトキシドなどの存在下でマロン酸ジエチルを適切なアルキル化剤、例えばヨウ化エチル、臭化イソプロピル、臭化イソブチル、又は臭化sec−ブチルと反応させることが挙げられる。
スキーム7a、ステップA:ジエチル2−(ブタ−2−イン−1−イル)−2−メチルマ
ロネート(16a(i))の調製
−78℃のTHF(50mL)中ジエチル2−メチルマロネート(Sigma−Aldrich、34.8g、200mmol)からなる撹拌混合物に、リチウムビス−(トリメチルシリル)アミド(THF中1M、200mL、200mmol)を添加し、得られた反応混合物を−78℃で30分間撹拌した。反応混合物に、THF(50mL)中1−ブロモブタ−2−イン(GFS、25g、190mmol)からなる混合物を添加し、混合物を−78℃でさらにもう1時間撹拌し、次に室温に放置して加温した。混合物を10%硫酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ブライン(800mL)で希釈し、酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機相をブライン(2×250mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣(褐色油)をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘキサン(1:9v/v)で溶出すると、表題中間体(41.5g、97.6%)が得られた;TLC Rf 0.52(溶媒系:1:9v/v 酢酸エチル−ヘキサン)。
DMSO(150mL)中ジエチル−2−(ブタ−2−イン−1−イル)−メチルマロネート(41.5g、184mmol)からなる混合物に、塩化リチウム(8.05g、190mmol)及び水(6.2mL)を添加し、撹拌混合物を160℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却してブラインで希釈し、有機材料を酢酸エチル(250mL)で抽出した。有機相をブライン(2×200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣(暗褐色の油)をシリカゲルパッドでろ過し、酢酸エチル−ヘキサン(1:4v/v)を使用してカラムをフラッシュした。ろ液を濃縮すると、表題中間体(22.3g、78.9%)が無色の油として得られた;TLC Rf 0.37(溶媒系:1:4v/v 酢酸エチル:ヘキサン)。
−78℃のTHF(200mL)中メチルホスホン酸ジメチル(21.7g、175mmol)からなる撹拌混合物に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、106.2mL、169.9mmol)を添加し、混合物の撹拌を−78℃で1時間継続させておいた。この反応混合物に、(±)−エチル2−メチルヘキサ−4−イノエート(22.3g
、145mmol)を滴下して添加し、得られた混合物を−78℃で3時間撹拌した。反応混合物をpH4に達するように10%硫酸水素ナトリウムで処理し、ブライン(800mL)で希釈し、酢酸エチル(250mL)で抽出した。有機相をブライン(2×150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチルで溶出すると、表題中間体(24.12g、71.6%)が無色の油として得られた;TLC Rf 0.31(溶媒系:酢酸エチル);MS(ESI+)m/z 233(M+1).
(S)−(+)−ジメチル(3−メチル−2−オキソヘプタ−5−イン−1−イル)ホスホネートを、中間体15bb(i)の調製について記載した方法と同じように調製し、但し、(S)−2−メチルヘプタ−4−イン酸の代わりに中間体(S)−2−メチルヘキサ−4−イン酸を調製し、これを使用して清澄な油として表題化合物15ab(i)の合成を完了した;TLC Rf 0.27(溶媒系:4:1v/v 酢酸エチル−ヘキサン);1H−NMR(CDCl3)δ 3.80(s,3H),3.77(s,3H),3.11−3.27(m,2H),2.86−2.95(m,1H),2.23−2.42(m,2H),1.71−1.77(m,3H),1.18(d,3H);MS(ESI+)m/z 233(M+1);[α]20 D=+44°(c=1,CHCl3)
(±)−ジメチル(3−メチル−2−オキソオクタ−5−イン−1−イル)ホスホネートを、中間体15ab(i)/15ac(i)の調製について記載した方法と同じように調製し、但し、1−ブロモブタ−2−インの代わりに1−ブロモペンタ−2−インを使用した;キラル分析用HPLC(固定相:Chiralcel OJ−H順相250×4.6mm;移動相:85:15 ヘキサン/1−プロパノール;流量:1mL/分):2つのピークは各々本質的に等面積、早いピークは保持時間が5.8分、遅いピークは保持時間が6.5分;MS(ESI+)m/z 247.1(M+1).
(S)−(+)−ジメチル(3−メチル−2−オキソオクタ−5−イン−1−イル)ホスホネートを、スキーム7a、7f及びスキーム8、ステップAに記載した一連の反応ステップに従い調製した。中間体2−メチルヘプタ−4−イン酸を、国際公開第2011/003058 A1号パンフレットに記載される方法に従い調製した。(S)−(+)−ジエチル(3−メチル−2−オキソオクタ−5−イン−1−イル)ホスホネートを、Journal of Medicinal Chemistry,1986,29(3),313−315に記載される方法に従い調製し、但し、活性化アシル種(活性化エステル)として、2−メチルヘプタ−4−イノイルクロリドの代わりに2,5−ジオキソピロリジン−1−イル2−メチルヘプタ−4−イノエート(N−ヒドロキシスクシンイミド2−メチルヘプタ−4−イノエート)を調製して中間体ジアステレオマー対N−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−2−メチルヘプタ−4−イナミドを作製した。これらのジアステレオマーをシリカゲルクロマトグラフィーにより分離し、記載されるとおり所望のジアステレオマーを操作すると、表題中間体が清澄な油として得られた。比旋光度を決定することにより、表題中間体の絶対立体化学を明らかにした。[α]T λ=α/cl,[α]21.9 D=+0.574/(0.025g/1mL)(0.5)=+45.83°(c=1,CHCl3)。Liebigs Annalen der Chemie,1989,11,1081−1083による文献報告の比旋光度;[α]20 D=+37.7o(c=1,CHCl3);キラル分析用HPLC(固定相:Chiralcel OJ−H順相250×4.6mm;移動相:85:15ヘキサン/1−プロパノール;流量:1mL/分)保持時間6.4分、100%純度;TLC Rf 0.32(溶媒系:4:1v/v 酢酸エチル−ヘキサン);1H−NMR(CDCl3)δ 3.76−3.80(m,6H),3.11−3.29(m,2H),2.86−2.95(m,1H),2.36−2.44(m,1H),2.26−2.33(m,1H),2.09−2.16(m,2H),1.16−1.20(m,3H),1.06−1.11(m,3H);MS(ESI+)m/z 247(M+1).
(±)−ジメチル(3−メチル−2−オキソノナ−5−イン−1−イル)ホスホネートを、中間体15ab(i)/15ac(i)の調製について記載した方法と同じように調製し、但し、1−ブロモブタ−2−インの代わりに1−ブロモヘキサ−2−イン(対応する市販のアルコールからPBr3/ピリジンを使用して調製した)を使用した;MS(ESI+)m/z 261(M+1)。
(±)−ジメチル(3−メチル−2−オキソ−6−フェニルヘキサ−5−イン−1−イル)ホスホネートを、中間体15ab(i)/15ac(i)の調製について記載した方法と同じように調製し、但し、1−ブロモブタ−2−インの代わりに(3−ブロモプロパ−1−イン−1−イル)ベンゼン(対応する市販のアルコールからPBr3/ピリジンを使用して調製した)を使用し、2.4gの清澄な油が得られた;1H−NMR(CDCl3)δ 7.35−7.45(m,2H),7.2−7.3(m,3H),3.85−3.75(m,6H),3.25(d,2H),3.0−3.2(m,1H),2.5−2.7(m,2H),1.25(d,3H);MS(ESI+)m/z 295.1(M+1).
(S)−(+)−ジメチル(3−メチル−2−オキソ−6−フェニルヘキサ−5−イン−1−イル)ホスホネートを、中間体15bb(i)の調製について記載した方法と同じように調製し、但し、(S)−2−メチルヘプタ−4−イン酸の代わりに中間体(S)−2−メチル−5−フェニルペンタ−4−イン酸を調製し、これを使用して清澄な油として表題化合物15db(i)の合成を完了した;TLC Rf 0.22(溶媒系:4:1v/v 酢酸エチル−ヘキサン);MS(ESI+)m/z 295(M+1)
メタノール(30mL)中(±)−ジメチル(3−メチル−2−オキソ−6−フェニルヘキサ−5−イン−1−イル)ホスホネート(15db(i)/15dc(i))、(1.0g、3.4mmol)及び活性炭担持10%パラジウム(15mg)からなる混合物を、水素雰囲気下で一晩撹拌した。水素を排気させ、混合物をミクロポアフィルターでろ過した。ろ液を真空濃縮すると、表題化合物(1.0g、定量的収率)が清澄な油として得られた;1H−NMR(CDCl3)δ 7.3−7.25(m,2H),7.2−7.1(m,3H),3.8−3.7(m,6H),3.1(d,2H),2.8−2.75(m,1H),2.7−2.5(m,2H),1.8−1.65(m,1H),1.65−1.5(m,2H),1.4−1.3(m,1H),1.1(d,3H);MS(ESI+)m/z 299(M+1).
(S)−(+)−ジメチル(3−メチル−2−オキソ−6−フェニルヘキシル)ホスホネートを、ホスホネート15mb(i)/15mc(i)の調製について記載したのと同じ方法で、清澄な油として調製した;1H−NMR(CDCl3)δ 7.3−7.2(m,2H),7.2−7.1(m,3H),3.8−3.7(m,6H),3.12(s,1H),3.07(s,1H),2.8−2.7(m,1H),2.7−2.5(m,2H),1.8−1.7(m,2H),1.7−1.5(m,2H),1.1(d,3H);MS(ESI+)m/z 299(M+1).
スキーム7f、ステップA:(±)−2−メチル−5−フェニルペンタン酸(20mb(i)/20mc(i))の調製
−50℃のTHF(400mL)中ジイソプロピルアミン(218.25mL、1557.3mmol)からなる溶液に、n−ブチルリチウム溶液(628mL、393mmol、ヘキサン中1.6M溶液)を添加した。反応混合物を5分間撹拌し、次に−20℃に放置して加温した。この反応混合物に、HMPA(102mL)中プロピオン酸(44.67g、603mmol)からなる溶液を滴下して添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、続いて0℃に冷却し、その後、THF(200mL)中1−ブロモ−3−フェニルプロパン(100g、502mmol)からなる混合物を添加した。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層を分離し、次に酸性になるまで2M HClで酸性化した。次に水層を酢酸エチルで3回抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮すると、表題中間体(105g、定量的収率)が清澄な油として得られた;TLC Rf 0.44(溶媒系:25:75:1v/v/v 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸。
ジクロロメタン(800mL)中(±)−2−メチル−5−フェニルペンタン酸(20mb(i)/20mc(i)、105.6g、549.1mmol)からなる混合物に、N−ヒドロキシスクシンイミド(69.5g、604mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(73.8g、604mmol)及び1−エチル−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(115.8g、604.0mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、ブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン(30:70v/v)で溶出すると、表題中間体(85.6g、54%)が得られた;TLC Rf 0.32(溶媒系 25:75v/v 酢酸エチル−ヘプタン。
48℃のTHF(3000mL)中(±)−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル2
−メチル−5−フェニルペンタノエート(18mb(i)、85.6g、296mmol)からなる溶液に、R−(−)−2−フェニルグリシノール(65.9g、480mmol、Bridge Organics)を部分量ずつ添加した。得られた反応混合物を48℃で40時間撹拌した。白色沈殿物が形成され、これを反応混合物からろ過し、THFで洗浄した。ろ液を真空濃縮し、ジアステレオマー対を含む残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。酢酸エチル−ヘプタン(50:50v/v)で溶出すると、純粋なジアステレオマー表題化合物(31.3g、34%)が無色の固体として得られた;TLC
Rf 0.205(溶媒系:50:50v/v 酢酸エチル−ヘプタン);HPLC保持時間15.1分、固定相:Gemini 5μ C18 250×4.6mm、紫外検出器210nm、移動相:1mL/分、60:40:0.1v/v メタノール−水−酢酸。
1,4−ジオキサン(80mL)中(S)−N−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−2−メチル−5−フェニルペンタンアミド(19mb(i)、3.5g、11.24mmol)からなる溶液に、硫酸水溶液(36mL、3N溶液)を添加し、混合物を80℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで3回抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン−酢酸(30:70:0.4v/v/v)で溶出すると、表題化合物(2.4g、定量的収率)が清澄な油として得られた;Rf0.48(溶媒系:30:70:0.4v/v/v 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸;HPLC保持時間26.0分;Chiralpak IA、5μ、4.6×25mm、紫外検出器208nm 0.75ml/分 99:1:0.5v/v ヘプタン−2−プロパノール−酢酸;MS(ESI−)m/z 191.1(M−H)−;1H−NMR(CDCl3)δ 7.33−7.27(m,2H),7.22−7.16(m,3H),2.67−2.60(m,2H),2.56−2.46(m,1H),1.80−1.60(m,3H),1.59−1.36(m,1H),1.25−1.14(m,3H);[α]T λ=α/cl,[α]21.9 D=+0.089/(0.01501g/1.5mL)(0.5)=+17.79°(c=1,CHCl3)。
エタノール(200mL)中(S)−(+)−2−メチル−5−フェニルペンタン酸(20mb(i)、2.3g、12mmol)からなる溶液に、4滴の濃硫酸を添加した。撹拌反応混合物を一晩還流し、続いて冷却して真空濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し
、ブラインで2回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空濃縮すると、表題化合物(2.4g、91%)が清澄な油として得られた;TLC Rf 0.66(溶媒系:15:85:1v/v/v 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸;MS(ESI+)m/z 221.2(M+H)+;1H−NMR(CDCl3)δ 7.29−7.25(m,2H),7.21−7.13(m,3H),4.12(q,J=6.96Hz,2H),2.64−2.57(m,2H),2.48−2.39(m,1H),1.75−1.54(m,3H),1.52−1.41(m,1H),1.24(t,J=7.14Hz,3H)1.16−1.11(m,3H);[α]T λ=α/cl,[α]21.9 D=+0.101/(0.01506g/1.5ml)(0.5)=+20.12°(c=1,CHCl3).
−78℃のTHF(400mL)中メチルホスホン酸ジメチル(23.37g、188.4mmol)からなる撹拌溶液に、n−ブチルリチウム溶液(112mL、179mmol、ヘキサン中1.6M溶液)をゆっくりと添加した。反応混合物を30分間撹拌し、その時間の経過後、THF(100mL)中(S)−(+)−エチル2−メチル−5−フェニルペンタノエート(14mb(i)、28.1g、94.2mmol)をゆっくりと添加した。得られた反応混合物を−78℃で2時間撹拌し、次に室温に一晩放置して上昇させた。反応混合物を5%KHSO4で処理し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を50:50水−ブラインで2回洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン(60:40v/v)で溶出すると、清澄な油としての表題化合物(11.9g、42%)、純粋な無関係の成分が得られた;TLC Rf 0.22(溶媒系:60:40v/v 酢酸エチル−ヘプタン);HPLC保持時間14.5分、5μ Chiralpak
IA 250×4.6mm、紫外検出器210nm、1mL/分、キラル純度97.8%(S)、2.19%(R);MS(ESI−)m/z 297.1(M−H)−;1H
NMR(CDCl3)δ 7.28−7.21(m,2H),7.17−7.12(m,3H),3.76−3.71(m,6H),3.10(d,J=2.20Hz,1H),3.04(d,J=2.20Hz,1H),2.79−2.70(m,1H),2.54−2.62(m,2H),1.74−1.54(m,3H),1.42−1.24(m,1H),1.07(d,J=6.96Hz,3H);[α]T λ=α/cl,[α]21.9 D=+0.084/(0.0169g/1.5mL)(0.5)=+14.91°(c=1.13,CHCl3)。
スキーム7g、ステップB:(S)−4−ベンジル−3−(5−フェニルペンタノイル)オキサゾリジン−2−オン(21ma)の調製
−78℃のTHF(20mL)中(S)−4−ベンジルオキサゾリジン−2−オン(0.9g、5.08mmol)からなる撹拌溶液に、n−ブチルリチウム溶液(3.5mL、5.6mmol、ヘキサン中1.6M溶液)をゆっくりと添加した。反応混合物を−78℃で2時間撹拌し、その時間の経過後、5−フェニルペンタノイルクロリド(1g、5mmol、5−フェニルペンタン酸を塩化オキサリル及び触媒DMFで処理することにより調製)をゆっくりと添加した。反応混合物を−78℃で2時間撹拌し、次に室温に一晩放置して上昇させた。反応混合物を5%KHSO4で酸性化し、酢酸エチルで2回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン(25:75v/v)で溶出すると、表題化合物(1.4g、82%)が清澄な油として得られた;TLC Rf 0.40(溶媒系:25:75v/v 酢酸エチル−ヘプタン);MS(ESI+)m/z 337.4(M+H)+,360.2(M+Na)+.
−78℃のTHF(20mL)中(S)−4−ベンジル−3−(5−フェニルペンタノイル)オキサゾリジン−2−オン(21ma、1.24g、3.68mmol)からなる撹拌溶液に、リチウムビス−(トリメチルシリル)アミド溶液(4.41mL、4.41mmol、THF中1M溶液)をゆっくりと添加した。反応混合物を−78で1時間撹拌し、その時間の経過後、ヨードメタン(0.27mL、4.2mmol)をゆっくりと添加した。得られた反応混合物を一晩撹拌しながら室温に放置して上昇させた。混合物を5%KHSO4で酸性化し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン(25:75v/v)で溶出すると、表題化合物(563mg、43.6%)が清澄な油として得られた;TLC Rf 0.53(溶媒系:25:75v/v 酢酸エチル−ヘプタン;MS(ESI+)m/z 352.3(M+H)+ 374.2(M+Na)+.
(S)−4−ベンジル−3−((S)−2−メチル−5−フェニルペンタノイル)オキサゾリジン−2−オン(21mb(i)、563mg、1.60mmol)を含む0℃に冷却した撹拌水性混合物に、過酸化水素及び水酸化リチウムを添加した。得られた反応混合物を4時間撹拌した。反応混合物を5%KHSO4で酸性化し、酢酸エチルで2回抽出し、有機層をブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン−酢酸(25:75:0.4)で溶出すると、表題化合物(293mg、95%)が無色の油として得られた;TLC Rf 0.35(溶媒系:25:75:0.4v/v/v 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸);HPLC保持時間12.08分、固定相:Chiralpak IA 4.6×25mm 5μ、紫外検出器210nm、移動相:1mL/分 99:1:0.1 ヘプタン:2−プロパノール:酢酸、97.22%(S)、2.78%(R)。
ジクロロメタン(20mL)中(S)−2−メチル−5−フェニルペンタン酸(20mb(i)、290mg、1.51mmol)からなる混合物に、N−ヒドロキシスクシンイミド(191mg、1.66mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(203mg、1.66mmol)及び1−エチル−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(318mg、1.66mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。18mb(i)を含む反応混合物を直接、次のステップに引き続き用いた。
上記に記載したとおり調製した18mb(i)を含む反応混合物に、R−(−)−2−フェニルグリシノールを添加し、得られた反応混合物を一晩撹拌した。混合物をろ過し、THFで洗浄した。合わせたろ液及びTHF洗浄液を真空濃縮した。残渣をシリカゲル(
silca gel)クロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン(60:40v/v)で溶出すると固体が提供され、これを酢酸エチル−ヘプタンから結晶化させると、高度に立体的に純粋な表題化合物(198mg、42%)が白色固体として得られた;TLC Rf 0.21(溶媒系:60:40v/v 酢酸エチル−ヘプタン;HPLC保持時間14.68分、固定相:Gemini、5μ C18 250×4.6mm、紫外線波長210nm、移動相:1mL/分、60:40:0.1 メタノール−水−酢酸、100%(S);MS(ESI+)m/z 312.2(M+H)+,334.1(M+Na)+.
(S)−(+)−ジメチル(3−メチル−2−オキソ−6−フェニルヘキシル)ホスホネート(15mb(i))を、(±)−2−メチル−5−フェニルペンタン酸(20mb(i)/20mc(i))から始まるスキーム7fの反応シーケンスにより誘導される19mb(i)からの場合のように、スキーム7gの経路により調製される高度に立体的に純粋な(S)−N−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−2−メチル−5−フェニルペンタンアミド(19mb(i))から三段階で調製する。
(−)−(R)−N−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−2−メチル−5−フェニルペンタンアミド(19mc(i))の調製
(−)−(R)−N−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−2−メチル−5−フェニルペンタンアミドを、(±)−2−メチル−5−フェニルペンタン酸(20mb(i)/20mc(i))から、上記に記載した(S)−N−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−2−メチル−5−フェニルペンタンアミド(19mb(i))と同じように調製した。シリカゲルクロマトグラフィーによりそのジアステレオマー(19mb(i))からの表題化合物の分離がもたらされ、所望の生成物(30.2g、33%)が白色固体として提供された;TLC Rf 0.33(溶媒系:50:50v
/v 酢酸エチル−ヘプタン);HPLC保持時間13.25分、Gemini 5μ C18 250×4.6mm、紫外線波長210nm、1mL/分、60:40:0.1
メタノール−水−酢酸、純度99.36%(R)、0.64%(S);[α]T λ=α/cl,[α]21.9 D=−0.066/(0.01573g/2mL)(0.5)=−16.78°(c=0.7865,CHCl3).
R)−(−)−2−メチル−5−フェニルペンタン酸を、上記に記載したとおり(S)−(+)−2−メチル−5−フェニルペンタン酸を19mb(i)から調製した同じ方法で、19mc(i)(30g)から調製した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン−酢酸(20:80:0.4 v/v/v)で溶出すると、表題化合物(20.8g)が清澄な油として得られた;TLC Rf 0.51(溶媒系:30:70:1v/v/v 酢酸エチル−ヘプタン(hepatane)−酢酸;HPLC保持時間24.46分;Chiralpak IA 4.6×25mm 5μ、波長208nm 0.75mL/分、99:1:0.5 ヘプタン:2−プロパノール:酢酸、キラル純度99.32%(R)、0.68%(S);MS(ESI−)m/z 191.1(M−H)−;1H−NMR(CDCl3)δ 7.31−7.26(m,2H),7.21−7.15(m,3H),2.67−2.57(m,2H),2.54−2.44(m,1H),1.79−1.59(m,3H)1.58−1.41(m,1H),1.18(d,J=6.96Hz,3H).
(R)−(−)−エチル2−メチル−5−フェニルペンタノエートを、上記に記載したとおり(S)−(+)−エチル2−メチル−5−フェニルペンタノエートを20mb(i)から調製した同じ方法で、20mc(i)(20.8g)から調製した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン(5:95v/v)で溶出すると、表題化合物(21.0g、88%)が清澄な油として得られた;TLC Rf
0.66(溶媒系:15:85:1v/v/v 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸);MS(ESI+)m/z 221.2(M+H)+;1H−NMR(CDCl3)δ 7.32−7.26(m,2H),7.20−7.14(m,3H),4.11(q,J=7.32Hz,2H),2.64−2.57(m,2H),2.48−2.39(m,1H),1.75−1.53(m,3H),1.52−1.41(m,1H),1.27−1.21(m,3H),1.13(d,J=6.96Hz,3H,);[α]T λ=α/cl,[α]21.9 D=−0.114/(0.01771g/1.5mL)(0.5)=−19.31°(c=1.18,CHCl3).
(R)−(−)−ジメチル(3−メチル−2−オキソ−6−フェニルヘキシル)ホスホネートを、上記に記載したとおり(S)−(+)−ジメチル(3−メチル−2−オキソ−6−フェニルヘキシル)ホスホネートを14mb(i)から調製した同じ方法で、14mc(i)(93mg)から調製した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン(70:30v/v)で溶出すると、表題化合物(83mg、66%)が無色の油として得られた;TLC Rf 0.22(溶媒系:70:30v/v 酢酸エチル−ヘプタン);HPLC保持時間12.36分、5μ Chiralpak OJ−H 4.6×250mm、紫外線波長210nm、90:10:0.1ヘプタン−エタノール:酢酸)1mL/分、キラル純度100%(R);MS(ESI−)m/z 297.1(M−H)−;1H NMR(CDCl3)δ 7.29(d,J=6.51Hz,2H,),7.22−7.16(m,3H),3.77(d,J=11.35Hz,3H),3.78(d,J=11.35Hz,3H),3.13(d,J=1.83Hz,1H),3.08(d,J=1.83Hz,1H),2.78(d,J=6.96Hz,1H),2.67−2.56(m,2H),1.61−1.52(m,3H),1.45−1.32(m,1H),1.11(d,J=6.96Hz,3H);[α]T λ=α/cl,[α]21.9 D=−0.080/(0.01742g/1.5mL)(0.5)=−13.78°(c=1.16,CHCl3).
スキーム7a、ステップA:ジエチル2−(ブタ−2−イン−1−イル)マロネート(16a)の調製
THF(140mL)中マロン酸ジエチル(24.3g、141mmol)からなる撹拌混合物に、水素化ナトリウム(油中60%分散液、2.8g、70mmol)を添加し、得られた反応混合物を50分間撹拌した。反応混合物に1−ブロモブタ−2−イン(GFS、6.2g、47mmol)を添加し、混合物を2時間撹拌した。反応混合物を0.5N HClで慎重に処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、次にブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン(5:95〜15:85v/v)で溶出すると、表題中間体(11.5g、定量的収率)が清澄な油として得られた。
ジメチル(2−オキソヘプタ−5−イン−1−イル)ホスホネートを、中間体15ab(i)/15ac(i)について記載した方法と同じようにして、ジエチル2−(ブタ−2−イン−1−イル)マロネートから二段階で調製し、表題のホスホン酸中間体(2.5g)が清澄な油として得られた;1H−NMR(CDCl3)δ 3.78(d,6H,J=11.5Hz),3.1(d,2H,J=22.5Hz),2.80(t,2H),2.42−2.35(m,2H),1.73(t,3H).
ジメチル(2−オキソオクタ−5−イン−1−イル)ホスホネートを、中間体15aaの調製について記載した方法と同じように調製し、但し、1−ブロモブタ−2−インの代わりに1−ブロモペンタ−2−イン(GFS、6.9g、47mmol)を使用し、表題のホスホン酸中間体(4.0g)が清澄な油として得られた;1H−NMR(CDCl3)δ 3.78(d,6H,J=11.1Hz),3.11(d,2H,J=22.8Hz),2.81(t,2H),2.45−2.38(m,2H),2.28−2.36(m,2H),1.08(t,3H).
ジメチル(2−オキソノナ−5−イン−1−イル)ホスホネートを、中間体15aaの調製について記載したのと同じ方法で調製し、但し、1−ブロモブタ−2−インの代わりに1−ブロモヘキサ−2−インを使用する。
スキーム7a、ステップA:ジエチル2−(ヘキサ−2−イン−1−イル)マロネート(16d)の調製
0℃のTHF(100mL)中水素化ナトリウム(1.22g、51.3mmol)からなる撹拌懸濁液に、THF(20mL)中マロン酸ジエチル(12.3g、76.9mmol)からなる溶液を滴下して添加し、反応混合物を30分間撹拌した。0℃の反応混合物に、THF(30mL)中(3−ブロモプロパ−1−イン−1−イル)ベンゼン(5.0g、26mmol、対応する市販のアルコールからPBr3/ピリジンを使用して調製)からなる溶液を添加し、混合物を室温に1時間放置して加温した。反応混合物を塩化ナトリウム水溶液(500mL)でクエンチし、ジエチルエーテル(500mL)で抽出した。有機相をブライン(300mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮すると、表題中間体(10.6g)が得られ、これをそのままこの直後の次のステップで使用した;TLC Rf 0.47(溶媒系:1:5v/v 酢酸エチル−ヘプタン).
ジメチル(2−オキソ−6−フェニルヘキサ−5−イン−1−イル)ホスホネートを、中間体15ab(i)/15ac(i)の調製について記載したのと同じ方法で、ジエチル2−(ヘキサ−2−イン−1−イル)マロネートから二段階で調製し、2.12gが得られた;TLC Rf 0.22(溶媒系:4:1v/v 酢酸エチル−ヘプタン);1H−NMR(CDCl3)δ 7.31−7.41(m,2H),6.68−7.28(m,3H),3.76−3.81(m,6H),3.17(s,1H),3.12(s,1H),2.92−2.98(m,2H),2.65−2.71(m,2H);MS(ESI+)m/z 281(M+1).
ジメチル(2−オキソ−6−フェニルヘキシル)ホスホネートを、中間体15ab(i)/15ac(i)の調製について記載した方法と同じように調製し、但し、(±)−エチル2−メチルヘキサ−4−イノエートの代わりにメチル5−フェニルペンタノエート(Sigma−Aldrich)を使用した;1H−NMR(CDCl3)δ 7.29−7.23(m,2H),7.19−7.13(m,3H),3.76(d,6H,J=11.1Hz),3.06(d,2H,J=22.6Hz),2.55−2.7(m,4H),1.55−1.7(m,4H).
ジメチル(3,3−ジメチル−2−オキソヘプチル)ホスホネートを、中間体15ab(i)/15ac(i)の調製について記載した方法と同じように調製し、但し、(±)−エチル2−メチルヘキサ−4−イノエートの代わりにメチル2,2−ジメチルヘキサノエート(2,2−ジメチルヘキサン酸の酸(p−トルエンスルホン酸)触媒エステル化により調製)を使用した;MS(ESI+)m/z 251(M+1).
ジメチル(2−オキソヘキサ−3−イン−1−イル)ホスホネートを、中間体15ab(i)/15ac(i)の調製について記載した方法と同じように調製し、但し、(±)−エチル2−メチルヘキサ−4−イノエートの代わりにエチルペンタ−2−イノエートを使用した;MS(ESI+)m/z 205(M+1).
ジメチル(2−オキソ−4−フェニルブタ−3−イン−1−イル)ホスホネートを、中間体15ab(i)/15ac(i)の調製について記載した方法と同じように調製し、但し、(±)−エチル2−メチルヘキサ−4−イノエートの代わりにエチル3−フェニルプロピオレートを使用した;MS(ESI+)m/z 253(M+1).
(S)−エチル2−フェニルプロパノエート(15jb(i))の調製
エタノール(30mL)中(S)−2−フェニルプロパン酸(1.0g、6.7mmol、Chem−Impex供給)からなる溶液に、濃硫酸(4滴)を添加した。ディーン・スターク凝縮器を備えた容器において、反応混合物を還流させながら一晩撹拌した。この混合物に固体炭酸水素ナトリウムを添加し、得られた混合物をろ過して真空濃縮すると、表題化合物(1.0g、84%)が無色の油として得られた;TLC Rf 0.5(溶媒系:15:85:1v/v/v 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸)。生成物は、さらなる精製なしに直接次のステップに引き続き用いた。
−78℃のTHF中(20mL)メチルホスホン酸ジメチル(1.392g、11.22mmol)からなる撹拌溶液に、n−ブチルリチウム溶液(6.6mL、11mmol、ヘキサン中1.6M溶液)をゆっくりと添加した。混合物を30分間撹拌し、その時間の経過後、THF中(10mL)(S)−エチル2−フェニルプロパノエート(1.0g、5.6mmol)からなる混合物をゆっくりと添加し、混合物を−78℃で2時間撹拌
した後、室温に一晩放置して上昇させた。反応混合物を5%KHSO4水溶液で処理し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を50:50水−ブラインの溶液で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン(80:20v/v)で溶出すると、表題化合物(1.03g、72%)が無色の油として得られた;TLC Rf 0.4(溶媒系80:20v/v 酢酸エチル−ヘプタン);MS(ESI+)m/z 257.1(M+H)+;1H NMR(CD3OD)δ 7.37−7.22(m,5H),4.01(q,J=6.71Hz,1H),3.74−3.69(m,6H),3.27−3.2(m,1H),3.09−2.97(m,1H),1.37−1.34(m,3H);[α]T λ=α/cl,[α]21.9 D=0.946/(0.01859g/1.5mL)(0.5)=+152.6°(c=1.24,CHCl3).
(S)−(+)−ジメチル(3−メチル−2−オキソ−4−フェニルブチル)ホスホネートを、(S)−(+)−ジメチル(3−メチル−2−オキソ−6−フェニルヘキシル)ホスホネート(15mb(i))の第2の代替的な調製と同じように、同じ反応シーケンスを用いて調製し、但し、(3−ブロモプロピル)ベンゼンの代わりに臭化ベンジルを使用した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン(80:20v/v)で溶出すると、表題化合物(680mg)が無色の油として得られた;TLC Rf 0.35(溶媒系:80:20v/v 酢酸エチル:ヘプタン;MS(ESI+)m/z 271.1(M+H)+;1H−NMR(CDCl3)δ 7.29−7.14(m,5H),3.71(dd,6H,J=10.99,19.04Hz),3.12−2.89(m,4H),2.58(dd,1H,J=7.69,13.55Hz),1.11(d,3H,J=6.96Hz);[α]T λ=α/cl,[α]21.9 D=0.249/(0.01501g/1.5mL)(0.5)=+49.8°(c=1,CHCl3).
(S)−ジメチル(3−メチル−2−オキソ−5−フェニルペンチル)ホスホネートを、(S)−(+)−ジメチル(3−メチル−2−オキソ−6−フェニルヘキシル)ホスホネート(15mb(i))の第2の代替的な調製と同じように、同じ反応シーケンスを用いて調製し、但し、(3−ブロモプロピル)ベンゼンの代わりに(2−ブロモエチル)ベンゼンを使用した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン(50:50v/v)で溶出すると、表題化合物(460mg)が無色の油
として得られた;TLC Rf 0.14(溶媒系:50:50v/v 酢酸エチル:ヘプタン);MS(ESI+)m/z 285.1(M+H)+;1H−NMR(CDCl3)δ 7.30−7.24(m,2H),7.21−7.14(m,3H),3.76(d,J=14.65Hz,3H),3.76(d,J=8.06Hz,3H),3.16−3.03(m,2H),2.77(q,J=6.84Hz,1H),2.64−2.56(m,2H),2.03(ddt,1H),1.16(d,J=6.96Hz,3H);[α]T λ=α/cl,[α]21.9 D=0.052/(0.01998g/1.5mL)(0.5)=+7.81°(c=1.33,CHCl3).
(S)−ジメチル(3−メチル−2−オキソ−7−フェニルヘプチル)ホスホネートを、(S)−(+)−ジメチル(3−メチル−2−オキソ−6−フェニルヘキシル)ホスホネート(15mb(i))の第2の代替的な調製と同じように、同じ反応シーケンスを用いて調製し、但し、(3−ブロモプロピル)ベンゼンの代わりに(4−ブロモブチル)ベンゼンを使用した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン(50:50v/v)で溶出すると、表題化合物(2.84g)が無色の油として得られた;TLC Rf 0.54(溶媒系:100v 酢酸エチル);MS(ESI+)m/z 313.1(M+H)+;1H−NMR(CDCl3)δ 7.22−7.17(m,2H),7.12−7.07(m,3H),3.82−3.68(m,6H),3.07(s,1H),3.01(s,1H),2.71−2.62(m,1H),2.53(t,J=7.69Hz,2H),1.66−1.47(m,4H),1.28−1.22(m,2H),1.02(d,J=6.96Hz,3H);[α]T λ=α/cl,[α]21.9 D=0.052/(0.01998g/1.5mL)(0.5)=+7.81°(c=1.017,CHCl3).
(S)−ジメチル(3−メチル−2−オキソ−8−フェニルオクチル)ホスホネートを、(S)−(+)−ジメチル(3−メチル−2−オキソ−6−フェニルヘキシル)ホスホネート(15mb(i))の第2の代替的な調製と同じように、同じ反応シーケンスを用いて調製し、但し、(3−ブロモプロピル)ベンゼンの代わりに(5−ブロモペンチル)ベンゼンを使用した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン(50:50v/v)で溶出すると、表題化合物(1.06g)が無色の油として得られた;TLC Rf 0.22(溶媒系:50:50v/v 酢酸エチル:ヘプタン);MS(ESI+)m/z 327.1(M+H)+;1H−NMR(CDC
l3)δ 7.27−7.24(m,2H),7.19−7.14(m,3H),3.79−3.76(m,6H),3.13(s,1H),3.08(s,1H),2.76−2.68(m,1H),2.61−2.56(m,2H),1.68−1.56(m,4H),1.35−1.28(m,4H),1.09(d,J=6.96Hz,3H);[α]T λ=α/cl,[α]21.9 D=0.074/(0.01534g/1.5mL)(0.5)=+14.10°(c=1.02,CHCl3).
ら調製され得る。用い得る様々な方法が、Larock,R.C.、Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989,pp.966−972、及びその中の参考文献により記載されている。
ステップA:メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−4−メチル−3−オキソオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエートの調製
THF(3mL)中ジメチル(3−メチル−2−オキソヘプタ−5−イン−1−イル)ホスホネート(76mg、0.33mmol)及び(R)−メチル7−(3,3−ジフルオロ−5−ホルミル−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート(13a、80mg、0.28mmol)からなる氷冷混合物に、塩化リチウム(35mg、0.83mmol)、続いてトリエチルアミン(55μL、0.42mmol)を添加し、反応物を一晩撹拌し、室温に加温した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、金色の油に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール:ジクロロメタン(1:300v/v)で溶出すると、表題化合物(76.6mg)が清澄な油として得られた;TLC Rf 0.80(溶媒系:5:95v/v メタノール−ジクロロメタン);1H−NMR(CDCl3)δ 6.7−6.5(m,1H),6.4(d,1H),4.3−4.2(m,2H),3.0−2.8(m,1H),2.8−2.6(m,1H)2.5−2.2(m,6H),1.8(s,3H),1.7−1.4(m,4H),1.4−1.2(m,4H),1.2(d,3H);MS(ESI+)m/z 398.1(M+1),420.1(M+Na),(ESI−)m/z 396.1(M−1).
メタノール(5mL)中メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−4−メチル−3−オキソオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート(76mg、0.20mmol)からなる−40℃の溶液に、塩化セリウム七水和物(75mg、0.20mmol)を一分量で添加した。反応混合物を15分間撹拌し、−78℃に20分間冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(15mg、0.40mmol)を添加し、反応物を3時間撹拌し、等しい部数の水及び飽和塩化アンモニウムでクエンチし、室温に加温した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、白濁した油に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール−ジクロロメタン(1:200v:v)で溶出すると、表題化合物(70mg)が清澄な油として得られた。Rf 0.50(溶媒系:5:95v/v メタノール:ジクロロメタン)。
ジン−1−イル)ヘプタノエート(実施例1A)、メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート(実施例1B)、メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート(実施例1D)及びメチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート(実施例1E)の調製
4ジアステレオマー混合物メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート(70mg、上記のこの実施例のステップBにおいて調製)を含む立体異性体混合物から、単一異性体メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート(実施例1A)及びメチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート(実施例1B)、及びジアステレオマー混合物(C16位)のメチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート(実施例1C)を分取HPLCによって分離した。この分離は、205nmの紫外検出器を備えたAgilent Semi−Prep機器で、紫外検出器を205nmで使用して実施した;Luna Silica 5μ 250×10mmカラム、ヘプタン−エタノール(96:4v/v)の移動相で溶出。
メタノール(0.15mL)中メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3
S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート(実施例1A、5.6mg、0.014mmol)の溶液に、水酸化リチウム(H2O中1M、0.06mL、0.06mmol)を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。KHSO4及びブラインを添加して反応をクエンチし、有機材料を酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、ろ過して濃縮すると、5.7mgの清澄な油が得られた;TLC Rf 0.45(溶媒系:90:10:1v/v ジクロロメタン−メタノール−酢酸);1H−NMR(CDCl3)δ 6.9−6.8(m,1H),6.6−6.5(m,1H),4.4−4.3(m,1H),4.2−4.1(m,1H),3.6−3.5(m,1H)3.1−2.9(m,1H),2.8−2.6(br,1H)2.4−2.0(m,7H),1.9−1.7(s,3H),1.7−1.4(m,4H),1.4−1.1(m,4H),1.0−0.9(d,3H);MS(ESI+)m/z 368.1(M+1),408.1(M+Na).
メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエートの加水分解を上記のステップD1と同じように行い、5.4mgの清澄な油を得た;TLC Rf 0.45(溶媒系:90:10:1v/v ジクロロメタン−メタノール−酢酸);1H−NMR(CDCl3)δ 6.9−6.8(m,1H),6.6−6.5(m,1H),4.4−4.3(m,1H),4.2−4.1(m,1H),3.6−3.5(m,1H)3.1−2.9(m,1H),2.8−2.6(br,1H)2.4−2.0(m,7H),1.9−1.7(s,3H),1.7−1.4(m,4H),1.4−1.1(m,4H),1.0−0.9(d,3H);MS(ESI+)m/z 368.1(M+1),408.1(M+Na).
ステップD4:7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸(実施例1I)の調製
以下のカルボン酸エステル実施例の各々の加水分解を、実施例1、ステップD1に記載した方法と同じように、水酸化リチウム水溶液を使用して(しかし場合によっては水酸化リチウムの代わりに水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを使用することができ、且つそれを使用した)実施し、類似のカルボン酸実施例を得た。
ステップA、B及びC、メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート(実施例2A)及びメチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート(実施例2B)の調製
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート(61mg)を、実施例1、ステップA及びBに記載する方法により調製し、但し、ステップAで(±)−ジメチル(3−メチル−2−オキソヘプタ−5−イン−1−イル)ホスホネート(15ab(i)/15ac(i))の代わりに(S)−(+)−ジメチル(3−メチル−2−オキソオクタ−5−イン−1−イル)ホスホネート(15bc(i))を使用した。
−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート(実施例2A)及びメチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート(実施例2B)の代替的な調製
−40℃のジクロロメタン(100mL)中メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−4−メチル−3−オキソノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート(169mg、0.460mmol)及び(R)−コーリー・バクシ・柴田触媒(THF中1M、0.46mmol)からなる溶液に、カテコールボラン(THF中1M、0.46mmol)を10分かけて滴下して添加した。反応混合物を一晩撹拌し、室温に加温し、次に1N HCl(10mL)でクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、混濁した褐色の油に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール:ジクロロメタン(1:200 v:v)で溶出すると、2A及び2Bの混合物(52mg)が清澄な油として得られた;Rf 0.65(溶媒系:7:93v/v メタノール:ジクロロメタン)。
5.9mgの清澄な油;TLC Rf 0.45(溶媒系:95:5:1v/v ジクロロメタン−メタノール−酢酸);1H−NMR(CDCl3)δ 5.9−5.8(m,1H),5.6−5.5(m,1H),4.2−4.1(m,2H),3.7−3.5(m,1H),3.1−2.9(m,1H),2.8−2.7(br s,1H),2.4−2.3(t,2H),2.3−2.1(m,5H),1.9−1.8(m,1H),1.7−1.5(m,5H),1.4−1.2(m,4H),1.1(t,3H),1.0(d,3H);19F−NMR(CDCl3)δ −103.5(d,1F),−105.5(d,1F);MS(ESI+)m/z 400(M+1),MS(ESI−)m/z 398(M−1).
14.8mgの清澄な油;TLC Rf 0.45(溶媒系:95:5:1v/v ジクロロメタン−メタノール−酢酸);MS(ESI+)m/z 400(M+1),MS(ESI−)m/z 398(M−1).
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート
ステップA、B、及びC:メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート(実施例6A)、メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート(実施例6B)、及びメチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート(実施例6C)の調製
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエートを、実施例1、ステップA及びBに記載する方法により調製し、但し、ステップAで(±)−ジメチル(3−メチル−2−オキソヘプタ−5−イン−1−イル)ホスホネート(15ab(i)/15ac(i))の代わりに(±)−ジメチル(3−メチル−2−オキソ−6−フェニルヘキシル)ホスホネート(15mb(i)/15mc(i))を使用した。
3.0mgの清澄な油;TLC Rf 0.45(溶媒系:90:10:1v/v ジクロロメタン−メタノール−酢酸);1H−NMR(CDCl3)δ 7.3(t,2H),7.2(d,3H),5.9−5.7(m,1H),5.5−5.4(m,1H),4.2−4.0(m,2H),3.6−3.5(m,1H),3.0−2.9(m,1H),2.8−2.6(br,1H),2.6(t,2H),2.4−2.0(m,6H),1.8−1.4(m,7H),1.4−1.0(m,6H),0.9(dt,3H);MS(ESI+)m/z 466.2(M+1),488.2(M+Na).
7.7mgの清澄な油;TLC Rf 0.45(溶媒系:90:10:1v/v ジクロロメタン−メタノール−酢酸);1H−NMR(CDCl3)δ 7.3(t,2H),7.2(d,3H),5.9−5.7(m,1H),5.5−5.4(m,1H),4.2−4.0(m,2H),3.6−3.5(m,1H),3.0−2.9(m,1H
),2.8−2.6(br,1H),2.6(t,2H),2.4−2.0(m,6H),1.8−1.4(m,7H),1.4−1.0(m,6H),0.9(dt,3H);MS(ESI+)m/z 466.2(M+1),488.2(M+Na).
8.9mgの清澄な油;TLC Rf 0.45(溶媒系:90:10:1v/v ジクロロメタン−メタノール−酢酸);1H−NMR(CDCl3)δ 7.3(t,2H),7.2(d,3H),5.9−5.7(m,1H),5.5−5.4(m,1H),4.2−4.0(m,2H),3.6−3.5(m,1H),3.0−2.9(m,1H),2.8−2.6(br,1H),2.6(t,2H),2.4−2.0(m,6H),1.8−1.4(m,7H),1.4−1.0(m,6H),0.9(dt,3H);MS(ESI+)m/z 466.2(M+1),488.2(M+Na).
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート
ステップA、B、及びC:メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート(実施例9A)及びメチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((R
,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート(実施例9B)の調製
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエートを、実施例1、ステップA及びBに記載する方法により調製し、但し、ステップAで(±)−ジメチル(3−メチル−2−オキソヘプタ−5−イン−1−イル)ホスホネート(15ab(i)/15ac(i))の代わりにジメチル(2−オキソヘプチル)ホスホネート(15ga)を使用した。
14.5mgの清澄な油;TLC Rf 0.40(溶媒系:90:10:1v/v ジクロロメタン−メタノール−酢酸);1H−NMR(CDCl3)δ 6.9−6.8(m,1H),6.5−6.4(m,1H),4.2−4.0(m,2H),3.6−3.5(m,1H),3.1−3.0(m,1H),2.8−2.6(m,1H),2.4−2.0(m,4H),1.7−1.5(m,6H),1.5−1.0(m,10H),0.9(t,3H);MS(ESI+)m/z 376.2(M+1),398.1(M+Na).
14.0mgの清澄な油;TLC Rf 0.40(溶媒系:90:10:1v/v ジクロロメタン−メタノール−酢酸););1HNMR(CDCl3)δ 6.9−6.8(m,1H),6.5−6.4(m,1H),4.2−4.0(m,2H),3.6−3.5(m,1H),3.1−3.0(m,1H),2.8−2.6(m,1H),2.4−2.0(m,4H),1.7−1.5(m,6H),1.5−1.0(m,10H),0.9(t,3H);MS(ESI+)m/z 376.2(M+1),398.1(M+Na).
ステップA、B、及びC:メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート(実施例10A)及びメチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((R,E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート(実施例10B)の調製
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエートを、実施例1、ステップA及びBに記載する方法により調製し、但し、ステップAで(±)−ジメチル(3−メチル−2−オキソヘプタ−5−イン−1−イル)ホスホネート(15ab(i)/15ac(i))の代わりにジメチル(2−オキソ−6−フェニルヘキシル)ホスホネート(15ma)を使用した。
16.5mgの清澄な油;TLC Rf 0.35(溶媒系:90:10:1v/v
ジクロロメタン−メタノール−酢酸);1H−NMR(CDCl3)δ 7.3−7.2(m,2H),7.2−7.1(m,3H),5.9−5.8(m,1H),5.5−5.4(m,1H),4.2−4.1(m,1H),4.1−4.0(m,1H),3.6−3.5(m,1H),3.0−2.9(m,1H),2.6(t,3H),2.2(t,3H),2.2−2.1(m,1H),1.7−1.5(m,8H),1.5−1.1(m,6H);19F−NMR(CDCl3)δ −103.5(d,1F),−105.5(d,1F);MS(ESI−)m/z 436.2(M−1).
30.3mgの清澄な油;TLC Rf 0.35(溶媒系:90:10:1v/v ジクロロメタン−メタノール−酢酸);1H−NMR(CDCl3)δ 7.3−7.2(m,2H),7.2−7.1(m,3H),5.9−5.8(m,1H),5.5−5.4(m,1H),4.2−4.1(m,1H),4.1−4.0(m,1H),3.6−3.5(m,1H),3.0−2.9(m,1H),2.6(t,3H),2.2(t,3H),2.2−2.1(m,1H),1.7−1.5(m,8H),1.5−1.1(m,6H);19F−NMR(CDCl3)δ −103.5(d,1F),−105.5(d,1F);MS(ESI−)m/z 436.2(M−1).
4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸
ステップA、B、及びC:メチル4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾエート(実施例12A)、メチル4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾエート(実施例12B)、及びメチル4−(2−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾエート(実施例12C)の調製
メチル4−(2−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾエートを、実施例1、ステップA及びBに記載する方法により調製し、但し、ステップAで(R)−メチル7−(3,3−ジフルオロ−5−ホルミル−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート(13a)の代わりに(R)−メチル4−(2−(3,3−ジフルオロ−5−ホルミル−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾエート(13b)を使用し、(±)−ジメチル(3−メチル−2−オキソヘプタ−5−イン−1−イル)ホスホネート(15ab(i)/15ac(i))の代わりに(±)−ジメチル(3−メチル−2−オキソオクタ−5−イン−1−イル)ホスホネート(15bb(i)/15bc(i))を使用した。
7−5.6(m,1H),5.5−5.4(m,1H),4.3−4.2(m,1H),3.9(s,3H),3.9−3.8(m,1H),3.8−3.7(m,1H),3.3−3.2(m,1H),3.1−3.0(m,1H),3.0−2.9(m,1H),2.7−2.5(m,1H),2.2−2.1(m,6H),1.2−1.1(t,3H),1.0−0.9(d,3H);MS(ESI+)m/z 456.1(M+Na).
5.0mg、無色の油として;TLC Rf 0.30(溶媒系:96:4:1v/v
ジクロロメタン−メタノール−酢酸);1H−NMR(CDCl3)δ 8.0(d,2H),7.4−7.3(m,2H),5.9−5.8(m,1H),5.5−5.4(m,1H),4.2−4.0(m,2H),3.9−3.8(m,1H),3.4−3.3(m,1H),3.1−3.0(m,1H),3.0−2.9(m,1H),2.8−2.7(m,1H),2.3−2.2(m,2H),2.2−2.1(m,2H),2.1−2.0(m,1H),1.8−1.7(m,1H)1.2−1.1(t,3H),1.0−0.9(d,3H);MS(ESI+)m/z 442.1(M+Na),(ESI−)m/z 418.2.
4.8mg、無色の油として;TLC Rf 0.30(溶媒系:96:4:1v/v
ジクロロメタン−メタノール−酢酸);1H−NMR(CDCl3)δ 8.0(d,2H),7.4−7.3(m,2H),5.9−5.8(m,1H),5.5−5.4(m,1H),4.2−4.0(m,2H),3.9−3.8(m,1H),3.4−3.3(m,1H),3.1−3.0(m,1H),3.0−2.9(m,1H),2.8−2.7(m,1H),2.3−2.2(m,2H),2.2−2.1(m,2H),2.1−2.0(m,1H),1.8−1.7(m,1H)1.2−1.1(t,3H),1.0−0.9(d,3H);MS(ESI+)m/z 442.1(M+Na),(ESI−)m/z 418.2.
14.6mg、無色の油として;TLC Rf 0.30(溶媒系:96:4:1v/v ジクロロメタン−メタノール−酢酸);1H−NMR(CDCl3)δ 8.0(2H,d),7.4−7.3(2H,m),5.9−5.8(1H,m),5.5−5.4(1H,m),4.2−4.0(2H,m),3.9−3.8(1H,m),3.4−3.3(1H,m),3.1−3.0(1H,m),3.0−2.9(1H,m),2.8−2.7(1H,m),2.3−2.2(2H,m),2.2−2.1(2H,m),2.1−2.0(1H,m),1.8−1.7(1H,m)1.2−1.1(3H,t),1.0−0.9(3H,d);MS(ESI+)m/z 442.1(M+Na),(ESI−)m/z 418.2.
4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸
4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸
4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸
4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸
4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸
4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸
4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸
4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸
ステップA、B、及びC:メチル4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾエート(実施例21A)及びメチル4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((R,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾエート(実施例21B)の調製
メチル4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾエートを、実施例9、ステップA及びBに記載される方法により調製し、但し、ステップAで(R)−メチル7−(3,3−ジフルオロ−5−ホルミル−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート(13a)の代わりに(R)−メチル4−(2−(3,3−ジフルオロ−5−ホルミル−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾエート(13b)を使用した。
8.0mgの清澄な油;TLC Rf 0.35(溶媒系:96:4:1v/v ジク
ロロメタン−メタノール−酢酸);1H−NMR(CDCl3)δ 8.0(d,2H),7.8(d,2H)5.9−5.8(m,1H),5.4−5.3(m,1H),4.1−4.0(m,2H),3.8−3.7(m,1H),3.4−3.3(m,1H),3.0−2.9(m,2H),2.8−2.7(m,1H),2.3−2.2(m,1H),1.6−1.2(m,9H),1.0−0.9(m,3H);MS(ESI−)m/z 394(M−1).
16.6mgの清澄な油;TLC Rf 0.35(溶媒系:96:4:1v/v ジクロロメタン−メタノール−酢酸);1H−NMR(CDCl3)δ 8.0(d,2H),7.8(d,2H)5.9−5.8(m,1H),5.4−5.3(m,1H),4.1−4.0(m,2H),3.8−3.7(m,1H),3.4−3.3(m,1H),3.0−2.9(m,2H),2.8−2.7(m,1H),2.3−2.2(m,1H),1.6−1.2(m,9H),1.0−0.9(m,3H);MS(ESI−)m/z 394(M−1).
4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸
ステップA、B、及びC:メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート(実施例24A)、メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート(実施例24B)、及びメチル5−(3−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート(実施例24C)の調製
メチル5−(3−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレートを、実施例12、ステップA及びBに記載する方法により調製し、但し、ステップAで(R)−メチル4−(2−(3,3−ジフルオロ−5−ホルミル−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾエート(13b)の代わりに(R)−メチル5−(3−(3,3−ジフルオロ−5−ホルミル−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート(13f)を使用した。
−1.9(m,2H),1.8−1.7(m,1H),1.2−1.1(t,3H),1.0−0.9(d,3H);19F−NMR(CDCl3)δ −103.5(d,1F),−105.5(d,1F);MS(ESI+)m/z 471.1(M+Na).
471.1(M+Na).
2.9mg、無色の油として;TLC Rf 0.40(溶媒系:95:5:1v/v
ジクロロメタン−メタノール−酢酸);MS(ESI+)m/z 457.1(M+Na).
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸
ステップA及びB:メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−
2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート(28A)及びメチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート(実施例28B)の調製
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−4−メチル−3−オキソ−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレートを、実施例24、ステップA及びBに記載する方法により調製し、但し、ステップAで(±)−ジメチル(3−メチル−2−オキソオクタ−5−イン−1−イル)ホスホネート(15bb(i)/15bc(i))の代わりに(S)−ジメチル(3−メチル−2−オキソ−6−フェニルヘキシル)ホスホネート(15mb(i))を使用した。
上記の実施例1Aの調製に関してステップAで記載したプロトコルと同様のホーナー・ワズワース・エモンズ手法を用いてアルデヒド13fをβ−ケトホスホン酸エステル15mb(i)と反応させることにより、エノン22f−mb(i)を調製した。
f−mb(i)(553mg、1.1mmol)、(R)−(+)−2−メチル−CBS−オキサザボロリジン(1.32mL、1.32mmol、トルエン中1M)及びカテコールボラン(1.1mL、1.1mmol、THF中1M)を含む反応混合物により、実施例28A及び実施例28Bを含む第3の精製ジアステレオマー混合物(226mg)が清澄な油として得られた;TLC Rf 0.50(溶媒系:3:97v/v ジクロロメタン−メタノール)。
Silica 250×21.2mmカラム;移動相96:4ヘプタン−エタノール;実施例28A溶離液を保持時間26〜29分で回収し、濃縮すると、単一ジアステレオマー実施例28A(110mg、17%)が白色固体として得られた;TLC Rf 0.50(溶媒系:97:3v/v ジクロロメタン:メタノール);分析HPLC、保持時間16.3分、Agilent 1100紫外検出器210nm、固定相、Phenomenex Luna Silica、5μ、4.6×250mm、移動相、95:5ヘプタン−エタノール、流量1mL/分;1H−NMR(CDCl3)δ 7.6(d,1H),7.3−7.2(m,2H),7.2−7.1(m,3H),6.8(d,1H),5.75(dd,1H),5.4(dd,1H),4.1−4.0(m,2H),3.82(s,3H),3.6−3.5(m,1H),3.0−2.9(m,1H),2.80(t,2H),2.6−2.5(m,3H),2.2−2.1(m,1H),2.1−2.0(m,1H),1.9−1.8(m,2H),1.7−1.4(m,4H),1.2−1.1(m,1H),0.84(d,3H);19F−NMR(CDCl3,376Hz)δ −103.6(ddd,J=270,15,3Hz,1F),−105.6(ddd,J=271,17,15Hz,1F).
:5:0.1ヘキサン−イソプロパノール−酢酸)により分析した:ジアステレオマー比
実施例28A−実施例28B=64:36(面積比);TLC Rf 0.50(溶媒系:3:97v/v ジクロロメタン−メタノール)。
TLC Rf 0.55(溶媒系:96:4:1v/v ジクロロメタン−メタノール−酢酸);MS(ESI−)m/z 490.2(M−1).
TLC Rf 0.55(溶媒系:96:4:1v/v ジクロロメタン−メタノール−酢酸);MS(ESI−)m/z 490.2(M−1).
ステップA、B、及びC:メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チフェン(thiphene)−2−カルボキシレート(実施例28E)及びメチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チフェン(thiphene)−2−カルボキシレート(実施例28F)の調製
メチル5−(3−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレートを、実施例28、ステップA及びBに記載される方法により調製し、但し、ステップAで(S)−ジメチル(3−メチル−2−オキソ−6−フェニルヘキシル)ホスホネート(15mb(i))の代わりに(R)−ジメチル(3−メチル−2−オキソ−6−フェニルヘキシル)ホスホネート(15mc(i))を使用した。
ジクロロメタン(1mL)中メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((R,E)−4−メチル−3−オキソ−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート(10mg、0.02mmol)及び(R)−(+)2−メチル−CBS−オキサザボロリジン(0.040mL、0.040mmol、トルエン中1M)からなる溶液に、ジクロロメタ
ン(1mL)中カテコールボラン(0.060mL、0.060mmol、THF中1M)を15分かけて添加した。反応混合物を2時間撹拌し、続いて1M HClでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。清澄な油としての粗生成物を、HPLC(Phenomenex Luna 5μ Silica(2) 4.6×250mmカラム、30oC;移
動相95:5:0.1ヘキサン−イソプロパノール−酢酸)により分析した:ジアステレオマー比 実施例28E−実施例28F=99:1(面積比);TLC Rf 0.50(溶媒系:3:97v/v ジクロロメタン−メタノール)。
無色の油として60mg(44%)の表題化合物;TLC Rf 0.45(溶媒系:60:40:1v/v/v 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸);MS(ESI−)m/z 490(M−H)−;1H NMR(CD3OD)δ 7.58(d,J=4.03Hz,1H),7.25−7.10(m,5H),6.89(d,J=4.02Hz,1H),5.81(dd,J=6.23,15.38Hz,1H),5.42(dd,J=9.34,15.20Hz,1H),4.30−4.21(m,1H),3.93(t,J=5.49Hz,1H),3.62−3.42(m,1H),3.15−3.04(m,1H),2.89−2.68(m,4H),2.65−2.51(m,2H),2.32−2.14(m,1H),2.01−1.85(m,2H),1.71−1.44(m,4H),1.19−1.05(m,1H),0.92−0.83(m,3H);19F NMR(CD3OD)δ −104.3(ddd,1F),−107.2(ddd,1F);[α]T λ=α/cl,[α]21.9 D=−0.011/(0.0163g/1.5mL)(0.5)=−2.03°(c=1.09,CHCl3).
白色固体として510mg(94%)の表題化合物;TLC Rf 0.47(溶媒系:50:50:1v/v/v 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸);MP 133〜134℃;MS(ESI−)m/z 490(M−H)−;1H−NMR(CD3OD)δ 7.58(d,J=3.66Hz,1H),7.26−7.10(m,5H),6.90(d,J=3.86Hz,1H),5.85(dd,J=5.49,15.38Hz,1H),5.43(dd,J=9.15,15.38Hz,1H),4.30−4.22(m,1H),3.97(dt,J=1.46,5.49,Hz,1H),3.59−3.51(m,1H),3.16−3.07(m,1H),2.88−2.67(m,4H),2.59(t,J=7.51Hz,2H),2.21(dtd,1H),2.00−1.86(m,2H),1.76−1.52(m,3H),1.51−1.41(m,1H),1.17−1.07(m,1H),0.86(d,J=6.59Hz,3H);19F−NMR(CD3OD)δ −104.5(ddd,1F),−107.2(ddd,1F);[α]T λ=α/cl,[α]21.9 D=−0.140/(0.0194g/2.5mL)(0.5)=−36.08°(c=0.776,CHCl3).
5−(3−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸(実施例28C−H2)の調製
エタノール(12mL)中5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸(15.2mg、0.031mmol)からなる、且つ窒素雰囲気で覆われた溶液に、パラジウム(12mg、活性炭担持10%)を添加した。窒素雰囲気を水素に交換し、反応混合物を室温で5時間、激しく撹拌した。水素を窒素に交換し、混合物を小さいセライトパッドに通してろ過し、それをエタノールで洗浄した。合わせたろ液を真空濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル−ヘプタン−酢酸(45:55:0.4v/v/v)で溶出すると、9.5mg(62%)の表題化合物が無色の油として得られ
た;TLC Rf 0.29(溶媒系:45:55:1v/v/v 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸);MS(ESI−)m/z 492.2(M−H)−;1H NMR(CD3OD)δ 7.47(d,J=3.66Hz,1H),7.18−7.01(m,5H),6.80(d,J=3.30Hz,1H),3.72−3.63(m,1H),3.16−3.03(m,1H),2.79(t,J=7.32Hz,2H),2.61−2.45(m,3H),2.19−2.05(m,1H),1.98−1.78(m,2H),1.78−1.57(m,2H),1.53−1.39(m,4H),1.34−1.14(m,5H),1.10−1.00(m,1H),0.81−0.76(m,3H);19F NMR(CD3OD)δ −103.2(ddd,1F),−105.9(ddd,1F).
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸
ステップA、B、及びC:メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート(実施例33A)及びメチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((R,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート(実施例33B)の調製
メチル5−(3−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレートを、実施例9、ステップA及びBに記載される方法により調製し、但し、(R)−メチル7−(3,3−ジフルオロ−5−ホルミル−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート(13a)の代わりに(R)−メチル5−(3−(3,3−ジフルオロ−5−ホルミル−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート(13f)を使用した。
Semi−Prep機器で、紫外検出器を205nmで使用して実施した;Luna Silica 5μ 250×10mmカラム、ヘプタン−エタノール(94:6v/v)の移動相で溶出。
6−1.5(m,2H),1.4−1.2(m,6H),0.9(t,3H);MS(ESI+)m/z 452.0(M+Na).
10.0mgの清澄な油;TLC Rf 0.40(溶媒系:90:10:1v/v ジクロロメタン−メタノール−酢酸);1H−NMR(CDCl3)δ 7.7(d,1H),6.9(d,1H),5.9−5.8(m,1H),5.5−5.4(m,1H),4.2−4.1(m,1H),4.1−4.0(m,1H),3.7−3.5(m,1H),3.2−3.0(m,1H),2.9(t,2H),2.8−2.6(m,1H),2.3−2.1(m,1H),2.0−1.8(m,2H),1.8−1.0(m,9H),0.8(t,3H);MS(ESI+)m/z 438.0(M+Na)(ESI−)m/z 414.2(M−1).
10.0mgの清澄な油;TLC Rf 0.40(溶媒系:90:10:1v/v ジクロロメタン−メタノール−酢酸);1H−NMR(CDCl3)δ 7.7(d,1H),6.9(d,1H),5.9−5.8(m,1H),5.5−5.4(m,1H),4.2−4.1(m,1H),4.1−4.0(m,1H),3.7−3.5(m,1H),3.2−3.0(m,1H),2.9(t,2H),2.8−2.6(m,1H),2.3−2.1(m,1H),2.0−1.8(m,2H),1.8−1.0(m,9H),0.8(t,3H);MS(ESI+)m/z 438.0(M+Na)(ESI
−)m/z 414.2(M−1).
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸
ステップA、B、及びC:メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−フェニルペンタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート(実施例35A)及びメチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−フェニルペンタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート(実施例35B)の調製
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((4S,E)−3−ヒドロキシ−4−フェニルペンタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレートを、実施例28、ステップA及びBに記載される方法により調製し、但し、ステップAで(S)−ジメチル(3−メチル−2−オキソ−6−フェニルヘキシル)ホスホネート(15mb(i))の代わりに(S)−ジメチル(2−オキソ−3−フェニルブチル)ホスホネート(15jb)を使用した。
1.8mg(46%);無色の油;TLC Rf 0.35(溶媒系:55:45:1v/v 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸);MS(ESI−)m/z 448.2(M−H)−;1H NMR(CD3OD)δ 7.48(s,1H),7.27−7.16(m,5H),6.84(s,1H),5.85(dd,J=5.49,15.38Hz,1H),5.36(dd,J=9.15,15.75Hz,1H),3.26−3.11(m,1H),2.81−2,58(m,5H),1.93−1.74(m,2H),1.73−1.48(m,4H),0.95−0.85(m,3H);19F NMR(CD3OD)δ −104.3(ddd,1F),−107.2(ddd,1F).
8.7mg(100%非純粋生成物);無色の油;TLC Rf 0.35(溶媒系:55:45:1v/v 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸);MS(ESI−)m/z 448.2(M−H)−.
ステップA、B、及びC:メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−5−フェニルペンタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート(実施例36A)及びメチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−5−フェニルペンタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート(実施例36B)の調製
メチル5−(3−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−5−フェニルペンタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレートを、実施例28、ステップA及びBに記載される方法により調製し、但し、ステップAで(S)−ジメチル(3−メチル−2−オキソ−6−フェニルヘキシル)ホスホネート(15mb(i))の代わりに(S)−ジメチル(3−メチル−2−オキソ−4−フェニルブチル)ホスホネート(15kb(i))を使用した。
NMR(CD3OD)δ −104.4(ddd,1F),−107.2(ddd,1F).
),7.30−7.20(m,2H),7.18−7.13(m,3H),6.91(d,J=3.50Hz,1H),5.91(dd,J=4.94,15.20Hz,1H),5.54−5.46(m,1H),4.33−4.26(m,1H),4.05−4.00(m,1H),3.81(s,3H),3.63−3.54(m,1H),3.21−3.11(m,1H),2.91−2.70(m,5H),2.36−2.21(m,2H),2.05−1.81(m,3H),0.79(d,J=6.59Hz,3H);19F NMR(CD3OD)δ −104.5(ddd,1F),−107.2(ddd,1F).
30mg(97%)、無色の油;TLC Rf 0.23(溶媒系:50:50:1v/v/v 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸;MS(ESI−)m/z 462.1(M−H)−;1H NMR(CD3OD)δ 7.56(d,J=3.66Hz,1H),7.27−7.22(m,2H),7.17−7.12(m,3H),6.89(d,J=4.12,8.33Hz,1H),5.91(dd,J=6.23,15.38Hz,1H),5.49(dd,J=9.34,15.20Hz,1H),4.30(tt,J=4.12,8.33Hz,1H),3.95(dt,J=1.10,6.04Hz,1H),3.63−3.55(m,1H),3.19−3.09(m,1H),2.94−2.61(m,5H),2.36−2.23(m,2H),2.06−1.82(m,3H),0.77(d,J=6.59Hz,3H);19F NMR(CD3OD)δ −104.3(ddd,1F),−107.2(ddd,1F);[α]T λ=α/cl,[α]21.9 D=0.025/(0.01501g/2mL)(0.5)=+6.66(c=0.75,CHCl3).
酢酸エチル−ヘプタン−酢酸;MS(ESI−)m/z 462.1(M−H)−;1H NMR(CD3OD)δ 7.57(d,J=3.66 1H,Hz),7.30−7.20(m,2H),7.18−7.12(m,3H),6.89(d,J=3.91Hz,1H),5.91(dd,J=4.94,15.20Hz,1H),5.50(dd,J=9.34,15.20Hz,1H),4.33−4.27(m,1H),4.05−4.01(m,1H),3.64−3.55(m,1H),3.27−3.12(m,1H),2.91−2.69(m,5H),2.37−2.15(m,2H),2.05−1.81(m,3H),0.80(d,J=6.59Hz,3H);19F NMR(CD3OD)δ −104.4(ddd,1F),−107.2(ddd,1F);[α]T λ=α/cl,[α]21.9 D=−0.142/(0.01838g/1.5mL)(0.5)=−23.17(c=1.22,CHCl3).
ステップA、B、及びC:メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−6−フェニルヘキサ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート(実施例37A)及びメチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−6−フェニルヘキサ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート(実施例37B)の調製
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−6−フェニルヘキサ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレートを、実施例28、ステップA及びBに記載される方法により調製し、但し、ステップAで(S)−ジメチル(3−メチル−2−オキソ−6−フェニルヘキシル)ホスホネート(15mb(i))の代わりに(S)−ジメチル(3−メチル−2−オキソ−5−フェニルペンチル)ホスホネート(15lb(i))を使用した。
0.18(溶媒系:35:65v/v 酢酸エチル−ヘプタン);MS(ESI+)m/z 514.2(M+Na)+;1H NMR(CD3OD)δ 7.61(d,J=3.83Hz,1H),7.25−7.21(m,2H),7.17−7.10(m,3H),6.89(d,J=3.83Hz,1H),5.82(dd,J=6.59,15
.38Hz,1H),5.45(dd,J=9.34,15.20Hz,1H),4.95−4.87(m,1H),4.27(tt,J=4.21,8.24Hz,1H),3.95(t,J=6.23Hz,1H),3.82(s,3H),3.58−3.41(m,1H),3.13−3.04(m,1H),2.90−2.67(m,5H),2.52(ddd,J=6.59,9.98,13.82Hz,1H),2.34−2.24(m,1H),2.00−1.86(m,2H),1.79−1.70(m,1H),1.64−1.56(m,1H),1.40−1.23(m,1H),0.91(d,J=6.59Hz,3H);19F NMR(CD3OD)δ −104.4(ddd,1F),−107.1(ddd,1F).
514.2(M+Na)+;1H NMR(CD3OD)δ 7.61(d,J=3.66Hz,1H),7.25−7.10(m,5H),6.88(d,J=3.97Hz,1H),5.89(dd,J=4.94,15.20Hz,1H),5.47(dd,J=9.34,15.20Hz,1H),4.32−4.25(m,1H),4.08−4.01(m,1H),3.83−3.82(m,3H),3.59−3.47(m,1H),3.12(dddd,J=1.46,5.77,7.87,13.82Hz,1H),2.87−2.65(m,5H),2.61−2.52(m,1H),2.25(dtd,1H),2.00−1.75(m,3H),1.59(dtt,1H),1.43−1.32(m,1H),0.95−0.90(m,3H);19F NMR(CD3OD)δ −104.6(ddd,1F),−107.1(ddd,1F).
21mg(81%)、無色の油;TLC Rf 0.24(溶媒系:50:50:1v/v/v 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸);MS(ESI−)m/z 477.56(M−H)−;1H NMR(CD3OD)δ 7.57(d,J=3.66Hz,1H),7.25−7.10(m,5H),6.86(d,J=3.88Hz,1H),5.88−5.80(m,1H),5.44(dd,J=9.15,15.38Hz,1H),4.27(tt,J=4.21,8.42Hz,1H),3.98−3.93(m,1H),3.59−3.46(m,1H),3.13−3.04(m,1H),2.90−2.67(m,5H),2.53(ddd,J=6.59,9.80,13.64Hz,1H),2.34−2.21(m,1H),2.03−1.84(m,2H),1.80−1.71(m,1H),1.65−1.55(m,1H),1.42−1.28(m,1H),0.92(d,J=6.59Hz,3H);19F NMR(CD3OD)δ −104.5(ddd,1F),−107.2(ddd,1F);[α]T λ=α/cl,[α]21.9 D=−0.049/(0.0158g/1.5mL)(0.5)=−9.3
0(c=1.05,CHCl3).
64mg(43%);無色の油;TLC Rf 0.24(溶媒系:50:50:1v/v/v 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸);MS(ESI−)m/z 477.56(M−H)−;1H NMR(CD3OD)δ 7.58(d,J=3.66Hz,1H),7.26−7.10(m,5H),6.87(d,J=3.66Hz,1H),5.89(dd,J=5.13,15.38Hz,1H),5.48(dd,J=9.34,15.20Hz,1H),4.29(tt,J 4.35,8.28Hz,1H),4.05(t,J=4.03Hz,1H),3.60−3.52(m,1H),3.17−3.07(m,1H),2.87−2.65(m,5H),2.57(ddd,J=6.41,9.89,13.73Hz,1H),2.32−2.19(m,1H),2.02−1.75(m,3H),1.64−1.55(m,1H),1.44−1.32(m,1H),0.97−0.88(m,3H);19F NMR(CD3OD)δ −104.4(ddd,1F),−107.1(ddd,1F);[α]T λ=α/cl,[α]21.9 D=−0.170/(0.01556g/1.5mL)(0.5)=−32.755(c=1.04,CHCl3).
ステップA、B、及びC:メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート(実施例38A)及びメチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート(実施例38B)の調製
5μ 21.2×250mmカラム;ヘプタン−エタノール(96:4v/v)の移動相、21.2mL/分。
28mg、無色の油;TLC Rf 0.21(溶媒系:50:50:1v/v/v 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸;MS(ESI−)m/z 504.1(M−H)−;1H
NMR(CD3OD)δ 7.58(d,J=3.66Hz,1H),7.27−7.09(m,5H),6.89(d,J=3.99Hz,1H),5.84(dd,J=6.59,15.01Hz,1H),5.43(dd,J=9.15,15.38Hz,1H),4.32−4.25(m,1H),3.92(t,J=6.07Hz,1H),3.61−3.45(m,1H),3.17−3.02(m,1H),2.94−2.70(m,4H),2.60(dt,J=3.84,7.60Hz,2H),2.35−2.21(m,1H),2.05−1.88(m,2H),1.63−1.37(m,5H),1.34−1.22(m,1H),1.17−1.04(m,1H),0.83(d,J=6.59Hz,3H);19F NMR(CD3OD)δ −100.5(ddd,1F),−103.2(ddd,1F);[α]T λ=α/cl,[α]21.9 D=−0.032/(0.01617g/1.5mL)(0.5)=−5.937(c=1.08,CHCl3).
170mg(88%)、無色の油;TLC Rf 0.19(溶媒系:50:50:1v/v/v 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸;MS(ESI−)m/z 504.1(M−H)−;1H NMR(CD3OD)δ 7.58(d,J=3.66Hz,1H),7.26−7.18(m,2H),7.16−7.09(m,3H),6.89(d,J=3.66Hz,1H),5.89(dd,J=5.13,15.38Hz,1H),5.46(dd,J=8.79,15.38Hz,1H),4.29(tt,J=4.26,8.38Hz,1H),3.99(dt,J=1.46,4.76Hz,1H),3.62−3.51(m,1H),3.18−3.09(m,1H),2.92−2.67(m
,4H),2.58(t,J=7.69Hz,2H),2.25(dtd,1H),2.03−1.88(m,2H),1.54−1.26(m,6H),1.12−0.89(m,1H),0.84(d,J=6.96Hz,3H);19F NMR(CD3OD)δ −104.4(ddd,1F),−107.2(ddd,1F);[α]T λ=α/cl,[α]21.9 D=−0.134/(0.017g/2mL)(0.5)=−31.53(c=0.85,CHCl3).
ステップA、B、及びC:メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノナ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート(実施例39A)及びメチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノナ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート(実施例39B)の調製
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノナ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレートを、実施例28、ステップA及びBに記載される方法により調製し、但し、ステップAで(S)−ジメチル(3−メチル−2−オキソ−6−フェニルヘキシル)ホスホネート(15mb(i))の代わりに(S)−ジメチル(3−メチル−2−オキソ−8−フェニルオクチル)ホスホネート(15ob(i))を使用した。
556.2(M+Na)+;1H NMR(CD3OD)δ 7.62(d,J=3.66Hz,1H),7.25−7.19(m,2H),7.16−7.10(m,3H),6.90(d,J=3.86Hz,1H),5.82(dd,J=6.59,15.38Hz,1H),5.44(dd,J=9.15,15.38Hz,1H),4.30−4.24(m,1H),3.93−3.89(m,1H),3.82(s,3H),3.58−3.47(m,1H),3.13−3.05(m,1H),2.91−2.73(
m,3H),2.58(t,J=7.51Hz,2H),2.27(dtd,1H),2.01−1.87(m,2H),1.64−1.51(m,3H),1.44−1.21(m,6H),1.03(q,J=9.03Hz,1H),0.82(d,J=6.96Hz,3H);19F NMR(CD3OD)δ −104.4(ddd,1F),−107.2(ddd,1F).
3mg(8%);無色の油;TLC Rf 0.13(溶媒系:50:50:1v/v/v 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸;MS(ESI−)m/z 518.2(M−H)−;1H NMR(CD3OD)δ 7.51(d,J=3.66Hz,1H),7.28−7.18(m,2H),7.17−7.08(m,3H),6.84(d,J=3.66Hz,1H),5.83(dd,J=6.59,15.38Hz,1H),5.44(dd,J=9.15,15.38Hz,1H),4.27(tt,J=4.17,8.47Hz,1H),3.91(t,J=6.04Hz,1H),3.57−3.43(m,1H),3.17−2.99(m,1H),2.89−2.71(m,3H),2.65−2.51(m,2H),2.29−2.19(m,1H),2.03−1.88(m,2H),1.36−1.20(m,9H),1.12−1.01(m,1H),0.89−0.82(m,3H);19F NMR(CD3OD)δ −104.4(ddd,1F),−107.2(ddd,1F).
90mg(46%);無色の油;TLC Rf 0.2(溶媒系:50:50:1v/v/v 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸;MS(ESI−)m/z 518.2(M−H)−;[α]T λ=α/cl,[α]21.9 D=−0.177/(0.026g/2mL)(0.5)=−27.23°(c=1.3,CHCl3).
トランスフェクトHEK−293細胞におけるヒトプロスタノイドEP4受容体のアゴニスト部位に対する化合物の親和性を評価するための放射性リガンド結合アッセイ
アッセイ容量及びフォーマット:96ウェルプレートで200μl
10mM MES/KOH(pH6.0)、10mM MgCl2及び1mM EDTAを含有する緩衝液中において試験化合物の存在下又は非存在下、細胞膜ホモジネート(20μgタンパク質)を0.5nM[3H]PGE2と共に22℃で120分間インキュベートする。
機能的細胞アッセイ(STEPプレートフォーマット)
EP2又はEP4アゴニストに関するSEAP活性アッセイ及びcAMPレベルアッセイの両方を、ラットEP2又はEP4受容体及び分泌アルカリホスファターゼ(SEAP:secreted alkaline phosphatase)レポーターコンストラクトの両方で被覆されたEP2/EP4 STEP(Surface Transfection and Expression Protocol(表面トランスフェクション及び発現プロトコル))プレート(Originus(登録商標)供給)で実施した。STEP複合体上で成長した細胞は、細胞表面にEP2又はEP4を発現し得る。アゴニストがEP2又はEP4に結合すると、シグナル伝達カスケードが惹起され、cAMPの一過性の増加及び細胞培養培地中に分泌されるSEAPの発現の増加が生じる。次にELISAアッセイによってcAMPレベルを測定し、ルミネセンスベースのアルカリホスファターゼ基質によってSEAP活性を測定した。
1.0.5%FBSを含有する低血清培地200μl中40,000〜80,000細胞/ウェルの密度でEP2又はEP4 STEPプレートに細胞を播く。プレートを5%CO2の37℃インキュベーターに置き、一晩インキュベートする。
2.16〜18時間インキュベートした後、各ウェルから培養培地を吸引する。
3.種々の濃度の試験化合物を含有する培養培地200μlを、割り当てたウェルに添加する。各試験化合物につき、最も高い10μMから始めて最も低い0.01pMまでの少なくとも8つの濃度を試験した。さらに、各濃度につきトリプリケートとした。試験化合物と並行してPGE2曲線(濃度は最低から最高まで、0pM、0.384pM、1.92pM、9.6pM、48pM、240pM、1200pM、及び6000pM)を常に実行した。
4.試験化合物及びPGE2で刺激して6〜8時間後、各ウェルから10μlの培養培地を、96ウェル全面黒色プレートの対応するウェルに移した。プレートを蓋で覆う。
5.試料を65℃で30分間加熱することにより、内因性アルカリホスファターゼを不活性化する。
6.50μlのルミネセンスベースのアルカリホスファターゼ基質(Michigan Diagnostics、LLC、カタログ番号SAP450101)を各ウェルに添加する。
7.各ウェルからのルミネセンスシグナルを読み取ることにより、SEAP活性を測定する。
8.GraphPad Prism 5を使用してデータを分析し、PGE2及び各試験化合物のEC50を計算した。
1.0.5%FBSを含有する低血清培地200μL中40,000〜80,000細胞/ウェルの密度でEP2又はEP4 STEPプレートに細胞を播く。プレートを5%CO2の37℃インキュベーターに置き、一晩インキュベートする。
2.16〜18時間インキュベートした後、各ウェルから培養培地を吸引する。
3.500μM IBMX(cAMPホスホジエステラーゼの阻害薬)及び種々の濃度の試験化合物を含有する培養培地200μlを、割り当てたウェルに添加する。各試験化合物につき、最も高い10μMから始めて最も低い0.01pMまでの少なくとも8つの濃度を試験した。さらに、各濃度につきトリプリケートとした。試験化合物と並行してPGE2曲線(濃度は最低から最高まで、0pM、0.384pM、1.92pM、9.6pM、48pM、240pM、1200pM、及び6000pM)を常に実行した。
4.細胞を細胞培養インキュベーターで30分間インキュベートする。
5.プレートを1,000×rpmで10分間遠心する。
6.上清を吸引する。
7.100μLのEIAアッセイ緩衝液を各ウェルに添加し、蓋をしたプレートを−80℃のフリーザーに入れる。試料を−80℃で少なくとも1時間凍結する。
8.プレートを−80℃のフリーザーから取り出し、室温に放置して完全に解凍する。
9.プレートを1,000×rpmで10分間遠心する。
10.Cayman chemical、商品番号581001からのELISAアッセイキットを使用して、cAMPレベル測定のため各ウェルから50μlの上清を取り出す。
11.GraphPad Prism 5を使用してデータを分析し、PGE2及び各試験化合物のEC50を計算した。
受容体アゴニスト特異性について、細胞を化合物を伴いEP2特異的アンタゴニストA
H−6809又はEP4特異的アンタゴニストL−161,982と共にインキュベートすることにより、SEAP又はcAMP機能アッセイにおいて有効性を示す化合物が確認された。EP2又はEP4のいずれかに対してアゴニスト活性を示した化合物は、それらの受容体特異的アンタゴニストと共にインキュベートしたときに刺激効果が低下した場合に特異的である。
実施例2Cによる頭蓋冠骨欠損の加速治癒
ラット頭蓋冠欠損モデルは広く使用されているモデルであり、これによって治療薬剤が骨形成を誘導する能力が評価される(Aghaloo et al.,「The effect of NELL1 and bone morphogenetic protein−2 on calvarial bone regeneration(NELL1及び骨形成タンパク質2が頭蓋冠骨再生に及ぼす効果)」,J.Oral Maxillofac.Surg.2010:68:300−308;Mark et al.,「Repair of calvarial nonunions by osteogenin,a bone−inductive protein(骨誘導タンパク質オステオゲニンによる頭蓋冠偽関節の修復)」,Plast.Reconstr.Surg.1990:86:623−30)。
(元の面積−現在の面積)/元の面積×100
本発明の化合物はEP4受容体アゴニストであり、EP4受容体アゴニストに応答性の病態又は疾患の治療又は予防において有用である。本発明の化合物で治療可能な病態又は疾患としては、眼圧亢進、緑内障、高眼圧症、ドライアイ、黄斑浮腫、黄斑変性症、脱毛症(単独、又は例えばL−PGDS阻害薬若しくはH−PGDS阻害薬との併用、又はL−PGDS阻害薬及びH−PGDS阻害薬の両方との併用;Garza,L.A.et al,Science Translational Medicine,2012,4(126),126ra34)、脳血管障害(Liang,X.et al,Journal of Clinical Investigation,2011,121(11),4362−4371)、外傷に起因する脳損傷、神経因性疼痛(例えば、糖尿病性ニューロパチー、坐骨神経痛、ヘルペス後神経痛、HIV関連ニューロパチー、三叉神経痛、動脈管開存症、化学療法誘発性疼痛)、骨粗鬆症(Cameron,K.O.et al,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2006,16,1799−1802)又はグルココルチコイド治療に起因する低骨密度、骨折、及び歯周病、外科手技、癌、又は外傷に起因する骨量減少が挙げられる。本発明の化合物のさらなる使用としては、歯科用又は整形外科用インプラントを受け入れるための骨の調製において骨密度を増強する際の使用、オッセオインテグレーションを増進させるためのインプラントのコーティング、及びあらゆる形態の脊椎固定における使用が挙げられる。
態様1
骨粗鬆症、骨折、骨量減少を治療する、又は骨密度を増強する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式(Ia)の化合物
又はその薬学的に許容可能な塩を投与するステップを含む方法
[式中:
L 1 は、
a)C 3 〜C 7 アルキレン、C 3 〜C 7 アルケニレン、又はC 3 〜C 7 アルキニレン(前記C 3 〜C 7 アルキレン、C 3 〜C 7 アルケニレン、又はC 3 〜C 7 アルキニレンは、各々、1、2、3、又は4個のフルオロ置換基で場合により置換されている);
b)−(CH 2 ) t −G−(CH 2 ) p −(式中、tは0、1、又は2であり、pは0、1、2、又は3であり、且つt+p=0、1、2、3、又は4である);又は
c)−(CH 2 ) n −G 1 −(CH 2 ) p −、−(CH 2 ) n −G 2 −(CH 2 ) p −、−(CH 2 ) n −C≡C−G 2 −、又は−(CH 2 ) n −C(R 13 )=C(R 13 )−G 2 −(式中、nは1、2、3、4、又は5であり、pは0、1、2、又は3であり、且つn+p=1、2、3、4、5、又は6である)
であり;
Gは、
であり;
G 1 は、O、C(O)、S、S(O)、S(O) 2 、又はNR 8 であり;式中、R 8 は、H、C 1 〜C 4 アルキル、又はC 1 〜C 4 アルキルカルボニルであり;
G 2 は、
であり;ここでG 2 は、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルコキシ、及びC 1 〜C 3 ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で場合により置換されており;
R 1 は、COOR 10 、CONR 10 R 11 、CH 2 OR 10 、SO 3 R 10 、SO 2 NR 10 R 11 、PO(OR 10 ) 2 、又はテトラゾール−5−イルであり;
R 10 は、H、C 1 〜C 4 アルキル、又はアリールであり;
R 11 は、H、C 1 〜C 4 アルキル、COR 12 、OR 10 、又はSO 2 R 12 であり;
R 12 は、C 1 〜C 4 アルキルであり;
R 13 は、存在する毎に、独立してH又はC 1 〜C 4 アルキルであり;
L 4 は、−C(R 2 ) 2 −C(R 3 ) 2 −、−C(R 2 )=C(R 3 )−、−C≡C−、又は
であり;式中、R 2 及びR 3 は各々、H、CH 3 、フルオロ、又はクロロ(choro)であり;
L 2 は、−CH 2 −又は結合であり;
R 4 及びR 5 は、各々独立して、H、F、CF 3 、又はC 1 〜C 4 アルキルであるか;又はR 4 及びR 5 は、それらが結合する炭素と一緒になって、C 3 〜C 5 シクロアルキル、
を形成し;
R 6 は、アリール、ヘテロアリール、C 3 〜C 10 アルキル、C 3 〜C 10 アルケニル、C 3 〜C 10 アルキニル、C 3 〜C 10 ハロアルキル、C 3 〜C 10 ハロアルケニル、C 3 〜C 10 ハロアルキニル、又はL 3 〜R 7 であり;前記アリール及びヘテロアリールは、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルコキシ、C 1 〜C 3 ハロアルコキシ;及び−C 1 〜C 3 アルキレン−C 1 〜C 3 アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換されており;及び前記C 3 〜C 10 アルキル、C 3 〜C 10 アルケニル、C 3 〜C 10 アルキニル、C 3 〜C 10 ハロアルキル、C 3 〜C 10 ハロアルケニル、及びC 3 〜C 10 ハロアルキニルは、COOR 10’ 、CONR 10’ R 11’ 、CH 2 OR 10’ 、SO 3 R 10’ 、SO 2 NR 10’ R 11’ 、PO(OR 10’ ) 2 、及びテトラゾール−5−イルからなる群から選択される置換基で場合により置換されており;
R 10’ は、H、C 1 〜C 4 アルキル、又はアリールであり;
R 11’ は、H、C 1 〜C 4 アルキル、COR 12’ 、OR 10’ 、又はSO 2 R 12’ であり;
R 12’ は、C 1 〜C 4 アルキルであり;
L 3 は、C 1 〜C 6 アルキレン、C 2 〜C 6 アルケニレン、C 2 〜C 6 アルキニレン、−(CH 2 ) m −G 3 −(CH 2 ) q −、−(CH 2 ) m −G 4 −(CH 2 ) q −、又は−G 5 −C≡C−であり、式中、C 1 〜C 6 アルキレン、C 2 〜C 6 アルケニレン、及びC 2 〜C 6 アルキニレンは、1、2、3、又は4個のフルオロ置換基で場合により置換されており;及び式中、m及びqは、各々独立して、0、1、2、又は3であり、且つm+q=0、1、2、3、又は4であり;
G 3 は、O、C(O)、S、S(O)、S(O) 2 、又はNR 9 であり;式中、R 9 は、H、C 1 〜C 4 アルキル、又はC 1 〜C 4 アルキルカルボニルであり;
G 4 は
であり;ここでG 4 は、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルコキシ、及びC 1 〜C 3 ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で場合により置換されており;
G 5 は
であり、ここでG 5 は、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルコキシ、及びC 1 〜C 3 ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で場合により置換されており;
R 7 は、C 3 〜C 8 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;ここでR 7 は、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルコキシ、C 1 〜C 3 ハロアルコキシ、及び−C 1 〜C 3 アルキレン−C 1 〜C 3 アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換されており;
rは、0又は1であり;及び
sは、0又は1である]。
態様2
態様1に記載の方法であって、
L 1 が
a)C 3 〜C 7 アルキレン(前記C 3 〜C 7 アルキレンは、1、2、3、又は4個のフルオロ置換基で場合により置換されている);又は
c)−(CH 2 ) n −G 2 −(CH 2 ) p −、−(CH 2 ) n −C≡C−G 2 −、又は−(CH 2 ) n −C(H)=C(H)−G 2 −(式中、nは1、2、3、4、又は5であり、pは0、1、2、又は3であり、且つn+p=1、2、3、4、5、又は6である)
であり;
G 2 が、
であり、式中、G 2 は、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルコキシ、及びC 1 〜C 3 ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で場合により置換されており;
R 1 がCOOR 10 であり;及び
R 10 がH又はC 1 〜C 4 アルキルである、方法。
態様3
態様1に記載の方法であって、
が
であり;
L 4 が−−C(R 2 )=C(R 3 )−であり;
R 2 及びR 3 が各々水素であり;
R 4 及びR 5 が、独立してH又はC 1 〜C 4 アルキルであり;
R 6 が、C 3 〜C 10 アルキル、C 3 〜C 10 アルキニル、又はL 3 −R 7 であり;
L 3 がC 1 〜C 6 アルキレン又はC 2 〜C 6 アルキニレンであり;前記C 1 〜C 6 アルキレン及びC 2 〜C 6 アルキニレンは、1、2、3、又は4個のフルオロ置換基で場合により置換されており;及び
R 7 がアリールであり、ここでR 7 は、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルコキシ、C 1 〜C 3 ハロアルコキシ、及び−C 1 〜C 3 アルキレン−C 1 〜C 3 アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換されている、方法。
態様4
態様2に記載の方法であって、
が
であり;
L 4 が、−C(R 2 ) 2 −C(R 3 ) 2 −、−C(R 2 )=C(R 3 )−、−C≡C−、又は
であり;式中、R 2 及びR 3 は、各々、H、CH 3 、フルオロ、又はクロロであり;
R 4 及びR 5 が、各々独立して、H、F、CF 3 、又はC 1 〜C 4 アルキルであるか;又はR 4 及びR 5 は、それらが結合する炭素と一緒になってC 3 〜C 5 シクロアルキルを形成し;
R 6 がアリール、C 3 〜C 10 アルキル、C 3 〜C 10 アルケニル、C 3 〜C 10 アルキニル、C 3 〜C 10 ハロアルキル、C 3 〜C 10 ハロアルケニル、C 3 〜C 10 ハロアルキニル、又はL 3 −R 7 であり;
L 3 がC 1 〜C 6 アルキレン、C 2 〜C 6 アルケニレン、又はC 2 〜C 6 アルキニレンであり、前記C 1 〜C 6 アルキレン、C 2 〜C 6 アルケニレン、及びC 2 〜C 6 アルキニレンは、1、2、3、又は4個のフルオロ置換基で場合により置換されており;及び
R 7 がアリールであり、ここでR 7 は、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルコキシ、C 1 〜C 3 ハロアルコキシ、及び−C 1 〜C 3 アルキレン−C 1 〜C 3 アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換されている、方法。
態様5
態様4に記載の方法であって、
L 4 が
であり;
R 4 及びR 5 が、独立してH又はC 1 〜C 4 アルキルであり;
R 6 が、C 3 〜C 10 アルキル、C 3 〜C 10 アルケニル、C 3 〜C 10 アルキニル、C 3 〜C 10 ハロアルキル、C 3 〜C 10 ハロアルケニル、C 3 〜C 10 ハロアルキニル、又はL 3 −R 7 であり;
L 3 が、C 1 〜C 6 アルキレン、C 2 〜C 6 アルケニレン、又はC 2 〜C 6 アルキニレンであり;前記C 1 〜C 6 アルキレン、C 2 〜C 6 アルケニレン、及びC 2 〜C 6 アルキニレンは、1、2、3、又は4個のフルオロ置換基で場合により置換されており;及び
R 7 がアリールであり、ここでR 7 は、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルコキシ、C 1 〜C 3 ハロアルコキシ、及び−C 1 〜C 3 アルキレン−C 1 〜C 3 アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換されている、方法。
態様6
態様5に記載の方法であって、
R 4 及びR 5 が、独立してH又はCH 3 であり;
R 6 が、C 3 〜C 10 アルキル、C 3 〜C 10 アルキニル、又はL 3 −R 7 であり;
L 3 がC 1 〜C 6 アルキレン又はC 2 〜C 6 アルキニレンであり;前記C 1 〜C 6 アルキレン及びC 2 〜C 6 アルキニレンは、1、2、3、又は4個のフルオロ置換基で場合により置換されており;及び
R 7 がアリールであり、ここでR 7 は、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルコキシ、C 1 〜C 3 ハロアルコキシ、及び−C 1 〜C 3 アルキレン−C 1 〜C 3 アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換されている、方法。
態様7
態様6に記載の方法であって、
L 1 が
a)C 3 〜C 7 アルキレン;又は
c)−(CH 2 ) n −G 2 −(式中、nは2又は3である)
であり;
G 2 が、
であり;
R 6 が、プロピル、ブチル、ペンチル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、又はL 3 −R 7 であり;
L 3 が、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、プロピニレン、又はブチニレンであり;及び
R 7 がフェニルである、方法。
態様8
態様7に記載の方法であって、
L 1 が
a)n−ヘキシレン;又は
c)−(CH 2 ) n −G 2 −(式中、nは2又は3である)
であり;
G 2 が、
であり;
R 1 がCOOR 10 であり;
R 10 がH又はCH 3 であり;
R 6 が、n−ブチル、ブタ−2−イン−1−イル、ペンタ−2−イン−1−イル、ヘキサ−2−イン−1−イル、又はL 3 −R 7 であり;
L 3 が、n−プロピレン、n−ブチレン、n−ペンチレン、又は−CH 2 −C≡C−であり;及び
R 7 がフェニルである、方法。
態様9
態様5に記載の方法であって
R 6 が、C 3 〜C 10 アルキル、C 3 〜C 10 アルケニル、C 3 〜C 10 アルキニル、C 3 〜C 10 ハロアルキル、C 3 〜C 10 ハロアルケニル、又はC 3 〜C 10 ハロアルキニルである、方法。
態様10
態様5に記載の方法であって、
R 6 がL 3 −R 7 であり;
L 3 が、C 1 〜C 6 アルキレン、C 2 〜C 6 アルケニレン、又はC 2 〜C 6 アルキニレンであり;前記C 1 〜C 6 アルキレン、C 2 〜C 6 アルケニレン、及びC 2 〜C 6 アルキニレンは、1、2、3、又は4個のフルオロ置換基で場合により置換されており;及び
R 7 がアリールであり、ここでR 7 は、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルコキシ、C 1 〜C 3 ハロアルコキシ、及び−C 1 〜C 3 アルキレン−C 1 〜C 3 アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換されている、方法。
態様11
態様5に記載の方法であって、
L 1 がC 3 〜C 7 アルキレンであり、前記C 3 〜C 7 アルキレンは、1、2、3、又は4個のフルオロ置換基で場合により置換されている、方法。
態様12
態様5に記載の方法であって、
L 1 が、−(CH 2 ) n −G 2 −(CH 2 ) p −、−(CH 2 ) n −C≡C−G 2 −、又は−(CH 2 ) n −C(H)=C(H)−G 2 −であり、式中、nは1、2、3、4、又は5であり、pは0、1、2、又は3であり、且つn+p=1、2、3、4、5、又は6であり;及び
G 2 が、
であり、ここでG 2 は、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルコキシ、及びC 1 〜C 3 ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で場合により置換されている、方法。
態様13
態様9に記載の方法であって、
L 1 がC 3 〜C 7 アルキレンであり、前記C 3 〜C 7 アルキレンは、1、2、3、又は4個のフルオロ置換基で場合により置換されている、方法。
態様14
態様9に記載の方法であって、
L 1 が、−(CH 2 ) n −G 2 −(CH 2 ) p −、−(CH 2 ) n −C≡C−G 2 −、又は−(CH 2 ) n −C(H)=C(H)−G 2 −であり、式中、nは1、2、3、4、又は5であり、pは0、1、2、又は3であり、且つn+p=1、2、3、4、5、又は6であり;及び
G 2 が、
であり、ここでG 2 は、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルコキシ、及びC 1 〜C 3 ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で場合により置換されている、方法。
態様15
態様10に記載の方法であって、
L 1 がC 3 〜C 7 アルキレンであり、前記アルキレンは1、2、3、又は4個のフルオロ置換基で場合により置換されている、方法。
態様16
態様10に記載の方法であって、
L 1 が、−(CH 2 ) n −G 2 −(CH 2 ) p −、−(CH 2 ) n −C≡C−G 2 −、又は−(CH 2 ) n −C(H)=C(H)−G 2 −であり、式中、nは1、2、3、4、又は5であり、pは0、1、2、又は3であり、且つn+p=1、2、3、4、5、又は6であり;及び
G 2 が、
であり、ここでG 2 は、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルコキシ、及びC 1 〜C 3 ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で場合により置換されている、方法。
態様17
態様1に記載の方法であって、
式(II)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を投与するステップを含む方法
[式中:
L 1 は
a)C 3 〜C 7 アルキレン、C 3 〜C 7 アルケニレン、又はC 3 〜C 7 アルキニレン(C 3 〜C 7 アルキレン、C 3 〜C 7 アルケニレン、又はC 3 〜C 7 アルキニレンは、各々、1、2、3、又は4個のフルオロ置換基で場合により置換されている);
b)−(CH 2 ) t −G−(CH 2 ) p −(式中、tは0、1、又は2であり、pは0、1、2、又は3であり、且つt+p=0、1、2、3、又は4である);又は
c)−(CH 2 ) n −G 1 −(CH 2 ) p −、−(CH 2 ) n −G 2 −(CH 2 ) p −、−(CH 2 ) n −C≡C−G 2 −、又は−(CH 2 ) n −C(R 13 )=C(R 13 )−G 2 −(式中、nは1、2、3、4、又は5であり、pは0、1、2、又は3であり、且つn+p=1、2、3、4、5、又は6である)
であり;
Gは、
であり;
G 1 は、O、C(O)、S、S(O)、S(O) 2 、又はNR 8 であり、式中、R 8 は、H、C 1 〜C 4 アルキル、又はC 1 〜C 4 アルキルカルボニルであり
G 2 は、
であり;ここでG 2 は、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルコキシ、及びC 1 〜C 3 ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で場合により置換されており;
R 1 は、COOR 10 、CONR 10 R 11 、CH 2 OR 10 、SO 3 R 10 、SO 2 NR 10 R 11 、PO(OR 10 ) 2 、又はテトラゾール−5−イルであり;
R 10 は、H、C 1 〜C 4 アルキル、又はアリールであり;
R 11 は、H、C 1 〜C 4 アルキル、COR 12 、OR 10 、又はSO 2 R 12 であり;
R 12 は、C 1 〜C 4 アルキルであり;
R 13 は、存在する毎に、独立してH又はC 1 〜C 4 アルキルであり;
R 4 及びR 5 は、各々独立して、H、F、CF 3 、又はC 1 〜C 4 アルキルであるか;又はR 4 及びR 5 は、それらが結合する炭素と一緒になって、C 3 〜C 5 シクロアルキル、
を形成し;
R 6 は、アリール、ヘテロアリール、C 3 〜C 10 アルキル、C 3 〜C 10 アルケニル、C 3 〜C 10 アルキニル、C 3 〜C 10 ハロアルキル、C 3 〜C 10 ハロアルケニル、C 3 〜C 10 ハロアルキニル、又はL 3 〜R 7 であり;前記アリール及びヘテロアリールは、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルコキシ、C 1 〜C 3 ハロアルコキシ;及び−C 1 〜C 3 アルキレン−C 1 〜C 3 アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換されており;及び前記C 3 〜C 10 アルキル、C 3 〜C 10 アルケニル、C 3 〜C 10 アルキニル、C 3 〜C 10 ハロアルキル、C 3 〜C 10 ハロアルケニル、及びC 3 〜C 10 ハロアルキニルは、COOR 10 、CONR 10 R 11 、CH 2 OR 10 、SO 3 R 10 、SO 2 NR 10 R 11 、PO(OR 10 ) 2 、及びテトラゾール−5−イルからなる群から選択される置換基で場合により置換されており;
L 3 は、C 1 〜C 6 アルキレン、C 2 〜C 6 アルケニレン、C 2 〜C 6 アルキニレン、−(CH 2 ) m −G 3 −(CH 2 ) q −、−(CH 2 ) m −G 4 −(CH 2 ) q −、又は−G 5 −C≡C−であり;前記C 1 〜C 6 アルキレン、C 2 〜C 6 アルケニレン、及びC 2 〜C 6 アルキニレンは、1、2、3、又は4個のフルオロ置換基で場合により置換されており;及び式中、m及びqは、各々独立して、0、1、2、又は3であり、且つm+q=0、1、2、3、又は4であり;
G 3 は、O、C(O)、S、S(O)、S(O) 2 、又はNR 9 であり;式中、R 9 は、H、C 1 〜C 4 アルキル、又はC 1 〜C 4 アルキルカルボニルであり;
G 4 は
であり;ここでG 4 は、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルコキシ、及びC 1 〜C 3 ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で場合により置換されており;
G 5 は
であり、ここでG 5 は、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルコキシ、及びC 1 〜C 3 ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で場合により置換されており;
R 7 は、C 3 〜C 8 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;ここでR 7 は、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルコキシ、C 1 〜C 3 ハロアルコキシ、及び−C 1 〜C 3 アルキレン−C 1 〜C 3 アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換されており;及び
rは0又は1である]。
態様18
態様1に記載の方法であって、
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,E)−3−ヒドロキシノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,E)−3−ヒドロキシノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((R,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((R,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((R,E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((R,E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
メチル4−(2−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾエート;
メチル4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾエート;
メチル4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾエート;
メチル4−(2−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾエート;
4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
4−(2−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
メチル4−(2−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾエート;
メチル4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾエート;
メチル4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((R,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾエート;
4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((R,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
メチル5−(3−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
メチル5−(3−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
メチル5−(3−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((R,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((R,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
メチル5−(3−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
メチル5−(3−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
5−(3−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−6−フェニルヘキサ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−6−フェニルヘキサ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−6−フェニルヘキサ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
メチル5−(3−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
メチル5−(3−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
5−(3−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノナ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノナ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノナ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノナ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
メチル5−(3−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノニル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
メチル5−(3−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノニル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
5−(3−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノニル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノニル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−5−フェニルペンタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−5−フェニルペンタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−5−フェニルペンタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−5−フェニルペンタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
メチル5−(3−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((S)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
5−(3−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((S)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
メチル7−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
7−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
メチル7−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
7−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
メチル7−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノニル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノニル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
7−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノニル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノニル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
(R)−1−(6−(1H−テトラゾール−5−イル)ヘキシル)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)ピロリジン−2−オン;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)−N−エチルヘプタンアミド;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)−N−(メチルスルホニル)ヘプタンアミド;
7−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,Z)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
3−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)安息香酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタ−5−イン酸;
(Z)−7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタ−5−エン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−イン−1−イル)チオフェン−2−カルボン酸;
4−((2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)チオ)ブタン酸;
7−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
5−(3−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
4−(2−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
3−(3−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)安息香酸;
4−((2−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)チオ)ブタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−フェニルペンタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−5−フェニルペンタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−6−フェニルヘキサ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノナ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−5−((3S,4S,E)−7−シクロヘキシル−3−ヒドロキシ−4−メチルヘプタ−1−エン−1−イル)−3,3−ジフルオロ−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−(ナフタレン−2−イル)ヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−(ナフタレン−1−イル)ヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−7−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−(m−トリル)ヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−5−((3S,4S,E)−7−(3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチルヘプタ−1−エン−1−イル)−3,3−ジフルオロ−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−7−(3−メトキシフェニル)−4−メチルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−7−(3−(メトキシメチル)フェニル)−4−メチルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−6−(フェニルチオ)ヘキサ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−6−フェノキシヘキサ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−5−((3S,4S,E)−4−エチル−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−3,3−ジフルオロ−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−イソプロピル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S,E)−3−ヒドロキシ−7−フェニル−4−(トリフルオロメチル)ヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−5−((R,E)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−3,3−ジフルオロ−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチレン−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−5−((R,E)−4−(ジフルオロメチレン)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−3,3−ジフルオロ−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;及び
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((R,E)−3−ヒドロキシ−3−(1−(3−フェニルプロピル)シクロブチル)プロパ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸
からなる群から選択される化合物;又は
その薬学的に許容可能な塩を投与するステップを含む方法。
態様19
態様1に記載の方法であって、式(Ia)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能な担体と共に投与することをさらに含む方法。
態様20
態様1に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
態様21
骨粗鬆症、骨折、又は骨量減少の治療、又は骨密度の増強に使用される医薬組成物であって、薬学的に許容可能な担体と、式(Ia)の化合物
又はその薬学的に許容可能な塩とを含む組成物
[式中:
L 1 は
a)C 3 〜C 7 アルキレン、C 3 〜C 7 アルケニレン、又はC 3 〜C 7 アルキニレン(前記C 3 〜C 7 アルキレン、C 3 〜C 7 アルケニレン、又はC 3 〜C 7 アルキニレンは、各々、1、2、3、又は4個のフルオロ置換基で場合により置換されている);
b)−(CH 2 ) t −G−(CH 2 ) p −(式中、tは0、1、又は2であり、pは0、1、2、又は3であり、且つt+p=0、1、2、3、又は4である);又は
c)−(CH 2 ) n −G 1 −(CH 2 ) p −、−(CH 2 ) n −G 2 −(CH 2 ) p −、−(CH 2 ) n −C≡C−G 2 −、又は−(CH 2 ) n −C(R 13 )=C(R 13 )−G 2 −(式中、nは1、2、3、4、又は5であり、pは0、1、2、又は3であり、且つn+p=1、2、3、4、5、又は6である)
であり;
Gは、
であり;
G 1 は、O、C(O)、S、S(O)、S(O) 2 、又はNR 8 であり;式中、R 8 は、H、C 1 〜C 4 アルキル、又はC 1 〜C 4 アルキルカルボニルであり;
G 2 は、
であり;ここでG 2 は、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルコキシ、及びC 1 〜C 3 ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で場合により置換されており;
R 1 は、COOR 10 、CONR 10 R 11 、CH 2 OR 10 、SO 3 R 10 、SO 2 NR 10 R 11 、PO(OR 10 ) 2 、又はテトラゾール−5−イルであり;
R 10 は、H、C 1 〜C 4 アルキル、又はアリールであり;
R 11 は、H、C 1 〜C 4 アルキル、COR 12 、OR 10 、又はSO 2 R 12 であり;
R 12 は、C 1 〜C 4 アルキルであり;
R 13 は、存在する毎に、独立してH又はC 1 〜C 4 アルキルであり;
L 4 は、−C(R 2 ) 2 −C(R 3 ) 2 −、−C(R 2 )=C(R 3 )−、−C≡C−、又は
であり;式中、R 2 及びR 3 は各々、H、CH 3 、フルオロ、又はクロロ(choro)であり;
L 2 は、−CH 2 −又は結合であり;
R 4 及びR 5 は、各々独立して、H、F、CF 3 、又はC 1 〜C 4 アルキルであるか;又はR 4 及びR 5 は、それらが結合する炭素と一緒になって、C 3 〜C 5 シクロアルキル、
を形成し;
R 6 は、アリール、ヘテロアリール、C 3 〜C 10 アルキル、C 3 〜C 10 アルケニル、C 3 〜C 10 アルキニル、C 3 〜C 10 ハロアルキル、C 3 〜C 10 ハロアルケニル、C 3 〜C 10 ハロアルキニル、又はL 3 〜R 7 であり;前記アリール及びヘテロアリールは、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルコキシ、C 1 〜C 3 ハロアルコキシ;及び−C 1 〜C 3 アルキレン−C 1 〜C 3 アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換されており;及び前記C 3 〜C 10 アルキル、C 3 〜C 10 アルケニル、C 3 〜C 10 アルキニル、C 3 〜C 10 ハロアルキル、C 3 〜C 10 ハロアルケニル、及びC 3 〜C 10 ハロアルキニルは、COOR 10’ 、CONR 10’ R 11’ 、CH 2 OR 10’ 、SO 3 R 10’ 、SO 2 NR 10’ R 11’ 、PO(OR 10’ ) 2 、及びテトラゾール−5−イルからなる群から選択される置換基で場合により置換されており;
R 10’ は、H、C 1 〜C 4 アルキル、又はアリールであり;
R 11’ は、H、C 1 〜C 4 アルキル、COR 12’ 、OR 10’ 、又はSO 2 R 12’ であり;
R 12’ は、C 1 〜C 4 アルキルであり;
L 3 は、C 1 〜C 6 アルキレン、C 2 〜C 6 アルケニレン、C 2 〜C 6 アルキニレン、−(CH 2 ) m −G 3 −(CH 2 ) q −、−(CH 2 ) m −G 4 −(CH 2 ) q −、又は−G 5 −C≡C−であり;前記C 1 〜C 6 アルキレン、C 2 〜C 6 アルケニレン、及びC 2 〜C 6 アルキニレンは、1、2、3、又は4個のフルオロ置換基で場合により置換されており;及び式中、m及びqは、各々独立して、0、1、2、又は3であり、且つm+q=0、1、2、3、又は4であり;
G 3 は、O、C(O)、S、S(O)、S(O) 2 、又はNR 9 であり;式中、R 9 は、H、C 1 〜C 4 アルキル、又はC 1 〜C 4 アルキルカルボニルであり;
G 4 は
であり;ここでG 4 は、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルコキシ、及びC 1 〜C 3 ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で場合により置換されており;
G 5 は
であり、ここでG 5 は、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルコキシ、及びC 1 〜C 3 ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で場合により置換されており;
R 7 は、C 3 〜C 8 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;ここでR 7 は、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルコキシ、C 1 〜C 3 ハロアルコキシ、及び−C 1 〜C 3 アルキレン−C 1 〜C 3 アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換されており;
rは、0又は1であり;及び
sは、0又は1である]。
態様22
薬学的に許容可能な担体と、式(Ia)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩
とを含む医薬組成物の、骨粗鬆症、骨折、若しくは骨量減少の治療用、又は骨密度の増強用医薬を製造するための使用
[式中:
L 1 は
a)C 3 〜C 7 アルキレン、C 3 〜C 7 アルケニレン、又はC 3 〜C 7 アルキニレン(前記C 3 〜C 7 アルキレン、C 3 〜C 7 アルケニレン、又はC 3 〜C 7 アルキニレンは、各々、1、2、3、又は4個のフルオロ置換基で場合により置換されている);
b)−(CH 2 ) t −G−(CH 2 ) p −(式中、tは0、1、又は2であり、pは0、1、2、又は3であり、且つt+p=0、1、2、3、又は4である);又は
c)−(CH 2 ) n −G 1 −(CH 2 ) p −、−(CH 2 ) n −G 2 −(CH 2 ) p −、−(CH 2 ) n −C≡C−G 2 −、又は−(CH 2 ) n −C(R 13 )=C(R 13 )−G 2 −(式中、nは1、2、3、4、又は5であり、pは0、1、2、又は3であり、且つn+p=1、2、3、4、5、又は6である)
であり;
Gは、
であり;
G 1 は、O、C(O)、S、S(O)、S(O) 2 、又はNR 8 であり;式中、R 8 は、H、C 1 〜C 4 アルキル、又はC 1 〜C 4 アルキルカルボニルであり
G 2 は、
であり;ここでG 2 は、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルコキシ、及びC 1 〜C 3 ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で場合により置換されており;
R 1 は、COOR 10 、CONR 10 R 11 、CH 2 OR 10 、SO 3 R 10 、SO 2 NR 10 R 11 、PO(OR 10 ) 2 、又はテトラゾール−5−イルであり;
R 10 は、H、C 1 〜C 4 アルキル、又はアリールであり;
R 11 は、H、C 1 〜C 4 アルキル、COR 12 、OR 10 、又はSO 2 R 12 であり;
R 12 は、C 1 〜C 4 アルキルであり;
R 13 は、存在する毎に、独立してH又はC 1 〜C 4 アルキルであり;
L 4 は、−C(R 2 ) 2 −C(R 3 ) 2 −、−C(R 2 )=C(R 3 )−、−C≡C−、又は
であり;式中、R 2 及びR 3 は各々、H、CH 3 、フルオロ、又はクロロ(choro)であり;
L 2 は、−CH 2 −又は結合であり;
R 4 及びR 5 は、各々独立して、H、F、CF 3 、又はC 1 〜C 4 アルキルであるか;又はR 4 及びR 5 は、それらが結合する炭素と一緒になって、C 3 〜C 5 シクロアルキル、
を形成し;
R 6 は、アリール、ヘテロアリール、C 3 〜C 10 アルキル、C 3 〜C 10 アルケニル、C 3 〜C 10 アルキニル、C 3 〜C 10 ハロアルキル、C 3 〜C 10 ハロアルケニル、C 3 〜C 10 ハロアルキニル、又はL 3 〜R 7 であり;前記アリール及びヘテロアリールは、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルコキシ、C 1 〜C 3 ハロアルコキシ;及び−C 1 〜C 3 アルキレン−C 1 〜C 3 アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換されており;及び前記C 3 〜C 10 アルキル、C 3 〜C 10 アルケニル、C 3 〜C 10 アルキニル、C 3 〜C 10 ハロアルキル、C 3 〜C 10 ハロアルケニル、及びC 3 〜C 10 ハロアルキニルは、COOR 10’ 、CONR 10’ R 11’ 、CH 2 OR 10’ 、SO 3 R 10’ 、SO 2 NR 10’ R 11’ 、PO(OR 10’ ) 2 、及びテトラゾール−5−イルからなる群から選択される置換基で場合により置換されており;
R 10’ は、H、C 1 〜C 4 アルキル、又はアリールであり;
R 11’ は、H、C 1 〜C 4 アルキル、COR 12’ 、OR 10’ 、又はSO 2 R 12’ であり;
R 12’ は、C 1 〜C 4 アルキルであり;
L 3 は、C 1 〜C 6 アルキレン、C 2 〜C 6 アルケニレン、C 2 〜C 6 アルキニレン、−(CH 2 ) m −G 3 −(CH 2 ) q −、−(CH 2 ) m −G 4 −(CH 2 ) q −、又は−G 5 −C≡C−であり;前記C 1 〜C 6 アルキレン、C 2 〜C 6 アルケニレン、及びC 2 〜C 6 アルキニレンは、1、2、3、又は4個のフルオロ置換基で場合により置換されており;及び式中、m及びqは、各々独立して、0、1、2、又は3であり、且つm+q=0、1、2、3、又は4であり;
G 3 は、O、C(O)、S、S(O)、S(O) 2 、又はNR 9 であり;式中、R 9 は、H、C 1 〜C 4 アルキル、又はC 1 〜C 4 アルキルカルボニルであり;
G 4 は
であり;ここでG 4 は、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルコキシ、及びC 1 〜C 3 ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で場合により置換されており;
G 5 は
であり、ここでG 5 は、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルコキシ、及びC 1 〜C 3 ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で場合により置換されており;
R 7 は、C 3 〜C 8 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;ここでR 7 は、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C 1 〜C 3 アルコキシ、C 1 〜C 3 ハロアルコキシ、及び−C 1 〜C 3 アルキレン−C 1 〜C 3 アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換されており;
rは、0又は1であり;及び
sは、0又は1である]。
本発明の例及び実施形態の上記の記載は本質的に単に例示であり、従って、その変形例が本発明の趣旨及び範囲からの逸脱と見なされてはならない。
Claims (22)
- 骨粗鬆症、骨折、骨量減少を治療する、又は骨密度を増強する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式(Ia)の化合物
又はその薬学的に許容可能な塩を投与するステップを含む方法
[式中:
L1は、
a)C3〜C7アルキレン、C3〜C7アルケニレン、又はC3〜C7アルキニレン(前記C3〜C7アルキレン、C3〜C7アルケニレン、又はC3〜C7アルキニレンは、各々、1、2、3、又は4個のフルオロ置換基で場合により置換されている);
b)−(CH2)t−G−(CH2)p−(式中、tは0、1、又は2であり、pは0、1、2、又は3であり、且つt+p=0、1、2、3、又は4である);又は
c)−(CH2)n−G1−(CH2)p−、−(CH2)n−G2−(CH2)p−、−(CH2)n−C≡C−G2−、又は−(CH2)n−C(R13)=C(R13)−G2−(式中、nは1、2、3、4、又は5であり、pは0、1、2、又は3であり、且つn+p=1、2、3、4、5、又は6である)
であり;
Gは、
であり;
G1は、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、又はNR8であり;式中、R8は、H、C1〜C4アルキル、又はC1〜C4アルキルカルボニルであり;
G2は、
であり;ここでG2は、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲ
ン、C1〜C3アルコキシ、及びC1〜C3ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で場合により置換されており;
R1は、COOR10、CONR10R11、CH2OR10、SO3R10、SO2NR10R11、PO(OR10)2、又はテトラゾール−5−イルであり;
R10は、H、C1〜C4アルキル、又はアリールであり;
R11は、H、C1〜C4アルキル、COR12、OR10、又はSO2R12であり;R12は、C1〜C4アルキルであり;
R13は、存在する毎に、独立してH又はC1〜C4アルキルであり;
L4は、−C(R2)2−C(R3)2−、−C(R2)=C(R3)−、−C≡C−、又は
であり;式中、R2及びR3は各々、H、CH3、フルオロ、又はクロロ(choro)であり;
L2は、−CH2−又は結合であり;
R4及びR5は、各々独立して、H、F、CF3、又はC1〜C4アルキルであるか;又はR4及びR5は、それらが結合する炭素と一緒になって、C3〜C5シクロアルキル、
を形成し;
R6は、アリール、ヘテロアリール、C3〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、C3〜C10アルキニル、C3〜C10ハロアルキル、C3〜C10ハロアルケニル、C3〜C10ハロアルキニル、又はL3〜R7であり;前記アリール及びヘテロアリールは、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシ;及び−C1〜C3アルキレン−C1〜C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換されており;及び前記C3〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、C3〜C10アルキニル、C3〜C10ハロアルキル、C3〜C10ハロアルケニル、及びC3〜C10ハロアルキニルは、COOR10’、CONR10’R11’、CH2OR10’、SO3R10’、SO2NR10’R11’、PO(OR10’)2、及びテトラゾール−5−イルからなる群から選択される置換基で場合により置換されており;
R10’は、H、C1〜C4アルキル、又はアリールであり;
R11’は、H、C1〜C4アルキル、COR12’、OR10’、又はSO2R12’であり;
R12’は、C1〜C4アルキルであり;
L3は、C1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレン、−(CH2)m−G3−(CH2)q−、−(CH2)m−G4−(CH2)q−、又は−G5−C≡C−であり、式中、C1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン、及びC2〜C6アルキニレンは、1、2、3、又は4個のフルオロ置換基で場合により置換されており;及び式中、m及びqは、各々独立して、0、1、2、又は3であり、且つm+q=0、1、2、3、又は4であり;
G3は、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、又はNR9であり;式中、R9は、H、C1〜C4アルキル、又はC1〜C4アルキルカルボニルであり;
G4は
であり;ここでG4は、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルコキシ、及びC1〜C3ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で場合により置換されており;
G5は
であり、ここでG5は、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルコキシ、及びC1〜C3ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で場合により置換されており;
R7は、C3〜C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;ここでR7は、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシ、及び−C1〜C3アルキレン−C1〜C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換されており;
rは、0又は1であり;及び
sは、0又は1である]。 - 請求項1に記載の方法であって、
L1が
a)C3〜C7アルキレン(前記C3〜C7アルキレンは、1、2、3、又は4個のフルオロ置換基で場合により置換されている);又は
c)−(CH2)n−G2−(CH2)p−、−(CH2)n−C≡C−G2−、又は−(CH2)n−C(H)=C(H)−G2−(式中、nは1、2、3、4、又は5であり、pは0、1、2、又は3であり、且つn+p=1、2、3、4、5、又は6である)であり;
G2が、
であり、式中、G2は、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルコキシ、及びC1〜C3ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で場合により置換されており;
R1がCOOR10であり;及び
R10がH又はC1〜C4アルキルである、方法。 - 請求項1に記載の方法であって、
が
であり;
L4が−−C(R2)=C(R3)−であり;
R2及びR3が各々水素であり;
R4及びR5が、独立してH又はC1〜C4アルキルであり;
R6が、C3〜C10アルキル、C3〜C10アルキニル、又はL3−R7であり;
L3がC1〜C6アルキレン又はC2〜C6アルキニレンであり;前記C1〜C6アルキレン及びC2〜C6アルキニレンは、1、2、3、又は4個のフルオロ置換基で場合により置換されており;及び
R7がアリールであり、ここでR7は、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシ、及び−C1〜C3アルキレン−C1〜C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換されている、方法。 - 請求項2に記載の方法であって、
が
であり;
L4が、−C(R2)2−C(R3)2−、−C(R2)=C(R3)−、−C≡C−、又は
であり;式中、R2及びR3は、各々、H、CH3、フルオロ、又はクロロであり;
R4及びR5が、各々独立して、H、F、CF3、又はC1〜C4アルキルであるか;又
はR4及びR5は、それらが結合する炭素と一緒になってC3〜C5シクロアルキルを形成し;
R6がアリール、C3〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、C3〜C10アルキニル、C3〜C10ハロアルキル、C3〜C10ハロアルケニル、C3〜C10ハロアルキニル、又はL3−R7であり;
L3がC1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン、又はC2〜C6アルキニレンであり、前記C1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン、及びC2〜C6アルキニレンは、1、2、3、又は4個のフルオロ置換基で場合により置換されており;及び
R7がアリールであり、ここでR7は、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシ、及び−C1〜C3アルキレン−C1〜C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換されている、方法。 - 請求項4に記載の方法であって、
L4が
であり;
R4及びR5が、独立してH又はC1〜C4アルキルであり;
R6が、C3〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、C3〜C10アルキニル、C3〜C10ハロアルキル、C3〜C10ハロアルケニル、C3〜C10ハロアルキニル、又はL3−R7であり;
L3が、C1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン、又はC2〜C6アルキニレンであり;前記C1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン、及びC2〜C6アルキニレンは、1、2、3、又は4個のフルオロ置換基で場合により置換されており;及び
R7がアリールであり、ここでR7は、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシ、及び−C1〜C3アルキレン−C1〜C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換されている、方法。 - 請求項5に記載の方法であって、
R4及びR5が、独立してH又はCH3であり;
R6が、C3〜C10アルキル、C3〜C10アルキニル、又はL3−R7であり;
L3がC1〜C6アルキレン又はC2〜C6アルキニレンであり;前記C1〜C6アルキレン及びC2〜C6アルキニレンは、1、2、3、又は4個のフルオロ置換基で場合により置換されており;及び
R7がアリールであり、ここでR7は、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシ、及び−C1〜C3アルキレン−C1〜C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換されている、方法。 - 請求項6に記載の方法であって、
L1が
a)C3〜C7アルキレン;又は
c)−(CH2)n−G2−(式中、nは2又は3である)
であり;
G2が、
であり;
R6が、プロピル、ブチル、ペンチル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、又はL3−R7であり;
L3が、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、プロピニレン、又はブチニレンであり;及び
R7がフェニルである、方法。 - 請求項7に記載の方法であって、
L1が
a)n−ヘキシレン;又は
c)−(CH2)n−G2−(式中、nは2又は3である)
であり;
G2が、
であり;
R1がCOOR10であり;
R10がH又はCH3であり;
R6が、n−ブチル、ブタ−2−イン−1−イル、ペンタ−2−イン−1−イル、ヘキサ−2−イン−1−イル、又はL3−R7であり;
L3が、n−プロピレン、n−ブチレン、n−ペンチレン、又は−CH2−C≡C−であり;及び
R7がフェニルである、方法。 - 請求項5に記載の方法であって
R6が、C3〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、C3〜C10アルキニル、C3〜C10ハロアルキル、C3〜C10ハロアルケニル、又はC3〜C10ハロアルキニルである、方法。 - 請求項5に記載の方法であって、
R6がL3−R7であり;
L3が、C1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン、又はC2〜C6アルキニレンであり;前記C1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン、及びC2〜C6アルキニレンは、1、2、3、又は4個のフルオロ置換基で場合により置換されており;及び
R7がアリールであり、ここでR7は、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシ、及び−C1〜C3アルキレン−C1〜C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換されている、方法。 - 請求項5に記載の方法であって、
L1がC3〜C7アルキレンであり、前記C3〜C7アルキレンは、1、2、3、又は4個のフルオロ置換基で場合により置換されている、方法。 - 請求項5に記載の方法であって、
L1が、−(CH2)n−G2−(CH2)p−、−(CH2)n−C≡C−G2−、又は−(CH2)n−C(H)=C(H)−G2−であり、式中、nは1、2、3、4、又は5であり、pは0、1、2、又は3であり、且つn+p=1、2、3、4、5、又は6であり;及び
G2が、
であり、ここでG2は、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルコキシ、及びC1〜C3ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で場合により置換されている、方法。 - 請求項9に記載の方法であって、
L1がC3〜C7アルキレンであり、前記C3〜C7アルキレンは、1、2、3、又は4個のフルオロ置換基で場合により置換されている、方法。 - 請求項9に記載の方法であって、
L1が、−(CH2)n−G2−(CH2)p−、−(CH2)n−C≡C−G2−、又は−(CH2)n−C(H)=C(H)−G2−であり、式中、nは1、2、3、4、又は5であり、pは0、1、2、又は3であり、且つn+p=1、2、3、4、5、又は6であり;及び
G2が、
であり、ここでG2は、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルコキシ、及びC1〜C3ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で場合により置換されている、方法。 - 請求項10に記載の方法であって、
L1がC3〜C7アルキレンであり、前記アルキレンは1、2、3、又は4個のフルオロ置換基で場合により置換されている、方法。 - 請求項10に記載の方法であって、
L1が、−(CH2)n−G2−(CH2)p−、−(CH2)n−C≡C−G2−、又は−(CH2)n−C(H)=C(H)−G2−であり、式中、nは1、2、3、4、又は5であり、pは0、1、2、又は3であり、且つn+p=1、2、3、4、5、又は6であり;及び
G2が、
であり、ここでG2は、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルコキシ、及びC1〜C3ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で場合により置換されている、方法。 - 請求項1に記載の方法であって、
式(II)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を投与するステップを含む方法
[式中:
L1は
a)C3〜C7アルキレン、C3〜C7アルケニレン、又はC3〜C7アルキニレン(C3〜C7アルキレン、C3〜C7アルケニレン、又はC3〜C7アルキニレンは、各々、1、2、3、又は4個のフルオロ置換基で場合により置換されている);
b)−(CH2)t−G−(CH2)p−(式中、tは0、1、又は2であり、pは0、1、2、又は3であり、且つt+p=0、1、2、3、又は4である);又は
c)−(CH2)n−G1−(CH2)p−、−(CH2)n−G2−(CH2)p−、−(CH2)n−C≡C−G2−、又は−(CH2)n−C(R13)=C(R13)−G2−(式中、nは1、2、3、4、又は5であり、pは0、1、2、又は3であり、且つn+p=1、2、3、4、5、又は6である)
であり;
Gは、
であり;
G1は、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、又はNR8であり、式中、R8は、H、C1〜C4アルキル、又はC1〜C4アルキルカルボニルであり
G2は、
であり;ここでG2は、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルコキシ、及びC1〜C3ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で場合により置換されており;
R1は、COOR10、CONR10R11、CH2OR10、SO3R10、SO2NR10R11、PO(OR10)2、又はテトラゾール−5−イルであり;
R10は、H、C1〜C4アルキル、又はアリールであり;
R11は、H、C1〜C4アルキル、COR12、OR10、又はSO2R12であり;R12は、C1〜C4アルキルであり;
R13は、存在する毎に、独立してH又はC1〜C4アルキルであり;
R4及びR5は、各々独立して、H、F、CF3、又はC1〜C4アルキルであるか;又はR4及びR5は、それらが結合する炭素と一緒になって、C3〜C5シクロアルキル、
を形成し;
R6は、アリール、ヘテロアリール、C3〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、C3〜C10アルキニル、C3〜C10ハロアルキル、C3〜C10ハロアルケニル、C3〜C10ハロアルキニル、又はL3〜R7であり;前記アリール及びヘテロアリールは、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシ;及び−C1〜C3アルキレン−C1〜C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換されており;及び前記C3〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、C3〜C10アルキニル、C3〜C10ハロアルキル、C3〜C10ハロアルケニル、及びC3〜C10ハロアルキニルは、COOR10、CONR10R11、CH2OR10、SO3R10、SO2NR10R11、PO(OR10)2、及びテトラゾール−5−イルからなる群から選択される置換基で場合により置換されており;
L3は、C1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレン、−(CH2)m−G3−(CH2)q−、−(CH2)m−G4−(CH2)q−、又は−G5−C≡C−であり;前記C1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン、及びC2〜C6アルキニレンは、1、2、3、又は4個のフルオロ置換基で場合により置換されており;及び式中、m及びqは、各々独立して、0、1、2、又は3であり、且つm+q=0、1、2、3、又は4であり;
G3は、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、又はNR9であり;式中、R9は、H、C1〜C4アルキル、又はC1〜C4アルキルカルボニルであり;
G4は
であり;ここでG4は、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルコキシ、及びC1〜C3ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で場合により置換されており;
G5は
であり、ここでG5は、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルコキシ、及びC1〜C3ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で場合により置換されており;
R7は、C3〜C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;ここでR7は、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシ、及び−C1〜C3アルキレン−C1〜C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換されており;及び
rは0又は1である]。 - 請求項1に記載の方法であって、
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,E)−3−ヒドロキシ−4
−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,E)−3−ヒドロキシノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,E)−3−ヒドロキシノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((R,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((R,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
メチル7−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((R,E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((R,E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
メチル4−(2−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾエート;
メチル4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾエート;
メチル4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾエート;
メチル4−(2−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾエート;
4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
4−(2−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
メチル4−(2−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾエート;メチル4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾエート
;
メチル4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((R,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)ベンゾエート;
4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((R,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
4−(2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
メチル5−(3−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
メチル5−(3−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシデカ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
メチル5−(3−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((R,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((R,E)−3−ヒドロキシオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
メチル5−(3−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
メチル5−(3−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
5−(3−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−6−フェニルヘキサ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−6−フェニルヘキサ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジ
ン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−6−フェニルヘキサ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
メチル5−(3−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
メチル5−(3−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
5−(3−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノナ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノナ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノナ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノナ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
メチル5−(3−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノニル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
メチル5−(3−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノニル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
5−(3−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノニル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノニル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒド
ロキシ−4−メチル−5−フェニルペンタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−5−フェニルペンタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−5−フェニルペンタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−5−フェニルペンタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
メチル5−(3−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((S)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
5−(3−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((S)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
メチル7−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
7−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
メチル7−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
メチル7−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;
7−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
メチル7−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノニル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;メチル7−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノニル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノエート;7−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノニル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メチ
ル−9−フェニルノニル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクタ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシレート;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
(R)−1−(6−(1H−テトラゾール−5−イル)ヘキシル)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)ピロリジン−2−オン;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)−N−エチルヘプタンアミド;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)−N−(メチルスルホニル)ヘプタンアミド;
7−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,Z)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
3−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)安息香酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタ−5−イン酸;
(Z)−7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタ−5−エン酸;
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ
−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロパ−1−イン−1−イル)チオフェン−2−カルボン酸;
4−((2−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)チオ)ブタン酸;
7−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
5−(3−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸;
4−(2−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)安息香酸;
3−(3−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)安息香酸;
4−((2−((S)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)チオ)ブタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−フェニルペンタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−5−フェニルペンタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−6−フェニルヘキサ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−8−フェニルオクタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−9−フェニルノナ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−5−((3S,4S,E)−7−シクロヘキシル−3−ヒドロキシ−4−メチルヘプタ−1−エン−1−イル)−3,3−ジフルオロ−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−(ナフタレン−2−イル)ヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−(ナフタレン−1−イル)ヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−7−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−
メチル−7−(m−トリル)ヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−5−((3S,4S,E)−7−(3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−メチルヘプタ−1−エン−1−イル)−3,3−ジフルオロ−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−7−(3−メトキシフェニル)−4−メチルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−7−(3−(メトキシメチル)フェニル)−4−メチルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−6−(フェニルチオ)ヘキサ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−6−フェノキシヘキサ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−5−((3S,4S,E)−4−エチル−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−3,3−ジフルオロ−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−イソプロピル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S,E)−3−ヒドロキシ−7−フェニル−4−(トリフルオロメチル)ヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−5−((R,E)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−3,3−ジフルオロ−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチレン−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;
7−((R)−5−((R,E)−4−(ジフルオロメチレン)−3−ヒドロキシ−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−3,3−ジフルオロ−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸;及び
7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((R,E)−3−ヒドロキシ−3−(1−(3−フェニルプロピル)シクロブチル)プロパ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸
からなる群から選択される化合物;又は
その薬学的に許容可能な塩を投与するステップを含む方法。 - 請求項1に記載の方法であって、式(Ia)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能な担体と共に投与することをさらに含む方法。
- 請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- 骨粗鬆症、骨折、又は骨量減少の治療、又は骨密度の増強に使用される医薬組成物であって、薬学的に許容可能な担体と、式(Ia)の化合物
又はその薬学的に許容可能な塩とを含む組成物
[式中:
L1は
a)C3〜C7アルキレン、C3〜C7アルケニレン、又はC3〜C7アルキニレン(前記C3〜C7アルキレン、C3〜C7アルケニレン、又はC3〜C7アルキニレンは、各々、1、2、3、又は4個のフルオロ置換基で場合により置換されている);
b)−(CH2)t−G−(CH2)p−(式中、tは0、1、又は2であり、pは0、1、2、又は3であり、且つt+p=0、1、2、3、又は4である);又は
c)−(CH2)n−G1−(CH2)p−、−(CH2)n−G2−(CH2)p−、−(CH2)n−C≡C−G2−、又は−(CH2)n−C(R13)=C(R13)−G2−(式中、nは1、2、3、4、又は5であり、pは0、1、2、又は3であり、且つn+p=1、2、3、4、5、又は6である)
であり;
Gは、
であり;
G1は、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、又はNR8であり;式中、R8は、H、C1〜C4アルキル、又はC1〜C4アルキルカルボニルであり;
G2は、
であり;ここでG2は、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルコキシ、及びC1〜C3ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で場合により置換されており;
R1は、COOR10、CONR10R11、CH2OR10、SO3R10、SO2NR10R11、PO(OR10)2、又はテトラゾール−5−イルであり;
R10は、H、C1〜C4アルキル、又はアリールであり;
R11は、H、C1〜C4アルキル、COR12、OR10、又はSO2R12であり;
R12は、C1〜C4アルキルであり;
R13は、存在する毎に、独立してH又はC1〜C4アルキルであり;
L4は、−C(R2)2−C(R3)2−、−C(R2)=C(R3)−、−C≡C−、又は
であり;式中、R2及びR3は各々、H、CH3、フルオロ、又はクロロ(choro)であり;
L2は、−CH2−又は結合であり;
R4及びR5は、各々独立して、H、F、CF3、又はC1〜C4アルキルであるか;又はR4及びR5は、それらが結合する炭素と一緒になって、C3〜C5シクロアルキル、
を形成し;
R6は、アリール、ヘテロアリール、C3〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、C3〜C10アルキニル、C3〜C10ハロアルキル、C3〜C10ハロアルケニル、C3〜C10ハロアルキニル、又はL3〜R7であり;前記アリール及びヘテロアリールは、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシ;及び−C1〜C3アルキレン−C1〜C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換されており;及び前記C3〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、C3〜C10アルキニル、C3〜C10ハロアルキル、C3〜C10ハロアルケニル、及びC3〜C10ハロアルキニルは、COOR10’、CONR10’R11’、CH2OR10’、SO3R10’、SO2NR10’R11’、PO(OR10’)2、及びテトラゾール−5−イルからなる群から選択される置換基で場合により置換されており;
R10’は、H、C1〜C4アルキル、又はアリールであり;
R11’は、H、C1〜C4アルキル、COR12’、OR10’、又はSO2R12’であり;
R12’は、C1〜C4アルキルであり;
L3は、C1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレン、−(CH2)m−G3−(CH2)q−、−(CH2)m−G4−(CH2)q−、又は−G5−C≡C−であり;前記C1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン、及びC2〜C6アルキニレンは、1、2、3、又は4個のフルオロ置換基で場合により置換されており;及び式中、m及びqは、各々独立して、0、1、2、又は3であり、且つm+q=0、1、2、3、又は4であり;
G3は、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、又はNR9であり;式中、R9は、H、C1〜C4アルキル、又はC1〜C4アルキルカルボニルであり;
G4は
であり;ここでG4は、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルコキシ、及びC1〜C3ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で場合により置換されており;
G5は
であり、ここでG5は、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルコキシ、及びC1〜C3ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で場合により置換されており;
R7は、C3〜C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;ここでR7は、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシ、及び−C1〜C3アルキレン−C1〜C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換されており;
rは、0又は1であり;及び
sは、0又は1である]。 - 薬学的に許容可能な担体と、式(Ia)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩
とを含む医薬組成物の、骨粗鬆症、骨折、若しくは骨量減少の治療用、又は骨密度の増強用医薬を製造するための使用
[式中:
L1は
a)C3〜C7アルキレン、C3〜C7アルケニレン、又はC3〜C7アルキニレン(前記C3〜C7アルキレン、C3〜C7アルケニレン、又はC3〜C7アルキニレンは、各々、1、2、3、又は4個のフルオロ置換基で場合により置換されている);
b)−(CH2)t−G−(CH2)p−(式中、tは0、1、又は2であり、pは0、1、2、又は3であり、且つt+p=0、1、2、3、又は4である);又は
c)−(CH2)n−G1−(CH2)p−、−(CH2)n−G2−(CH2)p−、−(CH2)n−C≡C−G2−、又は−(CH2)n−C(R13)=C(R13)−G2−(式中、nは1、2、3、4、又は5であり、pは0、1、2、又は3であり、且つn+p=1、2、3、4、5、又は6である)
であり;
Gは、
であり;
G1は、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、又はNR8であり;式中、R8は、H、C1〜C4アルキル、又はC1〜C4アルキルカルボニルであり
G2は、
であり;ここでG2は、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルコキシ、及びC1〜C3ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で場合により置換されており;
R1は、COOR10、CONR10R11、CH2OR10、SO3R10、SO2NR10R11、PO(OR10)2、又はテトラゾール−5−イルであり;
R10は、H、C1〜C4アルキル、又はアリールであり;
R11は、H、C1〜C4アルキル、COR12、OR10、又はSO2R12であり;R12は、C1〜C4アルキルであり;
R13は、存在する毎に、独立してH又はC1〜C4アルキルであり;
L4は、−C(R2)2−C(R3)2−、−C(R2)=C(R3)−、−C≡C−、又は
であり;式中、R2及びR3は各々、H、CH3、フルオロ、又はクロロ(choro)であり;
L2は、−CH2−又は結合であり;
R4及びR5は、各々独立して、H、F、CF3、又はC1〜C4アルキルであるか;又はR4及びR5は、それらが結合する炭素と一緒になって、C3〜C5シクロアルキル、
を形成し;
R6は、アリール、ヘテロアリール、C3〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、C3〜C10アルキニル、C3〜C10ハロアルキル、C3〜C10ハロアルケニル、C3〜C10ハロアルキニル、又はL3〜R7であり;前記アリール及びヘテロアリールは、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシ;及び−C1〜C3アルキレン−C1〜C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換されており;及び前記C3〜C10アルキル、C3〜C10アルケニル、C3〜C10アルキニル、C3〜C10ハロアルキル、C3〜C10ハロアルケニル、及びC3〜C10ハロアルキニルは、COOR10’、CONR10’R11’、CH2OR10’、SO3R10’、SO2NR10’R11’、PO(OR10’)2、及びテトラゾール−5−イルからなる群から選択される置換基で場合により置換されており;
R10’は、H、C1〜C4アルキル、又はアリールであり;
R11’は、H、C1〜C4アルキル、COR12’、OR10’、又はSO2R12’であり;
R12’は、C1〜C4アルキルであり;
L3は、C1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレン、−(CH2)m−G3−(CH2)q−、−(CH2)m−G4−(CH2)q−、又は−G5−C≡C−であり;前記C1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン、及びC2〜C6アルキニレンは、1、2、3、又は4個のフルオロ置換基で場合により置換されており;及び式中、m及びqは、各々独立して、0、1、2、又は3であり、且つm+q=0、1、2、3、又は4であり;
G3は、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、又はNR9であり;式中、R9は、H、C1〜C4アルキル、又はC1〜C4アルキルカルボニルであり;
G4は
であり;ここでG4は、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルコキシ、及びC1〜C3ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で場合により置換されており;
G5は
であり、ここでG5は、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルコキシ、及びC1〜C3ハロアルコキシからなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で場合により置換されており;
R7は、C3〜C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;ここでR7は、C1〜C4アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシ、及び−C1〜C3アルキレン−C1〜C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換されており;
rは、0又は1であり;及び
sは、0又は1である]。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019163300A (ja) * | 2012-07-19 | 2019-09-26 | ケイマン ケミカル カンパニー, インコーポレーテッド | Ep4介在性骨関連疾患及び病態用ジフルオロラクタム組成物 |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2903314C (en) * | 2013-03-15 | 2023-02-14 | Cayman Chemical Company, Inc. | Methods of synthesizing a difluorolactam analog |
US9688627B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-06-27 | Cayman Chemical Company, Inc. | Lactam compounds as EP4 receptor-selective agonists for use in the treatment of EP4-mediated diseases and conditions |
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KR20160048054A (ko) | 2013-07-19 | 2016-05-03 | 카이맨 케미칼 컴파니 인코포레이티드 | 골 성장의 촉진을 위한 방법, 시스템 및 조성물 |
HU231033B1 (hu) | 2016-03-22 | 2019-12-30 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Eljárás 3-as kötést tartalmazó optikailag aktív karbonsavak, karbonsav sók és karbonsav származékok előállítására |
CN106699604B (zh) * | 2017-01-09 | 2019-01-01 | 四川同晟生物医药有限公司 | 一种沙库比曲及其中间体的制备方法 |
EP3446661B1 (en) | 2017-08-21 | 2021-12-29 | Cook Medical Technologies LLC | Braided stent crown geometry and flare |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004521954A (ja) * | 2001-07-16 | 2004-07-22 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Ep4受容体作用薬としてのプロスタグランジン類似体 |
JP2005514378A (ja) * | 2001-12-03 | 2005-05-19 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 高眼圧症の治療方法 |
WO2012063207A1 (en) * | 2010-11-10 | 2012-05-18 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Lactam derivatives useful as orexin receptor antagonists |
JP6141430B2 (ja) * | 2012-07-19 | 2017-06-07 | ケイマン ケミカル カンパニー, インコーポレーテッド | Ep4介在性骨関連疾患及び病態用ジフルオロラクタム組成物 |
Family Cites Families (82)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3975399A (en) | 1974-08-06 | 1976-08-17 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 1,5-Disubstituted-2-pyrrolidinones, -3-pyrrolin-2-ones, and -4-pyrrolin-2-ones |
ZA747723B (en) * | 1974-12-11 | 1976-11-24 | Pfizer | 11-desoxy-15-substituted-omega-pentanor prostaglandins |
US4154949A (en) | 1974-12-11 | 1979-05-15 | Pfizer Inc. | 11-Desoxy-15-substituted-ω-pentanor prostaglandins |
IT1037126B (it) * | 1975-03-14 | 1979-11-10 | Erba Carlo Spa | 13.4 deidro ii desossi prosta glandine |
DE2517771A1 (de) | 1975-04-18 | 1976-10-28 | Schering Ag | Neue prostaglandin-acetylen-analoga und verfahren zu ihrer herstellung |
DE2528664A1 (de) | 1975-06-27 | 1977-01-13 | Hoechst Ag | Pyrrolidone und verfahren zu ihrer herstellung |
CA1085859A (en) | 1975-06-27 | 1980-09-16 | Wilhelm Bartmann | Pyrrolidones and process for their manufacture |
DE2619638A1 (de) | 1976-05-04 | 1977-11-17 | Hoechst Ag | Pyrrolidone und verfahren zu ihrer herstellung |
US4268522A (en) | 1976-06-14 | 1981-05-19 | Pfizer Inc. | 13,14-Dihydro-15-alkenyl- and 13,14-dihydro-15-alkynyl prostaglandins and analogs thereof |
US4177346A (en) | 1976-08-06 | 1979-12-04 | Pfizer Inc. | 1,5-Disubstituted-2-pyrrolidones |
DE2729960A1 (de) * | 1977-06-30 | 1979-01-18 | Schering Ag | Neue acetylenprostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung |
US4320136A (en) | 1980-08-11 | 1982-03-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 8-Aza-16,16-difluoroprostanoids |
JPS58124778A (ja) | 1982-01-20 | 1983-07-25 | Toray Ind Inc | 5,6,7−トリノル−4,8−インタ−m−フエニレンPGI↓2誘導体 |
US4456613A (en) | 1982-12-27 | 1984-06-26 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 6-Keto- and 6-hydroxy-8-azaprostanoids and anti-ulcer use thereof |
GB8329559D0 (en) * | 1983-11-04 | 1983-12-07 | Erba Farmitalia | Furyl derivatives of 16-substituted prostaglandins preparations |
JPH0662599B1 (ja) * | 1987-10-16 | 1994-08-17 | Toray Industries | |
EP0365678B1 (en) | 1987-10-16 | 1994-01-05 | Toray Industries, Inc. | 2,5,6,7-TETRANOR-4,8-INTER-m-PHENYLENE PGI 2 DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION, AND USE THEREOF |
DE3835162A1 (de) * | 1988-10-13 | 1990-04-19 | Schering Ag | (1s,2s,3r,5r)-2-((3s)-2-halogen-3-hydroxy-1-alken(inyl))-3-trialkylsilyloxy-7,7-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-bicyclo-(3.3.0)-octan-verbindungen und verfahren zu deren herstellung |
US7196054B1 (en) | 1990-11-27 | 2007-03-27 | The American National Red Cross | Methods for treating wound tissue and forming a supplemented fibrin matrix |
CA2093836A1 (en) | 1992-04-24 | 1993-10-25 | Wayne Gombotz | Biodegradable tgf-.beta. delivery system for bone regeneration |
JP3388867B2 (ja) | 1994-03-31 | 2003-03-24 | 株式会社東芝 | 宛名領域検出装置および宛名領域検出方法 |
WO1996014335A1 (en) | 1994-11-07 | 1996-05-17 | The Government Of The United States Of America, Asrepresented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Cartilage-derived morphogenetic proteins |
US7517539B1 (en) | 1996-10-16 | 2009-04-14 | Etex Corporation | Method of preparing a poorly crystalline calcium phosphate and methods of its use |
US20020098222A1 (en) | 1997-03-13 | 2002-07-25 | John F. Wironen | Bone paste |
ZA984040B (en) | 1997-05-15 | 1998-11-20 | Ono Pharmaceutical Co | Benzenesulfonamide compounds |
US6043275A (en) | 1998-04-16 | 2000-03-28 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 3,7-dithiaprostanoic acid derivative |
TWI249520B (en) | 1998-07-15 | 2006-02-21 | Ono Pharmaceutical Co | 5-Thia-omega-substituted phenyl prostaglandin E derivatives, method for producing the same and medicines containing the same as the active ingredient |
US6894175B1 (en) | 1999-08-04 | 2005-05-17 | The Procter & Gamble Company | 2-Decarboxy-2-phosphinico prostaglandin derivatives and methods for their preparation and use |
TWI247606B (en) | 1999-11-24 | 2006-01-21 | Ono Pharmaceutical Co | Treating agent for osteopenic diseases |
CZ20022048A3 (cs) | 1999-12-22 | 2004-03-17 | Pfizer Products Inc. | Selektivní agonisty receptoru EP4 při léčení osteoporosy |
US20010056060A1 (en) | 2000-02-07 | 2001-12-27 | Cameron Kimberly O. | Treatment of osteoporsis with EP2/EP4 receptor selective agonists |
AU2001290250A1 (en) | 2000-09-21 | 2002-04-02 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd. | Ep4 receptor agonists containing 8-azaprostaglandin derivatives as the active ingredient |
CZ20031257A3 (cs) * | 2000-11-27 | 2004-04-14 | Pfizer Products Inc. | Selektivní agonisty receptoru EP4 při léčení osteoporosy |
TWI267378B (en) | 2001-06-08 | 2006-12-01 | Wyeth Corp | Calcium phosphate delivery vehicles for osteoinductive proteins |
CN100371322C (zh) | 2001-07-16 | 2008-02-27 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为***素类化合物激动剂的2-吡咯烷酮衍生物 |
CN1863768A (zh) * | 2001-07-16 | 2006-11-15 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为ep4受体激动剂的***素类似物 |
PT1417975E (pt) | 2001-07-23 | 2011-05-30 | Ono Pharmaceutical Co | Medicamentos que cont?m um agonista de ep4 como princ?pio activo destinados a doen?as associadas a perda de massa ?ssea |
ES2305310T3 (es) | 2001-10-23 | 2008-11-01 | Laboratoires Serono Sa | Compuestos de pirazolidinona como ligandos de los receptores de ep2 y/o ep4 de prostaglandinas. |
WO2003047417A2 (en) | 2001-12-03 | 2003-06-12 | Merck & Co., Inc. | Ep4 receptor agonist, compositions and methods thereof |
IL163866A0 (en) | 2002-03-05 | 2005-12-18 | Ono Pharmaceutical Co | 8-Azaprostaglandin derivative compounds and drugs containing the compounds s active ingredient |
AU2003209571A1 (en) | 2002-03-18 | 2003-09-29 | Pfizer Products Inc. | Use of selective ep4 receptor agonists for the treatment of liver failure, loss of patency of the ductus arteriosus, glaucoma or ocular hypertension |
EP1487437B1 (en) | 2002-03-18 | 2006-08-16 | Pfizer Products Inc. | Use of selective ep4 receptor agonists for the treatment of diseases |
US7326426B2 (en) | 2002-03-29 | 2008-02-05 | Ethicon, Inc. | Compositions and medical devices utilizing bioabsorbable liquid polymers |
US6573294B1 (en) | 2002-05-14 | 2003-06-03 | Allergan, Inc. | 8-azaprostaglandin analogs as agents for lowering intraocular pressure |
EP1513589B1 (en) | 2002-06-06 | 2010-11-10 | Merck Frosst Canada Ltd. | 1,5-disubstituted pyrrolid-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of eye diseases such as glaucoma |
CA2483555A1 (en) | 2002-06-10 | 2003-12-18 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Gamma lactams as prostaglandin agonists and use thereof |
AU2003275840A1 (en) | 2002-10-25 | 2004-05-13 | Merck Frosst Canada Ltd | 2-pyrrolidones as EP4 receptor agonists |
US7256211B1 (en) | 2003-01-21 | 2007-08-14 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 8-azaprostaglandin derivatives and medical use thereof |
DE602004013559D1 (de) * | 2003-03-03 | 2008-06-19 | Serono Lab | G-lactamderivate als prostaglandinagonisten |
US7163920B2 (en) | 2003-09-30 | 2007-01-16 | Ethicon, Inc. | Peptide with osteogenic activity |
BRPI0417621A (pt) | 2003-12-17 | 2007-04-10 | Pfizer Prod Inc | terapia de combinação contìnua com agonistas seletivos do receptor ep4 de prostaglandina e um estrogênio para o tratamento de estados que se apresentem com baixa massa óssea |
US7169807B2 (en) | 2004-04-09 | 2007-01-30 | Allergan, Inc. | 10-Hydroxy-11-dihydroprostaglandin analogs as selective EP4 agonists |
US20080234337A1 (en) | 2004-08-10 | 2008-09-25 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Preventive and/or Remedy for Hyperkalemia Containing Ep4 Agonist |
WO2006016689A1 (ja) | 2004-08-10 | 2006-02-16 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Ep4アゴニストを含有してなる下部尿路系疾患の予防および/または治療剤 |
US20060039949A1 (en) | 2004-08-20 | 2006-02-23 | Nycz Jeffrey H | Acetabular cup with controlled release of an osteoinductive formulation |
US20060057184A1 (en) | 2004-09-16 | 2006-03-16 | Nycz Jeffrey H | Process to treat avascular necrosis (AVN) with osteoinductive materials |
US7621963B2 (en) | 2005-04-13 | 2009-11-24 | Ebi, Llc | Composite bone graft material |
AU2006252730B2 (en) | 2005-05-27 | 2012-01-19 | Royer Biomedical, Inc. | Bioresorbable polymer matrices and methods of making and using the same |
EP1933892B1 (en) | 2005-09-09 | 2012-12-12 | Wright Medical Technology, Inc. | Composite bone graft substitute cement and articles produced therefrom |
KR20060013354A (ko) | 2005-12-09 | 2006-02-09 | (주)코리아 본 뱅크 | 인산칼슘계 시멘트 첨가에 의해 개질된 탈회골 기질의 개발 |
US20070232660A1 (en) | 2006-04-04 | 2007-10-04 | Allergan, Inc. | Therapeutic and delivery methods of prostaglandin ep4 agonists |
CN101686985A (zh) | 2007-05-08 | 2010-03-31 | 国立大学法人浜松医科大学 | 含有ep4激动剂的细胞毒性t细胞的活化剂 |
NZ583351A (en) | 2007-08-15 | 2012-05-25 | Cytokinetics Inc | Modulate smooth muscle myosin and/or non-muscle myosin |
CN101868455B (zh) | 2007-10-23 | 2013-11-13 | 阿勒根公司 | 治疗性的取代的内酰胺 |
US20090112332A1 (en) | 2007-10-31 | 2009-04-30 | Alexis Paul Shelokov | Bone graft and bone graft substitutes with antibiotics for sustained, localized release of antibiotics for reducing postoperative surgical wound infection in spinal and other bone surgery |
US8685432B2 (en) | 2008-03-25 | 2014-04-01 | University Of Utah Research Foundation | Controlled release tissue graft combination biomaterials |
WO2011127149A1 (en) | 2010-04-06 | 2011-10-13 | University Of Utah Research Foundation | Controlled release combination biomaterials |
AU2009236216B2 (en) | 2008-04-15 | 2015-05-21 | Life Science Enterprises, Inc. | Minimally invasive treatment of vertebra (MITV) using a calcium phosphate combination bone cement |
US20100021524A1 (en) | 2008-07-22 | 2010-01-28 | Osteogenex Inc. | Pimethixene derivatives for promoting bone growth |
US20100055183A1 (en) | 2008-08-28 | 2010-03-04 | Osteogenex Inc. | Trimeprazine and ethopropazine derivatives for promoting bone growth |
US9320761B2 (en) | 2008-12-18 | 2016-04-26 | Vivex Biomedical, Inc. | Bone induction system and methods |
WO2011003058A1 (en) | 2009-07-03 | 2011-01-06 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Prostacyclin derivatives |
US9107983B2 (en) | 2010-10-27 | 2015-08-18 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Osteoconductive matrices comprising statins |
US8613938B2 (en) | 2010-11-15 | 2013-12-24 | Zimmer Orthobiologics, Inc. | Bone void fillers |
US20120283293A1 (en) | 2011-05-06 | 2012-11-08 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods of neuroprotection involving Prostaglandin E2 EP4 (PGE2 EP4) receptor activation |
US9682065B2 (en) | 2011-08-02 | 2017-06-20 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Left ventricular diastolic function improving agent |
US20170260173A1 (en) | 2012-07-19 | 2017-09-14 | Myometrics, Llc | Difluorolactam compositions for ep4-mediated osteo related diseases and condtions |
US9676712B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-06-13 | Cayman Chemical Company, Inc. | Lactam compounds as EP4 receptor-selective agonists for use in the treatment of EP4-mediated diseases and conditions |
US9688627B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-06-27 | Cayman Chemical Company, Inc. | Lactam compounds as EP4 receptor-selective agonists for use in the treatment of EP4-mediated diseases and conditions |
CA2903314C (en) * | 2013-03-15 | 2023-02-14 | Cayman Chemical Company, Inc. | Methods of synthesizing a difluorolactam analog |
KR20160048054A (ko) | 2013-07-19 | 2016-05-03 | 카이맨 케미칼 컴파니 인코포레이티드 | 골 성장의 촉진을 위한 방법, 시스템 및 조성물 |
WO2017022045A1 (ja) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | 株式会社sizebook | 携帯情報装置、寸法測定方法、および寸法測定プログラム |
-
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004521954A (ja) * | 2001-07-16 | 2004-07-22 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Ep4受容体作用薬としてのプロスタグランジン類似体 |
JP2005514378A (ja) * | 2001-12-03 | 2005-05-19 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 高眼圧症の治療方法 |
WO2012063207A1 (en) * | 2010-11-10 | 2012-05-18 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Lactam derivatives useful as orexin receptor antagonists |
JP6141430B2 (ja) * | 2012-07-19 | 2017-06-07 | ケイマン ケミカル カンパニー, インコーポレーテッド | Ep4介在性骨関連疾患及び病態用ジフルオロラクタム組成物 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JOURNAL OF FLUORINE CHEMISTRY, vol. 133, JPN6017011366, October 2012 (2012-10-01), pages 163 - 166 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019163300A (ja) * | 2012-07-19 | 2019-09-26 | ケイマン ケミカル カンパニー, インコーポレーテッド | Ep4介在性骨関連疾患及び病態用ジフルオロラクタム組成物 |
US11066361B2 (en) | 2012-07-19 | 2021-07-20 | Cayman Chemical Company, Inc. | Difluorolactam compounds as EP4 receptor-selective agonists for use in the treatment of EP4-mediated diseases and conditions |
US11884624B2 (en) | 2012-07-19 | 2024-01-30 | Cayman Chemical Company, Inc. | Difluorolactam compounds as EP4 receptor-selective agonists for use in the treatment of EP4-mediated diseases and conditions |
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