ES2612921T3 - Compuestos de difluorolactama como agonistas selectivos del receptor EP4 para su uso en el tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas por EP4 - Google Patents
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- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants
Abstract
Compuesto de fórmula (Ia):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: L1 es a) alquileno C3-C7, alquenileno C3-C7 o alquinileno C3-C7, en la que el alquileno C3-C7, alquenileno C3-C7 o alquinileno C3-C7 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes fluoro; b) -(CH2)t-G-(CH2)p-; en la que t es 0, 1 o 2, p es 0, 1, 2 o 3, y t + p >= 0, 1, 2, 3 o 4; o c) -(CH2)n-G1-(CH2)p-, -(CH2)n-G2-(CH2)p-, -(CH2)n-C≡C-G2- o -(CH2)n-C(R13)>=C(R13)-G2-, en las que n es 1, 2, 3, 4 o 5, p es 0, 1, 2 o 3, y n + p >= 1, 2, 3, 4, 5 o 6; G es**Fórmula** o G1 es O, C(O), S, S(O), S(O)2, o NR8; en la que R8 es H, alquilo C1-C4 o alquilcarbonilo C1-C4; G2 es**Fórmula** en la que G2 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C3, ciano, halógeno, alcoxi C1-C3 y haloalcoxi C1-C3; R1 es COOR10, CONR10R11, CH2OR10, SO3R10, SO2NR10R11, PO(OR10)2 o tetrazol-5-ilo; R10 es H, alquilo C1-C4 o arilo; R11 es H, alquilo C1-C4, COR12, OR10 o SO2R12; R12 es alquilo C1-C4; R13, en cada caso, es independientemente H o alquilo C1-C4; L4 es -C(R2)2-C(R3)2-, -C(R2)>=C(R3)-, -C≡C-, o**Fórmula** en la que R2 y R3 son cada uno H, CH3, flúor o cloro; L2 es -CH2- o un enlace; R4 y R5 son cada uno independientemente H, F, CF3 o alquilo C1-C4; o R4 y R5 junto con el carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C5,**Fórmula** R6 es arilo, heteroarilo, alquilo C3-C10, alquenilo C3-C10, alquinilo C3-C10, haloalquilo C3-C10, haloalquenilo C3-C10, haloalquinilo C3-C10, o L3-R7; en la que el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C3, ciano, halógeno, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3; y -alquileno C1-C3-alcoxi C1-C3; y en la que el alquilo C3-C10, alquenilo C3-C10, alquinilo C3-C10, haloalquilo C3-C10, haloalquenilo C3-C10 y haloalquinilo C3-C10 están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en COOR10', CONR10'R11', CH2OR10', SO3R10', SO2NR10'R11', PO(OR10')2 y tetrazol-5-ilo; R10' es H, alquilo C1-C4 o arilo; R11' es H, alquilo C1-C4, COR12', OR10' o SO2R12'; R12' es alquilo C1-C4; L3 es alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, alquinileno C2-C6, -(CH2)m-G3-(CH2)q--(CH2)m-G4-(CH2)q- o -G5-C≡C-; en la que el alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, y alquinileno C2-C6 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes fluoro; y en la que m y q son cada uno independientemente 0, 1, 2 o 3 y m + q >= 0, 1, 2, 3 o 4; G3 es O, C(O), S, S(O), S(O)2, o NR9; en la que R9 es H, alquilo C1-C4 o alquilcarbonilo C1-C4; G4 es**Fórmula** o **Fórmula** en la que G4 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C3, ciano, halógeno, alcoxi C1-C3 y haloalcoxi C1-C3; G5 es**Fórmula** en la que G5 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C3, ciano, halógeno, alcoxi C1-C3 y haloalcoxi C1-C3; R7 es cicloalquilo C3-C8, arilo, heteroarilo, o heterociclilo; en la que R7 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C3, ciano, halógeno, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3 y -alquileno C1-C3-alcoxi C1-C3; r es 0 o 1; y s es 0 o 1; para su uso en el tratamiento de osteoporosis, fractura ósea, pérdida ósea, o aumento de la densidad ósea en un paciente.
Description
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El término "heterociclo" o "heterocíclico" como se usa en el presente documento, se refiere a un heterociclo monocíclico, un heterociclo bicíclico, o un heterociclo espirocíclico. El heterociclo monocíclico es un anillo de 3, 4, 5, 6, 7, u 8 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre O, N o S. El anillo de 3 o 4 miembros contiene un heteroátomo y opcionalmente un doble enlace. El anillo de 5 miembros contiene cero o un doble enlace y uno, dos o tres heteroátomos. El anillo de 6, 7, u 8 miembros contiene cero, uno, o dos dobles enlaces, y uno, dos,
- o tres heteroátomos. Algunos ejemplos representativos de heterociclo monocíclico incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, 4,5-dihidroisoxazol-5-ilo, 3,4-dihidropiranilo, 1,3-ditiolanilo, 1,3-ditianilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, oxetanilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxidotiomorfolinilo, tiopiranilo, y tritianilo. El heterociclo bicíclico es un sistema de anillos de 5-12 miembros que tiene un heterociclo monocíclico condensado con un fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente saturado, u otro anillo heterocíclico monocíclico. Algunos ejemplos representativos de heterociclo bicíclico incluyen, pero no se limitan a, 1,3-benzodioxol-4-ilo, 1,3-benzoditiolilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, hexahidro-1H-furo[3,4-c]pirrolilo, 2,3-dihidro-1,4benzodioxinilo, 2,3-dihidro-1-benzofuranilo, 2,3-dihidro-1-benzotienilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, y 1,2,3,4tetrahidroquinolinilo. Heterociclo espirocíclico significa un anillo de heterociclo monocíclico de 4, 5, 6, 7, u 8 miembros en el que dos de los sustituyentes en el mismo átomo de carbono forman un anillo monocíclico de 3, 4, 5,
- o 6 miembros seleccionado entre el grupo que consiste en cicloalquilo y heterociclo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos alquilo. Algunos ejemplos de un espiroheterociclo incluyen, pero no se limitan a, 5-oxaespiro[3,4]octano y 8-azaespiro[4.5]decano. Los grupos de heterociclo monocíclico y bicíclico de la presente invención pueden contener un puente de alquileno de 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, que une dos átomos no adyacentes del grupo. Algunos ejemplos de tal heterociclo con puente incluyen, pero no se limitan a, 2azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-azabiciclo[2.2.2]octanilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metanoisoquinolinilo, y oxabiciclo[2.2.1]heptanilo. Los grupos de heterociclo monocíclico, bicíclico, y espirocíclico están conectados al grupo molecular principal a través de cualquier átomo de carbono sustituible o cualquier átomo de nitrógeno sustituible contenido en el grupo.
Los términos tales como "alquilo”, "cicloalquilo”, "alquileno”, etc. puede ir seguidos por una denominación que indica el número de átomos presente en el grupo en un caso particular (por ejemplo, "alquilo C3-C10”, "cicloalquilo C3-C10”, "alquinileno C2-C6”, "alquenileno C2-C6"). Estas denominaciones se usan como entienden generalmente los expertos habituales en la materia. Por ejemplo, la representación de "C" seguido de un número en subíndice indica el número de átomos de carbono presentes en el grupo al que sigue. De ese modo, "alquilo C3" es un grupo alquilo con tres átomos de carbono (es decir, n-propilo, isopropilo). Cuando se da un intervalo, como en "C3-C10”, los miembros del grupo al que sigue pueden tener cualquier número de átomos de carbono que esté dentro del intervalo indicado. Por ejemplo, un "alquilo C3-C10” es un grupo alquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, comoquiera que se dispongan.
Compuestos
De acuerdo con un aspecto general de la presente invención, se proporcionan compuestos útiles como agonistas del receptor EP4, así como composiciones y métodos relacionados con ello. Los compuestos de la invención tienen la estructura que se expone en la fórmula (I), (Ia), o (II).
La Fórmula (I) se refiere a compuestos que tienen una estereoquímica β o una mezcla básicamente igual de estereoquímicas β y α en la posición γ del anillo de lactama. Se excluyen los compuestos que tienen una estereoquímica α pura o básicamente pura en la posición γ, ya que se ha descubierto que los compuestos que poseen la estereoquímica α en la posición γ carecen de actividad apreciable como agonistas del receptor EP4.
En algunas realizaciones de la invención, L1 es alquileno C3-C7, alquenileno C3-C7, o alquinileno C3-C7, en la que el alquileno C3-C7, alquenileno C3-C7, o alquinileno C3-C7 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes fluoro. En otras realizaciones, L1 es alquileno C3-C7, opcionalmente sustituido. En algunos grupos de compuestos, L1 es n-pentileno, n-hexileno, o n-heptileno cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes fluoro. En subgrupos de compuestos, L1 es n-hexileno.
8
n es 2 o 3, y R10 es H o CH3. En una realización, L1-R1 es
En otra realización, L1-R1 es
En otra realización de este aspecto de la invención L1-R1 es -(CH2)n-G2-(CH2)p-R1 y G2 es
En otra realización, L1-R1 es -(CH2)n-G2-COOR10 (es decir, p es 0), G2 es
n es 2 o 3; y R10 es H o CH3. En aún otra realización, L1-R1 es
En otra realización más, L1-R1 es
25 En otra realización, L1-R1 es -CH2G2-CH2-COOR10, G2 es
y R10 es H o CH3. En otra realización, L1-R1 es -CH2-G2-CH2-COOR10, G2 es
y R9 es H. 35 En aún otra realización de este aspecto de la invención, L1-R1 es -(CH2)n-C≡C-G2-COOR10 y G2 es
En otra realización más, L1-R1 es -(CH2)n-C≡C-G2-COOR10, G2 es
n es 1, y R10 es H o CH3. En otra realización, L1-R1 es -(CH2)n-C≡C-G2-COOR10, G2 es
13
En otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula (I) o (Ia), en la que
(es decir, L2 es un enlace, s es 1, y R4 y R5 son fluoro), R6 es arilo, heteroarilo, alquilo C3-C10, alquenilo C3-C10, alquinilo C3-C10, haloalquilo C3-C10, haloalquenilo C3-C10, o haloalquinilo C3-C10, (cada uno opcionalmente sustituido como se describe en el presente documento), y L4 es como se define en el presente documento. En una primera realización de acuerdo con este aspecto de la invención, L4 es
10
y R6 es arilo, opcionalmente sustituido como se describe en el presente documento. En un grupo de compuestos de acuerdo con la primera realización R6 es fenilo, opcionalmente sustituido. En otro grupo de compuestos R6 es alquilo C3-C10, alquenilo C3-C10, alquinilo C3-C10, haloalquilo C3-C10, haloalquenilo C3-C10, haloalquinilo C3-C10.
15 En otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula (I) o (Ia), en la que
20 (es decir, L2 es un enlace, s es 1, y R6 es L3-R7), L3 es alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, o alquinileno C2-C6 (cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes fluoro), y L4, R4, R5, y R7 son como se definen en el presente documento. En una primera realización de este aspecto de la invención, L4 es
25 y R4 y R5 son independientemente H o CH3. En un grupo de compuestos de acuerdo con la primera realización, R7 es cicloalquilo C3-C8 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo), arilo (por ejemplo, fenilo, naftilo), heteroarilo (por ejemplo, tienilo, furanilo), o heterociclilo (por ejemplo, tetrahidrofuranilo); en la que R7 está opcionalmente sustituido como se describe en el presente documento. En un grupo de compuestos de esta realización, L3 es
30 alquileno C1-C6 (por ejemplo, propileno, butileno, pentileno, etc.) y R7 es fenilo, naftilo, tienilo, o ciclohexilo, cada uno opcionalmente sustituido. En otro grupo de compuestos de esta realización, L3 es alquileno C1-C6 (por ejemplo, propileno, butileno, pentileno, etc.), donde el alquileno C1-C6 es un grupo alquileno de cadena lineal, y R7 es fenilo opcionalmente sustituido. En un subgrupo de compuestos L3 es n-propileno, n-butileno, o n-pentileno y R7 es fenilo. En otro grupo de compuestos de esta realización, L3 es alquenileno C2-C6 (por ejemplo, propenileno, butenileno,
35 etc.) y R7 es fenilo, naftilo, tienilo, o ciclohexilo, cada uno opcionalmente sustituido. En otro grupo de compuestos de esta realización, L3 es alquinileno C2-C6 (por ejemplo, propinileno, butinileno, etc.) y R7 es fenilo, naftilo, tienilo, o ciclohexilo, cada uno opcionalmente sustituido. En un subgrupo de compuestos, L3 es -CH2-C≡C-, y R7 es fenilo. En una segunda realización de este aspecto de la invención, L4 es -CH2-CH2-y R4 y R5 son independientemente H o CH3. En una tercera realización de este aspecto de la invención L4 es -C=C-y R4 y R5 son independientemente H o
40 CH3. En una cuarta realización de este aspecto de la invención, L4 es
y R4 y R5 son independientemente H o CH3. Los grupos de compuestos de acuerdo con la segunda, tercera, y cuarta
45 realizaciones incluyen aquellos donde L3 es alquileno C2-C6 (por ejemplo, propileno, butileno, pentileno, etc.), alquenileno C2-C6 (por ejemplo, propenileno, butenileno, etc.), o alquinileno C2-C6 (por ejemplo, propinilo, butinilo, etc.), y R7 es fenilo, naftilo, tienilo, o ciclohexilo, cada uno opcionalmente sustituido.
15
En otro subgrupo de compuestos, L1 es alquileno C3-C7 o -(CH2)n-G2-; n es 2 o 3; G2 es
5 R6 es propilo, butilo, pentilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, o L3-R7; L3 es propileno, butileno, pentileno, propinileno, o butinileno; y R7 es fenilo o fenilo opcionalmente sustituido. En otro subgrupo de compuestos, L1 es alquileno C3-C7 y R6 es propilo, butilo, pentilo, propinilo, butinilo, pentinilo, o hexinilo. En otro subgrupo de
10 compuestos, L1 es alquileno C3-C7 y R6 es L3-R7; L3 es propileno, butileno, pentileno, propinileno, o butinileno; y R7 es fenilo o fenilo opcionalmente sustituido. En otro subgrupo de compuestos, L1 es -(CH2)n-G2-, en la que n es 2 o 3; G2 es
y R6 es propilo, butilo, pentilo, propinilo, butinilo, pentinilo, o hexinilo. En otro subgrupo de compuestos, L1 es -(CH2)n-G2-, en la quen es 2 o 3; G2es
y R6 es L3-R7; L3 es propileno, butileno, pentileno, propinileno, o butinileno; y R7 es fenilo o fenilo opcionalmente sustituido. En un subgrupo adicional, L1 es n-hexileno o -(CH2)n-G2-, en la que n es 2 o 3; G2 es
25 R1 es COOR10; R10 es H o CH3; R6 es n-butilo, but-2-in-1-ilo, pent-2-in-1-ilo, hex-2-in-1-ilo, o L3-R7; L3 es n-propileno, n-butileno, o n-pentileno o -CH2-C≡C-; y R7 es fenilo o fenilo opcionalmente sustituido. En otro subgrupo de compuestos, L1 es n-hexileno; R1 es COOR10; R10 es H o CH3; y R6 es n-butilo, but-2-in-1-ilo, pent-2-in-1-ilo, o hex-2in-1-ilo. En otro subgrupo de compuestos, L1 es n-hexileno; R1 es COOR10; R10 es H o CH3; y R6 es L3-R7; L3 es n
30 propileno, n-butileno, n-pentileno o -CH2-C≡C-; y R7 es fenilo o fenilo opcionalmente sustituido. En otro subgrupo de compuestos, L1 es -(CH2)n-G2-, en la que n es 2 o 3; G2 es
35 R1 es COOR10; R10 es H o CH3; y R6 es n-butilo, but-2-in-1-ilo, pent-2-in-1-ilo o hex-2-in-1-ilo. En otro subgrupo de compuestos, L1 es -(CH2)n-G2-, en la que n es 2 o 3; G2 es
40 R1 es COOR10; R10 es H o CH3; y R6 es L3-R7; L3 es n-propileno, n-butileno, n-pentileno o -CH2)-C≡C-; y R7 es fenilo
o fenilo opcionalmente sustituido.
En otro grupo de compuestos de acuerdo con la reivindicación precedente, R6 es alquilo C3-C10, alquenilo C3-C10, alquinilo C3-C10, haloalquilo C3-C10, haloalquenilo C3-C10, o haloalquinilo C3-C10. En un subgrupo de compuestos, L1
45 es alquileno C3-C7, en la que el alquileno está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes fluoro. En un subgrupo adicional, R6 es alquilo C3-C10, alquenilo C3-C10, o alquinilo C3-C10; y L1 es alquileno C3-C7. En otro subgrupo, L1 es -(CH2)n-G2-(CH2)p-, -(CH2)n-C≡C-G2-o -(CH2)n-C(H)=C(H)-G2-, en las que n es 1, 2, 3, 4 o 5, p es 0, 1, 2 o 3, yn + p= 1, 2, 3, 4, 5 o 6; yG2 es
18
o
5
en la que G2 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C3, ciano, halógeno, alcoxi C1-C3, y haloalcoxi C1-C3. En un subgrupo adicional, R6 es alquilo C3-C10, alquenilo C3-C10, o alquinilo C3-C10; y L1 es -(CH2)n-G2-(CH2)p-, en la que n es 2 o 3 y p es 0; y G2 es
10
o
15
En otro grupo más de compuestos de acuerdo con la reivindicación precedente, R6 es L3-R7; L3 es alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, o alquinileno C2-C6; en la que el alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, y alquinileno C2-C6 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes fluoro; y R7 es arilo, en la que R7 está opcionalmente 20 sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C3, ciano, halógeno, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, y -alquileno C1-C3-alcoxi C1-C3. En un subgrupo de compuestos, L1 es alquileno C3-C7, en la que el alquileno C3-C7 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes fluoro. En un subgrupo adicional de compuestos, R6 es L3-R7; L3 es alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, o alquinileno C2-C6; R7 es arilo u opcionalmente sustituido arilo; y L1 es alquileno C3-C7. En aún otro subgrupo R6 es L3-R7; L3 es alquileno
25 C1-C6, alquenileno C2-C6, o alquinileno C2-C6; R7 es fenilo o fenilo opcionalmente sustituido; y L1 es alquileno C3-C7. En otro subgrupo, L1 es -(CH2)n-G2-(CH2)p-, -(CH2)n-C≡C-G2-o -(CH2)n-C(H)=C(H)-G2-, en las que n es 1, 2, 3, 4 o 5, p es 0, 1, 2 o 3, yn + p = 1, 2, 3, 4, 5 o 6; yG2 es
30 en la que G2 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C3, ciano, halógeno, alcoxi C1-C3, y haloalcoxi C1-C3. En un subgrupo adicional de compuestos, R6 es L3-R7; L3 es alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, o alquinileno C2-C6; R7 es arilo; L1 es -(CH2)n-G2(CH2)p-, en la quen es 2 o 3, yp es 0; yG2es
35
En aún otro subgrupo R6 es L3-R7; L3 es alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, o alquinileno C2-C6; R7 es fenilo o fenilo opcionalmente sustituido; y L1 es -(CH2)n-G2-(CH2)p-, en la que n es 2 o 3, y p es 0; y G2 es
En aún otro subgrupo de compuestos de acuerdo con la reivindicación precedente, L1 es alquileno C3-C7, en la que el alquileno C3-C7 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes fluoro.
En otro grupo de compuestos de acuerdo con la reivindicación precedente, L1 es -(CH2)n-G2-(CH2)p-, -(CH2)n-C≡CG2-o -(CH2)n-C(H)=C(H)-G2-, en lasquen es 1, 2, 3, 4 o 5, p es 0, 1, 2 o 3, y n + p = 1, 2, 3, 4, 5 o 6; yG2 es
19
en la que G2 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C3, ciano, halógeno, alcoxi C1-C3, y haloalcoxi C1-C3. En un subgrupo de compuestos, L1 es -(CH2)n-G2-(CH2)p-, en la que n es 2 o 3, p es 0, y G2 es
En otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula (II)
10 en la que: L1 es 15 a) alquileno C3-C7, alquenileno C3-C7, o alquinileno C3-C7, en la que el alquileno C3-C7, alquenileno C3-C7, o alquinileno C3-C7 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes fluoro; b) -(CH2)t-G-(CH2)p-; en la quet es 0, 1 o 2, p es 0, 1, 2 o 3, yt + p = 0, 1, 2, 3 o 4; o 20 c) -(CH2)n-G1-(CH2)p-, -(CH2)n-G2-(CH2)p-, -(CH2)n-C≡C-G2-o -(CH2)n-C(R13)=C(R13)-G2-, en las que n es 1, 2, 3, 4 o 5, p es 0, 1, 2 o 3, yn + p = 1, 2, 3, 4, 5 o 6; G es
G1 es O, C(O), S, S(O), S(O)2, o NR8; en la que R8 es H, alquilo C1-C4, o alquilcarbonilo C1-C4; G2 es
en la que G2 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C3, ciano, halógeno, alcoxi C1-C3, y haloalcoxi C1-C3;
R1 es COOR10, CONR10R11, CH2OR10, SO3R10, SO2NR10R11, PO(OR10)2, o tetrazol-5-ilo;
20
R10 es H, alquilo C1-C4, o arilo; R11 es H, alquilo C1-C4, COR12, OR10, o SO2R12; R12 es alquilo C1-C4; R13, en cada caso, es independientemente H o alquilo C1-C4; R4 y R5 son cada uno independientemente H, F, CF3, o alquilo C1-C4; o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al
que están unidos forman un cicloalquilo C3-C5,
o
R6 es arilo, heteroarilo, alquilo C3-C10, alquenilo C3-C10, alquinilo C3-C10, haloalquilo C3-C10, haloalquenilo C3-C10, haloalquinilo C3-C10, o L3-R7; en la que el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C3, ciano, halógeno, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3; y -alquileno C1-C3-alcoxi C1-C3; y en la que el alquilo C3-C10, alquenilo C3-C10, alquinilo C3-C10, haloalquilo C3-C10, haloalquenilo C3-C10, y haloalquinilo C3-C10 están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en COOR10, CONR10R11, CH2OR10, SO3R10, SO2NR10R11, PO(OR10)2, y tetrazol-5-ilo; L3 es alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, alquinileno C2-C6, -(CH2)m-G3-(CH2)q-, -(CH2)m-G4-(CH2)q-o -G5-C≡C-; en las que el alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, y alquinileno C2-C6 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3
o 4 sustituyentes fluoro; y en las que m y q son cada uno independientemente 0, 1, 2 o 3 y m + q = 0, 1, 2, 3 o 4;
G3 es O, C(O), S, S(O), S(O)2, o NR9; en la que R9 es H, alquilo C1-C4, o alquilcarbonilo C1-C4;
G4 es
en la que G4 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C3, ciano, halógeno, alcoxi C1-C3, y haloalcoxi C1-C3;
G5 es
en la que G5 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C3, ciano, halógeno, alcoxi C1-C3, y haloalcoxi C1-C3;
R7 es cicloalquilo C3-C8, arilo, heteroarilo, o heterociclilo; en la que R7 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C3, ciano, halógeno, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, y -alquileno C1-C3-alcoxi C1-C3; y
21
5
15
25
35
45
55
65
7-((5R)-3,3-difluoro-5-((3R,E)-3-hidroxi-4-metil-7-fenilhept-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoato de metilo; ácido 7-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metil-7-fenilhept-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoico; ácido 7-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4R,E)-3-hidroxi-4-metil-7-fenilhept-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoico; ácido 7-((5R)-3,3-difluoro-5-((3R,E)-3-hidroxi-4-metil-7-fenilhept-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoico; 7-((5R)-3,3-difluoro-5-((E)-3-hidroxinon-1-en-6-in-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoato de metilo; 7-((5R)-3,3-difluoro-5-((3S,E)-3-hidroxinon-1-en-6-in-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoato de metilo; ácido 7-((5R)-3,3-difluoro-5-((3S,E)-3-hidroxinon-1-en-6-in-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoico; 7-((5R)-3,3-difluoro-5-((E)-3-hidroxi-7-fenilhept-1-en-6-in-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoato de metilo; 7-((5R)-3,3-difluoro-5-((3S,E)-3-hidroxi-7-fenilhept-1-en-6-in-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoato de metilo; ácido 7-((5R)-3,3-difluoro-5-((3S,E)-3-hidroxi-7-fenilhept-1-en-6-in-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoico; 7-((5R)-3,3-difluoro-5-((E)-3-hidroxioct-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoato de metilo; 7-((R)-3,3-difluoro-5-((S,E)-3-hidroxioct-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoato de metilo; 7-((R)-3,3-difluoro-5-((R,E)-3-hidroxioct-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoato de metilo; ácido 7-((R)-3,3-difluoro-5-((S,E)-3-hidroxioct-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoico; ácido 7-((R)-3,3-difluoro-5-((R,E)-3-hidroxioct-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoico; 7-((5R)-3,3-difluoro-5-((E)-3-hidroxi-7-fenilhept-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoato de metilo; 7-((R)-3,3-difluoro-5-((S,E)-3-hidroxi-7-fenilhept-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoato de metilo; 7-((R)-3,3-difluoro-5-((R,E)-3-hidroxi-7-fenilhept-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoato de metilo; ácido 7-((R)-3,3-difluoro-5-((S,E)-3-hidroxi-7-fenilhept-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoico; ácido 7-((R)-3,3-difluoro-5-((R,E)-3-hidroxi-7-fenilhept-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoico; ácido 4-(2-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metiloct-1-en-6-in-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)etil)benzoico; 4-(2-((5R)-3,3-difluoro-5-((E)-3-hidroxi-4-metilnon-1-en-6-in-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)etil)benzoato de metilo; 4-(2-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metilnon-1-en-6-in-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)etil)benzoato de metilo; 4-(2-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4R,E)-3-hidroxi-4-metilnon-1-en-6-in-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)etil)benzoato de metilo; 4-(2-((5R)-3,3-difluoro-5-((3R,E)-3-hidroxi-4-metilnon-1-en-6-in-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)etil)benzoato de metilo; ácido 4-(2-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metilnon-1-en-6-in-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)etil)benzoico; ácido 4-(2-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4R,E)-3-hidroxi-4-metilnon-1-en-6-in-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)etil)benzoico; ácido 4-(2-((5R)-3,3-difluoro-5-((3R,E)-3-hidroxi-4-metilnon-1-en-6-in-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)etil)benzoico; ácido 4-(2-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metildec-1-en-6-in-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)etil)benzoico; ácido 4-(2-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metil-7-fenilhept-1-en-6-in-1-il)-2-oxopirrolidin-1il)etil)benzoico; ácido 4-(2-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metiloct-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)etil)benzoico; ácido 4-(2-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metil-7-fenilhept-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)etil)benzoico; ácido 4-(2-((R)-3,3-difluoro-5-((S,E)-3-hidroxioct-1-en-6-in-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)etil)benzoico; ácido 4-(2-((R)-3,3-difluoro-5-((S,E)-3-hidroxinon-1-en-6-in-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)etil)benzoico; ácido 4-(2-((R)-3,3-difluoro-5-((S,E)-3-hidroxidec-1-en-6-in-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)etil)benzoico; ácido 4-(2-((R)-3,3-difluoro-5-((S,E)-3-hidroxi-7-fenilhept-1-en-6-in-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)etil)benzoico; 4-(2-((5R)-3,3-difluoro-5-((E)-3-hidroxioct-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)etil)benzoato de metilo; 4-(2-((R)-3,3-difluoro-5-((S,E)-3-hidroxioct-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)etil)benzoato de metilo; 4-(2-((R)-3,3-difluoro-5-((R,E)-3-hidroxioct-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)etil)benzoato de metilo; ácido 4-(2-((R)-3,3-difluoro-5-((S,E)-3-hidroxioct-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)etil)benzoico; ácido 4-(2-((R)-3,3-difluoro-5-((R,E)-3-hidroxioct-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)etil)benzoico; ácido 4-(2-((R)-3,3-difluoro-5-((S,E)-3-hidroxi-7-fenilhept-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)etil)benzoico; ácido 5-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metiloct-1-en-6-in-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2carboxílico; 5-(3-((5R)-3,3-difluoro-5-((E)-3-hidroxi-4-metilnon-1-en-6-in-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2-carboxilato de metilo; 5-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metilnon-1-en-6-in-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2carboxilato de metilo; 5-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4R,E)-3-hidroxi-4-metilnon-1-en-6-in-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2carboxilato de metilo; 5-(3-((5R)-3,3-difluoro-5-((3R,E)-3-hidroxi-4-metilnon-1-en-6-in-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2-carboxilato de metilo; ácido 5-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metilnon-1-en-6-in-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2carboxílico; ácido 5-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4R,E)-3-hidroxi-4-metilnon-1-en-6-in-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2carboxílico; ácido 5-(3-((5R)-3,3-difluoro-5-((3R,E)-3-hidroxi-4-metilnon-1-en-6-in-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2carboxílico; ácido 5-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metildec-1-en-6-in-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2carboxílico; ácido 5-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metil-7-fenilhept-1-en-6-in-1-il)-2-oxopirrolidin-1il)propil)tiofeno-2-carboxílico; ácido 5-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metiloct-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2carboxílico; ácido 5-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metil-7-fenilhept-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2
23 5
15
25
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45
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65
carboxílico; ácido 5-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((S,E)-3-hidroxioct-1-en-6-in-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2-carboxílico; ácido 5-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((S,E)-3-hidroxinon-1-en-6-in-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2-carboxílico; ácido 5-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((S,E)-3-hidroxidec-1-en-6-in-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2-carboxílico; ácido 5-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((S,E)-3-hidroxi-7-fenilhept-1-en-6-in-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2carboxílico; 5-(3-((5R)-3,3-difluoro-5-((E)-3-hidroxioct-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2-carboxilato de metilo; 5-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((S,E)-3-hidroxioct-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2-carboxilato de metilo; 5-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((R,E)-3-hidroxioct-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2-carboxilato de metilo; ácido 5-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((S,E)-3-hidroxioct-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2-carboxílico; ácido 5-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((R,E)-3-hidroxioct-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2-carboxílico; ácido 5-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((S,E)-3-hidroxi-7-fenilhept-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2-carboxílico; 5-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metil-7-fenilhept-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2carboxilato de metilo; 5-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4R,E)-3-hidroxi-4-metil-7-fenilhept-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2carboxilato de metilo; ácido 5-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4R,E)-3-hidroxi-4-metil-7-fenilhept-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2carboxílico; 5-(3-((S)-3,3-difluoro-5-((3R,4S)-3-hidroxi-4-metil-7-fenilheptil)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2-carboxilato de metilo; 5-(3-((S)-3,3-difluoro-5-((3R,4R)-3-hidroxi-4-metil-7-fenilheptil)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2-carboxilato de metilo; ácido 5-(3-((S)-3,3-difluoro-5-((3R,4R)-3-hidroxi-4-metil-7-fenilheptil)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2carboxílico; 5-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metil-6-fenilhex-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2carboxilato de metilo; 5-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4R,E)-3-hidroxi-4-metil-6-fenilhex-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2carboxilato de metilo; ácido 5-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4R,E)-3-hidroxi-4-metil-6-fenilhex-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2carboxílico; 5-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metil-8-feniloct-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2carboxilato de metilo; ácido 5-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metil-8-feniloct-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2carboxílico; ácido 5-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4R,E)-3-hidroxi-4-metil-8-feniloct-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2carboxílico; 5-(3-((S)-3,3-difluoro-5-((3R,4S)-3-hidroxi-4-metil-8-feniloctil)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2-carboxilato de metilo; 5-(3-((S)-3,3-difluoro-5-((3R,4R)-3-hidroxi-4-metil-8-feniloctil)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2-carboxilato de metilo; ácido 5-(3-((S)-3,3-difluoro-5-((3R,4S)-3-hidroxi-4-metil-8-feniloctil)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2-carboxílico; ácido 5-(3-((S)-3,3-difluoro-5-((3R,4R)-3-hidroxi-4-metil-8-feniloctil)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2-carboxílico; 5-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metil-9-fenilnon-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2carboxilato de metilo; 5-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4R,E)-3-hidroxi-4-metil-9-fenilnon-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2carboxilato de metilo; ácido 5-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metil-9-fenilnon-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2carboxílico; ácido 5-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4R,E)-3-hidroxi-4-metil-9-fenilnon-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2carboxílico; 5-(3-((S)-3,3-difluoro-5-((3R,4S)-3-hidroxi-4-metil-9-fenilnonil)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2-carboxilato de metilo; 5-(3-((S)-3,3-difluoro-5-((3R,4R)-3-hidroxi-4-metil-9-fenilnonil)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2-carboxilato de metilo; ácido 5-(3-((S)-3,3-difluoro-5-((3R,4S)-3-hidroxi-4-metil-9-fenilnonil)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2carboxílico; ácido 5-(3-((S)-3,3-difluoro-5-((3R,4R)-3-hidroxi-4-metil-9-fenilnonil)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2carboxílico; 5-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metil-5-fenilpent-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2carboxilato de metilo; 5-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4R,E)-3-hidroxi-4-metil-5-fenilpent-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2carboxilato de metilo; ácido 5-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metil-5-fenilpent-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2carboxílico; ácido 5-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4R,E)-3-hidroxi-4-metil-5-fenilpent-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2carboxílico;
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S-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((S,E)-3-hidroxi-7-fenilhept-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2-carboxilato de metilo; S-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((S,E)-3-hidroxi-7-fenilhept-1-en-6-in-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2-carboxilato de metilo; 5-(3-((S)-3,3-difluoro-5-((S)-3-hidroxi-7-fenilheptil)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2-carboxilato de metilo; ácido 5-(3-((S)-3,3-difluoro-5-((S)-3-hidroxi-7-fenilheptil)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2-carboxílico; 7-((S)-3,3-difluoro-5-((3R,4S)-3-hidroxi-4-metil-7-fenilheptil)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoato de metilo; 7-((S)-3,3-difluoro-5-((3R,4R)-3-hidroxi-4-metil-7-fenilheptil)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoato de metilo; ácido 7-((S)-3,3-difluoro-5-((3R,4S)-3-hidroxi-4-metil-7-fenilheptil)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoico; ácido 7-((S)-3,3-difluoro-5-((3R,4R)-3-hidroxi-4-metil-7-fenilheptil)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoico; 7-((S)-3,3-difluoro-5-((3R,4S)-3-hidroxi-4-metil-8-feniloctil)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoato de metilo; 7-((S)-3,3-difluoro-5-((3R,4R)-3-hidroxi-4-metil-8-feniloctil)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoato de metilo; ácido 7-((S)-3,3-difluoro-5-((3R,4S)-3-hidroxi-4-metil-8-feniloctil)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoico; ácido 7-((S)-3,3-difluoro-5-((3R,4R)-3-hidroxi-4-metil-8-feniloctil)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoico; 7-((S)-3,3-difluoro-5-((3R,4S)-3-hidroxi-4-metil-9-fenilnonil)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoato de metilo; 7-((S)-3,3-difluoro-5-((3R,4R)-3-hidroxi-4-metil-9-fenilnonil)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoato de metilo; ácido 7-((S)-3,3-difluoro-5-((3R,4S)-3-hidroxi-4-metil-9-fenilnonil)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoico; ácido 7-((S)-3,3-difluoro-5-((3R,4R)-3-hidroxi-4-metil-9-fenilnonil)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoico; 5-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metil-8-feniloct-1-en-6-in-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2carboxilato de metilo; 5-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4R,E)-3-hidroxi-4-metil-8-feniloct-1-en-6-in-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2carboxilato de metilo; ácido 5-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metil-8-feniloct-1-en-6-in-1-il)-2-oxopirrolidin-1il)propil)tiofeno-2-carboxílico; ácido 5-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4R,E)-3-hidroxi-4-metil-8-feniloct-1-en-6-in-1-il)-2-oxopirrolidin-1il)propil)tiofeno-2-carboxílico; 5-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metil-9-fenilnon-1-en-6-in-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2carboxilato de metilo; 5-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4R,E)-3-hidroxi-4-metil-9-fenilnon-1-en-6-in-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2carboxilato de metilo; ácido 5-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metil-9-fenilnon-1-en-6-in-1-il)-2-oxopirrolidin-1il)propil)tiofeno-2-carboxílico; ácido 5-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4R,E)-3-hidroxi-4-metil-9-fenilnon-1-en-6-in-1-il)-2-oxopirrolidin-1il)propil)tiofeno-2-carboxílico; (R)-1-(6-(1H-tetrazol-5-il)hexil)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metil-7-fenilhept-1-en-1-il)pirrolidin-2-ona; 7-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metil-7-fenilhept-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)-N-etilheptanamida; 7-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metil-7-fenilhept-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)-N(metilsulfonil)heptanamida; ácido 7-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,Z)-3-hidroxi-4-metil-7-fenilhept-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoico; ácido 3-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metil-7-fenilhept-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)benzoico; ácido 7-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metil-7-fenilhept-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)hept-5-inoico; ácido (Z)-7-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metil-7-fenilhept-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)hept-5-enoico; ácido 5-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metil-7-fenilhept-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)prop-1-in-1il)tiofeno-2-carboxílico; ácido 4-((2-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metil-7-fenilhept-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1il)etil)tio)butanoico; ácido 7-((S)-3,3-difluoro-5-((3R,4S)-3-hidroxi-4-metil-7-fenilheptil)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoico; ácido 5-(3-((S)-3,3-difluoro-5-((3R,4S)-3-hidroxi-4-metil-7-fenilheptil)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2carboxílico; ácido 4-(2-((S)-3,3-difluoro-5-((3R,4S)-3-hidroxi-4-metil-7-fenilheptil)-2-oxopirrolidin-1-il)etil)benzoico; ácido 3-(3-((S)-3,3-difluoro-5-((3R,4S)-3-hidroxi-4-metil-7-fenilheptil)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)benzoico; ácido 4-((2-((S)-3,3-difluoro-5-((3R,4S)-3-hidroxi-4-metil-7-fenilheptil)-2-oxopirrolidin-1-il)etil)tio)butanoico; ácido 7-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S)-3-hidroxi-4-metil-7-fenilhept-1-in-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoico; ácido 7-((R)-3,3-difluoro-5-((3R,4S,E)-3-hidroxi-4-fenilpent-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoico; ácido 7-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metil-5-fenilpent-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoico; ácido 7-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metil-6-fenilhex-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoico; ácido 7-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metil-8-feniloct-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoico; ácido 7-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metil-9-fenilnon-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoico; ácido 7-((R)-5-((3S,4S,E)-7-ciclohexil-3-hidroxi-4-metilhept-1-en-1-il)-3,3-difluoro-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoico; ácido 7-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metil-7-(naftalen-2-il)hept-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1il)heptanoico; ácido 7-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metil-7-(naftalen-1-il)hept-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1il)heptanoico; ácido 7-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-7-(3-fluorofenil)-3-hidroxi-4-metilhept-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1il)heptanoico; ácido 7-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metil-7-(m-tolil)hept-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoico;
25
5
10
15
20
25
30
35
40
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55
3,85 (s, 3H), 3,7-3,5 (m, 1H), 3,1-3,0 (m, 1H), 2,9-2,8 (t, 2H), 2,7-2,5 (m, 3H), 2,3-2,1 (m, 1H), 2,0-1,8 (m, 2H), 1,81,5 (m, 5H), 1,5-1,4 (m, 1H), 1,3-1,2 (m, 1H), 1,2-1,1 (t, 1H), 0,85 (d, 3H); MS (ESI+) mlz 528,2 (M+Na).
Preparaciones alternativas del Ejemplo 28A a partir de 5-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((S,E)-4-metil-3-oxo-7-fenilhept-1-en1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2-carboxilato de metilo (Enona intermedia 22f-mb(i)).
La enona 22f-mb(i) se preparó por reacción del aldehído 13f con el β-cetoéster de fosfonato 15mb(i) usando un procedimiento de Horner-Wadsworth-Emmons similar al protocolo descrito en la Etapa A para la preparación del Ejemplo 1A anterior.
Preparación alternativa 1: a una solución en agitación que consistía en 22f-mb(i) (50 mg, 0,10 mmol) y (R)-(+)-2metil-CBS-oxazaborolidina (0,12 ml, 0,12 mmol, 1 M en tolueno) en diclorometano (1 ml) se añadió una solución que consistía en catecolborano (0,1 ml, 0,1 mmol, 1 M en THF) en diclorometano (5 ml) durante 15 minutos. La reacción se agitó durante dos horas. La reacción se interrumpió con HCl 1 M y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de cloruro sódico al 50 % y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró para proporcionar un residuo que comprendía una mezcla diastereomérica de dos Ejemplos 28A y 28B, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. La elución con metanol-diclorometano (1:250 v/v) proporcionó una mezcla diastereomérica purificada que comprendía el Ejemplo 28A y el Ejemplo 28B (23 mg) en forma de un aceite transparente; TLC fR 0,50 (disolvente del sistema: diclorometano:metanol 97:3 v/v). Preparación alternativa 2: una mezcla diastereomérica que comprendía el Ejemplo 28A y el Ejemplo 28B, se preparó mediante el método que se ha descrito anteriormente en la Preparación alternativa 1, excepto en que se usaron 4 equivalentes molares de catecolborano (0,4 ml, 0,4 mmol, 1 M en THF) en lugar de 1 equivalente molar para proporcionar una segunda mezcla diastereomérica purificada que comprendía el Ejemplo 28A y el Ejemplo 28B (70 mg) en forma de un aceite transparente; TLC fR 0,50 (disolvente del sistema: diclorometano-metanol
3:97 v/v). Preparación alternativa 3: una mezcla diastereomérica que comprendía el Ejemplo 28A y el Ejemplo 28B, se preparó mediante el método que se ha descrito anteriormente en la Preparación alternativa 1, excepto a una escala mayor. La mezcla de reacción que comprendía 22f-mb(i) (553 mg, 1,1 mmol), (R)-(+)-2-metil-CBSoxazaborolidina (1,32 ml, 1,32 mmol, 1 M en tolueno) y catecolborano (1,1 ml, 1,1 mmol, 1 M en THF) proporcionó una tercera mezcla diastereomérica purificada que comprendía el Ejemplo 28A y el Ejemplo 28B (226 mg) en forma de un aceite transparente; TLC fR 0,50 (disolvente del sistema: diclorometano-metanol 3:97 v/v).
Aislamiento del diastereómero individual del Ejemplo 28A por separación de una mezcla conjunta que comprendía las tres mezclas diastereoméricas purificadas generadas a partir de las tres preparaciones alternativas anteriores del Ejemplo 28A: la mezcla conjunta se inyectó en un instrumento de HPLC preparativa Agilent 1100; fase estacionaria columna Luna 5m Silica 250 x 21,2 mm; fase móvil heptano-etanol 96:4; la elución del Ejemplo 28A se recogió con un tiempo de retención 26-29 minutos y se concentró para proporcionar el diastereómero individual del Ejemplo 28A (110 mg, 17 %) en forma de un sólido de color blanco; TLC fR 0,50 (disolvente del sistema: diclorometano:metanol
97:3 v/v); HPLC analítica, tiempo de retención 16,3 min, Agilent 1100 detector ultravioleta a 210 mm, fase estacionaria, Phenomenex Luna Silica, 5µ, 4,6 x 250 mm, fase móvil, heptano-etanol 95:5, caudal 1 ml/min; RMN 1H (CDCl3) δ 7,6 (d, 1H), 7,3-7,2 (m, 2H), 7,2-7,1 (m, 3H), 6,8 (d, 1H), 5,75 (dd, 1H), 5,4 (dd, 1H), 4,1-4,0 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,6-3,5 (m, 1H), 3,0-2,9 (m, 1H), 2,80 (t, 2H), 2,6-2,5 (m, 3H), 2,2-2,1 (m, 1H), 2,1-2,0 (m, 1H), 1,9-1,8 (m, 2H), 1,7-1,4 (m, 4H), 1,2-1,1 (m, 1H), 0,84 (d, 3H); RMN 19F (CDCl3, 376 Hz) δ -103,6 (ddd, J = 270, 15, 3 Hz, 1F), 105,6 (ddd, J = 271, 17, 15 Hz, 1F).
Preparación alternativa 4: a una solución que consistía en 22f-mb(i) (10 mg, 0,02 mmol) y (R)-(+)-2-metil-CBSoxazaborolidina (0,040 ml, 0,040 mmol, 1 M en tolueno) en diclorometano (1 ml) se añadió catecolborano (0,060 ml, 0,060 mmol, 1 M en THF) en diclorometano (1 ml) durante 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante dos horas y se inactivó posteriormente con HCl 1 M y se extrajo con acetato de etilo. El producto en bruto, en forma de un aceite transparente, se analizó por HPLC (columna Phenomenex Luna 5µ Silica (2) 4,6 x 250 mm a 30 ºC; fase móvil hexanos-isopropanol-ácido acético 95:5:0,1): proporción diastereomérica Ejemplo 28A-Ejemplo 28B = 64:36 en área; TLC fR 0,50 (disolvente del sistema: diclorometano-metanol 3:97 v/v).
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Claims (2)
-
imagen1 imagen2 imagen3 imagen4 imagen5 imagen6 imagen7 en la que G2 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C3, ciano, halógeno, alcoxi C1-C3 y haloalcoxi C1-C3;5 R1 es COOR10, CONR10R11, CH2OR10, SO3R10, SO2NR10R11, PO(OR10)2 o tetrazol-5-ilo; R10 es H, alquilo C1-C4 o arilo; R11 es H, alquilo C1-C4, COR12, OR10 o SO2R12; R12 es alquilo C1-C4; R13, en cada caso, es independientemente H o alquilo C1-C4;10 R4 y R5 son cada uno independientemente H, F, CF3, o alquilo C1-C4; o R4 y R5 junto con el carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C5,imagen8 15 R6 es arilo, heteroarilo, alquilo C3-C10, alquenilo C3-C10, alquinilo C3-C10, haloalquilo C3-C10, haloalquenilo C3-C10, haloalquinilo C3-C10, o L3-R7; en la que el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C3, ciano, halógeno, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3; y -alquileno C1-C3-alcoxi C1-C3; y en la que el alquilo C3-C10, alquenilo C3-C10, alquinilo C3-C10, haloalquilo C3-C10, haloalquenilo C3-C10 y haloalquinilo C3-C10 están opcionalmente sustituidos20 con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en COOR10, CONR10R11, CH2OR10, SO3R10, SO2NR10R11, PO(OR10)2 y tetrazol-5-ilo; L3 es alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, alquinileno C2-C6, -(CH2)m-G3-(CH2)q-, -(CH2)m-G4-(CH2)q-o -G5-C=C-; en la que el alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 y alquinileno C2-C6 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes fluoro; y en las que m y q son cada uno independientemente 0, 1, 2 o 3 y m + q = 0, 1, 2, 3 o 4;25 G3 es O, C(O), S, S(O), S(O)2 o NR9; en la que R9 es H, alquilo C1-C4 o alquilcarbonilo C1-C4; G4 esimagen9 en la que G4 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C3, ciano, halógeno, alcoxi C1-C3 y haloalcoxi C1-C3; G5 esimagen10 144imagen11 imagen12 imagen13 carboxilato de metilo; 5-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4R,E)-3-hidroxi-4-metil-9-fenilnon-1-en-6-in-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2carboxilato de metilo; ácido 5-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metil-9-fenilnon-1-en-6-in-1-il)-2-oxopirrolidin-1il)propil)tiofeno-2-carboxílico; ácido 5-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4R,E)-3-hidroxi-4-metil-9-fenilnon-1-en-6-in-1-il)-2-oxopirrolidin-1il)propil)tiofeno-2-carboxílico; (R)-1-(6-(1H-tetrazol-5-il)hexil)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metil-7-fenilhept-1-en-1-il)pirrolidin-2-ona; 7-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metil-7-fenilhept-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)-N-etilheptanamida; 7-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metil-7-fenilhept-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)-N(metilsulfonil)heptanamida; ácido 7-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,Z)-3-hidroxi-4-metil-7-fenilhept-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoico; ácido 3-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metil-7-fenilhept-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)benzoico; ácido 7-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metil-7-fenilhept-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)hept-5-inoico; ácido (Z)-7-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metil-7-fenilhept-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)hept-5-enoico; ácido 5-(3-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metil-7-fenilhept-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)prop-1-in-1il)tiofeno-2-carboxílico; ácido 4-((2-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metil-7-fenilhept-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1il)etil)tio)butanoico; ácido 7-((S)-3,3-difluoro-5-((3R,4S)-3-hidroxi-4-metil-7-fenilheptil)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoico; ácido 5-(3-((S)-3,3-difluoro-5-((3R,4S)-3-hidroxi-4-metil-7-fenilheptil)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)tiofeno-2carboxílico; ácido 4-(2-((S)-3,3-difluoro-5-((3R,4S)-3-hidroxi-4-metil-7-fenilheptil)-2-oxopirrolidin-1-il)etil)benzoico; ácido 3-(3-((S)-3,3-difluoro-5-((3R,4S)-3-hidroxi-4-metil-7-fenilheptil)-2-oxopirrolidin-1-il)propil)benzoico; ácido 4-((2-((S)-3,3-difluoro-5-((3R,4S)-3-hidroxi-4-metil-7-fenilheptil)-2-oxopirrolidin-1-il)etil)tio)butanoico; ácido 7-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S)-3-hidroxi-4-metil-7-fenilhept-1-in-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoico; ácido 7-((R)-3,3-difluoro-5-((3R,4S,E)-3-hidroxi-4-fenilpent-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoico; ácido 7-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metil-5-fenilpent-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoico; ácido 7-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metil-6-fenilhex-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoico; ácido 7-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metil-8-feniloct-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoico; ácido 7-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metil-9-fenilnon-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoico; ácido 7-((R)-5-((3S,4S,E)-7-ciclohexil-3-hidroxi-4-metilhept-1-en-1-il)-3,3-difluoro-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoico; ácido 7-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metil-7-(naftalen-2-il)hept-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1il)heptanoico; ácido 7-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metil-7-(naftalen-1-il)hept-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1il)heptanoico; ácido 7-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-7-(3-fluorofenil)-3-hidroxi-4-metilhept-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1il)heptanoico; ácido 7-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metil-7-(m-tolil)hept-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoico; ácido 7-((R)-5-((3S,4S,E)-7-(3-clorofenil)-3-hidroxi-4-metilhept-1-en-1-il)-3,3-difluoro-2-oxopirrolidin-1il)heptanoico; ácido 7-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-7-(3-metoxifenil)-4-metilhept-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1il)heptanoico; ácido 7-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-7-(3-(metoximetil)fenil)-4-metilhept-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1il)heptanoico; ácido 7-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metil-6-(feniltio)hex-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoico; ácido 7-((R)-3,3-difluoro-5-((3S,4S,E)-3-hidroxi-4-metil-6-fenoxihex-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoico; ácido 7-((R)-5-((3S,4S,E)-4-etil-3-hidroxi-7-fenilhept-1-en-1-il)-3,3-difluoro-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoico; ácido 7-((R)-3,3-difluoro-5-((3R,4R,E)-3-hidroxi-4-isopropil-7-fenilhept-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoico; ácido 7-((R)-3,3-difluoro-5-((3R,4S,E)-3-hidroxi-7-fenil-4-(trifluorometil)hept-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1il)heptanoico; ácido 7-((R)-5-((R,E)-4,4-difluoro-3-hidroxi-7-fenilhept-1-en-1-il)-3,3-difluoro-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoico; ácido 7-((R)-3,3-difluoro-5-((R,E)-3-hidroxi-4-metileno-7-fenilhept-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoico; ácido 7-((R)-5-((R,E)-4-(difluorometilen)-3-hidroxi-7-fenilhept-1-en-1-il)-3,3-difluoro-2-oxopirrolidin-1-il)heptanoico; y ácido 7-((R)-3,3-difluoro-5-((R,E)-3-hidroxi-3-(1-(3-fenilpropil)ciclobutil)prop-1-en-1-il)-2-oxopirrolidin-1il)heptanoico; ouna sal farmacéuticamente aceptable del mismo. - 19. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en el que el uso comprende la administración del compuesto de fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un vehículo farmacéuticamente aceptable.148
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