JP2017081985A - 高トリグリセリド対象においてアテローム性動脈硬化症を治療する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
ベルを上昇させ、低密度リポタンパク質(LDL)コレステロールなどの他の血漿中脂質
レベルを低下させるための、従って、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症及び循環器疾
患などの、低レベルのHDLコレステロール及び/又は高レベルのLDLコレステロール
によって影響を受ける疾患を治療するための、高トリグリセリドレベルを有する対象にお
けるコレステリルエステル転送タンパク(CETP)の阻害剤の使用方法に関する。
おける主な死亡原因である。循環リポタンパク質プロファイルの変化が、アテローム性動
脈硬化症及び冠状動脈性心疾患のリスクと関連があることが、長い間認められてきた。高
いLDL−Cは、脂質異常症の最も認められた形態であり得るが、低いHDL−Cも、冠
状動脈性心疾患の知られているリスク要因である。
リポタンパク質レベルの代謝調節は、多くの因子を巻き込む複雑で動的なプロセスである
。多くの因子の中で、ヒトにおける1つの重要な代謝調節は、コレステリルエステル転送
タンパク(CETP)である。
中のリポタンパク質の間で脂質の転送を促進する上での中心的存在である。CETPの主
要な機能は、高密度リポタンパク質(HDL)、低密度リポタンパク質(LDL)、超低
密度リポタンパク質(VLDL)、及びカイロミクロンを含むリポタンパク質粒子の間で
コレステリルエステル(CE)及びトリグリセリドを再分配することである。Assmann, G
ら、「HDL cholesterol and protective factors in atherosclerosis」、Circulation、
109巻: 1118-1114頁(2004年)を参照されたい。CETP活性の最終結果は、HDLコレス
テロールの低下及びLDLコレステロールの増加である。リポタンパク質プロファイルへ
のこの効果は、特に脂質プロファイルが冠状動脈性心疾患の増加したリスクを構成する対
象において、アテローム誘発性(pro-atherogenic)であることが示されている。冠状動
脈性心疾患リスクに関するCETP活性の自然変異の効果に関する多数の疫学研究が実施
されている(Hirano, K.I.ら、(2000年)、「Pros and Cons of inhibiting cholesteryl
ester transfer protein」、Curr. Opin. Lipidol. 11巻(6号)、589-596頁を参照された
い)。これらの研究は、血漿HDL−C濃度とCETP活性との間の逆相関関係を明らか
に実証しており(Inazu A.ら、(2000年)、「Cholesteryl ester transfer protein and a
therosclerosis」、Curr. Opin. Lipidol. 11巻(4号)、389-396頁を参照されたい)、C
ETP脂質転送活性の薬理学的阻害は、LDLの濃度を低下させると同時にHDL−Cの
レベルを増加させる上でヒトに有益であるという仮説をもたらす。
は、現在、脂質異常症及び冠状動脈性心疾患の治療のための第III相臨床開発中である
。インビトロデータは、アナセトラピブは、高いトリグリセリド濃度の対象から得られた
血漿中においてCETP阻害のその有効性を保持しないことを示している。これは、脂質
異常症の対象のかなりの部分を構成する高トリグリセリドを有する患者におけるアナセト
ラピブの効力低下につながり得る。概して、米国の成人人口の31%が、高い血漿トリグ
リセリド濃度(≧150mg/dL)を有する(Carroll MD. Trends in serum lipids a
nd lipoproteins of adults, 1960-2002、Journal of the American Medical Associatio
n 2005年; 294巻: 1773-81頁)。高い(≧200mg/dL)及び非常に高い(≧500
mg/dL)空腹時トリグリセリドレベルが、それぞれ、成人の16.2%及び1.1%
に見い出される。従って、高血漿トリグリセリドを有する患者におけるCETP活性に関
連する疾患及び状態の治療及び予防のための改善された療法の明らかなニーズが存在する
。これまで、Merckは、血漿トリグリセリド濃度によって階層化された患者における
アナセトラピブの効力についての情報を提供していない。
化症又は脂質異常症を治療、予防又は改善する方法、あるいはHDL−Cを増加及び/又
はLDL−Cを低下させる方法であって、治療有効量の次の式Iの化合物又は薬学的に許
容されるその塩を対象に投与することを含む方法を提供することである:
式中、
Cは、
から選択されるコア構造であり、
Y及びZは、独立にCH又はNであり;
環A及びBは、独立にフェニル又は5若しくは6員ヘテロアリールであり、ここで、フ
ェニル及びヘテロアリールは、C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、ハロ、ハロ−C
1〜7アルキル、ハロ−C1〜7アルコキシ、アミノ、C1〜7アルキルアミノ、ジ−C
1〜7アルキルアミノ、C3〜7シクロアルキル及びC3〜7シクロアルコキシから独立
に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されており;
Dは、C3〜7シクロアルキル、フェニル、5又は6員ヘテロアリールであり、ここで
、フェニル及びヘテロアリールは、C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、CN、NO
2、C3〜7シクロアルキル−C1〜7アルキル、ハロ、ハロ−C1〜7アルキル、ハロ
−C1〜7アルコキシ、アミノ、C1〜7アルキルアミノ、ジ−C1〜7アルキルアミノ
、C3〜7シクロアルキル及びC3〜7シクロアルコキシから独立に選択される1〜3個
の置換基で任意に置換されており;
Lは、C1〜7アルキル(直鎖又は分枝)から選択されるリンカー又は
から選択されるリンカーであるが、コアC及びLは、N−N結合もN−O結合も形成しな
いことを条件とし;
X1は、存在しないかCR6であり、ここで、R6は、R1と一緒に次の環:
を形成し、
R1は、C1〜7アルキル、ヒドロキシ−C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ(C
1〜7アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ若しくは−S(O)2C1〜4アルキルで任意に置
換されている)、アミノ、C1〜7アルキルアミノ、ジ−C1〜7アルキルアミノ、アミ
ノ−C1〜7アルキル、C1〜7アルキルアミノ−C1〜7アルキル、ジ−C1〜7アル
キルアミノ−C1〜7アルキル、(ヒドロキシC1〜7アルキル)アミノ、ハロ、ベンジ
ルオキシ、5若しくは6員ヘテロシクリル又は5若しくは6員ヘテロアリール(ここで、
それぞれのヘテロアリール及びヘテロシクリルは、オキソ、C1〜7アルキル、C1〜7
アルカノイル及びヒドロキシから独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されて
いる)から独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されているC(O)O−アル
キル、C(O)−アルキル又は5若しくは6員ヘテロアリールであり;
R5は、それぞれの場合において、独立にハロ、ハロ−C1〜7アルキル、NO2又は
CNであり;
pは、0、1又は2であり;
nは、0、1又は2であり;
R2、R3及びR4は、独立にH、C1〜7アルキル、ハロ−C1〜7アルキル、C1
〜7アルコキシ−C1〜7アルキル又はC6〜10アリール−C1〜7アルキルであり;
R7は、H又はC1〜7アルキルであり;
Raは、H、C1〜7アルキル又はC3〜7シクロアルキル、C(O)−C1〜7アル
キル、C(O)O−C1〜7アルキルであり;
Rb、Rc及びRdは、独立にH、C1〜7アルキル、C3〜7シクロアルキル、CN
、ハロ−C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、ハロ、ハロ−C1〜7アルコキシ、C
3〜7シクロアルキルオキシ、フェニル、5若しくは6員環ヘテロアリール又はヒドロキ
シであり;
Rfは、H、C1〜7アルキル又はC3〜7シクロアルキルであり;
Akは、直鎖若しくは分枝のC1〜6アルキルであり;
Cyは、C3〜7シクロアルキルである。
本明細書を解釈する目的で、他に特に規定がなければ、以下の定義が当てはまり、適切
な場合であれば、単数形で使用される用語は、複数形も含み、逆もまた同様である。
た、分枝した又は分枝していない(又は直鎖又は線状)炭化水素部分を指す。好ましくは
、アルキルは、1〜7個の炭素原子、より好ましくは1〜4個の炭素原子を含む。アルキ
ルの代表例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、s
ec−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペ
ンチル、n−ヘキシル、3−メチルヘキシル、2,2−ジメチルペンチル、2,3−ジメ
チルペンチル、n−ヘプチルが挙げられる。用語「C1〜7アルキル」は、1〜7個の炭
素原子を有する炭化水素を指す。用語「アルキレン」は、二価アルキル基を指し、ここで
、アルキルは、先に定義されたとおりである。
基で置換されている、本明細書で定義されたアルキルを指す。好ましくは、ハロアルキル
は、モノハロアルキル、ジハロアルキル又はペルハロアルキルを含むポリハロアルキルで
あってよい。モノハロアルキルは、アルキル基中に1個のヨード、ブロモ、クロロ又はフ
ルオロを有してよい。ジハロアルキル及びポリハロアルキル基は、アルキル中に同じハロ
原子の2個以上又は異なるハロ基の組合せを有してよい。好ましくは、ポリハロアルキル
は、12、又は10、又は8、又は6、又は4、又は3、又は2個以下のハロ基を含有す
る。より好ましくは、ポリハロアルキルは、CF3である。ハロアルキルの代表例は、フ
ルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル
、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロ
ロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロ
エチル及びジクロロプロピルである。ペルハロアルキルは、全ての水素原子をハロ原子で
置換したアルキルを指す。用語「ハロ−C1〜7アルキル」は、1〜7個の炭素原子を有
し、1個以上のハロ基で置換されている炭化水素を指す。
明細書で定義されたアルキルである。
る本明細書で定義されたアルキルを指す。同様に、用語「アルキルアミノアルキル」は、
アルキルアミノ(アルキル−NH−)で置換されているアルキルを指す。
ルは、本明細書で上記に定義されている。アルコキシの代表例としては、それだけには限
らないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2−プロポキシ、ブトキシ、tert−ブ
トキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオ
キシ−などが挙げられる。好ましくは、アルコキシ基は、約1〜7、より好ましくは約1
〜4個の炭素を有する。
ロ基で置換されている本明細書で定義されたアルコキシを指す。好ましくは、ハロアルコ
キシは、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ又はペルハロアルコキシを含むポリハロ
アルコキシであってよい。
シで置換されている本明細書で定義されたアルキルを指す。用語「C1〜7アルコキシ−
C1〜7アルキル」は、1〜7個の炭素原子を有する炭化水素を指し、この炭化水素は、
1〜7個の炭素原子を有するアルコキシで置換されている。
本明細書で定義されたアルコキシを指す。用語「ヒドロキシC1〜7アルコキシ」は、ヒ
ドロキシで置換されている1〜7個の炭素原子を有するアルコキシを指す。
、アルキル−NH−を指す、用語「ジアルキルアミノ」は、(アルキル)2N−を指し、
ここで、アルキルは本明細書に定義されたとおりである。
基を指す。用語「C3〜7シクロアルキル」は、3〜7個の炭素原子を含有する飽和又は
部分不飽和単環式炭化水素基を指す。例示的な単環式炭化水素基には、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル及びシクロヘキセニ
ルが含まれる。
ている本明細書で定義されたアルキルを指す。用語「C3〜7シクロアルキルC1〜7ア
ルキル」は、環中に3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキルで置換されている、1〜
7個の炭素原子を有する炭化水素を指す。
クロアルキル−O−を互換的に指し、ここで、シクロアルキルは、本明細書で定義された
とおりである。
炭化水素基を指す。用語「アリール」は、芳香族環が、シクロアルキル環に縮合している
基を指し、ここで、結合基は、芳香族環又は縮合シクロアルキル環上にある。アリールの
代表例は、フェニル、ナフチル、ヘキサヒドロインジル、インダニル又はテトラヒドロナ
フチルである。用語「C6〜10アリール」は、環部分に6〜10個の炭素原子を有する
芳香族炭化水素基を指す。
ルキルの代表例は、ベンジル又はフェニル−CH2CH2−である。用語「C6〜10ア
リール−C1〜7アルキル」は、1〜7個の炭素原子を有する炭化水素を指し、この炭化
水素は、6〜10個の炭素原子を有するアリールで置換されている。
ンジルは、フェニルCH2−である。
、アルキルは、本明細書で定義されたとおりである。
10環員を含有し、各ヘテロ原子が、O、N又はS(ここで、S及びNは、種々の酸化状
態に酸化されていてよい)から独立に選択される単環式又は二環式ヘテロアリールが含ま
れる。単環式ヘテロアリールには、O、N又はS(ここで、S及びNは、種々の酸化状態
に酸化されていてよい)から独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する5又は6
員ヘテロアリールが含まれる。二環式ヘテロアリール系について、該系は、完全に芳香族
である(即ち、全ての環が芳香族である)。
ダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、
1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジ
アゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チ
アジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、イソチアゾール−3−イル、イソチアゾー
ル−4−イル、イソチアゾール−5−イル、オキサゾール−2−イル、オキサゾール−4
−イル、オキサゾール−5−イル、イソオキサゾール−3−イル、イソオキサゾール−4
−イル、イソオキサゾール−5−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,
4−トリアゾール−5−イル、1,2,3−トリアゾール−4−イル、1,2,3−トリ
アゾール−5−イル、テトラゾリル、ピリド−2−イル、ピリド−3−イル、又はピリジ
ル−4−イル、ピリダジン−3−イル、ピリダジン−4−イル、ピラジン−3−イル、2
−ピラジン−2−イル、ピラジン−4−イル、ピラジン−5−イル、2−、4−、又は5
−ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−5−イルが含まれる。用
語「ヘテロアリール」は、芳香族複素環が、1個以上のアリール環と縮合している基も指
し、ここで、結合基又は点は、芳香族複素環又は縮合アリール環上にある。二環式ヘテロ
アリールの代表例は、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、プ
リニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナ
フチリジニル、キナゾリニル、キナキサリニル、フェナントリジニル、フェナトロリニル
、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾイソキノリニル、チエノ
[2,3−b]フラニル、フロ[3,2−b]−ピラニル、5H−ピリド[2,3−d]
−o−オキサジニル、1H−ピラゾロ[4,3−d]−オキサゾリル、4H−イミダゾ[
4,5−d]チアゾリル、ピラジノ[2,3−d]ピリダジニル、イミダゾ[2,1−b
]チアゾリル、イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジニル、7−ベンゾ[b]
チエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサ
ピニル、ベンゾオキサジニル、1H−ピロロ[1,2−b][2]ベンゾアザピニル、ベ
ンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ[2,3−b]ピリジニ
ル、ピロロ[3,2−c]ピリジニル、ピロロ[3,2−c]ピリジニル、ピロロ[3,
2−b]ピリジニル、イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、イミダゾ[4,5−c]ピリ
ジニル、ピラゾロ[4,3−d]ピリジニル、ピラゾロ[4,3−c]ピリジニル、ピラ
ゾロ[3,4−c]ピリジニル、ピラゾロ[3,4−d]ピリジニル、ピラゾロ[3,4
−b]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジ
ニル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2−c]ピリミジニル、ピリ
ド[3,2−d]ピリミジニル、ピリド[4,3−d]ピリミジニル、ピリド[3,4−
d]ピリミジニル、ピリド[2,3−d]ピリミジニル、ピリド[2,3−b]ピラジニ
ル、ピリド[3,4−b]ピラジニル、ピリミド[5,4−d]ピリミジニル、ピラジノ
[2,3−b]ピラジニル、又はピリミド[4,5−d]ピリミジニルである。
又は7員の単環式であり、O、S及びN(ここで、N及びSは、種々の酸化状態に任意に
酸化されていてもよい)から選択される少なくとも1種のヘテロ原子を含有する、任意に
置換されている飽和又は不飽和の非芳香族(部分不飽和)環を指す。二環式及び三環式ヘ
テロシクリル環系について、非芳香族環系は、不完全に又は部分的に不飽和な環系である
として定義される。従って、二環式及び三環式ヘテロシクリル環系には、縮合環の1つは
芳香族であるが、その他(複数可)は非芳香族であるヘテロシクリル環系が含まれる。一
実施形態において、ヘテロシクリル部分は、5〜7個の環原子を含有し、O、S又はNか
ら選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含有する飽和単環式環を表す。複素環基は、ヘ
テロ原子又は炭素原子において結合することができる。複素環の例としては、ジヒドロフ
ラニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチアニル、ピペラジニル、ピロリジン、ジヒ
ドロピラニル、オキサチオラニル、ジチオラン、オキサチアニル、チオモルホリノ、オキ
シラニル、アジリジニル、オキセタニル、オキセパニル、アゼチジニル、テトラヒドロフ
ラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニ
ル、モルホリノ、ピペラジニル、アゼピニル、オキサピニル、オキサアゼパニル、オキサ
チアニル、チエパニル、アゼパニル、ジオキセパニル、及びジアゼパニルが挙げられる。
。用語「過ハロゲン化された」は、一般的に、全ての水素がハロゲン原子によって置き換
えられた部分を指す。
ヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄及びリンである。一実施形態において、ヘテロ原子は、
N、O及びSから選択される。
は2個のRb基を表し、同様に、(Rd)1〜2は、1又は2個のRdを表す。
本発明の様々な実施形態が本明細書に記載される。各実施形態において特定されている
特徴を、他の特定の特徴と組み合わせてさらなる実施形態を提供することができることは
理解されよう。
ローム性動脈硬化症又は脂質異常症の治療、予防及び/又は改善における使用のための、
あるいはHDL−Cを増加及び/又はLDL−Cを低下させる上での使用のための、次の
式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩に関わる:
式中、
Cは、
から選択されるコア構造であり、
Y及びZは、独立にCH又はNであり;
環A及びBは、独立にフェニル又は5若しくは6員ヘテロアリールであり、ここで、フ
ェニル及びヘテロアリールは、C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、ハロ、ハロ−C
1〜7アルキル、ハロ−C1〜7アルコキシ、アミノ、C1〜7アルキルアミノ、ジ−C
1〜7アルキルアミノ、C3〜7シクロアルキル及びC3〜7シクロアルコキシから独立
に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されており;
Dは、C3〜7シクロアルキル、フェニル、5又は6員ヘテロアリールであり、ここで
、フェニル及びヘテロアリールは、C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、CN、NO
2、C3〜7シクロアルキル−C1〜7アルキル、ハロ、ハロ−C1〜7アルキル、ハロ
−C1〜7アルコキシ、アミノ、C1〜7アルキルアミノ、ジ−C1〜7アルキルアミノ
、C3〜7シクロアルキル及びC3〜7シクロアルコキシから独立に選択される1〜3個
の置換基で任意に置換されており;
Lは、C1〜7アルキル(直鎖又は分枝)から選択されるリンカー又は
から選択されるリンカーであるが、コアC及びLは、N−N結合もN−O結合も形成しな
いことを条件とし;
X1は、存在しないかCR6であり、ここで、R6は、R1と一緒に次の環:
を形成し、
R1は、C1〜7アルキル、ヒドロキシ−C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、ア
ミノ、C1〜7アルキルアミノ、ジ−C1〜7アルキルアミノ、アミノ−C1〜7アルキ
ル、C1〜7アルキルアミノ−C1〜7アルキル、ジ−C1〜7アルキルアミノ−C1〜
7アルキル、(ヒドロキシC1〜7アルキル)アミノ、ヒドロキシ−C1〜7アルコキシ
、ハロ、ベンジルオキシ、5若しくは6員ヘテロシクリル又は5若しくは6員ヘテロアリ
ール(ここで、それぞれのヘテロアリール及びヘテロシクリルは、オキソ、C1〜7アル
キル、C1〜7アルカノイル及びヒドロキシから独立に選択される1〜3個の置換基で任
意に置換されている)から独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されているC
(O)O−アルキル、C(O)−アルキル又は5若しくは6員ヘテロアリールであり;
R5は、それぞれの場合において、独立にハロ、ハロ−C1〜7アルキル、NO2又は
CNであり;
pは、0、1又は2であり;
nは、0、1又は2であり;
R2、R3及びR4は、独立にH、C1〜7アルキル、ハロ−C1〜7アルキル、C1
〜7アルコキシ−C1〜7アルキル又はC6〜10アリール−C1〜7アルキルであり;
R7は、H又はC1〜7アルキルであり;
Raは、H、C1〜7アルキル又はC3〜7シクロアルキル、C(O)−C1〜7アル
キル、C(O)O−C1〜7アルキルであり;
Rb、Rc及びRdは、独立にH、C1〜7アルキル、C3〜7シクロアルキル、CN
、ハロ−C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、ハロ、ハロ−C1〜7アルコキシ、C
3〜7シクロアルキルオキシ、フェニル、5若しくは6員環ヘテロアリール又はヒドロキ
シであり;
Rfは、H、C1〜7アルキル又はC3〜7シクロアルキルであり;
Akは、直鎖若しくは分枝のC1〜6アルキルであり;
Cyは、C3〜7シクロアルキルである。
ローム性動脈硬化症又は脂質異常症を治療、予防又は改善する方法、あるいはHDL−C
を上昇及び/又はLDL−Cを低下させる方法であって、治療有効量の次の式Iの化合物
又は薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む方法を提供する:
式中、
Cは、
から選択されるコア構造であり;
Y及びZは、独立にCH又はNであり;
環A及びBは、独立にフェニル又は5若しくは6員ヘテロアリールであり、ここで、フ
ェニル及びヘテロアリールは、C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、ハロ、ハロ−C
1〜7アルキル、ハロ−C1〜7アルコキシ、アミノ、C1〜7アルキルアミノ、ジ−C
〜7アルキルアミノ、C3〜7シクロアルキル及びC3〜7シクロアルコキシから独立に
選択される1〜3個の置換基で任意に置換されており;
Dは、C3〜7シクロアルキル、フェニル、5又は6員ヘテロアリールであり、ここで
、フェニル及びヘテロアリールは、C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、CN、NO
2、C3〜7シクロアルキル−C1〜7アルキル、ハロ、ハロ−C1〜7アルキル、ハロ
−C1〜7アルコキシ、アミノ、C1〜7アルキルアミノ、ジ−C1〜7アルキルアミノ
、C3〜7シクロアルキル及びC3〜7シクロアルコキシから独立に選択される1〜3個
の置換基で任意に置換されており;
Lは、C1〜7アルキル(直鎖又は分枝)から選択されるリンカー又は
から選択されるリンカーであるが、コアC及びLは、N−N結合もN−O結合も形成しな
いことを条件とし;
X1は、存在しないかCR6であり、ここで、R6は、R1と一緒に次の環:
を形成し、
R1は、C1〜7アルキル、ヒドロキシ−C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、ア
ミノ、C1〜7アルキルアミノ、ジ−C1〜7アルキルアミノ、アミノ−C1〜7アルキ
ル、C1〜7アルキルアミノ−C1〜7アルキル、ジ−C1〜7アルキルアミノ−C1〜
7アルキル、(ヒドロキシC1〜7アルキル)アミノ、ヒドロキシ−C1〜7アルコキシ
、ハロ、ベンジルオキシ、5若しくは6員ヘテロシクリル又は5若しくは6員ヘテロアリ
ール(ここで、それぞれのヘテロアリール及びヘテロシクリルは、オキソ、C1〜7アル
キル、C1〜7アルカノイル及びヒドロキシから独立に選択される1〜3個の置換基で任
意に置換されている)から独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されているC
(O)O−アルキル、C(O)−アルキル又は5若しくは6員ヘテロアリールであり;
R5は、それぞれの場合において、独立にハロ、ハロ−C1〜7アルキル、NO2又は
CNであり;
pは、0、1又は2であり;
nは、0、1又は2であり;
R2、R3及びR4は、独立にH、C1〜7アルキル、ハロ−C1〜7アルキル、C1
〜7アルコキシ−C1〜7アルキル又はC6〜10アリール−C1〜7アルキルであり;
R7は、H又はC1〜7アルキルであり;
Raは、H、C1〜7アルキル又はC3〜7シクロアルキル、C(O)−C1〜7アル
キル、C(O)O−C1〜7アルキルであり;
Rb、Rc及びRdは、独立にH、C1〜7アルキル、C3〜7シクロアルキル、CN
、ハロ−C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、ハロ、ハロ−C1〜7アルコキシ、C
3〜7シクロアルキルオキシ、フェニル、5若しくは6員環ヘテロアリール又はヒドロキ
シであり;
Rfは、H、C1〜7アルキル又はC3〜7シクロアルキルであり;
Akは、直鎖若しくは分枝のC1〜6アルキルであり;
Cyは、C3〜7シクロアルキルである。
法、あるいはHDL−Cを上昇及び/又はLDL−Cを低下させる方法であって、
1.高トリグリセリドレベルを有する対象を選択することと、
2.前記対象に治療有効量の式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与すること
と
を含む方法を提供する:
式中、
Cは、
から選択されるコア構造であり;
Y及びZは、独立にCH又はNであり;
環A及びBは、独立にフェニル又は5若しくは6員ヘテロアリールであり、ここで、フ
ェニル及びヘテロアリールは、C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、ハロ、ハロ−C
1〜7アルキル、ハロ−C1〜7アルコキシ、アミノ、C1〜7アルキルアミノ、ジ−C
1〜7アルキルアミノ、C3〜7シクロアルキル及びC3〜7シクロアルコキシから独立
に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されており;
Dは、C3〜7シクロアルキル、フェニル、5又は6員ヘテロアリールであり、ここで
、フェニル及びヘテロアリールは、C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、CN、NO
2、C3〜7シクロアルキル−C1〜7アルキル、ハロ、ハロ−C1〜7アルキル、ハロ
−C1〜7アルコキシ、アミノ、C1〜7アルキルアミノ、ジ−C1〜7アルキルアミノ
、C3〜7シクロアルキル及びC3〜7シクロアルコキシから独立に選択される1〜3個
の置換基で任意に置換されており;
Lは、C1〜7アルキル(直鎖又は分枝)から選択されるリンカー又は
から選択されるリンカーであるが、コアC及びLは、N−N結合もN−O結合も形成しな
いことを条件とし;
X1は、存在しないかCR6であり、ここで、R6は、R1と一緒に次の環:
を形成し、
R1は、C1〜7アルキル、ヒドロキシ−C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、ア
ミノ、C1〜7アルキルアミノ、ジ−C1〜7アルキルアミノ、アミノ−C1〜7アルキ
ル、C1〜7アルキルアミノ−C1〜7アルキル、ジ−C1〜7アルキルアミノ−C1〜
7アルキル、(ヒドロキシC1〜7アルキル)アミノ、ヒドロキシ−C1〜7アルコキシ
、ハロ、ベンジルオキシ、5若しくは6員ヘテロシクリル又は5若しくは6員ヘテロアリ
ール(ここで、それぞれのヘテロアリール及びヘテロシクリルは、オキソ、C1〜7アル
キル、C1〜7アルカノイル及びヒドロキシから独立に選択される1〜3個の置換基で任
意に置換されている)から独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されているC
(O)O−アルキル、C(O)−アルキル又は5若しくは6員ヘテロアリールであり;
R5は、それぞれの場合において、独立にハロ、ハロ−C1〜7アルキル、NO2又は
CNであり;
pは、0、1又は2であり;
nは、0、1又は2であり;
R2、R3及びR4は、独立にH、C1〜7アルキル、ハロ−C1〜7アルキル、C1
〜7アルコキシ−C1〜7アルキル又はC6〜10アリール−C1〜7アルキルであり;
R7は、H又はC1〜7アルキルであり;
Raは、H、C1〜7アルキル又はC3〜7シクロアルキル、C(O)−C1〜7アル
キル、C(O)O−C1〜7アルキルであり;
Rb、Rc及びRdは、独立にH、C1〜7アルキル、C3〜7シクロアルキル、CN
、ハロ−C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、ハロ、ハロ−C1〜7アルコキシ、C
3〜7シクロアルキルオキシ、フェニル、5若しくは6員環ヘテロアリール又はヒドロキ
シであり;
Rfは、H、C1〜7アルキル又はC3〜7シクロアルキルであり;
Akは、直鎖若しくは分枝のC1〜6アルキルであり;
Cyは、C3〜7シクロアルキルである。
から選択されるコア構造であり、
Y及びZは、独立にCH又はNであり;
環A及びBは、独立にフェニル又は5若しくは6員ヘテロアリールであり、ここで、フ
ェニル及びヘテロアリールは、C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、ハロ、ハロ−C
1〜7アルキル、ハロ−C1〜7アルコキシ、アミノ、C1〜7アルキルアミノ、ジ−C
1〜7アルキルアミノ、C3〜7シクロアルキル及びC3〜7シクロアルコキシから独立
に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されており;
Dは、C3〜7シクロアルキル、フェニル、5又は6員ヘテロアリールであり、ここで
、フェニル及びヘテロアリールは、C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、CN、NO
2、C3〜7シクロアルキル−C1〜7アルキル、ハロ、ハロ−C1〜7アルキル、ハロ
−C1〜7アルコキシ、アミノ、C1〜7アルキルアミノ、ジ−C1〜7アルキルアミノ
、C3〜7シクロアルキル及びC3〜7シクロアルコキシから独立に選択される1〜3個
の置換基から独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されており;
Lは、C1〜7アルキル(直鎖又は分枝)から選択されるリンカー又は
から選択されるリンカーであるが、コアC及びLは、N−N結合もN−O結合も形成しな
いことを条件とし;
X1は、存在しないかCR6であり、ここで、R6は、R1と一緒に次の環:
を形成し、
R1は、C1〜7アルキル、ヒドロキシ−C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、ア
ミノ、C1〜7アルキルアミノ、ジ−C1〜7アルキルアミノ、アミノ−C1〜7アルキ
ル、C1〜7アルキルアミノ−C1〜7アルキル、ジ−C1〜7アルキルアミノ−C1〜
7アルキル、(ヒドロキシC1〜7アルキル)アミノ、ヒドロキシ−C1〜7アルコキシ
、ハロ、ベンジルオキシ、5若しくは6員ヘテロシクリル又は5若しくは6員ヘテロアリ
ール(ここで、それぞれのヘテロアリール及びヘテロシクリルは、オキソ、C1〜7アル
キル、C1〜7アルカノイル及びヒドロキシから独立に選択される1〜3個の置換基で任
意に置換されている)から独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されているC
(O)O−アルキル、C(O)−アルキル又は5若しくは6員ヘテロアリールであり;
R5は、それぞれの場合において、独立にハロ、ハロ−C1〜7アルキル、NO2又は
CNであり;
pは、0、1又は2であり;
nは、0、1又は2であり;
R2、R3及びR4は、独立にH、C1〜7アルキル、ハロ−C1〜7アルキル、C1
〜7アルコキシ−C1〜7アルキル又はC6〜10アリール−C1〜7アルキルであり;
R7は、H又はC1〜7アルキルであり;
Raは、H、C1〜7アルキル又はC3〜7シクロアルキル、C(O)−C1〜7アル
キル、C(O)O−C1〜7アルキルであり;
Rb、Rc及びRdは、独立にH、C1〜7アルキル、C3〜7シクロアルキル、CN
、ハロ−C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、ハロ、ハロ−C1〜7アルコキシ、C
3〜7シクロアルキルオキシ、フェニル、5若しくは6員環ヘテロアリール又はヒドロキ
シであり;
Rfは、H、C1〜7アルキル又はC3〜7シクロアルキルであり;
Akは、直鎖若しくは分枝のC1〜6アルキルであり;
Cyは、C3〜7シクロアルキルである;又は薬学的に許容されるその塩
である、実施形態1、1A又は2による方法又は使用に関する。
(式中、R1、R5、C、L及びpは、上記の実施形態1、1A、2及び3に定義された
とおりである)又は薬学的に許容されるその塩を有する、実施形態1、1A、2及び3の
いずれか1つによる方法又は使用に関する。
有する、実施形態1、1A、2、3及び4のいずれか1つによる方法又は使用に関する:
(式中、R1、R5、L及びpは、上記の実施形態1、1A、2又は3に定義されたとお
りであり;Reは、C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、ハロ−C1〜7アルコキシ
、ハロ−C1〜7アルキル、ヒドロキシであり、qは、0又は1であり;sは、0、1、
2又は3であり、R8は、H又はC1〜7アルキルである)。
まれている米国出願US2007/244095及びUS2008/269284(WO
2006/002342に対応する)及びPCT国際出願公開WO 2011/002
696に開示された、化合物が、qが1である式IIIの化合物である実施形態5による
方法又は使用に関する。WO 2006/002342に開示された式IIIの化合物の
例は、実施例31、32、89、91、92、94、101、111、122、123、
125、130、134、141〜143、153、154、175、176、197、
198及び201〜204の化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩である。
63803に開示された、化合物が、qが0である式IIIの化合物である実施形態5に
よる方法又は使用に関する。US 2006/0063803に開示された式IIIの化
合物の例は、実施例5、6、7、10、18、26、69、70〜74、78及び82〜
84の化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩である。
(式中、R5、R1、L、Re、p及びsは、上記の実施形態1、1A、2、3、4及び
5に定義されたとおりである)又は薬学的に許容されるその塩によって表される、qが1
でありR8がHである実施形態5による方法又は使用に関する。
から選択されるリンカーである、実施形態5又は5Cに関する。
から選択される、実施形態5、5C又は6による方法又は使用に関する。
トラゾールである;又は薬学的に許容されるその塩である、実施形態4〜7までのいずれ
かによる方法又は使用に関する。
である実施形態8の方法又は使用に関する。
(式中、R1、R2、R3、R5、L及びpは、上記の実施形態1、1A又は2に定義さ
れたとおりである)又は薬学的に許容されるその塩を有する、実施形態1、1A、2、3
及び4のいずれか1つによる方法又は使用に関する。
又は薬学的に許容されるその塩を有する、実施形態9による方法又は使用に関する。
書に組み込まれているUS 2009/0118287(WO 2009/059943
)に開示された化合物である、実施形態10による方法又は使用に関する。
から選択される、実施形態9又は10による方法又は使用に関する。
から選択される、実施形態11による方法又は使用に関する。
前記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1〜7アルキル、ヒドロキシ−C1〜7アルキル、
ジ−C1〜7アルキルアミノ、C1〜7アルコキシ、5若しくは6員ヘテロシクリル又は
5若しくは6員ヘテロアリールから選択される1〜3個の置換基で任意に置換されており
、ここで、前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、C1〜7アルキル、C1〜7アル
カノイル又はヒドロキシから選択される1〜3個の置換基でさらに任意に置換されている
、実施形態9〜12までのいずれか1つによる方法又は使用に関する。
pyrazoyl)又はテトラゾリルで置換されているピリミジンであり、ここで、イミダゾリル
、ピラゾイル及びテトラゾリルは、C1〜7アルキルで任意に置換されている、実施形態
13による方法又は使用に関する。
実施形態9〜14までのいずれか1つによる方法又は使用に関する。
(式中、R1、R3、R4、R5、L及びpは、上記の実施形態1、1A又は2のとおり
である)又は薬学的に許容されるその塩を有する、実施形態1、1A、2、3及び4のい
ずれか1つによる方法又は使用に関する。
又は薬学的に許容されるその塩を有する実施形態16による方法又は使用に関する。
るUS 2010/0311750(WO 2009/071509)に開示された式V
又はVAの化合物である実施形態17による方法又は使用に関する。
から選択される実施形態16又は17による方法又は使用に関する。
から選択される実施形態18による方法又は使用に関する。
、実施形態16〜19までのいずれか1つによる方法又は使用に関する。
前記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1〜7アルキル、ヒドロキシ−C1〜7アルキル、
ジ−C1〜7アルキルアミノ、C1〜7アルコキシ、5若しくは6員ヘテロシクリル又は
5若しくは6員ヘテロアリールから選択される1〜3個の置換基で任意に置換されており
、ここで、前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、C1〜7アルキル、C1〜7アル
カノイル又はヒドロキシから選択される1〜3個の置換基でさらに任意に置換されている
、実施形態16〜20までのいずれか1つによる方法又は使用に関する。
はテトラゾリルで置換されているピリミジンであり、ここで、イミダゾリル、ピラゾイル
及びテトラゾリルは、C1〜7アルキルで任意に置換されている、実施形態21による方
法又は使用に関する。
(式中、R5、R1、L及びpが、上記の実施形態1、1A又は2に定義されたとおりで
あり;X3が、CH又はNであり;
Rd1及びRd2が、H、C1〜7アルキル、ハロ、ハロ−C1〜7アルキルから独立に
選択され;又はRd1及びRd2が、それらが結合している原子と一緒になってハロ、C
1〜7アルキル、ハロ−C1〜7アルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で任意
に置換されているフェニルを形成する)又は薬学的に許容されるその塩を有する、実施形
態1、1A、2、3又は4による方法又は使用に関する。
書に組み込まれているUS 2009/0075968(WO 2007/073934
);US 2009/0227580(WO 2007/128568)及びWO 20
04/020393に開示された式VIの化合物である実施形態23による方法又は使用
に関する。
から選択される実施形態23による方法又は使用に関する。
から選択される実施形態24による方法又は使用に関する。
テトラゾールである、実施形態23〜25までのいずれか1つによる方法又は使用に関す
る。
−C1〜7アルキルであり;又はRd1及びRd2が、それらが結合している原子と一緒
になってハロ、C1〜7アルキル、ハロ−C1〜7アルキルから独立に選択される1〜2
個の置換基で任意に置換されているフェニルを形成する、実施形態23〜26までのいず
れか1つによる方法又は使用に関する。
キルであり、Rd2がハロ又はハロ−C1〜7アルキルである実施形態23〜26までの
いずれか1つによる方法又は使用に関する。実施形態27Aのさらなる一態様において、
本発明は、化合物が、WO2004/020393に開示された式VIの化合物である方
法又は使用に関する。
(式中、R5、R7、R1、L及びpは、上記の実施形態1、1A又は2に定義されたと
おりであり;
X3は、CH又はNであり;
Rd1及びRd2は、H、C1〜7アルキル、ハロ、ハロ−C1〜7アルキルから独立に
選択される)又は薬学的に許容されるその塩を有する実施形態1、1A、2又は3による
方法又は使用に関する。
から選択される実施形態27Bによる方法又は使用に関する。
るUS2009/082352に開示された式VIAの化合物である方法又は使用に関す
る。
コキシで任意に置換されているピリミジンであり、ここで、アルコキシが、−S(O)2
−C1〜4アルキルでさらに任意に置換されている、実施形態27B、27C又は27D
による方法又は使用に関する。
アルキルであり、Rd2が、ハロ−C1〜7アルキルである、実施形態27B、27C、
27D又は27Eによる方法又は使用に関する。
(式中、R5、R7、L及びpは、上記の実施形態1、1A又は2に定義されたとおりで
ある)又は薬学的に許容されるその塩を有する実施形態1、1A、2又は3による方法又
は使用に関する。
(式中、X2は、CRd4若しくはNであり、Rd3は、C1〜7アルコキシ、C1〜7
アルキル、ハロ−C1〜7アルキル、ハロ−C1〜7アルコキシであり、Rd4は、Hで
あり、又はRd3及びRd4は、一緒になって5若しくは6員ヘテロシクリル若しくはヘ
テロアリール、フェニル又はシクロアルキルを形成し得る)又は薬学的に許容されるその
塩を有する実施形態28による方法又は使用に関する。
まれている米国出願US2009/075979(WO2007/081571に対応す
る)及びUS2009/042892(WO2007/081569に対応する)に開示
された式VIIの化合物である実施形態29による方法又は使用に関する。WO 200
7/081571に開示された式VIIの化合物の例は、実施例13〜15、63〜67
、69〜77、79〜82、84、87及び89の化合物、又は薬学的に許容されるそれ
らの塩である。WO 2007/081569に開示された式VIIの化合物の例は、実
施例62、64、108〜111、113〜118、120、121、123、125及
び127の化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩である。
から選択される請求項28又は29に記載の方法又は使用に関する。
(式中、Rcは、C1〜7アルコキシ又はハロ−C1〜7アルコキシである)である実施
形態28〜30までのいずれか1つによる方法又は使用に関する。
から選択される実施形態1、1A又は2による方法又は使用に関する。
又は薬学的に許容されるそれらの塩から選択される実施形態1、1A又は2による方法又
は使用に関する。
又は薬学的に許容されるその塩である実施形態1、1A又は2による方法又は使用に関す
る。
製剤として、少なくとも1種の他の治療薬と組み合わせた、前述の実施形態のいずれか1
つによる方法又は化合物の使用に関する。
剤、アポA−I上方調節因子/誘導因子、プレ−ベータHDL模倣薬、ABCA1安定剤
又は誘導剤、LXRアゴニスト、FXRアゴニスト、リン脂質転移タンパク質(PLTP
)阻害剤、アルドステロン合成酵素阻害剤(ASI)、フィブリン酸誘導体、魚油、DG
AT1阻害剤及び内皮リパーゼ阻害剤、又は薬学的に許容されるそれらの塩から選択され
る実施形態35による方法又は使用に関する。
る空腹時トリグリセリドレベルである、前述の実施形態のいずれか1つによる方法又は使
用に関する。
る空腹時トリグリセリドレベルである、前述の実施形態のいずれか1つによる方法又は使
用に関する。
る空腹時トリグリセリドレベルである、前述の実施形態のいずれか1つによる方法又は使
用に関する。
いずれか1つによる方法又は使用に関する。
付かれよう。従って、このような不斉に起因する異性体(例えば、全ての鏡像異性体及び
ジアステレオマー)は、他に指示がない限り、本発明の範囲に含まれることは理解された
い。このような異性体は、伝統的な分離技術及び立体化学的に制御された合成によって実
質的に純粋な形態で得ることができる。さらに、本出願において考察された構造及び他の
化合物及び部分は、全てのそれらの互変異性体も含む。
が異なる様々な化合物を指す。本明細書で同様に使用される用語「光学異性体」又は「立
体異性体」は、本発明の所与の化合物のために存在し得る様々な立体異性配置のいずれも
指し、幾何異性体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心に結合し得ることは理解され
る。従って、本発明は、化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー又はラセミ化合物を含む
。「鏡像異性体」は、重ね合わせることができない互いの鏡像である一組の立体異性体で
ある。一組の鏡像異性体の1:1混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、適切
な場合にラセミ混合物を表すために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも
2個の不斉原子を有する立体異性体であるが、互いの鏡像ではない。絶対立体化学は、カ
ーン−インゴルド−プレローグR−Sシステムに従って規定される。化合物が純粋な鏡像
異性体である場合、それぞれのキラル炭素における立体化学は、R又はSのいずれかによ
って規定することができる。絶対配置が知られていない分割された化合物は、それらが、
ナトリウムD線の波長において平面偏光を回転させる方向(右旋性又は左旋性の)に応じ
て(+)又は(−)を指定することができる。本明細書に記載された化合物のいくつかは
、1つ以上の不斉中心又は軸を含有し、従って、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び(
R)又は(S)として絶対立体化学に関して定義され得る他の立体異性形態を生じ得る。
本発明は、ラセミ混合物、任意に光学的に純粋な形態及び中間混合物を含む全てのこのよ
うな可能な異性体を含むことを意図する。光学活性(R)及び(S)異性体は、キラルシ
ントン又はキラル試薬を使用して調製し、又は従来の技術を使用して分割することができ
る。化合物が、二重結合を含有する場合、置換基は、E又はZ配置であり得る。化合物が
、二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、シス又はトランス配
置を有し得る。全ての互変異性形態も含まれることを意図されている。
像異性的に濃縮された、例えば(R)、(S)又は(R、S)配置で存在し得る。いくつ
かの実施形態において、それぞれの不斉原子は、(R)又は(S)配置において、少なく
とも50%の鏡像異性体過剰率、少なくとも60%の鏡像異性体過剰率、少なくとも70
%の鏡像異性体過剰率、少なくとも80%の鏡像異性体過剰率、少なくとも90%の鏡像
異性体過剰率、少なくとも95%の鏡像異性体過剰率、又は少なくとも99%の鏡像異性
体過剰率を有する。不飽和結合を有する原子における置換基は、可能なら、シス−(Z)
又はトランス−(E)形態で存在してよい。
又はトランス)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(対掌体)、ラセミ化合物又はそ
れらの混合物として、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体又はそれ
らの混合物の1つの形態であってよい。
によって、成分の物理化学的な差異に基づいて、純粋な又は実質的に純粋な幾何又は光学
異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物に分離することができる。
、光学活性酸又は塩基を用いて得られるそれらのジアステレオマー塩の分離及び光学活性
酸又は塩基化合物を遊離させることによって光学対掌体に分割することができる。特に、
従って、塩基性部分は、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジ
アセチル酒石酸、ジ−O,O’−p−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又はカン
ファー−10−スルホン酸を用いて形成された塩の分別結晶法によって、本発明の化合物
をそれらの光学対掌体に分割するために使用することができる。ラセミ生成物は、同様に
、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用する高圧液体クロマトグラフ
ィー(HPLC)によって分割することができる。
合物の特性を保持し、典型的には、生物学的に又は他の面で有害ではない塩を指す。多く
の場合、本発明の化合物は、アミノ及び/又はカルボキシル基又はそれらに類似の基の存
在によって酸性塩及び/又は塩基性塩を形成し得る。
て形成することができ、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、
臭化物/臭化水素酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、カンファースルホン酸塩
、塩化物/塩酸塩、クロロテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマ
ル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヒプル酸塩、ヨウ化水素酸
塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸
塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸
塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸
塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素/リン酸二水素、ポリガラクツロ
ン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、次サリチル酸塩、酒石酸塩、ト
シル酸塩及びトリフルオロ酢酸塩であり得る。
硝酸、リン酸などが含まれる。
それらから塩を誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリ
コール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、
安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ス
ルホサリチル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機塩基を
用いて形成することができる。それらから塩を誘導することができる無機塩基には、例え
ば、アンモニウム塩及び周期表のI列〜XII列の金属が含まれる。いくつかの実施形態
において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄
、銀、亜鉛、及び銅から誘導され;特に好適な塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリ
ウム、カルシウム及びマグネシウム塩が含まれる。
三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹
脂などが含まれる。いくつかの有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリ
ネート(cholinate)、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピ
ペラジン及びトロメタミンが含まれる。
合物、塩基性又は酸性部分から合成することができる。一般的に、このような塩は、これ
らの化合物の遊離酸形態を、化学量論量の適切な塩基(Na、Ca、Mg、若しくはKの
水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)と反応させることによって、又はこれらの化合物の遊
離塩基形態を、化学量論量の適切な酸と反応させることによって調製することができる。
このような反応は、典型的に、水中で又は有機溶媒中で、又は両方の混合物中で実施され
る。一般的に、実際的な場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、
又はアセトニトリルのような非水性媒体の使用が望ましい。さらなる好適な塩のリストは
、例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences」、第20版、Mack Publishing Com
pany、Easton、Pa.、(1985年);及びStahl and Wermuthによる「Handbook of Pharmaceut
ical Salts: Properties, Selection, and Use」(Wiley-VCH、Weinheim、ドイツ、2002年
)に見い出すことができる。
標識された形態を表すことを意図されている。例えば、本明細書の式のいずれにもおける
「H」で表された任意の水素は、水素の全ての同位体形態(例えば、1H、2H又はD、
3H)を表すことを意図されており;本明細書の式のいずれにもおける「C」で表された
任意の炭素は、炭素の全ての同位体形態(例えば、11C、12C、13C、14C)を
表すことを意図されており;「N」によって表された任意の窒素は、窒素の全ての同位体
形態(例えば、14N、15N)を表すことを意図されている。本発明に含まれる同位体
の他の例としては、18F、31P、32P、35S、36Cl、125Iなどの酸素、
硫黄、リン、フッ素、ヨウ素及び塩素の同位体が挙げられる。本発明は、本明細書で定義
された様々な同位体標識された化合物、例えば、それらの中に3H、13C、及び14C
などの放射性同位体が存在するものなどを含む。一実施形態において、本明細書の式中の
原子は、それらの天然存在量で存在する。別の実施形態において、1種以上の水素原子に
、2Hを豊富にすることができ;又は/且つ、1種以上の炭素原子に、11C、13C又
は14Cを豊富にすることができ;又は/且つ、1種以上の窒素に、14Nを豊富にする
ことができる。このような同位体標識された化合物は、代謝研究(14Cを用いる)、反
応速度論研究(例えば、2H又は3Hを用いる)、検知又は撮像技術、例えば陽電子放出
型断層撮影(PET)又は薬物又は基質組織分布アッセイを含む単光子放出コンピュータ
断層撮影(SPECT)、又は患者の放射活性処置において有用である。特に、18F又
は標識された化合物は、PET又はSPECT研究に特に望ましいことがある。本発明の
同位体標識された化合物及びそれらのプロドラッグは、一般的に、容易に入手できる同位
体標識された試薬で、同位体標識されていない試薬を置換することによって、下記に記載
されたスキーム又は実施例及び調製に開示された手順を実施することによって調製するこ
とができる。
定性に由来する特定の治療上の利点、例えば、増加したインビボ半減期又は減少した必要
用量又は治療指数における改善を提供し得る。これに関連して重水素は、式I〜VIIA
までのいずれか1つによる化合物の置換基としてみなされると理解される。このような重
い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって規定することができる。本明細
書で使用される用語「同位体濃縮係数」は、特定の同位体の同位体存在度と天然存在度と
の比を意味する。本発明の化合物における置換基が、重水素を表す場合、このような化合
物は、少なくとも3500(それぞれの指定された重水素原子における52.5%の重水
素組み込み)、少なくとも4000(60%の重水素組み込み)、少なくとも4500(
67.5%の重水素組み込み)、少なくとも5000(75%の重水素組み込み)、少な
くとも5500(82.5%の重水素組み込み)、少なくとも6000(90%の重水素
組み込み)、少なくとも6333.3(95%の重水素組み込み)、少なくとも6466
.7(97%の重水素組み込み)、少なくとも6600(99%の重水素組み込み)、又
は少なくとも6633.3(99.5%の重水素組み込み)のそれぞれの指定された重水
素の同位体濃縮係数を有する。
式I〜VIIAまでのいずれか1つによる同位体濃縮された化合物は、一般的に、以前に
使用された濃縮されていない試薬の代わりに適切に同位体濃縮された試薬を使用して、当
業者に知られている従来技術によって又は添付の実施例及び調製に記載されたものと類似
のプロセスによって調製することができる。
例えば、D2O、d6−アセトン、d6−DMSOであるものを含む。
めの化合物、即ち、基を含有する式I〜VIIAまでのいずれか1つによる化合物は、好
適な共結晶形成剤(co-crystal former)と共に共結晶を形成することができる。これら
の共結晶は、既知の共結晶形成手順によって式I〜VIIAまでのいずれか1つによる化
合物から調製することができる。このような手順には、粉砕、加熱、共昇華、共融解、又
は式I〜VIIAまでのいずれか1つによる化合物を溶液中において結晶化条件下で共結
晶形成剤と接触させ、それにより形成された共結晶を単離することが含まれる。好適な共
結晶形成剤には、WO 2004/078163に記載されたものが含まれる。従って、
本発明は、式I〜VIIAまでのいずれか1つによる化合物又は薬学的に許容されるその
塩を含む共結晶をさらに提供する。
うに(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Printing Compa
ny、1990年、1289-1329頁を参照されたい)、いずれか及び全ての溶媒、分散媒体、コー
ティング、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤(例えば、抗菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸
収遅延剤、塩、保存剤、薬物、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、
着香剤、染料など及びそれらの組合せが含まれる。任意の通常の担体が、活性成分と相溶
性がない場合を除いて、治療又は医薬組成物におけるその使用が考えられる。
ば、酵素若しくはタンパク質活性の低減若しくは阻害、又は症状の改善、状態の軽減、緩
慢な若しくは遅れた疾患の進行、又は疾患の予防などを誘発する本発明の化合物の量を指
す。限定されない一実施形態において、用語「治療有効量」は、対象に投与された場合、
(1)(i)CETPの阻害によって改善される若しくは(ii)CETP活性に関連す
る、若しくは(iii)CETPの異常活性によって特徴付けられる状態、障害若しくは
疾患若しくはそれらの症状を少なくとも部分的に軽減、阻害、予防及び/若しくは改善す
るために;又は(2)CETPの活性を低減若しくは阻害するために;又は(3)CET
Pの発現を低減若しくは阻害するために有効である本発明の化合物の量を指す。別の限定
されない実施形態において、用語「治療有効量」は、細胞、又は組織、又は非細胞性生体
物質、又は培地に投与された場合、CETPの活性を少なくとも部分的に低減若しくは阻
害するために;又はCETPの発現を少なくとも部分的に低減若しくは阻害するために有
効である本発明の化合物の量を指す。
ある。対象は、同様に、例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、
イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥などを指す。特定の実施形態において、対
象は霊長類である。さらに別の実施形態において、対象はヒトである。
本明細書で使用される用語「阻害する」、「阻害」又は「阻害すること」は、所与の状態
、症状、若しくは障害、若しくは疾患の低減若しくは抑止、又は生物活性若しくはプロセ
スのベースライン活性の著しい減少を指す。
「治療」は、一実施形態において、疾患又は障害を改善すること(即ち、疾患又はその臨
床症状の少なくとも1つの発生を遅らせること又は止めること又は低減すること)を指す
。別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、患者によっ
て認識できないものを含む少なくとも1つの身体的パラメーターを軽減すること又は改善
することを指す。さらに別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」又は「
治療」は、身体的(例えば、認識できる症状の安定化)、生理的(例えば、身体的パラメ
ーターの安定化)のいずれかで、又は両方で疾患若しくは障害を調節することを指す。さ
らに別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、疾患又は
障害の発症又は発生又は進行を妨げること又は遅らせることを意味する。
学的に又は生活の質において利益を受ける場合、治療を「必要としている」。
用される用語「1つの(a)」、「1つの(an)」、「前記(the)」及び類似の用
語は、本明細書で他に指示がない限り又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数形
及び複数形の両方を包含するものと解釈されるべきである。
別の面で明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順で実施することができる。本明細書に
提供される、いずれか及び全ての例、又は例示的な言葉(例えば、「〜などの」)の使用
は、単に本発明をより良く明らかにすることを意図されており、別に特許請求の範囲に記
載された本発明の範囲に制限を提示するものではない。
(internal salt)、例えば、両性イオン分子を形成することもある。
でき、又はそれらの結晶化のために使用される他の溶媒を含むこともできる。
ム性動脈硬化症若しくは脂質異常症の予防、改善若しくは治療における使用のための、又
はHDL−Cを上昇及び/若しくはLDL−Cを低下させるための、本発明の化合物又は
薬学的に許容されるその塩及び1種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提
供する。医薬組成物は、経口投与、非経口投与、及び直腸投与などの特定の投与経路のた
めに処方することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、固体形態(カプセル剤、錠
剤、丸剤、顆粒剤、散剤又は坐剤を含むがこれらに限定されない)に、又は液体形態(液
剤、懸濁剤又は乳剤を含むがこれらに限定されない)に作ることができる。医薬組成物は
、滅菌などの通常の製薬工程にかけることができ、且つ/又は通常の不活性希釈剤、滑沢
剤、又は緩衝剤、及びアジュバント、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤及び緩衝
液などを含有することができる。
a)希釈剤、例えば、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロ
ース及び/又はグリシン;
b)滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム又はカルシウム
塩及び/又はポリエチレングリコール;錠剤用に同様に
c)結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプン糊、ゼラチン、トラ
ガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び/又はポリビ
ニルピロリドン;必要に応じて
d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸又はそのナトリウム塩、又は発泡混
合物;及び/又は
e)吸収剤、着色剤、着香料及び甘味料
と一緒に含む錠剤又はゼラチンカプセル剤である。
とができる。
は顆粒剤、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤の形態
の有効量の本発明の化合物を含む。経口用途を対象とした組成物は、医薬組成物の製造の
ための技術分野で知られている任意の方法に従って調製され、このような組成物は、薬学
的に上質の味のよい製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤及び保存剤からなる
群から選択される1種以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適する
非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して活性成分を含有することができる。これら
の賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リ
ン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム;造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ、又
はアルギン酸;結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム;及び滑沢剤、例
えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクである。錠剤は、コートされて
いないか、又は胃腸管中で崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長期間にわたって持続し
た作用を提供するために既知の技術によってコートされている。例えば、モノステアリン
酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用することができる
。経口用途の製剤は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸
カルシウム若しくはカオリンと混合された硬ゼラチンカプセル剤として、又は活性成分が
、水若しくは油性媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混
合された軟ゼラチンカプセル剤として提供することができる。
から有利に調製される。前記組成物は、滅菌することができ、且つ/又はアジュバント、
例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤若しくは乳化剤、溶解促進剤(solution promoter)
、浸透圧を調節するための塩及び/若しくは緩衝液を含有することができる。さらに、そ
れらは、他の治療に有益な物質を含有することもできる。前記組成物は、それぞれ、通常
の混合、造粒又はコーティング法によって調製され、約0.1〜75%の活性成分を含有
し、又は1〜50%の活性成分を含有する。
達に適する担体は、宿主の皮膚を通した通過を助けるための吸収性の薬理学的に許容され
る溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏当て部材、任意に担体と共に化合物を含有す
る貯蔵器、任意に長期間にわたって制御された所定の速度で宿主の皮膚の化合物を送達す
るための速度調節バリア、及び皮膚にデバイスを固定する手段を含む包帯の形態をしてい
る。
リーム剤、ゲル剤又は、例えばエアゾールなどによる送達のための噴霧用製剤が含まれる
。このような局所送達系は、特に、皮膚適用に適する。従って、それらは、当技術分野で
よく知られている化粧料を含む局所製剤における使用に特に適する。このようなものは、
可溶化剤、安定剤、張性増強剤(tonicity enhancing agent)、緩衝液及び保存料を含有
することができる。
、粉末剤吸入器からの粉末剤(単独で、混合物、例えば乳糖とのドライブレンド、又は例
えばリン脂質との混合成分粒子として)の形態で、又は好適な噴射剤を用いた又は用いな
い、加圧容器、ポンプ、噴霧、噴霧器又はネブライザーからのエアゾールスプレープレゼ
ンテーション(aerosol spray presentation)の形態で好都合に送達することができる。
ための、活性成分として本発明の化合物を含む無水医薬組成物及び剤形をさらに提供する
。
用し、低水分又は低湿度条件を使用して調製することができる。無水医薬組成物は、その
無水の性質が維持されるように調製及び保存することができる。従って、無水組成物は、
それらが適切な処方キット(formulary kit)に含まれ得るように、水への曝露を防ぐこ
とが知られている材料を使用して包装する。好適な包装の例としては、それだけには限ら
ないが、密封ホイル(hermetically sealed foil)、プラスチック、単位用量容器(例え
ば、バイアル)、ブリスターパック、及びストリップパック(strip pack)が挙げられる
。
剤を含む医薬組成物及び剤形をさらに提供する。本明細書で「安定剤」と呼ばれるこのよ
うな薬剤には、それだけには限らないが、アスコルビン酸などの酸化防止剤、pH緩衝剤
、又は塩緩衝剤が含まれる。
って調製される固体非晶質分散体(solid amorphous dispersion)を含む組成物が含まれ
る。固体非晶質分散体の例が以下に示されている。
本発明の化合物は、それらのそれぞれが参照により本明細書に組み込まれている以下の
出願、US 2009/0075968、US 2009/0227580、US 20
06/0063803、US 2009/075979、US 2009/042892
、US 2007/244095、WO 2011/028395、WO 2009/0
27785及びUS 2008/269284に記載された方法を使用して合成すること
ができる。
VIIAのいずれか1つによる化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩は、有用な薬
理学的特性、例えば、次節で提供されるインビトロ及びインビボ試験で示されたCETP
阻害特性を示し、従って、高トリグリセリドレベルを有する対象において、アテローム性
動脈硬化症又は脂質異常症の治療、改善及び/又は予防、あるいはHDL−Cを上昇及び
/若しくはLDL−Cを低下させることが意図される。
本発明の方法における使用のための本発明の医薬組成物又は組合せは、約50〜70k
gの対象について約1〜1000mgの活性成分(複数可)、又は約1〜500mg又は
約1〜250mg又は約1〜150mg又は約0.5〜100mg、又は約1〜50mg
の活性成分の単位用量であってよい。化合物、医薬組成物、又はそれらの組合せの治療上
有効な用量は、対象の種、体重、年齢及び個別の状態、障害の重症度によって決まる。当
業者である内科医、臨床医又は獣医は、障害又は疾患の進行を予防、治療又は阻害するた
めに必要な活性成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。
れた器官、組織及びそれらの組織標本を有利に使用して、インビトロ及びインビボ試験で
実証できる。本発明の化合物は、溶液、例えば水性溶液の形態で、インビトロで適用する
ことができ、また、例えば、懸濁剤として又は水性液剤として、経腸的に、非経口で、有
利には静脈内にインビボで適用することができる。インビトロの用量は、約10−3モル
〜10−9モル濃度の範囲にわたり得る。インビボの治療有効量は、投与の経路に応じて
、約0.1〜500mg/kg、又は約1〜100mg/kgの範囲にわたり得る。
インビトロ及びインビボアッセイ:
ヒトプロアポリポタンパク質A−I(プロアポA−I)の調製
ヒトプロアポAI(NCBI受託番号:NM_000039)のcDNAを、ヒト肝臓
Quick−Clone(商標)cDNA(Clontech、CA、カタログ番号71
13−1)からクローニングし、細菌発現のためにpET28aベクター(Novage
n、ドイツ)に挿入した。BL−21 Gold(DE3)(Strategene、C
A)におけるN末端における6xHisタグとの融合タンパク質としての発現タンパク質
を、HiTrap Chelating(GE Healthcare、CT)を使用し
て精製した。
ドナー粒子としてマイクロエマルジョンを含有するプロアポA−Iを、先の報告書(J.
Biol. Chem.、280:14918-22)に従って調製した。グリセリルトリオレエート(500u
g、Sigma−Aldrich、カタログ番号T7140)、3−sn−ホスファチジ
ルコリン(4680ug、Sigma、カタログ番号P2772)、及びコレステリルB
ODIPY FL C12(2mg、Invitrogen、CA、カタログ番号C−3
927MP)を、1.5mLのクロロホルム中に溶解した。溶液を蒸発させ、残った溶媒
を、室温で1時間超、真空下で除去した。乾燥した脂質混合物を、7mlのアッセイ緩衝
液(150mMのNaCl及び2mMのEDTAを含有する50mMのトリス−HCl(
pH7.4))中に溶解し、水浴中で1時間、超音波処理した。溶液をそれぞれ3.5m
lの2本の管に分けた。それぞれの管を、10分間(25秒おきに)、出力006でmi
crotip(MICROSONTM ULTRASONIC CELL DlSRUP
TOR、Misonix、Farmingdale、NY)を用いて50℃で超音波処理
した。溶液を40℃に冷却し、400ugのプロアポA−1を、各管(4mLの合計体積
)に添加した。次いで、溶液を、20分間(30秒おきに)、出力004で超音波処理し
た。最終濃度:グリセリルトリオレエート:62.5ug/ml、PC:585ug/m
l、Bodipy CE:250ug/ml、プロアポA−1:100ug/ml。5分
間、5200×gで溶液を遠心分離し、4℃で上清を保存する。
ヒト血清試料
ヒト血清試料を、Novartis Institutes for BioMedi
cal Research donor program(正常なトリグリセリド試料)
から入手するか、Bioreclamation(Westbury、NY)又はUni
giobe(Reseda、CA)から購入した。ヒト血清ドナーへの一般要求事項は、
以下を含んだ。20〜55歳の、脂質を変化させる薬物治療を現在受けておらず、採血時
に空腹ではなく、200〜300mg/dLの総コレステロールレベルである男性。ドナ
ー試料は、主として血清トリグリセリドレベルに基づいて、次の分類:正常トリグリセリ
ド(<150mg/dL);高グリセリド(300〜500mg/dL);及び非常に高
いトリグリセリド(750〜1200mg/dL)を使用して選択した。各分類からの4
つの個別の血清試料の合計をこれらの実験で使用した。3つのトリグリセリド分類のそれ
ぞれについて、2つの血清試料プールを用意した。プールの平均血漿トリグリセリド濃度
(mg/dL)は、正常:101.35;高:347.5;非常に高い1、868.45
;非常に高い2、1269.35であった。
ドナー溶液を、アッセイ緩衝液によるドナーマイクロエマルジョンの希釈(1.7ul
ドナー+8.3ul緩衝液)によって調製する。ヒト血清(25μL)、アッセイ緩衝液
(14μL)及び100%ジメチルスルホキシド中に溶解された50×試験化合物(1μ
L)を、384ウェル黒色透明底プレート(NUNC.Thermo Fisher #
242764)の各ウェルに加える。反応を、ドナー溶液(10μL)の各ウェルへの添
加によって開始する。蛍光強度を、Molecular Devices(Sunnyv
ale、CA)製SpectraMax M5を使用して、80分間にわたって、485
nmの励起波長及び515nmの発光波長で37℃において10分毎に測定する。CET
P活性(RFU/分)は、蛍光強度の40から70分への変化として定義される。CET
P阻害パーセントは、次のように計算される。((100%Act−Wellcmpnd
)/100%Act))*100。IC50値を、GraphPad Prism 5ソ
フトウェアを用いて計算した。
る阻害効率を示した。
発されている)と対照的に、高トリグリセリド血症のヒトの対象から単離された血漿中で
CETP阻害活性を保持することを実証している。データは、正常なトリグリセリドの(
triglyceridemic)血漿からの高トリグリセリドの血漿へのIC50シフトが、アナセト
ラピブについての対応するIC50シフトと比べて小さいことを示している。IC50シ
フトは、
として定義される。
好ましくは、本発明の化合物のIC50シフトは、5未満である。
動物及び実験条件
9〜10週齢の雄のゴールデンシリアンハムスターを、Japan SLC Inc.
(静岡、日本)から購入した。動物は、次の条件下の1週間を超える順応期間を経験した
。8:00/20:00明/暗サイクル、室温23±2℃(範囲)、55±15%(範囲
)の湿度。この時間中、動物は、自由に濾過した(0.5μm)水及び標準の固形飼料を
受けた。
−1339(カタログ番号35418−12、ナカライテスク株式会社、京都、日本)を
、2.5〜10%(重量/重量)の濃度で生理食塩水(Otsuka Normal S
aline、大塚製薬、徳島、日本)に溶解し、イソフラン(FORANE(登録商標)
、アボットジャパン株式会社、東京、日本)の吸入麻酔下で尺側皮静脈から2mL/kg
の体積で静脈内投与した。全血試料を、イソフラン(アボットジャパン株式会社)の吸入
麻酔下で静脈穿刺によって腹部静脈からヘパリン洗浄したシリンジ(ヘパリンナトリウム
注射液「Ajinomoto」;味の素、東京、日本)を使用して採取した。4℃におけ
る10分間の15,000rpmの遠心分離後、ヘパリン添加血漿を調製し、使用するま
で−80℃で保存した。
P、カタログ番号138−05072、和光純薬工業、大阪、日本)溶液中に懸濁し、こ
れを、ビヒクルとして使用した。化合物又はビヒクル(10mL/kg)を、Trito
n WR−1339の投与の5時間前に経口胃管栄養法によって1回投与した。
血漿及び血清中のコレステロール及びトリグリセリド濃度を、キット(Cholest
erol E−test、カタログ番号439−17501、及びTriglyceri
de E−test、カタログ番号432−40201、和光純薬、大阪、日本)を用い
て手動で測定した。
エクスビボの血漿CETP活性を、次のとおり測定した。50μLのハムスター血漿(
最終80%血漿)を、96ウェルハーフエリア黒色平底プレート(カタログ番号3686
、Corning、Corning、NY)中で150mMのNaCl及び2mMのED
TAを含有する50mMのトリス−HCl(pH7.4)からなるアッセイ緩衝液で希釈
された10μLのドナー溶液と混合した。蛍光強度を、ARVO SX+L(Perki
nElmer、Wellesley、MA)を使用して、37℃で120分間、485n
mの励起波長及び535nmの発光波長で15分毎に測定した。CETP活性(RFU/
分)は、30から90分への蛍光強度の変化として定義された。
血漿CETP濃度を、酵素免疫測定法(ELISA)キット(カタログ番号27818
1、第一化学薬品、東京、日本)を使用して測定した。組換えヒトCETPタンパク質を
、標準として使用した。ハムスター血漿を、キット中の希釈緩衝液によって250倍に希
釈し、次いで、CETP濃度を、製造者の手順に従って測定した。
)システム
脂質のオンライン酵素二重検出システムを備えたHPLCサイズ排除クロマトグラフィ
ーシステムを、リポタンパク質分析のために使用した。血漿試料を、濾過(0.45μm
、Millipore Co、カタログ番号UFC30HV00)後の生理食塩水で希釈
(5倍)し、オートサンプラーを使用して95分毎に100μL(20μLの血漿として
)の体積でHPLCシステムに注入した。血漿リポタンパク質を、0.5mL/分の流速
で単一のSuperose6カラム及び濾過したリン酸緩衝生理食塩水(0.45μm、
Millipore Co.、Bedford、MA、カタログ番号SJHVM4710
;PBS、大日本製薬、大阪、日本、カタログ番号28−103−05 FN)を使用し
て分離した。各酵素試薬を、0.25mL/分の流速で、ポンプで注入した。両方の酵素
反応が、カラムオーブン中で、リアクターコイル(Teflon tube、15m×0
.4mm内径)中で37℃において進んだ。酵素反応後に生じた色を、580nmにおい
て測定し、電気シグナルをモニターした(0.5秒毎に)。
リン脂質レベルを標準化するために使用した。対照血漿中のコレステロール及びリン脂質
レベルを、キット(それぞれ、Cholesterol E−test、カタログ番号4
39−17501、及びPhospholipid C−test、カタログ番号433
−36201、和光純薬工業)を用いて手動で測定し、濃度は、それぞれ121.8及び
216.8mg/dLであった。VLDL、LDL、及びHDLのコレステロール及びリ
ン脂質のレベルを、対照ハムスター血漿試料について観察されたクロマトグラム面積を使
用して計算した。この方法を用いて、対照ハムスターのVLDL、LDL、及びHDLの
保持時間は、それぞれ、18.5〜24.0、24.0〜30.5、及び31.5〜42
.0分であった。
データは、平均及び平均の標準誤差(SEM)として表される。複数群についての統計
的有意性を評価するために、一元配置分散分析(ANOVA)の後、ダネットの多重比較
試験を使用した。2つの群間の統計分析のために、スチューデントt検定を使用した。統
計的有意性は、P<0.05として定義された。
インビボのCETP活性への血漿トリグリセリドレベルの急激な変化の効果を求めるた
めに、Triton WR−1339を、標準固形飼料で飼われたハムスターに静脈注射
した。Triton WR−1339は、リポタンパク質リパーゼ経路の阻害によって血
漿トリグリセリドレベル及び、同様に、VLDL脂肪分解を増加させる(Borensztajn、R
one、及びKotlar、「The inhibition in vivo of lipoprotein lipase (clearing-factor
lipase) activity by triton WR-1339」、Biochem J. 1976年; 156巻:539-543頁)。
静脈内投与は、生理食塩水で処理された群と比較して血漿トリグリセリドレベルの用量依
存的な増加をもたらした。トリグリセリドレベルの最大増加は、Tritonの投与8時
間後に観察された。トリグリセリドレベルの増加と共に、血漿CETP活性も用量依存的
に増加した。これらの結果に基づき、薬力学的パラメーターは、後続の研究においてTr
iton WR−1339の投与3時間後に求めた。
9は、統計的有意性を伴って、トリグリセリドの血漿濃度(2.0及び4.0倍)、総コ
レステロール(1.2及び1.4倍)及びCETP活性(1.7及び3.7倍)を増加さ
せた。CETP活性の増加は、総コレステロールレベルの変化に比べてトリグリセリドレ
ベルの変化とより強く関連した。興味深いことに、Triton WR−1339は、い
ずれの用量においても血漿CETP濃度に有意に影響を与えず、Triton WR−1
339によるCETP活性の増加は、コレステロール転換プロセスにおける受容体の急激
な増加によるが、CETPタンパクの産生の増加によるものではないことを示唆している
。
果は、HPLC分析によって求めた。生理食塩水の群と比較して、Triton WR−
1339は、VLDLのコレステロール含有率を増加させ、VLDL粒径を増加させた。
特に、HDL−コレステロールは、50mg/kgの処理によって変化しなかったが、1
00mg/kgの群において減少した。LDL−コレステロールは、Triton WR
−1339の投与によって減少した。これらの結果は、Triton WR−1339処
理は、主としてトリグリセリド高含有粒子を増加させることによってCETP活性を増加
させたことを示唆している。
1339による処理の影響
トルセトラピブの血漿CETP活性、トリグリセリド及び総コレステロールレベルを変
える能力に対する、インビボの血漿トリグリセリドの急激な増加(トリグリセリド高含有
粒子の急激な増加)の影響を調査した。3、10若しくは30mg/kgの用量のトルセ
トラピブ又はビヒクルを、標準固形飼料で飼われたハムスターに胃管栄養法によって1回
投与した。Triton WR−1339(50若しくは100mg/kg)又は生理食
塩水を、トルセトラピブの投与5時間後に静脈注射した。血漿パラメーターを、Trit
on WR−1339の注射3時間後に測定した。
性を阻害した。3、10及び30mg/kgの用量における阻害効果は、それぞれ、38
、74、及び88%であった。生理食塩水の群と比べて、トルセトラピブのCETP活性
を阻害する能力は、WR−1339で処理された動物において減少した。トルセトラピブ
の3、10、及び30mg/kgの用量で観察された阻害の程度における生理食塩水群と
W−1339群との差異は、それぞれ、5.5%、13%、35%(P<0.01)であ
った。さらに、10mg/kgの用量におけるトルセトラピブの阻害効果は、Trito
n WR−1339による処理によって減少した。生理食塩水群(74%阻害)と比べて
、阻害の程度は、それぞれ50及び100mg/kgの用量において44及び13%減少
した。
コレステロールレベルに対するトルセトラピブの影響も求めた。トルセトラピブ処理は、
3及び30mg/kg用量において生理食塩水群における血漿トリグリセリドレベルを、
わずかに、しかし有意に低下させた。他方、トルセトラピブは、Triton WR−1
339処理群において血漿トリグリセリドレベルに影響を与えなかった。総コレステロー
ルレベルは、生理食塩水群又はTriton WR−1339群のいずれにおいてもトル
セトラピブによる処理によって変化しなかった。
ETP阻害剤のさらなる比較研究用に選択された。
TP活性の阻害に対するTriton WR−1339の影響
トルセトラピブ、アナセトラピブ、実施例49の化合物又は実施例8の化合物によって
引き起こされるCETP阻害の程度に対するインビボの血漿トリグリセリドの急激な増加
の影響を調査した。化合物又はビヒクルを、標準固形飼料で飼われたハムスターに胃管栄
養法によって1回投与した。Triton WR−1339(100mg/kg)又は生
理食塩水を、化合物の投与5時間後に静脈注射した。血漿パラメーターを、Triton
WR−1339の注射3時間後に測定した。各阻害剤に2つの用量が選択された。生理
食塩水群におけるCETP活性の約55〜75%(低用量)又は75〜80%(高用量)
阻害。
kg)、実施例49の化合物(1.5mg/kg)及び実施例8の化合物(0.75mg
/kg)は、それぞれ、生理食塩水群において、60、56、63、及び72%だけ、C
ETP活性を有意に阻害した。Triton WR−1339は、ビヒクル群と比べて統
計的有意性を伴わず、それぞれ、最大で13、8、26、及び20%まで、全ての化合物
の阻害効果を減少させた。
トラピブ(3mg/kg)、実施例49の化合物(3mg/kg)及び実施例8の化合物
(1.5mg/kg)は、それぞれ、生理食塩水群において75、78、77、及び79
%だけCETP活性を有意に阻害した。Triton WR−1339は、ビヒクル群と
比べて統計的有意性を伴わず、それぞれ、最大で8及び13%、CETP活性におけるト
ルセトラピブ及びアナセトラピブの阻害効果を著しく減少させた。しかし、Triton
WR−1339の投与が、穏やかにそれらの阻害効果を減少させて、実施例49の化合
物及び実施例8の化合物は、38及び47%だけCETP活性を有意に阻害した。
用量においてさえ、Triton−WR−1339で処理されたハムスターにおける血漿
トリグリセリドの急激な増加によって減少したことを示唆している。トルセトラピブ及び
アナセトラピブと比べて、高トリグリセリド血症は、CETP阻害に関して、実施例49
の化合物及び実施例8の化合物の有効性に対して少ししか影響を有さなかった。
の化合物を、外から添加した(なぜなら、アッセイ条件の差異が、インビトロ(50%血
漿)とエクスビボ(80%血漿)血漿CETP活性アッセイとの間にあったからである。
10μMの濃度における両方の化合物は、生理食塩水群においてほぼ100%阻害した。
Triton WR−1339群において、実施例49の化合物は、ほぼ100%阻害し
たが、トルセトラピブによる阻害は、約75%であった。これらの結果は、インビボ研究
における化合物による選択的なCETP阻害は、CETP活性の化合物に依存する減少し
た阻害によるものではなく、他の機序によるようであることを示唆した。
Merck)の曝露及び効力を評価するために、インビボ実験を行った。
8〜14kgの体重の正常な雄カニクイザル(n=17)を、高炭水化物、低脂肪飼料
で飼育する。飼料のカロリー組成は、約13.4%のタンパク質、79.1%の炭水化物
(糖デンプン比 50:50)及び7.5%の脂肪である。カロリーは、タンパク質及び
脂肪の所要量を満たすために必要な量の標準サル飼料(LabDiet(登録商標)50
47、PMI、Richmond、IN又はLabDiet(登録商標)5000、Ba
lanced Fiber diet、PMI、Richmond、IN)から得、残り
のカロリーは、砂糖入りシリアル、キャンディ、及び果物(バナナ、オレンジ、カンタル
ープメロン、カンロメロン、パイナップル)によって得られた。高炭水化物(CHO)飼
料を、18日間(4日の投薬前飼料、14日の投薬処理)与え、この後、それらを、14
日の洗浄期間、それらの正常な飼料に戻し、次いで、研究の第二の14日の投薬段階(正
常な飼料)を行う。
づく。動物は、高CHO投薬段階及び正常固形飼料投薬段階の間、それら自体の対照の機
能を果たす。
実施例8の化合物を、1MのNaOH+エタノール:コーン油グリセリド(maisoel gl
yceride):プロピレングリコール:クレモフォールRH40(10:36:9:45)
中に30mg/mLで溶解し、ddH2O中に1:10で希釈する。アナセトラピブを、
クレモフォールEL:Span80:トウモロコシ油(1:1:1)中に85mg/mL
で溶解し、ddH2O中に10mg/mLに希釈する。配合物を、毎日調製(週末の用量
は、金曜日に調製する)し、投薬するまで室温で光から保護し撹拌しながら保存する。人
工香料及び着色料は、調製時に用量に添加する。
動物は、毎日、ほぼ午前8時にそれらの生育ケージで提供されるプラスチックシリンジ
から任意に化合物(1mL/kg)を摂取する。動物は、用量が投与されて60分後に飼
料を与えられる。
血液採取は、それぞれの投薬段階において毎週行われる。動物は、血液採取の前、一晩
(約16時間)絶食させる。血液試料は、伏在静脈から針とシリンジによって採取し、2
mLのEDTAコートした管に入れ、これらの管は、直ちに遠心分離まで冷蔵される。試
料は、20分間、3,000rpmで遠心分離する。血漿を回収し、アリコート(以下に
列挙された)に分け、分析まで−70℃で保存する。
100μl 血漿薬物濃縮物 150μl FPLC
100μl TG、アポA−I、アポB(Chad) 100μl 予備の血漿
(×2又は3)
100μl TC、HDL−C、LDL−C、TG(Dan) 100μl C
ETP活性
飼料を与えられていない体重(BW)が、研究所の動物科によって毎週1回、測定され
記録される。
結果を下表2に要約する。
おいて、実施例8の化合物は、CETP阻害活性を保持し、アナセトラピブと比べた場合
、CETP活性のより大きな最大阻害値を示したことを示している。
発された他のCETP阻害剤化合物(アナセトラピブ及びトルセトラピブ)とは対照的に
阻害活性を保持していることを示している。
初期の概念実証(PoC)研究において、混合型脂質異常症及び重篤な高グリセリド血
症を有し、急性冠症候群(ACS)、冠動脈疾患(CAD)、心筋梗塞(MI)、又は脳
卒中の履歴がない対象を登録する。これらの患者における空腹時脂質パラメーターは、次
の基準を満たさなければならない。LDL−C 100〜150mg/dL、HDL−C
<40mg/dL、TG>500mg/dL。PoC研究は、血圧、血漿アルドステロン
及びコルチゾール濃度への影響を評価するための同時の携帯型24時間血圧モニター(A
BPM)と共に、高トリグリセリド血症(TG>500mg/dL)患者における薬物動
態及び薬力学パラメーターを評価するための無作為化、二重盲式、プラセボ対照2期間ク
ロスオーバー計画(各期間における14日の処理及び中間の14日の洗浄)として計画さ
れる。
ドレベルの患者及び高い空腹時トリグリセリドレベルの人について求め、比較する。本明
細書に示されたインビトロ及びインビボデータに基づき、高い又は非常に高いトリグリセ
リド患者における式Iの化合物の薬力学効果は、正常なトリグリセリドレベルの患者と比
べてCETP阻害及びHDL増加において類似していることが予想される。
率及び標的とする患者集団における安全性(増加した血圧又はアルドステロンの非存在)
を実証することを目的としている。保持されたCETP阻害効率は、正常な血漿トリグリ
セリドを有する対象と比べた場合、高血漿トリグリセリドを有する対象において、CET
P阻害活性の≧50%、好ましくは≧65%、又はより好ましくは、≧75%以上を維持
する式Iの化合物の能力として定義することができる。好ましい一実施形態において、保
持されたCETP阻害効率は、正常な血漿トリグリセリドを有する対象と比べた場合、高
血漿トリグリセリドを有する対象において、用量増加を必要とせずに、CETP阻害活性
の≧50%、好ましくは≧65%、又はより好ましくは、≧75%以上の阻害を維持する
式Iの化合物の能力として定義することができる。この研究は、式Iの化合物が、高トリ
グリセリドレベル(>300mg/dL)を有する患者及び、最も好ましくは、非常に高
いトリグリセリドレベル(>750md/dL)を有する患者においてHDL−Cレベル
を、80%、90%又は100%だけ増加することを実証することも目的としている。
50mg/dL(ミリグラム毎デシリットル)より高い患者が含まれる。高い及び非常に
高い空腹時トリグリセリドレベルは、それぞれ、≧200mg/dL及び≧500mg/
dLと定義される。
gram(全米コレステロール教育プログラム))に従った空腹時トリグリセリドレベル
についての現在の指定は次のとおりである。150〜199mg/dLは高境界値であり
;200〜499mg/dLは高く、≧500mg/dLは非常に高いとみなされる(Tr
iglyceride and cardiovascular diseases、Journal of the American Heart Associatio
n、Circulation、2011年、123巻、2293-2333頁)。
0mg/dL(ミリグラム毎デシリットル)より高い患者が含まれる。一実施形態におい
て、高トリグリセリドレベルを有する対象には、空腹時トリグリセリドレベルが、200
mg/dLより高い、又は300mg/dLより高い、又は750mg/dLより高い患
者が含まれる。
疫学的及び比較臨床試験の証拠は、トリグリセリドレベルは、体重状態及び体脂肪分布
によって著しく影響を受けることを実証している。Ford ES、Li C、Zhao G、Pearson WS
、Mokdad AH.、Hyperglyceridemia and its pharmacologic treatment among US adults
、Arch Intern Med.、2009年; 169巻: 572-578頁。この研究において、過体重(BMI
25〜30Kg/m2)及び肥満(BMI>30Kg/m2)と分類された参加者の80
%は、150mg/dLを超えるトリグリセリドレベルを有し、トリグリセリドレベル>
200mg/dLの切点で、参加者の83%は、過体重に分類されたことが実証された。
異栄養症を有する多くの患者に見られる(Simha V、Gard A. Lipodystrophy: lessons in
lipid and energy metabolism、Curr Opin Lipidol、2006年; 77巻:162-169頁)。
れている。2型糖尿病の成人の35%は、減少したHDL−Cを伴う>200mg/dL
の空腹時トリグリセリドレベルを有する(Resnick HE、Foster GL、Bardsley J、Ratner
RE.、Achievement of American Diabetes Association clinical practice recommendati
ons among US adults with diabetes, 1999-2002: The National Health and Nutrition
Examination Survey、Diabetes Care、2006年; 29巻:531 -537頁)。管理不良の1型糖尿
病の患者は、脂質異常症の類似のパターンを示すことがある。糖尿病患者における高トリ
グリセリド血症の原因は、肝臓VLDL(超低密度リポタンパク質)の産生増加及びカイ
ロミクロン及びCMR(カイロミクロンレムナント)の不完全な除去を含む(Kreisberg
RA.、Diabetic dyslipidemia、Am. J. Cardiol. 1998年; 82巻:67U-73U)。
HDL−Cレベルと共に、メタボリックシンドロームのリスク因子であることが知られて
いる(Ninomiya JK、L'ltalien G、Criqui MH、Whyte JL、Gamst A、Chen RS.、Associat
ion of the metabolic syndrome with history of myocardial infarction and stroke i
n the third national health and nutrition examination Survey、Circulation. 2004
年; 109巻:42-46頁)。高トリグリセリドレベルの有病率は、メタボリックシンドローム
を有する対象において、メタボリックシンドロームを有さない対象に比べて2倍近い(Sc
hwartz GG、Olson AG、Szarek M、Sasiela WJ.、Relation of characteristics of metab
olic syndrome to short-term prognosis and effects of intensive statin therapy af
ter acute coronary syndrome: and analysis of the myocardial ischemia reduction w
ith aggressive cholesterol lowering (MIRACL) trial、Diabetes Care、2005年; 28巻:
2508-2513頁)。メタボリックシンドロームの構成要素を有する個人において、高トリグ
リセリドレベルは、高血圧に次いで2番目に最も一般的であった。(Kasai T、Miyauchi
K、Kurata T、Ohta H、Okazaki S、Miyazaki T、Kajimoto K、Kubota N、Daida H、Progn
ostic value of the metabolic syndrome for long-term outcomes in patients undergo
ing percutaneous coronary intervention、Circ. J. 2006年; 70巻:1531 -1537頁)。
においても見られる。これらの遺伝的症候群には、リポタンパク質リパーゼの欠乏による
、又はアポリポタンパク質C−IIの欠乏による又はAPOA5及びGP1 HBP1機
能喪失型突然変異体によるカイロミクロン血症候群が含まれる。(Brunzell JD、Familia
l lipoprotein lipase deficiency and other causes of chylomicronemia syndrome、In
: Scriver CRら、The metabolic and molecular base of inherited diseases、New York
、NY: McGraw-Hill; 1995年; 1913-1932頁; Priore Oliva C.ら、inherited apolipoprot
ein A-V deficiency in severe hypertriglyceridemia、Arterioscler Thromb Vasc Biol
.、2005年; 25巻:411 -417頁; Olivecrona Gら、Mutation of conserved cysteines in L
y6 domain of GPIHBP1 in familial chylomicronemia、J. Lipid Res. 2010年; 51巻:153
5-1545頁; Beigneux APら、Chylmicronemia with a mutant GPIHBP1 (Q115P) which can
not bind lipoprotein lipase、Arterioscler Thromb Vase. Biol. 2009年; 29巻:956-96
2頁)。高トリグリセリド血症を伴う、さらなる遺伝性症候群には、家族性高トリグリセ
リド血症、家族性複合型脂質異常症又はIII型異ベータリポタンパク血症が含まれる。
(Goldstein JLら、genetic analysis of lipid levels in 176 families and delineati
on of a new inherited disorder, combined hyperlipidemia、J. Clin. Invest. 1973年
; 52巻: 1544-1568頁; Brunzell JDら、Myocardial infraction in the familial forms
of hypertriglyceridemia、Metabolism. 1976年; 25巻: 313-320頁)。
る、又はアポリポタンパク質C−IIの欠乏による又はAPOA5及びGP1 HBP1
機能喪失型突然変異体による家族性カイロミクロン血症候群の患者、冠動脈疾患の患者、
急性冠症候群の患者、心筋梗塞の患者、糖尿病の患者、肥満の患者、リポジストロフィー
障害(lipodystrophic disorder)の患者、慢性腎疾患の患者、メタボリックシンドロー
ムの患者、家族性高トリグリセリド血症、家族性複合型脂質異常症又はIII型異ベータ
リポタンパク血症などのトリグリセリドを上昇させるための後天的原因を通常必要とする
他の遺伝性症候群の患者を含むことができる。
はその後に投与することができる。本発明の化合物は、他の薬剤と、別々に、同一又は異
なる投与経路によって、又は一緒に同じ医薬組成物で投与することができる。
剤としての、式I〜VIIAまでのいずれか1つによる化合物又は薬学的に許容されるそ
の塩、及び少なくとも1種の他の治療薬を含む製品を対象に投与することを含む、実施形
態1〜34Aまでのいずれか1つによる方法又は使用に関する。
物中に一緒に式I〜VIIAまでのいずれか1つによる化合物、若しくは薬学的に許容さ
れるその塩、及び他の治療薬(複数可)を含む、又は別々の形態、例えば、キットの形態
で式I〜VIIAまでのいずれか1つによる化合物、若しくは薬学的に許容されるその塩
、及び他の治療薬(複数可)を含む組成物が含まれる。
剤として、式I〜VIIAまでのいずれか1つによる化合物、又は薬学的に許容されるそ
の塩、及び少なくとも1種の他の治療薬を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、
実施形態1〜34Aまでのいずれか1つによる方法又は使用に関する。任意に、本発明の
方法における使用のための医薬組成物は、上述された薬学的に許容される賦形剤を含むこ
とができる。
とも1種は、式I〜VIIAまでのいずれか1つによる化合物、又は薬学的に許容される
その塩を含有する、本発明の方法における使用のためのキットを提供する。一実施形態に
おいて、キットは、前記組成物を別々に保持するための手段、例えば容器、分割ボトル、
又は分割ホイルパケット(foil packet)などを含む。このようなキットの一例は、錠剤
、カプセル剤などの包装に典型的に使用されるブリスターパックである。
薬間隔で別々の組成物を投与するために、又は別々の組成物を互いに滴定するために使用
することができる。コンプライアンスを補助するため、本発明のキットは、投与のための
指示書を典型的に含む。
によって製造及び/又は処方され得る。さらに、本発明の化合物及び他の治療薬は、(i
)医師への併用製品の公開前に(例えば、本発明の化合物及び他の治療薬を含むキットの
場合);(ii)投与の直前に医師自身によって(又は医師の指導の下に);(iii)
例えば、本発明の化合物及び他の治療薬の逐次投与の間に患者自身において併用療法にす
ることができる。
でのいずれか1つによる化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、
実施形態1〜34Aまでのいずれか1つによる方法又は使用を提供する。
その塩が、別の治療薬との投与のために調製される、本発明の方法における使用のための
、式I〜VIIAまでのいずれか1つによる化合物、又は薬学的に許容されるその塩も提
供する。本発明は、他の治療薬が、式I〜VIIAまでのいずれか1つによる化合物又は
薬学的に許容されるその塩との投与のために調製される、本発明の方法における使用のた
めの別の治療薬も提供する。
、高トリグリセリドレベルを有する対象における、アテローム性動脈硬化症若しくは脂質
異常症の治療、予防及び/若しくは改善のための、又はHDL−Cを上昇及び/若しくは
LDL−Cを低下させるための、式I〜VIIAまでのいずれか1つによる化合物、又は
薬学的に許容されるその塩の使用も提供する。本発明は、患者が、以前に(例えば、24
時間以内に)、式I〜VIIAまでのいずれか1つによる化合物、又は薬学的に許容され
るその塩で治療されている、高トリグリセリドレベルを有する患者におけるアテローム性
動脈硬化症若しくは脂質異常症の治療、予防及び/若しくは改善のための、又はHDL−
Cを上昇及び/若しくはLDL−Cを低下させるための、別の治療薬の使用も提供する。
I上方調節因子/誘導因子、プレ−ベータHDL模倣薬、ABCA1安定剤又は誘導剤、
LXRアゴニスト、FXRアゴニスト、リン脂質転移タンパク質(PLTP)阻害剤、ア
ルドステロン合成酵素阻害剤(ASI)、フィブリン酸誘導体、魚油、DGAT1阻害剤
及び内皮リパーゼ阻害剤から選択される。
〜VIIAのいずれか1つによる化合物又は本明細書に別に記載された化合物)の第二の
薬剤又は治療との共投与、最初の本発明の化合物の投与とその後の第二の薬剤又は治療の
投与、及び最初の第二の薬剤又は治療の投与とその後の本発明の化合物の投与を含む。
、又は低減することが、当技術分野で知られている任意の薬剤が含まれる。
i)スタチン(HMG−CoA還元酵素阻害剤としても知られている);
ii)コレステロール吸収阻害剤;
iii)アポA−I上方調節因子/誘導因子;
iv)プレ−ベータHDL模倣薬;
v)ABCA1安定剤又は誘導剤;
vi)LXRアゴニスト;
vii)FXRアゴニスト;
viii)リン脂質転移タンパク(PLTP)阻害剤;
ix)アルドステロン合成酵素阻害剤;
x)フィブリン酸誘導体;
xi)魚油;
xii)DGAT1阻害剤;
xiii)内皮リパーゼ阻害剤;
又は薬学的に許容されるそれらの塩。
の産生において中心的役割を果たすHMG−CoA還元酵素を阻害することによってコレ
ステロールレベルを低減するために使用される薬物のクラスである。増加したコレステロ
ールレベルは、循環器疾患と関連があり、従って、スタチンは、これらの疾患の予防にお
いて使用されている。例としては、アトルバスタチン(atorvastatin)、セリバスタチン
(cerivastatin)、コンパクチン(compactin)、ダルバスタチン(dalvastatin)、ジヒ
ドロコンパクチン(dihydrocompactin)、フルインドスタチン(fluindostatin)、フル
バスタチン(fluvastatin)、ロバスタチン(lovastatin)、ピタバスタチン(pitavasta
tin)、メバスタチン(mevastatin)、プラバスタチン(pravastatin)、リバスタチン(
rivastatin)、シンバスタチン(simvastatin)、及びベロスタチン(velostatin)、又
は、薬学的に許容されるそれらの塩が挙げられる。
阻み、同様に、血漿LDL−C濃度を低減する化合物のクラスである。増加したコレステ
ロールレベルは、増加したCVDリスクと関連があり;従って、コレステロール吸収阻害
剤は、CVDリスクを低減する目的で使用される。コレステロール吸収阻害剤の一例は、
以前に「Sch−58235」として知られていたエゼチミブ(Ezetimibe)である。別
の例は、Sch−48461である。両方の化合物が、Schering−Plough
によって開発されている。
されるタンパク質である。それは、脂質代謝に特異的な役割を有する。アポリポタンパク
質A−1は、血漿中の高密度リポタンパク質(HDL)の主要なタンパク質成分である。
腸細胞から分泌されるカイロミクロンも、ApoA1を含有するが、それは、血流中でH
DLに急速に転送される。タンパク質は、排出のための組織から肝臓へのコレステロール
流出を促進する。それは、大部分の血漿コレステリルエステルの形成に関与するレシチン
コレステロールアシル転移酵素(LCAT)の補因子である。ヒトへのアポA−1の変異
体の注入は、血管内超音波法によって評価して、動脈硬化性プラークを退行させることが
示されており;従って、アポA−1は、CVDリスクを低減し、アテローム性動脈硬化症
の進行を遅らせると共に、退行を誘発するという両方の能力を有する。アポA−I上方調
節因子/誘導因子の一例は、RVX208である。
、組換えヒトアポA−1、HDLの主要な構造タンパク質、及びリン脂質の革新的な複合
体である。それは、アテローム性動脈硬化症を防ぐと考えられている、プレ−ベータHD
Lとしても知られている天然の新生HDLの構造及び機能を模倣するよう設計されている
。CER−001は、血管壁からのコレステロールの除去を促進することによって、高リ
スク患者における心血管系イベントをさらに低減すると見込まれる。
カセットトランスポーターABCA1(ヒトトランスポーターサブファミリーABCAの
メンバー1)は、ヒトにおいてABCA1遺伝子によってコードされるタンパク質である
。このトランスポーターは、細胞コレステロール及びリン脂質恒常性の主要な調節因子で
ある。ABCA1調節因子の一例は、プロブコールである。プロブコールは、LDL異化
の速度を増加することによって血流中のコレステロールのレベルを低下させる。さらに、
プロブコールは、コレステロール合成を阻害し、コレステロール吸収を遅らせることがあ
る。プロブコールは、LDL中のコレステロールの酸化を阻害する強力な抗酸化剤であり
;これは、動脈硬化性プラークの一因となる泡沫細胞の形成を遅らせる。
、PPAR、FXR及びRXRなどの核内受容体と密接な関係がある。肝臓X受容体(L
XR)は、コレステロール、脂肪酸及びグルコース恒常性の重要な調節因子である。LX
Rアゴニストは、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、消炎及びアルツハイマー病のマウス
モデルの治療に有効である。LXRアゴニスト(ヒポコラミド(hypocholamide)、T0
901317、GW3965、又はN,N−ジメチル−3ベータ−ヒドロキシ−コレンア
ミド(DMHCA))による処理は、血清及び肝臓中のコレステロールレベルを低下させ
、マウス疾患モデルにおけるアテローム性動脈硬化症の発生を阻害する。LXRアゴニス
トの例は、GW3965(合成非ステロイド系肝臓X受容体(LXR)アゴニスト/アク
チベーター)及びT0901317(二重LXR、FXRアゴニスト)である。
も知られているファルネソイドX受容体(FXR)は、エストロゲン又はプロゲステロン
などの他のステロイド受容体に見られるものと類似した活性を有するが、形態においてP
PAR、LXR及びRXRにより類似している核ホルモン受容体である。核内受容体FX
Rの活性化は、高血糖症及び脂質異常症を改善することが知られている。FXRアゴニス
トの一例は、GW4064(3−(2,6−ジクロロフェニル)−4−(3’−カルボキ
シ−2−クロロスチルベン−4−イル)オキシメチル−5−イソプロピルイソオキサゾー
ル)である。
ってコードされるタンパク質である。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、ヒ
トの血漿中に見いだされた少なくとも2種の脂質転移タンパク質の1つであり、CETP
がもう1つである。コードされるタンパク質は、リン脂質を、トリグリセリド高含有リポ
タンパク質から高密度リポタンパク質(HDL)に転送する。HDL粒子のサイズを調節
することに加えて、このタンパク質は、コレステロール代謝に関与し得る。異なるイソ型
をコードする少なくとも2種の転写変異体が、この遺伝子について見い出されている。P
LTPが、トリグリセリド高含有リポタンパク質及びHDLの両方の代謝に影響を与える
ので、この輸送タンパク質の調節は、循環器疾患リスクを変える潜在力を有する。
ルドステロン合成酵素阻害剤の両方を含み、後者が最も好ましい。
いるアルドステロン合成酵素阻害剤である。
最も好ましい非ステロイド系アルドステロン合成酵素阻害剤は、式
のファドロゾール(米国特許第4617307号及び4889861号)の塩酸塩又は、
適切な場合、薬学的に許容されるその塩の(+)−鏡像異性体である。
0049616、特に、化合物の特許請求の範囲及び実施例の最終製品に一般的且つ具体
的に開示された化合物及び類似体であり、最終製品の目的物、医薬製剤及び特許請求の範
囲は、この公開の参照により、これによって本出願に組み込まれている。本発明における
使用に適する好ましいアルドステロン合成酵素阻害剤には、4−(6,7−ジヒドロ−5
H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル)−3−メチルベンゾニトリル;5−
(2−クロロ−4−シアノフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]
イミダゾール−5−カルボン酸(4−メトキシベンジル)メチルアミド;4’−フルオロ
−6−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]アゼピン−5−
イル)ビフェニル−3−カルボニトリル;5−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−
6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸ブチルエ
ステル;4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル
)−2−メトキシベンゾニトリル;5−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−6,7−
ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸4−フルオロベン
ジルエステル;5−(4−シアノ−2−トリフルオロメトキシフェニル)−6,7−ジヒ
ドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル;5−
(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c
]イミダゾール−5−カルボン酸2−イソプロポキシエチルエステル;4−(6,7−ジ
ヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル)−2−メチルベンゾニト
リル;4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル)
−3−フルオロベンゾニトリル;4−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]
イミダゾール−5−イル)−2−メトキシベンゾニトリル;3−フルオロ−4−(7−メ
チレン−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−5−イル)ベン
ゾニトリル;cis−3−フルオロ−4−[7−(4−フルオロ−ベンジル)−5,6,
7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル]ベンゾニトリル;
4’−フルオロ−6−(9−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[
1,5−a]アゼピン−5−イル)ビフェニル−3−カルボニトリル;4’−フルオロ−
6−(9−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,5−a]アゼ
ピン−5−イル)ビフェニル−3−カルボニトリル又は、いずれの場合も、それらの(R
)若しくは(S)鏡像異性体;又は、適切な場合、薬学的に許容されるそれらの塩が含ま
れるがこれらに限定されない。
008/076336、WO2008/076862、WO2008/027284、W
O2004/046145、WO2004/014914、WO2001/076574
に開示された化合物及び類似体も含まれる。
2、US2007/0208035、US2008/0318978、US2008/0
076794、US2009/0012068、US20090048241及びPCT
国際出願公開WO2006/005726、WO2006/128853、WO2006
128851、WO2006/128852、WO2007065942、WO2007
/116099、WO2007/116908、WO2008/119744及び欧州特
許出願EP1886695に開示された化合物及び類似体も含まれる。本発明における使
用に適する好ましいアルドステロン合成酵素阻害剤には、Speedelによって開発さ
れた8−(4−フルオロフェニル)−5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c1
[1,41オキサジン;4−(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,
4]オキサジン−8−イル)−2−フルオロベンゾニトリル;4−(5,6−ジヒドロ−
8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−8−イル)−2,6−ジフルオロ
ベンゾニトリル;4−(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オ
キサジン−8−イル)−2−メトキシベンゾニトリル;3−(5,6−ジヒドロ−8H−
イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−8−イル)ベンゾニトリル;4−(5,
6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−8−イル)フタロ
ニトリル;4−(8−(4−シアノフェニル)−5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5
,1−c][1,4]オキサジン−8−イル)ベンゾニトリル;4−(5,6−ジヒドロ
−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−8−イル)ベンゾニトリル;4
−(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−8−イル
)ナフタレン−1−カルボニトリル;8−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェ
ニル1−5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン又は、
それぞれの場合において、それらの(R)若しくは(S)鏡像異性体;又は、適切な場合
、薬学的に許容されるそれらの塩が含まれるがこれらに限定されない。
/156462及びWO 2010/130796に、特に、化合物の特許請求の範囲及
び実施例の最終製品、最終製品の目的物、医薬製剤及び特許請求の範囲に一般的且つ具体
的に開示された化合物及び類似体である。本発明における組合せに適する好ましいアルド
ステロン合成酵素阻害剤には、3−(6−フルオロ−3−メチル−2−ピリジン−3−イ
ル−1H−インドール−1−イルメチル)−ベンゾニトリル塩酸塩、1−(4−メタンス
ルホニル−ベンジル)−3−メチル−2−ピリジン−3−イル−1H−インドール、2−
(5−ベンジルオキシ−ピリジン−3−イル)−6−クロロ−1−メチル−1H−インド
ール、5−(3−シアノ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)−ニコチン酸エチ
ルエステル、N−[5−(6−クロロ−3−シアノ−1−メチル−1H−インドール−2
−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−エタンスルホンアミド、ピロリジン−1−スル
ホン酸5−(6−クロロ−3−シアノ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)−ピ
リジン−3−イルエステル、N−メチル−N−[5−(1−メチル−1H−インドール−
2−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−メタンスルホンアミド、6−クロロ−1−メ
チル−2−{5−[(2−ピロリジン−1−イル−エチルアミノ)−メチル]−ピリジン
−3−イル}−1H−インドール−3−カルボニトリル、6−クロロ−2−[5−(4−
メタンスルホニル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−3−イル]−1−メチル
−1H−インドール−3−カルボニトリル、6−クロロ−1−メチル−2−{5−[(1
−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−メチル]−ピリジン−3−イル}−1H−イ
ンドール−3−カルボニトリル、モルホリン−4−カルボン酸[5−(6−クロロ−3−
シアノ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−ア
ミド、N−[5−(6−クロロ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)−ピリジン
−3−イルメチル]−エタンスルホンアミド、C,C,C−トリフルオロ−N−[5−(
1−メチル−1H−インドール−2−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−メタンスル
ホンアミド、N−[5−(3−クロロ−4−シアノ−フェニル)−ピリジン−3−イル]
−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、N−[5−(3−クロロ−4−シ
アノ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−1−フェニル−メタンスルホンアミド、N−
(5−(3−クロロ−4−シアノフェニル)ピリジン−3−イル)ブタン−1−スルホン
アミド、N−(1−(5−(4−シアノ−3−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル)
エチル)エタンスルホンアミド、N−((5−(3−クロロ−4−シアノフェニル)ピリ
ジン−3−イル)(シクロプロピル)メチル)エタンスルホンアミド、N−(シクロプロ
ピル(5−(1H−インドール−5−イル)ピリジン−3−イル)メチル)エタンスルホ
ンアミド、N−(シクロプロピル(5−ナフタレン−1−イル−ピリジン−3−イル)メ
チル)エタンスルホンアミド、エタンスルホン酸[5−(6−クロロ−1−メチル−1H
−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−ピリジン−3−イルメチル]−アミド及
びエタンスルホン酸{[5−(3−クロロ−4−シアノ−フェニル)−ピリジン−3−イ
ル]−シクロプロピル−メチル}−エチル−アミドが含まれる。
させる。それらは、LDLコレステロールへの効果をほとんど有さないことがある。例え
ば、ゲムフィブロジル又はフェノフィブラートが、非常に高いトリグリセリドを有する又
は低いHDL及び高トリグリセリドを有する人に処方される。ゲムフィブロジルは、低い
HDL及び高トリグリセリドを有する冠動脈疾患(CAD)の人における心臓発作のリス
クを低減するために使用することができる。
益を有することが知られている、オメガ3脂肪酸 エイコサペンタエン酸(EPA)、及
びドコサヘキサエン酸(DHA)、エイコサノイドの前駆体を含有する。魚油及び他のオ
メガ3源は、次の状態:高トリグリセリド血症、続発性循環器疾患及び高血圧の予防に最
も高く推奨される。例えば、Lovazaは、血液中の非常に高いトリグリセリド(脂肪
)を低下させるために低脂肪及び低コレステロールの食事と一緒に使用される。
ある。DGATは、1,2−ジアシルグリセロールの脂肪酸アシルCoAとのカップリン
グを触媒し、補酵素A及びトリアシルグリセロールをもたらす。DGAT活性を示す2つ
の酵素が確認されている。DGAT1(アシルcoA−ジアシルグリセロールアシルトラ
ンスフェラーゼ1、Casesら、Proc. Natl. Acad. Sci. 95巻:13018-13023頁、1998年を参
照されたい)及びDGAT2(アシルcoA−ジアシルグリセロールアシルトランスフェ
ラーゼ2、Casesら、J. Biol. Chem. 276巻:38870-38876頁、2001年を参照されたい)。
DGAT1及びDGAT2は、著しいタンパク質配列の一致を共有しない。重要なことに
は、DGAT1ノックアウトマウスは、高脂肪飼料によって誘発される体重増及びインス
リン耐性から保護される(Smithら、Nature Genetics 25巻:87-90頁、2000年)。DGA
T1ノックアウトマウスの表現型は、DGAT1阻害剤は、肥満及び肥満に関連した合併
症の治療に有用性を有することを示唆している。前記組合せにおいて有用なDGAT1阻
害剤は、例えば、WO2007/126957及びWO2009/040410に、特に
、化合物の特許請求の範囲及び実施例の最終製品、最終製品の目的物、医薬製剤及び特許
請求の範囲に一般的且つ具体的に開示された化合物及び類似体である。本発明における使
用に適する好ましいDGAT1阻害剤には、{4−[4−(3−メトキシ−5−フェニル
アミノ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−シクロヘキシル}−酢酸、(4−{4−[
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェ
ニル}−シクロヘキシル)−酢酸、(4−{4−[5−(5−フルオロ−6−メトキシ−
ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−
酢酸、(4−{5−[5−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピ
リジン−2−イル]−スピロシクロヘキシリデニル−1,1’−インダニル}−酢酸、(
4−{4−[5−(ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−フ
ェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、4−(4−{4−[2−(3−クロロフェニルアミ
ノ)−オキサゾール−5−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酪酸、(4−{4−
[5−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]
−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、(6−{4−[4−(2H−テトラゾール−5
−イルメチル)−シクロヘキシル]−フェニル}−ピリダジン−3−イル)−(6−トリ
フルオロメチル−ピリジン−3−イル)−アミン、3−(4−{4−[6−(6−トリフ
ルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シ
クロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、(1−{4
−[6−(3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェ
ニル}−ピペリジン−4−イル)−酢酸、(4−{4−[4−メチル−6−(6−トリフ
ルオロメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−シ
クロヘキシル)−酢酸、(4−{4−[5−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−
イルアミノ)−ピラジン−2−イル]−フェニル}−シクロヘキシル)−酢酸、6−[5
−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−(2
,6−ジクロロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール、6−(5−シクロヘキシル−
[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−
1H−ベンゾイミダゾール、6−(5−ブチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−
イル)−2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール、2−(2,
6−ジクロロ−フェニル)−6−[5−(5−メチル−ピリジン−3−イル)−[1,3
,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール、6−[5−(4−ク
ロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−(2,6−ジメ
チル−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール、6−[5−
(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2−(3,
5−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール、3−(4−{5−[
5−(4−メトキシ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H
−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメチル−フェニル)−2,2−ジメチル
−プロピオン酸、3−(4−{6−[5−(4−メトキシ−フェニル)−[1,3,4]
オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,5−ジメ
チル−フェニル)−プロピオン酸、3−(4−{6−[5−(4−メトキシフェニルアミ
ノ)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−
イル}−3,5−ジメチルフェニル)−プロピオン酸、[3−(4−{6−[5−(4−
クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミ
ダゾール−2−イル}−3,5−ジメチル−フェニル)−プロピル]−ホスホン酸、2−
(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−(4,5−ジフェニル−オキサゾール−2−イル
)−1H−ベンゾイミダゾール、(4−{6−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,
3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−3,
5−ジメチル−フェノキシ)−酢酸、2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−6−(5−
ピロリジン−1−イル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1H−ベンゾイ
ミダゾール、及び3,5−ジメチル−4−{6−[5−(4−トリフルオロメチル−フェ
ニルアミノ)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−1H−ベンゾイミダゾー
ル−2−イル}−フェノールが含まれる。
に関わっている。ELノックアウトマウスは、野生型マウスに比べてHDLコレステロー
ルの目立った上昇を有する。従って、阻害剤が、循環器疾患の治療に有用であると期待さ
れる。
以下の実施例は、本発明を例示することを意図されており、それに対する制限であると
解釈されるべきではない。
実施例1〜27は、US 2009/0118287(WO 2009/059943
)で米国において開示された化合物である。
9)に開示された化合物である。
4)に開示された化合物である。
実施例42
実施例43
実施例44
実施例45
実施例46
8)に開示された化合物である。
実施例47
実施例48
実施例49
実施例50
実施例51
実施例52
実施例53
WO 2006/002342(US 2008/269284)に開示されている
実施例54
WO 2007/081569(US 2009/042892)に開示されている
実施例55
WO 2007/081571(US 2009/075979)−実施例64に開示
されている
実施例56
WO 2009/082352−実施例45に開示されている
実施例57
実施例58
WO2004/020393に開示されている
して有用であり、本明細書に開示された疾患などのCETP活性に関連した疾患及び状態
の治療において有用であることがわかる。
ま変更を行い得ることは理解されよう。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] 高トリグリセリドレベルを有する対象において、アテローム性動脈硬化症又は脂質異常症を治療、予防又は改善する方法、あるいはHDL−Cを上昇及び/又はLDL−Cを低下させる方法であって、治療有効量の式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を前記対象に投与することを含む方法:
Cは、
Y及びZは、独立にCH又はNであり;
環A及びBは、独立にフェニル又は5若しくは6員ヘテロアリールであり、ここで、フェニル及びヘテロアリールは、C 1〜7 アルキル、C 1〜7 アルコキシ、ハロ、ハロ−C 1〜7 アルキル、ハロ−C 1〜7 アルコキシ、アミノ、C 1〜7 アルキルアミノ、ジ−C 1〜7 アルキルアミノ、C 3〜7 シクロアルキル及びC 3〜7 シクロアルコキシから独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されており;
Dは、C 3〜7 シクロアルキル、フェニル、5又は6員ヘテロアリールであり、ここで、フェニル及びヘテロアリールは、C 1〜7 アルキル、C 1〜7 アルコキシ、CN、NO 2 、C 3〜7 シクロアルキル−C 1〜7 アルキル、ハロ、ハロ−C 1〜7 アルキル、ハロ−C 1〜7 アルコキシ、アミノ、C 1〜7 アルキルアミノ、ジ−C 1〜7 アルキルアミノ、C 3〜7 シクロアルキル及びC 3〜7 シクロアルコキシから独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されており;
Lは、C 1〜7 アルキル(直鎖又は分枝)から選択されるリンカー又は
X 1 は、存在しないかCR 6 であり、ここで、R 6 は、R 1 と一緒に次の環:
R 1 は、C 1〜7 アルキル、ヒドロキシ−C 1〜7 アルキル、C 1〜7 アルコキシ(C 1〜7 アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ若しくは−S(O) 2 C 1〜4 アルキルで任意に置換されている);アミノ、C 1〜7 アルキルアミノ、ジ−C 1〜7 アルキルアミノ、アミノ−C 1〜7 アルキル、C 1〜7 アルキルアミノ−C 1〜7 アルキル、ジ−C 1〜7 アルキルアミノ−C 1〜7 アルキル、(ヒドロキシC 1〜7 アルキル)アミノ、ヒドロキシ−C 1〜7 アルコキシ、ハロ、ベンジルオキシ、5若しくは6員ヘテロシクリル又は5若しくは6員ヘテロアリール(ここで、それぞれのヘテロアリール及びヘテロシクリルは、オキソ、C 1〜7 アルキル、C 1〜7 アルカノイル及びヒドロキシから独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されている)から独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されているC(O)O−アルキル、C(O)−アルキル又は5若しくは6員ヘテロアリールであり;
R 5 は、それぞれの場合において、独立にハロ、ハロ−C 1〜7 アルキル、NO 2 又はCNであり;
pは、0、1又は2であり;
nは、0、1又は2であり;
R 2 、R 3 及びR 4 は、独立にH、C 1〜7 アルキル、ハロ−C 1〜7 アルキル、C 1〜7 アルコキシ−C 1〜7 アルキル又はC 6〜10 アリール−C 1〜7 アルキルであり;
R 7 は、H又はC 1〜7 アルキルであり;
R a は、H、C 1〜7 アルキル又はC 3〜7 シクロアルキル、C(O)−C 1〜7 アルキル、C(O)O−C 1〜7 アルキルであり;
R b 、R c 及びR d は、独立にH、C 1〜7 アルキル、C 3〜7 シクロアルキル、CN、ハロ−C 1〜7 アルキル、C 1〜7 アルコキシ、ハロ、ハロ−C 1〜7 アルコキシ、C 3〜7 シクロアルキルオキシ、フェニル、5若しくは6員環ヘテロアリール又はヒドロキシであり;
R f は、H、C 1〜7 アルキル又はC 3〜7 シクロアルキルであり;
Akは、C 1〜6 直鎖又は分枝アルキルであり;
Cyは、C 3〜7 シクロアルキルである。
[2] アテローム性動脈硬化症又は脂質異常症を治療する方法、あるいはHDL−Cを上昇及び/又はLDL−Cを低下させる方法であって、
1.高トリグリセリドレベルを有する対象を選択することと、
2.前記対象に治療有効量の式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することと
を含む方法:
Cは、
Y及びZは、独立にCH又はNであり;
環A及びBは、独立にフェニル又は5若しくは6員ヘテロアリールであり、ここで、フェニル及びヘテロアリールは、C 1〜7 アルキル、C 1〜7 アルコキシ、ハロ、ハロ−C 1〜7 アルキル、ハロ−C 1〜7 アルコキシ、アミノ、C 1〜7 アルキルアミノ、ジ−C 1〜7 アルキルアミノ、C 3〜7 シクロアルキル及びC 3〜7 シクロアルコキシから独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されており;
Dは、C 3〜7 シクロアルキル、フェニル、5又は6員ヘテロアリールであり、ここで、フェニル及びヘテロアリールは、C 1〜7 アルキル、C 1〜7 アルコキシ、CN、NO 2 、C 3〜7 シクロアルキル−C 1〜7 アルキル、ハロ、ハロ−C 1〜7 アルキル、ハロ−C 1〜7 アルコキシ、アミノ、C 1〜7 アルキルアミノ、ジ−C 1〜7 アルキルアミノ、C 3〜7 シクロアルキル及びC 3〜7 シクロアルコキシから独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されており;
Lは、C 1〜7 アルキル(直鎖又は分枝)から選択されるリンカー又は
X 1 は、存在しないかCR 6 であり、ここで、R 6 は、R 1 と一緒に次の環:
R 1 は、C 1〜7 アルキル、ヒドロキシ−C 1〜7 アルキル、C 1〜7 アルコキシ、アミノ、C 1〜7 アルキルアミノ、ジ−C 1〜7 アルキルアミノ、アミノ−C 1〜7 アルキル、C 1〜7 アルキルアミノ−C 1〜7 アルキル、ジ−C 1〜7 アルキルアミノ−C 1〜7 アルキル、(ヒドロキシC 1〜7 アルキル)アミノ、ヒドロキシ−C 1〜7 アルコキシ、ハロ、ベンジルオキシ、5若しくは6員ヘテロシクリル又は5若しくは6員ヘテロアリール(ここで、それぞれのヘテロアリール及びヘテロシクリルは、オキソ、C 1〜7 アルキル、C 1〜7 アルカノイル及びヒドロキシから独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されている)から独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されているC(O)O−アルキル、C(O)−アルキル又は5若しくは6員ヘテロアリールであり;
R 5 は、それぞれの場合において、独立にハロ、ハロ−C 1〜7 アルキル、NO 2 又はCNであり;
pは、0、1又は2であり;
nは、0、1又は2であり;
R 2 、R 3 及びR 4 は、独立にH、C 1〜7 アルキル、ハロ−C 1〜7 アルキル、C 1〜7 アルコキシ−C 1〜7 アルキル又はC 6〜10 アリール−C 1〜7 アルキルであり;
R 7 は、H又はC 1〜7 アルキルであり;
R a は、H、C 1〜7 アルキル又はC 3〜7 シクロアルキル、C(O)−C 1〜7 アルキル、C(O)O−C 1〜7 アルキルであり;
R b 、R c 及びR d は、独立にH、C 1〜7 アルキル、C 3〜7 シクロアルキル、CN、ハロ−C 1〜7 アルキル、C 1〜7 アルコキシ、ハロ、ハロ−C 1〜7 アルコキシ、C 3〜7 シクロアルキルオキシ、フェニル、5若しくは6員環ヘテロアリール又はヒドロキシであり;
R f は、H、C 1〜7 アルキル又はC 3〜7 シクロアルキルであり;
Akは、直鎖若しくは分枝のC 1〜6 アルキルであり;
Cyは、C 3〜7 シクロアルキルである。
[3] Cが、
Y及びZが、独立にCH又はNであり;
環A及びBが、独立にフェニル又は5若しくは6員ヘテロアリールであり、ここで、フェニル及びヘテロアリールは、C 1〜7 アルキル、C 1〜7 アルコキシ、ハロ、ハロ−C 1〜7 アルキル、ハロ−C 1〜7 アルコキシ、アミノ、C 1〜7 アルキルアミノ、ジ−C 1〜7 アルキルアミノ、C 3〜7 シクロアルキル及びC 3〜7 シクロアルコキシから独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されており;
Dが、C 3〜7 シクロアルキル、フェニル、5又は6員ヘテロアリールであり、ここで、フェニル及びヘテロアリールは、C 1〜7 アルキル、C 1〜7 アルコキシ、CN、NO 2 、C 3〜7 シクロアルキル−C 1〜7 アルキル、ハロ、ハロ−C 1〜7 アルキル、ハロ−C 1〜7 アルコキシ、アミノ、C 1〜7 アルキルアミノ、ジ−C 1〜7 アルキルアミノ、C 3〜7 シクロアルキル及びC 3〜7 シクロアルコキシから独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されており;
Lが、直鎖又は分枝のC 1〜7 アルキルから選択されるリンカー又は
X 1 が、存在しないかCR 6 であり、ここで、R 6 は、R 1 と一緒に次の環:
R 1 が、C 1〜7 アルキル、ヒドロキシ−C 1〜7 アルキル、C 1〜7 アルコキシ、アミノ、C 1〜7 アルキルアミノ、ジ−C 1〜7 アルキルアミノ、アミノ−C 1〜7 アルキル、C 1〜7 アルキルアミノ−C 1〜7 アルキル、ジ−C 1〜7 アルキルアミノ−C 1〜7 アルキル、(ヒドロキシC 1〜7 アルキル)アミノ、ヒドロキシ−C 1〜7 アルコキシ、ハロ、ベンジルオキシ、5若しくは6員ヘテロシクリル又は5若しくは6員ヘテロアリール(ここで、それぞれのヘテロアリール及びヘテロシクリルは、オキソ、C 1〜7 アルキル、C 1〜7 アルカノイル及びヒドロキシから独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されている)から独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されているC(O)O−アルキル、C(O)−アルキル又は5若しくは6員ヘテロアリールであり;
R 5 が、それぞれの場合において、独立にハロ、ハロ−C 1〜7 アルキル、NO 2 又はCNであり;
pが、0、1又は2であり;
nが、0、1又は2であり;
R 2 、R 3 及びR 4 が、独立にH、C 1〜7 アルキル、ハロ−C 1〜7 アルキル、C 1〜7 アルコキシ−C 1〜7 アルキル又はC 6〜10 アリール−C 1〜7 アルキルであり;
R 7 が、H又はC 1〜7 アルキルであり;
R a が、H、C 1〜7 アルキル又はC 3〜7 シクロアルキル、C(O)−C 1〜7 アルキル、C(O)O−C 1〜7 アルキルであり;
R b 、R c 及びR d が、独立にH、C 1〜7 アルキル、C 3〜7 シクロアルキル、CN、ハロ−C 1〜7 アルキル、C 1〜7 アルコキシ、ハロ、ハロ−C 1〜7 アルコキシ、C 3〜7 シクロアルキルオキシ、フェニル、5若しくは6員環ヘテロアリール又はヒドロキシであり;
R f が、H、C 1〜7 アルキル又はC 3〜7 シクロアルキルであり;
Akが、直鎖若しくは分枝のC 1〜6 アルキルであり;
Cyが、C 3〜7 シクロアルキルである、[1]又は[2]に記載の方法。
[4] 前記化合物が、式II:
[5] 前記化合物が、式IIIA:
[6] 前記リンカーLが、C 1〜6 アルキル又は
[7] Lが、
[8] R 1 が、C 1〜4 アルキルで任意に置換されているテトラゾールである、[4]から[7]のいずれかに記載の方法。
[9] 前記化合物が、式IV:
[10] 前記化合物が、式IVA:
[11] Lが、
[12] Lが、
[13] R 1 が、5又は6員ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、C 1〜7 アルキル、ヒドロキシ−C 1〜7 アルキル、ジ−C 1〜7 アルキルアミノ、C 1〜7 アルコキシ、5若しくは6員ヘテロシクリル又は5若しくは6員ヘテロアリールから選択される1〜3個の置換基で任意に置換されており、ここで、前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、C 1〜7 アルキル、C 1〜7 アルカノイル又はヒドロキシから選択される1〜3個の置換基でさらに任意に置換されている、[9]〜[12]のいずれかに記載の方法。
[14] R 1 が、モルホリノ、イミダゾリル、ピラゾリル又はテトラゾリルで置換されているピリミジンであり、ここで、イミダゾリル、ピラゾイル及びテトラゾリルは、C 1〜7 アルキルで任意に置換されている、[13]に記載の方法。
[15] R 2 及びR 3 が、独立にC 1〜4 アルキルである、[9]〜[14]のいずれかに記載の方法。
[16] 前記化合物が、式V:
[17] 前記化合物が、式VA:
[18] Lが、
[19] Lが、
[20] R 3 がアルキルであり、R 4 がHである、[16]〜[19]のいずれかに記載の方法。
[21] R 1 が、5又は6員ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、C 1〜7 アルキル、ヒドロキシ−C 1〜7 アルキル、ジ−C 1〜7 アルキルアミノ、C 1〜7 アルコキシ、5若しくは6員ヘテロシクリル又は5若しくは6員ヘテロアリールから選択される1〜3個の置換基で任意に置換されており、ここで、前記ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、C 1〜7 アルキル、C 1〜7 アルカノイル又はヒドロキシから選択される1〜3個の置換基でさらに任意に置換されている、[16]〜[20]のいずれかに記載の方法。
[22] R 1 が、モルホリノ、イミダゾリル、ピラゾイル又はテトラゾリルで置換されているピリミジンであり、ここで、イミダゾリル、ピラゾイル及びテトラゾリルは、C 1〜7 アルキルで任意に置換されている、[21]に記載の方法。
[23] 前記化合物が、式VI又は薬学的に許容されるその塩を有する、[1]〜[4]のいずれかに記載の方法:
X 3 は、CH又はNであり;
R d1 及びR d2 は、H、C 1〜7 アルキル、ハロ、ハロ−C 1〜7 アルキルから独立に選択され;又は、R d1 及びR d2 は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、C 1〜7 アルキル、ハロ−C 1〜7 アルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されているフェニルを形成する。
[24] Lが、
[25] Lが、
[26] R 1 が、C 1〜4 アルキルで任意に置換されているテトラゾールである、[23]〜[25]のいずれかに記載の方法。
[27] X 3 がNであり、R d1 がHであり、R d2 がハロ−C 1〜7 アルキルであり;又は、R d1 及びR d2 が、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、C 1〜7 アルキル、ハロ−C 1〜7 アルキルから独立に選択される1〜2個の置換基で任意に置換されているフェニルを形成する、[23]〜[26]のいずれかに記載の方法。
[28] 式VII:
[29] 式VIIA又は薬学的に許容されるその塩を有する、[28]に記載の方法:
[30] Lが、
[31] Lが、
[32] 前記化合物が、
[33] 前記化合物が、
[34] 前記化合物が、
[35] 少なくとも1種の他の治療薬と組み合わせて、式Iの化合物を前記対象に投与することを含む、[1]〜[34]のいずれかに記載の方法。
[36] 他の治療薬が、スタチン、コレステロール吸収阻害剤、アポA−I上方調節因子/誘導因子、プレ−ベータHDL模倣薬、ABCA1安定剤又は誘導剤、LXRアゴニスト、FXRアゴニスト、リン脂質転移タンパク質(PLTP)阻害剤、アルドステロン合成酵素阻害剤(ASI)、フィブリン酸誘導体、魚油、DGAT1阻害剤及び内皮リパーゼ阻害剤、又は薬学的に許容されるそれらの塩から選択される、[35]に記載の方法。
[37] 前記トリグリセリドレベルが、150mg/dLを超える空腹時トリグリセリドレベルである、[1]〜[36]のいずれかに記載の方法。
[38] 前記トリグリセリドレベルが、200mg/dLを超える空腹時トリグリセリドレベルである、[1]〜[37]のいずれかに記載の方法。
[39] 前記トリグリセリドレベルが、500mg/dLを超える空腹時トリグリセリドレベルである、[1]〜[38]のいずれかに記載の方法。
[40] HDL−Cレベルを100%上昇させるための、[1]〜[39]のいずれかに記載の方法。
Claims (40)
- 高トリグリセリドレベルを有する対象において、アテローム性動脈硬化症又は脂質異常
症を治療、予防又は改善する方法、あるいはHDL−Cを上昇及び/又はLDL−Cを低
下させる方法であって、治療有効量の式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を前記
対象に投与することを含む方法:
式中、
Cは、
から選択されるコア構造であり、
Y及びZは、独立にCH又はNであり;
環A及びBは、独立にフェニル又は5若しくは6員ヘテロアリールであり、ここで、フ
ェニル及びヘテロアリールは、C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、ハロ、ハロ−C
1〜7アルキル、ハロ−C1〜7アルコキシ、アミノ、C1〜7アルキルアミノ、ジ−C
1〜7アルキルアミノ、C3〜7シクロアルキル及びC3〜7シクロアルコキシから独立
に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されており;
Dは、C3〜7シクロアルキル、フェニル、5又は6員ヘテロアリールであり、ここで
、フェニル及びヘテロアリールは、C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、CN、NO
2、C3〜7シクロアルキル−C1〜7アルキル、ハロ、ハロ−C1〜7アルキル、ハロ
−C1〜7アルコキシ、アミノ、C1〜7アルキルアミノ、ジ−C1〜7アルキルアミノ
、C3〜7シクロアルキル及びC3〜7シクロアルコキシから独立に選択される1〜3個
の置換基で任意に置換されており;
Lは、C1〜7アルキル(直鎖又は分枝)から選択されるリンカー又は
から選択されるリンカーであるが、コアC及びLは、N−N結合もN−O結合も形成しな
いことを条件とし;
X1は、存在しないかCR6であり、ここで、R6は、R1と一緒に次の環:
を形成し、
R1は、C1〜7アルキル、ヒドロキシ−C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ(C
1〜7アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ若しくは−S(O)2C1〜4アルキルで任意に置
換されている);アミノ、C1〜7アルキルアミノ、ジ−C1〜7アルキルアミノ、アミ
ノ−C1〜7アルキル、C1〜7アルキルアミノ−C1〜7アルキル、ジ−C1〜7アル
キルアミノ−C1〜7アルキル、(ヒドロキシC1〜7アルキル)アミノ、ヒドロキシ−
C1〜7アルコキシ、ハロ、ベンジルオキシ、5若しくは6員ヘテロシクリル又は5若し
くは6員ヘテロアリール(ここで、それぞれのヘテロアリール及びヘテロシクリルは、オ
キソ、C1〜7アルキル、C1〜7アルカノイル及びヒドロキシから独立に選択される1
〜3個の置換基で任意に置換されている)から独立に選択される1〜3個の置換基で任意
に置換されているC(O)O−アルキル、C(O)−アルキル又は5若しくは6員ヘテロ
アリールであり;
R5は、それぞれの場合において、独立にハロ、ハロ−C1〜7アルキル、NO2又は
CNであり;
pは、0、1又は2であり;
nは、0、1又は2であり;
R2、R3及びR4は、独立にH、C1〜7アルキル、ハロ−C1〜7アルキル、C1
〜7アルコキシ−C1〜7アルキル又はC6〜10アリール−C1〜7アルキルであり;
R7は、H又はC1〜7アルキルであり;
Raは、H、C1〜7アルキル又はC3〜7シクロアルキル、C(O)−C1〜7アル
キル、C(O)O−C1〜7アルキルであり;
Rb、Rc及びRdは、独立にH、C1〜7アルキル、C3〜7シクロアルキル、CN
、ハロ−C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、ハロ、ハロ−C1〜7アルコキシ、C
3〜7シクロアルキルオキシ、フェニル、5若しくは6員環ヘテロアリール又はヒドロキ
シであり;
Rfは、H、C1〜7アルキル又はC3〜7シクロアルキルであり;
Akは、C1〜6直鎖又は分枝アルキルであり;
Cyは、C3〜7シクロアルキルである。 - アテローム性動脈硬化症又は脂質異常症を治療する方法、あるいはHDL−Cを上昇及
び/又はLDL−Cを低下させる方法であって、
1.高トリグリセリドレベルを有する対象を選択することと、
2.前記対象に治療有効量の式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与すること
と
を含む方法:
式中、
Cは、
から選択されるコア構造であり、
Y及びZは、独立にCH又はNであり;
環A及びBは、独立にフェニル又は5若しくは6員ヘテロアリールであり、ここで、フ
ェニル及びヘテロアリールは、C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、ハロ、ハロ−C
1〜7アルキル、ハロ−C1〜7アルコキシ、アミノ、C1〜7アルキルアミノ、ジ−C
1〜7アルキルアミノ、C3〜7シクロアルキル及びC3〜7シクロアルコキシから独立
に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されており;
Dは、C3〜7シクロアルキル、フェニル、5又は6員ヘテロアリールであり、ここで
、フェニル及びヘテロアリールは、C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、CN、NO
2、C3〜7シクロアルキル−C1〜7アルキル、ハロ、ハロ−C1〜7アルキル、ハロ
−C1〜7アルコキシ、アミノ、C1〜7アルキルアミノ、ジ−C1〜7アルキルアミノ
、C3〜7シクロアルキル及びC3〜7シクロアルコキシから独立に選択される1〜3個
の置換基で任意に置換されており;
Lは、C1〜7アルキル(直鎖又は分枝)から選択されるリンカー又は
から選択されるリンカーであるが、コアC及びLは、N−N結合もN−O結合も形成しな
いことを条件とし;
X1は、存在しないかCR6であり、ここで、R6は、R1と一緒に次の環:
を形成し、
R1は、C1〜7アルキル、ヒドロキシ−C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、ア
ミノ、C1〜7アルキルアミノ、ジ−C1〜7アルキルアミノ、アミノ−C1〜7アルキ
ル、C1〜7アルキルアミノ−C1〜7アルキル、ジ−C1〜7アルキルアミノ−C1〜
7アルキル、(ヒドロキシC1〜7アルキル)アミノ、ヒドロキシ−C1〜7アルコキシ
、ハロ、ベンジルオキシ、5若しくは6員ヘテロシクリル又は5若しくは6員ヘテロアリ
ール(ここで、それぞれのヘテロアリール及びヘテロシクリルは、オキソ、C1〜7アル
キル、C1〜7アルカノイル及びヒドロキシから独立に選択される1〜3個の置換基で任
意に置換されている)から独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されているC
(O)O−アルキル、C(O)−アルキル又は5若しくは6員ヘテロアリールであり;
R5は、それぞれの場合において、独立にハロ、ハロ−C1〜7アルキル、NO2又は
CNであり;
pは、0、1又は2であり;
nは、0、1又は2であり;
R2、R3及びR4は、独立にH、C1〜7アルキル、ハロ−C1〜7アルキル、C1
〜7アルコキシ−C1〜7アルキル又はC6〜10アリール−C1〜7アルキルであり;
R7は、H又はC1〜7アルキルであり;
Raは、H、C1〜7アルキル又はC3〜7シクロアルキル、C(O)−C1〜7アル
キル、C(O)O−C1〜7アルキルであり;
Rb、Rc及びRdは、独立にH、C1〜7アルキル、C3〜7シクロアルキル、CN
、ハロ−C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、ハロ、ハロ−C1〜7アルコキシ、C
3〜7シクロアルキルオキシ、フェニル、5若しくは6員環ヘテロアリール又はヒドロキ
シであり;
Rfは、H、C1〜7アルキル又はC3〜7シクロアルキルであり;
Akは、直鎖若しくは分枝のC1〜6アルキルであり;
Cyは、C3〜7シクロアルキルである。 - Cが、
から選択されるコア構造であり、
Y及びZが、独立にCH又はNであり;
環A及びBが、独立にフェニル又は5若しくは6員ヘテロアリールであり、ここで、フ
ェニル及びヘテロアリールは、C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、ハロ、ハロ−C
1〜7アルキル、ハロ−C1〜7アルコキシ、アミノ、C1〜7アルキルアミノ、ジ−C
1〜7アルキルアミノ、C3〜7シクロアルキル及びC3〜7シクロアルコキシから独立
に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されており;
Dが、C3〜7シクロアルキル、フェニル、5又は6員ヘテロアリールであり、ここで
、フェニル及びヘテロアリールは、C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、CN、NO
2、C3〜7シクロアルキル−C1〜7アルキル、ハロ、ハロ−C1〜7アルキル、ハロ
−C1〜7アルコキシ、アミノ、C1〜7アルキルアミノ、ジ−C1〜7アルキルアミノ
、C3〜7シクロアルキル及びC3〜7シクロアルコキシから独立に選択される1〜3個
の置換基で任意に置換されており;
Lが、直鎖又は分枝のC1〜7アルキルから選択されるリンカー又は
から選択されるリンカーであるが、コアC及びLは、N−N結合もN−O結合も形成しな
いことを条件とし;
X1が、存在しないかCR6であり、ここで、R6は、R1と一緒に次の環:
を形成し、
R1が、C1〜7アルキル、ヒドロキシ−C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、ア
ミノ、C1〜7アルキルアミノ、ジ−C1〜7アルキルアミノ、アミノ−C1〜7アルキ
ル、C1〜7アルキルアミノ−C1〜7アルキル、ジ−C1〜7アルキルアミノ−C1〜
7アルキル、(ヒドロキシC1〜7アルキル)アミノ、ヒドロキシ−C1〜7アルコキシ
、ハロ、ベンジルオキシ、5若しくは6員ヘテロシクリル又は5若しくは6員ヘテロアリ
ール(ここで、それぞれのヘテロアリール及びヘテロシクリルは、オキソ、C1〜7アル
キル、C1〜7アルカノイル及びヒドロキシから独立に選択される1〜3個の置換基で任
意に置換されている)から独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されているC
(O)O−アルキル、C(O)−アルキル又は5若しくは6員ヘテロアリールであり;
R5が、それぞれの場合において、独立にハロ、ハロ−C1〜7アルキル、NO2又は
CNであり;
pが、0、1又は2であり;
nが、0、1又は2であり;
R2、R3及びR4が、独立にH、C1〜7アルキル、ハロ−C1〜7アルキル、C1
〜7アルコキシ−C1〜7アルキル又はC6〜10アリール−C1〜7アルキルであり;
R7が、H又はC1〜7アルキルであり;
Raが、H、C1〜7アルキル又はC3〜7シクロアルキル、C(O)−C1〜7アル
キル、C(O)O−C1〜7アルキルであり;
Rb、Rc及びRdが、独立にH、C1〜7アルキル、C3〜7シクロアルキル、CN
、ハロ−C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、ハロ、ハロ−C1〜7アルコキシ、C
3〜7シクロアルキルオキシ、フェニル、5若しくは6員環ヘテロアリール又はヒドロキ
シであり;
Rfが、H、C1〜7アルキル又はC3〜7シクロアルキルであり;
Akが、直鎖若しくは分枝のC1〜6アルキルであり;
Cyが、C3〜7シクロアルキルである、請求項1又は2に記載の方法。 - 前記化合物が、式II:
又は薬学的に許容されるその塩を有する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。 - 前記化合物が、式IIIA:
(式中、Reは、C1〜7アルキル、C1〜7アルコキシ、ハロ−C1〜7アルキル、ハ
ロ−C1〜7アルコキシ、ヒドロキシであり、sは、0、1、2又は3である)、又は薬
学的に許容されるその塩を有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。 - 前記リンカーLが、C1〜6アルキル又は
から選択されるリンカーである、請求項5に記載の方法。 - Lが、
から選択される、請求項5又は6に記載の方法。 - R1が、C1〜4アルキルで任意に置換されているテトラゾールである、請求項4から
7のいずれかに記載の方法。 - 前記化合物が、式IV:
又は薬学的に許容されるその塩を有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。 - 前記化合物が、式IVA:
又は薬学的に許容されるその塩を有する、請求項9に記載の方法。 - Lが、
から選択される、請求項9又は10に記載の方法。 - Lが、
から選択される、請求項11に記載の方法。 - R1が、5又は6員ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、ハロゲン
、C1〜7アルキル、ヒドロキシ−C1〜7アルキル、ジ−C1〜7アルキルアミノ、C
1〜7アルコキシ、5若しくは6員ヘテロシクリル又は5若しくは6員ヘテロアリールか
ら選択される1〜3個の置換基で任意に置換されており、ここで、前記ヘテロシクリル及
びヘテロアリールは、C1〜7アルキル、C1〜7アルカノイル又はヒドロキシから選択
される1〜3個の置換基でさらに任意に置換されている、請求項9〜12のいずれかに記
載の方法。 - R1が、モルホリノ、イミダゾリル、ピラゾリル又はテトラゾリルで置換されているピ
リミジンであり、ここで、イミダゾリル、ピラゾイル及びテトラゾリルは、C1〜7アル
キルで任意に置換されている、請求項13に記載の方法。 - R2及びR3が、独立にC1〜4アルキルである、請求項9〜14のいずれかに記載の
方法。 - 前記化合物が、式V:
又は薬学的に許容されるその塩を有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。 - 前記化合物が、式VA:
又は薬学的に許容されるその塩を有する、請求項16に記載の方法。 - Lが、
から選択される、請求項16又は17に記載の方法。 - Lが、
から選択される、請求項18に記載の方法。 - R3がアルキルであり、R4がHである、請求項16〜19のいずれかに記載の方法。
- R1が、5又は6員ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、ハロゲン
、C1〜7アルキル、ヒドロキシ−C1〜7アルキル、ジ−C1〜7アルキルアミノ、C
1〜7アルコキシ、5若しくは6員ヘテロシクリル又は5若しくは6員ヘテロアリールか
ら選択される1〜3個の置換基で任意に置換されており、ここで、前記ヘテロシクリル及
びヘテロアリールは、C1〜7アルキル、C1〜7アルカノイル又はヒドロキシから選択
される1〜3個の置換基でさらに任意に置換されている、請求項16〜20のいずれかに
記載の方法。 - R1が、モルホリノ、イミダゾリル、ピラゾイル又はテトラゾリルで置換されているピ
リミジンであり、ここで、イミダゾリル、ピラゾイル及びテトラゾリルは、C1〜7アル
キルで任意に置換されている、請求項21に記載の方法。 - 前記化合物が、式VI又は薬学的に許容されるその塩を有する、請求項1〜4のいずれ
か一項に記載の方法:
式中、
X3は、CH又はNであり;
Rd1及びRd2は、H、C1〜7アルキル、ハロ、ハロ−C1〜7アルキルから独立
に選択され;又は、Rd1及びRd2は、それらが結合している原子と一緒になって、ハ
ロ、C1〜7アルキル、ハロ−C1〜7アルキルから独立に選択される1〜3個の置換基
で任意に置換されているフェニルを形成する。 - Lが、
から選択される、請求項23に記載の方法。 - Lが、
から選択される、請求項24に記載の方法。 - R1が、C1〜4アルキルで任意に置換されているテトラゾールである、請求項23〜
25のいずれかに記載の方法。 - X3がNであり、Rd1がHであり、Rd2がハロ−C1〜7アルキルであり;又は、
Rd1及びRd2が、それらが結合している原子と一緒になって、ハロ、C1〜7アルキ
ル、ハロ−C1〜7アルキルから独立に選択される1〜2個の置換基で任意に置換されて
いるフェニルを形成する、請求項23〜26のいずれかに記載の方法。 - 式VII:
又は薬学的に許容されるその塩を有する、請求項1、2又は3に記載の方法。 - 式VIIA又は薬学的に許容されるその塩を有する、請求項28に記載の方法:
(式中、X2は、CRd4又はNであり、Rd3は、C1〜7アルコキシ、C1〜7アル
キル、ハロ−C1〜7アルキル、ハロ−C1〜7アルコキシであり、Rd4は、Hであり
、又は、Rd3及びRd4は、一緒になって、5若しくは6員ヘテロシクリル若しくはヘ
テロアリール、フェニル又はシクロアルキルを形成し得る)。 - Lが、
から選択される、請求項28又は29に記載の方法。 - Lが、
(式中、Rcは、C1〜7アルコキシ又はハロ−C1〜7アルコキシである)である、請
求項28〜30のいずれかに記載の方法。 - 前記化合物が、
又は薬学的に許容されるそれらの塩から選択される、請求項1又は2に記載の方法。 - 前記化合物が、
又は薬学的に許容されるそれらの塩から選択される、請求項1、2又は3に記載の方法。 - 前記化合物が、
又は薬学的に許容されるその塩である、請求項1、2又は3に記載の方法。 - 少なくとも1種の他の治療薬と組み合わせて、式Iの化合物を前記対象に投与すること
を含む、請求項1〜34のいずれか一項に記載の方法。 - 他の治療薬が、スタチン、コレステロール吸収阻害剤、アポA−I上方調節因子/誘導
因子、プレ−ベータHDL模倣薬、ABCA1安定剤又は誘導剤、LXRアゴニスト、F
XRアゴニスト、リン脂質転移タンパク質(PLTP)阻害剤、アルドステロン合成酵素
阻害剤(ASI)、フィブリン酸誘導体、魚油、DGAT1阻害剤及び内皮リパーゼ阻害
剤、又は薬学的に許容されるそれらの塩から選択される、請求項35に記載の方法。 - 前記トリグリセリドレベルが、150mg/dLを超える空腹時トリグリセリドレベル
である、請求項1〜36のいずれか一項に記載の方法。 - 前記トリグリセリドレベルが、200mg/dLを超える空腹時トリグリセリドレベル
である、請求項1〜37のいずれか一項に記載の方法。 - 前記トリグリセリドレベルが、500mg/dLを超える空腹時トリグリセリドレベル
である、請求項1〜38のいずれか一項に記載の方法。 - HDL−Cレベルを100%上昇させるための、請求項1〜39のいずれか一項に記載
の方法。
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