CN109125329A - C型1类尼曼-匹克蛋白抑制剂的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抑制C型1类尼曼‑匹克蛋白(NPC1)基因表达和/或蛋白活性的物质的用途。所述用途选自下述至少一种:(a)用于制备预防和/或治疗癌症的药物;(b)用于制备预防和/或治疗癌症扩散转移的药物;(c)用于制备促进癌细胞凋亡的药物;(d)用于制备抑制癌细胞成癌的药物;(e)用于制备抑制癌细胞体外增殖生长的药物。发明人通过实验证明C型1类尼曼‑匹克蛋白(NPC1),在肝癌组织明显高表达,其丰度高提示肝癌患者的预后较差。C型1类尼曼‑匹克蛋白(NPC1)抑制剂可在细胞水平有效抑制人肝癌及其他肿瘤细胞的生长,可作为肿瘤尤其肝癌的候选药靶。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域,涉及一种C型1类尼曼-匹克蛋白(NPC1)抑制剂的新用途。
背景技术
肝脏是体内胆固醇代谢中心,在维持体内胆固醇代谢平衡中发挥了至关重要的作用。肝脏可通过从头合成的方式产生大量的胆固醇。血液胆固醇含量与肝癌发生率明显正相关。细胞内胆固醇的水平对细胞的生长、增殖、分化等生命活动均非常重要。临床研究表明肝癌患者的血清胆固醇含量明显降低。但肝癌组织中的胆固醇水平明显高于癌旁组织。C型1类尼曼-匹克蛋白(NPC1)是细胞内溶媒体及晚期内吞体中一个含有固醇感受域的跨膜糖蛋白,参与内源性胆固醇转运,它能监测细胞胆固醇水平的变化,可能通过改变小泡转运方式或直接参与脂质跨膜转运来调节细胞脂质平衡。
肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是一种高发病率和高死亡率的恶性肿瘤。全世界每年新发和死亡的肝癌患者55%发生在我国,肝癌疾病负担重,5年生存率仅10%左右。其主要原因是大部分肝癌病人诊断时已属晚期而失去手术机会,但即使是小于3cm的小肝癌,有的患者可生存达10年或20年之久,有些则在一年内死亡,数月内复发。目前临床上常用的肝癌诊断标记物为甲胎蛋白(AFP)。然而,AFP诊断肝癌的敏感度和特异度并不十分理想。索拉菲尼(Sorafenib)是目前唯一用于肝癌治疗的靶向药,但只能有效延长患者3个月的生存期。其诊疗手段十分有限。因此,寻找肝癌早期诊断的标志物及有效的治疗靶标对肝癌的有效治疗非常重要。
发明内容
本发明的第一方面是提供一种抑制C型1类尼曼-匹克蛋白(NPC1)基因表达和/ 或蛋白活性的物质的新用途。
所述用途选自下述至少一种:
(a)用于制备预防和/或治疗癌症的药物;
(b)用于制备预防和/治疗癌症扩散转移的药物;
(c)用于制备促进癌细胞凋亡的药物;
(d)用于制备抑制癌细胞成癌的药物;
(e)用于制备抑制癌细胞体外增殖生长的药物。
所述的癌症包括肝癌、***、结肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、食管癌、白血病;更佳地为肝癌。
所述的癌细胞包括肝癌细胞、***细胞、结肠癌细胞、非小细胞肺癌细胞、乳腺癌细胞、食管癌细胞、白血病细胞;更佳地为肝癌细胞。
所述肝癌细胞具体可为HepG2,MHCC97H或Huh7。
所述***细胞具体可为Hela细胞系,结肠癌细胞具体可为HCT116细胞系,非小细胞肺癌细胞具体可为A549细胞系,乳腺癌细胞具体可为MCF7细胞系,食管癌细胞具体可为ECA109细胞系及白血病细胞具体可为Jurkat细胞系。
本发明所述抑制C型1类尼曼-匹克蛋白(NPC1)基因表达和/或蛋白活性的物质可为NPC1抑制剂。
所述NPC1抑制剂具体可选自:U18666A、或具有相同效应的U18666A衍生物与类似物、和同样具有抑制C型1类尼曼-匹克蛋白效应的化合物。
所述U18666A,其分子式为C25H41NO2·HCl,CAS号:3039-71-2,结构式如式I所示。
本发明第二方面,提供了一种药物组合物,所述的药物组合物包括作为活性成分的抑制C型1类尼曼-匹克蛋白(NPC1)基因表达和/或蛋白活性的物质。
药物制剂应与给药方式相匹配。本发明的药物组合物优选被制成针剂形式,例如用生理盐水或含有葡萄糖和其他辅剂的水溶液通过常规方法进行制备。药物组合物如针剂、溶液宜在无菌条件下制造。活性成分的给药量是治疗有效量,例如每天约1微克/千克体重-约5毫克/千克体重。此外,还可与其他治疗剂(如抗肿瘤剂)一起使用(包括之前、之中或之后使用)。使用药物组合物时,是将安全有效量的药物施用于哺乳动物,其中该安全有效量通常至少约10微克/千克体重,而且在大多数情况下不超过约8毫克/千克体重,较佳地该剂量是约10微克/千克体重-约1毫克/千克体重。当然,具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素,这些都是熟练医师技能范围之内的。所述的药物组合物还可包括额外的抗癌药物。
所述的药物组合物还可包括额外的抗癌药物。
所述的抗癌药物包括化疗药、肿瘤抗体等。
所述的抗癌药物(但并不限于):阿霉素、长春新碱、紫杉醇、顺铂、卡铂、5-FU 或其组合。
所述的药物组合物的给药方式为局部给药或癌内给药。
所述药物组合物具有下述至少一种功效:
(a)用于预防和/或治疗癌症;
(b)用于预防和/或治疗癌症扩散转移;
(c)用于促进癌细胞凋亡;
(d)用于抑制癌细胞成癌;
(e)用于抑制癌细胞体外增殖生长。
需要的时候,在上述药物组合物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
所述药物可以制成注射液、悬浮剂、粉剂、片剂、颗粒剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
本发明第三方面,提供了一种体外非治疗性的抑制癌细胞生长的方法,包括:
(Ⅰ)在添加C型1类尼曼-匹克蛋白(NPC1)抑制剂的条件下,培养癌细胞,从而抑制癌细胞的生长;
或(I')降低C型1类尼曼-匹克蛋白(NPC1)基因的表达或降低C型1类尼曼-匹克蛋白(NPC1)的蛋白量或蛋白活性。
所述的癌细胞包括肝癌细胞、***细胞、结肠癌细胞、非小细胞肺癌细胞、乳腺癌细胞、食管癌细胞、白血病细胞;更佳地为肝癌细胞。
本发明第四方面,提供了一种用于治疗癌症的药盒,所述药盒包括组分:
(a)第一治疗剂,所述第一治疗剂是含抑制C型1类尼曼-匹克蛋白(NPC1)基因表达和/或蛋白活性的物质;在另一优选例中,所述药盒还包括:(b)第二治疗剂,所述第二治疗剂是抗癌药物,所述的抗癌药物含有不同于第一治疗剂的活性成分。
本发明提供的药盒用于治疗癌症,所述的癌症包括肝癌、***、结肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、食管癌、白血病;更佳地为肝癌。所述肝癌包括转移与非转移的肝癌。
本发明第五方面,提供了一种治疗癌症的方法,包括步骤:给需要的对象施用抑制C型1类尼曼-匹克蛋白(NPC1)基因表达和/或蛋白活性的物质,或本发明所述的药物组合物。
所述的对象包括哺乳动物,较佳地为人。
发明人通过实验证明C型1类尼曼-匹克蛋白(NPC1),在肝癌组织明显高表达,其丰度高提示肝癌患者的预后较差。C型1类尼曼-匹克蛋白(NPC1)抑制剂可在细胞水平有效抑制人肝癌及其他肿瘤细胞的生长,可作为肿瘤尤其肝癌的候选药靶。
应理解,在本发明范围内中,本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合,从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅,在此不再一一累述。
附图说明
图1,基于包含180点组织芯片(95肝癌,85配对癌旁)检测NPC1在肝癌及其配对癌旁的表达水平,分析NPC1与肝癌的发生及预后的相关性。图1A,NPC1在组织芯片肝癌(T)及配对癌旁组织(N)蛋白丰度表达的代表图;图1B,NPC1在组织芯片T/N蛋白丰度表达的统计学分析。采用非配对Mann-Whitney检验。*P<0.05, **P<0.01,***P<0.001;图1C,采用kaplan meier test对组织芯片中高表达NPC1及低表达NPC1患者进行生存分析。结果表明NPC1在HCC明显高表达,NPC1高表达患者总生存期明显低于NPC1低表达患者。NPC1与肝癌的发生及预后均密切相关。
图2:NPC1抑制剂U18666A对HepG2和MHCC97H肝癌细胞系增殖及迁移的影响检测。图2NPC1抑制剂U18666A显著抑制肝癌细胞(HepG2,MHCC97H及Huh7) 的增殖;结果表明NPC1可明显抑制肝癌细胞系的增殖,提示NPC1可能作为肝癌治疗的一个靶点。
图3:NPC1抑制剂U18666A对其他常见肿瘤细胞系增殖及迁移的影响检测。图 3,NPC1抑制剂U18666A显著抑制肿瘤细胞(***Hela细胞系,结肠癌HCT116细胞系,非小细胞肺癌A549细胞系,乳腺癌MCF7细胞系,食管癌ECA109细胞系及白血病Jurkat细胞系)的增殖。*P<0.05。
图4:人肝癌细胞HepG-2肝原位移植肿瘤模型瘤重分布图。
图5:U18666A对裸小鼠荷人肝癌细胞HepG2肝原位移植肿瘤生长的治疗作用(剥离的肿瘤)。
图6:U18666A抑制肿瘤细胞生长的机制图。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究,首次发现抑制NPC1蛋白的活性可以在细胞水平和动物水平有效地抑制肝癌的生长。在此基础上完成了本发明。
本发明中的术语:
NPC1
如本文所用,术语“NPC1”或“C型1类尼曼-匹克蛋白”可以互换使用。抑制NPC1 的活性可以在细胞水平有效抑制肝癌的生长,NPC1可以作为潜在的治疗肝癌(特别是晚期肝癌)的药物靶标。本领域的普通技术人员可以使用常规方法对NPC1蛋白的表达量进行调节,降低NPC1的表达或对NPC1基因表达进行失活处理(中断失活,敲除,同源重组,干扰RNA等)。降低NPC1蛋白表达量与活性的方法包括(但不限于):添加NPC1特异性抑制剂。
NPC1抑制剂
如本文所用,术语“NPC1抑制剂”或“C型1类尼曼-匹克蛋白抑制剂”可以互换使用,都是指对NPC1蛋白活性具有抑制效果的化合物,U18666A、或具有相同效应的 U18666A衍生物与类似物、或同样具有抑制C型1类尼曼-匹克蛋白效应的化合物。
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件如分子克隆:实验室手册(New York:Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989)中所述的条件,或按照制造厂商所建议的条件。
材料和方法
试剂:
NPC1抗体(ab55706)购自Abcam公司;
NPC1抑制剂U18666A,购自Santa公司;
肝癌组织芯片(HLiv-HCC180Sur-05):生存期肝细胞癌95例:癌95例/癌旁85例。手术时间2006.8-2009.11,随访时间2013.9。随访4-7年。购自上海芯超生物科技有限公司
细胞培养基(DMEM)和胎牛血清购自Invitrogen公司;
细胞株和组织样本
HepG2,Huh7购自协和细胞库(中国协和医科大学基础医学研究所细胞中心);
MHCC97H购自复旦大学附属中山医院肝癌研究所;
Hela,HCT116,A549,MCF7,ECA109,Jurkat细胞系购自中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心
方法:
一、通过免疫组化检测NPC1在95例HCC及85例癌旁样本的表达差异:
1)烘片:将组织芯片放入烘箱中,温度调至63度,烘蜡一小时。
2)脱蜡:片子烘烤完成后,从烘箱内取出,放入全自动染色机中,进行脱蜡;脱蜡过程如下:
二甲苯两缸,每缸15分钟(按仪器设置时间);
无水乙醇两缸,每缸7分钟(按仪器设置时间);
90%酒精1缸,5分钟(按仪器设置时间);
80%酒精1缸,5分钟(按仪器设置时间);
3)70%酒精1缸,5分钟(按仪器设置时间);
4)抗原修复:从染色机中取出片子,用纯水冲洗3次,每次不少于1分钟。冲洗过程中将柠檬酸修复液或者EDTA修复液放至电磁炉上开始加热;
5)阻断:使用商品化的即用阻断剂,将阻断剂滴在片子上,计时10-15分钟。
6)按1:20000加入一抗:取出片子,用PBS缓冲液冲洗3次,一次1分钟;冰箱中取出一抗,放入离心机里7200转离心不少于30秒;取出一抗,按1:2000抗体稀释液稀释滴加一抗,室温孵育,计时30分钟;
7)加兔二抗:将片子用PBS缓冲液冲洗3次,一次1分钟;滴加二抗即用工作液,室温孵育,计时30分钟;时间到后用PBS冲洗3次,每次不少于1分钟。
8)DAB显色:从冰箱里取出DAB试剂盒,按1mlDAB稀释液+1滴DAB色原进行配制;在片子上滴加稀释后的DAB,观察显色强度,最长显色5分钟,到时后自来水冲洗5分钟。
9)苏木素复染、封片:在片子上滴加哈氏苏木素(SIGMA)1分钟,时间到后在0.25%的盐酸酒精中浸没不少于2秒,用自来水冲洗大于2分钟,室温晾干后封片。
二、CCK8实验
1)第一天,60mm培养皿中细胞常规胰酶消化计数后,5000个细胞/孔,接种4个 96孔板。
2)第二天,大约培养24hour后,细胞生长处于对数期,更换新的加入不同浓度NPC1抑制剂的培养液,100μl/孔,分别设10μM 20μM浓度组及对照组,对照组为1‰的 DMSO,每组设3个重复孔。取一个96孔板加入10%的CCK8,100μl/孔,1小时后450nm波长测0小时的OD值,无细胞孔为空白背景。
3)第三天,取一个96孔板加入10%CCK8,1小时后450nm波长测24小时的OD值。
4)第四天,取一个96孔板加入10%CCK8,1小时后450nm波长测48小时的OD值。
5)第五天,最后一个96孔板加入10%CCK8,1小时后450nm波长测72小时的OD 值。
6)汇总所有时间点OD值,绘制生长曲线。
统计分析
所有分析均使用GraphPad Prism软件完成。P<0.05认为有显著性差异。
实施例1、NPC1在肝癌的高表达与肝癌的发生及预后密切相关
为了证实NPC1在肝癌高表达的现象,发明人利用肝癌组织芯片(95肝癌/85配套癌旁)检测NPC1在HCC明显高表达(图1A,B),NPC1高表达患者总生存期明显低于
NPC1低表达患者(图1C)。确证NPC1与肝癌的发生及预后均密切相关。
实施例2、NPC1抑制剂能抑制肝癌细胞的生长
在本实施例中,发明人研究了NPC1抑制剂在抑制肝癌细胞生长中的作用。
结果表明NPC1抑制剂U18666A能显著抑制肝癌细胞(HepG,MHCC97H,Huh7)的增殖(图2)。说明NPC1可明显抑制肝癌细胞系的增殖,提示NPC1可能作为肝癌治疗的一个靶点。
实施例3、NPC1抑制剂能抑制癌症细胞的生长
在本实施例中,发明人研究了NPC1抑制剂在常见癌症细胞生长中的作用。
结果表明NPC1抑制剂U18666A显著抑制常见癌症细胞系(***Hela细胞系, 结肠癌HCT116细胞系,非小细胞肺癌A549细胞系,乳腺癌MCF7细胞系,食管癌 ECA109细胞系及白血病Jurkat细胞系)的增殖(图3)。说明NPC1可明显抑制癌症细胞系的增殖,提示NPC1可能作为癌症治疗的一个靶点。
实施例4、NPC1抑制剂治疗HepG2细胞原位移植瘤的体内抑制结果
1.材料和方法
1.1药物溶媒
氯化钠注射液,生产单位:石家庄四药有限公司,批号:1704143102。
羧甲基纤维素钠(CMC-Na),生产单位:国药集团化学试剂有限公司,批号:F20100420。
吐温80(TWEEN 80),生产单位:北京化学试剂公司,批号:040731。
二甲基亚砜(DMOS),生产单位:北京伊诺凯科技有限公司,批号: 127790025-ACROS。
麻醉剂:
盐酸***注射液,无色澄明液体,50mg/ml,批号1505244,福建古田药业有限公司。
苯甲噻嗪(Xylazine),白色粉末,批号#SLBF-4886V,美国sigma公司。
1.2药物配置
将氯化钠注射液预热至37℃,称取4mg U18666A溶于2ml预热的氯化钠注射液中。
麻醉剂配置:称取苯甲噻嗪(Xylazine)溶于氯化钠注射液中配成20mg/ml溶液备用,每10ml溶液中含有1ml盐酸***注射液(50mg/ml)、
1.3实验动物
5~7周Nu/Nu裸鼠,体重18.0~21.0g,雌性30只,购自北京维通利华实验动物技术有限公司,动物合格证:SCXK(京)-2015-0001。受试动物饲养于无菌的独立送风 IVC笼中,每笼5-6只。垫料为60Co辐射消毒的玉米芯垫料,粒径4-6mm。饲以专门为小鼠配制的消毒饲料,自由饮用纯净水。动物实验室内温度保持在25℃左右,相对湿度保持在40-70%,每日光照12小时。
2实验方法
2.1细胞
人肝癌细胞株HepG2细胞购于中国科学院上海细胞库。
2.2细胞培养
细胞培养于含10%胎牛血清的DMEM细胞培养液中(补充青、链霉素各100ul/ml),置于37℃含5%CO2的细胞培养箱中,每1-2天换液一次。用0.25%胰酶消化传代, 1000r/min离心5分钟后,弃上清液,加入新鲜培养基传代培养。
2.3皮下移植瘤模型保种
将对数生长期的细胞用胰酶消化收集,并用生理盐水洗涤重悬,使细胞终浓度约为 1×107个细胞/ml混悬液。将0.2ml的肿瘤细胞混悬液注射于裸鼠右前肢腋部皮下,建立传代保种荷瘤裸鼠。
2.4原位肿瘤模型的建立
待保种裸小鼠皮下肿瘤体积生长至1000~1500mm3时,无菌条件下将瘤块取出切成约1.0mm3大小的瘤块备用。将手术的裸小鼠麻醉后固定在手术台上,消毒腹部皮肤,在右上腹部剪开约1cm切口,暴露肝脏,手术洞巾覆盖。将准备好的瘤块放入专用接种套管针内,用套管针将瘤块植入肝脏内,创口出血部位用消毒棉棒进行止血处理。然后将手术后的肝脏放回小鼠腹腔内,用4/0号手术缝合针依次缝合切口腹肌和皮肤。
3实验分组及处理方案
实验预设模型对照组、U18666A组。
模型动物术后3周进行B超检测,根据B超检测结果随机分组。受试药U18666a 腹腔给药,1日/次。
实验结束后,颈部脱臼处死动物。解剖取肝脏,并剥离肉眼可见肿瘤称重。将所有解剖取的组织置于4%甲醛溶液中保存,以备常规病理学检测。
4数据处理
数据用x±SD表示;肿瘤生长抑制率=(对照组瘤重-给药组瘤重)/对照组瘤重×100%。所有分析用GrghPad Prism软件完成,P<0.05认为有显著性差异。
5实验结果
表1 U18666A对裸鼠荷人肝癌细胞HepG2肝原位移植肿瘤生长的治疗作用
表2对照组、U18666A组对应的裸鼠荷人肝癌细胞HepG2肝原位移植肿瘤重量
实施例5、U18666A抑制肿瘤细胞生长的机制
NPC1敲低及U18666A会导致细胞膜上的游离胆固醇显著减少,进而使一些定位在质膜上,且其定位受质膜胆固醇含量影响的受体类分子的表达受影响。 IL6-IL6R-STAT3信号通路与肿瘤细胞的生存、凋亡及耐药性密切相关,其中作为连接细胞内外信号的IL6R定位在质膜,当细胞质膜胆固醇含量下调时,IL6R从质膜脱落,导致胞内STAT3信号通路激活受阻。
试剂:胆固醇检测试剂盒(Cholesterol Cell-Based Detection Assay Kit)(No10009779)购自Cayman公司。人sIL6R ELISA试剂盒(BMS214)购自ebioscience 公司。相关实验按说明书操作。
STAT3-Y705(EP2147Y)抗体购自abcam公司。
具体结果见图6。
由图6可知,U18666A通过下调质膜IL6R丰度抑制STAT3信号通路激活发挥抑制肿瘤细胞生长的作用。图6A,NPC1敲低或U18666A处理后细胞质膜胆固醇显著下调。图6B,U18666A处理细胞导致细胞膜IL6R受体脱落增多。图6C,NPC1敲低或U18666A处理后STAT3信号通路激活受阻。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例,可以理解的是,上述实施例是示例性的,不能理解为对本发明的限制,本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种抑制C型1类尼曼-匹克蛋白基因表达和/或蛋白活性的物质的用途,其特征在于:所述用途选自下述至少一种:
(a)用于制备预防和/或治疗癌症的药物;
(b)用于制备预防和/或治疗癌症扩散转移的药物;
(c)用于制备促进癌细胞凋亡的药物;
(d)用于制备抑制癌细胞成癌的药物;
(e)用于制备抑制癌细胞体外增殖生长的药物。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:所述癌症包括下述至少一种:肝癌、***、结肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、食管癌和白血病,优选为肝癌;
所述癌细胞包括下述至少一种:肝癌细胞、***细胞、结肠癌细胞、非小细胞肺癌细胞、乳腺癌细胞、食管癌细胞和白血病细胞;优选为肝癌细胞。
3.根据权利要求1或2所述的应用,其特征在于:所述抑制C型1类尼曼-匹克蛋白基因表达和/或蛋白活性的物质为C型1类尼曼-匹克蛋白抑制剂。
4.根据权利要求3所述的应用,其特征在于:所述C型1类尼曼-匹克蛋白抑制剂选自下述至少一种:U18666A、具有相同效应的U18666A衍生物与类似物、和同样具有抑制C型1类尼曼-匹克蛋白效应的化合物;
所述U18666A的CAS号:3039-71-2。
5.一种药物组合物,其包括作为活性成分的抑制C型1类尼曼-匹克蛋白基因表达和/或蛋白活性的物质;
所述药物组合物具有下述至少一种功效:
(a)用于预防和/或治疗癌症;
(b)用于预防和/或治疗癌症扩散转移;
(c)用于促进癌细胞凋亡;
(d)用于抑制癌细胞成癌;
(e)用于抑制癌细胞体外增殖生长。
6.根据权利要求5所述的药物组合物,其特征在于:所述癌症包括下述至少一种:肝癌、***、结肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、食管癌和白血病,优选为肝癌;
所述癌细胞包括下述至少一种:肝癌细胞、***细胞、结肠癌细胞、非小细胞肺癌细胞、乳腺癌细胞、食管癌细胞和白血病细胞;优选为肝癌细胞。
7.根据权利要求5或6所述的药物组合物,其特征在于:所述抑制C型1类尼曼-匹克蛋白基因表达和/或蛋白活性的物质为C型1类尼曼-匹克蛋白抑制剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物,其特征在于:所述C型1类尼曼-匹克蛋白抑制剂选自下述至少一种:U18666A、具有相同效应的U18666A衍生物与类似物、和同样具有抑制C型1类尼曼-匹克蛋白效应的化合物;
所述U18666A的CAS号:3039-71-2。
9.一种体外非治疗性的抑制癌细胞生长的方法,包括:
(Ⅰ)在添加C型1类尼曼-匹克蛋白抑制剂的条件下,培养癌细胞,从而抑制癌细胞的生长;
或(I')降低C型1类尼曼-匹克蛋白基因的表达或降低C型1类尼曼-匹克蛋白的蛋白量或蛋白活性。
10.根据权利要求9所述的方法,其特征在于:所述的癌细胞包括下述至少一种:肝癌细胞、***细胞、结肠癌细胞、非小细胞肺癌细胞、乳腺癌细胞、食管癌细胞和白血病细胞;优选为肝癌细胞。
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