JP2016535012A - 神経変性疾患の治療において使用するためのシクロプロパン化された不飽和脂肪酸のハロゲン化エステル - Google Patents
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Abstract
Description
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DCPLA−トリフルオロエチルエステル(DCPLA−EtF3)の合成
DCPLA−EtF3は、塩基エステル交換によって調製した。2グラムのDCPLAメチルエステルを、丸底フラスコ中、0.5グラムのKOH、2グラムの分子篩および10mlの2,2,2−トリフルオロエタノールと混合した。混合物を、2時間にわたって還流させ、ヘキサン中10%酢酸エチルを溶媒として使用して、シリカゲルTLCにより生成物の形成を試験した。20mlのヘキサン、1mlの酢酸および10mlの水の添加によって、反応を停止させた。生成物をヘキサン中に抽出し、水で洗浄し、蒸発させた。次いで、ヘキサン中10%酢酸エチルを使用する分取シリカゲルTLCによって、生成物を単離した。
DCPLA−トリフルオロメチルエステル(DCPLA−MeF3)の合成
DCPLAメチルエステル(50μl)を、10mlのリアクティバイアル中、1mlのトリフルオロエタノール、30mgのTBD(1,5,7−トリアザビシクロ[4.4.0]デカ−5−エン)および0.2gの分子篩と混合した。混合物を、インキュベーター内、70℃で3日にわたって反応させた。次いで、0.2mlの氷酢酸、2mlのクロロホルムおよび5mlの水を添加した。混合物をボルテックスして抽出物とし、遠心分離した。有機相を5mlの水で洗浄し、生成物(49.97mg)を蒸発乾固させた。
1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルDCPLAの合成
DCPLAメチルエステル(30μl)を、10mlのリアクティバイアル中、1mlの1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノール、30mgのTBD(1,5,7−トリアザビシクロ[4.4.0]デカ−5−エン)および0.2gの分子篩と混合した。混合物を、インキュベーター内、70℃で3日にわたって反応させた。次いで、0.2mlの氷酢酸、2mlのクロロホルムおよび5mlの水を添加した。混合物をボルテックスして抽出物とし、遠心分離した。有機相を5mlの水で洗浄し、15mlの丸底ポリプロピレン遠心分離管に移した。粗生成物を蒸発乾固させた。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって単離した。シリカゲルの内径15mm×12mmのガラスカラムを、ヘキサンで平衡化した。粗生成物をヘキサンに溶解し、カラムに適用し、これを、30mlのヘキサンで洗浄した。30mlの、ヘキサン中10%酢酸エチルを添加することによって、生成物を溶離した。生成物(14.95mg)を蒸発乾固させた。
DCPLA−EtF3対DCPLAメチルエステルによるPKC−ε活性化
先の研究は、DCPLAメチルエステルが、0.1μMで最大活性化を持つエステル化されていないDCPLAよりも、およそ100倍強力なPKC−ε活性化剤であることを示した。Sen A、Alkon DL、Nelson TJ、J.Biol.Chem.287(19):15947〜58(2012)。DCPLA−EtF3によるPKC−ε活性化は、組換えヒトPKC−εによるガンマ−32P−ATP由来の32P無機リン酸の取り込みを測定することによって、測定した。結果を、DCPLAメチルエステルによるPKC−ε活性化と比較し、図1に示す。図1に示されている通り、DCPLA−EtF3は、0.1〜1nMでピークPKC−ε活性化を有しており、DCPLAメチルエステルよりもおよそ1000倍強力であった。既に公知の最も強力なPKC活性化剤の1つである、ブリオスタチン−1のものとほぼ等しい効力である。加えて、DCPLA−EtF3は、このより高い効力を呈しながら、DCPLAメチルエステルとほぼ同程度の活性化をもたらした。
1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルDCPLAによるPKC−ε活性化
1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルDCPLAによるPKC−ε活性化は、組換えヒトPKC−εによるガンマ−32P−ATP由来の32P無機リン酸の取り込みを測定することによって、測定した。図2に示されている結果は、非変性DCPLAと比較して秀でた効力を示す。活性化は0.01nMで始まり(strated)、DCPLAの低および高親和性結合部位と整合して、二相性であった。
Claims (62)
- 多価不飽和脂肪酸、一価不飽和脂肪酸、またはそれらの誘導体のハロゲン化エステルから選択される化合物。
- 前記多価不飽和脂肪酸または一価不飽和脂肪酸が、シクロプロパン化されている、請求項1に記載の化合物。
- 前記多価不飽和脂肪酸が、リノール酸、アラキドン酸、エイコサジエン酸、ジホモ−ガンマ−リノレン酸、ドコサジエン酸、アドレン酸、カレンド酸、ドコサペンタエン酸、ジャカル酸、ピノレン酸、ポドカルピン酸、テトラコサテトラエン酸、テトラコサペンタエン酸、ベルノル酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、ルメレン酸、パリナリン酸、リノレン酸、エイコセン酸、ミード酸、エルカ酸、ネルボン酸、ルーメン酸、アルファ−エレオステアリン酸、カタルプ酸およびプニカ酸から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 前記一価不飽和脂肪酸が、オレイン酸およびエライジン酸から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 前記多価不飽和脂肪酸が、シクロプロパン化されている、請求項3に記載の化合物。
- 前記一価不飽和脂肪酸が、シクロプロパン化されている、請求項4に記載の化合物。
- 前記ハロゲン化エステルが、ハロゲン化アルキルエステルである、請求項1に記載の化合物。
- 前記ハロゲン化エステルが、ハロゲン化アリールエステルである、請求項1に記載の化合物。
- 前記ハロゲン化アルキルエステルが、ハロゲン化された、メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、tert−ブチルエステルおよびベンジルエステルから選択される、請求項7に記載の化合物。
- 前記ハロゲン化エステルが、フッ素化アルキルエステルである、請求項7に記載の化合物。
- 前記ハロゲン化エステルが、フッ素化エステルである、請求項1に記載の化合物。
- 8−[2−(2−ペンチルシクロプロピルメチル)−シクロプロピル]−オクタン酸(DCPLA)のハロゲン化エステル。
- 前記ハロゲン化エステルが、ハロゲン化アルキルエステルである、請求項12に記載のハロゲン化エステル。
- 前記ハロゲン化エステルが、ハロゲン化アリールエステルである、請求項12に記載のハロゲン化エステル。
- 前記ハロゲン化アルキルエステルが、メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、tert−ブチルエステルおよびベンジルエステルから選択される、請求項13に記載のハロゲン化エステル。
- 前記ハロゲン化エステルが、フッ素化エステルである、請求項12に記載のハロゲン化エステル。
- 前記ハロゲン化エステルが、フッ素化アルキルエステルである、請求項13に記載のハロゲン化エステル。
- 前記ハロゲン化エステルが、トリフルオロアルキルエステルである、請求項17に記載のハロゲン化エステル。
- 多価不飽和脂肪酸、一価不飽和脂肪酸、またはそれらの誘導体のハロゲン化エステルの少なくとも1つと、薬学的に許容される担体とを含む組成物。
- 前記多価不飽和脂肪酸または一価不飽和脂肪酸が、シクロプロパン化されている、請求項20に記載の組成物。
- 前記多価不飽和脂肪酸が、リノール酸、アラキドン酸、エイコサジエン酸、ジホモ−ガンマ−リノレン酸、ドコサジエン酸、アドレン酸、カレンド酸、ドコサペンタエン酸、ジャカル酸、ピノレン酸、ポドカルピン酸、テトラコサテトラエン酸、テトラコサペンタエン酸、ベルノル酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、ルメレン酸、パリナリン酸、リノレン酸、エイコセン酸、ミード酸、エルカ酸、ネルボン酸、ルーメン酸、アルファ−エレオステアリン酸、カタルプ酸およびプニカ酸から選択される、請求項20に記載の組成物。
- 前記一価不飽和脂肪酸が、オレイン酸およびエライジン酸から選択される、請求項20に記載の組成物。
- 前記多価不飽和脂肪酸が、シクロプロパン化されている、請求項22に記載の組成物。
- 前記一価不飽和脂肪酸が、シクロプロパン化されている、請求項23に記載の組成物。
- 前記ハロゲン化エステルの少なくとも1つが、ハロゲン化アルキルエステルである、請求項20に記載の組成物。
- 前記ハロゲン化エステルの少なくとも1つが、ハロゲン化アリールエステルである、請求項20に記載の組成物。
- 前記ハロゲン化アルキルエステルが、メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、tert−ブチルエステルおよびベンジルエステルから選択される、請求項26に記載の組成物。
- 前記ハロゲン化エステルの少なくとも1つが、フッ素化エステルである、請求項20に記載の組成物。
- 前記ハロゲン化エステルの少なくとも1つが、フッ素化アルキルエステルである、請求項26に記載の組成物。
- 前記ハロゲン化エステルの少なくとも1つが、学習を改善すること、記憶を改善すること、β−アミロイドレベルを低減させること、シナプス喪失またはシナプス損傷に関連する疾患を治療すること、1つ以上の神経変性疾患または状態を治療すること、1つ以上の神経情動障害を治療すること、脳卒中を治療すること、精神遅滞を治療すること、および脳損傷を治療することのうちの1つ以上に有効な量で、前記組成物中に存在する、請求項20に記載の組成物。
- 前記神経変性疾患または状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、脆弱性X、ニーマンピックC型、パーキンソン認知症、前頭側頭型認知症および血管性認知症であり、前記神経情動障害が、鬱病、双極性障害、統合失調症および心的外傷後ストレス障害である、請求項31に記載の組成物。
- 8−[2−(2−ペンチルシクロプロピルメチル)−シクロプロピル]−オクタン酸(DCPLA)のハロゲン化エステルと、薬学的に許容される担体とを含む組成物。
- 前記ハロゲン化エステルが、ハロゲン化アルキルエステルである、請求項33に記載の組成物。
- 前記ハロゲン化エステルが、ハロゲン化アリールエステルである、請求項33に記載の組成物。
- 前記ハロゲン化エステルが、フッ素化エステルである、請求項33に記載の組成物。
- 前記ハロゲン化エステルが、フッ素化アルキルエステルである、請求項34に記載の組成物。
- 前記ハロゲン化エステルが、トリフルオロアルキルエステルである、請求項37に記載の組成物。
- DCPLAの前記ハロゲン化エステルが、前記組成物中に、学習を改善すること、記憶を改善すること、β−アミロイドレベルを低減させること、シナプス喪失またはシナプス損傷に関連する疾患を治療すること、1つ以上の神経変性疾患または状態を治療すること、1つ以上の神経情動障害を治療すること、脳卒中を治療すること、精神遅滞を治療すること、および脳損傷を治療することのうちの1つ以上に有効な量で存在する、請求項33に記載の組成物。
- 前記神経変性疾患または状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、脆弱性X、ニーマンピックC型、パーキンソン認知症、前頭側頭型認知症および血管性認知症であり、前記神経情動障害が、鬱病、双極性障害、統合失調症および心的外傷後ストレス障害である、請求項36に記載の組成物。
- 1つ以上の疾患、状態および障害を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、有効量の、多価不飽和脂肪酸、一価不飽和脂肪酸、またはそれらの誘導体のハロゲン化エステルの少なくとも1つを投与することを含み、前記疾患、状態および障害が、神経変性疾患または状態、神経情動障害、脳卒中、精神遅滞および脳損傷である、方法。
- 前記神経変性疾患または状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、脆弱性X、ニーマンピックC型、パーキンソン認知症、前頭側頭型認知症および血管性認知症であり、前記神経情動障害が、鬱病、双極性障害、統合失調症、心的外傷後ストレス障害(PTSD)である、請求項42に記載の方法。
- 前記多価不飽和脂肪酸または一価不飽和脂肪酸が、シクロプロパン化されている、請求項42に記載の方法。
- 前記多価不飽和脂肪酸が、リノール酸、アラキドン酸、エイコサジエン酸、ジホモ−ガンマ−リノレン酸、ドコサジエン酸、アドレン酸、カレンド酸、ドコサペンタエン酸、ジャカル酸、ピノレン酸、ポドカルピン酸、テトラコサテトラエン酸、テトラコサペンタエン酸、ベルノル酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、ルメレン酸、パリナリン酸、リノレン酸、エイコセン酸、ミード酸、エルカ酸、ネルボン酸、ルーメン酸、アルファ−エレオステアリン酸、カタルプ酸およびプニカ酸から選択される、請求項42に記載の方法。
- 前記一価不飽和脂肪酸が、オレイン酸およびエライジン酸から選択される、請求項42に記載の方法。
- 前記多価不飽和脂肪酸が、シクロプロパン化されている、請求項45に記載の方法。
- 前記一価不飽和脂肪酸が、シクロプロパン化されている、請求項46に記載の方法。
- 前記ハロゲン化エステルが、ハロゲン化アルキルエステルである、請求項42に記載の方法。
- 前記ハロゲン化エステルが、ハロゲン化アリールエステルである、請求項42に記載の方法。
- 前記ハロゲン化アルキルエステルが、メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、tert−ブチルエステルおよびベンジルエステルから選択される、請求項49に記載の方法。
- 前記ハロゲン化エステルが、フッ素化エステルである、請求項42に記載の方法。
- 前記ハロゲン化エステルが、フッ素化アルキルエステルである、請求項49に記載の化合物。
- 1つ以上の疾患、状態および障害を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、有効量の8−[2−(2−ペンチルシクロプロピルメチル)−シクロプロピル]−オクタン酸(DCPLA)のハロゲン化エステルを投与することを含み、前記疾患、状態および障害が、神経変性疾患または状態、神経情動障害、脳卒中、精神遅滞および脳損傷である、方法。
- 前記神経変性疾患または状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、脆弱性X、ニーマンピックC型、パーキンソン認知症、前頭側頭型認知症および血管性認知症であり、前記神経情動障害が、鬱病、双極性障害、統合失調症および心的外傷後ストレス障害である、請求項54に記載の方法。
- 前記ハロゲン化エステルが、ハロゲン化アルキルエステルである、請求項54に記載の方法。
- 前記ハロゲン化エステルが、ハロゲン化アリールエステルである、請求項54に記載の方法。
- 前記ハロゲン化アルキルエステルが、メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、tert−ブチルエステルおよびベンジルエステルから選択される、請求項56に記載の方法。
- 前記ハロゲン化エステルが、フッ素化エステルである、請求項54に記載の方法。
- 前記ハロゲン化エステルが、フッ素化アルキルエステルである、請求項56に記載の方法。
- 前記ハロゲン化エステルが、トリフルオロアルキルエステルである、請求項60に記載の方法。
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