JP2016533012A - 小型質量分析器を用いたサンプル定量化 - Google Patents

小型質量分析器を用いたサンプル定量化 Download PDF

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Abstract

本発明は、概して、小型質量分析器を用いたサンプル分析に関する。ある実施形態では、本発明は、第１の分析物のイオンと第２の分析物のイオンとの生成を伴う方法を提供する。それらのイオンは、移送中、非連続的サンプル導入インターフェースが開放されたままである様式で、非連続的サンプル導入インターフェースを通して質量分析器の第１のイオントラップの中に移送される。非連続的サンプル導入インターフェースは、閉鎖され、イオンは、質量分析器の第２のイオントラップに連続的に移送され、そこで、連続的に分析される。

Description

（関連出願）
本願は、米国仮出願第６２／０１３，００５号（２０１４年６月１７日出願）および第６１／８６５，３７７号（２０１３年８月１３日出願）の利益およびそれらに基づく優先権を主張し、それらの内容は、その全体が参照により本明細書に援用される。
（政府支援）
本発明は、国立衛生研究所によるＧＭ１０６０１６下の政府支援によって為された。政府は、本発明における一定の権利を有する。
（技術分野）
本発明は、概して、小型質量分析器を用いたサンプル定量化に関する。
市販のＨＰＬＣ−ＭＳシステムでは、三連四重極質量分析器が、典型的には、定量化のための分析物およびその内部標準の特徴的なフラグメントピークの相対強度を測定するために使用される（ＭＲＭ、多重反応モニタリング）。しかしながら、三連四重極質量分析器は、ポイントオブケア診断に対して好適ではない大型ベンチトップ型器具であり、著しく広い研究所スペースを要求する。加えて、そのようなシステムは、動作させるための高レベルの専門性を要求する。
小型質量分析器は、標準ベンチトップ型三連四重極質量分析器のそれらの問題を克服し、ポイントオブケア診断を可能にする。例示的小型質量分析器が、Ｇａｏ、他（Ａｎａｌ Ｃｈｅｍ、２００６年、７８、５９９４−６００２ページ）、Ｇａｏ、他（Ａｎａｌ Ｃｈｅｍ、２００８年、８０、７１９８−７２０５ページ）、およびＬｉ、他（Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ、２０１４年、８６（６）、２９０９−２９１６ページ）において説明され、それぞれの内容は、その全体が、本明細書に参照することによって組み込まれる。ポンピングシステムを小型化するために、小型質量分析器は、非連続的サンプル導入インターフェースを具備し、これは、小型質量分析器のイオントラップを、外部環境（典型的には、大気圧またはわずかに低減された圧力にある）から周期的に遮断するインターフェースである。非連続的サンプル導入インターフェースは、Ｏｕｙａｎｇ、他（米国特許第８，３０４，７１８号（特許文献１））において説明され、それぞれの内容は、その全体が、本明細書に参照することによって組み込まれる。非連続サンプル導入インターフェースは、イオンの質量分析を実施するためのイオン導入の後、システムのポンプが、イオントラップ内の真空圧力を好適なレベルに低下させることを可能にする。そのようなシステム構成は、小型質量分析器が、ＭＳ／ＭＳ能力を保持することを可能にし、市販のシステムにおけるものよりも１００倍小さい容積の小型ポンピングシステムを用いる噴霧されたイオンの分析を可能にする。各スキャンに対して、非連続的サンプル導入インターフェースは、約１５ミリ秒間開放され、イオンを伴う空気が、真空中に導入される。マニホールド内の圧力は上昇する（約５００ｍＴｏｒｒまで）が、イオンは、依然として、イオントラップ内に効率的にトラップされ得る。非連続的サンプル導入インターフェースが閉鎖された後、マニホールド圧力は、約５００ミリ秒の時間にわたって低下し、ＭＳ／ＭＳ分析が、次いで、約３ｍＴｏｒｒ以下の圧力において実施される。
良好な感度が、スキャン速度を犠牲にした小型ポンピングシステムを用いて達成され、これは、小型質量分析器が１〜２秒／スキャンであるのに対し、市販の三連四重極質量分析器は１００ミリ秒／スキャンである。それは、３０秒の全体的な分析時間が許容可能であるポイントオブケアシステムに対して、有意な影響を及ぼさない。しかしながら、これは、潜在的に、定量化における高い不正確性につながる。市販のベンチトップ型器具では、分析物および内部標準強度の測定は、１００ミリ秒の時間差を伴って実行される。絶対強度は、経時的に劇的にドリフトし得るが、分析物と内部標準との比率は、比較的小さな変動を伴って得られる。非連続的サンプル導入インターフェースを具備する小型質量分析器に関して、分析物および内部標準強度の測定は、１秒の最小時間差を伴って実施され、これは、定量化における不正確性を生じさせる。
米国特許第８，３０４，７１８号明細書
本発明は、市販の三連四重極質量分析器と同じデューティサイクル（すなわち、１００ミリ秒／スキャン）を達成するように構成される非連続的サンプル導入インターフェースを具備する小型質量分析器を提供する。その様式では、小型質量分析器の利益が、市販の三連四重極質量分析器と比較してデューティサイクルを犠牲にすることなく達成され、正確な分析物の定量化が、達成される。
本発明の側面は、少なくとも２つのイオントラップを使用して達成される。分析物および内部標準のイオンが、生成され、非連続的サンプル導入インターフェースを通して、小型質量分析器の第１のイオントラップの中に同時に移送される。第１のイオントラップは、１回のスキャンサイクル内でのＭＳ／ＭＳ測定のために、分析物および内部標準イオンを同時にトラップし、それらを第２のイオントラップに連続的に送るために使用される。そのような設定では、フラグメント強度が、第２のイオントラップの２回のスキャンを使用して１００ミリ秒以内で測定されることができ、重要なこととして、測定に関与する分析物および内部標準のイオンは、同じイオン化条件下で同時に生成され、非連続的サンプル導入インターフェースを通して同時に移送され、第１のイオントラップ内にトラップされる。その設定は、量的な精度における有意な改良をもたらす。
ある側面では、本発明は、複数の分析物を分析する方法を提供する。それらの方法は、第１の分析物のイオンと第２の分析物のイオンとを生成することを伴う。分析物は、固体、液体、気体、またはそれらの組み合わせ等、任意の形態におけるサンプルに由来し得る。それらのイオンは、非連続的サンプル導入インターフェースを通して、質量分析器の第１のイオントラップの中に移送される。ある実施形態では、非連続的サンプル導入インターフェースは、移送中、開放されたままであるが、他の実施形態では、非連続的サンプル導入インターフェースは、イオン移送プロセス中、開放することと閉鎖することとの間を循環する。非連続的サンプル導入インターフェースは、閉鎖され、イオンは、質量分析器の第２のイオントラップに連続的に移送され、そこで、それらが連続的に分析される。連続的移送は、質量選択的、すなわち、質量選択的移送に基づき得る。移送の順序は、必ずしもｍ／ｚに基づかない。混合物におけるイオンのいずれかは、随時、ＭＳ／ＭＳのために第２のイオントラップの中に質量選択的に移送され得る。ある実施形態では、第１および第２の分析物のイオンを、非連続的サンプル導入インターフェースを通して、第１のイオントラップの中に移送することは、同時に発生する。第１および第２の分析物は、任意の分析物であり得、例示的な実施形態では、分析物は、サンプルおよび内部標準である。ある実施形態では、第１および第２のイオンは、単一スキャンサイクル内で第２のイオントラップに移送される。ある実施形態では、分析することは、ＭＳ／ＭＳ測定を行うことを含む。ある実施形態では、イオンは、第２のイオントラップ内でフラグメント化され、フラグメントイオンは、連続して質量分析される。ある実施形態では、フラグメントテーションは、第１のイオントラップから第２のイオントラップへのイオン移送中に発生し、フラグメントイオンは、第２のイオントラップ内で質量分析される。
本方法は、任意の特定のイオントラップまたはイオントラップの組み合わせを使用することに限定されない。ある実施形態では、第１のイオントラップは、線形四重極型イオントラップであり、第２のイオントラップは、直線型イオントラップ（ＲＩＴ）である。他の実施形態では、第１および第２のイオントラップは、両方とも直線型イオントラップである。ある実施形態では、トラップは、トラップからのイオンが第１のトラップから第２のトラップ中に軸方向に排出されるように配列される。イオンは、次いで、第２のトラップからイオン検出器に、軸方向または半径方向に排出され得る。
当分野で公知である任意の技法が、イオンを生成するために使用され得る。大気圧においてイオン化源を利用する例示的イオン生成技法は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ；Ｆｅｎｎ、他によるＳｃｉｅｎｃｅ、２４６：６４−７１ページ、１９８９年、およびＹａｍａｓｈｉｔａ、他によるＪ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ． ８８：４４５１−４４５９ページ、１９８４年）と、大気圧イオン化（ＡＰＣＩ；Ｃａｒｒｏｌｌ、他によるＡｎａｌ．Ｃｈｅｍ．４７：２３６９−２３７３ページ、１９７５年）と、大気圧マトリクス支援レーザ脱離イオン化（ＡＰ−ＭＡＬＤＩ；Ｌａｉｋｏ、他によるＡｎａｌ．Ｃｈｅｍ． ７２：６５２−６５７ページ、２０００年、およびＴａｎａｋａ、他によるＲａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎ．Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍ． ２：１５１−１５３ページ、１９８８年）とを含む。これらの参照の各々の内容は、その全体が、本明細書に参照することによって組み込まれる。
直接大気下イオン化／サンプリング方法（すなわち、イオン化に先立つサンプルへの加工を要求しない方法）を利用する例示的イオン生成技法は、ペーパースプレー（Ｏｕｙａｎｇ、他による米国特許出願公開第２０１２／０１１９０７９号およびＷａｎｇ、他によるＡｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ、４９、８７７−８８０ページ、２０１０年）と、脱離エレクトロスプレーイオン化（ＤＥＳＩ；Ｔａｋａｔｓ、他によるＳｃｉｅｎｃｅ、３０６：４７１−４７３ページ、２００４年および米国特許第７，３３５，８９７号）と、リアルタイムでの直接分析（ＤＡＲＴ；Ｃｏｄｙ、他によるＡｎａｌ．Ｃｈｅｍ． ７７：２２９７−２３０２ページ、２００５年）と、大気圧または低圧誘電体障壁放電イオン化（ＤＢＤＩ；ＫｏｇｅｌｓｃｈａｔｚによるＰｌａｓｍａ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｌａｓｍａ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ、２３：１−４６ページ、２００３年およびＰＣＴ国際公開第ＷＯ ２００９／１０２７６６号）と、エレクトロスプレー支援レーザ脱離／イオン化（ＥＬＤＩ；Ｓｈｉｅａ、他によるＪ．Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ、１９：３７０１−３７０４ページ、２００５年）と、湿潤多孔性材料を使用するイオン化（ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ／１０／３２８８１号およびＷａｎｇ、他によるＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１０年、４９、８７７ページ）とを含む。これらの参照の各々の内容は、その全体が、本明細書に参照することによって組み込まれる。
本発明の方法は、ほとんどは、小型質量分析器の文脈において説明されるが、本発明の方法は、小型質量分析器に限定されず、市販のベンチトップ型質量分析器をとともに使用され得る。同様に、本発明の方法は、非連続的サンプル導入インターフェースの使用を要求しない。
別の側面では、本発明は、小型質量分析器におけるサンプルおよび内部標準を分析することを伴う方法を提供する。それらの方法は、サンプルイオンおよび内部標準イオンを生成することと、サンプルおよび内部標準イオンを非連続的サンプル導入インターフェースを通して小型質量分析器の第１のイオントラップの中に同時に移送することと、非連続的サンプル導入インターフェースを閉鎖することと、小型質量分析器の第２のイオントラップにサンプルおよび内部標準イオンを連続的に移送することと、第２のイオントラップ内のサンプルおよび内部標準イオンを連続的に分析することとを伴う。
本発明の別の側面は、非連続的サンプル導入インターフェースを具備する小型質量分析器内で分析物を定量化する方法を提供する。それらの方法は、分析物からのイオンと内部標準からのイオンとを、非連続的サンプル導入インターフェースを通して、小型質量分析器の中に移送することと、分析物および内部標準イオンを分析することであって、分析物および内部標準イオンは、互に１秒未満内で分析される、ことと、分析物を定量化することとを伴う。分析物は、固体、液体、気体、またはそれらの組み合わせ等、任意の形態におけるサンプルに由来し得る。ある実施形態では、定量化することは、分析物と内部標準との比率を得ることを含む。
本発明の別の側面は、第１の分析物および第２の分析物を非連続的サンプル導入インターフェースを通して移送することと、非連続的サンプル導入インターフェースを閉鎖することと、質量分析器の第１のイオントラップの中に移送される第１の分析物のイオンと第２の分析物のイオンとを生成することと、第１および第２の分析物のイオンを、質量分析器の第２のイオントラップに連続的に移送することと、第２のイオントラップ内の第１および第２の分析物のイオンを連続的に分析することとを伴う、複数の分析物を分析する方法を提供する。そのような実施形態では、イオン化源は、非連続的サンプル導入インターフェースの後ろにある。そのようなシステム設定は、例えば、Ｏｕｙａｎｇ、他（米国特許第８，７８５，８４６号および米国特許出願公開第２０１４／０１３８５４０号）において説明され、それぞれの内容は、その全体が、本明細書に参照することによって組み込まれる。ある実施形態では、第１および第２の分析物は、非連続的サンプル導入インターフェースと動作可能に関連付けられている容器内に含まれている。容器は、大気圧において、または大気圧を下回って維持され得る。ある実施形態では、容器は、大気圧より低い圧力において維持される。前述のイオン化技法のいずれも、生成するステップにおいて使用され得る。ある実施形態では、生成するステップは、誘電体障壁放電イオン化源を利用する。ある実施形態では、質量分析器は、小型質量分析器である。
図１Ａは、小型質量分析器に関する従来技術のシステム構成および動作モードの概略図である。
図１Ｂは、従来技術のシステムを用いて、ＤＡＰＩが閉鎖された後、マニホールド圧力が、約５００ミリ秒の時間にわたって低下し、ＭＳまたはＭＳ／ＭＳ分析が、次いで、約３ｍＴｏｒｒ以下の圧力において実施されることを例証するグラフである。良好な感度が、１〜２秒／スキャンである、スキャン速度を犠牲にした小型ポンピングシステムを用いて達成される。
図１Ｃは、ウシの全血（１００ｎｇ／ｍＬ）中のコチニン（１７７／１８０→８０）およびコチニン−ｄ３（内部標準）に対する多重反応モニタリングを通して測定される強度を示す、従来技術の市販の三連四重極からのグラフである。
図２Ａは、本発明の方法のためのシステム構成を示す概略図である。
図２Ｂは、本発明のシステムを用いて、ＤＰＡＩが閉鎖された後、１００ミリ秒以内でのＲＩＴの２回のスキャンを使用して、フラグメント強度が測定されることを例証するグラフである。
図３Ａは、本発明のシステムにおける使用のための２つのイオントラップの実施形態の構成を示す概略図である。
図３Ｂは、ＤＡＰＩ、ＬＩＴ、およびＲＩＴに対する同期制御信号を示す概略図である。
図４は、直線型イオントラップを伴う小型質量分析器内に結合される、非連続的大気圧インターフェースを示す概略図である。
図５Ａ−Ｂは、ｚ軸に沿ったイオンの注入／排出を可能にする直線型イオントラップと、ＤＣトラッピング電圧を示す。
図５Ａ−Ｂは、ｚ軸に沿ったイオンの注入／排出を可能にする直線型イオントラップと、ＤＣトラッピング電圧を示す。
図６Ａ−Ｂは、ｘ軸に沿った注入／排出のためのスリットを伴う直線型イオントラップと、ＤＣトラッピング電圧を示す。
図７Ａ−Ｂは、３つのＲＦ区分を伴う直線型イオントラップと、ＤＣトラッピング電圧とを示す。
図８Ａ−Ｂは、３つのＲＦ区分と端板とを伴う直線型イオントラップと、ＤＣトラッピング電圧とを示す。
図９は、質量分析システムにおける図２に示されるタイプの直線型イオントラップを図式的に示す。
図１０は、図５のシステムを用いて得られる、アセトフェノンに対する質量スペクトルを示す。
図１１は、図５のシステムおいてＣＩＤによって得られる、アセトフェノンの親ｍ／ｚ１０５イオンと、フラグメントイオンｍ／ｚ１０５との質量スペクトルを示す。
図１２は、質量ｍ／ｚ１１１のイオンを得るための、異なる時間にわたるジクロロベンゼンのイオン化の効果を示す。
図１３は、直線型イオントラップ（以下に定義される）に対するＲＦおよびＤＣ電圧を使用してマッピングされる安定度図を示す。
図１４Ａ−Ｂは、図１の直線型イオントラップの端部電極における孔を通しての、ｚ軸に沿った質量選択的イオン排出に対するＡＣおよびＲＦ電圧を示す。
図１４Ａ−Ｂは、図１の直線型イオントラップの端部電極における孔を通しての、ｚ軸に沿った質量選択的イオン排出に対するＡＣおよびＲＦ電圧を示す。
図１５は、ｘ電極間に印加されるＡＣを伴う、端部電極におけるスリットを通しての質量選択的排出のための直線型イオントラップを示す。
図１６は、ｘまたはｙ電極間のいずれかに印加されるＡＣを伴う、端部電極におけるスリットを通しての質量選択的排出のための直線型イオントラップを示す。
図１７は、ＡＣスキャン電圧のＸ電極への印加による、ｘＲＦ電極上のスリットを通してのイオンのスキャンのための直線型イオントラップを示す。
図１８は、ＡＣスキャン電圧の対応する電極への印加による、ｘまたはｙＲＦ電極上のスリットを通してのイオンのスキャンのための直線型イオントラップを示す。
図１９は、イオンが任意の方向に排出されることを可能にする、ＲＦにおけるスリットおよび端部電極を伴う直線型イオントラップを示す。
図２０は、各電極において交差したスリットを伴い、それによって、選択される電極対の間のＲＦおよびＡＣ電圧の印加が、ｘ、ｙ、またはｙ方向におけるイオン排出を可能にする、立方体直線型イオントラップを示す。
図２１は、直線型イオントラップと印加されるＤＣ電圧との連続的組み合わせを示す。
図２２は、同じサイズのイオントラップの直列アレイを図式的に示す。
図２３Ａ−Ｅは、３つの直列的に接続された直線型イオントラップの、種々の動作モードを図式的に示す。
図２３Ａ−Ｅは、３つの直列的に接続された直線型イオントラップの、種々の動作モードを図式的に示す。
図２３Ａ−Ｅは、３つの直列的に接続された直線型イオントラップの、種々の動作モードを図式的に示す。
図２３Ａ−Ｅは、３つの直列的に接続された直線型イオントラップの、種々の動作モードを図式的に示す。
図２３Ａ−Ｅは、３つの直列的に接続された直線型イオントラップの、種々の動作モードを図式的に示す。
図２４は、異なるサイズの直線型イオントラップの直列アレイを図式的に示す。
図２５は、直線型イオントラップの並列アレイを示す斜視図である。
図２６は、イオン集合での一連の動作を実施する、直線型イオントラップの並列アレイを示す斜視図である。
図２７は、直列的に配列された直線型イオントラップの２つの並列アレイを示す斜視図である。
図２８は、イオン移動測定のための並列アレイの斜視図である。
図２９は、非ＲＦスキャン多重プロセス分析のための、可変サイズの直線型イオントラップの並列アレイを図式的に示す。
図３０は、非ＲＦスキャン多重プロセス分析のための、可変サイズの直線型イオントラップの別の並列アレイを図式的に示す。
図３１は、３次元アレイに配列された直線型イオントラップの斜視図である。
図３２Ａは、１つのＬＩＴおよび二重ＬＩＴを伴う、ＤＡＰＩ ＭＳ器具に対するＭＳ／ＭＳ分析の比較を示す。
図３２Ｂは、ＭＳ／ＭＳ分析のためのＤＡＰＩ−ＲＩＴ−ＲＩＴ構成を示す。
図３２Ｃは、反発電圧の関数としてイオン検出器に到達する、アミトリプチリンイオンｍ／ｚ２７８に対して測定される信号強度を示す。
図３２Ｄは、プロトン化したコカインｍ／ｚ３０４およびメタンフェタミンｍ／ｚ１５０に対して、ＲＩＴ−２によって記録されるＭＳスペクトルを示し、それぞれ、ＲＩＴ−１からＲＩＴ−２に質量選択的に移送され、イオンは、わずか１μｇ／ｍＬのコカインまたはわずか５００ｎｇ／ｍＬのメタンフェタミンを含むメタノール溶液のＥＳＩ、８０ｍＶおよび１６８ｋＨｚのＡＣ励起、ＲＩＴ−１におけるｑ＝０．４５、ＲＩＴ−２におけるイオンのトラッピングのための低質量カットオフ＝６７によって生成される。
図３３Ａは、ＤＡＰＩ−ＲＩＴ−ＲＩＴ構成をテストするための器具設定を示す。２つのイオン検出器アセンブリが、使用された。ＲＩＴ−１においてトラップされるイオンはまた、半径方向の排出を用いたＲＦスキャンによって直接モニタリングされ得、共通メッシュ端部電極上のＤＣ電圧は、軸方向の排出を防止するために高く（＞１０Ｖ）引き上げられた。マニホールド圧力は、５００μｍの内径の３０ｃｍ長の毛細管をフロー制約として使用する、ＤＡＰＩの２０ミリ秒の開放に伴って、約５００ｍＴｏｒｒに上昇した。ＤＡＰＩ開放後の約５００ミリ秒の遅延が、マニホールド圧力がＭＳまたはＭＳ／ＭＳ分析のために約３ｍＴｏｒｒにポンプダウンされることを可能にするために使用された。２つのＲＩＴ間のメッシュ電極は、６５％の開放面積および０．０１９１ｃｍ（０．００７５インチ）のワイヤ厚さを伴う、耐腐食性３０４ステンレス鋼織ワイヤクロスから作製された。
図３３Ｂは、図３３Ａに示されるもの類似する器具設定を示す。この設定では、５００μｍの内径の３５ｃｍ長の毛細管が、質量選択的イオン移送の直前に、マニホールド圧力を３ｍＴｏｒｒから１０ｍＴｏｒｒに上昇させるために、空気を導入するためのフロー制約として使用された。
図３３Ｃは、二重相ＲＦによって駆動されるＲＩＴ−ＲＩＴにおける質量選択的イオン移送中の、中心軸に沿ったＤＣ電位を示す。
図３３Ｄは、単一イオン検出器アセンブリを用いるＤＰＡＩ−ＱＬＩＴ−ＲＩＴ設定を示す。
図３４Ａは、アミトリプチリンおよびアミトリプチリン−ｄ６（メタノール内にあり、ナノＥＳＩによってイオン化される）に対して記録されるＭＳスペクトルを示し、１．０１５ＭＨｚの単相ＲＦがｙ電極上に印加され、双極性ＡＣが共鳴排出のためにｘ電極間に８０ｍＶｐ−ｐを伴う１６５ＫＨｚにおいて印加される。
図３４Ｂは、ＲＩＴ−１からのイオンの軸方向の排出を検出するための器具設定を示す。追加のメッシュ電極（図の拡大された右パネルを参照されたい）が、反発する電位を印加するために、イオン検出器の前面に挿入された。ＲＩＴ−１から軸方向に排出されたイオンの運動エネルギーは、イオン検出器に到達するために、障壁を超えるのに十分に高くされる必要があった。反発電位を変動させることによって、イオンのＫＥは、プロファイル化された。
図３５Ａ−Ｅでは、ＣＯＭＳＯＬ（バージョン４．３ａ、ＣＯＭＳＯＬ ＡＢ、ストックホルム、スウェーデン）が、本明細書で研究される二重ＬＩＴ構成のための電場を解決するために使用された。伸長された幾何学形状（図３５Ｂ）のＲｒｆ−ＲＩＴ（図３５Ａ）に関して、中心軸に沿った電位は、２００Ｖの単相ＲＦが印加されると、１２８Ｖと同程度の高さの振幅において振動し得る（図３５Ｃ、上パネル）。図３５Ｃ（下パネル）は、ｘおよびｙ電極対の間に印加される平衡二重相ＲＦを用いて、中心電位が、より低くなるが、依然として、最大５７Ｖであり得ることを示す。対称構成を用いるＱＬＩＴ（図３５Ｄ）に関して、中心電位は、単相ＲＦ（図３５Ｅ、左パネル）を用いて、依然として高くあり得るが、平衡二重相ＲＦが印加されると、０Ｖに留まる（図３５Ｅ、右パネル）。
図３５Ａ−Ｅでは、ＣＯＭＳＯＬ（バージョン４．３ａ、ＣＯＭＳＯＬ ＡＢ、ストックホルム、スウェーデン）が、本明細書で研究される二重ＬＩＴ構成のための電場を解決するために使用された。伸長された幾何学形状（図３５Ｂ）のＲＩＴ−ＲＩＴ（図３５Ａ）に関して、中心軸に沿った電位は、２００Ｖの単相ＲＦが印加されると、１２８Ｖと同程度の高さの振幅において振動し得る（図３５Ｃ、上パネル）。図３５Ｃ（下パネル）は、ｘおよびｙ電極対の間に印加される平衡二重相ＲＦを用いて、中心電位が、より低くなるが、依然として、最大５７Ｖであり得ることを示す。対称構成を用いるＱＬＩＴ（図３５Ｄ）に関して、中心電位は、単相ＲＦ（図３５Ｅ、左パネル）を用いて、依然として高くあり得るが、平衡二重相ＲＦが印加されると、０Ｖに留まる（図３５Ｅ、右パネル）。
図３５Ａ−Ｅでは、ＣＯＭＳＯＬ（バージョン４．３ａ、ＣＯＭＳＯＬ ＡＢ、ストックホルム、スウェーデン）が、本明細書で研究される二重ＬＩＴ構成のための電場を解決するために使用された。伸長された幾何学形状（図３５Ｂ）のＲＩＴ−ＲＩＴ（図３５Ａ）に関して、中心軸に沿った電位は、２００Ｖの単相ＲＦが印加されると、１２８Ｖと同程度の高さの振幅において振動し得る（図３５Ｃ、上パネル）。図３５Ｃ（下パネル）は、ｘおよびｙ電極対の間に印加される平衡二重相ＲＦを用いて、中心電位が、より低くなるが、依然として、最大５７Ｖであり得ることを示す。対称構成を用いるＱＬＩＴ（図３５Ｄ）に関して、中心電位は、単相ＲＦ（図３５Ｅ、左パネル）を用いて、依然として高くあり得るが、平衡二重相ＲＦが印加されると、０Ｖに留まる（図３５Ｅ、右パネル）。
図３５Ａ−Ｅでは、ＣＯＭＳＯＬ（バージョン４．３ａ、ＣＯＭＳＯＬ ＡＢ、ストックホルム、スウェーデン）が、本明細書で研究される二重ＬＩＴ構成のための電場を解決するために使用された。伸長された幾何学形状（図３５Ｂ）のＲＩＴ−ＲＩＴ（図３５Ａ）に関して、中心軸に沿った電位は、２００Ｖの単相ＲＦが印加されると、１２８Ｖと同程度の高さの振幅において振動し得る（図３５Ｃ、上パネル）。図３５Ｃ（下パネル）は、ｘおよびｙ電極対の間に印加される平衡二重相ＲＦを用いて、中心電位が、より低くなるが、依然として、最大５７Ｖであり得ることを示す。対称構成を用いるＱＬＩＴ（図３５Ｄ）に関して、中心電位は、単相ＲＦ（図３５Ｅ、左パネル）を用いて、依然として高くあり得るが、平衡二重相ＲＦが印加されると、０Ｖに留まる（図３５Ｅ、右パネル）。
図３５Ａ−Ｅでは、ＣＯＭＳＯＬ（バージョン４．３ａ、ＣＯＭＳＯＬ ＡＢ、ストックホルム、スウェーデン）が、本明細書で研究される二重ＬＩＴ構成のための電場を解決するために使用された。伸長された幾何学形状（図３５Ｂ）のＲＩＴ−ＲＩＴ（図３５Ａ）に関して、中心軸に沿った電位は、２００Ｖの単相ＲＦが印加されると、１２８Ｖと同程度の高さの振幅において振動し得る（図３５Ｃ、上パネル）。図３５Ｃ（下パネル）は、ｘおよびｙ電極対の間に印加される平衡二重相ＲＦを用いて、中心電位が、より低くなるが、依然として、最大５７Ｖであり得ることを示す。対称構成を用いるＱＬＩＴ（図３５Ｄ）に関して、中心電位は、単相ＲＦ（図３５Ｅ、左パネル）を用いて、依然として高くあり得るが、平衡二重相ＲＦが印加されると、０Ｖに留まる（図３５Ｅ、右パネル）。
図３６のパネルＡは、質量選択なしでＱＬＩＴから移送されるイオンに対して、ＲＩＴによって記録されるＭＳスペクトルを示す。ＭＳ／ＭＳスペクトルは、プロトン化されたシステインｍ／ｚ２４１（図３６のパネルＢ）と、クレンブテロールｍ／ｚ２７７（図３６のパネルＣ）と、アミトリプチリン−ｄ６ｍ／ｚ２８４（図３６のパネルＤ）と、アミトラズｍ／ｚ２９４（図３６のパネルＥ）と、コカインｍ／ｚ３０４（図３６のパネルＦ）とであり、各化合物の前駆イオンが、質量選択的にＱＬＩＴからＲＩＴに移送され、ＲＩＴにおいてフラグメント化され、ＭＳ分析される。ＡＣ励起は、８０ｍＶおよび１６９ｋＨｚであり、ＱＬＩＴにおけるｑ＝０．４５であり、ＲＩＴにおけるイオンをトラッピングするためのｑ＝−０．２であり、ＲＩＴにおけるＣＩＤのためのｑ＝−０．２である。
図３７のパネルＡ−Ｅは、メタノール溶液中のクレンブテロール（１μｇ／ｍＬ）と、アミトリプチリン−ｄ６（１μｇ／ｍＬ）と、アミトラズ（２００ｎｇ／ｍＬ）と、システイン（５００ｎｇ／ｍＬ）と、コカイン（５００ｎｇ／ｍＬ）との混合物が、ナノＥＳＩによってイオン化されたことを示す。イオンは、ＤＡＰＩを通して導入され、ＱＬＩＴ内でトラップされた。図３７のパネルＡは、全てのイオンが、共通メッシュ電極上の電位を−０．２３Ｖまで下げることによって、質量選択なしでＲＩＴに移送され得ることを示す。ＭＳスペクトルが、半径方向の排出を用いたＲＩＴを使用して、それに続くＭＳ分析とともに記録された。図３７のパネルＢ−Ｅは、全てのイオンが、ＱＬＩＴ内でトラップされた一方、各狭いｍ／ｚ範囲内における前駆イオンは、質量選択的にＲＩＴに移送され得ることを示す。ＱＬＩＴおよびＲＩＴのＤＣオフセット間の差異が１０Ｖよりも小さいとき、有意なフラグメンテーションは、発生しないであろう。それに続くＭＳ分析が、図３７パネルのＢ−Ｆに示されるように、前駆イオンのＭＳスペクトルを生成し得る。ＭＳ／ＭＳ分析もまた、ＲＩＴ内のこれらのイオンのそれぞれに実施され得、結果が図３６のパネルＡ−Ｆに示される。
図３８Ａは、質量選択的イオン移送中にＣＩＤを伴うＭＳ／ＭＳのための器具設定を示す。図３８Ｂ−３８Ｄは、−１５Ｖ（図３８Ｂ）、−２１Ｖ（図３８Ｃ）、および−４０Ｖ（図３８Ｄ）におけるＲＩＴ ＤＣオフセットにおいて、プロトン化されたアミトリプチリンｍ／ｚ２７８の質量選択的移送に対して記録されるＭＳ／ＭＳスペクトルを示す。ＱＬＩＴからの軸方向の排出に対するＡＣ励起は、８０ｍＶおよび１６９ｋＨｚであり、ＱＬＩＴではｑ＝０．４５であり、ＲＩＴにおけるイオンのトラッピングには、ｑ＝０．２とした。
図３８Ａは、質量選択的イオン移送中にＣＩＤを伴うＭＳ／ＭＳのための器具設定を示す。図３８Ｂ−３８Ｄは、−１５Ｖ（図３８Ｂ）、−２１Ｖ（図３８Ｃ）、および−４０Ｖ（図３８Ｄ）におけるＲＩＴ ＤＣオフセットにおいて、プロトン化されたアミトリプチリンｍ／ｚ２７８の質量選択的移送に対して記録されるＭＳ／ＭＳスペクトルを示す。ＱＬＩＴからの軸方向の排出に対するＡＣ励起は、８０ｍＶおよび１６９ｋＨｚであり、ＱＬＩＴではｑ＝０．４５であり、ＲＩＴにおけるイオンのトラッピングには、ｑ＝０．２とした。
図３８Ａは、質量選択的イオン移送中にＣＩＤを伴うＭＳ／ＭＳのための器具設定を示す。図３８Ｂ−３８Ｄは、−１５Ｖ（図３８Ｂ）、−２１Ｖ（図３８Ｃ）、および−４０Ｖ（図３８Ｄ）におけるＲＩＴ ＤＣオフセットにおいて、プロトン化されたアミトリプチリンｍ／ｚ２７８の質量選択的移送に対して記録されるＭＳ／ＭＳスペクトルを示す。ＱＬＩＴからの軸方向の排出に対するＡＣ励起は、８０ｍＶおよび１６９ｋＨｚであり、ＱＬＩＴではｑ＝０．４５であり、ＲＩＴにおけるイオンのトラッピングには、ｑ＝０．２とした。
図３８Ａは、質量選択的イオン移送中にＣＩＤを伴うＭＳ／ＭＳのための器具設定を示す。図３８Ｂ−３８Ｄは、−１５Ｖ（図３８Ｂ）、−２１Ｖ（図３８Ｃ）、および−４０Ｖ（図３８Ｄ）におけるＲＩＴ ＤＣオフセットにおいて、プロトン化されたアミトリプチリンｍ／ｚ２７８の質量選択的移送に対して記録されるＭＳ／ＭＳスペクトルを示す。ＱＬＩＴからの軸方向の排出に対するＡＣ励起は、８０ｍＶおよび１６９ｋＨｚであり、ＱＬＩＴではｑ＝０．４５であり、ＲＩＴにおけるイオンのトラッピングには、ｑ＝０．２とした。
図３９は、プロトン化されたアミトリプチリンｍ／ｚ２７８およびアミトリプチリン−ｄ６ｍ／ｚ２８４に対して記録されるＭＳスペクトルを示し、これらは、同時にＱＬＩＴに導入されたが、１００ミリ秒の間隔を伴ってＲＩＴに連続的かつ質量選択的に移送された。測定された強度は、図４０における変動する信号のトレンドをプロットするために使用される。アミトリプチリンおよびアミトリプチリン−ｄ６を伴うメタノール溶液のペーパースプレーは、１２０ｎｇ／ｍＬであり、噴霧電圧は、４．３ｋＶである。ＱＬＩＴからの質量選択的移送に対して、ＡＣ励起は、８０ｍＶ、１６９ｋＨｚであり、ｑ＝０．４５である。ＲＩＴにおけるイオンのトラッピングには、ｑ＝０．２とした。
図４０は、連続的かつ質量選択的に移送されるアミトリプチリンｍ／ｚ２７８およびアミトリプチリン−ｄ６ｍ／ｚ２８４に対して、ＲＩＴによって測定される信号強度を示す。アミトリプチリンおよびアミトリプチリン−ｄ６を伴うメタノール溶液のペーパースプレーは、１２０ｎｇ／ｍＬであり、噴霧電圧は、４．３ｋＶである。ＱＬＩＴからの質量選択的移送に対して、ＡＣ励起は、８０ｍＶ、１６９ｋＨｚであり、ｑ＝０．４５である。ＲＩＴにおけるイオンのトラッピングには、ｑ＝０．２とした。
タンデム質量分析法（ＭＳ／ＭＳ）は、化学構造を解明し、化学的雑音を抑制し、高精度で定量化するその能力により、化学分析における本質的なツールである。ＭＳ／ＭＳ分析は、典型的には、他のイオンを廃棄しながら、標的前駆イオンを分離することによって適用され、その後にプロダクトイオンを生成するフラグメンテーションが続く。以下の実施例では、二重線形イオントラップの構成が、高効率のＭＳ／ＭＳ分析を開発するために探求された。第１の線形イオントラップ内でトラップされたイオンは、ＭＳ／ＭＳ分析のために、軸方向に、質量選択的に、第２の線形イオントラップに移送された。質量分析器中に同時に導入された複数の化合物からのイオンが、連続的に分析された。本開発は、サンプルの高効率な使用を可能にし、さらに、非連続的サンプル導入インターフェースを伴うイオントラップ質量分析器に対して、特に、大気下イオン化源を伴う小型システムに対して、分析速度および定量化精度を著しく改良させた。
本発明は、概して、小型質量分析器を用いたサンプル定量化に関する。例示的小型質量分析器が、例えば、Ｇａｏ、他（Ａｎａｌ Ｃｈｅｍ、２００６年、７８、５９９４−６００２ページ）と、Ｇａｏ、他（Ａｎａｌ Ｃｈｅｍ、２００８年、８０、７１９８−７２０５ページ）と、Ｏｕｙａｎｇ、他（「Ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ ｆｏｒ Ｍｉｎｉａｔｕｒｅ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒｓ」、Ｔｈｅ Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ， Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ、Ｏｒｌａｎｄｏ、ＦＬ、米国、２０１２年）と、Ｏｕｙａｎｇ、他（「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｓｅｃｕｒｉｔｙ」、Ｔｈｅ Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ， Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ、Ｏｒｌａｎｄｏ、ＦＬ、米国、２０１２年）と、Ｏｕｙａｎｇ、他（「Ｐｒｏｏｆ−ｏｆ−Ｃｏｎｃｅｐｔ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ」、６０ｔｈ ＡＳＭＳ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ａｎｄ Ａｌｌｉｅｄ Ｔｏｐｉｃｓ、２０１２年）と、Ｌｉ、他（Ａｎａｌ． Ｃｈｅｍ．２０１４年、８６（６）、２９０９−２９１６ページ）とに説明され、それらの各々の内容は、その全体が、本明細書に参照することによって組み込まれる。数千ワットの電力を用いるラボスケールの器具のために使用されるポンピングシステムと比較して、小型質量分析器は、概して、わずか５Ｌ／分（０．３ｍ３／時間）のダイヤフラムポンプと、１１Ｌ／秒のターボポンプとを伴う、１８Ｗのポンピングシステムを有する。
ある側面では、本発明は、複数の分析物を分析する方法を提供する。それらの方法は、第１の分析物のイオンと第２の分析物のイオンとを生成することを伴う。分析物は、固体、液体、気体、またはそれらの組み合わせ等、任意の形態におけるサンプルに由来し得る。サンプルは、哺乳類組織もしくは体液サンプル（例えば、ヒトの組織、または血液、血漿、尿、唾液、痰、脊髄液、乳液等、ヒトの体液サンプル）、環境サンプル、または農業サンプル（食品サンプル等）であり得る。それらのイオンは、非連続的サンプル導入インターフェースを通して、質量分析器の第１のイオントラップの中に、非連続的サンプル導入インターフェースが移送中、開放されたままである様式で、移送される。非連続的サンプル導入インターフェースは、閉鎖され、イオンは、質量分析器の第２のイオントラップに連続的に移送され、そこで、それらが連続的に分析される。
非連続的サンプル導入インターフェースを具備する小型質量分析器の従来技術の設定が、図１Ａに示される。そのようなシステムは、ＭＳ／ＭＳ能力を保持し、市販のシステムにおけるものよりも１００倍小さい容積の小型ポンピングシステムを用いて、噴霧されたイオンの分析を可能にする。各スキャンに対して、非連続的サンプル導入インターフェースは、約１５ミリ秒間開放され、イオンを伴う空気が、真空中に導入される。マニホールド内の圧力は上昇する（約５００ｍＴｏｒｒまで）が、イオンは、依然として、イオントラップ（直線型イオントラップ（ＲＩＴ）として図１Ａに例示される）内に効率的にトラップされ得る。非連続的サンプル導入インターフェースが閉鎖された後、マニホールド圧力は、約５００ミリ秒の時間にわたって低下し、ＭＳ／ＭＳ分析が、次いで、約３ｍＴｏｒｒ以下の圧力において実施される（図１Ｂ）。良好な感度が、スキャン速度を犠牲にした小型ポンピングシステムを用いて達成され、スキャン速度は、このシステムが１〜２秒／スキャンであるのに対し、三連四重極質量分析器は、１００ミリ秒／スキャンである。しかしながら、これは、潜在的に、定量化において大きな不正確性につながる。市販の器具では、分析物および内部標準（ＩＳ）強度の測定は、１００ミリ秒の時間差を伴って実行される。絶対強度は、経時的に劇的にドリフトし得る（図１Ｃ）が、分析物と内部標準との比率は、比較的小さな変動を伴って得られる。ＤＡＰＩ−ＲＩＴ構成を伴う小型質量分析器に関して、分析物および内部標準強度の測定は、１秒の最小時間差を伴って実施され（図１Ｂ）、これは、定量化における不正確性の原因である。
本発明は、その問題を解決し、市販の三連四重極質量分析器と同じデューティサイクル（すなわち、１００ミリ秒／スキャン）を達成するように構成される非連続的サンプル導入インターフェースを具備する小型質量分析器を提供する。図２Ａは、本発明の例示的実施形態を例証する。本発明のシステムに関して、四重極型の線形イオントラップ（ＬＩＴ）等の追加のイオントラップが、非連続的サンプル導入インターフェースとＲＩＴとの間に追加される。ＬＩＴは、１回のスキャンサイクル内で、ＭＳ／ＭＳ測定（図２Ｂ）のために、分析物および内部標準イオンを同時にトラップし、それらをＲＩＴに連続的に送ることができる。フラグメント強度は、ＲＩＴの２回のスキャンを使用して１００ミリ秒以内で測定され（図２Ｂ）、重要なこととして、測定に関与する分析物および内部標準のイオンは、同じイオン化条件下で同時に生成され、非連続的サンプル導入インターフェースを通して同時に移送され、ＬＩＴ内にトラップされる。有意な改良が、量的な精度において予期され得る。
図３Ａ−３Ｂは、本発明のシステム構成の例示的実装を示す。ＬＩＴとして、ｒ０＝５ｍｍおよび長さ４０ｍｍの四重極が、使用される。分析物および内部標準の質量選択的移送は、軸方向質量選択的スキャン技術に基づき、これは、例えば、Ｈａｇｅｒ（Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｍａｓｓ ｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ、２００２年、１６、５１２−５２６ページ）およびＧｕｎａ（Ａｎａｌ Ｃｈｅｍ、２０１１年、８３、６３６３−６３６７ページ）（それぞれの内容は、その全体が、本明細書に参照することによって組み込まれる）に説明される、ＳＣＩＥＸイオントラップ質量分析器において以前に使用されている。一連の波形が、分析物および内部標準イオンの分離および励起を促進するために、ＲＦ電極の一対の間に印加される。非連続的サンプル導入インターフェースが開放される（図３Ｂのステップ１）と、分析物イオンのｍ／ｚ値を中心とする幅広分離ウィンドウ（約Δｍ／ｚ５０）を伴うＳＷＩＦＴ（記憶された波形の逆フーリエ変換）が、適用される。これは、空間電荷効果を最小限にすることによって、分析物および内部標準イオン（典型的には、Δｍ／ｚ＜１０である）に対するトラッピング効率を改良することに役立つ。非連続的サンプル導入インターフェースが閉鎖された後、より狭い分離ウィンドウ（約Δｍ／ｚ１０〜１５）を伴う別のＳＷＩＦＴが、後のイオン移送ステップ中の他のイオンからの潜在的干渉をさらに最小限にするために、冷却期間（ステップ２）中に適用される。レンズＩ上（図３Ａ）のＤＣ電位が、トラップされたイオンをレンズＩＩに向かって押し出すために増大させられ、共鳴ＡＣが、次いで、ＬＩＴからＲＩＴに、分析物イオンを軸方向に排出するために、ＬＩＴのＲＦ電極の一対の間に印加され（ステップ３）、ＲＩＴで、それらが、ＭＳ／ＭＳを用いて分析される（ステップ４）。より低く調節された周波数を伴う第２の共鳴ＡＣが、次いで、ＭＳ／ＭＳ分析（ステップ６）のためのＩＳイオンを排出するために、再度印加される（ステップ５）。
分析物および内部標準を使用して例示されるが、本発明の方法は、それらの２つの分子に限定されず、任意の分析物を用いて実施され得る。加えて、本発明の方法は、３個、４個、５個、１０個、２０個等、３個以上の分析物を用いて実施され得る。加えて、例示されるイオントラップは、線形四重極型イオントラップおよび直線型イオントラップであるが、本発明の方法は、それらのイオントラップに限定されない。本方法は、任意の特定のイオントラップまたはイオントラップの組み合わせを使用することに限定されない。
当分野で公知である任意の技法が、イオンを生成するために使用され得る。大気圧においてイオン化源を利用する例示的イオン生成技法は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ；Ｆｅｎｎ、他によるＳｃｉｅｎｃｅ、２４６：６４−７１ページ、１９８９年、およびＹａｍａｓｈｉｔａ、他によるＪ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ． ８８：４４５１−４４５９ページ、１９８４年）と、大気圧イオン化（ＡＰＣＩ；Ｃａｒｒｏｌｌ、他によるＡｎａｌ．Ｃｈｅｍ．４７：２３６９−２３７３ページ、１９７５年）と、大気圧マトリクス支援レーザ脱離イオン化（ＡＰ−ＭＡＬＤＩ；Ｌａｉｋｏ、他によるＡｎａｌ．Ｃｈｅｍ． ７２：６５２−６５７ページ、２０００年、およびＴａｎａｋａ、他によるＲａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎ．Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍ． ２：１５１−１５３ページ、１９８８年）とを含む。これらの参照の各々の内容は、その全体が、本明細書に参照することによって組み込まれる。
直接大気下イオン化／サンプリング方法（すなわち、イオン化に先立つサンプルへの加工を要求しない方法）を利用する例示的イオン生成技法は、ペーパースプレー（Ｏｕｙａｎｇ、他による米国特許出願公開第２０１２／０１１９０７９号、およびＷａｎｔ、他によるＡｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ、２０１０年、４９、８７７−８８０ページ）と、脱離エレクトロスプレーイオン化（ＤＥＳＩ；Ｔａｋａｔｓ、他によるＳｃｉｅｎｃｅ、３０６：４７１−４７３ページ、２００４年および米国特許第７，３３５，８９７号）と、リアルタイムでの直接分析（ＤＡＲＴ；Ｃｏｄｙ、他によるＡｎａｌ．Ｃｈｅｍ． ７７：２２９７−２３０２ページ、２００５年）と、大気または低圧誘電体障壁放電イオン化（ＤＢＤＩ；ＫｏｇｅｌｓｃｈａｔｚによるＰｌａｓｍａ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｌａｓｍａ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ、２３：１−４６ページ、２００３年およびＰＣＴ国際公開第ＷＯ ２００９／１０２７６６号）と、エレクトロスプレー支援レーザ脱離／イオン化（ＥＬＤＩ；Ｓｈｉｅａ、他によるＪ．Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ、１９：３７０１−３７０４ページ、２００５年）と、湿潤多孔性材料を使用するイオン化（米国特許出願公開第２０１２／０１１９０７９号およびＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ １０／３２８８１号およびＷａｎｇ、他によるＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１０年、２０１０、８７７ページ）とを含む。これらの参照の各々の内容は、その全体が、本明細書に参照することによって組み込まれる。
本発明の方法は、ほとんどは、小型質量分析器の文脈において説明されるが、本発明の方法は、小型質量分析器に限定されず、市販のベンチトップ型質量分析器とともに使用され得る。同様に、本発明の方法は、非連続的サンプル導入インターフェースの使用を要求しない。
（非連続的サンプル導入インターフェース）
ある実施形態では、本発明のデバイスは、非連続的サンプル導入インターフェースとともに使用される。非連続的サンプル導入インターフェースは、Ｏｕｙａｎｇ、他（米国特許第８，３０４，７１８号およびＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６５２４５号）において説明され、それぞれの内容は、その全体が、本明細書に参照することによって組み込まれる。
例示的非連続的サンプル導入インターフェースが、図４に示される。非連続的サンプル導入インターフェースの概念は、イオン導入中にそのチャネルを開放し、次いで、各スキャン中のその後の質量分析のためにそれを閉鎖することである。伝統的な連続的非連続的サンプル導入インターフェースに対してよりもはるかに高いフロー伝導性を伴うイオン移送チャネルが、非連続的サンプル導入インターフェースに対して可能にされることができる。マニホールド内部の圧力は、チャネルが最大イオン導入のために開放されると、一時的に、著しく上昇する。この期間中、全ての高電圧は、遮断され、低電圧ＲＦのみがイオンのトラッピングのためにオンであることができる。イオン導入後、チャネルは、閉鎖され、高電圧がオンにされることが可能であり、ＲＦが質量分析のために高電圧までスキャンされることが可能であると、圧力が、さらなるイオン操作または質量分析のための最適な圧力に到達するためにある期間にわたって低下することが可能である。
非連続的サンプル導入インターフェースは、制御される方式でエアフローを開放および遮断する。真空マニホールド内部の圧力は、大気圧インターフェース（ＡＰＩ）が開放すると、上昇し、それが閉鎖すると、低下する。非連続的サンプル導入インターフェースと、質量分析器または中間段階貯蔵デバイスであり得るトラッピングデバイスとの組み合わせは、所与のポンプ能力を伴うシステム中へのイオンパッケージの最大導入を可能にする。
かなり広い開口部が、新たな非連続的導入モードにおけるＡＰＩ内の圧力制約構成要素のために使用され得る。ＡＰＩが開放されている短い期間中、イオントラッピングデバイスは、流入するイオンを貯蔵するために、低ＲＦ電圧を用いるトラッピングモードで動作させられ、同時に、変換ダイノードまたは電子増倍管等、他の構成要素に対する高電圧は、より高い圧力におけるそれらのデバイスおよび電子装置への損傷を回避するために、遮断される。ＡＰＩは、次いで、マニホールド内の圧力が、質量分析のための最適な値に戻ることを可能にするために閉鎖され得、そのとき、イオンは、トラップ内で質量分析される、または質量分析のために真空システム内の別の質量分析器に移送される。非連続的方式におけるＡＰＩの動作によって可能となる動作のこの２つの圧力モードは、イオン導入を最大化するだけでなく、所与のポンプ能力を用いた質量分析のための条件を最適化する。
設計目標は、質量分析器に対する最適な真空圧力（質量分析器のタイプに応じて、１０−３〜１０−１０ｔｏｒｒである）を維持しながら、最も広い開口部を有することである。大気圧インターフェースにおける開口部が広くなるにつれて、真空システム中に、したがって、質量分析器に送達されるイオン電流は高くなる。
非連続的サンプル導入インターフェースの例示的実施形態が、本明細書に説明される。非連続的サンプル導入インターフェースは、大気圧領域と真空の領域とを接続するシリコンチューブ内の経路を開放および遮断するために使用されるピンチ弁を含む。通常閉鎖ピンチ弁（３９０ＮＣ２４３３０、ＡＳＣＯ Ｖａｌｖｅ Ｉｎｃ． Ｆｌｏｒｈａｍ Ｐａｒｋ、ＮＪ）は、大気圧領域への真空マニホールドの開口部を制御するために使用される。２つのステンレス鋼毛細管が、シリコンプラスチックチュービングの部品に接続され、その開放／閉鎖状態が、ピンチ弁によって制御される。大気に接続するステンレス鋼毛細管は、フロー制限要素であり、２５０μｍの内径と、１．６ｍｍ（１／１６インチ）の外径と、１０ｃｍの長さとを有する。真空側のステンレス鋼毛細管は、１．０ｍｍの内径と、１．６ｍｍ（１／１６インチ）の外径と、５．０ｃｍの長さとを有する。プラスチックチュービングは、１．６ｍｍ（１／１６インチ）の内径と、３．２ｍｍ（１／８インチ）の外径と、５．０ｃｍの長さとを有する。両方のステンレス鋼毛細管は、接地される。小型質量分析器のポンピングシステムは、５Ｌ／分（０．３ｍ３／時間）のポンピング速度を伴うダイヤフラムポンプ１０９１−Ｎ８４．０−８．９９（ＫＮＦ Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ Ｉｎｃ． Ｔｒｅｎｔｏｎ、ＮＪ）と、１１Ｌ／秒のポンピング速度を伴うＴＰＤ０１１ハイブリッドターボ分子ポンプ（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ Ｖａｃｕｕｍ Ｉｎｃ． Ｎａｓｈｕａ、ＮＨ）との、２段階から成る。
ピンチ弁が常に通電され、プラスチックチュービングが常に開放されていると、フロー伝導性が高くなり、それによって、真空マニホールド内の圧力が、ダイヤフラムポンプが動作することに伴って、３０ｔｏｒｒを上回る。イオン移送効率は、０．２％であると測定された。これは、連続的ＡＰＩを伴うラボスケールの質量分析器に匹敵する。しかしながら、これらの条件の下、ＴＰＤ０１１ターボ分子ポンプは、オンされることができない。ピンチ弁が通電されていないと、プラスチックチュービングが圧搾閉鎖され、次いで、ターボポンプが、１×１０５ｔｏｒｒの範囲内のその最終圧力までマニホールドをポンプするためにオンにされることができる。
イオントラップを使用して質量分析を実施するための動作のシーケンスは、通常、限定ではないが、イオン導入と、イオン冷却と、ＲＦスキャンとを含む。最初にマニホールド圧力がポンプダウンされた後、スキャン機能が、イオン導入と質量分析とのために、開放モードと閉鎖モードとを切り替えるために実行される。イオン化時間中、２４ＶのＤＣが、ピンチ弁を通電するために使用され、ＡＰＩが、開放される。この期間中、直線型イオントラップ（ＲＩＴ）端部電極上の電位はまた、接地するように設定される。ピンチ弁に対する最小応答時間が、１０ミリ秒であると見出され、１５ミリ秒〜３０ミリ秒のイオン化時間が、非連続的ＡＰＩの特徴付けのために使用される。圧力が低下し、イオンがバックグラウンド空気分子との衝突を介して冷却することを可能にするために、ＡＰＩが閉鎖された後、２５０ミリ秒〜５００ミリ秒の冷却時間が実装される。次いで、電子倍増管に対する高電圧がオンにされ、ＲＦ電圧が、質量分析のためにスキャンされる。非連続的ＡＰＩの動作中、マニホールド内の圧力変化は、Ｍｉｎｉ １０上のマイクロピラニ真空計（ＭＫＳ ９２５Ｃ、ＭＫＳ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）を使用してモニタリングされ得る。
（直線型（ｒｅｃｔｉｌｉｎｅａｒ）イオントラップ）
直線型イオントラップは、例えば、Ｏｕｙａｎｇ、他（米国特許第６，８３８，６６６号）において説明され、その内容は、その全体が、本明細書に参照することによって組み込まれる。図５−８は、４つの直線型イオントラップの幾何学形状と、場合によっては、イオンをトラップおよび分析するために電極プレートに印加されるＤＣ、ＡＣ、およびＲＦ電圧とを例証する。トラッピング体積は、ｚｘおよびｚｙ面における離間された平面またはプレートＲＦ電極１１、１２および１３、１４のｘおよびｙ対によって画定される。イオンは、図５および６では、プレートのｘ、ｙ対によって画定される体積の端部に配置されるｘｙ面における離間された平面またはプレート端部電極１６、１７に印加されるＤＣ電圧によって、または図７では、各々が平面またはプレート電極１１ａ、１２ａおよび１３ａ、１３ｂの対を備える、区分１８、１９においてＲＦと併せて印加されるＤＣ電圧によって、ｚ方向にトラップされる。図８では、ＲＦ区分に加えて、平面またはプレート電極１６、１７が、追加され得る。ＤＣトラッピング電圧は、各幾何学形状に対して、図５Ｂ、６Ｂ、７Ｂ、および８Ｂに例証される。イオンは、プレートに印加されるＲＦ電圧によって生成される四重極ＲＦ場によって、ｘ、ｙ方向にトラップされる。ここで説明されるであろうように、イオンは、端部電極に形成される開口を通ってｚ軸に沿って、またはｘもしくはｙ電極に形成される開口を通ってｘもしくはｙ軸に沿って排出され得る。分析または励起されるべきイオンは、その体積内にある間、サンプル気体をイオン化すること（例えば、電子衝突イオン化）によって、トラッピング体積内で形成され得るか、またはイオンは、外部でイオン化され、イオントラップの中に注入され得る。イオントラップは、概して、緩衝気体の補助とともに動作させられる。したがって、イオンがイオントラップの中に注入されると、それらは、緩衝気体との衝突によって運動エネルギーを失い、ＤＣ電位井戸によってトラップされる。イオンがＲＦトラッピング電圧の印加によってトラップされる間、ＡＣおよび他の波形が、以下により詳細に説明されるように、質量選択的方式でイオンの分離または励起を促進するために、電極に印加され得る。軸方向排出スキャンを実施するために、ＡＣ電圧が端部プレートに印加されている間、ＲＦ振幅が、スキャンされる。軸方向排出は、丸棒電極を用いる線形トラップからの軸方向排出を制御する原理と同じものに依存する（米国特許第６，１７７，６６８号）。直交イオン排出スキャンを実施するために、ＲＦ振幅が、スキャンされ、ＡＣ電圧が、開口を含む電極の組に印加される。ＡＣ振幅は、排出を促進するためにスキャンされ得る。ＲＦ、ＡＣ、およびＤＣ電圧を印加および制御するための回路は、周知である。
ＲＩＴ内にトラップされたイオンは、ＤＣ電圧が、ＲＩＴの端部における電位障壁を除去するように変更されると、ｚ軸に沿ってトラップから流れ出得る。図５のＲＩＴ構成では、ＲＩＴの端部におけるＲＦ場の歪みが、分離、衝突誘起解離（ＣＩＤ）、または質量分析等のプロセス中に、トラップされたイオンに望ましくない影響を生じさせ得る。図７Ａおよび８Ａに示されるような、２つの端部ＲＦ区分１８および１９のＲＩＴへの追加は、中心区分に対して均一なＲＦ場を生成することに役立つであろう。３つの区分に印加されたＤＣ電圧は、ＤＣトラッピング電位を確立し、イオンは、中心区分においてトラップされ、種々のプロセスが、中心区分におけるイオンに対して実施される。イオン分離またはイオン収束が必要とされる場合では、端部電極１６、１７が、図８に示されるように設置され得る。したがって、図５−８および説明される他の図は、単に、好適な電圧源から印加される電圧を示す。
直線型イオントラップの性能を実証するために、分析システムが、建造され、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｎｎｉｇａｎ（Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、Ｃａｌｉｆ．）によって販売されるＩＴＭＳシステムにおける直線型イオントラップ（ＲＩＴ）を使用してテストされた。ＲＩＴは、図６に例証されるタイプであり、完全なシステムが、図９に図式的に示される。スリットを伴うｘ方向の２つの電極の間の半分の距離（ｘ０）と、ｙ方向の２つの電極の間の半分の距離（ｙ０）は、５．０ｍｍであった。ｘおよびｙ電極と、ｚ電極との間の距離は、１．６ｍｍであった。ｘおよびｙ電極の長さは、４０ｍｍであった。ｘ電極におけるスリットは、長さ１５ｍｍおよび幅１ｍｍであり、中心に位置した。ＲＦ電圧は、１．２ＭＨｚの周波数で印加され、ｙ電極と接地との間に印加された。ＡＣ双極性場が、２つのｘ電極１１、１２の間に印加された。正ＤＣ電圧（５０〜２００Ｖ）が、ｚ方向に沿ってＲＩＴ内で正イオンをトラップするために、図６におけるｚ電極１６、１７に印加された。ヘリウムが、緩衝気体として、示される３×１０−５ｔｏｒｒの圧力まで追加された。
実験では、分析されるべき揮発性化合物が、示される２×１０−６ｔｏｒｒの圧力まで、真空チャンバ中に漏出させられた。フィラメント２１から放出された電子が、揮発性化合物をイオン化するためにＲＩＴ中に注入され、イオンが、電子衝突（ＥＩ）イオン化を通してＲＩＴ内に形成された。イオンは、印加されたＲＦおよびＤＣ場によってトラップされた。冷却期間の後、ＲＦは、傾斜を与えられ（ｒａｍｐ）され、イオンは、ｘ電極上のスリットを通して排出され、変換ダイノード２３を具備する電子倍増管２２によって検出された。図１０は、本実験において記録されたアセトフェノンの質量スペクトルを示す。スペクトルは、典型的には、他のタイプの質量分析器においてこの物質に対して見られる、比較的豊富な分子と、フラグメントイオンとを示す。
ＲＩＴのＭＳ／ＭＳ能力も、テストされた。アセトフェノンのフラグメントイオンｍ／ｚ１０５は、ＲＦ／ＤＣ分離を使用して分離され、次いで、０．３５Ｖの振幅および２７７ｋＨｚの周波数のＡＣ場を印加することによって励起された。親イオンおよびＭＳ／ＭＳプロダクトイオンスペクトルの分離が、図１１に示される。
トラッピング能力は、トラップされるイオンの数を推定するための基準として、観察可能な空間電荷効果（「スペクトル限界」）の発現を使用してテストされた。イオンの数が空間電荷に対するスペクトル限界を超過すると、スペクトルの分解能は、顕著に不良となる。ＲＩＴのスペクトル限界を特徴付けするために、ジクロロベンゼンが、０．１、１、１０ミリ秒のイオン化時間を使用してイオン化された（０．１は、ＩＴＭＳ制御電子装置を使用して設定され得る最短イオン化時間である。１０ミリ秒よりも長いイオン化時間が使用されたとき、信号強度は、検出器の限界を超過した）。トラップされたイオンは、スペクトルを生成するためにＲＩＴ内で質量分析された。ｍ／ｚ １１１のピーク形状が、図１２に示されるように、各イオン化時間に対して質量分解能を比較するために使用された。ピークのＦＷＨＭは、イオン化が０．１ミリ秒から１０ミリ秒に１００倍変動するとき、変化せず、これは、スペクトル限界（以下に定義される）が、電子倍増管のダイナミックレンジの限界に到達していないことを意味する。
トラップされるイオンの質量電荷比率と、ＲＩＴの幾何学的形状と、印加されるＲＦおよびＤＣ電圧との関係性が、以下の方程式によって推定され得る。
式中、Ａ２は、電場の多重極展開式における四重極展開係数であり、ＶＲＦおよびＵＤＣは、ｘおよびｙ電極間に印加されるＲＦおよびＤＣ電圧の振幅であり、ａｘおよびｑｘは、マチウパラメータであり、ｘ０は、中心からｘ電極までの距離、Ωは、印加されるＲＦの周波数である。永年周波数Ωυ（ｕ＝ｘまたはｙ）は、以下によって推定され得る。
式中、
ＲＩＴに対する安定度図が、図１３に示される。
前述の方程式から分かるように、ＲＦ電極への事前決定された周波数のＲＦ電圧およびその範囲までのＤＣ電圧の印加はまた、イオントラップの寸法に依存する。トラップされたイオンは、分離され、排出され、質量分析され、モニタリングされ得る。イオン分離は、ＲＦ／ＤＣ電圧を、ｘｙ電極対に印加することによって実行される。ＲＦ振幅は、分離ウィンドウの中心質量を決定し、ＲＦとＤＣ振幅との比率は、分離ウィンドウの幅を決定する。イオンを分離する別の方法は、好適なＲＦおよびＤＣ電圧の印加によって、広い質量範囲にわたってイオンをトラップし、次いで、分離されるべきものを除く全てのイオンの永年周波数を含む広帯域波形を印加することであろう。波形は、事前決定された期間にわたって、２つの対向（典型的には、ｘまたはｙ）電極間に印加される。着目イオンは、全ての他のイオンが排出される間、影響を受けない。任意の所与のｍ／ｚ値の任意のイオンに対する永年周波数は、方程式３から決定され得、ＲＦ振幅を変動させることによって変更され得る。トラップされたイオンは、２つの対向ＲＦ電極間に印加される、励起されるべき特定イオンの永年周波数と等しい周波数を有するＡＣ信号を印加することによって、励起され得る。この永年周波数を伴うイオンは、トラップ内で励起され、フラグメント化するか、またはトラッピング場から逃散し得る。類似プロセスが、ＡＣ信号を、端部電極に印加することによって、展開され得る。ＤＣ電圧パルスが、任意の２つの対向電極間に印加され得、広い質量範囲のトラップされたイオンは、ＲＩＴから排出され得る。
ＲＩＴは、以下に説明されるように、質量分析の種々のモードを実行するために使用され得る。
ａ）非スキャンイオンモニタリング
図５に示されるような最も単純な構成を使用して、単一または多重イオンモニタリングが、イオン分離およびＲＦ振幅調節を実施することによって達成され得る。着目イオンの分離は、ＲＦ／ＤＣ（質量選択的安定性）または前述の波形方法を使用することによって達成され得る。ｉ）単一イオンモニタリングに対して、着目イオンが、分離され、次いで、検出のためにＤＣトラッピング場を下げることによって、ｚ方向にＲＩＴから流れ出ることを可能にされるか、またはそれらは、パルス出力（ｐｕｌｓｅｄ ｏｕｔ）もしくはＡＣ励起出力（ｅｘｃｉｔｅｄ ｏｕｔ）され得る。ｉｉ）多重イオンモニタリングに対して、いくつかのｍ／ｚ値のイオンが、前述の単一イオンモニタリング方法の複数のインスタンスを使用して、順にモニタリングされる。ｉｉｉ）ＭＳｎ質量分析に対して、ｍ／ｚ値を伴う着目イオンが、分離され、ＡＣ電圧の印加によって励起され、ＣＩＤを通してフラグメント化される。プロダクトイオンは、単一または多重イオンモニタリングによって質量分析され得る。
ｂ）端部電極上の開口を通してのイオンスキャン
質量不安定性スキャンが、図１５に示される幾何学形状を伴うＲＩＴを使用して実装され得る。ｉ）図１４Ｂでは、ＡＣ信号が、ｘ（またはｙ）電極間に印加され、ＲＦがスキャンされる間、スキャンされる。図１４Ａでは、イオンは、それらのｍ／ｚ値に従って（低から高に）、適切な方向に質量選択的に排出される。図１５では、端部プレート１６における開口部は、ｘ軸に沿ったスリット２６のはずであり、ＡＣ信号によってｘ軸に沿って振動させられるイオンが、効率的に排出されることを可能にする。ｉｉ）図１６では、ＲＩＴの端部プレートにおける二重スリット２７、２８（交差）は、ＡＣがｘもしくはｙ電極のいずれか、または両方の間に印加されることを可能にする。ＲＩＴから排出されるイオンビームの向き（ｘまたはｙ軸に沿って）は、ＡＣを印加するために、電極対（ｘまたはｙ）を選ぶことによって選択される。この選択は、排出されるイオン雲形状が、次のデバイス、例えば、別のＲＩＴの開口部に合致する必要がある場合、適切である。異なる周波数のＡＣ電圧がｘおよびｙ電極に印加される場合、２つの異なる質量のイオンが、スリットから排出される。
ｃ）ＲＦ電極におけるスリットを通してのイオンスキャン
ｉ）図１７では、ｘ（またはｙ）電極上に開口部またはスリット２９を追加し、これらの２つの電極間に選択された周波数を伴うＡＣ電圧を印加することによって、イオンは、ＲＦ振幅をスキャンすることによってスリットを通して質量選択的に排出され得る。典型的には、ＡＣ電圧の振幅もまた、より良好な分解能を達成するためにスキャンされ得る。
ｉｉ）図１８に示されるＲＩＴは、ｘおよびｙ電極の両方の上にスリット２９および３１を有する。排出方向は、ＡＣ信号を印加するために、電極対ｘもしくはｙまたは両方を選ぶことによって選択され得る。異なる質量のイオンが、スリットの各々から排出され得る。
ｄ）任意の方向の電極を通してのイオンスキャン
図１９に示されるＲＩＴデバイスは、前述の構成の特徴を組み合わせ、ｘ、ｙ、またはｚ軸のいずれかに沿ったイオン注入および質量選択的または非選択的排出を可能にする。このタイプのＲＩＴは、ＤＣパルスまたはＡＣ信号を、対応する電極に印加することによって、ｘ、ｙ、またはｚ方向のいずれかに沿ってイオンを移送させ得る。選択規則は、前述の通りである。各電極に対して対称特徴を伴う立方体である代替幾何学形状が、図２０に示される。ｉ）図２０では、１２０°だけ相が異なるＲＦ信号が、（回転する）３次元ＲＦトラッピング場を確立するために、立方体デバイスにおける電極の各対に印加され得る。ｉｉ）ＲＦトラッピング面およびＤＣトラッピング軸が、ＲＦまたはＤＣを追加するべき電極対を選ぶことによって、選択的に変更され得る。ＡＣおよびＤＣを使用する排出モードが、ＡＣまたはＤＣ信号を対応する電極に追加することによって適用され得る。このデバイスは、イオン移送動作における方向切り替え器として機能し得る。ｉｉｉ）代替トラッピングモード：電極の任意の２つの対が、円筒形イオントラップにおけるものと類似する「立方体トラップ」を形成するために、同じＲＦ信号に電気的に接続され得、他の対は、接地されるか、または１８０°相が異なるＲＦを供給されることによって、エンドキャップ対のように作用し得る。
ｅ）直線型イオントラップが、種々のデバイスを構築するために多面的な方法で組み合わせられ得る
ｉ）ＲＩＴの典型的な直列配列が、図２１に示される。この配列は、区分ＩＩおよびＩＶの２つのＲＩＴを使用し、ＲＦトラッピング区分ＩおよびＩＩＩと、それを通してイオンが導入される端部プレート３１と、スロット３３を伴う端部プレート３２とを伴う。電極に印加されるＤＣトラッピング電圧３４および３６が、図式的に示される。モードＩでは、ＤＣ電位井戸が、イオンが区分ＩＩおよび区分ＩＶ内でトラップされ得るように設定される。モードＩＩでは、区分ＩＩ内のイオンは、区分ＩＶに移送することを可能にされる。区分ＩＩＩは、区分ＩＩおよびＩＶの間の干渉を最小限にするために使用され、そこで、異なる動作が、イオンに対して実施される。一実施例として、同時に、分離、ＣＩＤ、イオン／イオンまたはイオン分子反応、および質量選択的排出のような種々の動作が、区分ＩＶ内で実施される間、イオンは、区分ＩＩ内で（質量選択的または非選択的に）蓄積され得る。
ｉｉ）図２２は、三連四重極質量分析器と類似する特性を伴うタンデム質量分析器のように作用するように、直列構成で配列された同じサイズのＲＩＴを示す。イオンは、図２１に示されるような同じ様式でＤＣ電位を変更することによって、１つのＲＩＴから次に移送される。
ｉｉｉ）図２３Ａ−Ｅは、イオン／イオン反応に関する、３つのＲＩＴ４１、４２、および４３のいくつかの動作モードを示す。短いＲＩＴ４６、４７が、イオン移送効率を上げるために、イオン移送のための端部プレートレンズの代わりに使用される。図２３Ａは、外部イオン化源Ａ、Ｂ、およびＣから、それぞれ、ＲＩＴ４１、４２、および４３中に注入されるイオンを示し、図２３Ａでは、イオンは、端部プレート４４の短いＲＦ区分４６、４７へのＤＣトラッピング電圧の印加と、ＲＩＴ４１、４２、および４３へのＲＦ電圧の印加とによって、それぞれ、イオン源から注入され、蓄積される。図２３Ｂでは、示されるようにＤＣトラッピング電圧を変更することによって、ＲＩＴ４１内にトラップされたイオンが、ＲＩＴ４２に移送され、そこで、それらは、反応し得る。図２３Ｃは、ＲＩＴ４１、４３からＲＩＴ４２中への、蓄積されたイオンの移送のためのＤＣ電圧を例証する。図２３Ｄおよび２３Ｅは、それぞれ、ＲＩＴ４２からＲＩＴ４１への、ＲＩＴ４２からＲＩＴ４３へのイオンの移送のためのＤＣ電圧を示す。気付き得るように、これらの動作モードは、三連四重極等の従来の直列構成のためのものとは著しく異なる特徴を有する。イオンは、構造における任意の段階で導入され得、任意の段階でトラップされたイオンは、フラグメントをもたらすために分離または励起され得、任意の段階でトラップされたイオンは、他のイオンまたは中性物質と反応するために、その他に両方向（順方向および逆方向）に移送され得る。
ｉｖ）図２４では、異なるサイズの３つのＲＩＴが、定振幅の単一ＲＦ信号を用いて動作させられる。１つはイオン分離、１つはイオン励起のための２組の波形が、所望の動作を実施するために、異なる時間において全てのｘまたはｙ電極に印加される。第１のＲＩＴのサイズは、親イオンの分離のための望ましいｑに基づいて選択される。サイズの計算のために使用される方程式は、以下である。
式中、ｘ０（ｙ０）は、ｘ（ｙ）電極間の半分の距離である。
イオン分離のための波形Ｉもまた、このｑに基づいて計算される。イオンがＲＩＴ５１中に注入され、冷却された後、波形Ｉが、印加され、所望のｍ／ｚの親イオンが、分離される。ビーム軸に沿ったＤＣ電位は、親イオンが第２のＲＩＴ５２中に移送されるように調節される。ＲＩＴ５２のサイズは、親イオンｍ／ｚ値およびＣＩＤまたはイオン／分子反応に所望のｑに基づいて選択され、ＣＩＤのための波形ＩＩもまた、このｑに基づいて計算される。親イオンは、プロダクトイオンを生成するために、波形ＩＩを印加することによって、または分子もしくは他のイオンと反応することによってフラグメント化し、プロダクトイオンは、ＤＣ電位が調節されると、ＲＩＴ５３に移送される。第３のＲＩＴのサイズは、分離およびモニタリングされるべきプロダクトイオンのｍ／ｚに基づいて計算される。分離のためのｑは、ＲＩＴ５１のためのものと同じであり得、したがって、同じ波形が、ＲＩＴ５３における分離のために使用され得る。ＲＩＴ５３のサイズは、ｑおよび分離／モニタリングされるべきイオンのｍ／ｚ値に基づいて計算される。分離されたイオンは、外部検出のために排出される。このタイプの直列アレイは、ＲＦ電圧をスキャンするために専用電子装置を要求せずに、ＲＩＴを使用するＭＳｎ等の分析プロセスを提供する。ＲＩＴＩおよびＩＩＩにおける分離はまた、適切なｑ値においてＲＦ／ＤＣ分離を使用して達成され得る。
ｖ）それらの矩形形状と、イオンをｘおよびｙ方向ならびにｚ方向に排出する能力とのため、直列アレイだけでなく、並列アレイならびに直列および並列アレイの組み合わせを有することが可能である。図２５は、並列アレイの全てのＲＩＴ中にｚ方向に注入され、冷却され、次いで、質量分析される、単一サンプルからのイオンを示す。トラップされ、検出されるイオンの総数は、ＲＩＴの数および多重チャネルＲＩＴアレイ質量の感度に比例する。異なるサンプルからのイオンは、異なるＲＩＴ中に注入され得、各ＲＩＴは、独立した質量分析器としての役割を果たし得る。図示されない個々の検出器が、各チャネルに対して使用され得るか、または空間的に分解された信号を処理するイメージング検出器が、排出されたイオンを検出するために使用され得る。複数のサンプル内の分析物が、多数のサンプルの高スループット分析を達成するために、同時にイオン化および質量分析され得る。同じ並列アレイもまた、最終質量分析および検出の前に、イオンが気相における種々の選択的プロセスを経験することを可能にすることによって、高選択性分析を実施するために使用され得る。図２６に示されるように、ＲＩＴ１中に注入されたイオンは、質量選択的に分離され、次いで、イオン／分子反応のために電極におけるスロットを通してＲＩＴ２中に移送され、イオン／イオン反応のために電極におけるスロットを通してＲＩＴ３中に移送され、次いで、電極におけるスロットを通して排出することによって質量分析され得る。明白なこととして、デバイスは、高選択性モードにおけるより多いプロセスならびに高感度モードにおけるより強い信号および高スループットモードにおいて同時に分析されるべきより多いサンプルを可能にするために、より多いチャネルを有し得る。図２７は、直列的に接続された並列アレイの組み合わせを示す。
イオン集合を、隣接するトラップ中に、ｘまたはｙ方向のいずれかに移送する能力は、所与の質量／電荷比率のイオンが、３次元的イオントラッピングアレイ内のどこにでも配置されることを可能にする。化学的に識別性のある種の空間的位置を固定する能力は、（ｉ）イオン／表面反応およびイオンソフトランディングによる隣接する表面へのパターン移送と、（ｉｉ）電極電位が反応性混合を可能にするために低下される前に、逆の電荷のイオンが隣接する要素内に貯蔵されるイオン消滅実験と、（ｉｉｉ）３つの空間的次元および１つの質量／電荷次元から成る高密度情報記憶とを含む、様々な潜在的用途を可能にする。
ｖｉ）図２８に示されるように、イオンがＤＣパルスを使用して１つのＲＩＴから別のＲＩＴに移送されるとき、第１のＲＩＴから排出されるイオンは、非常に特定の狭いＲＦ相ウィンドウ中にしか、第２のＲＩＴに進入することができない。第１のＲＩＴの出口スリットから同時に離れるイオンは、Ｈｅとの衝突に対する衝突断面における差異に起因して、第２のＲＩＴの入口スリットに同時に到達しないこともある。排出ＲＦ相、ＲＩＴ間の距離、またはＨｅの圧力のいずれかを注意深く選択することによって、異なる断面を伴うイオンは、異なるイオン移動に起因して空間内で分離され、それらの一部は、第２のＲＩＴ内にトラップされることができ、その他は、トラップされないこともある。第１のＲＩＴ内のイオンと、第１のＲＩＴ内でトラップされたイオンとを比較して、イオンの断面が、推定され得る。
ｖｉｉ）ちょうど直列ＲＩＴの場合のように、異なるサイズの並列ＲＩＴは、一定振幅の単一ＲＦ信号を用いて動作させられ得る。ＲＩＴのサイズは、各ＲＩＴにおいてモニタリングされるべきイオンが、イオン分離のための同じｑ値において動作させられるように、方程式１を使用して計算され得る。図２９に示されるように、同じｑにおけるノッチを伴う単一波形が、全てのＲＩＴに印加され、対応するｍ／ｚ値またはｍ／ｚ値の範囲を伴うイオンが、各ＲＩＴにおいて分離およびトラップされる。トラップされたイオンは、後に、検出されるようにｘ／ｙまたはｚ方向に沿って排出される。代替イオン分離方法は、ＲＦ／ＤＣ分離である。図３０は、並列アレイのための代替配列を示す。ｚ軸に沿ってイオンを移送する代わりに、イオンは、ｙ軸に沿って移送され、図２４の直列アレイにおいて例証されるプロセスを連続的に経験する。
ＲＩＴアレイを構築するための別の方法は、ＲＩＴ間の接合部として立方体イオントラップを使用することである（図３１）。１つのＲＩＴからのイオンは、立方体トラップ中に移送され、貯蔵され、次いで、次のＲＩＴ中に移送され得る。同じ構成を用いて、立方体トラップ中に注入されたイオンは、ＤＣパルスまたはＡＣ波形を印加することによって、６つの方向のいずれかに移送され得る。異なるサイズのＲＩＴが、種々のアレイを形成するために、立方体トラップを使用して接続され得る。
前述は、ＲＩＴがイオンの分析および操作を実行するために使用され、組み合わせられ得る方法の実施例にすぎない。プレート構成が、イオントラップの製作を促進および簡略化する。イオントラップの単純な矩形構成は、直線型イオントラップの多面的な組み合わせを可能にする。
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（均等物）
本明細書に示され、説明されるものに加えて、本発明の種々の修正および多くのそのさらなる実施形態が、本明細書に引用される科学的および特許文献の参照を含む、本書の全容から、当業者に明白となるであろう。本明細書における主題は、その種々の実施形態およびその均等物における、本発明の実践に適合され得る、重要な情報、例示、および指針を含む。
タンデム質量分析法（ＭＳ／ＭＳ）（Ｓｌｅｎｏ、他によるＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ、２００４年、３９、１０９１−１１１２ページ）は、複合マトリクスを用いたサンプルにおける化学的および生物学的化合物の分析のために広く使用されている。前駆イオンが、分離およびフラグメント化され、プロダクトイオンが、質量分析される。イオントラップは、多段ＭＳ／ＭＳ分析を実施し得る、普及した質量分析器である。現在の市販の質量分析器では、ＭＳ／ＭＳ分析は、各化合物に対して約１００ミリ秒のスキャン時間を伴って迅速に実施され得る。しかしながら、サンプルの使用法は、標的前駆イオン以外のイオンが分離プロセス中に廃棄されるため、低効率である。小型質量分析法（ＭＳ）システム（Ｏｕｙａｎｇ、他によるＡｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００９年、２、１８７−２１４ページ）に関して、ＭＳ／ＭＳは、さらにより本質的な役割を果たし、ＭＳ／ＭＳプロセスに対する効率的な改良が、より有意な影響も及ぼし得る。原位置または現場内分析のためのサンプル調製およびクロマトグラフ分離は、大気下イオン化（Ｃｏｏｋｓ、他によるＳｃｉｅｎｃｅ、２００６年、３１１、１５６６−１５７０ページおよびＭｏｎｇｅ、他によるＣｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ、２０１３年、１１３、２２６９−２３０８ページ）源を用いる小型ＭＳシステム（Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓ、他によるＡｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１４年、８６、２９００−２９０８ページおよびＬｉ、他によるＡｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１４年、８６、２９０９−２９１６ページ）の近年の開発に伴って実証されるように、高度に簡略化されるか、または完全に排除されるはずである。しかしながら、異性体と同重体とを区別するためにＭＳ／ＭＳを使用する必要があり、検出の限界（ＬＯＤ）および定量化の限界（ＬＯＱ）もまた、著しく改良され得（Ｌｉ、他によるＡｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１４年、８６、２９０９−２９１６ページ）、化学的雑音は、ＭＳ／ＭＳプロセスを通して除去される（Ｃｏｏｋｓ、他によるＳｃｉｅｎｃｅ、１９８３年、２２２、２７３−２９１ページ）。化学的識別の確認のための特徴的なフラグメンテーションパターンを使用して、高特異性もまた、潜在的に、超高質量精度または分解能なしで小型質量分析器に対して保持され得る。
現在、非連続的大気圧インターフェース（ＤＡＰＩ；ＧａｏによるＡｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８年、８０、４０２６−４０３２ページ、Ｇａｏ、他によるＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ、２００９年、２８３、３０−３４、およびＸｕ、他によるＡｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０年、８２、６５８４−６５９２ページ）は、大気圧イオン化および大気下イオン化源と、小型線形イオントラップ（ＬＩＴ）質量分析器（Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓ、他によるＡｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１４年、８６、２９００−２９０８ページ、Ｌｉ、他によるＡｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１４年、８６、２９０９−２９１６ページ、およびＧａｏ、他によるＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ、２００９年、２８３、３０−３４ページ）との結合を可能にするために使用されている。イオンは、約１．５秒毎に、約２０ミリ秒のＤＡＰＩの開放を伴う、パルス化方式で導入され、これは、イオンが、上昇圧力においてＬＩＴ内に注入およびトラップされ、圧力が５００〜８００ミリ秒以内に数ミリトルレベルに戻った後、分析されることを可能にする（図３２Ａ）。要求されるポンプ能力が、ＤＡＰＩ−ＬＩＴシステムに対して大きく低減される一方、ＭＳおよびＭＳ／ＭＳ分析に対する効率およびスキャン速度もまた、低減される。１秒またはそれより長い秒数毎の低デューティサイクル、例えば、２０ミリ秒のイオン導入に起因するサンプルの廃棄は、ＤＡＰＩ動作と同期されたパルス化イオン源を使用することによって最小化され得る（Ｘｕ、他によるＡｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０年、８２、６５８４−６５９２ページ）。しかしながら、サンプル内の複数の分析物のＭＳ／ＭＳ分析のために、全プロセスは、著しく長い時間がかかり得る。
以下の実施例では、前述の問題に対する解決策が、単一イオン導入を伴う多重ＭＳ／ＭＳ分析を実行するために、二重ＬＩＴ構成を使用して発見された（図３２Ａ）。広質量／電荷比率（ｍ／ｚ）範囲内のイオンは、第１のＬＩＴ内でトラップされ、複数のｍ／ｚ範囲の前駆イオンは、連続的かつ質量選択的に、ＭＳ／ＭＳ分析のために第２のＬＩＴに移送され得る。本実施例では、ｍ／ｚ値の前駆イオンは、軸方向かつ質量選択的に、ＭＳ／ＭＳ分析のために第２のＬＩＴに移送されたが、他のイオンは、依然として、それに続く質量選択的移送およびＭＳ／ＭＳ分析のために、第１のＬＩＴ内にトラップされた。本概念の実装のために、さらに、高効率なＭＳ／ＭＳ分析を実証するために、２つの普及した市販のイオントラップ器具のために以前に開発された、軸方向（ＨａｇｅｒによるＲａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ、２００２年、１６、５１２−５２６ページ）および半径方向（Ｓｃｈｗａｒｔｚ、他によるＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ、２００２年、１３、６５９−６６９ページ）の質量選択的イオン排出方法を組み合わせた。
（実施例１）器具類、結果、および考察
一連の小型質量分析器（Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓ、他によるＡｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１４年、８６、２９００−２９０８ページ、Ｌｉ、他によるＡｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１４年、８６、２９０９−２９１６ページ、Ｇａｏ、他によるＡｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００６年、７８、５９９４−６００２ページ、およびＧａｏ、他によるＡｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８年、８０、７１９８−７２０５ページ）の開発において以前使用された直線型イオントラップ（ＲＩＴ；ＯｕｙａｎｇによるＡｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００４年、７６、４５９５−４６０５ページ）が、この二重ＬＩＴ概念の初期テスト（図３２Ａおよび図３３Ａ）のために使用された。２つのＲＩＴの各々は、ｘ方向に５．０ｍｍ、ｙ方向に４．０ｍｍの電極間距離を伴う伸長された幾何学形状を有する。ステンレス鋼メッシュが、これらのＲＩＴ間の共通端部電極として使用された。以前に報告されたテストシステム（Ｘｕ、他によるＡｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０年、８２、６５８４−６５９２ページ）が、実験的特徴付けのために修正された。各端部電極と隣接するＲＦ電極との間の距離は、全て２ｍｍである。ホウ素石英ガラス毛細管（内径０．８５ｍｍおよび外径１．５ｍｍ）から引かれる、バルク装填噴霧器が、ナノＥＳＩのために使用された。全ての化学物質は、商業的に利用可能であり、精製せずに使用された。アミトリプチリン−ｄ６は、ＣＤＮ ｉｓｏｔｏｐｅｓ（ポイントクレア、ケベック、カナダ）から購入された。全ての他の化学物質は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（セントルイス、ＭＯ）から得られた。
１０１５ｋＨｚおよび９９５ｋＨｚの単相ＲＦが、それぞれ、ＲＩＴ−１およびＲＩＴ−２のｙ電極上に印加された。イオンは、ＤＡＰＩの開放期間中にＲＥＴ−１内にトラップされ、次いで、ＲＩＴ−２に向かう軸方向質量選択的排出が、２つの方法、すなわち、双極性ＡＣによる共鳴排出を用いるＲＦスキャン（ＨａｇｅｒによるＲａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ、２００２年、１６、５１２−５２６ページ）または定常ＲＦを用いるＡＣ励起を使用して実施された。広範囲における調節が、ＲＦ電圧、ＡＣ励起周波数（ｑ値）、および振幅だけではなく、共通メッシュ端部電極上のＤＣ電圧に対しても実施された。
ＲＩＴ−１からの軸方向質量選択的イオン排出は、次いで、図３３Ｂに示される設定を使用して特徴付けされた。ナノＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化；ＷｉｌｍによるＡｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９６年、６８、１−８ページ）によってイオン化された、メタノール中のアミトリプチリン（３μｇ／ｍＬ）およびアミトリプチリン−ｄ６（２μｇ／ｍＬ）に対する、図３４Ａに示される一実施例を用いて、ＡＣ励起を用いる効率的な軸方向イオン排出が、観察され、ＭＳスペクトルが、記録された。
メッシュ電極が、次いで、ＲＩＴ−１から排出されたイオンの運動エネルギー（ＫＥ）を制御するために、図３４Ｂに示されるように、反発する電圧を印加するために、ＲＩＴのメッシュ端部電極と、イオン検出器アセンブリとの間に追加された。アミトリプチリンｍ／ｚ２７７の信号強度が、反発電圧の関数として測定され、最大７０ｅＶの広運動エネルギー（ＫＥ）分布を反映した（図３２Ｃ）。
ＬＩＴの中心軸における場は、ＬＩＴ上に印加される不平衡ＲＦ電圧を用いて振動することが知られており、これは、軸方向に排出されたイオンに対するＫＥの広分布に関与した。二重相ＲＦが、次いで、ＲＩＴ−１上に印加された。ＫＥの特徴付けは、軸方向に排出されたイオンに対して、１０ｅＶを下回るかなり狭い分布を示した（図３２Ｃ）。
別の構成では、衝突冷却が、使用された。そのために、第２のＤＡＰＩが、次いで、マニホールド圧力を３ｍＴｏｒｒから１０ｍＴｏｒｒに上昇させるために、イオン排出直前に、１０ミリ秒にわたって気体フローを導入するために使用された。１４８ｋＨｚにおける８０ｍＶのＡＣ励起（ｑ＝０．４）が、ＲＩＴ−１からイオンを質量選択的に排出するために使用され、圧力が約１００ミリ秒以内に３ｍＴｏｒｒまで低下した後、ＲＩＴ−２内でのＭＳ分析がそれに続いた。ＲＩＴ−２内で移送されたイオンのトラッピングが、観察された。ある時間において、フラグメンテーションもまた、プロトン化されたコカインｍ／ｚ３０４およびメタンフェタミンｍ／ｚ１５０に対して記録されたＭＳスペクトルによって示されるように、観察された（図３２Ｄ）。衝突は、イオンの運動エネルギーを低減させるのに役立ち、上昇圧力において効率的である衝突誘起解離（ＣＩＤ）も促進した。イオンの完全な移送は、８０ミリ秒程度かかった。実践的な実装に対して、質量選択的移送中の前駆イオンのフラグメンテーションは、ＣＩＤに対する動作がＲＩＴ−２に対して要求されないため、利点を表す。
軸方向に排出されるイオンのＫＥをさらに低減させるために、Ｑトラップ器具（ＡＢ Ｓｃｉｅｘ，Ｌｔｄ、トロント、カナダ；ＨａｇｅｒによるＲａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ、２００２年、１６、５１２−５２６ページ）の開発において以前使用された、対称構成のＬＩＴ（ＱＬＩＴ）が、使用され、伸長された幾何学形状のＲＩＴ−１に取って代わった（図３３Ｃ−Ｄ）。ＱＬＩＴは、丸電極（ｒ＝４．１７）を用いて構築され、ｒ０＝４．０ｍｍである対称構成を有する。シミュレーションが、ＲＩＴ−ＲＩＴおよびＱＬＩＴ−ＲＩＴ構成に対する電場の比較のために実行された（図３５Ａ−Ｅ）。最も狭いＫＥ分布が、平衡二重相ＲＦを用いて動作させられたＱＬＩＴに対して予期された。完全な前駆イオンの質量選択的移送が、上昇圧力の必要もなく、ＡＣ励起を用いたＱＬＩＴ−ＲＩＴ構成に対して、実際に達成された。メタノール溶液中のクレンブテロール（１μｇ／ｍＬ）と、アミトリプチリン−ｄ６（１μｇ／ｍＬ）と、アミトラズ（２００ｎｇ／ｍＬ）と、システイン（５００ｎｇ／ｍＬ）と、コカイン（５００ｎｇ／ｍＬ）との混合物の分析に関する図３６のパネルＡ−Ｆおよび図３７のパネルＡ−Ｆに示されるように、これらの化合物からの前駆イオンの各々は、最小のフラグメンテーションを伴って質量選択的に移送され（図３７のパネルＡ−Ｆ）、その後に、ＲＩＴ内でフラグメント化され、質量分析され得る（図３６のパネルＢ−Ｆ）。
イオンは、ＤＡＰＩを通して２０ミリ秒にわたって導入され、ＬＩＴ内で５００ミリ秒にわたってトラップおよび冷却された。各化合物からの前駆イオンのＭＳ／ＭＳ分析は、ＱＬＩＴからＲＩＴへの質量選択的移送のための３０ミリ秒と、ＣＩＤによるフラグメンテーションのための２０ミリ秒と、フラグメントイオンのＭＳ分析のための約５０ミリ秒とを含め、約１００ミリ秒かかった。各スキャンサイクルに対して実行された５回のＭＳ／ＭＳ分析では、ＭＳ／ＭＳ分析毎の平均分析速度は、０．２秒であり、これは、連続的大気圧インターフェースを用いて動作させられる市販の器具に匹敵する。本明細書におけるシステムは、大型のマニホールドと、ラボスケールの質量分析器のためのポンピングシステム、すなわち、３０ｍ３／時間のロータリベーンポンプ（ＵＮＯ−０３０Ｍ、Ｐｆｅｉｆｆｅｒ Ｖａｃｕｕｍ Ｉｎｃ． ニューハンプシャ）と、３４５Ｌ／秒のターボポンプ（ＴｕｒｂｏＶａｃ ３６１、Ｌｅｙｂｏｌｄ Ｖａｃｕｕｍ、ドイツ）とを有した。ＤＡＰＩの開放を伴うスキャンは、スキャンあたり０．６秒で繰り返し起動されることができた。小型ポンピングシステムを伴う小型ＤＡＰＩ−ＲＩＴシステム（Ｌｉ、他によるＡｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１４年、８６、２９０９−２９１６ページ、およびＧａｏ、他によるＡｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８年、８０、７１９８−７２０５ページ）に対して、スキャン期間は、典型的には、１回のＭＳ／ＭＳ分析に対して１．５秒である。実装されるＤＡＰＩ−ＬＩＴ−ＬＩＴ構成では、ｎ個の分析物の各々のＭＳ／ＭＳ分析に対する平均時間は、方程式１によって推定され得る。
各分析サイクル内で実装される１０回以上のＭＳ／ＭＳスキャンでは、小型器具の分析効率は、現在のラボスケールのイオントラップ器具に匹敵するか、またはそれよりも有意に高い。
ＲＩＴ−ＲＩＴ構成を用いて以前に観察されたように、質量選択的移送中のフラグメンテーションもまた、制御可能な方式におけるＱＬＩＴ−ＲＩＴを用いて探求された。図３８Ａに示されるように、第２のＤＡＰＩが、使用され、マニホールド圧力が、質量選択的軸方向移送の直前に、１０ミリ秒の開放とともに１０ｍＴｏｒｒまで引き上げられた。プロトン化されたアミトリプチリンｍ／ｚ２７８に関する図３８Ｂ−３８Ｄに示されるように、質量選択的移送中のフラグメンテーションの程度は、ＱＬＩＴとＲＩＴとのＤＣフロート電圧間の電位差を変動させることによって、良好に制御され得る。
単一パルスのイオン導入を用いる多重ＭＳ／ＭＳ分析の追加のかつ有意な一利点は、量的な分析に対する精度の潜在的改良である。ＤＡＰＩ−ＲＩＴ構成のＭｉｎｉ １２システムの以前の評価では、分析物およびその内部標準（ＩＳ）のＭＳ／ＭＳ分析が１〜２秒の間隔を伴う２回の完全に分離したスキャンにおいて実施されるため、信号の安定度は、定量化精度のために重要であることが示された。ＤＡＰＩを通しての２つのイオン導入間のイオン電流の増減は、測定される分析物／ＩＳ比率（Ａ／ＩＳ）において大きな誤差をもたらすであろう。単一スキャンにおける多重ＭＳ／ＭＳ分析を使用して、分析物およびＩＳイオンは、同時に収集され、０．１秒程度の短い時間間隔を伴って連続的にＭＳ／ＭＳ分析され得る。
この概念を立証するために、各々が１２０ｎｇ／ｍＬの濃度である、アミトリプチリンおよびＩＳアミトリプチリン−ｄ６を含む４０μＬのメタノール溶液が、ペーパースプレーイオン化のために三角形紙基材上に滴下された。各スキャンサイクルに対して、全てのイオンが、最初に、ＱＬＩＴ内でトラップされ、プロトン化されたアミトリプチリンｍ／ｚ２７８が、最初に、ＲＩＴに移送され、０．１秒後に、プロトン化されたアミトリプチリンｍ／ｚ２８４もまた、ＲＩＴに移送された。各スキャンサイクルに対するＡ／ＩＳ比率を計算するために、ＭＳ分析が、次いで、ＲＩＴによって実施され、ｍ／ｚ２７８および２８４の強度が、測定された（図３９）。図４０に示されるように、イオン信号強度は、溶媒の蒸発に起因して、ペーパースプレーに伴って著しく変動した（Ｌｉ、他によるＡｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１４年、８６、２９０９−２９１６ページおよびＲｅｎ、他によるＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉａ、２０１３年、７６、１３３９−１３４６ページ）。しかしながら、分析物およびＩＳイオンは、常に、ＤＡＰＩの同じ開放期間において同時にサンプリングされたため、分析物およびＩＳの信号強度は、良好に互をトレースし、それによって、Ａ／ＩＳ比率における良好な精度（ＲＳＤ＜１５％）が得られた。
本明細書におけるデータは、本明細書に説明される二重ＬＩＴ構成が、単一イオン導入を伴う複数のＭＳ／ＭＳプロセスを可能にすることを示す。その開発は、特に、大気下または大気圧イオン化源に結合される小型器具に対して、非連続的サンプル導入インターフェースを使用するＭＳシステムの分析的性能に直接的影響を及ぼす。スキャン速度および定量化精度が、著しく改良された。サンプル消費における効率は、大きく改良され、これは、複合混合物の分析を実施するための、小型およびラボスケールのＭＳシステムの両方にとって魅力的である。この概念を実装するための理想的構成は、空間電荷効果を克服するための大きなトラッピング能力を伴う第１のＬＩＴと、ＭＳ／ＭＳ分析のための、比較的小さなサイズであるが、高い分解能および質量精度を伴う第２のＬＩＴとを使用する。

Claims (35)

  1. 複数の分析物を分析する方法であって、前記方法は、
    第１の分析物のイオンと第２の分析物のイオンとを生成することと、
    前記第１および第２の分析物のイオンを非連続的サンプル導入インターフェースを通して質量分析器の第１のイオントラップの中に移送することであって、前記非連続的サンプル導入インターフェースは、前記移送中、開放されたままである、ことと、
    前記非連続的サンプル導入インターフェースを閉鎖することと、
    前記第１および第２の分析物のイオンを前記質量分析器の第２のイオントラップに連続的に移送することと、
    前記第２のイオントラップにおける前記第１および第２の分析物のイオンを連続的に分析することと
    を含む、方法。
  2. 前記第１の分析物は、サンプルであり、前記第２の分析物は、内部標準である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記第１および第２の分析物のイオンを前記非連続的サンプル導入インターフェースを通して前記第１のイオントラップの中に移送することは、同時に発生する、請求項１に記載の方法。
  4. 前記第１のイオントラップは、線形四重極型イオントラップである、請求項１に記載の方法。
  5. 前記第２のイオントラップは、直線型イオントラップである、請求項１に記載の方法。
  6. 前記イオンを生成することは、大気圧および気温において動作するイオン化源を利用する技法による、請求項１に記載の方法。
  7. 前記イオンを生成することは、直接大気下イオン化／サンプリング技法を利用する技法による、請求項１に記載の方法。
  8. 前記第１および第２のイオンは、単一スキャンサイクル内で前記第２のイオントラップに移送される、請求項１に記載の方法。
  9. 前記分析することは、ＭＳ／ＭＳ測定を行うことを含む、請求項１に記載の方法。
  10. 前記質量分析器は、小型質量分析器である、請求項１に記載の方法。
  11. 小型質量分析器においてサンプルおよび内部標準を分析する方法であって、前記方法は、
    サンプルイオンおよび内部標準イオンを生成することと、
    前記サンプルおよび内部標準イオンを非連続的サンプル導入インターフェースを通して小型質量分析器の第１のイオントラップの中に同時に移送することと、
    前記非連続的サンプル導入インターフェースを閉鎖することと、
    前記サンプルおよび内部標準イオンを前記小型質量分析器の第２のイオントラップに連続的に移送することと、
    前記第２のイオントラップにおける前記サンプルおよび内部標準イオンを連続的に分析することと
    を含む、方法。
  12. 前記第１のイオントラップは、線形四重極型イオントラップである、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記第２のイオントラップは、直線型イオントラップである、請求項１１に記載の方法。
  14. 前記イオンを生成することは、大気圧および気温において動作するイオン化源を利用する技法による、請求項１１に記載の方法。
  15. 前記イオンを生成することは、直接大気下イオン化／サンプリング技法を利用する技法による、請求項１１に記載の方法。
  16. 前記技法は、ペーパースプレーイオン化である、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記第１および第２のイオンは、単一スキャンサイクル内で前記第２のイオントラップに移送される、請求項１１に記載の方法。
  18. 前記分析することは、ＭＳ／ＭＳ測定を行うことを含む、請求項１１に記載の方法。
  19. 非連続的サンプル導入インターフェースを具備する小型質量分析器を用いて分析物を定量化する方法であって、前記方法は、
    分析物からのイオンと内部標準からのイオンとを前記非連続的サンプル導入インターフェースを通して前記小型質量分析器の中に移送することと、
    前記分析物および内部標準イオンを分析することであって、前記分析物および内部標準イオンは、互に１秒未満内で分析される、ことと、
    前記分析物を定量化することと
    を含む、方法。
  20. 前記定量化することは、前記分析物と前記内部標準との比率を得ることを含む、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記分析物は、固体、液体、および気体から成る群から選択される形態におけるサンプルに由来する、請求項１９に記載の方法。
  22. 複数の分析物を分析する方法であって、前記方法は、
    第１の分析物および第２の分析物を非連続的サンプル導入インターフェースを通して移送することと、
    前記非連続的サンプル導入インターフェースを閉鎖することと、
    前記第１の分析物のイオンと前記第２の分析物のイオンとを生成することであって、前記第１の分析物のイオンと前記第２の分析物のイオンとは、質量分析器の第１のイオントラップの中に移送される、ことと、
    前記第１および第２の分析物のイオンを前記質量分析器の第２のイオントラップに連続的に移送することと、
    前記第２のイオントラップにおける前記第１および第２の分析物のイオンを連続的に分析することと
    を含む、方法。
  23. 前記第１および第２の分析物は、前記非連続的サンプル導入インターフェースと動作可能に関連付けられている容器内に含まれている、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記容器は、大気圧より低い圧力にある、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記生成するステップは、誘電体障壁放電イオン化源を利用する、請求項２２に記載の方法。
  26. 前記第１の分析物は、サンプルであり、前記第２の分析物は、内部標準である、請求項２２に記載の方法。
  27. 前記第１のイオントラップは、線形四重極型イオントラップである、請求項２２に記載の方法。
  28. 前記第２のイオントラップは、直線型イオントラップである、請求項２２に記載の方法。
  29. 前記分析することは、ＭＳ／ＭＳ測定を行うことを含む、請求項２２に記載の方法。
  30. 前記質量分析器は、小型質量分析器である、請求項２２に記載の方法。
  31. 前記非連続的サンプル導入インターフェースは、前記移送中、開放されたままである、請求項２２に記載の方法。
  32. 複数の分析物を分析する方法であって、前記方法は、
    第１の分析物のイオンと第２の分析物のイオンとを生成することと、
    前記第１および第２の分析物のイオンを非連続的サンプル導入インターフェースを通して質量分析器の第１のイオントラップの中に移送することであって、前記非連続的サンプル導入インターフェースは、前記移送中、開放されたままである、ことと、
    前記非連続的サンプル導入インターフェースを閉鎖することと、
    前記第１および第２の分析物のイオンを前記質量分析器の第２のイオントラップに連続的に移送することであって、前記第１および第２の分析物のイオンは、前記移送中にフラグメント化され、前記第１および第２の分析物のフラグメントイオンを生成し、前記第１および第２の分析物のフラグメントイオンは、前記第２のイオントラップにおいて受け取られる、ことと、
    前記第２のイオントラップにおける前記第１および第２の分析物のフラグメントイオンを連続的に分析することと
    を含む、方法。
  33. 前記第１の分析物は、サンプルであり、前記第２の分析物は、内部標準である、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記第１および第２の分析物のイオンを前記非連続的サンプル導入インターフェースを通して前記第１のイオントラップの中に移送することは、同時に発生する、請求項３２に記載の方法。
  35. 前記質量分析器は、小型質量分析器である、請求項３２に記載の方法。
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