JP2016524915A - Mdck、ベロ細胞又は卵内で増強された複製を有する高力価の組換えインフルエンザウイルス - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2013年7月15日に出願された米国特許出願第61/846,460号に係る優先権を主張し、斯かる出願の開示を参照により本明細書中に援用する。
本発明は、米国立保健研究所からAI070010及びHHSN266200700010Cとして受けた政府の支援で完成した。米国政府は、本発明の一定の権利を有する。
任意の組み合わせの選択されたアミノ酸残基もまた、本明細書中に記載した特定の位置に含まれる。
定義
本明細書において、用語「単離」とは、本発明の核酸分子、例えば、ベクター又はプラスミド、ペプチド又はポリペプチド(タンパク質)、又はウイルスのインビトロ(in vitro)での調製及び/又は単離を意味し、よってインビボ(in vivo)の物質と関係がない、又は実質的にインビトロ(in vitro)の物質から精製される。単離ウイルスの調製は、通常インビトロ(in vitro)での培養及び増殖によって、且つ/又は卵内の継代を介して得られ、実質的に他の感染病原体を含まない。
インフルエンザAウイルスは、少なくとも10個のタンパク質をコードする8つの単一鎖ネガティブセンスのウイルスRNA(vRNA)のゲノムを有する。インフルエンザウイルスの生活環は、宿主細胞の表面上のシアル酸含有受容体への赤血球凝集素(HA)の結合から始まり、受容体媒介エンドサイトーシスが続く。後期エンドソームにおける低pHは、HAにおいて立体構造変化を引き起こし、その結果HA2サブユニット(いわゆる融合ペプチド)のN末端を露呈する。融合ペプチドは、ウイルス及びエンドソーム膜の融合を惹起し、マトリックスタンパク質(M1)及びRNP複合体を細胞質中に遊離する。RNPは、vRNAをキャプシド形成するヌクレオプロテイン(NP)、及びPA、PB1、及びPB2タンパク質によって形成されるウイルスポリメラーゼ複合体から成る。RNPは核中に輸送され、転写及び複製が行われる。RNAポリメラーゼ複合体は、3つの異なる反応:5’キャップ及び3’ ポリA構造を有するmRNAの合成、全長相補RNA(cRNA)の合成、及び鋳型としてcRNAを使用したゲノムvRNAの合成を触媒する。新たに合成されたvRNA、NP、及びポリメラーゼタンパク質は、続いてRNP中に構築され、核から排出され、細胞膜に輸送され、そこで後代ウイルス粒子の出芽が生じる。ノイラミニダーゼ(NA)タンパク質は、シアル酸をシアリルオリゴ糖から除去することによって感染の終盤において重要な役割を担い、これにより、細胞表面から新たに構築されたウイルス粒子を放出し、ウイルス粒子の自己凝集を防止する。ウイルス集合はタンパク質−タンパク質及びタンパク質−vRNA相互作用を含むが、これらの相互作用の性質はほとんど知られていない。
例えば、任意のトリ細胞、又は、例えばヒトなどの、例えば、293T又はPER.C6(登録商標)細胞、又はイヌ、例えば、MDCK、ウシ、ウマ、ネコ、ブタ、ヒツジ、齧歯類の細胞、例えば、ミンクの細胞、例えば、MvLu1細胞、又はハムスターの細胞、例えば、CHO細胞、又は非ヒト霊長類の細胞、例えば、ベロ細胞などの哺乳類細胞などの、変異体細胞を含む任意の細胞であって、インフルエンザウイルスの効率複製を補助する細胞は、インフルエンザウイルスを単離及び/又は増殖するために使用することができる。単離ウイルスは、再集合体ウイルスを調製するために使用することができる。一実施形態において、ワクチン製造のための宿主細胞は、維持された哺乳類又はトリ株化細胞又は細胞株である。使用される細胞の完全な性質決定は、最終産物の純度に関する適切な試験を含むことが可能となるように行うことができる。細胞の性質決定に使用することができるデータは、(a)その起源、由来、及び継代歴に関する情報;(b)その成長及び形態的特徴に関する情報;(c)外来病原体(adventitious agent)の試験結果;(d)他の株化細胞の中で明確に認識することができる、例えば生化学、免疫学、及び細胞遺伝的パターンなどの際立った特徴;及び(e)腫瘍形成能に関する試験結果を含む。一実施形態において、使用される宿主細胞の継代レベル、又は集団倍加は、可能な限り低いものとする。
本発明のワクチンは、本発明の単離組換えインフルエンザウイルス、及び任意には他の単離インフルエンザウイルスを含む1又は2以上の他の単離ウイルス、1又は2以上の単離インフルエンザウイルス又は1又は2以上の他の病原体、例えば、1又は2以上の細菌、非インフルエンザウイルス、酵母又は真菌由来の免疫原性タンパク質の1又は2以上の免疫原性タンパク質又は糖タンパク質、或いは本発明の単離インフルエンザウイルスの1又は2以上の免疫原性タンパク質を含む1又は2以上のウイルスタンパク質をコードする単離核酸をコードする単離核酸(例えば、DNAワクチン)を含む。一実施形態において、本発明のインフルエンザウイルスは、インフルエンザウイルス又は他の病原体のためのワクチンベクターとすることができる。
不活化インフルエンザウイルスワクチンは、例えば、ホルマリン又はβ−プロピオラクトン処理などのこれらに限定されない周知の方法を使用して、複製されたウイルスの不活化によって供される。本発明において使用することができる不活化ワクチン型は、全ウイルス(WV)ワクチン又はサブビリオン粒子(SV)(スプリット)ワクチンを含むことができる。WVワクチンは、未処理の不活化ウイルスを含有し、一方SVワクチンは、脂質含有ウイルス外被を可溶化する界面活性剤で、続いて残渣ウイルスの化学的不活化によって破壊された精製ウイルスを含有する。
例えば、本発明の組換えウイルスを含むワクチンなどの弱毒化生インフルエンザウイルスワクチンは、インフルエンザウイルス感染を予防又は治療するために使用することができる。弱毒化は、周知の方法に従って一段階で、複製単離株又は再集合(reassorted)ウイルスへの弱毒化ドナーウイルス由来の弱毒化遺伝子の転移によって達成することができる。インフルエンザAウイルスへの抵抗性は、HA及び/又はNA糖タンパク質への免疫応答の発生によってまず媒介されるので、これらの表面抗体をコードする遺伝子は、再集合ウイルス又は臨床単離株に由来する。弱毒化遺伝子は、弱毒化された親に由来する。このアプローチにおいて、弱毒化を与える遺伝子は通常、HA及びNA糖タンパク質をコードしない。
接種、例えば、経鼻、非経口又は経口投与に適した本発明の医薬組成物は、1又は2以上のインフルエンザウイルス単離株、例えば、1又は2以上の弱毒化又は不活化インフルエンザウイルス、それらのサブユニット、それらの単離タンパク質、及び/又は1又は2以上のそのタンパク質をコードする単離核酸を含み、それらは任意にはさらに無菌水性又は非水性溶液、懸濁液、及び乳濁液を含む。斯かる組成物は、さらに当技術分野で周知の補助剤又は賦形剤を含むことができる。本発明の斯かる組成物は、一般的に、個々の用量形態(単位用量)で表される。
斯かる組成物(又はそれが誘発する抗血清)の投与は、「予防」又は「治療」目的とすることができる。予防に供する場合、ワクチンである本発明の斯かる組成物は、病原体感染のいずれかの症状又は臨床徴候が顕在化する前に提供する。斯かる組成物の予防投与は、続いて生じる感染の予防又は減弱することに役立つ。予防用に供する場合、本発明の遺伝子治療組成物は、疾患のいずれかの症状又は臨床徴候が顕在化する前に提供する。斯かる組成物の予防投与は、疾患と関係がある1又は2以上の症状又は臨床徴候の予防又は減弱に役立つ。
本発明の組成物は、受動免疫又は能動免疫によって、1又は2以上の病原体、例えば、1又は2以上のインフルエンザウイルス株に対して抵抗性を与えることができる。能動免疫において、弱毒化生ワクチン組成物は予防上宿主(例えば、哺乳類)に投与され、投与への宿主の免疫応答は感染及び/又は疾患を防ぐ。受動免疫に関して、誘発された抗血清を回収し、少なくとも1つのインフルエンザウイルス株によって生じる感染に罹患する疑いのあるレシピエントに投与することができる。本発明の遺伝子治療組成物は、能動免疫によって予防又は治療レベルの目的の遺伝子生成物を得ることができる。
方法
細胞及びウイルス
293Tヒト胚腎臓細胞を、ダルベッコ変法イーグル最小基本培地(DMEM)中で、10%胎仔の仔ウシ血清及び抗生物質で維持する。5%新生仔の仔ウシ血清及び抗生物質のMEM中で、メイディンダービーイヌ腎臓(MDCK)細胞を成長させる。ヒトのワクチン製造における使用のためのバイオセイフティー試験後に確立されたアフリカミドリザルベロWCB細胞(Sugawara et al., 2002)を、抗生物質を含む血清非含有VP−SFM培地(GIBCO−BRL)で維持する。細胞を5% CO2中、37℃で維持する。WHO推奨のワクチンシードウイルスはNIBRG−14である。
インフルエンザAウイルスの再集合体を生成するために、プラスミドに基づいてリバースジェネティクス(Neumann et al., 1999)を使用する。ヒトポリメラーゼIプロモーター及びマウスRNAポリメラーゼIターミネーター(PolIプラスミド)の制御下で、全長cDNAをプラスミド中にクローン化した。
特定の宿主細胞におけるワクチンウイルスの成長のための高収率A/PR/8/34(H1N1;PR8)ウイルスバックボーンを開発するために、PR8(HG)(PR8UW)の内部遺伝子のランダム変異導入を実施した。エラープローンPCRによってランダム変異をUW−PR8(実施例1)の内部遺伝子の中に導入し、その後、ランダム変異を個々のUW−PR8内部遺伝子の中に有しているプラスミドライブラリを調製した。次に、A/chicken/Indonesia/NC/09(H5N1)ウイルス(表1)の他の野性型内部遺伝子、NA、及び「解毒化」HA遺伝子と共に、個々のUW−PR8内部遺伝子の中にランダム変異を有するウイルスライブラリ(PR8/H5N1)を作り出して、「6+2」組換えウイルスを作り出した。MDCK細胞内でのウイルスの連続継代を、高成長特性を有する変異株を選択するために利用した。
MDCK細胞内での10〜約12回の連続継代後に、プラークアッセイを実施し、1400個を超える個々のプラークを選び出した。図3は、様々なHA力価を有するクローンの数を示す。成長促進変異は:PB2:M202L、F323L、I504V、PB1:E112G、V644A、NP:R74K、N417D、I116L、及びNS:S161Tを含んでいた。図4は、選択的変異から作り出された組換えウイルスの力価を示す。ランダム変異導入ライブラリからの最も高いHA力価を有する36個のウイルスの配列を決定した(表2)。
プロモーター変異とアミノ酸変化との組み合わせを有するウイルスを調製し、そして、力価を測定した(表5)。
MDCK細胞内でのウイルス力価を増強する別のアプローチでは、キメラHA及びNA遺伝子を調製し(図13A)、そして、それらの遺伝子を有するウイルスの力価を測定した(図13B)。
本明細書中に記載した任意の変異又はそれらの任意の組み合わせが、例えば、季節性H1N1及びH3N2、H3N2変異株、PdmH1N1、H5N1、H7N9若しくはH9N2、又は他の分岐群若しくは候補ワクチン株と組み合わせられてもよい。例えば、A/California/04/2009(pdm H1N1)由来のHA及びNA遺伝子を、UW−PR/8の6つの内部遺伝子と組み合わせて、「6+2」組換えウイルスを作り出した。11のウイルスライブラリを作製し、卵内で10回継代した。3段階の限界希釈をおこなって、高成長変異株をスクリーニングした(図15)。一実施形態において、MDCK細胞内で高成長特性を有する変異株は、プロモーター変異(C4U)と(親ウイルスに対する)I504Vをもたらす変異を有するPB2遺伝子セグメント;プロモーター変異(C4U)とE112Gをもたらす変異を有するPB1遺伝子セグメント;プロモーター変異(C4U)とS225Cをもたらす変異を有するPA遺伝子セグメント;R74K及びN417Dをもたらす変異を有するNP遺伝子セグメント;V97A及びY100Hをもたらす変異を有するM遺伝子セグメント;並びにK55Eをもたらす変異を有するNS遺伝子セグメントを有し、ここで、任意には、1若しくは複数の遺伝子セグメントの配列、例えば、NP遺伝子セグメントは、最適化されたイヌコドンを含むように改変される。一実施形態において、MDCK細胞内で高成長特性を有する変異株は、変異のプロモーター変異(C4U)及びM202L及びF323Lをもたらす変異を有するイヌコドン最適化PB2遺伝子セグメント;プロモーター変異(C4U)とQ247Hをもたらす変異を有するPB1遺伝子セグメント;プロモーター変異(C4U)とK142Nをもたらす変異を有するPA遺伝子セグメント;R74Kをもたらす変異を有するイヌコドン最適化NP遺伝子セグメント;V97A及びY100Hをもたらす変異を有するM遺伝子セグメント;並びにK55Eをもたらす変異を有するNS遺伝子セグメントを有する。
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Claims (44)
- 第一のインフルエンザワクチンウイルス単離株由来のPA、PB1、PB2、NP、NS、及びM遺伝子セグメント、異種又はキメラインフルエンザウイルスNA遺伝子セグメント、並びに異種又はキメラHA遺伝子セグメントを有する単離組換えインフルエンザウイルスであって、ここで、該PA、PB1、PB2、NP、NS、及びM遺伝子セグメントの2以上は、選択されたアミノ酸残基をPAの30、31、105、142、149、225、356、357、401、及び/又は550位;PB1の40、54、59、62、63、75、76、78、79、80、112、180、247、327、507、624、644、667、694、695、697、699、700、701、702、705、713、及び/又は714位;PB2の57、58、59、61、66、202、323、368、391、504、591、677、678、及び/又は679位;NPの74、112、116、224、293、371、377、417、422又は442位;M1の90、97、及び/又は100位;或いはNS1の30、49、55、118、140、161、及び/又は223位
に有する単離組換えインフルエンザウイルス。 - PAに142N、225C、356R、又は550Lを有し;PB1に1若しくは複数の112G、247H、507V、又は644Aを有し;PB2に1若しくは複数の202L、323L又は504Vを有し;NPに1若しくは複数の74K、112L、116L、417D、又は442Aを有し;M1に97A及び/又は100Hを有し;並びに/或いはNS1に55E及び/又は140Qを有するか、或いはその組み合わせを有する、請求項1に記載の単離ウイルス。
- PB2の202L及び/又は323L、PB1の247H、或いはNPの74Kの少なくとも1つを有し、任意にはPA1の142N、NS1の55K或いはM1の97A及び/又は100Hの少なくとも1つを有する、請求項1又は2に記載の単離ウイルス。
- PB2の202L及び/又は323L、PB1の247H或いはNPの74Kの少なくとも1つを有し、且つ、PA1の142N、NS1の55K或いはM1の97A及び/又は100Hの少なくとも1つを有する、請求項1又は2に記載の単離ウイルス。
- PB2に202L及び/又は323Lを有する、請求項1に記載の単離ウイルス。
- PB1に247Hを有する、請求項1又は5に記載の単離ウイルス。
- NPに74Kを有する、請求項1、5又は6に記載の単離ウイルス。
- PB1、PB2又はPAのいずれかの遺伝子セグメントの4位にUを有する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の単離ウイルス。
- PB1に40I、40L、112G、180W、247H、507V、又は644Aを有する、請求項1又は2に記載の単離ウイルス。
- PB2に202L及び/又は323Lを有する、請求項1〜2又は9のいずれか1項に記載の単離ウイルス。
- NPに74K、112L、116L、377N、417D、又は422Lを有する、請求項1〜2又は9〜10のいずれか1項に記載の単離ウイルス。
- NS1に30P、118K、161T又は140Qを有する、請求項1〜2又は9〜11のいずれか1項に記載の単離ウイルス。
- PAに142N、225C、356R、401K、又は550Lを有する、請求項1〜2又は9〜12のいずれか1項に記載の単離ウイルス。
- 前記PAの特定の位置の選択されたアミノ酸残基が、97、105、142、149、225、356、357、401、404、及び/又は421位(の単数若しくは複数)に存在する、請求項1に記載の単離ウイルス。
- 前記PB1の特定の位置の選択されたアミノ酸残基が、12、40、54、59、62、63、66、75、76、78、79、80、180、247、507、624、644、694、695、697、699、700、701、705、713、714、及び/又は762位(の単数若しくは複数)に存在する、請求項1又は14に記載の単離ウイルス。
- 前記PB2の特定の位置の選択されたアミノ酸残基が、57、58、59、61、66、202、243、323、504、677、678、及び/又は679位(の単数若しくは複数)に存在する、請求項1又は14〜15のいずれか1項に記載の単離ウイルス。
- 前記NPの特定の位置の選択されたアミノ酸残基が、74、112、116、224、293、417、及び/又は442位(の単数若しくは複数)に存在する、請求項1又は14〜16のいずれか1項に記載の単離ウイルス。
- 前記M1の特定の位置の選択されたアミノ酸残基が、90、97、及び/又は100位(の単数若しくは複数)に存在する、請求項1〜17のいずれか1項に記載の単離ウイルス。
- 前記NS1の特定の位置の選択されたアミノ酸残基が、49、30、55、161、及び/又は223位(の単数若しくは複数)に存在する、請求項1〜18のいずれか1項に記載の単離ウイルス。
- 前記PA、PB1、PB2、NP、NS、及びM遺伝子セグメントの少なくとも1つが、CからUへのプロモーター変異を有する、請求項1〜19のいずれか1項に記載の単離ウイルス。
- 前記NA遺伝子セグメント及びHA遺伝子セグメントが、同一のインフルエンザウイルス単離株に由来する、請求項1〜20のいずれか1項に記載の単離ウイルス。
- 前記PA、PB1、PB2、NP、NS、及びM遺伝子セグメントが、次の:配列番号2によってコードされるアミノ酸配列を有するPB1又は配列番号2によってコードされるPB1に対して少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有するPB1;配列番号3によってコードされるアミノ酸配列を有するPB2又は配列番号3によってコードされるPB2に対して少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有するPB2;配列番号1によってコードされるアミノ酸配列を有するPA又は配列番号1によってコードされるPAに対して少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有するPA;配列番号4によってコードされるアミノ酸配列を有するNP又は配列番号4によってコードされるNPに対して少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有するNP;配列番号5によってコードされるアミノ酸配列を有するM又は配列番号5によってコードされるMに対して少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有するM;又は、配列番号6によってコードされるアミノ酸配列を有するNS又は配列番号6によってコードされるNSに対して少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有するNS、の少なくとも1つの配列を含むか;或いは、前記PA、PB1、PB2、NP、NS、及びM遺伝子セグメントが、次の:配列番号10によってコードされるアミノ酸配列を有するPB1又は配列番号10によってコードされるPB1に対して少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有するPB1;配列番号11によってコードされるアミノ酸配列を有するPB2又は配列番号11によってコードされるPB2に対して少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有するPB2;配列番号12によってコードされるアミノ酸配列を有するPA又は配列番号12によってコードされるPAに対して少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有するPA;配列番号13によってコードされるアミノ酸配列を有するNP又は配列番号13によってコードされるNPに対して少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有するNP;配列番号14によってコードされるアミノ酸配列を有するM又は配列番号14によってコードされるMに対して少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有するM;又は、配列番号15によってコードされるアミノ酸配列を有するNS又は配列番号15によってコードされるNSに対して少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有するNS、の少なくとも1つの配列を含む、請求項1〜21のいずれか1項に記載の単離ウイルス。
- 異種HA遺伝子セグメント、異種NA遺伝子セグメント、キメラHA遺伝子セグメント、キメラNA遺伝子セグメント、又はそれらの任意の組み合わせを有する、請求項1〜22のいずれか1項に記載の単離ウイルス。
- 請求項1〜23のいずれか1項に記載の単離された組換えウイルスを有するワクチン。
- 再集合体を調製するための複数のインフルエンザウイルスベクターであって、
a)転写終結配列に連結されたインフルエンザウイルスPA DNAに作動可能に連結されたプロモーターを含むvRNA産生のためのベクター、転写終結配列に連結したインフルエンザウイルスPB1 DNAに作動可能に連結されたプロモーターを含むvRNA産生のためのベクター、転写終結配列に連結したインフルエンザウイルスPB2 DNAに作動可能に連結されたプロモーターを含むvRNA産生のためのベクター、転写終結配列に連結されたインフルエンザウイルスHA DNAに作動可能に連結されたプロモーターを含むvRNA産生のためのベクター、転写終結配列に連結したインフルエンザウイルスNP DNAに作動可能に連結されたプロモーターを含むvRNA産生のためのベクター、転写終結配列に連結されたインフルエンザウイルスNA DNAに作動可能に連結されたプロモーターを含むvRNA産生のためのベクター、転写終結配列に連結されたインフルエンザウイルスM DNAに作動可能に連結されたプロモーターを含むvRNA産生のためのベクター、及び転写終結配列に連結したインフルエンザウイルスNS cDNAに作動可能に連結されたプロモーターを含むvRNA産生のためのベクターであって、vRNA産生のためのベクター内のPB1、PB2、PA、NP、NS、及びM DNAが、1若しくは複数のインフルエンザワクチンウイルス単離株に由来すると共に、NAのvRNA産生のためのベクター内のNA DNAが、異種NAに関する配列を有し、HAのvRNA産生のためのベクター内のHA DNAが、PAの30、31、105、142、149、225、356、357、401、及び/又は550;PB1の40、54、59、62、63、75、76、78、79、80、112、180、247、327、507、624、644、667、694、695、697、699、700、701、702、705、713、若しくは714、及び/又は247;PB2の57、58、59、61、66、202、323、368、391、504、591、677、678、679、202、及び/又は323;NPの74、112、116、224、293、371、377、417、422、及び/又は442;M1の90、97、及び/又は100;或いはNSの30、49、55、118、140、161、及び/又は223の異種HAの配列を有するベクター;及び
b)インフルエンザウイルスPAをコードするDNAセグメントに作動可能に連結されたプロモーターを含むmRNA産生のためのベクター、インフルエンザウイルスPB1をコードするDNAセグメントに作動可能に連結されたプロモーターを含むmRNA産生のためのベクター、インフルエンザウイルスPB2をコードするDNAセグメントに作動可能に連結されたプロモーターを含むmRNA産生のためのベクター、インフルエンザウイルスNPをコードするDNAセグメントに作動可能に連結されたプロモーターを含むmRNA産生のためのベクター、及び任意には、インフルエンザウイルスHAをコードするDNAセグメントに作動可能に連結されたプロモーターを含むmRNA産生のためのベクター、インフルエンザウイルスNAをコードするDNAセグメントに作動可能に連結されたプロモーターを含むmRNA産生のためのベクター、インフルエンザウイルスM1をコードするDNAセグメントに作動可能に連結されたプロモーターを含むmRNA産生のためのベクター、インフルエンザウイルスM2をコードするDNAセグメントに作動可能に連結されたプロモーターを含むmRNA産生のためのベクター、又はインフルエンザウイルスNS2をコードするDNAセグメントに作動可能に連結されたプロモーターを含むmRNA産生のためのベクター、
を含むベクター。 - vRNA産生のためのベクター内のPB1、PB2、PA、NP、NS、及びM DNAが、配列番号1〜6又は10〜15によってコードされる対応するポリペプチドと少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有するポリペプチドをコードするDNAに相当する配列を有する、請求項25に記載のベクター。
- vRNAベクターに関するプロモーターが、RNAポリメラーゼIプロモーター、RNAポリメラーゼIIプロモーター、RNAポリメラーゼIIIプロモーター、T3プロモーター又はT7プロモーターである、請求項25又は26に記載のベクター。
- 前記NAがN9である、請求項25〜27のいずれか1項に記載のベクター。
- 前記HAがH7である、請求項25〜28のいずれか1項に記載のベクター。
- 前記PA、PB1、PB2、NP、NS、及びM遺伝子セグメントが、プロモーターのCに対する変異を有する、請求項25〜29のいずれか1項に記載のベクター。
- インフルエンザウイルスの調製方法であって、
感染性インフルエンザウイルスを得るのに有効な量の、
転写終結配列に連結されたインフルエンザウイルスPA DNAに作動可能に連結されたプロモーターを含むvRNA産生のためのベクター、転写終結配列に連結したインフルエンザウイルスPB1 DNAに作動可能に連結されたプロモーターを含むvRNA産生のためのベクター、転写終結配列に連結したインフルエンザウイルスPB2 DNAに作動可能に連結されたプロモーターを含むvRNA産生のためのベクター、転写終結配列に連結されたインフルエンザウイルスHA DNAに作動可能に連結されたプロモーターを含むvRNA産生のためのベクター、転写終結配列に連結したインフルエンザウイルスNP DNAに作動可能に連結されたプロモーターを含むvRNA産生のためのベクター、転写終結配列に連結されたインフルエンザウイルスNA DNAに作動可能に連結されたプロモーターを含むvRNA産生のためのベクター、転写終結配列に連結されたインフルエンザウイルスM DNAに作動可能に連結されたプロモーターを含むvRNA産生のためのベクター、及び転写終結配列に連結されたインフルエンザウイルスNS DNAに作動可能に連結されたプロモーターを含むvRNA産生のためのベクターであって、
vRNA産生のためのベクター内のPB1、PB2、PA、NP、NS、及びM DNAが、1若しくは複数のインフルエンザワクチンウイルス単離株に由来すると共に、NAのvRNA産生のためのベクター内のNA DNAが、異種NAに関する配列を有し、HAのvRNA産生のためのベクター内のHA DNAが、PAの30、31、105、142、149、225、356、357、401、及び/又は550;PB1の40、54、59、62、63、75、76、78、79、80、112、180、247、327、507、624、644、667、694、695、697、699、700、701、702、705、713、714、及び/又は247;PB2の57、58、59、61、66、202、323、368、391、504、591、677、678、679、202、及び/又は323;NPの74、112、116、224、293、371、377、417、422、及び/又は442;M1の90、97、及び/又は100;或いはNSの30、49、55、118、140、161又は223の異種HAの配列を有するベクター、及び
インフルエンザウイルスPAをコードするDNAセグメントに作動可能に連結されたプロモーターを含むmRNA産生のためのベクター、インフルエンザウイルスPB1をコードするDNAセグメントに作動可能に連結されたプロモーターを含むmRNA産生のためのベクター、インフルエンザウイルスPB2をコードするDNAセグメントに作動可能に連結されたプロモーターを含むmRNA産生のためのベクター、インフルエンザウイルスNPをコードするDNAセグメントに作動可能に連結されたプロモーターを含むmRNA産生のためのベクター、任意にはインフルエンザウイルスHAをコードするDNAセグメントに作動可能に連結されたプロモーターを含むmRNA産生のためのベクター、インフルエンザウイルスNAをコードするDNAセグメントに作動可能に連結されたプロモーターを含むmRNA産生のためのベクター、インフルエンザウイルスM1をコードするDNAセグメントに作動可能に連結されたプロモーターを含むmRNA産生のためのベクター、インフルエンザウイルスM2をコードするDNAセグメントに作動可能に連結されたプロモーターを含むmRNA産生のためのベクター、又はインフルエンザウイルスNS2をコードするDNAセグメントに作動可能に連結されたプロモーターを含むmRNA産生のためのベクター、
と細胞を接触させることを含む、インフルエンザウイルスの調製方法。 - 前記細胞がニワトリの細胞である、請求項31に記載の方法。
- 前記細胞が哺乳類の細胞である、請求項31に記載の方法。
- 前記細胞が、ベロ細胞、ヒト細胞又はMDCK細胞である、請求項31に記載の方法。
- vRNA産生のためのベクター内のPB1、PB2、PA、NP、NS、及びM DNAが、配列番号1〜6又は10〜15によってコードされる対応するポリペプチドと少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有するポリペプチドをコードするDNAに相当する配列を有する、請求項31〜34のいずれか1項に記載の方法。
- ウイルスを単離する方法を更に含む、請求項31〜35のいずれか1項に記載の方法。
- PA、PB1、又はPB2遺伝子セグメントの少なくとも1つが、CからUへのプロモーター変異を有する、請求項31〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項31〜37のいずれか1項に記載の方法によって得られたウイルス。
- 配列番号1によってコードされるポリペプチドに対して少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有し、且つ、30位にトレオニン、31位にリジン、105位にシステイン又は401位にリジンを有する、インフルエンザウイルスPAのvRNA又はmRNA発現のためのベクター。
- 配列番号2によってコードされるポリペプチドに対して少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有し、且つ、40位にロイシン、54位にアラニン又はイソロイシン、112位にグリシン、247位にヒスチジン、507位にバリン、644位にアラニン、又は713位にシステインを有する、インフルエンザウイルスPB1のvRNA又はmRNA発現のためのベクター。
- 配列番号3によってコードされるポリペプチドに対して少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有し、且つ、202位及び/又は323位にロイシンを有する、PB2のvRNA又はmRNA発現のためのベクター。
- 配列番号4によってコードされるポリペプチドに対して少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有し、且つ、74位にリジン、116位にロイシン、224位にイソロイシン、293位にリジン、377位にアスパラギン、又は417位にアスパラギン酸を有する、インフルエンザウイルスNPのvRNA又はmRNA発現のためのベクター。
- 配列番号6によってコードされるNS1ポリペプチドに対して少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有し、且つ、30位にプロリン、49位にアラニン、118位にリジン、140位にグルタミン、161位にトレオニン、又は223位にグルタミン酸を有する、インフルエンザウイルスNS1のvRNA又はmRNA発現のためのベクター。
- 配列番号5によってコードされるM1ポリペプチドに対して少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有し、且つ、90位にセリンを有する、インフルエンザウイルスM1のvRNA又はmRNA発現のためのベクター。
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