JP2016522677A - ライソゾーム病の検査に関する化合物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年3月15日出願の米国特許仮出願第61/789,985号に依存し、優先権を主張するものであり、その内容全体を参照により本明細書に組み込む。
分野
である。
あるいは
を含む。本発明に含まれる前記または他のいずれの基質においても、Aは任意にアルドヘキソースまたはケトヘキソースであり、任意にαまたはβグリコシド結合を介して分子の残りの部分と結合している。任意に、AはD-グルコースまたはD-ガラクトースである。
式IIに従って合成されるさらなる化合物を、表1に表す。
[表1]
表1
[表2]
表2
*は、NHS脂肪酸がHからDへの置換を含むことを示す。
**は、スフィンゴシンが末端のHからDへの置換を含むことを示す。
化合物1および7の基質を、それぞれ酸性β-グルコセレブロシダーゼ(ABG)およびガラクトセレブロシド-β-ガラクトシダーゼ(GALC)の存在を検出するのに使用する。血液を、同意した成人から静脈穿刺により得て、そして濾紙上にブロットする。それぞれのサンプルについて、3 mm径のディスクを乾燥血液の部分からパンチし、96穴マイクロタイタープレートのウエルに入れる。次に、血液ディスクを最終濃度500 μmol/Lの基質および10 μmol/Lの対応する内部標準を含むアッセイ溶液で直接インキュベーションする。アッセイ溶液に、最終濃度0.5 mol/Lの酢酸ナトリウム緩衝液をタウロコール酸と共に添加する。血液ディスクを含むアッセイ混合液を、15〜24時間、セ氏37℃で、恒温エア振とう機で軌道振とう(150 rpm)しながらインキュベーションする。インキュベーション時間の後、一定の分液の純メタノールをそれぞれの管またはウエルに添加して、酵素反応を停止させる。質量分析器に入れる前に、インキュベーション反応混合液を純メタノールで希釈する。質量分析のために、エレクトロスプレー源をポジティブモードに操作し、そしてイオンを親イオンスキャンモードで検出する。酵素生成物の量は、ブランクを差し引いた内部標準に対する生成物のイオン存在比から算出する。
別の実施形態において、式Iの基質での反応の生成物を免疫測定法によって定量する。濾紙上にスポットした血液を緩衝液中に戻し、活性成分を遊離させる。1つまたは一連の基質を反応容器に添加し、そして反応を一晩(〜14時間)進行させる。反応を、6倍容量のグリシン/NaOH pH 10.4を添加して停止させる。それぞれの反応のサンプルを高結合照射マイクロタイタープレートのウエルに添加し、そして反応生成物がプレートのウエルに十分に結合させるように一晩インキュベーションする。類似の緩衝液/サンプル中の生成物の標準曲線もまた、定量の基準として役立てるためにプレートに添加する。プレートの表面への結合が完了した後、ウエルをリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で、噴出ボトル、プレート洗浄機またはあらゆる他の自動もしくは非自動プレート洗浄システムを使用して2回洗浄する。続いて、タンパク質結合のためのすべてのさらなる部分を、例示として、PBS中の3%ウシ血清アルブミンまたは当技術分野で知られるあらゆる他の合成もしくは天然のブロッキング剤を含むブロッキング剤の添加によりブロックする。ブロッキング剤を、2時間室温でインキュベーションする。ウエルを3回PBSで洗浄する。次に、1次抗体をウエルに添加して、残った基質または生成物を認識および結合させる。抗体を、ウエル内で少なくとも2時間インキュベーションする。プレートを4回洗浄して、非結合抗体を除去する。1次抗体が標識されている場合、プレートを検出に使用する。任意に、標識化2次抗体をプレートウエル内に入れ、そしてさらに2時間インキュベーションした後、4回洗浄し、そして蛍光または光学式プレートリーダーなどによる適切な方法によって検出してもよい。
別の実施形態において、式IIIの基質による反応の生成物を免疫測定法によって定量する。濾紙上にスポットした血液を緩衝液中に戻し、活性成分を遊離させる。コード化粒子に固定された1つまたは一連の基質を反応容器、好ましくはマイクロプレートウエルに添加し、そして反応を一晩(〜14時間)進行させる。類似の緩衝液/サンプル中の酵素の標準曲線もまた、定量の基準として役立てるためにコード化粒子の別々のセットに添加する。反応を、6倍容量のグリシン/NaOH pH 10.4を添加して停止させる。次に、1次抗体をウエルに添加して、残った基質または生成物を認識および結合させる。抗体を、少なくとも30分間インキュベーションする。1次抗体が標識されている場合、すぐに検出ができる。任意に、標識化2次抗体をプレートウエル内に入れ、そしてさらに30分間インキュベーションしてもよい。検出を、フローサイトメーターにより行う。
式Iの例示的な実施形態のB2における活性末端アミノ基あるいは式IIもしくはIIIのR1またはR2基は、多くの標識方法に従う。代表的な実施例において、末端アミンを特にフルオロイソチオシアネート(FITC)で標識する。基質の誘導体化を、FITC分子をB2基の末端アミンに付加することにより実施する。類似の修飾は、存在するのであれば末端炭素上ではないアミン基で実施され得る。精製/凍結乾燥した基質を、0.1 M重炭酸ナトリウム緩衝液、pH9.0中に5 mg/mlの濃度で再溶解する。基質と反応する直前に、5 mgのFITC染料を0.5 mlのDMSOに暗下で溶解する。穏やかに攪拌しながら、0.1 mlの染色溶液を基質溶液に添加し、そして暗下で室温にて1時間インキュベーションする。遊離の反応しなかった染料を、リン酸緩衝生理食塩水で事前に平衡化した10×300 mm Sephadex Gカラムでゲル濾過することで除去する。最終生成物の濃度は、質量分析または当技術分野において知られる他の方法により測定する。さらに使用するまで-20℃で保存するために標識化基質を任意に濃縮および分液化する。
Claims (54)
- 以下の式を有する酵素の分析のための基質であって:
Aはグリコシド結合によってOに結合した単糖類または二糖類であり;
B1は、C1-C20アルキル;ヘテロ原子含有C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル;ヘテロ原子含有C2-C20アルケニル、置換または非置換C6-C20アリールからなる群より選択され;
B2は、C2-C7アミド;C2-C7ウレタン;C2-C7エステル、C2-C7ウレイド;C2-C7カルバマート;C2-C7カルボニル;C1-C7アルキル;ヘテロ原子含有C1-C7アルキル;N、OまたはSを含む置換基を有するC1-C7アルキル;C2-C7アルケニル;ヘテロ原子含有C2-C7アルケニル;N、OまたはSを含む置換基を有するC2-C7アルケニルからなる群より選択され;
B3は、N、OまたはSを含む置換基を有するC1-C20アルキル;C1-C20アルキル;ヘテロ原子含有C1-C20アルキル;C4-C20エーテル;C1-C20エステル、C1-C20アルケニル;ヘテロ原子含有C1-C20アルケニル;N、OまたはSを含む置換基を有するC2-C20アルケニル;C1-C20アルキニル;ヘテロ原子含有C1-C20アルキニル;N、OまたはSを含む置換基を有するC2-C20アルキニル;C6-C20アリール;およびN、OまたはSから選択されるヘテロ原子を含有するC6-C20複素環からなる群より選択される、前記基質。 - Aがアルドヘキソースまたはケトヘキソースである、請求項1に記載の基質。
- AがD-グルコースまたはD-ガラクトースである、請求項1に記載の基質。
- B1がメチレンである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の基質。
- B2がC2-C7アミドである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の基質。
- B3がN、OまたはSを含む置換基を有するC2-C20アルケニルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の基質。
- AがD-グルコースまたはD-ガラクトースであり;
B1がC1-C2アルキルまたはC6アリールであり;
B2がC2-C7アミドである、
請求項1に記載の基質。 - B3がN、OまたはSを含む置換基を有するC2-C20アルケニルである、請求項7に記載の基質。
- 請求項9に記載の化合物であって、
式中、
AがD-グルコースまたはD-ガラクトースであり、
R1がC4-C6アルキルであり;
R2がC13-C20アルキル、N、OもしくはSを含む置換基を有するC13-C20アルキル、C13-C20アルケニル、またはN、OもしくはSを含む置換基を有するC13-C20アルケニルである、前記化合物。 - R2がC13アルキルである、請求項10に記載の化合物。
- 以下を含む酵素の分析のための基質であって、
Aはグリコシド結合によってOに結合した単糖類または二糖類であり;
B1は:C1-C20アルキル;ヘテロ原子含有C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル;ヘテロ原子含有C2-C20アルケニル;および置換または非置換C6-C20アリールからなる群より選択され;
R1'は置換もしくは非置換のCまたはNであり;
R2'は置換もしくは非置換のC、置換もしくは非置換のN、OまたはSであり;
R3'は置換もしくは非置換のC、NまたはOであり;
R4'はなしであるか、置換もしくは非置換C1-C2、OまたはSであり;
R1は:C1-C6アルキル;ヘテロ原子含有C1-C7アルキル:N、OまたはSを含む置換基を有するC1-C7アルキル;C2-C7アルケニル;ヘテロ原子含有C2-C7アルケニル;N、OまたはSを含む置換基を有するC2-C7アルケニルであり;
R5'はなしであるか、置換もしくは非置換C1-C2、OまたはSであり;
R6'はC1-C20アルキル;ヘテロ原子含有C1-C20アルキル;N、OまたはSを含む置換基を有するC1-C20アルキル;C4-C20エーテル;C1-C20エステル;C1-C20アルケニル;ヘテロ原子含有C1-C20アルケニル;N、OまたはSを含む置換基を有するC2-C20アルケニル;C6-C20アリール;およびN、OまたはSから選択されるヘテロ原子を含有するC6-C20複素環である、前記基質。 - Aがアルドヘキソースまたはケトヘキソースである、請求項13に記載の基質。
- AがD-グルコースまたはD-ガラクトースである、請求項14に記載の基質。
- AがD-グルコースまたはD-ガラクトースであり、
R1がC4-C6アルキルであり;
R2がC13-C20アルキルである、
請求項16に記載の基質。 - 以下:
R2'は置換もしくは非置換のC、または置換もしくは非置換のNであり;
R6'はC1-C20アルキル、ヘテロ原子含有C1-C20アルキル;N、OまたはSを含む置換基を有するC1-C20アルキル;C4-C20エーテル;C1-C20エステル;C1-C20アルケニル;ヘテロ原子含有C1-C20アルケニル;N、OまたはSを含む置換基を有するC2-C20アルケニル;C6-C20アリール;およびN、OまたはSから選択されるヘテロ原子を含有するC6-C20複素環である];
R2'は置換もしくは非置換のC、または置換もしくは非置換のNであり;
R2はC13-C20アルキル、ヘテロ原子含有C13-C20アルキル、N、OもしくはSを含む置換基を有するC13-C20アルキル、C13-C20アルケニル、ヘテロ原子含有C13-C20アルケニル;またはN、OもしくはSを含む置換基を有するC13-C20アルケニルである];
ならびに
R2はC13-C20アルキル、ヘテロ原子含有C13-C20アルキル、N、OもしくはSを含む置換基を有するC13-C20アルキル、C13-C20アルケニル、ヘテロ原子含有C13-C20アルケニル;またはN、OもしくはSを含む置換基を有するC13-C20アルケニルである]
からなる群より選択される、請求項12〜14のいずれか1項に記載の基質。 - Aがアルドヘキソースまたはケトヘキソースである、請求項21に記載の基質。
- AがD-グルコースまたはD-ガラクトースである、請求項21に記載の基質。
- 以下の式を有する分子であって:
B1は、C1-C20アルキル;ヘテロ原子含有C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル;ヘテロ原子含有C2-C20アルケニル、置換または非置換C6-C20アリールからなる群より選択され;
B2は、C2-C7ウレタン;C2-C7アミド、C2-C7エステル、C2-C7ウレイド;C2-C7カルバマート;C2-C7カルボニル;C1-C7アルキル;ヘテロ原子含有C1-C7アルキル;N、OまたはSを含む置換基を有するC1-C7アルキル;C2-C7アルケニル;ヘテロ原子含有C2-C7アルケニル;N、OまたはSを含む置換基を有するC2-C7アルケニルからなる群より選択され;
B3は、C1-C20アルキル、ヘテロ原子含有C1-C20アルキル;N、OまたはSを含む置換基を有するC1-C20アルキル;C4-C20エーテル;C1-C20エステル;C1-C20アルケニル;ヘテロ原子含有C1-C20アルケニル;N、OまたはSを含む置換基を有するC2-C20アルケニル;C1-C20アルキニル;ヘテロ原子含有C1-C20アルキニル;N、OまたはSを含む置換基を有するC2-C20アルキニル;C6-C20アリール;およびN、OまたはSから選択されるヘテロ原子を含有するC6-C20複素環からなる群より選択される、前記分子。 - 元素の、安定な2番目に多い同位体を含む、請求項24に記載の分子。
- 前記の安定な2番目に多い同位体が、それぞれ、2H、13C、15N、17O、18O、31Pまたは34Sからなる群より選択される、請求項25に記載の分子。
- 前記B2に、元素の安定な2番目に多い同位体を含む、請求項24に記載の分子。
- 前記B3に、元素の安定な2番目に多い同位体を含む、請求項24に記載の分子。
- B1がメチレンである、請求項24〜28のいずれか1項に記載の分子。
- B2がC2-C7アミドである、請求項24〜28のいずれか1項に記載の分子。
- B3がN、OまたはSを含む置換基を有するC2-C20アルケニルである、請求項24〜28のいずれか1項に記載の分子。
- B1がC1-C2アルキルであり;
B2がC2-C7アミドであり、
B3がヒドロキシルとして存在するOを含む置換基を含むC13-C20アルケニルである、
請求項24〜28のいずれか1項に記載の分子。 - 標的の酵素を含むサンプルを請求項1〜3、12〜14または19〜23のいずれか1項に記載の基質と、標的の酵素が基質に作用して酵素生成物を生じることが可能な条件下で接触させるステップと;
前記酵素生成物を検出するステップ
とを含む、in vitroでの酵素活性を検出するための方法。 - 前記標的の酵素が酸性β-グルコセレブロシダーゼであり、
前記基質が請求項1に記載の基質であり、
式中、
B2がC2-C7アミドであり、
B3がN、OまたはSを含む置換基を有するC13-C20アルケニルである、
請求項34に記載の方法。 - 前記標的の酵素が酸性ガラクトセレブロシドβ-ガラクトシダーゼであり、
式中、
B2がC2-C7アミドであり、
B3がヒドロキシルとして存在するOを含む置換基を有するC13-C20アルケニルである、
請求項34に記載の方法。 - 前記の検出ステップが質量分析による、請求項34に記載の方法。
- 前記サンプルを内部標準に接触させるステップをさらに含み、前記内部標準は請求項24〜28のいずれか1項に記載の構造を有する、請求項34に記載の方法。
- 前記内部標準が2Hを含む、請求項38に記載の方法。
- ライソゾーム病の被験者を診断するステップをさらに含む、請求項38に記載の方法。
- 標的の酵素を含むサンプルを前記基質と、標的の酵素が前記基質に作用して酵素生成物を生じることが可能な条件下で接触させるステップと;
前記酵素生成物を検出するステップ
とを含む方法によって酵素活性を検出するための基質であって、
前記基質は以下を含み、
Aはグリコシド結合によってOと結合した単糖類または二糖類であり;
B1は、C1-C20アルキル;ヘテロ原子含有C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル;ヘテロ原子含有C2-C20アルケニル;および置換または非置換C6-C20アリールからなる群より選択され;
R1'は置換もしくは非置換のCまたはNであり;
R2'は置換もしくは非置換のC、置換もしくは非置換のN、OまたはSであり;
R3'は置換もしくは非置換のC、NまたはOであり;
R4'はなしであるか、置換もしくは非置換C1-C2、OまたはSであり;
R1は、C1-C6アルキル;ヘテロ原子含有C1-C7アルキル:N、OまたはSを含む置換基を有するC1-C7アルキル;C2-C7アルケニル;ヘテロ原子含有C2-C7アルケニル;N、OまたはSを含む置換基を有するC2-C7アルケニルであり;
R5'はなしであるか、置換もしくは非置換C1-C2、OまたはSであり;
R6'はC1-C20アルキル;ヘテロ原子含有C1-C20アルキル;N、OまたはSを含む置換基を有するC1-C20アルキル;C4-C20エーテル;C1-C20エステル;C1-C20アルケニル;ヘテロ原子含有C1-C20アルケニル;N、OまたはSを含む置換基を有するC2-C20アルケニル;C6-C20アリール;およびN、OまたはSから選択されるヘテロ原子を含有するC6-C20複素環である、前記基質。 - Aがアルドヘキソースまたはケトヘキソースである、請求項41に記載の基質。
- AがD-グルコースまたはD-ガラクトースである、請求項41に記載の基質。
- AがD-グルコースまたはD-ガラクトースであり、
R1がC4-C6アルキルであり;
R2がC13-C20アルキルである、
請求項45に記載の基質。 - 以下:
R2'は置換もしくは非置換のC、または置換もしくは非置換のNであり;
R6'がC1-C20アルキル、ヘテロ原子含有C1-C20アルキル;N、OまたはSを含む置換基を有するC1-C20アルキル;C4-C20エーテル;C1-C20エステル;C1-C20アルケニル;ヘテロ原子含有C1-C20アルケニル;N、OまたはSを含む置換基を有するC2-C20アルケニル;C6-C20アリール;およびN、OまたはSから選択されるヘテロ原子を含有するC6-C20複素環である];
R2'は置換もしくは非置換のC、または置換もしくは非置換のNであり;
R2はC13-C20アルキル、ヘテロ原子含有C13-C20アルキル、N、OもしくはSを含む置換基を有するC13-C20アルキル、C13-C20アルケニル、ヘテロ原子含有C13-C20アルケニル;またはN、OもしくはSを含む置換基を有するC13-C20アルケニルである];
ならびに
R2はC13-C20アルキル、ヘテロ原子含有C13-C20アルキル、N、OもしくはSを含む置換基を有するC13-C20アルキル、C13-C20アルケニル、ヘテロ原子含有C13-C20アルケニル;またはN、OもしくはSを含む置換基を有するC13-C20アルケニルである]
からなる群より選択される請求項41〜43のいずれか1項に記載の基質。 - Aがアルドヘキソースまたはケトヘキソースである、請求項50に記載の基質。
- AがD-グルコースまたはD-ガラクトースである、請求項50に記載の基質。
- 実質的に本明細書に記載される基質。
- 実質的に本明細書に記載される内部標準。
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