JP2016517873A - Ｃ−結合ヘテロシクロアルキル置換ピリミジン類及びそれらの用途 - Google Patents

Ｃ−結合ヘテロシクロアルキル置換ピリミジン類及びそれらの用途 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ−Ｉ）のピリミジン化合物及びその態様を提供する。式（Ｉ−Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎ、及び「ｈｅｔ」環は明細書に記載されているとおりである。また、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、並びにこのような化合物及び組成物を用いる方法も提供される。

Description

本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な有機化合物、そして特にＤＬＫの阻害剤（神経変性疾患及び障害の処置に有用である）に関する。
発明の背景
神経細胞又は軸索の変性は、神経系の適正な発達において中心的な役割を果たしており、例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、緑内障、アルツハイマー病、及びパーキンソン病、更には脳及び脊髄への外傷性傷害を含む多くの神経変性疾患の特徴である。参照により本明細書に組み入れられる最近の特許刊行物である国際公開公報第２０１１／０５０１９２号は、ＭＡＰ３Ｋ１２とも称される二重ロイシンジッパーキナーゼ（ＤＬＫ）が神経細胞死を惹起する役割について記載している。神経変性疾患と傷害は、患者及び介護者にとって破滅的であり、また大きい経済的な負担をもたらし、合衆国だけでも１年当たりの費用は、現在、数千億ドルを超える。これらの疾患及び状態のために現在行われている処置の多くは、不十分なものである。これらの疾患により惹起されている問題の緊急性に加え、このような疾患の多くが年齢と関連しているため、人口構成が変化するにつれてその発生率が速やかに上昇するという事実がある。神経変性疾患及び神経系傷害を、例えば神経細胞におけるＤＬＫの阻害剤を介して処置するための有効な手段の開発が強く求められている。
発明の概要
ある局面では、本発明は、式Ｉ及び式Ｉ−Ｉの化合物、ならびにその態様を提供する。式Ｉ−Ｉ
Figure 2016517873
の化合物では、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、３−１０員シクロアルキル、３−１０員ヘテロシクロアルキル、６−１０員アリール、５−１０員ヘテロアリール、−ＯＲ１ａ、−ＳＲ１ａ、−Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、及び−Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）からなる群から選択され、ここでＲ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、３−１０員シクロアルキル、及び３−１０員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここでＲ１の脂肪族及び芳香族部分は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヘテロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｄ）−、Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ１ｃ−Ｓ（Ｏ）１−２−、Ｒ１ｃ−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ１ｄ）−、Ｒ１ｃ−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｈ）−、３−６員シクロアルキル、フェニル、５−６員ヘテロアリール、及び３−７員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される０〜５のＲＡ１置換基で更に置換されており、ここでＲ１ｃは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ５−６ヘテロアリール、３−７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び３−６員シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ１ｄは、水素、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルからなる群から選択され、ここでＲＡ１置換基の該５−６員ヘテロアリール、フェニル、３−６員シクロアルキル、及び３−７員ヘテロシクロアルキルは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びＣ１−４ジアルキルアミノから選択される０−４の置換基で置換されており；Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択され；Ｒ３は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−（Ｘ３）０−１−ＣＮ、−（Ｘ３）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ３）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ３）０−１−ＯＨ、−（Ｘ３）０−１−ＮＨ２、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−（Ｘ３）０−１−３−７員シクロアルキル、−（Ｘ３）０−１−３−７員ヘテロシクロアルキル、−（Ｘ３）０−１−５−６員ヘテロアリール、−（Ｘ３）０−１−Ｃ６アリール、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）ＮＨ２、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）ＯＲ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）ＯＨ、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ３）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（＝Ｙ３）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ３）ＯＲ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（＝Ｙ３）ＯＲ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ３ｂ）Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）Ｈ、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ３ｂ）Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ３）ＮＨ２、−（Ｘ３）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（＝Ｙ３）ＮＨ２、−（Ｘ３）０−１−ＯＣ（＝Ｙ３）Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−ＯＣ（＝Ｙ３）Ｈ、−（Ｘ３）０−１−ＯＣ（＝Ｙ３）ＯＲ３ａ、−（Ｘ３）０−１−ＯＰ（＝Ｙ３）（ＯＲ３ａ）（ＯＲ３ｂ）、−（Ｘ３）−ＳＣ（＝Ｙ３）ＯＲ３ａ、及び−（Ｘ３）−ＳＣ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）からなる群から選択され、ここでＸ３は、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、及びＣ２−４アルキニレンからなる群から選択され、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、３−７員シクロアルキル、３−７員シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、３−７員ヘテロシクロアルキル、３−７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５−６員ヘテロアリール、５−６員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ６アリール、Ｃ６アリール−Ｃ１−４アルキル、及びベンジルからなる群から選択され；Ｙ３は、Ｏ、ＮＲ３ｄ、又はＳであり、ここでＲ３ｄは、水素又はＣ１−６アルキルであり；ここでＲ３の脂肪族又は芳香族部分は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、３−６員シクロアルキル、３−６員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、及び−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群から選択される０〜４のＲＡ３置換基で更に置換されており；或いはまた、隣接する原子に位置するＲ３置換基のうち任意の二つは、場合により結合してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１−２のヘテロ原子を含み、更に０〜４のＲ３ａ置換基を含む５−６員ヘテロアリール環を形成し；ｍは、０〜４の整数であり；構造：
Figure 2016517873
で示される環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２のヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり、ここで該４〜７員の複素環は、場合により１〜３のＲ４基で置換されており；Ｒ４は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−（Ｘ４）０−１−ＣＮ、−（Ｘ４）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ４）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ４）０−１−ＯＨ、−（Ｘ４）０−１−ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−（Ｘ４）０−１−（３−１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｘ４）０−１−（５−１０員ヘテロアリール）、−（Ｘ４）０−１−（３−７員シクロアルキル）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）ＯＨ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ４）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（＝Ｙ４）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（＝Ｙ４）ＯＲ４、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ４ｂ）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｈ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ４ｂ）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ４）ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−ＮＲ４ａＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（＝Ｙ４）ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−ＯＣ（＝Ｙ４）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−ＯＣ（＝Ｙ４）Ｈ、−（Ｘ４）０−１−ＯＣ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、−（Ｘ４）０−１−ＯＰ（＝Ｙ４）（ＯＲ４ａ）（ＯＲ４ｂ）、−ＳＣ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、及び−ＳＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）からなる群から選択され、ここでＲ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ出現するごとに、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、６−１０員アリール、３−７員シクロアルキル、５−１０員ヘテロアリール、３−７員ヘテロシクロアルキル、６−１０員アリール−Ｃ１−４アルキル、３−７員シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５−１０員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、及び３−７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され、そしてＸ４は、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、及びＣ２−４アルキニレンからなる群から選択され；Ｙ４は、Ｏ、ＮＲ４ｃ、又はＳであり、ここでＲ４ｃは、水素、又はＣ１−６アルキルであり；ここでＲ４の芳香族及び脂肪族部分は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、３−６員シクロアルキル、３−６員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、及び−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群から選択される０〜４のＲＡ４置換基で更に置換されており；
ｎは、０〜５の整数であり；Ｒ５は、存在しないか、又は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、ＯＲ５ａ、−ＣＮ、及びハロゲンからなる群から選択され、ここでＲ５ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群から選択されるか；或いはＲ４及びＲ５は、場合により結合して、５−７員シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルを形成し、独立して、０−４のＲＡ４置換基で更に置換されており；Ｒ６は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３ハロアルキルである。式Ｉ：
Figure 2016517873
の化合物においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎ、及び構造：
Figure 2016517873
で示される環は、すべて式Ｉ−Ｉの化合物について述べたのと同じであるが、ただし、式Ｉの化合物は、１−（３−（２−メチル−６−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルエタノンではない。
別の側面では、本発明は、式Ｉ及び式Ｉ−Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。
別の側面では、本発明は、インビボ及びエクスビボの状況での式Ｉ及び式Ｉ−Ｉの化合物を使用する方法を提供する。
発明の詳細な説明
Ａ．定義
本明細書で使用される語「アルキル」は、それ自体、又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、指定した炭素原子数（すなわち、Ｃ１−８は、１〜８の炭素を意味する）を有する直鎖若しくは分岐鎖状の炭化水素基を指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが含まれる。語「アルケニル」は、１又はそれ以上の二重結合を有する不飽和アルキル基を指す。同様に、語「アルキニル」は、１又はそれ以上の三重結合を有する不飽和アルキル基を指す。このような不飽和アルキル基の例には、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、並びにより大きい同族体及び異性体が含まれる。語「シクロアルキル」、「炭素環式」、又は「炭素環」は、総数３〜１０の環原子を有する炭化水素環系（すなわち、３−１０員シクロアルキル）で、３−５員シクロアルキルの場合は完全に飽和しているか、あるいは環頂点の間に１を超える二重結合を有さず、６若しくはそれ以上の員数のシクロアルキルの場合は、飽和しているか、あるいは環頂点の間に２を超える二重結合を有しない炭化水素環系を指す。本明細書で使用される「シクロアルキル」、「炭素環式」、又は「炭素環」はまた、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピナン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、アダマンタン、ノルボルネン(norborene)、スピロ環式Ｃ５−１２アルカンなどの二環、多環、及びスピロ環炭化水素環系をも指すことが意味される。本明細書で使用される語「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「炭素環」、「炭素環式」は、そのモノ及びポリハロゲン化変種も含むことが意味される。
語「ヘテロアルキル」は、それ自体、又は別の語と組み合わせて、特に明記しない限り、記載された数の炭素原子、並びにＯ、Ｎ、Ｓｉ、及びＳからなる群から選択される１〜３のヘテロ原子からなり、窒素及び硫黄原子が、場合により酸化されていることができ、窒素ヘテロ原子が、場合により四級化されていることができる安定な直鎖若しくは分岐鎖状の炭化水素基を意味する。ヘテロ原子であるＯ、Ｎ、及びＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置に存在することができる。ヘテロ原子であるＳｉは、アルキル基が分子の残りの部分へ結合している位置を含めてヘテロアルキル基の任意の位置に存在することができる。「ヘテロアルキル」は、３単位までの不飽和を含むことができ、またモノ−及びポリ−ハロゲン化変種又はその組み合わせも含むことができる。例には、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、及び−ＣＨ＝ＣＨ＝Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が含まれる。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３、及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、２個までのヘテロ原子が、連続していることができる。
語「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロ環式」、又は「ヘテロ環」は、総数３〜１０の環原子を有し、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を環原子として含み、窒素及び硫黄原子が、場合により酸化されており、窒素原子が、場合により四級化している、飽和又は部分不飽和環系基を指す。特に明記しない限り、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロ環式」、又は「ヘテロ環」環系は、単環、二環、スピロ環、又は多環の環系であることができる。「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロ環式」、又は「ヘテロ環」基は、１又はそれ以上の環炭素又はヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合していることができる。「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロ環式」、又は「ヘテロ環」の環の非限定的な例としては、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、トロパン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、（１ｓ，４ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタンなどが含まれる。「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロ環式」、又は「ヘテロ環」は、そのモノ及びポリハロゲン化変種を含むことができる。
語「アルキレン」は、それ自体、又は別の置換基の一部として、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって例示されるように、アルカンから誘導される二価の基を意味する。代表的には、アルキル（又はアルキレン)基は、１〜２４個の炭素原子を有するが、本発明においては、１０又はそれ未満の炭素原子を有する基が好ましい。「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、それぞれ二重又は三重結合を有する不飽和型の「アルキレン」を指す。「アルキレン」、「アルケニレン」、及び「アルキニレン」はまた、モノ及びポリハロゲン化変種を含むことが意味される。
語「ヘテロアルキレン」は、それ自体、又は別の置換基の一部として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−及び−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−によって例示される、ヘテロアルキルから誘導される飽和、又は不飽和、又は多価不飽和の二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子は、鎖の末端の一方又は両方を占めることができる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。語「ヘテロアルキレン」は、モノ及びポリハロゲン化変種を含むことも意味される。
語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、及び「アルキルチオ」（又はチオアルコキシ）は、それらの従来の意味において使用され、それぞれ酸素原子、アミノ基、又は硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合しているアルキル基を指し、更にそれらのモノ−及びポリハロゲン化変種も含む。加えて、ジアルキルアミノ基については、アルキル部分は、同一又は異なっていることができる。
語「ハロ」又は「ハロゲン」は、それ自体、又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」などの語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことが意味される。例えば、語「Ｃ１−４ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル、ジフルオロメチルなどを含むことが意味される。
語「アリール」は、特に明記しない限り、多価不飽和の、代表的には芳香族の炭化水素環を意味し、これは、単環、又は一緒に縮合している多環（３環まで）であることができる。語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含み、窒素及び硫黄原子が場合により酸化されており、窒素原子が場合により四級化されているアリール環を指す。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合していることができる。アリール基の非限定的な例には、フェニル、ナフチル、及びビフェニルが含まれる一方、ヘテロアリール基の非限定的な例には、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル（benzothiaxolyl）、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどが含まれる。上記のアリール及びヘテロアリール環系それぞれについての場合による置換基は、更に以下に記載する許容しうる置換基の群から選択することができる。
上記の語（例えば、「アルキル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」）は、ある態様では、示された基の置換された、及び置換されていない両方の型を含むであろう。基の種類ごとに、好ましい置換基を、以下に示す。
アルキル基（しばしばアルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、及びシクロアルキルと称される基も含む）の置換基は、ゼロ〜（２ｍ’＋１）の範囲の数において、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ''、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ''Ｒ'''、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ''、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ''、−ＮＲ''Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ'''Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ''、−ＮＲ''Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−ＮＲ'''Ｃ（ＮＲ’Ｒ''）＝Ｎ−ＣＮ、−ＮＲ'''Ｃ（ＮＲ’Ｒ''）＝ＮＯＲ’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ’，−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ''、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ''、−ＮＲ'''Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ''、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）１−４−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１−４−ＮＲ’Ｒ''、−（ＣＨ２）１−４−ＳＲ’、−（ＣＨ２）１−４−ＳｉＲ’Ｒ''Ｒ'''、−（ＣＨ２）１−４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４−ＣＯ２Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＲ’Ｒ''を含む各種の基であることができるが、これらに限定されるものではなく、ここで、ｍ’は、このような基における炭素原子の総数である。Ｒ’、Ｒ''、及びＲ'''は、それぞれ独立して、なかでも例えば水素、非置換Ｃ１−６アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換アリール、アリール（１−３のハロゲン、非置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、若しくはＣ１−６チオアルコキシ基で置換されている）、又は非置換アリール−Ｃ１−４アルキル基、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールを含む基を指す。Ｒ’及びＲ''が同一の窒素原子に結合している場合、それらは窒素原子と結合して、３−、４−、５−、６−、又は７−員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ''は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことが意味される。ヘテロアルキル、アルキレンを含むアルキル基の他の置換基には、例えば、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、＝Ｎ−ＣＮ、＝ＮＨが含まれ、ここでＲ’は、上述の置換基を含む。アルキル基（しばしばアルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、及びシクロアルキルと称される基を含む）の置換基がアルキレン、アルケニレン、アルキニレンリンカー（例えば、アルキレンについては−（ＣＨ２）１−４−ＮＲ’Ｒ''）を含む場合、アルキレンリンカーは、ハロ変種も同様に含む。例えば、置換基の一部として使用される場合、リンカー「−（ＣＨ２）１−４−」は、ジフルオロメチレン、１，２−ジフルオロエチレンなどを含むことが意味される。
同様に、アリール及びヘテロアリール基の置換基は、多様であり、一般的には、ゼロから芳香環系上の空いている原子価（open valences）の総数の範囲の数において、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ''、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ''、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ''、−ＮＲ''Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ''Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ''Ｒ'''、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ''、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ''、−Ｎ３、ペルフルオロ−Ｃ１−４アルコキシ、及びペルフルオロ−Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）１−４−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１−４−ＮＲ’Ｒ''、−（ＣＨ２）１−４−ＳＲ’、−（ＣＨ２）１−４−ＳｉＲ’Ｒ''Ｒ'''、−（ＣＨ２）１−４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４−ＣＯ２Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＲ’Ｒ''を含む群から選択されるが、これらに限定されるものではなく；そしてここで、Ｒ’、Ｒ''，及びＲ'''は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、非置換アリール及びヘテロアリール、（非置換アリール)−Ｃ１−４アルキル、並びに非置換アリールオキシ−Ｃ１−４アルキルから選択される。他の適当な置換基には、１−４の炭素原子のアルキレンテザーにより環原子に結合している上記のアリールの置換基のそれぞれが含まれる。アリール又はヘテロアリール基の置換基が、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンリンカー（例えば、アルキレンについては、−（ＣＨ２）１−４−ＮＲ’Ｒ'')を含む場合、アルキレンリンカーには、ハロ変種が同様に含まれる。例えば、置換基の一部として使用されている場合のリンカー「−（ＣＨ２）１−４−」は、ジフルオロメチレン、１，２−ジフルオロエチレンなどを含むことが意味される。
本明細書で使用される語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、及びケイ素（Ｓｉ）を含むことが意味される。
本明細書で使用される語「キラル」は、鏡像同士が重ね合わさらない特性を有する分子を指す一方、語「アキラル」は、それらの鏡像同士が重なり合うことができる分子を指す。
本明細書で使用される語「立体異性体」は、同一の化学的構成を有するが、空間における原子又は基の配置について異なる化合物を指す。
本明細書で使用される、化学構造における結合を横断する波線
Figure 2016517873
は、化学構造において波状の結合が接続している原子の、分子の残りの部分または分子の断片の残りの部分との結合の点を示している。
本明細書で使用される、カッコ内の基（例えば、Ｘｄ）に下付きの整数の範囲が続く表示（例えば、（Ｘｄ）０−２）は、基が、整数の範囲によって指定された数だけ現れることができることを意味している。例えば、（Ｘｄ）０−１は、基Ｘｄが、存在しないか、又は１回存在することができることを意味している。
「ジアステレオマー」は、２又はそれ以上のキラル中心を有し、その分子は、互いの鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば融点、沸点、分光特性、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析操作下で分割することができる。
エナンチオマーは、化合物の互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す。
本明細書で使用される立体化学的定義及び慣習は、原則としてS. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及びEliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従っている。本発明の化合物は、不斉又はキラル中心を含むことができ、そのため異なる立体異性体の形態で存在することができる。ジアステレオマー、エナンチオマー、及びアトロプ異性体、更にはラセミ混合物のようなそれらの混合物を含むがそれらに限定されるものではない本発明の化合物の全ての立体異性体の形態は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学的に活性な形で存在する、すなわちそれらは、平面偏光の平面の旋回能を有する。光学的に活性な化合物を記載するに際しては、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心についての分子の絶対的立体配置を示すために用いられる。接頭辞ｄ及びｌ、又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の旋回の符号を示すために採用されており、（−）又はｌは、化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞（＋）又はｄを付された化合物は、右旋性である。所与の化学構造については、これらの立体異性体は、それらが互いに鏡像であること以外は同一である。特定の立体異性体をエナンチオマーとも称することができ、このような異性体の混合物が、エナンチオマー混合物と称されることも多い。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、化学反応又は工程において立体選択又は立体特異性がない場合に生じることができる。語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、光学活性を有しない、二つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
本明細書で使用される語「互変異性体」又は「互変異性型」は、低エネルギー障壁を介して相互転換できる異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えばプロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られている）には、ケト−エノール、及びイミン−エナミン異性化など、プロトンの移動による相互変換が含まれる。原子価互変異性体には、結合電子の一部の再編成による相互変換が含まれる。
本明細書で使用される語「溶媒和物」は、１又はそれ以上の溶媒分子及び本発明の化合物の会合物又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれるが、これらに限定されるものではない。語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
本明細書で使用される語「保護基」は、化合物上の特定の官能基を遮断又は保護するために一般的に用いられる置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物におけるアミノ官能性を遮断又は保護する、アミノ基に結合した置換基である。適当なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性を遮断又は保護する、ヒドロキシ基の置換基を指す。適当な保護基には、アセチル及びシリルが含まれる。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能性を遮断又は保護する、カルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基には、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチルなどが含まれる。保護基及びその使用に関する全般的説明については、P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006を参照のこと。
本明細書で使用される語「哺乳動物」は、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される語「薬学的に許容し得る塩」は、本明細書に記載される化合物上に認められる特定の置換基に応じて相対的に無毒な酸又は塩基と調製される活性化合物の塩を含むことが意味される。本発明の化合物が相対的に酸性の官能性を含む場合、中性型のこのような化合物を十分な量の所望の塩基と、そのまま、又は適当な不活性溶媒中のいずれかで接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容し得る無機塩基から誘導される塩の例には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、第２マンガン、第１マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。薬学的に許容し得る有機塩基から誘導される塩には、置換アミン、環状アミン、天然に存在するアミンなどを含む第一級、第二級及び第三級アミン（アルギニン、ベタイン、カフェリン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなど）が含まれる。本発明の化合物が、相対的に塩基性の官能性を有する場合、中性型のこのような化合物を、十分量の所望の酸と、そのまま、又は適当な不活性溶媒中のいずれかで接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容し得る酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、カルボン酸、一水素カルボン酸（monohydrogencarbonic）、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などの無機酸から誘導されるそれら、更には酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの相対的に無毒な有機酸から誘導される塩が含まれる。また、アルギン酸などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照のこと）。本発明のある特定の化合物は、化合物を塩基付加塩又は酸付加塩のいずれに変換することをも可能にする塩基性及び酸性官能性を両方含む。
中性型の化合物は、通常の方法で、塩を塩基又は酸と接触させ、親化合物を単離することにより再生することができる。親型の化合物は、極性溶媒における溶解性などのある種の物理的特性において各種型の塩とは相違するが、それ以外には、本発明の目的においては、塩は、親型の化合物と同等である。
塩の型に加えて、本発明は、プロドラッグ型である化合物を提供する。本明細書で使用される語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で速やかに化学変化を受けて本発明の化合物を提供する化合物を指す。加えて、プロドラッグは、エクスビボ環境で化学的又は生化学的方法により本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、適当な酵素又は化学的試薬を有する経皮パッチリザーバー中に配置すると、徐々に本発明の化合物に変換することができる。
本発明のプロドラッグは、アミノ酸残基、又は２若しくはそれ以上（例えば、２、３、若しくは４の）アミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド又はエステル結合を介して本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基に共有結合している化合物を含む。アミノ酸残基は、通常３文字記号で示される２０の天然に存在するアミノ酸を含むが、これらに限定されるものではなく、またホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、ガンマ−カルボキシグルタミン酸、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ピニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチルアラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン、及びtert−ブチルグリシンも含む。
更なる型のプロドラッグもまた、包含される。例えば、本発明化合物の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。別の例としては、Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115に概略されているように、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、ヒドロキシ基をリン酸エステル、ヘミスクシナート、ジメチルアミノアセタート、又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基などの基に変換することによってプロドラッグに誘導することができるが、これらに限定されるものではない。ヒドロキシ及びアミノ基のカルバマートプロドラッグもまた、ヒドロキシ基のカルボナートプロドラッグ、スルホン酸エステル、及び硫酸エステルと同様に含まれる。ヒドロキシ基を（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとして誘導体化することもまた含まれるが、ここでアシル基は、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含むがこれらに限定されるものではない基で場合により置換されているアルキルエステルであることができ、又はここでアシル基は、上述したアミノ酸エステルである。この種類のプロドラッグは、J. Med. Chem., (1996), 39:10に記載されている。より具体的な例には、アルコール基の水素原子を、（Ｃ１−６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−６）アルカノイル、アルファ−アミノ（Ｃ１−４）アルカノイル、アリールアシル及びアルファ−アミノアシル、又はアルファ−アミノアシル−アルファ−アミノアシルなどの基で置換することが含まれ、ここでアルファ−アミノアシル基のそれぞれは、独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−６）アルキル）２、又はグリコシル（ヘミアセタール型の炭水化物のヒドロキシル基の除去により生じる基）から選択される。
プロドラッグ誘導体の更なる例については、例えば、そのそれぞれが参照により本明細書に具体的に組み入れられるａ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)及びMethods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)；ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)；ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992)；ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988)；及びｅ）N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)を参照のこと。
本発明は更に、本発明の化合物の代謝物を提供する。本明細書で使用される語「代謝物」は、特定の化合物の体内での代謝を介して生じる生成物又はその塩を指す。このような生成物は、例えば投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素による開裂などの結果、生じ得る。
代謝生成物は、代表的には、本発明化合物の放射標識（例えば、１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製し、検出可能な量（例えば、約０．５mg/kgを超える）で、ラット、マウス、モルモット、サルなどの動物、又はヒトへ、非経口的に投与し、代謝が起きるまでの十分な時間（代表的には約３０秒〜３０時間）をおき、その変換生成物を尿、血液、又はその他の生物学的試料から単離することによって確認される。これらの生成物は、標識されているため容易に単離される（その他は、代謝物中に残存しているエピトープに結合することができる抗体を用いることにより単離される）。代謝物の構造は、従来の方法、例えばＭＳ、ＬＣ／ＭＳ、又はＮＭＲ分析によって決定される。一般的には、代謝物の分析は、当業者には周知の通常の薬物代謝研究と同様の方法で行う。インビボでは他に確認されない限り、代謝生成物は、本発明化合物の治療的投与のための診断アッセイに有用である。
本発明のある化合物は、溶媒和していない形、及び水和した形態を含む溶媒和した形態で存在することができる。一般的には、溶媒和した形態は、溶媒和していない形態と同等であり、本発明の範囲に含まれることが意図される。本発明のある化合物は、複数の結晶形態又は非晶質の形態で存在することができる。一般的には、全ての物理的形態は、本発明において意図される用途について同等であり、本発明の範囲にあることが意図される。
本発明のある化合物は、不斉炭素原子（光学活性中心）又は二重結合を有し；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体、及びそれぞれの異性体（例えば、別々のエナンチオマー）はすべて、本発明の範囲に含まれることが意図される。
本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子の１又はそれ以上において、非天然の割合の同位体原子を含むこともできる。例えば、本発明は、１又はそれ以上の原子が、その原子について自然において通常認められている主たる原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除いては本明細書に記載されているものと同一である、同位体によって標識された本発明の変種をも含む。特定されている任意の特定の原子又は元素の全ての同位体が、本発明の化合物及びその用途の範囲内であると意図される。本発明の化合物に取り入れることができる同位体の例には、２Ｈ（「Ｄ」）、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が含まれる。本発明の同位体で標識されたある種の化合物（例えば、３Ｈ又は１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム（３Ｈ）及び炭素−１４（１４Ｃ）同位体は、調製が容易であり、そして検出可能であるために有用である。更に、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体による置換により、代謝安定性がより大きい（例えば、インビボでの半減期が延長、又は必要投与量の減少）ことによるある種の治療上の利点が得られ、そのためある種の状況では好ましくあり得る。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆなどの陽電子放出性同位体は、基質受容体占有を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体で標識された本発明の化合物は、一般的には、本明細書の以下に記載のスキーム及び／又は実施例に開示したのと類似する操作により、同位体で標識されていない試薬を同位体で標識された試薬で置き換えることにより、調製することができる。
語「処置する」及び「処置」は、目的が、望ましくない生理学的変化又は障害、例えば癌の発生又は拡散を予防するか又は遅らせる（軽減する）ことである、治療的処置及び／又は予防的処置若しくは予防的手段の両方を指す。本発明の目的のために、有益又は所望な臨床的結果には、症状の軽減、疾患又は障害の程度の低下、疾患又は障害の安定化された（すなわち、悪化していない）状態、疾患の進行の遅延又は鈍化、疾患状態又は障害の改善又は緩和、及び寛解（部分的又は全体的のいずれであろうとも）が、検出可能又は検出不可能であっても含まれるが、これらに限定されるものではない。「処置」はまた、処置を受けない場合に予想される生存期間と比較しての生存期間の延長を意味し得る。処置を必要とするものには、既に疾患又は障害を有するものに加えて、疾患又は障害を有する傾向があるもの、又は疾患又は障害を予防すべきものが含まれる。
句「治療有効量」は、（ｉ）本明細書に記載される特定の疾患、状態、又は障害を治療又は予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、又は障害の１又はそれ以上の症状を軽減、改善、又は排除する、或いは（ｉｉｉ）特定の疾患、状態、又は障害の１又はそれ以上の症状の発症を予防又は遅らせる本発明の化合物の量を意味する。ある態様では、治療有効量は、神経細胞死を有意に減少又は遅延させるのに十分な量の本明細書に記載される化学成分の量である。
本明細書で使用される語「投与する」は、神経細胞又はその一部を本明細書に記載の化合物と接触させることを指す。これは、神経細胞又はその一部が存在する被験体への化合物の投与、更には神経細胞又はその一部が培養されている培地への阻害物質の導入を含む。
本明細書で使用される語「患者」は、ヒト、非ヒト高等霊長類、げっ歯類、ウシ、ウマ、イヌ、及びネコなどの飼育動物及び家畜を含む任意の哺乳動物を指す。一態様では、患者は、ヒトの患者である。
語「バイオアベイラビリティ」は、患者に投与された薬物の投与量の全身での利用率（すなわち、血中／血漿中濃度）を指す。バイオアベイラビリティは、投与された剤型から全身循環系に到達する薬物の時間（速度）及び総量（程度）の両方の測定を示す絶対的な用語である。
本明細書で使用される句「軸索変性を予防する」、「神経細胞変性を予防する」、「ＣＮＳ神経細胞変性を予防する」、「軸索変性を阻害する」、「神経細胞変性を阻害する」、「ＣＮＳ神経細胞変性を阻害する」は、（ｉ）神経変性疾患を患っている、又は神経変性疾患を発症するリスクを有すると診断された患者における軸索又は神経細胞変性を阻害又は予防する能力、及び（ｉｉ）既に神経変性疾患に罹患している、又は神経変性疾患の症状を有する患者における更なる軸索又は神経細胞変性を阻害又は予防する能力を含む。軸索又は神経細胞変性を予防することは、神経細胞又は軸索変性の完全又は部分的阻害を特徴とし得る、軸索又は神経細胞変性を低下又は阻害することを含む。これは、例えば神経機能の分析によって評価することができる。上記で挙げた語は、インビトロ及びエクスビボ法をも含む。更に、句「神経細胞変性を予防する」、及び「神経細胞変性を阻害する」は、神経細胞体、軸索、及び樹状突起など、神経細胞全体、又はその一部についてのこのような阻害を含む。本明細書に記載の１又はそれ以上の薬物の投与により、被験者又は集団において、本明細書に記載の１又はそれ以上の薬物を投与されていない対照被験者又は集団と比較して、神経系の障害の１又はそれ以上の症状；神経系外で主な影響を与える疾患、状態、又は療法に副次的な神経系の状態；物理的、機械的、又は化学的外傷、疼痛によって惹起される神経系の傷害；眼関連神経変性（docular related neurodegeneration）；記憶喪失；又は精神疾患（例えば、振戦、動作緩慢、運動失調、平衡感覚障害、うつ病、認知機能低下、短期記憶喪失、長期記憶喪失、錯乱、人格変化、言語障害、感覚認知の喪失、接触に対する感受性、四肢の痺れ、筋力低下、筋肉麻痺、筋痙攣、筋攣縮、食習慣の著しい変化、過度の恐れ又は心配、不眠症、妄想、幻覚、疲労、背部痛、胸部痛、消化器系の問題、頭痛、動悸、めまい、かすみ目、視野の陰影又は欠損、変視症、色覚障害、明るい光への暴露後の視覚機能回復の低下、及び視覚的コントラスト感受性の喪失）において、少なくとも１０％の低下（例えば、少なくとも１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は１００％もの低下）をもたらし得る。本明細書に記載の１又はそれ以上の薬物の投与により、本明細書に記載の１又はそれ以上の薬物を投与されていない神経細胞集団又は被験者において変性する神経細胞（又は、神経細胞体、軸索、又はその樹状突起）の数と比較して、神経細胞集団又は被験者において変性する神経細胞（又は、神経細胞体、軸索、又はその樹状突起）の数の少なくとも１０％の低下（例えば、少なくとも１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％もの低下）をもたらし得る。本明細書に記載の１又はそれ以上の薬物の投与により、被験者又は被験者集団において、本明細書に記載の１又はそれ以上の化合物で処置されていない対照被験者又は集団と比較して、神経系の障害；神経系外で主な影響を与える疾患、状態、又は療法に副次的な神経系の状態；物理的、機械的、又は化学的外傷、疼痛によって惹起される神経系の傷害；眼関連神経変性；記憶喪失；又は精神障害を発症する可能性において、少なくとも１０％の低下（例えば、少なくとも１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％もの低下）をもたらし得る。
本明細書で使用される語「神経細胞」は、中心細胞体すなわち神経細胞体、及び２つの型の伸展又は突起：樹状突起（一般的に、それにより、神経シグナルの多くは、細胞体に伝達される）、及び軸索（一般的に、それにより、神経シグナルの多くは、細胞体から標的神経細胞又は筋肉などのエフェクター細胞に伝達される）を含む神経系細胞を指す。神経細胞は、組織及び器官から、中枢神経系（求心性又は感覚神経）へ情報を伝達し、中枢神経系からエフェクター細胞（遠心性、又は運動神経）へシグナルを伝達する。他の神経細胞、指定された介在神経細胞は、中枢神経系（脳及び脊柱）内で神経細胞を連結する。本発明による処置を受けうるある種の特定の例の神経細胞型には、小脳顆粒神経細胞、後根神経節細胞、及び皮質神経細胞が含まれる。
Ｂ．化合物
ある側面では、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2016517873
の化合物を提供する。
式Ｉにおいて、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、３−１０員シクロアルキル、３−１０員ヘテロシクロアルキル、６−１０員アリール、５−１０員ヘテロアリール、−ＯＲ１ａ、−ＳＲ１ａ、−Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、及び−Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）からなる群から選択され、ここでＲ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、３−１０員シクロアルキル、及び３−１０員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここでＲ１の脂肪族及び芳香族部分は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヘテロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｄ）−、Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ１ｃ−Ｓ（Ｏ）１−２−、Ｒ１ｃ−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ１ｄ）−、Ｒ１ｃ−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｈ）−、３−６員シクロアルキル、フェニル、５−６員ヘテロアリール、及び３−７員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される０〜５のＲＡ１置換基で更に置換されており、ここでＲ１ｃは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ５−６ヘテロアリール、３−７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び３−６員シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ１ｄは、水素、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルからなる群から選択され、ここでＲＡ１置換基の該５−６員ヘテロアリール、フェニル、３−６員シクロアルキル、及び３−７員ヘテロシクロアルキルは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びＣ１−４ジアルキルアミノから選択される０−４の置換基で置換されている。式Ｉにおいて、Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される。Ｒ３は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−（Ｘ３）０−１−ＣＮ、−（Ｘ３）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ３）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ３）０−１−ＯＨ、−（Ｘ３）０−１−ＮＨ２、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−（Ｘ３）０−１−３−７員シクロアルキル、−（Ｘ３）０−１−３−７員ヘテロシクロアルキル、−（Ｘ３）０−１−５−６員ヘテロアリール、−（Ｘ３）０−１−Ｃ６アリール、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）ＮＨ２、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）ＯＲ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）ＯＨ、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ３）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（＝Ｙ３）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ３）ＯＲ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（＝Ｙ３）ＯＲ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ３ｂ）Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）Ｈ、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ３ｂ）Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ３）ＮＨ２、−（Ｘ３）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（＝Ｙ３）ＮＨ２、−（Ｘ３）０−１−ＯＣ（＝Ｙ３）Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−ＯＣ（＝Ｙ３）Ｈ、−（Ｘ３）０−１−ＯＣ（＝Ｙ３）ＯＲ３ａ、−（Ｘ３）０−１−ＯＰ（＝Ｙ３）（ＯＲ３ａ）（ＯＲ３ｂ）、−（Ｘ３）−ＳＣ（＝Ｙ３）ＯＲ３ａ、及び−（Ｘ３）−ＳＣ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）からなる群から選択され、ここでＸ３は、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、及びＣ２−４アルキニレンからなる群から選択され、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、３−７員シクロアルキル、３−７員シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、３−７員ヘテロシクロアルキル、３−７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５−６員ヘテロアリール、５−６員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ６アリール、Ｃ６アリール−Ｃ１−４アルキル、及びベンジルからなる群から選択され；Ｙ３は、Ｏ、ＮＲ３ｄ、又はＳであり、ここでＲ３ｄは、水素又はＣ１−６アルキルであり；ここでＲ３の脂肪族又は芳香族部分は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、３−６員シクロアルキル、３−６員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、及び−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群から選択される０〜４のＲＡ３置換基で更に置換されており；或いはまた、隣接する原子に位置するＲ３置換基のうち任意の二つは、場合により結合してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１−２のヘテロ原子を含み、更に０〜４のＲ３ａ置換基を含む５−６員ヘテロアリール環を形成し；
ｍは、０〜４の整数である。
式Ｉにおいて、構造：
Figure 2016517873
で示される環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２のヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり、ここで該４〜７員の複素環は、場合により１〜３のＲ４基で置換されており；
Ｒ４は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−（Ｘ４）０−１−ＣＮ、−（Ｘ４）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ４）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ４）０−１−ＯＨ、−（Ｘ４）０−１−ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−（Ｘ４）０−１−（３−１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｘ４）０−１−（５−１０員ヘテロアリール）、−（Ｘ４）０−１−（３−７員シクロアルキル）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）ＯＨ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ４）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（＝Ｙ４）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（＝Ｙ４）ＯＲ４、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ４ｂ）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｈ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ４ｂ）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ４）ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−ＮＲ４ａＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（＝Ｙ４）ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−ＯＣ（＝Ｙ４）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−ＯＣ（＝Ｙ４）Ｈ、−（Ｘ４）０−１−ＯＣ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、−（Ｘ４）０−１−ＯＰ（＝Ｙ４）（ＯＲ４ａ）（ＯＲ４ｂ）、−ＳＣ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、及び−ＳＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）からなる群から選択され、ここでＲ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ出現するごとに、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、６−１０員アリール、３−７員シクロアルキル、５−１０員ヘテロアリール、３−７員ヘテロシクロアルキル、６−１０員アリール−Ｃ１−４アルキル、３−７員シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５−１０員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、及び３−７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され、そしてＸ４は、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、及びＣ２−４アルキニレンからなる群から選択され；Ｙ４は、Ｏ、ＮＲ４ｃ、又はＳであり、ここでＲ４ｃは、水素、又はＣ１−６アルキルであり；ここでＲ４の芳香族及び脂肪族部分は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、３−６員シクロアルキル、３−６員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、及び−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群から選択される０〜４のＲＡ４置換基で更に置換されている。式Ｉにおいて、ｎは、０〜５の整数である。式Ｉにおいて、Ｒ５は、存在しないか、又は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、ＯＲ５ａ、−ＣＮ、及びハロゲンからなる群から選択され、ここでＲ５ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群から選択されるか；或いはＲ４及びＲ５は、場合により結合して、５−７員シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルを形成し、独立して、０−４のＲＡ４置換基で更に置換されている。Ｒ６は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３ハロアルキルであり；ただし、式Ｉの化合物は：
１−（３−（２−メチル−６−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルエタノン
ではない。
別の側面では、本発明は、式（Ｉ−Ｉ）：
Figure 2016517873
の化合物を提供する。
式Ｉ−Ｉにおいては、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ ３−１０員シクロアルキル、３−１０員ヘテロシクロアルキル、６−１０員アリール、５−１０員ヘテロアリール、−ＯＲ１ａ、−ＳＲ１ａ、−Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、及び−Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）からなる群から選択され、ここでＲ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、３−１０員シクロアルキル、及び３−１０員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここでＲ１の脂肪族及び芳香族部分は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヘテロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｄ）−、Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ１ｃ−Ｓ（Ｏ）１−２−、Ｒ１ｃ−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ１ｄ）−、Ｒ１ｃ−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｈ）−、３−６員シクロアルキル、フェニル、５−６員ヘテロアリール、及び３−７員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される０〜５のＲＡ１置換基で更に置換されており、ここでＲ１ｃは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ５−６ヘテロアリール、３−７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び３−６員シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ１ｄは、水素、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルからなる群から選択され、ここでＲＡ１置換基の該５−６員ヘテロアリール、フェニル、３−６員シクロアルキル、及び３−７員ヘテロシクロアルキルは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びＣ１−４ジアルキルアミノから選択される０−４の置換基で置換されている。式Ｉにおいては、Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択される。Ｒ３は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−（Ｘ３）０−１−ＣＮ、−（Ｘ３）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ３）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ３）０−１−ＯＨ、−（Ｘ３）０−１−ＮＨ２、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−（Ｘ３）０−１−３−７員シクロアルキル、−（Ｘ３）０−１−３−７員ヘテロシクロアルキル、−（Ｘ３）０−１−５−６員ヘテロアリール、−（Ｘ３）０−１−Ｃ６アリール、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）ＮＨ２、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）ＯＲ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）ＯＨ、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ３）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（＝Ｙ３）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ３）ＯＲ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（＝Ｙ３）ＯＲ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ３ｂ）Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）Ｈ、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ３ｂ）Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ３）ＮＨ２、−（Ｘ３）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（＝Ｙ３）ＮＨ２、−（Ｘ３）０−１−ＯＣ（＝Ｙ３）Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−ＯＣ（＝Ｙ３）Ｈ、−（Ｘ３）０−１−ＯＣ（＝Ｙ３）ＯＲ３ａ、−（Ｘ３）０−１−ＯＰ（＝Ｙ３）（ＯＲ３ａ）（ＯＲ３ｂ）、−（Ｘ３）−ＳＣ（＝Ｙ３）ＯＲ３ａ、及び−（Ｘ３）−ＳＣ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）からなる群から選択され、ここでＸ３は、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、及びＣ２−４アルキニレンからなる群から選択され、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、３−７員シクロアルキル、３−７員シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、３−７員ヘテロシクロアルキル、３−７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５−６員ヘテロアリール、５−６員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ６アリール、Ｃ６アリール−Ｃ１−４アルキル、及びベンジルからなる群から選択され；Ｙ３は、Ｏ、ＮＲ３ｄ、又はＳであり、ここでＲ３ｄは、水素又はＣ１−６アルキルであり；ここでＲ３の脂肪族又は芳香族部分は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、３−６員シクロアルキル、３−６員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、及び−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群から選択される０〜４のＲＡ３置換基で更に置換されており；或いはまた、隣接する原子に位置するＲ３置換基のうち任意の二つは、場合により結合してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１−２のヘテロ原子を含み、更に０〜４のＲ３ａ置換基を含む５−６員ヘテロアリール環を形成し；
ｍは、０〜４の整数である。式Ｉにおいては、構造：
Figure 2016517873
で示される環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２のヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり、ここで該４〜７員の複素環は、場合により１〜３のＲ４基で置換されており；
Ｒ４は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−（Ｘ４）０−１−ＣＮ、−（Ｘ４）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ４）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ４）０−１−ＯＨ、−（Ｘ４）０−１−ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−（Ｘ４）０−１−（３−１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｘ４）０−１−（５−１０員ヘテロアリール）、−（Ｘ４）０−１−（３−７員シクロアルキル）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）ＯＨ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ４）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（＝Ｙ４）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（＝Ｙ４）ＯＲ４、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ４ｂ）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｈ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ４ｂ）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ４）ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−ＮＲ４ａＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（＝Ｙ４）ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−ＯＣ（＝Ｙ４）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−ＯＣ（＝Ｙ４）Ｈ、−（Ｘ４）０−１−ＯＣ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、−（Ｘ４）０−１−ＯＰ（＝Ｙ４）（ＯＲ４ａ）（ＯＲ４ｂ）、−ＳＣ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、及び−ＳＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）からなる群から選択され、ここでＲ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ出現するごとに、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、６−１０員アリール、３−７員シクロアルキル、５−１０員ヘテロアリール、３−７員ヘテロシクロアルキル、６−１０員アリール−Ｃ１−４アルキル、３−７員シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５−１０員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、及び３−７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され、そしてＸ４は、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、及びＣ２−４アルキニレンからなる群から選択され；Ｙ４は、Ｏ、ＮＲ４ｃ、又はＳであり、ここでＲ４ｃは、水素、又はＣ１−６アルキルであり；ここでＲ４の芳香族及び脂肪族部分は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、３−６員シクロアルキル、３−６員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、及び−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群から選択される０〜４のＲＡ４置換基で更に置換されている。式Ｉにおいては、ｎは、０〜５の整数である。式Ｉにおいては、Ｒ５は、存在しないか、又は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、ＯＲ５ａ、−ＣＮ、及びハロゲンからなる群から選択され、ここでＲ５ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群から選択されるか；或いはＲ４及びＲ５は、場合により結合して、５−７員シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルを形成し、独立して、０−４のＲＡ４置換基で更に置換されている。Ｒ６は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３ハロアルキルである。
一つの態様では、式Ｉ又は式Ｉ−Ｉの化合物では、構造：
Figure 2016517873
で示される４〜１０員複素環は、式Ｉで示される化合物の残りの部分に結合している、モルホリン、モルホリノン、ピペラジン、ピペラジノン、チオモルホリン、チオモルホリノン、ホモピペリジン、ホモピペリジノン、ピペリジン、バレロラクタム、ピロリジン、ブチロラクタム、アゼチジン、アゼチジノン、チアゼパン−１，１−ジオキシド、チアジナン−１，１−ジオキシド、イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド、ピリジノン、テトラヒドロピラン、オキセタン、及びテトラヒドロフランからなる群から選択される、場合により置換されている環を含む。
別の態様では、式Ｉ又は式Ｉ−Ｉの化合物では、構造：
Figure 2016517873
で示される４〜１０員複素環は、下記：
Figure 2016517873
Figure 2016517873

からなる群から選択され、式中、Ｒ４置換基は、存在する場合には、炭素環原子に結合している水素原子、又は該４−１０員複素環の窒素環原子に結合している水素原子を置換している。
別の態様では、式Ｉ又はＩ−Ｉの化合物では、構造：
Figure 2016517873
で示される４〜１０員複素環は、下記：
Figure 2016517873
からなる群から選択され、
式中、該４〜１０員複素環の窒素原子に結合しているＲ４は、−（Ｘ４）０−１−ＣＮ、−（Ｘ４）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ４）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ４）０−１−ＯＨ、−（Ｘ４）０−１−ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−（Ｘ４）０−１−（３−１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｘ４）０−１−（５−１０員ヘテロアリール）、−（Ｘ４）０−１−（３−７員シクロアルキル）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）ＯＨ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ４）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（＝Ｙ４）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（＝Ｙ４）ＯＲ４、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ４ｂ）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｈ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ４ｂ）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ４）ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−ＮＲ４ａＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（＝Ｙ４）ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−ＯＣ（＝Ｙ４）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−ＯＣ（＝Ｙ４）Ｈ、−（Ｘ４）０−１−ＯＣ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、−（Ｘ４）０−１−ＯＰ（＝Ｙ４）（ＯＲ４ａ）（ＯＲ４ｂ）、−ＳＣ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、及び−ＳＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）からなる群から選択され、ここで、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ出現するごとに、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、６−１０員アリール、３−７員シクロアルキル、５−１０員ヘテロアリール、３−７員ヘテロシクロアルキル、６−１０員アリール−Ｃ１−４アルキル、３−７員シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５−１０員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、及び３−７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され、そしてＸ４は、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、及びＣ２−４アルキニレンからなる群から選択され；Ｙ４は、Ｏ、ＮＲ４ｃ、又はＳであり、ここでＲ４ｃは、水素、又はＣ１−６アルキルであり；ここで、Ｒ４の芳香族及び脂肪族部分は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、３−６員シクロアルキル、３−６員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、及び−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群から選択される０〜４のＲＡ４置換基で更に置換されており；残りのＲ４は、該４−１０員複素環上に存在する場合には、それぞれ独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−（Ｘ４）０−１−ＣＮ、−（Ｘ４）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ４）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ４）０−１−ＯＨ、−（Ｘ４）０−１−ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６アルキルチオからなる群から選択され、ここでＸ４は、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、及びＣ２−４アルキニレンからなる群から選択され、そしてＲ４ａ、及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群から選択される。
別の態様では、式Ｉ又は式Ｉ−Ｉの化合物では、Ｒ４は、該４−１０員複素環における窒素原子（存在する場合）、又は該４−１０員複素環の炭素原子に結合しており、ここでＲ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−（Ｘ４）０−１−（３−１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｘ４）０−１−（５−１０員ヘテロアリール）、−（Ｘ４）０−１−（３−７員シクロアルキル）、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４ａ、及び−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｒ４ａからなる群から選択され、ここでＹ４は、Ｏである。
別の態様では、式Ｉ又は式Ｉ−Ｉの化合物では、構造：
Figure 2016517873
で示される４〜１０員複素環は、下記：
Figure 2016517873
からなる群から選択され、式中、Ｒ４は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−（Ｘ４）０−１−ＣＮ、−（Ｘ４）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ４）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ４）０−１−ＯＨ、−（Ｘ４）０−１−ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６アルキルチオからなる群から選択され、ここでＸ４は、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、及びＣ２−４アルキニレンからなる群から選択され、そしてＲ４ａ、及びＲ４ｂは、互いに独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群から選択される。
別の態様では、式Ｉ又は式Ｉ−Ｉの化合物では、Ｒ５は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシ、ＯＲ５ａ、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉからなる群から選択される。
別の態様では、式Ｉ又は式Ｉ−Ｉの化合物では、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、−ＯＲ１ａ、−ＳＲ１ａ、−Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、及び−Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、モルホリン、ホモモルホリン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、アゼチジン、ピロリジン、ベンゼン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ノルボルナン（nonbornane）、ビシクロ［２．２．２］オクタン、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、及び２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンからなる群から選択され、ここでＲ１ａ、及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、３−１０員シクロアルキル、及び３−１０員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、そしてここで、Ｒ１の脂肪族及び芳香族部分は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヘテロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｄ）−、Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ１ｃ−Ｓ（Ｏ）１−２−、Ｒ１ｃ−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ１ｄ）−、Ｒ１ｃ−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｈ）−、３−６員シクロアルキル、フェニル、５−６員ヘテロアリール、及び３−７員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される０〜５のＲＡ１置換基により更に置換されており、ここでＲ１ｃは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ５−６ヘテロアリール、３−７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び３−６員シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ１ｄは、水素、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルからなる群から選択され、そしてここで、ＲＡ１置換基の該５−６員ヘテロアリール、フェニル、３−６員ヘテロアリール、３−６員シクロアルキル、及び３−７員ヘテロシクロアルキルは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びＣ１−４ジアルキルアミノから選択される０−４の置換基で置換されている。
別の態様では、式Ｉ又は式Ｉ−Ｉの化合物では、Ｒ１は、ピロリジン−１−イル、フェニル、ピペリジン−１−イル、ピロール−１−イル、アゼチジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ホモモルホリン−４−イル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル、−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、メチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、ピラゾール−１−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル、３，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、−Ｎ（Ｈ）Ｒ１ａ）、及び−Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）からなる群から選択され、ここでＲ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシエチル、エトキシエチル、ヒドロキシエチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル（ethyoxypropy）、及びヒドロキシプロピルからなる群から選択され、ここでＲ１の脂肪族及び／又は芳香族部分は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、トリフルオロメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、２−メチルピリミジン−４−イル、４−メチルトリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、モルホリノカルボニル、モルホリノ、２−メチル−ピリミジン−６−イル、６−メチル−ピリミジン−２−イル、４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、メチルアミノメチルカルボニル、及びヒドロキシからなる群から選択される０〜４の置換基で置換されている。
別の態様では、式Ｉの化合物では、Ｒ３は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−（Ｘ３）０−１−ＣＮ、−（Ｘ３）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ３）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ３）０−１−ＯＨ、−（Ｘ３）０−１−ＮＨ２、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−（Ｘ３）０−１−３−７員シクロアルキル、−（Ｘ３）０−１−３−７員ヘテロシクロアルキル、−（Ｘ３）０−１−５−６員ヘテロアリール、−（Ｘ３）０−１−Ｃ６アリール、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）ＮＨ２、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）ＯＲ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）ＯＨ、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ３）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（＝Ｙ３）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ３）ＯＲ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（＝Ｙ３）ＯＲ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）Ｈ、−（Ｘ３）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ３）ＮＨ２、−（Ｘ３）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（＝Ｙ３）ＮＨ２からなる群から選択され、ここでＹはＯであるか、或いはまた、隣接する原子に位置するＲ３置換基のうち任意の二つは、場合により結合してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１−２のヘテロ原子を含み、更に０〜４のＲ３ａ置換基を含む５−６員ヘテロアリール環を形成し；そしてｍは、１〜４の整数である。
別の態様では、式Ｉ又はＩ−Ｉの化合物では、Ｒ３は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ３）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（＝Ｙ３）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）ＮＨ２、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、チオフェンからなる群から選択され、ここでＲ３がチオフェンであるか、或いはＲ３ａ及びＲ３ｂが、独立して、３−７員シクロアルキル、３−７員シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、３−７員ヘテロシクロアルキル、３−７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５−６員ヘテロアリール、５−６員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ６アリール、Ｃ６アリール−Ｃ１−４アルキル、又はベンジルである場合、該チオフェン、３−７員シクロアルキル、３−７員シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、３−７員ヘテロシクロアルキル、３−７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５−６員ヘテロアリール、５−６員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ６アリール、Ｃ６アリール−Ｃ１−４アルキル、又はベンジルは、０〜４のＲＡ３置換基で置換されているか、或いは隣接する原子に位置するＲ３置換基のうち任意の二つは、場合により結合して０〜４のＲ３ａ置換基を更に含むチアゾール環を形成し、そしてｍは、１〜４の整数である。
別の態様では、式Ｉ又は式Ｉ−Ｉの化合物では、Ｒ３は、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、チエニル、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される。
別の態様では、式Ｉ又は式Ｉ−Ｉの化合物では、化合物は、下記：
Figure 2016517873
からなる群から選択される下位式を有する。
別の態様では、式Ｉ又は式Ｉ−Ｉの化合物では、化合物は、下記：
Figure 2016517873
Figure 2016517873

からなる群から選択される下位式（subformula）を有する。
別の態様では、式Ｉ又は式Ｉ−Ｉの化合物では、化合物は、下記：
Figure 2016517873
からなる群から選択される下位式を有し、ここでＲ３は、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、及びメトキシからなる群から選択される。
別の態様では、式Ｉ又は式Ｉ−Ｉの化合物は、表Ａの化合物の群から選択される。
Figure 2016517873
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Ｃ．化合物の合成
説明の目的のために、スキーム１−３に、本発明の化合物を調製するための一般的方法、更には主要中間体を示す。それぞれの反応工程のより詳細な説明は、以降の実施例の部において見出だされる。当業者であれば、本発明化合物を合成するために、他の合成経路も使用し得ることを理解できよう。スキームにおいては、特定の出発物質及び試薬を記載し、下記に論じているが、他の出発物資及び試薬に容易に置き換えて、各種誘導体及び／又は反応条件を提供することができる。例えば、化合物Ｓ１−ｉ、Ｓ２−ｉ、及びＳ３−ｉにおいてＸを含むヘテロシクロアルキル環は、１を超えるヘテロ原子を含むことができ、また更なる置換基で更に置換されていることもできる。更に、以降に記載する方法で調製される化合物の多くは、当業者には周知の通常の化学を用いて、本開示に基づいて更に修飾することができる。
式Ｉ又は式Ｉ−Ｉの化合物を調製する際には、中間体の離れた部位での官能基性（例えば、第一級又は第二級アミン）の保護が必要であるかもしれない。このような保護の必要性は、離れた部位での官能基性の特性、及び調製方法の条件によりまちまちであろう。適当なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。このような保護が必要であるかどうかは、当業者が容易に決定する。保護基及びそれらの使用に関する一般的記載については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照されたい。
スキーム１−３においては、Ｘを含む環は、ＮＨ、Ｏ、若しくはＳを含む複素環、又はその置換若しくは酸化変種を表し、Ｒ、Ｒ’、Ｒ''は、スキームにおいて概略されている合成操作に干渉しない化合物上の置換基を表す。
本発明の化合物は、スキーム１において概略した合成方法により調製することができる。スキーム１では、マロン酸誘導体を、アセトニトリル溶媒（ＭｅＣＮ）中、（ＣＤＩ）カルボニルジイミダゾール及び二塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）の存在下、環式酸Ｓ１−ｉによりアシル化して、ケトエステルＳ１−ｉｉを生成させる。ケトエステルＳ１−ｉｉを、塩基性反応条件下で尿素と縮合させて、ピリミジンジオンＳ１−ｉｉｉを生成させ、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）による処理の後、ジクロロ化合物Ｓ１−ｉｖへ更に変換することができる。２−アミノピリジンをジクロロピリミジンｓ１−ｉｖとパラジウムクロスカップリングさせることによって、Ｎ−ヘテロアリール化生成物Ｓ１−ｖを提供する。Ｓ１−ｖ上の残留する塩素原子を、塩基性条件下でアルキルアミン又はジアルキルアミンと置換することによって、化合物Ｓ１−ｖｉを生成する。化合物Ｓ１−ｖｉ中のＸが、酸に不安定な官能基（例えば、ｔＢｏｃ）で保護されている窒素原子である場合には、このような化合物を酸で処理することにより保護基を除去して、Ｘが−Ｎ（Ｈ）−である化合物Ｓ１−ｖｉｉを生成し、このようなＳ１−ｖｉｉの、ハロゲン化アルキルによるアルキル化、又は還元的アミノ化条件下でのアルデヒド及び水素化物還元剤によるアルキル化、又はアシル化条件（例えば、Ｒ’Ｃ（＝Ｏ）Ｃｌ及びヒューニッヒ塩基及びＤＭＡＰ）でのアルキル化により、式Ｉの化合物、例えばＳ１−ｖｉｉｉを提供することができる。
Figure 2016517873
本発明の化合物は、スキーム２に概略した合成方法により調製することができる。スキーム２では、ケトエステルＳ２−ｉをアミジン化合物と縮合させて、ヒドロキシピリミジン化合物Ｓ２−ｉｉを生成し、ＰＯＣｌ３での処理後に、これをクロロ誘導体Ｓ２−ｉｉｉに変換する。クロリドＳ２−ｉｉｉ及び２−アミノピリジン化合物間でのパラジウムによるクロスカップリング反応により、クロスカップリング生成物Ｓ２−ｉｖを生成する。化合物Ｓ２−ｉｖにおけるＸが酸に不安定な官能基（例えば、ｔＢｏｃ）で保護された窒素原子である場合、このような化合物を酸（例えば、濃ＨＣｌ溶液）で処理することにより保護基を除去して、Ｘが−Ｎ（Ｈ）−である化合物Ｓ２−ｖを生成し、このようなＳ２−ｖ化合物の、ハロゲン化アルキルによるアルキル化、又は還元的アミノ化条件下でのアルデヒド及び水素化物還元剤によるアルキル化、又はアシル化条件（示さず）でのアルキル化により、式Ｉの化合物、例えばＳ２−ｖｉを提供することができる。
Figure 2016517873
本発明の化合物は、スキーム３に概略した方法により記載したように調製することができる。４−シアノピピジン（cyanopipidine)Ｓ３−ｉを、リチウムテトラメチルピペリジドにより脱プロトン化し、トリハロピリミジン誘導体との転位／置換（displacement/substitution）反応に付して、ピリミジン化合物Ｓ３−ｉｉを生成する。化合物Ｓ３−ｉｉ及び２−アミノピリジン間のパラジウムによるクロスカップリング反応により、カップリング生成物Ｓ３−ｉｉｉを提供する。塩基性条件下で化合物Ｓ３−ｉｉｉをアルキル又はジアルキルアミンで処理することにより、塩素原子が置換されて、三置換ピリミジン生成物Ｓ３−ｉｖを得ることができる。
Figure 2016517873
Ｄ．医薬組成物及び投与
上記で提供された１又はそれ以上の化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容し得る塩、又はプロドラッグ）に加えて、本発明は、式Ｉ又はＩ−Ｉの化合物（又はその任意の態様）、及び少なくとも１の薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤を含む組成物及び医薬もまた提供する。本発明の組成物は、患者（例えば、ヒト）におけるＤＬＫ活性を阻害するために用いることができる。
本明細書で使用される語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、更には特定の成分を特定の量で組み合わせることにより直接的又は間接的に得られる任意の製品を含むことが意図される。「薬学的に許容し得る」により、担体、希釈剤、又は賦形剤が、製剤の他の成分と適合していなければならず、その受容者にとって有害であってはならないことが意味される。
ある態様では、本発明は、式Ｉ又はＩ−Ｉの化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容し得る塩、又はプロドラッグ）及び薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物（又は医薬）を提供する。別の態様では、本発明は、本発明の化合物を含む組成物（又は医薬）を調製することを提供する。別の態様では、本発明は、式Ｉ又はＩ−Ｉの化合物、及び式Ｉ又はＩ−Ｉの化合物を含む組成物を、患者（例えば、ヒトの患者）へ投与することを提供する。
組成物は、良好な医療行為と一致した様式で処方され、服用され、投与される。これに関連して考慮すべき要素には、処置する特定の障害、処置する特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬物の送達の部位、投与方法、投与のスケジューリング、及び医師に公知のその他の要素が含まれる。投与される化合物の有効量は、このような考慮により左右され、望ましくない疾患又は障害（例えば、神経変性、アミロイドーシス、神経原線維タングルの形成、又は望ましくない細胞増殖など）を予防又は治療するのに要求される、ＤＬＫ活性を阻害するのに必要な最少量である。例えば、このような量は、正常細胞、又は全体としての哺乳動物に有毒である量よりも低い量であり得る。
ある例では、非経口的に投与される本発明の化合物の１回投与当たりの治療有効量は、１日当たり、患者の体重に対して、約０．０１〜１００mg／kgの範囲、或いは、例えば０．１〜２０mg／kgの範囲であり、用いる化合物の代表的な初期範囲は、０．３〜１５mg／kg／日である。ある態様では、１日当たりの投与量は、１日１回投与量又は１日２〜６回に分けた投与量として、或いは徐放性の剤型におけるものとして示される。７０kgのヒト成人の場合、１日の総投与量は、一般的には、約７mg〜約１，４００mgであろう。この投与計画を調節して、最適な治療反応を提供してもよい。化合物は、１日当たり１〜４回、好ましくは１日１回又は２回の投与計画で投与し得る。
本発明の化合物は、任意の便利な投与形態、例えば錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散液、懸濁液、シロップ剤、噴霧剤、坐剤、ゲル剤、エマルション、パッチ剤などの形態で投与し得る。このような組成物は、医薬製剤において通常使用されている成分、例えば希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤、及び更なる活性薬物を含有し得る。
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内、硬膜外、及び鼻内、そして局所処置のために所望であれば、病巣内投与を含む任意の適当な手段により投与し得る。非経口的注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、脳内、眼内、病巣内、又は皮下投与が含まれる。
式Ｉ又はＩ−Ｉの化合物を含む組成物は、通常は、標準的な薬学的な習慣に従って、医薬組成物として処方される。本発明の化合物、及び希釈剤、担体、又は賦形剤を混合することによって、代表的な製剤が調製される。適当な希釈剤、担体、及び賦形剤は、当業者には周知であり、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及びRowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。製剤にはまた、１又はそれ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤（opaquing agent）、滑剤、加工助剤、着色料、甘味料、香料、香味料、希釈剤、及びその他の公知の添加剤を含有させて、美しい体裁（elegant presentation）の薬（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）を提供するか、又は医薬製品（すなわち医薬）の製造の助けにすることができる。
適当な担体、希釈剤、及び賦形剤は、当業者には周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などを含む。使用される特定の担体、希釈剤、又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的次第であろう。溶媒は、一般的には、哺乳動物に安全に投与される（ＧＲＡＳ）と当業者に認識されている溶媒に基づいて選択される。一般的に、安全な溶媒は、水などの非毒性の水性溶媒、及び水に溶解性又は混和しうるその他の非毒性の溶媒である。適当な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、及びその混合物が含まれる。製剤はまた、１又はそれ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、滑剤、加工助剤、着色料、甘味料、香料、香味料、及びその他の公知の添加剤を含有させて、美しい体裁の薬（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）を提供するか、又は医薬製品（すなわち医薬）の製造の助けにすることができる。
許容し得る希釈剤、担体、賦形剤、及び安定化剤は、用いる投与量及び濃度において受容者にとって非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；保存料（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ヘキサメトニウムクロリド；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル若しくはベンジルアルコール；メチル若しくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリンなどのタンパク質；ピリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリシンなどのアミノ酸；グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む単糖、二糖、及びその他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート化剤；ショ糖、マンニトール、トレハロース、又はソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；及び／又はTWEEN（登録商標）、PLURONICS（登録商標）、又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含む。本発明の活性な医薬成分（例えば、式Ｉ又はＩ−Ｉの化合物）はまた、例えばコアセルベーション技術により、又は界面重合により調製されるマイクロカプセル、例えばヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン−マイクロカプセル、及びポリ−（メチルメタクリラート）マイクロカプセルに、それぞれコロイド状薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子、及びナノカプセル）、又はマクロエマルション内に捕捉させることができる。このような技術は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PAに開示されている。
本発明の化合物（例えば、式Ｉ又はＩ−Ｉの化合物）の徐放性製剤を調製することができる。徐放性製剤の適当な例には、式Ｉ又はＩ−Ｉの化合物を含む固体の疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、このマトリックスは、造形品、例えばフィルム、又はマイクロカプセルの形である。徐放性マトリックスの例には、ポリエステル、ハイドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリラート）、又はポリ（ビニルアルコール））、ポリ乳酸（米国特許第3,773,919号）、Ｌ−グルタミン酸及びガンマ−エチル−Ｌ−グルタマートのコポリマー（Sidman et al., Biopolymers 22:547, 1983）、非分解性エチレン−ビニルアセタート（Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:167, 1981）、LUPRON DEPOT（登録商標）などの分解性乳酸−グリコール酸コポリマー（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸リュープロリドから構成される注射可能なマイクロスフェア）、及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（EP 133,988A）が含まれる。徐放性組成物には、リポソームに捕捉された化合物も含まれ、これは、それ自体公知の方法で調製することができる（Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985; Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980; 米国特許第4,485,045号、及び第4,544,545号; and EP 102,324A）。通常は、リポソームは、小さい（約２００〜８００オングストローム）単層型であり、そこでは脂質含有率は、約３０mol％コレステロールを超えており、選択する比率は、最適な療法のために調節される。
製剤には、本明細書に詳細に説明する投与経路に適したものが含まれる。製剤は、単位投与剤型で提示されるのが便利であり、薬学分野においては周知の任意の方法で調製することができる。技術及び製剤は、一般的には、Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PAに見出される。このような方法には、活性成分を、１又はそれ以上の補助的な成分を構成する担体と会合させる工程が含まれる。
一般的には、製剤は、活性成分を液状の担体、希釈剤、若しくは賦形剤と、又は微細に分割した固形の担体、希釈剤、若しくは賦形剤と、又は両方と、均一かつ密接に会合させ、そして必要であれば生成物を成型することによって調製される。代表的な製剤は、本発明の化合物、及び担体、希釈剤、又は賦形剤を混合することによって調製される。製剤は、通常の溶解及び混合の操作を用いて調製することができる。例えば、薬物の原末（すなわち、本発明の化合物、又は安定化型の化合物（例えばシクロデキストリン誘導体又はその他の公知の複合体形成剤との複合体））を、１又はそれ以上の上述の賦形剤の存在下、適当な溶媒に溶解する。本発明の化合物は、代表的には、医薬剤型に製剤化して、容易に制御可能な剤型の医薬を提供し、所定の投与計画に対する患者のコンプライアンスが可能になる。
一例では、式Ｉ又はＩ−Ｉの化合物は、周囲温度、適当なｐＨ、そして所望の程度の純度で、生理学的に許容し得る担体、すなわち用いる投与量及び濃度において受容者にとって非毒性である担体と混合してガレヌス投与剤型へ製剤化することができる。製剤のｐＨは、主には、化合物の特定の用途及び濃度に応じるが、好ましくは、約３〜約８の範囲のいずれかであるのが好ましい。一例では、式Ｉ又はＩ−Ｉの化合物は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化する。別の態様では、式Ｉ又はＩ−Ｉの化合物は、無菌である。化合物は、例えば固形又は非晶質の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存し得る。
経口投与に適した本発明の化合物（例えば、式Ｉ又はＩ−Ｉの化合物）の製剤は、それぞれ所定の量の本発明の化合物を含有する丸薬、カプセル剤、カシェ剤、又は錠剤などの別々の単位として調製することができる。
圧縮錠は、適当な機械中、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存料、界面活性剤、又は分散剤と混合した、粉末又は顆粒などの自由に流動する形の活性成分を圧縮することによって調製することができる。湿製錠剤は、適当な機械中、不活性液状希釈剤で湿された粉末状の活性成分の混合物を成型することによって調製することができる。錠剤は、場合によりコーティングし、又は刻み目を入れることができ、場合によりそれからの活性成分の放出を緩徐にする、又は制御するように製剤化される。
経口使用のためには、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性又は油性懸濁剤、分散性粉末又は顆粒、エマルション、硬又は軟カプセル剤、例えばゼラチンカプセル剤、シロップ剤、又はエリキシル剤を、調製することができる。経口使用を意図した本発明の化合物（例えば、式Ｉ又はＩ−Ｉの化合物）の製剤は、医薬組成物の製造に関する技術には公知の任意の方法により調製することができ、口に合う製剤を提供するために、このような組成物は、甘味料、着香料、着色料、及び保存料を含む１又はそれ以上の成分を含むことができる。錠剤の製造に適当な非毒性の薬学的に許容し得る賦形剤と混合した活性成分を含む錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム若しくはナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム若しくはナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプン又はアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン、又はアラビアゴムなどの結合剤；及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクなどの滑沢剤であることができる。錠剤は、コーティングしなくても良く、又はマイクロカプセル化を含む公知の技術によりコーティングし、胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長期間にわたって持続された作用を提供することもできる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を、単独で、又はワックスと一緒に用いることができる。
適当な経口投与剤型の例は、本発明の化合物約１mg、５mg、１０mg、２５mg、３０mg、５０mg、８０mg、１００mg、１５０mg、２５０mg、３００mg、及び５００mgを、無水乳糖約９０〜３０mg、クロスカルメロースナトリウム約５〜４０mg、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０約５〜３０mg、及びステアリン酸マグネシウム約１〜１０mgと一緒に含む錠剤である。粉末成分をまず一緒に混合し、次いでＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥し、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、通常の装置を用いて圧縮して錠剤の形にすることができる。噴霧製剤の一例は、本発明の化合物、例えば５〜４００mgを適当な緩衝液、例えばリン酸緩衝液に溶解し、必要であれば張力調整剤、例えば塩化ナトリウムなどの塩を加えることによって調製することができる。溶液は、例えば０．２ミクロンフィルターを用いてろ過して、不純物及び汚染物質を除去することができる。
眼及びその他の外部組織、例えば口及び皮膚の処置のためには、活性成分を例えば０．０７５〜２０％w/wの量含有する局所用軟膏又はクリーム剤として、製剤を適用するのが好ましい。軟膏に製剤化する場合、活性成分を、パラフィン系又は水混和性軟膏基材のいずれかと一緒に用いることができる。或いはまた、活性成分を、水中油クリーム基材と一緒にクリーム剤に製剤化することができる。
所望であれば、クリーム基材の水相には、多価アルコール、すなわち２又はそれ以上のヒドロキシル基を有する、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）、並びにそれらの混合物などのアルコールを含有させることができる。局所用製剤は、望ましくは、皮膚又はその他の罹患部分を通して活性成分の吸収又は浸透を増強する化合物を含み得る。このような皮膚浸透増強剤の例には、ジメチルスルホキシド、及び関連アナログが含まれる。
本発明のエマルションの油相は、公知の成分から公知の方法で構築することができる。相は、乳化剤をだけを含んでもよいが、少なくとも１の乳化剤と、脂肪又は油、或いは脂肪及び油の両方との混合物を含むのが望ましい。好ましくは、親水性の乳化剤は、安定化剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油及び脂肪の両方を含むのも好ましい。まとめると、乳化剤は、安定化剤と一緒、又は安定化剤なしで、いわゆる乳化ワックスを構成し、そのワックスが、油及び脂肪と一緒に、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基材を構成する。本発明の製剤における使用に適当である乳化剤及びエマルション安定化剤には、Tween（登録商標）60、Span（登録商標）80、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
本発明の化合物（例えば、式Ｉ又はＩ−Ｉの化合物）の水性懸濁液は、活性物質を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合として含有する。このような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴムなどの懸濁剤、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）などの分散剤又は湿潤剤、脂肪酸とのアルキレンオキシドの縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、長鎖脂肪族アルコールとのエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が含まれる。水性懸濁液は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル若しくはｎ−プロピルなどの１又はそれ以上の保存料、１又はそれ以上の着色料、１又はそれ以上の着香量、及びショ糖若しくはサッカリンなどの１又はそれ以上の甘味料も含むこともできる。
本発明の化合物（例えば、式Ｉ又はＩ−Ｉの化合物）の製剤は、無菌の注射可能な水性又は油性懸濁液などの無菌の注射可能な製剤の形であることができる。この懸濁液は、上述した適当な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、公知の技術により製剤化することができる。無菌の注射可能な製剤は、１，３−ブタンジオール溶液などの非毒性の非経口的に許容しうる希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液であることもでき、或いは凍結乾燥粉末として調製することもできる。用いることができる許容しうる媒体及び溶媒には、水、リンガー溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、溶媒又は懸濁媒質としては、通常、無菌の不揮発性油を用いることができる。この目的のためには、合成モノ−又はジグリセリドを含む任意の刺激性でない不揮発性油を用いることができる。加えて、注射可能な製剤の調製においては、オレイン酸などの脂肪酸を同様に用いることができる。
担体物質と組み合わせて単一の剤型を製造することができる活性成分の量は、処置される受容者及び特定の投与形態に応じて多様であろう。例えば、ヒトへの経口投与を意図する徐放性製剤は、活性物質化合物約１〜１０００mgを、組成物全体の約５〜約９５％（重量：重量）の間であり得る適当かつ好都合な量の担体物質と共に含むことができる。医薬組成物を調製して、投与のために容易に測定可能な量を提供することができる。例えば、静脈内注入を意図する水溶液は、約３０mL／hrの速度で適当な量の注入が起きるように、溶液１ミリリットル当たり約３〜５００μgの活性成分を含むことができる。
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、及び製剤を意図する受容者の血液と等張にする溶質を含むことができる、水性及び非水性無菌注射液；そして懸濁剤及び増粘剤を含むことができる水性及び非水性無菌懸濁液が含まれる。
眼への局所投与に適した製剤には、適当な担体、特に活性成分のための水性溶媒に活性成分が溶解又は懸濁している点眼剤も含まれる。活性成分は、このような製剤中に、約０．５〜２０％w/w、例えば約０．５〜１０％w/w、例えば約１．５％w/wの濃度で存在するのが好ましい。
口内への局所投与に適した製剤には、着香された基材、通常はショ糖及びアラビアゴム又はトラガカントに活性成分を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン、又はショ糖及びアラビアゴムなどの不活性基材に活性成分を含むトローチ剤；並びに適当な液状の担体に活性成分を含む洗口液が含まれる。
直腸投与用の製剤は、例えばカカオ脂又はサリチラートを含む適当な基材の坐剤とて提示することができる。
肺内又は鼻腔内投与に適した製剤は、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロンなどのように段階的にミクロンが増える、０．１〜５００ミクロンの範囲での粒径を含む）を有し、肺胞嚢に到達させるために、これを、鼻腔を介しての急速な吸入、又は口を介しての吸入により投与する。適当な製剤には、活性成分の水性又は油性溶液が含まれる。噴霧又は乾燥粉末投与に適当な製剤は、通常の方法により調製することができ、以下に記載する障害の処置にこれまで用いられている化合物などその他の治療剤と一緒に送達することができる。
製剤は、単位用量又は複数用量（multi-dose）容器、例えば密閉アンプル及びバイアルに包装することができ、使用直前に注射用に無菌の液体担体、例えば水を加えることのみが必要な凍結乾燥条件下で貯蔵することができる。既に記載されている種類の無菌粉末、顆粒、及び錠剤から、即時注射溶液及び懸濁剤が調製される。好ましい単位用量製剤は、本明細書に上述したように、１日当たりの用量若しくは１日当たりの単位サブ用量（unit daily sub-dose）、又はその適当な一部の活性成分を含むそれらである。
結合標的が、脳内に位置する場合、本発明のある態様は、血液脳関門を通過するための式Ｉ又はＩ−Ｉの化合物（又はその態様）を提供する。ある種の神経変性疾患は、血液脳関門の透過性の増大と関連しているため、この場合、式Ｉ又はＩ−Ｉの化合物（又はその態様）を容易に脳に導入することができる。血液脳関門が損傷を受けてない場合、物理的方法、脂質に基づく方法、並びに受容体及びチャンネルに基づく方法を非限定的に含む、そこを通して分子を移送するための当該技術において公知の手段が幾つか存在する。
血液脳関門を通して式Ｉ又はＩ−Ｉの化合物(又はその態様)を移送するための物理的方法には、血液脳関門を完全に回避すること、又は血液脳関門に開口部を作ることが含まれるが、これらに限定されるものではない。
回避法には、脳への直接注射（例えば、Papanastassiou et al., Gene Therapy 9:398-406, 2002を参照）、間質注入／対流強化送達（interstitial infusion/convection-enhanced delivery）（例えば、Bobo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 :2076-2080, 1994を参照）、及び脳内への送達装置の埋め込み（例えば、Gill et al., Nature Med. 9:589-595, 2003; 及び Gliadel Wafers（商標）, Guildfordを参照）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
医薬）。関門に開口部を作る方法には、超音波（例えば、米国特許公開第2002/0038086号を参照）、浸透圧（例えば、高張マンニトールの投与による（Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Volumes 1 and 2, Plenum Press, N.Y., 1989））、及び例えばブラジキニン又は透過化剤Ａ−７による透過化処理（例えば、米国特許第５，１１２，５９６号、第５，２６８，１６４号、第５，５０６，２０６号、及び第５，６８６，４１６号を参照）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
血液脳関門を通して式Ｉ又はＩ−Ｉの化合物（又はその態様）を移送する脂質に基づく方法には、血液脳関門の血管内皮上の受容体に結合する抗体結合フラグメントに結合したリポソーム内に、式Ｉ又はＩ−Ｉの化合物（又は、その態様）を包埋すること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００２５３１３号を参照）、及び式Ｉ又はＩ−Ｉの化合物（又は、その態様）を、低密度リポタンパク質粒子（例えば、米国特許出願公開第２００４／０２０４３５４号を参照）、又はアポリポタンパク質Ｅ（例えば、米国特許出願公開第２００４／０１３１６９２号を参照）で被覆することが含まれるが、これらに限定されるものではない。
血液脳関門を通して式Ｉ又はＩ−Ｉの化合物（又は、その態様）を移送する受容体及びチャンネルに基づく方法には、血液脳関門の透過性を増大させるためのグルココルチコイド遮断剤の使用（例えば、米国特許出願公開第２００２／００６５２５９号、第２００３／０１６２６９５号、及び第２００５／０１２４５３３号を参照）；カリウムチャンネルの活性化（例えば、米国特許出願公開第２００５／００８９４７３号を参照）、ＡＢＣ薬物トランスポーターの阻害（例えば、米国特許出願公開第２００３／００７３７１３号を参照）；式Ｉ又はＩ−Ｉの化合物（又は、その態様）をトランスフェリンで被覆し、１若しくはそれ以上のトランスフェリン受容体の活性を調節すること（例えば、米国特許出願公開第２００３／０１２９１８６号を参照）、及び抗体のカチオン化（例えば、米国特許第５，００４，６９７号を参照）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
脳内での使用については、ある態様では、ＣＮＳの液体リザーバーへの注入により、化合物を持続的に投与することができるが、ボーラス注射も許容し得る。阻害剤は、脳室へ投与するか、そうでなければＣＮＳ又は脊髄液へ導入することもできる。投与は、留置カテーテル、及びポンプなどの連続的投与手段を用いて行うことができ、或いは埋め込み、例えば、徐放性媒体の脳内への埋め込みにより投与することができる。より具体的には、阻害剤は、慢性的に埋め込まれているカニューレを介して注射するか、又は浸透圧ミニポンプを利用して慢性的に注入することができる。小さい管を介して脳室へタンパク質を送達する皮下ポンプが利用可能である。高性能のポンプは、皮膚を介して再充填することができ、その送達速度は、外科的介入なしに調節することができる。適当な投与プロトコール、及び皮下ポンプ装置又は完全に埋め込まれた薬物送達システムを介する持続的脳室内注入を含む送達システムの例は、Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl. 24:271, 1987; and DeYebenes et al., Mov. Disord. 2: 143, 1987に記載されているように、ドパミン、ドパミンアゴニスト、及びコリン作動薬のアルツハイマー病患者、及びパーキンソン病の動物モデルへの投与に用いられるそれらである。
本発明において使用される式Ｉ又はＩ−Ｉの化合物（又はその態様）は、良好な医療行為と一致した様式で処方され、服用され、投与される。これに関連して考慮すべき要素には、処置する特定の障害、処置する特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬物の送達の部位、投与方法、投与のスケジューリング、及び医師に公知のその他の要素が含まれる。式Ｉ又はＩ−Ｉの化合物（又はその態様）は、場合により、問題になっている障害を予防又は治療するために現在使用されている１又はそれ以上の薬物と一緒に処方されるが、そうである必要はない。このような他の薬物の有効量は、製剤に存在する本発明の化合物の量、障害又は処置の種類、及び上記で論じたその他の要素次第である。
これらは一般的には、本明細書に記載されたのと同じ投与量、投与経路で、又は本明細書に記載の投与量の約１〜９９％で、又は経験的／臨床的に適当であると決定される任意の投与量及び任意の経路で使用される。
疾患の予防又は治療のためには、式Ｉ又はＩ−Ｉの化合物（又はその態様）の適当な投与量（単独で、又は他の薬物と組み合わせて使用する場合）は、処置する疾患の種類、化合物の特性、疾患の重症度及び経過、化合物を予防目的又は治療目的のいずれで投与するのか、既に行っている療法、患者の病歴及び化合物に対する応答、並びに主治医の裁量次第である。化合物は、患者に対して、１回、又は一連の処置の間、適切に投与される。疾患の種類及び重症度に応じて、化合物約１μg/kg〜１５mg/kg（例えば、０．１mg/kg−１０mg/kg）が、例えば、１回若しくはそれ以上の別々の投与、又は連続注入によるものであろうと、患者への投与の初期の候補投与量であることができる。代表的な１日当たりの投与量は、上述した要素に応じて、約１μg/kg〜１００mg/kg又はそれ以上の範囲であることができる。数日又はそれ以上にわたっての繰り返し投与については、状態に応じて、疾患症状の所望の抑制が得られるまで、処置は一般的には維持されよう。式Ｉ又はＩ−Ｉの化合物（又はその態様）の投与量の一例は、約０．０５mg/kg〜約１０mg/kgの範囲であろう。したがって、約０．５mg/kg、２．０mg/kg、４．０mg/kg、又は１０mg/kg（又はその任意の組み合わせ）の１又はそれ以上の投与量を、患者に投与することができる。このような投与量は、断続的に、例えば毎週又は３週間ごとに（例えば、患者が、約２〜約２０、又は例えば約６回量の抗体を投与されるように）投与されることができる。初期に高用量、続いて低用量を１回又はそれ以上投与することができる。投与計画の一例は、初期量約４mg/kgを投与し、続いて化合物約２mg/kgの維持量を毎週投与することが含まれる。しかし、他の投与計画も有用である。この療法の進捗は、通常の技術及びアッセイにより容易に観察される。
その他の代表的な１日当たりの投与量は、上述した要素に応じて、例えば約１g/kg〜１００mg/kg又はそれ以上までの範囲（例えば、約１μg/kg〜１mg/kg、約１μg/kg〜約５mg/kg、約１mg/kg〜１０mg/kg、約５mg/kg〜約２００mg/kg、約５０mg/kg〜約１５０mg/kg、約１００mg/kg〜約５００mg/kg、約１００mg/kg〜約４００mg/kg、そして約２００mg/kg〜約４００mg/kg）である。代表的には、医師は、処置する疾患又は状態の１又はそれ以上の症状の改善、又は最適には消失をもたらす投与量が達成されるまで化合物を投与するであろう。この療法の進捗は、通常のアッセイにより容易に観察される。本明細書において提供される１又はそれ以上の薬物は、一緒に、又は異なる時間（例えば、ある薬物を、二番目の薬物の投与前に投与する）に投与することができる。１又はそれ以上の薬物を、異なる技術を用いて、被験者に投与することができる（例えば、ある薬物を経口投与する一方、二番目の薬物は、筋肉内注射を介して、又は鼻内投与する）。１又はそれ以上の薬物を、１又はそれ以上の薬物が、被験者において同じ時間に薬理効果を有するように投与することができる。或いはまた、１又はそれ以上の薬物を、最初に投与した薬物の薬理活性が、１又はそれ以上の二番目に投与する薬物（例えば、１、２、３、又は４の二番目に投与される薬物）の投与前に消失するように投与することができる。
Ｅ．適応症及び処置方法
別の側面では、本発明は、エクスビボ（例えば、神経移植の神経グラフト）又はインビボ環境（例えば、患者において）において、エクスビボ又はインビボ環境に存在するＤＬＫを、式Ｉ又はＩ−Ｉの化合物（又はその態様）と接触させることによって、二重ロイシンジッパーキナーゼ（ＤＬＫ）を阻害する方法を提供する。本発明のこれらの方法では、ＤＬＫシグナル伝達又は発現の、式Ｉ又はＩ−Ｉの化合物（又はその態様）による阻害によって、ＪＮＫリン酸化（例えば、ＪＮＫ２及び／又はＪＮＫ３リン酸化の低下）、ＪＮＫ活性（例えば、ＪＮＫ２及び／又はＪＮＫ３活性の低下）、及び／又はＪＮＫ発現（例えば、ＪＮＫ２及び／又はＪＮＫ３発現の低下）の下流側での低下がもたらされる。したがって、本発明の方法による１又はそれ以上の式Ｉ又はＩ−Ｉの化合物（又はその態様）の投与は、ＤＬＫシグナル伝達カスケードの下流のキナーゼ標的の活性の低下、例えば（ｉ）ＪＮＫリン酸化、ＪＮＫ活性、及び／又はＪＮＫ発現の低下、（ｉｉ）ｃＪｕｎリン酸化、ｃＪｕｎ活性、及び／又はｃＪｕｎ発現の低下、及び／又は（ｉｉｉ）ｐ３８リン酸化，ｐ３８活性、及び／又はｐ３８発現の低下をもたらす。
本発明の化合物は、神経細胞又は軸索の変性を阻害する方法において用いることができる。したがって、阻害剤は、例えば、（ｉ）神経系の障害（例えば、神経変性疾患）、（ｉｉ）神経系外で主な影響を与える疾患、状態、又は療法に付随する神経系の状態、（ｉｉｉ）物理的、機械的、又は化学的外傷に起因する神経系の傷害、（ｉｖ）疼痛、（ｖ）眼関連神経変性、（ｖｉ）記憶喪失、及び（ｖｉｉ）精神障害の療法において有用である。これらの疾患、状態、及び障害の例を幾つか以下に示すが、これらに限定されるものではない。
本発明により予防又は治療することができる神経変性疾患及び状態の例には、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、進行性球麻痺、遺伝性筋萎縮症、椎間板症候群（invertebrate disk syndromes）（例えば、ヘルニア、断裂、及び脱出性椎間板症候群）、頚椎症、叢障害、胸郭下口破壊症候群、末梢神経障害、ポルフィリン症、軽度認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、パーキンソンプラス病（例えば、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、及び皮質基底核変性）、レビー小体型痴呆、前頭側頭型認知症、脱髄疾患（例えば、ギランバレー症候群、及び多発性硬化症）、シャルコー・マリー・トゥース病（ＣＭＴ；遺伝性運動感覚性ニューロパシー（ＨＭＳＮ）、遺伝性感覚運動性ニューロパチー（ＨＳＭＮ）、及び腓骨筋萎縮症としても知られている）、プリオン病（例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー症候群（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、及びウシ海綿状脳症（ＢＳＥ、通常は、狂牛病として知られる））、ピック病、癲癇、及びＡＩＤＳ認知症複合症（ＨＩＶ認知症、ＨＩＶ脳症、及びＨＩＶ関連認知症としても知られる）が含まれる。
本発明の方法は、緑内障、格子状ジストロフィー、網膜色素変性、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、湿潤又は乾燥ＡＭＤと関連する光受容体変性、その他の網膜変性、視神経ドルーゼン、視神経症、及び視神経炎などの眼関連神経変性疾患並びに関連する疾患及び状態の予防及び治療にも用いることができる。本発明により予防又は治療することができる異なる種類の緑内障の例には、原発性緑内障（原発性開放角緑内障、慢性開放角緑内障、慢性単性緑内障、及び単純緑内障としても知られる）、低眼圧緑内障、原発性閉塞隅角緑内障（原発性閉塞角緑内障、狭隅角緑内障、瞳孔ブロック緑内障、及び急性うっ血性緑内障としても知られる）、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、間欠性閉塞隅角緑内障、慢性開放閉塞隅角緑内障（chronic open-angle closure glaucoma）、色素性緑内障、落屑緑内障（偽落屑緑内障又は水晶体嚢緑内障としても知られる）、発達異常緑内障（例えば、原発性うっ血性緑内障及び小児緑内障）、続発性緑内障（例えば、炎症性緑内障（例えばぶどう膜炎、及びフックス虹彩毛様体炎））、水晶体性緑内障（例えば、成熟白内障を伴う閉塞隅角緑内障、水晶体被膜の裂傷に続発する水晶体過敏性緑内障、水晶体毒性網目構造遮断（phacotoxic meshwork blockage）による水晶体融解緑内障、及びレンズの亜脱臼）、眼内出欠に続発する緑内障（例えば、前房出血及び溶血緑内障、溶血緑内障（erythroclastic glaucoma）としても知られる）、外傷性緑内障（例えば、隅角後退緑内障、前房隅角における外傷性後退、術後緑内障、無水晶体性瞳孔ブロック、及び毛様体ブロック緑内障）、新生血管緑内障、薬物誘発緑内障（例えば、コルチコステロイド誘発緑内障、及びアルファ−キモトリプシン緑内障）、中毒性緑内障、並びに眼内腫瘍、網膜剥離、目の重度の化学的熱傷、及び虹彩萎縮が含まれるが、これらに限定されるものではない。
本発明の方法により処置することができる疼痛の種類の例には、以下の状態：慢性疼痛、線維筋痛症、脊椎痛、手根管症候群、癌による疼痛、関節炎、坐骨神経痛、頭痛、外科手術による疼痛、筋痙攣、背部痛、内臓痛、傷害による疼痛、歯痛、神経原性又は神経障害性疼痛などの神経痛、神経炎症又は損傷、帯状疱疹、椎間板ヘルニア、靭帯断裂、及び糖尿病と関連するものが含まれる。
神経系外で主な影響を与えるある種の疾患及び状態は、神経系に対する損傷をもたらし得るが、これは、本発明の方法により処置することができる。このような状態の例には、例えば、糖尿病、癌、ＡＩＤＳ、肝炎、腎不全、コロラドダニ熱、ジフテリア、ＨＩＶ感染、ハンセン病、ライム病、結節性多発動脈炎、関節リウマチ、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、梅毒、全身性エリトマトーデス、及びアミロイドーシスによって惹起される末梢ニューロパチー及び神経痛が含まれる。
加えて、本発明の方法は、重金属（例えば、鉛、ヒ素、及び水銀）、及び工業溶媒を含む毒性化合物、更には化学療法剤（例えば、ビンクリスチン、及びシスプラチン）、ダプソン、ＨＩＶ用医薬（例えば、ジドブジン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、リトナビル、及びアンプレナビル）、コレステロール低下剤（例えば、ロバスタチン、インダパミド、及びゲムフィブロジル）、心臓又は血圧用医薬（例えば、アミオダロン、ヒドララジン、ペルヘキシリン）、及びメトロニダゾールを含む医薬に曝されることにより惹起される、末梢ニューロパチーなどの神経損傷の処置に用いることができる。
本発明の方法は、物理的、機械的、又は化学的外傷により惹起される神経系に対する傷害を処置するためにも用いることができる。したがって、本方法は、物理的傷害（例えば、熱傷、創傷、外科手術、及び事故と関連する）、虚血、長期間にわたる低温への暴露（例えば、凍傷）によって惹起される末梢神経損傷、更には例えば、脳卒中又は頭蓋内出血（脳出血など）による中枢神経系に対する損傷の処置に用いることができる。
更に、本発明の方法は、例えば加齢性記憶喪失などの記憶喪失の予防又は治療に用いることができる。喪失による影響を受け得、よって本発明により処置することができる種類の記憶は、エピソード記憶、意味記憶、短期記憶、及び長期記憶を含む。本発明により処置することができる、記憶喪失と関連する疾患及び状態の例には、軽度の認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、化学療法、ストレス、脳卒中、及び外傷性脳傷害（例えば、脳振盪）が含まれる。
本発明の方法は、例えば統合失調症、妄想性障害、***情動性障害、統合失調症様（schizopheniform）障害、共有精神病性障害、精神病、妄想性人格障害、統合失調質人格障害、境界型人格障害、***的人格異常、自己愛性人格障害、強迫性障害、せん妄、認知症、気分障害、双極性障害、うつ病、ストレス障害、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖、外傷後ストレス障害、不安障害、及び衝動制御障害（例えば、盗癖、病的賭博、放火癖、及び抜毛癖）を含む精神障害の処置にも用いることができる。
上述のインビボの方法に加えて、本発明の方法は、エクスビボで神経を処置するために用いることができ、これは、神経移植片又は神経移植に関連して有用であり得る。したがって、本明細書に記載される阻害剤は、エクスビボで神経細胞を培養する際に使用するための培地の成分として有用であり得る。
したがって、別の側面では、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）神経細胞又はその一部の変性を阻害又は予防する方法であって、ＣＮＳ神経細胞に式Ｉ−Ｉ、Ｉの化合物、又はその一態様を投与することを含む方法を提供する。
一つの態様では、中枢神経系神経細胞又はその一部の変性を阻害又は予防する方法では、ＣＮＳ神経細胞への投与を、エクスビボで行う。
別の態様では、中枢神経系神経細胞又はその一部の変性を阻害又は予防する方法では、該方法は、薬物の投与後に、ＣＮＳ神経細胞をヒトの患者へ移植又は埋め込むことを更に含む。
別の態様では、中枢神経系神経細胞又はその一部の変性を阻害又は予防する方法では、ＣＮＳ神経細胞は、ヒトの患者に存在する。
別の態様では、中枢神経系神経細胞又はその一部の変性を阻害又は予防する方法では、ＣＮＳ神経細胞への投与は、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤中の式Ｉ−Ｉ、Ｉの該化合物、又はその態様の投与を含む。
別の態様では、中枢神経系神経細胞又はその一部の変性を阻害又は予防する方法では、ＣＮＳ神経細胞への投与は、非経口、皮下、静脈内、腹腔内、脳内、病巣内、筋肉内、眼内、動脈内、間質内注入、及び埋め込まれた送達装置からなる群から選択される投与経路により行われる。
別の態様では、中枢神経系神経細胞又はその一部の変性を阻害又は予防する方法では、該方法は、１又はそれ以上の更なる医薬を投与することを更に含む。
別の態様では、中枢神経系神経細胞又はその一部の変性を阻害又は予防する方法では、式Ｉ−Ｉ、Ｉの化合物、又はその一態様の投与が、ＪＮＫリン酸化、ＪＮＫ活性、及び／又はＪＮＫ発現の低下をもたらす。
別の態様では、中枢神経系神経細胞又はその一部の変性を阻害又は予防する方法では、式Ｉ−Ｉ、Ｉの化合物、又はその一態様の投与は、ｃＪｕｎリン酸化、ｃＪｕｎ活性、及び／又はｃＪｕｎ発現の低下をもたらす。
別の態様では、中枢神経系神経細胞又はその一部の変性を阻害又は予防する方法では、式Ｉ−Ｉ、Ｉの化合物、又はその一態様の投与は、ｐ３８リン酸化、ｐ３８活性、及び／又はｐ３８発現の低下をもたらす。
別の態様では、神経変性疾患若しくは状態を有する、又は神経変性疾患若しくは状態を発症するリスクを有する患者における中枢神経系（ＣＮＳ）神経細胞の変性を阻害又は予防する方法であって、式Ｉ−Ｉ、Ｉの化合物、若しくはその一態様、又はその薬学的に許容し得る塩の治療有効量を該患者に投与することを含む方法が提供される。
別の態様では、神経変性疾患又は状態に罹患する患者において、一又はそれ以上のその症状を縮小又は予防する方法であって、式Ｉ−Ｉ、Ｉの化合物、若しくはその一態様、又はその薬学的に許容し得る塩の治療有効量を該患者に投与することを含む方法が提供される。
別の態様では、神経変性疾患又は状態に罹患する患者において、その進行を低下させる方法であって、式Ｉ−Ｉ、Ｉの化合物、若しくはその一態様、又はその薬学的に許容し得る塩の治療有効量を該患者に投与することを含む方法が提供される。
別の態様では、神経変性疾患又は状態は、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、パーキンソンプラス病、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、虚血、脳卒中、頭蓋内出血、脳出血、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、椎間板症候群（invertebrate disk syndromes）、頚椎症、叢障害、胸郭下口破壊症候群、末梢神経障害、ポルフィリン症、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性、レビー小体型痴呆、前頭側頭型認知症、脱髄疾患、ギランバレー症候群、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー症候群（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、ウシ海綿状脳症、ピック病、癲癇、ＡＩＤＳ認知症複合症、重金属、工業溶媒、薬物及び化学療法剤からなる群から選択される有毒な化合物に曝されることにより惹起される神経損傷；物理的、機械的、又は化学的外傷により惹起される神経系に対する傷害、緑内障、格子状ジストロフィー、網膜色素変性、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、湿潤又は乾燥ＡＭＤと関連する光受容体変性、その他の網膜変性、視神経ドルーゼン、視神経症、及び視神経炎からなる群から選択される。
別の態様では、式Ｉ−Ｉの化合物は、１又はそれ以上の更なる医薬と組み合わせて投与される。
阻害剤は、場合により、互いに、又は関連する疾患若しくは状態の処置に有用であることが知られている他の薬物と組み合わせ、又は一緒に投与することができる。したがって、例えば、ＡＬＳの処置においては、阻害剤は、リルゾール（リルテック）、ミノサイクリン、インスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）、及び／又はメチルコバラミンと組み合わせて投与することができる。別の例では、パーキンソン病の処置において、阻害剤は、Ｌ−ドーパ、ドパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、カベルゴリン、アポモルフィン、及びリスリド）、ドパデカルボキシラーゼ阻害剤（例えば、レボドパ、ベンセラジド、及びカルビドパ）、及び／又はＭＡＯ−Ｂ阻害剤（例えば、セレギリン、及びラサギリン）と一緒に投与することができる。更なる例において、アルツハイマー病の処置においては、阻害剤は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、ガランタミン、及びリバスチグミン）、及び／又はＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチン）と一緒に投与することができる。組み合わせ療法は、当業者によって適当であると決定されるように、同じ又は異なる経路により、同時又は逐次投与を含むことができる。本発明はまた、本明細書に記載される組み合わせを含む医薬組成物及びキットを含む。
上述の組み合わせに加えて、本発明に含まれる他の組み合わせは、異なる神経細胞領域の変性の阻害剤の組み合わせである。したがって、本発明は、（ｉ）神経細胞体の変性を阻害する、及び（ｉｉ）軸索の変性を阻害する薬物の組み合わせを含む。例えば、ＧＳＫ及び転写の阻害剤は、神経細胞体の変性を予防することが認められる一方、ＥＧＦＲ及びｐ３８ＭＡＰＫの阻害剤は、軸索の変性を予防することが認められる。したがって、本発明は、ＧＳＫ及びＥＧＦＲ（及び／又はｐ３８ＭＡＰＫ）の阻害剤の組み合わせ、転写阻害剤及びＥＧＦ（及び／又はｐ３８ＭＡＰＫ）の組み合わせ、並びに二重ロイシンジッパー保有キナーゼ（dual leucine zipper-bearing kinase）（ＤＬＫ）、グリコーゲン合成酵素キナーゼ、３β（ＧＳＫ３）、ｐ３８ＭＡＰＫ、ＥＧＦＦ、ホスホイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、サイクリン依存性キナーゼ５（ｃｄｋ５）、アデニリルシクラーゼ、ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）、ＢＣＬ−２結合Ｘタンパク質（Ｂａｘ）、イオンチャンネル（In channel）、カルシウム・カルモジュリン依存性プロテインキナーゼキナーゼ（ＣａＭＫＫ）、Ｇタンパク質、Ｇタンパク質結合受容体、転写因子４（ＴＣＦ４）、及びβ−カテニンの阻害剤の更なる組み合わせを含む。これらの組み合わせで用いられる阻害剤は、本明細書で記載される任意のもの、又は参照により本明細書に組み入れられる国際公開公報第2011/050192号に記載されるこれらの標的の他の阻害剤であることができる。
組み合わせ療法は、「相乗」を提供し、「相乗的」である（すなわち、活性成分を一緒に用いた場合に達成される効果が、化合物を別々に用いたことによって得られる効果の合計よりも大きい）と判明し得る。活性成分が、（１）組み合わせた単位投与製剤にともに製剤化され、同時に投与又は送達されるか；（２）別々の製剤として、交代で、又は平行して送達されるか；或いは（３）何らかの他の投与計画で投与された場合に、相乗効果を得ることができる。交互療法で送達される場合、化合物が、例えば別々のシリンジでの別々の注射により、別々の丸薬又はカプセル剤で、或いは別々の注入により、連続して投与又は送達される場合に、相乗効果を得ることができる。一般的に、交互療法の間は、各活性成分の有効量は、連続して、すなわち順次投与される一方、組み合わせ療法では、２又はそれ以上の活性成分の有効投与量は、一緒に投与される。
Ｆ．実施例
本発明は、以下の実施例を参照することにより、より十分に理解されよう。しかし、これらは、本発明の範囲を限定するものと理解すべきではない。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、当業者が、本発明の化合物、組成物及び方法を、調製及び使用するための指針を提供するためのものである。本発明の特定の態様が記載されているが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、各種変更及び修飾を行うことができることを、当業者は理解するであろう。
記載する実施例中の化学反応は、容易に変更して、本発明の多数の他の化合物を調製することができ、本発明の化合物を調製するための代替的方法も、本発明の範囲内であるとみなされる。例示されていない本発明の化合物の合成は、例えば、干渉する基を適切に保護する、記載されている以外の当業者には公知の他の適当な試薬を用いる、及び／又は反応条件のルーチン的な変更を行うことによる、当業者には明らかな変更により、首尾よく行うことができる。或いはまた、本明細書に開示されている、又は当業者には公知の他の反応は、本発明の他の化合物を調製するのに適用可能であると認められよう。したがって、以下の実施例は、本発明を説明するために提供されており、本発明を限定するために提供されているものではない。
以下に記載する実施例では、特に示さない限り、全ての温度は、摂氏で示す。市販の試薬は、Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI又はMaybridgeなどの供給業者から購入し、特に示さない限り、更に精製することなく使用した。以下に記載する反応は、一般的には、窒素若しくはアルゴンの陽圧下、又は無水溶媒中、乾燥管（特に示さない限り）により行い、反応フラスコは、典型的には、基質及び試薬をシリンジを介して導入するためのゴム製のセプタムを取り付けた。ガラス器具は、オーブンで乾燥するか、及び／又は加熱乾燥した。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを有するBiotage system（製造業者：Dyax Corporation）、若しくはシリカSEP PAK（登録商標）カートリッジ（Waters）を用いて行うか、又はカラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを有するISCOクロマトグラフィーシステム（製造業者：Teledyne ISCO）を用いて行った。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、４００MHzで作動するVarian装置を用いて記録した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、標準品（０ppm）としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用い、重水素化ＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤ、又はｄ６−アセトン溶液中で得た（ppmで報告）。ピークの多重度が報告される場合には、以下の略語を使用する：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）、ｄｄ（二重二重線）、ｄｔ（二重三重線）。示される場合、結合定数は、ヘルツ（Hz）で報告する。
可能な場合には、反応混合物中で生成した生成物は、ＬＣ／ＭＳにより観察した。高速液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）実験は、Supelco Ascentis Express C18カラムを用いて（５％〜９５％アセトニトリル／水（各移動相中、０．１％トリフルオロ酢酸を含む）の直線勾配で１．４分以内、そして９５％で０．３分保持）、6140四重極質量分析計に結合させたAgilent 1200 Series LCで行ったか、又はPhenomenex DNYCモノリシックC18カラムを用いて（５％〜９５％アセトニトリル／水（各移動相中、０．１％トリフルオロ酢酸を含む）の直線勾配で５分以内、そして９５％で１分間保持）、PE Sciex API 150 EXで行ったかのいずれかで、保持時間（ＲＴ）及び関連する質量イオンを決定した。
記載した使用試薬、反応条件、又は装置について用いた全ての略語は、毎年the Journal of Organic Chemistry（American Chemical Society journal）によって発行される「List of standard abbreviations and acronyms」に記載された定義と一致する。本発明の個々の化合物の化学名は、構造命名機能であるChemBioDraw Version 11.0を用いるか、又はAccelrysのPipeline Pilot IUPAC化合物命名プログラムを用いて得た。
実施例１
Tert−ブチル ３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボシキラートの調製：
Figure 2016517873
工程１ − tert−ブチル ３−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピロリジン−１−カルボシキラートの合成：
Figure 2016517873
無水アセトニトリル（１２００mL）にピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１２０ｇ、０．５５mol）を含む溶液に、カルボニルジイミダゾール（１１０ｇ、０．６７mol）を周囲温度で少量ずつ加えた。得られた混合物を１時間撹拌した。得られた、激しく撹拌された溶液に、マロン酸モノエチルカリウム（９５ｇ、０．５５mol）及び塩化マグネシウム（５４ｇ、０．５５mol）の混合物を加えた。スラリー状物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を冷水で希釈した。得られた混合物を、クエン酸で中和し、ジクロロメタン（３×４００mL）で抽出した。合わせた有機層を蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０−１２０メッシュ、酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３−（２−エトキシカルボニル−アセチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１３８ｇ、８７％）を与えた: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 at 80 ℃) δ 1.2 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.93-1.98 (m, 1H), 2.07-2.11 (m, 1H), 3.23-3.46 (m, 5H), 3.64 (m, 2H) and 4.09-4.15 (m, 2H).
工程２ − tert−ブチル ３−（２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボシキラートの合成：
Figure 2016517873
ナトリウムエトキシド（９１３mL、２．８mol、エタノール中２１％溶液）に、３−（２−エトキシカルボニル−アセチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１００ｇ、０．３５mol）、及び尿素（１２６ｇ、２．１mol）を加え、得られた混合物を７２時間（ＴＬＣにより制御）還流した。反応の完了後、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を水に溶解した。得られた混合物をクエン酸で中和し、ジクロロメタン（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３００mL）及び飽和ブライン溶液（１×３００mL）で洗浄し、蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０−１２０メッシュ、メタノール／クロロホルム）により精製して、３−（２，６−ジヒドロキシ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４４ｇ、４５％）を与えた: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (s, 9H), 1.91-2.10 (m, 2H), 3.00-3.23 (m, 3H), 3.32 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 10.83-10.85 (br, 1H) and 10.98 (broad, 1H); LCMS: 279.9 (M-1).
工程３ − tert−ブチル ３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボシキラートの合成：
Figure 2016517873
３−（２，６−ジヒドロキシ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４０ｇ、０．１４２mol）をオキシ塩化リン（２００mL）にとり、加熱して３時間還流した。反応の完了後、混合物を、総容量の９０％まで濃縮し、砕いた氷に注いだ。固体の重炭酸ナトリウムを徐々に加えて、溶液のｐＨを９まで調整した。テトラヒドロフラン（５００mL）及び二炭酸ジ−tert−ブチル（４６．５３ｇ、０．２１３mol）を加え、得られた混合物を周囲温度で１６時間（ＴＬＣにより制御）撹拌した。反応の完了後、混合物をろ過し、ろ液をジクロロメタン（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（３×２００mL）、飽和ブライン溶液（２００mL）で洗浄し、蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０−１２０メッシュ、酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３−（２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２０．８ｇ、４６％）を与えた: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.4 (s, 9H), 2.05 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 3.27-3.70 (m, 5H), and 7.8 (s, 1H); LCMS: 316.3 (M-2).
以下の表１に示す本発明の更なる化合物を、本願の他の箇所に既に記載した方法により調製した。
Figure 2016517873
実施例２
（Ｒ）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）−６−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミンの調製：
Figure 2016517873
工程１ −（Ｒ）−tert−ブチル ４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）−６−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボシキラートの合成：
Figure 2016517873
実施例１−ｄ（１．００ｇ、３．０１mmol）、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（５３７mg、３．３１mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３８mg、０．１５mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１８０mg、０．３０mmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（４２０mg、４．２１mmol）をバイアルに加えた。バイアルにキャップをし、Ｎ２でパージし、次いでジオキサン（６mL）を加えた。得られた混合物を６０℃で２時間加熱した。暗色の混合物を、５０％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（５０mL）で希釈し、ろ紙を介してろ過した。ろ液をCeliteで濃縮し、クロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２カラム、０−５０％酢酸エチル−ヘプタン）で精製して、表題化合物８２０mg（５３％）を、灰白色の固体として与えた：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 2.97 - 2.59 (m, 3H), 2.00 - 1.79 (m, 3H), 1.79 - 1.56 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.36 - 1.17 (m, 3H), 1.17 - 1.01 (m, 2H), 0.98 - 0.72 (m, 4H); MS m/z = 459 (M+H+).
工程２ − （Ｒ）−tert−ブチル ４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）−６−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボシキラートの合成：
Figure 2016517873
実施例２−ａ（１．２５ｇ、２．７３mmol）、（２Ｒ）−２−メチルピロリジン（４６５ｍｇ、５．４６mmol）及びジメチルホルムアミド（５．０mL）の溶液を、密閉バイアル中、８０℃で５時間加熱した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１×１０mL）、ブライン（１×１０mL）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、Celiteで濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇ カラム０−４０％酢酸エチル−ヘプタン）により精製して、表題化合物１．００ｇ（７２％）を、無色の固体として与えた：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.08 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 1H), 4.26 - 4.09 (m, 2H), 3.67 (ddd, J = 10.5, 7.3, 3.2 Hz, 1H), 3.62 - 3.44 (m, 1H), 2.82 (t, J= 12.4 Hz, 2H), 2.54 (tt, J = 11.6, 3.6 Hz, 1H), 2.20 - 1.99 (m, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.87 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.72 (dd, J = 15.2, 9.9 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 4H); MS m/z = 507 (M+H+).
工程３ − （Ｒ）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）−６−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（２−ｃ）の合成。ジオキサン（２mL）及びＭｅＯＨ（１mL）に２−ｂ（１００mg、０．２２mmol）を含む溶液を、ＨＣｌ（ｇ）流で１０秒間処理した。バイアルにキャップをし、室温で２時間維持した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色の固体として与えた：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.63 - 4.44 (m, 1H), 3.84 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.25 - 3.05 (m, 3H), 2.36 - 2.06 (m, 5H), 2.06 - 1.80 (m, 3H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS m/z = 407 (M+H+).
以下の表２に示す本発明の更なる化合物を、本願の他の箇所に既に記載した方法により調製した。
Figure 2016517873
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実施例３
（Ｒ）−１−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）−６−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンの調製
Figure 2016517873
アセトニトリル（１０mL）及びジクロロメタン（１０mL）に実施例２−ｃ（１．９７mmol）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４９mg、０．４０mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７２mL、９．９０mmol）を含む冷温（０℃）溶液に、無水酢酸（０．２１１mL、２．１７mmol）を加えた。溶液を０℃で１時間、維持し、ついで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液１００mLに注ぎ、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１０mL）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、無色の固体とした。ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物４３０mg（４９％）を無色の固体として与えた：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.09 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 30.7 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.39 - 4.22 (m, 1H), 3.91 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.67 (ddd, J = 10.2, 7.3, 3.1 Hz, 1H), 3.62 - 3.44 (m, 1H), 3.25 - 3.08 (m, 1H), 2.79 - 2.50 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.07 (ddd, J = 13.5, 9.1, 4.4 Hz, 2H), 2.01 - 1.82 (m, 3H), 1.82 - 1.62 (m, 3H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS m/z = 449 (M+H+).
以下の表３に示す本発明の更なる化合物を、本願に既に記載した方法により調製した。
Figure 2016517873
Figure 2016517873

Figure 2016517873

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実施例４
（Ｒ）−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミンの合成
Figure 2016517873
１，４−ジオキサン（３００当量；１１．９３mmol）に、ギ酸；２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］−６−（４−ピペリジル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリミジン−４−アミン（１８mｇ；０．０３９７８mmol）を含む懸濁液に、ホルムアルデヒド（３７質量％）水溶液（１０．０当量；０．３９７８mmol）を２５℃で加え、反応物を、６０℃で２時間撹拌して、透明な溶液を得た。ＨＰＬＣによる精製後、所望の生成物（１２．９mg、７８％収率）を、白色の粉末として得た: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.28 - 4.13 (m, 1H), 3.51 (dt, J = 16.1, 7.8 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.10 - 1.83 (m, 5H), 1.79 - 1.61 (m, 5H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS m/z = 421 (M+H+).
以下の表４に示す本発明の更なる化合物を、本願に既に記載した方法により調製した。
Figure 2016517873
Figure 2016517873

Figure 2016517873

Figure 2016517873

Figure 2016517873
実施例５
（Ｒ）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミンの調製
Figure 2016517873
工程１ − ２−クロロ−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミンの合成
Figure 2016517873
バイアルに、実施例１−ｆ（２５０mg、１．０７mmol）、２−アミノ−４−（シクロプロピル）ピリジン（１６０mg、１．１８mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５０mg、０．０５４mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（６４mg、０．１１mmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（１５０mg、１．５mmol）を加えた。バイアルにキャップをし、Ｎ２でパージし、次いでジオキサン（２mL）を加えた。得られた混合物を６０℃で２時間加熱した。暗色の混合物を、５０％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（２０mL）で希釈し、ろ紙を介してろ過した。ろ液を、Celiteで濃縮し、クロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２カラム、０−５０％酢酸エチル−ヘプタン）により精製して、表題化合物１０６mg（３０％）を、灰白色の固体として与えた：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.13 - 8.02 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.66 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.18 - 3.97 (m, 2H), 3.65 - 3.34 (m, 2H), 2.91 - 2.68 (m, 1H), 2.18 (s, 1H), 1.98 - 1.76 (m, 6H), 1.38 - 1.18 (m, 2H), 1.18 - 1.02 (m, 2H), 0.96 - 0.74 (m, 2H); MS m/z = 329 (M+H+).
工程２ − （Ｒ）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミンの合成。実施例５−ａ（１００mg、０．３０mmol）、（２Ｒ）−２−メチルピロリジン（５１mg、０．６０mmol）、及びジメチルホルムアミド（１．０mL）の溶液を、密閉バイアル中、８０℃で７時間加熱した。混合物をＨＰＬＣにより直接精製して、表題化合物６２mg（５４％）を無色の固体として与えた：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 8.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.68 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.92 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.64 - 3.46 (m, 2H), 3.40 (dt, J = 17.6, 7.0 Hz, 2H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.15 - 1.95 (m, 2H), 1.95 - 1.80 (m, 2H), 1.79 - 1.56 (m, 5H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.14 - 0.95 (m, 2H), 0.76 (d, J = 4.5 Hz, 2H); MS m/z = 380.2 (M+H+).
以下の表５に示す本発明の更なる化合物を、本願に既に記載した方法により調製した。
Figure 2016517873
Figure 2016517873

Figure 2016517873

Figure 2016517873

Figure 2016517873

Figure 2016517873

Figure 2016517873
実施例６
６−（１−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）−２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミンの調製
Figure 2016517873
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の化合物２−ｖ（５０mg、０．１１mmol）、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド（１３mg、０．１４mmol）、及びＮａＢＨ（ＣＮ）３（３５mg、０．５６mmol）を、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を、ＨＰＬＣにより直接精製して、表題化合物（３．５mg、５．０％）を与えた：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.65 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.70 (s, 2 H), 6.84 (s, 1 H), 7.47-7.44 (m, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 4.74-4.70 (m, 2 H), 4.15-4.05 (m, 2 H), 4.04-3.98 (m, 2 H), 3.90-3.80 (m, 1 H), 3.75-3.65 (m, 2 H), 3.64-3.55 (m, 1 H), 3.50-3.40 (m, 1 H), 2.75-2.65 (m, 3 H), 2.35-2.25 (m, 1 H); MS m/z = 495 (M+H+).
以下の表６に示す本発明の更なる化合物を、本願に既に記載した方法により調製した。
Figure 2016517873
Figure 2016517873

Figure 2016517873

Figure 2016517873

Figure 2016517873

Figure 2016517873

Figure 2016517873

Figure 2016517873
実施例７
１−（３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンの合成
Figure 2016517873
工程１ − tert−ブチル ３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボシキラートの合成
Figure 2016517873
Tert−ブチル ３−（２−クロロ−６−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボシキラート（１８０mg、０．４５mmol）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１８７mg、０．９０mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（２９３mg、０．９０mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６mg、０．０２２５mmol）、及びジオキサン／Ｈ２Ｏ（６：１）（８．０mL）の混合物を、マイクロ波照射下、１６０℃で３０分間加熱した。溶媒の除去後、残渣をカラム（ＰＥ：ＥＡ＝２：３）により精製して、表題化合物（１７０mg、収率：７４．９％）を与えた：MS m/z = 450.2 (M+H+).
工程２ − ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−６−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミンの合成
Figure 2016517873
ＥＡ（３０．０mL）に化合物７−ａ（１８０mg、０４０mmol）を含む溶液に、４M ＨＣｌ／ＥＡ（２０mL）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒の除去後、残渣を凍結乾燥して、所望の生成物を定量的収率で与えた：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.52 (s, 1 H), 8.40 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.30-7.26 (m, 2 H), 6.86 (s, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.56-3.53 (m, 1 H), 3.39-3.31 (m, 2 H), 3.24-3.22 (m, 1 H), 3.05-3.02 (m, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 2.12-2.06 (m, 1 H), 1.97-1.96 (m, 1 H), 1.87-1.80 (m, 2 H); MS m/z = 349.9 (M+H+). 或いはまた、化合物は、ＨＰＬＣにより精製することができた。
工程３ − １−（３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンの合成。実施例７−ｂ（３０mg、０．０６８mmol）、ＤＣＭ（２０mL）、及びＥｔ３Ｎ（０．５mL）の混合物に、塩化アセチル（５．３mg、０．０６８mmol）を加えた。混合物を、室温で１５分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１２．９mg、４８．７％）を与えた：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18-8.12 (m, 2 H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.54-7.51 (m, 1 H), 7.42-7.13 (m, 1 H), 6.80 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.76-4.53 (m, 1 H), 3.99-3.81 (m, 4 H), 3.48-3.12 (m, 1 H), 2.98-2.79 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H), 2.09-2.13 (m, 1 H), 1.90-1.82 (m, 2 H), 1.64-1.58 (m, 1 H); MS m/z = 392 (M+H+).
以下の表７に示す本発明の更なる化合物を、本願に既に記載した方法により調製した。
Figure 2016517873
Figure 2016517873

Figure 2016517873
実施例８
Tert−ブチル ３−（６−クロロ−２−シクロペンチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−１−カルボシキラートの合成
Figure 2016517873
工程１ − tert−ブチル ３−（２−シクロペンチル−６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−１−カルボシキラートの合成
Figure 2016517873
Tert−ブチル ３−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）アゼチジン−１−カルボシキラート（３．２５ｇ、１２．０mmol）、シクロペンタンカルボキサミジン塩酸塩（４．４５ｇ、３０．０mmol）、ＮａＯＭｅ（１．９５ｇ、３当量）、及び無水ＭｅＯＨ（２００mL）の混合物を、Ｎ２下で還流下、一夜加熱した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｒｆ＝０．３５）により、反応が完了したことが示され、減圧下でＭｅＯＨを除去した。水を加え、クエン酸によりｐＨを５−６に調整し、ＤＣＭ（６０mL×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を与えた（２．８ｇ、収率：４５．０％）：1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 12.56 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.19- 4.15 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 4.10- 4.07 (m, 2H), 3.61- 3.55 (m, 1H), 3.08- 3.00 (m, 1H), 2.09- 1.61 (m, 8H), 1.46 (s, 9H).
工程２ − tert−ブチル ３−（６−クロロ−２−シクロペンチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−１−カルボシキラートの合成。ＤＣＥ（１００mL）に化合物８−ａ（２０mmol）、ＰＰｈ３（８０mmol）、及びＣＣｌ４（０．２mol）を含む混合物を、Ｎ２雰囲気下で還流下、２−３時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．７５）により、反応が完了したことが示された。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物（１２２６．５mg、３５％）を与えた：1H NMR (400 MHz, MeOD), δ ppm: 7.05 (s, 1H), 4.29-4.24 (m, 2H), 4.15-4.12 (m, 2H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.37-3.31 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.94-1.87 (m, 4H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
以下の表８に示す本発明の更なる化合物を、本願に既に記載した方法により調製した。
Figure 2016517873
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実施例９
１−アセチル−４−（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−６−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリルの調製
Figure 2016517873
工程１ − tert−ブチル ４−シアノ−４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボシキラートの合成
Figure 2016517873
テトラヒドロフラン（５０mL）にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、１．６mol/l；４．５mL、７．１３mmol、１．５当量）を含む溶液に、−７８℃で、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１．０７mL、６．１８mmol、１．３当量）を加え、反応物を−７８℃で５分間、次いで０℃で５分間維持し、次いで−７８℃に再冷却した。テトラヒドロフラン（５０mL）に１−Ｎ−Ｂｏｃ−４−シアノ−ピペリジン（１．００ｇ；４．７６mmol）を含む溶液を、５分間の間に滴下により加え、温度を−４０℃まで上昇するにまかせ、テトラヒドロフラン（２０mL）に２，４，６−トリクロロピリミジン（２．２３mL、１９．０mmol、４当量）を含む溶液を速やかに加えた。反応物を、２５℃にまで温まるにまかせ、４時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ及び１０％クエン酸で希釈し、水（２×）及びブラインでｐＨ７になるまで洗浄した。蒸発後、残渣をクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２カラム、０−５０％酢酸エチル−ヘプタン）により精製して、表題化合物７０５mg（４１％収率）を膜状物として与え、これは、保存の間に固化した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1 H), 4.34 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.15 (s, 2 H), 2.22 (d, J = 4.3 Hz, 2 H), 2.00 (d, J = 13.2 Hz, 2 H), 1.48 (s, 9 H); MS (M+H+) m/z = 357.
工程２ − tert−ブチル ４−（２−クロロ−６−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシラートの合成
Figure 2016517873
Tert−ブチル ４−シアノ−４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボシキラート（２００mg、０．５５mmol）、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（１８０mg、１．１mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５０mg、０．１０当量）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（XantPhos、６８ｍｇ、０．２１当量）、ナトリウムtert−ブトキシド（１０９mg、２．０当量）、及び１，４−ジオキサン（２．８mL）の混合物を、８０℃で３０分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、１０％クエン酸水溶液を用いて、最終ｐＨを約７に調整した。ＥｔＯＡｃ層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。有機溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２カラム、０−３０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物１６３mg（５３％収率）を黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 4.31 (s, 2 H), 3.16 (s, 2 H), 2.27 (td, J= 13.2, 4.3 Hz, 2 H), 2.00 (d, J= 13.2 Hz, 2 H), 1.49 (s, 9 H); MS (M+H+) m/z = 483.
工程３ − tert-ブチル ４−シアノ−４−（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−６−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボシキラートの合成
Figure 2016517873
Tert−ブチル ４−［２−クロロ−６−［［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボシキラート （１６３mg、０．２９mmol）、３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（６４mg、１．５当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ml、３．０当量）、及び１，４−ジオキサン（１．５ml）の溶液を、６５℃で２時間加熱したところ、ＬＣＭＳが、反応が完了したことを示した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で直接使用した。MS (M+H+) m/z = 554.
工程４ − ４−（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−６−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
Figure 2016517873
ジオキサン（０．６０mL、２５当量）にtert−ブチル ４−シアノ−４−（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−６−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５０mg、０．０９mmol）及び塩化水素（４mol/l）を含む懸濁液を２５℃で２時間維持した。ＨＰＬＣによる精製後、表題化合物１６．５mg（４０％収率）が白色の粉末として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.55 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 3.92 (t, J = 13.1 Hz, 2 H), 3.76 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.03 (d, J = 12.9 Hz, 2 H), 2.77 (t, J = 11.3 Hz, 2 H), 2.64 - 2.52 (m, 2 H), 2.03 - 1.82 (m, 4 H); MS (M+H+) m/z = 454.
工程５ − １−アセチル−４−（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−６−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成（１０−ｅ）
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．０３５mL、３．０当量）及びジクロロメタン（１mL）に４−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−６−［［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アミノ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−カルボニトリル（３０mg；０．０６６１７mmol）及びＤＭＡＰ（１．０mg、０．００７mmol、０．１０当量）を含む溶液に、無水酢酸（０．００９５mL、０．０９９２５mmol、１．５当量）を加え、反応物を、室温で２時間撹拌した。ＨＰＬＣによる精製後、表題化合物２３ｍｇ（７０％収率）が、白色の粉末として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1 H), 8.44 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.17 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 4.81 (d, J = 14.3 Hz, 1 H), 3.95 (t, J = 12.9 Hz, 3 H), 3.85 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.53 (t, J = 13.5 Hz, 1 H), 2.99 (t, J = 13.3 Hz, 1 H), 2.57 - 2.41 (m, 2 H), 2.29 - 1.95 (m, 7 H); MS (M+H+) m/z = 496.
以下の表１０に示す本発明の更なる化合物を、本願に既に記載した方法により調製した。
Figure 2016517873
実施例１１
２−イソプロピル−６−（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミンの合成
Figure 2016517873
無水ジメチルホルムアミド（１mL）及びトリエチルアミン（０．０４２ml、０．３mmol）に６−（アゼチジン−３−イル）−２−イソプロピル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（０．０３７ｇ、０．１mmol）を含む溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０１５ml、０．２mmol）を加え、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を真空中で蒸発させた。逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｃ１８ １０μM、３０×１００mm、０．０１％水酸化アンモニウム水／アセトニトリル）により精製して、２−イソプロピル−６−（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（１２．５mg、３４％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 4H), 4.00 - 3.83 (m, 1H), 3.09 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.4 Hz, 6H) ; MS (M+H+) m/z = 416.
実施例１２
ＤＬＫ ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ：キナーゼ反応緩衝液（５０mM ＨＥＰＥＳ、pH７．５、０．０１％Triton X-100、０．０１％ウシγ−グロブリン、２mM ＤＴＴ、１０mM ＭｇＣｌ２及び１mM ＥＧＴＡ）に５nM Ｎ−末端ＧＳＴ−タグ付きＤＬＫ（触媒ドメインアミノ酸１−５２０）（Carna Bioscience）、４０nM Ｎ−末端ＨＩＳ−タグ付きＭＫＫ４ Ｋ１３１Ｍ基質、及び３０μM ＡＴＰを含むＤＬＫキナーゼ反応液（２０μL）、並びに２０ｕMから出発して１：３に連続希釈した試験化合物を、３８４ウエルのOptiPlate（Perkin Elmer）中、周囲温度で６０分間インキュベートした。キナーゼ反応をクエンチし、リン酸化ＭＫＫ４を検出するために、２nM 抗リン酸化ＭＫＫ４（ユウロピウムクリプテート（Cisbio）で標識）及び２３nM 抗−ＨＩＳ（Ｄ２（Cisbio）で標識）を含む検出緩衝液（２５mM Tris pH７．５、１００mM ＮａＣｌ、１００mM ＥＤＴＡ、０．０１％Tween-20、及び２００mM ＫＦ）中のＴＲ−ＦＲＥＴ抗体混合物１５μLを、反応混合物に加えた。検出混合物を周囲温度で３時間インキュベートし、Perkin-ElmerからのLANCE/DELFIA Dual Enh ラベルを用いて、EnVision マルチラベルプレートリーダー（Perkin-Elmer）により、ＴＲ−ＦＲＥＴを検出した（励起フィルター：ＵＶ２（ＴＲＦ）３２０、及び放射フィルター：ＡＰＣ６６５、及びユウロピウム６１５）。表Ａに記載した式Ｉの化合物は、以下の表Ｂに示すように、ＫｉでＤＬＫキナーゼを阻害した。
Figure 2016517873
Figure 2016517873

Figure 2016517873

Figure 2016517873
実施例１３
ｐＪＮＫ細胞に基づくアッセイ：ドキシサイクリン誘導性のＮ−末端がＦＬＡＧタグされた全長ＤＫＬにより安定にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞を、ポリ−Ｄ−リシンで被覆され３８４ウエルのGreiner bio-one μclear plate に、７５００細胞／ウエル（４０μL）の密度でプレートした。細胞を、３７℃で、１０％ＦＢＳ及び２mM Ｌ−グルタミンを含有するＤＭＥＭ（Dulbecco's Modified Eagle Medium）培地で２０〜２４時間、インキュベートした。６０μM ドキシサイクリン５μL を細胞に加え、３７℃で２０時間、ＤＬＫ発現を開始させた。陰性対照のウエルには、ドキシサイクリンは加えなかった。ＤＭＥＭ中各種濃度の式Ｉの化合物５μLを細胞に加え、化合物で処理された細胞培養物を３７℃で５．５時間インキュベートした後に、４％パラホルムアルデヒド５０μLを加えて固定した。ウエルをＰＢＳ洗浄液４０μLで２回洗浄し、続いて０．１％Triton X-100により透過処理を行った。細胞を再度、ＰＢＳ洗浄液４０μLで２回洗浄してから、SuperBlock（Thermo Scientific）２０μL中、周囲温度で１時間インキュベートした。一次抗体（SuperBlock中、１：３０００マウス抗Ｆｌａｇ、及び１：１０００ウサギ抗−ｐＪＮＫ）を、固定した細胞と４℃で一夜インキュベートした。細胞を、ＰＢＳ４０μLで２回洗浄してから、二次抗体（SuperBlock中１：２０００希釈、AlexaFluor555標識抗−マウス、及びAlexaFluor488標識抗−ウサギ）を加えた。二次抗体を、周囲温度で２時間インキュベートし、光から保護をした。細胞を、ＰＢＳ４０μLで洗浄してから、Hoechst 33342（ＰＢＳ中、１：５０００）２０μLを加えた。プレートを密閉し、Opera High Content Screening System（Evotec）による画像分析まで、暗所中、４℃で保存した。３点のデータ点が報告された：ｐＪＮＫ（サーチステンシル内の平均強度）、ＤＬＫ（サーチステンシル内の１％最明画素の平均強度）、及び核領域。
式Ｉの化合物は、以下の表Ｂに示すＫｉで、ＪＮＫのリン酸化を阻害した。
Figure 2016517873
Figure 2016517873

Claims (32)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2016517873
    ［式中、
    Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、３−１０員シクロアルキル、３−１０員ヘテロシクロアルキル、６−１０員アリール、５−１０員ヘテロアリール、−ＯＲ１ａ、−ＳＲ１ａ、−Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、及び−Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）からなる群から選択され、ここでＲ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、３−１０員シクロアルキル、及び３−１０員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここでＲ１の脂肪族及び芳香族部分は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヘテロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｄ）−、Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ１ｃ−Ｓ（Ｏ）１−２−、Ｒ１ｃ−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ１ｄ）−、Ｒ１ｃ−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｈ）−、３−６員シクロアルキル、フェニル、５−６員ヘテロアリール、及び３−７員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される０〜５個のＲＡ１置換基で更に置換されており、ここでＲ１ｃは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ５−６ヘテロアリール、３−７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び３−６員シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ１ｄは、水素、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルからなる群から選択され、ここでＲＡ１置換基の該５−６員ヘテロアリール、フェニル、３−６員シクロアルキル、及び３−７員ヘテロシクロアルキルは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びＣ１−４ジアルキルアミノから選択される０−４個の置換基で置換されており；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ３は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−（Ｘ３）０−１−ＣＮ、−（Ｘ３）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ３）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ３）０−１−ＯＨ、−（Ｘ３）０−１−ＮＨ２、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−（Ｘ３）０−１−３−７員シクロアルキル、−（Ｘ３）０−１−３−７員ヘテロシクロアルキル、−（Ｘ３）０−１−５−６員ヘテロアリール、−（Ｘ３）０−１−Ｃ６アリール、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）ＮＨ２、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）ＯＲ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）ＯＨ、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ３）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（＝Ｙ３）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ３）ＯＲ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（＝Ｙ３）ＯＲ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ３ｂ）Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）Ｈ、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ３ｂ）Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ３）ＮＨ２、−（Ｘ３）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（＝Ｙ３）ＮＨ２、−（Ｘ３）０−１−ＯＣ（＝Ｙ３）Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−ＯＣ（＝Ｙ３）Ｈ、−（Ｘ３）０−１−ＯＣ（＝Ｙ３）ＯＲ３ａ、−（Ｘ３）０−１−ＯＰ（＝Ｙ３）（ＯＲ３ａ）（ＯＲ３ｂ）、−（Ｘ３）−ＳＣ（＝Ｙ３）ＯＲ３ａ、及び−（Ｘ３）−ＳＣ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）からなる群から選択され、ここでＸ３は、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、及びＣ２−４アルキニレンからなる群から選択され、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、３−７員シクロアルキル、３−７員シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、３−７員ヘテロシクロアルキル、３−７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５−６員ヘテロアリール、５−６員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ６アリール、Ｃ６アリール−Ｃ１−４アルキル、及びベンジルからなる群から選択され；Ｙ３は、Ｏ、ＮＲ３ｄ、又はＳであり、ここでＲ３ｄは、水素又はＣ１−６アルキルであり；ここでＲ３の脂肪族又は芳香族部分は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、３−６員シクロアルキル、３−６員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、及び−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群から選択される０〜４個のＲＡ３置換基で更に置換されており；或いはまた、隣接する原子に位置するＲ３置換基のうち任意の二つは、場合により結合してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１−２個のヘテロ原子を含み、更に０〜４個のＲ３ａ置換基を含む５−６員ヘテロアリール環を形成し；
    ｍは、０〜４の整数であり；
    構造：
    Figure 2016517873
    で示される環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり、ここで該４〜７員の複素環は、場合により１〜３個のＲ４基で置換されており；
    Ｒ４は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−（Ｘ４）０−１−ＣＮ、−（Ｘ４）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ４）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ４）０−１−ＯＨ、−（Ｘ４）０−１−ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−（Ｘ４）０−１−（３−１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｘ４）０−１−（５−１０員ヘテロアリール）、−（Ｘ４）０−１−（３−７員シクロアルキル）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）ＯＨ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ４）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（＝Ｙ４）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（＝Ｙ４）ＯＲ４、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ４ｂ）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｈ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ４ｂ）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ４）ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−ＮＲ４ａＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（＝Ｙ４）ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−ＯＣ（＝Ｙ４）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−ＯＣ（＝Ｙ４）Ｈ、−（Ｘ４）０−１−ＯＣ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、−（Ｘ４）０−１−ＯＰ（＝Ｙ４）（ＯＲ４ａ）（ＯＲ４ｂ）、−ＳＣ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、及び−ＳＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）からなる群から選択され、ここでＲ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ出現するごとに、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、６−１０員アリール、３−７員シクロアルキル、５−１０員ヘテロアリール、３−７員ヘテロシクロアルキル、６−１０員アリール−Ｃ１−４アルキル、３−７員シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５−１０員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、及び３−７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され、そしてＸ４は、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、及びＣ２−４アルキニレンからなる群から選択され；Ｙ４は、Ｏ、ＮＲ４ｃ、又はＳであり、ここでＲ４ｃは、水素、又はＣ１−６アルキルであり；ここでＲ４の芳香族及び脂肪族部分は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、３−６員シクロアルキル、３−６員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、及び−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群から選択される０〜４個のＲＡ４置換基で更に置換されており；
    ｎは、０〜５の整数であり；
    Ｒ５は、存在しないか、又は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、ＯＲ５ａ、−ＣＮ、及びハロゲンからなる群から選択され、ここでＲ５ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群から選択されるか；或いはＲ４及びＲ５は、場合により結合して、５−７員シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルを形成し、独立して、０−４個のＲＡ４置換基で更に置換されており；
    Ｒ６は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３ハロアルキルである］
    の化合物（ただし、式（Ｉ）の化合物は、１−（３−（２−メチル−６−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルエタノンではない）。
  2. 構造：
    Figure 2016517873
    で示される４〜１０員複素環が、式Ｉで示される化合物の残りの部分に結合している、モルホリン、モルホリノン、ピペラジン、ピペラジノン、チオモルホリン、チオモルホリノン、ホモピペリジン、ホモピペリジノン、ピペリジン、バレロラクタム、ピロリジン、ブチロラクタム、アゼチジン、アゼチジノン、チアゼパン−１，１−ジオキシド、チアジナン−１，１−ジオキシド、イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド、ピリジノン、テトラヒドロピラン、オキセタン、及びテトラヒドロフランからなる群から選択される、場合により置換されている環を含む、請求項１の化合物。
  3. 構造：
    Figure 2016517873
    で示される４〜１０員複素環が、下記：
    Figure 2016517873
    Figure 2016517873

    からなる群から選択され、式中、Ｒ４置換基は、存在する場合には、炭素に結合している水素原子、又は該４−１０員複素環の窒素環原子に結合している水素原子を置換している、請求項１の化合物。
  4. 構造：
    Figure 2016517873
    で示される４〜１０員複素環が、下記：
    Figure 2016517873
    からなる群から選択され、
    式中、該４〜１０員複素環の窒素原子に結合しているＲ４は、−（Ｘ４）０−１−ＣＮ、−（Ｘ４）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ４）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ４）０−１−ＯＨ、−（Ｘ４）０−１−ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−（Ｘ４）０−１−（３−１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｘ４）０−１−（５−１０員ヘテロアリール）、−（Ｘ４）０−１−（３−７員シクロアルキル）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）ＯＨ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ４）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（＝Ｙ４）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（＝Ｙ４）ＯＲ４、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ４ｂ）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｈ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ４ｂ）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ４）ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−ＮＲ４ａＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（＝Ｙ４）ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−ＯＣ（＝Ｙ４）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−ＯＣ（＝Ｙ４）Ｈ、−（Ｘ４）０−１−ＯＣ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、−（Ｘ４）０−１−ＯＰ（＝Ｙ４）（ＯＲ４ａ）（ＯＲ４ｂ）、−ＳＣ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、及び−ＳＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）からなる群から選択され、ここで、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ出現するごとに、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、６−１０員アリール、３−７員シクロアルキル、５−１０員ヘテロアリール、３−７員ヘテロシクロアルキル、６−１０員アリール−Ｃ１−４アルキル、３−７員シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５−１０員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、及び３−７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され、そしてＸ４は、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、及びＣ２−４アルキニレンからなる群から選択され；Ｙ４は、Ｏ、ＮＲ４ｃ、又はＳであり、ここでＲ４ｃは、水素、又はＣ１−６アルキルであり；ここで、Ｒ４の芳香族及び脂肪族部分は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、３−６員シクロアルキル、３−６員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、及び−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群から選択される０〜４個のＲＡ４置換基で更に置換されており；残りのＲ４は、該４−１０員複素環上に存在する場合には、それぞれ独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−（Ｘ４）０−１−ＣＮ、−（Ｘ４）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ４）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ４）０−１−ＯＨ、−（Ｘ４）０−１−ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６アルキルチオからなる群から選択され、ここでＸ４は、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、及びＣ２−４アルキニレンからなる群から選択され、そしてＲ４ａ、及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群から選択される、請求項１、２、又は３の化合物。
  5. Ｒ４が、４−１０員複素環における窒素原子（存在する場合）、又は該４−１０員複素環の炭素原子に結合しており、ここでＲ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−（Ｘ４）０−１−（３−１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｘ４）０−１−（５−１０員ヘテロアリール）、−（Ｘ４）０−１−（３−７員シクロアルキル）、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４ａ、及び−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｒ４ａからなる群から選択され、ここでＹ４は、Ｏである、請求項１、２、３、又は４の化合物。
  6. 構造：
    Figure 2016517873
    で示される４〜１０員複素環が、下記：
    Figure 2016517873
    からなる群から選択され、式中、Ｒ４は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−（Ｘ４）０−１−ＣＮ、−（Ｘ４）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ４）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ４）０−１−ＯＨ、−（Ｘ４）０−１−ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６アルキルチオからなる群から選択され、ここでＸ４は、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、及びＣ２−４アルキニレンからなる群から選択され、そしてＲ４ａ、及びＲ４ｂは、互いに独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群から選択される、請求項１、２、又は３の化合物。
  7. Ｒ５が、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシ、ＯＲ５ａ、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉからなる群から選択される、請求項１、２、３、４、５、又は６の化合物。
  8. Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、−ＯＲ１ａ、−ＳＲ１ａ、−Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、及び−Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、モルホリン、ホモモルホリン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、アゼチジン、ピロリジン、ベンゼン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ノルボルナン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、及び２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンからなる群から選択され、ここでＲ１ａ、及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、３−１０員シクロアルキル、及び３−１０員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、そしてここで、Ｒ１の脂肪族及び芳香族部分は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヘテロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｄ）−、Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ１ｃ−Ｓ（Ｏ）１−２−、Ｒ１ｃ−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ１ｄ）−、Ｒ１ｃ−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｈ）−、３−６員シクロアルキル、フェニル、５−６員ヘテロアリール、及び３−７員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される０〜５個のＲＡ１置換基により更に置換されており、ここでＲ１ｃは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ５−６ヘテロアリール、３−７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び３−６員シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ１ｄは、水素、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルからなる群から選択され、そしてここで、ＲＡ１置換基の該５−６員ヘテロアリール、フェニル、３−６員ヘテロアリール、３−６員シクロアルキル、及び３−７員ヘテロシクロアルキルは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びＣ１−４ジアルキルアミノから選択される０−４個の置換基で置換されている、請求項１、２、３、４、５、６、又は７の化合物。
  9. Ｒ１が、ピロリジン−１−イル、フェニル、ピペリジン−１−イル、ピロール−１−イル、アゼチジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ホモモルホリン−４−イル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル、−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、メチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、ピラゾール−１−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル、３，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、−Ｎ（Ｈ）Ｒ１ａ）、及び−Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）からなる群から選択され、ここでＲ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシエチル、エトキシエチル、ヒドロキシエチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル、及びヒドロキシプロピルからなる群から選択され、ここでＲ１の脂肪族及び／又は芳香族部分は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、トリフルオロメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、２−メチルピリミジン−４−イル、４−メチルトリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、モルホリノカルボニル、モルホリノ、２−メチル−ピリミジン−６−イル、６−メチル−ピリミジン−２−イル、４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、メチルアミノメチルカルボニル、及びヒドロキシからなる群から選択される０〜４個の置換基で置換されている、請求項８の化合物。
  10. Ｒ３が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−（Ｘ３）０−１−ＣＮ、−（Ｘ３）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ３）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ３）０−１−ＯＨ、−（Ｘ３）０−１−ＮＨ２、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−（Ｘ３）０−１−３−７員シクロアルキル、−（Ｘ３）０−１−３−７員ヘテロシクロアルキル、−（Ｘ３）０−１−５−６員ヘテロアリール、−（Ｘ３）０−１−Ｃ６アリール、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）ＮＨ２、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）ＯＲ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）ＯＨ、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ３）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（＝Ｙ３）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ３）ＯＲ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（＝Ｙ３）ＯＲ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）Ｈ、−（Ｘ３）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ３）ＮＨ２、−（Ｘ３）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（＝Ｙ３）ＮＨ２からなる群から選択され、ここでＹはＯであるか、或いはまた、隣接する原子に位置するＲ３置換基のうち任意の二つは、場合により結合してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１−２個のヘテロ原子を含み、更に０〜４個のＲ３ａ置換基を含む５−６員ヘテロアリール環を形成し；そしてｍは、１〜４の整数である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、又は９の化合物。
  11. Ｒ３が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ３）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（＝Ｙ３）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）ＮＨ２、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、チオフェンからなる群から選択され、ここでＲ３がチオフェンであるか、或いはＲ３ａ及びＲ３ｂが、独立して、３−７員シクロアルキル、３−７員シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、３−７員ヘテロシクロアルキル、３−７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５−６員ヘテロアリール、５−６員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ６アリール、Ｃ６アリール−Ｃ１−４アルキル、又はベンジルである場合、該チオフェン、３−７員シクロアルキル、３−７員シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、３−７員ヘテロシクロアルキル、３−７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５−６員ヘテロアリール、５−６員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ６アリール、Ｃ６アリール−Ｃ１−４アルキル、又はベンジルは、０〜４個のＲＡ３置換基で置換されているか、或いは隣接する原子に位置するＲ３置換基のうち任意の二つは、場合により結合して０〜４個のＲ３ａ置換基を更に含むチアゾール環を形成し、そしてｍは、１〜４の整数である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０の化合物。
  12. Ｒ３が、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、チエニル、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される、請求項１１の化合物。
  13. 式Ｉの化合物が、下記：
    Figure 2016517873
    からなる群から選択される下位式を有する、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２の化合物。
  14. 式Ｉの化合物が、下記：
    Figure 2016517873
    Figure 2016517873

    からなる群から選択される下位式を有する、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２の化合物。
  15. 式Ｉの化合物が、下記：
    Figure 2016517873
    からなる群から選択される下位式を有し、ここでＲ３は、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、及びメトキシからなる群から選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２の化合物。
  16. 表１の化合物の群から選択される式Ｉの化合物。
  17. 式Ｉ−Ｉの化合物、及び薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物であって、該式Ｉ−Ｉ：
    Figure 2016517873
    の化合物においては、
    Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、３−１０員シクロアルキル、３−１０員ヘテロシクロアルキル、６−１０員アリール、５−１０員ヘテロアリール、−ＯＲ１ａ、−ＳＲ１ａ、−Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）、及び−Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）からなる群から選択され、ここでＲ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、３−１０員シクロアルキル、及び３−１０員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここでＲ１の脂肪族及び芳香族部分は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヘテロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｄ）−、Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ１ｃ−Ｓ（Ｏ）１−２−、Ｒ１ｃ−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ１ｄ）−、Ｒ１ｃ−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｈ）−、３−６員シクロアルキル、フェニル、５−６員ヘテロアリール、及び３−７員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される０〜５個のＲＡ１置換基で更に置換されており、ここでＲ１ｃは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ５−６ヘテロアリール、３−７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び３−６員シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ１ｄは、水素、Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−３ハロアルキルからなる群から選択され、ここでＲＡ１置換基の５−６員ヘテロアリール、フェニル、３−６員シクロアルキル、及び３−７員ヘテロシクロアルキルは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、及びＣ１−４ジアルキルアミノから選択される０−４個の置換基で置換されており；
    Ｒ２が、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ３が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−（Ｘ３）０−１−ＣＮ、−（Ｘ３）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ３）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ３）０−１−ＯＨ、−（Ｘ３）０−１−ＮＨ２、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−（Ｘ３）０−１−３−７員シクロアルキル、−（Ｘ３）０−１−３−７員ヘテロシクロアルキル、−（Ｘ３）０−１−５−６員ヘテロアリール、−（Ｘ３）０−１−Ｃ６アリール、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）ＮＨ２、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）ＯＲ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）ＯＨ、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ３）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（＝Ｙ３）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ３）ＯＲ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（＝Ｙ３）ＯＲ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ３ｂ）Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）Ｈ、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ３ｂ）Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ３）ＮＨ２、−（Ｘ３）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（＝Ｙ３）ＮＨ２、−（Ｘ３）０−１−ＯＣ（＝Ｙ３）Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−ＯＣ（＝Ｙ３）Ｈ、−（Ｘ３）０−１−ＯＣ（＝Ｙ３）ＯＲ３ａ、−（Ｘ３）０−１−ＯＰ（＝Ｙ３）（ＯＲ３ａ）（ＯＲ３ｂ）、−（Ｘ３）−ＳＣ（＝Ｙ３）ＯＲ３ａ、及び−（Ｘ３）−ＳＣ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）からなる群から選択され、ここでＸ３は、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、及びＣ２−４アルキニレンからなる群から選択され、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、３−７員シクロアルキル、３−７員シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、３−７員ヘテロシクロアルキル、３−７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５−６員ヘテロアリール、５−６員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ６アリール、Ｃ６アリール−Ｃ１−４アルキル、及びベンジルからなる群から選択され；Ｙ３は、Ｏ、ＮＲ３ｄ、又はＳであり、ここでＲ３ｄは、水素又はＣ１−６アルキルであり；ここでＲ３の脂肪族又は芳香族部分は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、３−６員シクロアルキル、３−６員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、及び−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群から選択される０〜４個のＲＡ３置換基で更に置換されており；或いはまた、隣接する原子に位置するＲ３置換基のうち任意の二つは、場合により結合してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１−２個のヘテロ原子を含み、更に０〜４個のＲ３ａ置換基を含む５−６員ヘテロアリール環を形成し；
    ｍが、０〜４の整数であり；
    構造：
    Figure 2016517873
    で示される環が、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり、ここで該４〜７員の複素環は、場合により１〜３個のＲ４基で置換されており；
    Ｒ４が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−（Ｘ４）０−１−ＣＮ、−（Ｘ４）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ４）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ４）０−１−ＯＨ、−（Ｘ４）０−１−ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−（Ｘ４）０−１−（３−１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｘ４）０−１−（５−１０員ヘテロアリール）、−（Ｘ４）０−１−（３−７員シクロアルキル）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）ＯＨ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ４）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（＝Ｙ４）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（＝Ｙ４）ＯＲ４、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ４ｂ）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｈ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ４ｂ）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ４）ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−ＮＲ４ａＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（＝Ｙ４）ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−ＯＣ（＝Ｙ４）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−ＯＣ（＝Ｙ４）Ｈ、−（Ｘ４）０−１−ＯＣ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、−（Ｘ４）０−１−ＯＰ（＝Ｙ４）（ＯＲ４ａ）（ＯＲ４ｂ）、−ＳＣ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、及び−ＳＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）からなる群から選択され、ここでＲ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ出現するごとに、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、６−１０員アリール、３−７員シクロアルキル、５−１０員ヘテロアリール、３−７員ヘテロシクロアルキル、６−１０員アリール−Ｃ１−４アルキル、３−７員シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５−１０員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、及び３−７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され、そしてＸ４は、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、及びＣ２−４アルキニレンからなる群から選択され；Ｙ４は、Ｏ、ＮＲ４ｃ、又はＳであり、ここでＲ４ｃは、水素、又はＣ１−６アルキルであり；ここでＲ４の芳香族及び脂肪族部分は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、３−６員シクロアルキル、３−６員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、及び−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群から選択される０〜４個のＲＡ４置換基で更に置換されており；
    ｎが、０〜５の整数であり；
    Ｒ５が、存在しないか、又は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、ＯＲ５ａ、−ＣＮ、及びハロゲンからなる群から選択され、ここでＲ５ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群から選択されるか；或いはＲ４及びＲ５は、場合により結合して、５−７員シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルを形成し、独立して、０−４個のＲＡ４置換基で更に置換されており；
    Ｒ６が、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３ハロアルキルである、医薬組成物。
  18. 中枢神経系（ＣＮＳ）神経細胞又はその一部の変性を阻害又は予防する方法であって、ＣＮＳ神経細胞に式Ｉ−Ｉの化合物を投与することを含む方法。
  19. ＣＮＳ神経細胞への投与をエクスビボで行う、請求項１８の方法。
  20. 薬物の投与後に、ＣＮＳ神経細胞をヒトの患者へ移植又は埋め込むことを更に含む、請求項１８又は１９の方法。
  21. ＣＮＳ神経細胞が、ヒトの患者に存在する、請求項１８、１９、又は２０の方法。
  22. ＣＮＳ神経細胞への投与が、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤中の式Ｉ−Ｉの化合物の投与を含む、請求項２０の方法。
  23. ＣＮＳ神経細胞への投与が、非経口、皮下、静脈内、腹腔内、脳内、病巣内、筋肉内、眼内、動脈内、間質内注入、及び埋め込まれた送達装置からなる群から選択される投与経路により行われる、請求項２２の方法。
  24. １又はそれ以上の更なる医薬を投与することを更に含む、請求項１８、１９、２０、２１、２２、又は２３の方法。
  25. 式Ｉ−Ｉの化合物の投与が、ＪＮＫリン酸化、ＪＮＫ活性、及び／又はＪＮＫ発現の低下をもたらす、請求項１８、１９、２０、２１、２２、２３、又は２４の方法。
  26. 式Ｉ−Ｉの化合物の投与が、ｃＪｕｎリン酸化、ｃＪｕｎ活性、及び／又はｃＪｕｎ発現の低下をもたらす、請求項１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５の方法。
  27. 式Ｉ−Ｉの化合物の投与が、ｐ３８リン酸化，ｐ３８活性、及び／又はｐ３８発現の低下をもたらす、請求項１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、又は２６の方法。
  28. 神経変性疾患若しくは状態を有する、又は神経変性疾患若しくは状態を発症するリスクを有する患者における中枢神経系（ＣＮＳ）神経細胞の変性を阻害又は予防する方法であって、式Ｉ−Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩の治療有効量を該患者に投与することを含む方法。
  29. 神経変性疾患又は状態に罹患する患者において、１又はそれ以上のその症状を縮小又は予防する方法であって、式Ｉ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の治療有効量を該患者に投与することを含む方法。
  30. 神経変性疾患又は状態に罹患する患者において、その進行を低下させる方法であって、式Ｉ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の治療有効量を該患者に投与することを含む方法。
  31. 神経変性疾患又は状態が、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、パーキンソンプラス病、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、虚血、脳卒中、頭蓋内出血、脳出血、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、椎間板症候群、頚椎症、叢障害、胸郭下口破壊症候群、末梢神経障害、ポルフィリン症、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性、レビー小体型痴呆、前頭側頭型認知症、脱髄疾患、ギランバレー症候群、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー症候群（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、ウシ海綿状脳症、ピック病、癲癇、ＡＩＤＳ認知症複合症、重金属、工業溶媒、薬物及び化学療法剤からなる群から選択される有毒な化合物に曝されることにより惹起される神経損傷；物理的、機械的、又は化学的外傷により惹起される神経系に対する傷害、緑内障、格子状ジストロフィー、網膜色素変性、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、湿潤又は乾燥ＡＭＤと関連する光受容体変性、その他の網膜変性、視神経ドルーゼン、視神経症、及び視神経炎からなる群から選択される、請求項２８、２９、又は３０の方法。
  32. 式Ｉ−Ｉの化合物が、１又はそれ以上の更なる医薬と組み合わせて投与される、請求項３０又は３１の方法。
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