JP2016513619A - 特定の腫瘍を治療するための(rs)−s−シクロプロピル−s−(4−{[4−{[(1r,2r)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミドの使用 - Google Patents
特定の腫瘍を治療するための(rs)−s−シクロプロピル−s−(4−{[4−{[(1r,2r)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミドの使用 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、特定の腫瘍を治療するための(R)−S−シクロプロピル−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミドおよび/または(S)−S−シクロプロピル−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミドの使用に関する。
Description
本発明は、特定の腫瘍を治療するための(RS)−S−シクロプロピル−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミド、詳細には(R)−S−シクロプロピル−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミドの使用に関する。
サイクリン依存性キナーゼ(CDK)は、細胞周期の調節において重要な役割を果たすことから、阻害性の小分子の開発における特に興味深い標的を代表する酵素の系統である。CDKの選択的阻害薬は、細胞増殖における欠陥によって生じる癌その他の疾患を治療するのに用いることができる。
ピリミジン類および類縁体が、有効成分としてすでに報告されており、例えば2−アニリノピリミジン類が殺菌剤として(DE4029650)、または置換されたピリミジン誘導体が神経障害または神経変性障害の治療用にである(WO99/19305)。非常に多様な異なるピリミジン誘導体がCDK阻害薬として報告されており、例えば2−アミノ−4−置換されたピリミジン類(WO01/14375)、プリン類(WO99/02162)、5−シアノピリミジン類(WO02/04429)、アニリノピリミジン類(WO00/12486)および2−ヒドロキシ−3−N,N−ジメチルアミノプロポキシピリミジン類(WO00/39101)である。
詳細には、WO02/096888およびWO03/076437で、CDKに関して阻害作用を有するピリミジン誘導体が開示された。
スルホキシイミン有効成分の例には、殺菌剤としてのスルホンイミドイル修飾トリアゾール(H. Kawanishi, H. Morimoto, T. Nakano、T. Watanabe, K. Oda, K. Tsujihara, Heterocycles 1998, 49, 181)または除草剤および農薬としてのアリールアルキルスルホキシイミン(Shell International Research, Ger. P.2129678)がある。
WO2005/037800には、サイクリン依存性キナーゼの阻害薬としての鎖状スルホキシイミン−置換されたアニリノピリミジン誘導体が開示されている。与えられる例は、ピリミジンの5位において、置換されていないか、ハロゲン、より詳細には臭素によって置換されている構造である。具体的に開示されている構造で、5−トリフルオロメチル置換基を有するものはない。
新規なpan−CDK阻害薬およびそれの製造方法がPCT出願PCT/EP2009/007247に記載されており、それの開示内容は本願で参照され、参照によって本願に組み込まれる。(RS)−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)−S−メチルスルホキシイミドが例示化合物化合物1である。
各種腫瘍疾患におけるpan−CDK阻害薬の群の使用が、PCT/EP2011/054733の主題である。(RS)−S−シクロプロピル−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミドが例示化合物1である。
各種腫瘍疾患における上記pan−CDK阻害薬の群と多の腫瘍治療薬との組み合わせが、DE102010014427の主題である。(RS)−S−シクロプロピル−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミドが例示化合物1である。
H. Kawanishi, H. Morimoto, T. Nakano、T. Watanabe, K. Oda, K. Tsujihara, Heterocycles 1998, 49, 181
この先行技術から進んで、本発明の目的は、リンパ腫、詳細にはびまん性大細胞型B−細胞リンパ腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫または扁平上皮癌、特別には肺、頭部および首筋または頸部のこれら疾患を患う患者のための化合物を提供することにある。
特定の適応症における化合物の腫瘍学的効力から、他の特定の適応症における腫瘍学的効力も予測することはできない。
腫瘍は特に、分化の程度、血管新生、低酸素領域もしくは壊死領域の形成および代謝的適応において異なっている。要約すると、構図としては大きな異質性の中の一つであり、それは薬物療法に対する応答形態に反映され得る。
発生源の組織だけでなく、蓄積されたゲノム修飾、例えば突然変異および増幅の性質および数にも原因があるこの異質性は、腫瘍細胞レベルでも認められ得る。細胞レベルであっても腫瘍性有効成分に対する応答の強い変動性は、例えば、ヒト腫瘍細胞系のNCI 60パネルからのデータの米国食品医薬品局による分析で明瞭に示されている(Holbeck, S. L., Collins, J. M., Doroshow, J. H., Analysis of Food and Drug Administration−Approved Anticancer Agents in the NCI60 Panel of Human Tumour Cell Lines. Mol Cancer Ther; 9(5);1451−1460, 2010)。
化合物(RS)−S−シクロプロピル−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミド(化合物A)、詳細には(R)−S−シクロプロピル−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミド(化合物A′)が、これまで想定されてこなかった特定の種類の腫瘍、すなわちリンパ腫、特には肺、頭部および首筋または頸部の詳細にはびまん性大細胞型B−細胞リンパ腫もしくはマントル細胞リンパ腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫または扁平上皮癌で作用することが認められた。
(RS)−S−シクロプロピル−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミド(化合物A)は、特定のスルホキシイミン−置換されたアニリノピリミジン誘導体であり、それは二つの立体異性体、すなわち:
−(R)−S−シクロプロピル−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミド(化合物A′)および
−(S)−S−シクロプロピル−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミド(化合物A″)
に分けることができる。
化合物A′が好ましく、BAY1000394として臨床開発されている。
下記で化合物Aに言及する場合、それは両方の純粋な立体異性体A′およびA″、そしてこれら二つのいずれかの混合物も意味するものである。
本願は、リンパ腫、詳細には特に肺、頭部および首筋または頸部のびまん性大細胞型B−細胞リンパ腫もしくはマントル細胞リンパ腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫または扁平上皮癌を治療するための、
(RS)−S−シクロプロピル−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミド、
詳細には
(R)−S−シクロプロピル−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミド
の使用を提供する。
(RS)−S−シクロプロピル−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミド、
詳細には
(R)−S−シクロプロピル−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミド
の使用を提供する。
本願はさらに、リンパ腫、詳細には特に肺、頭部および首筋または頸部のびまん性大細胞型B−細胞リンパ腫もしくはマントル細胞リンパ腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫または扁平上皮癌を治療するための医薬製造における、
(RS)−S−シクロプロピル−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミド、
詳細には
(R)−S−シクロプロピル−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミド
の使用を提供する。
(RS)−S−シクロプロピル−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミド、
詳細には
(R)−S−シクロプロピル−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミド
の使用を提供する。
本願はさらに、リンパ腫、詳細には特に肺、頭部および首筋または頸部のびまん性大細胞型B−細胞リンパ腫もしくはマントル細胞リンパ腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫または扁平上皮癌を治療するための(RS)−S−シクロプロピル−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミド、
詳細には
(R)−S−シクロプロピル−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミド
を提供する。
詳細には
(R)−S−シクロプロピル−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミド
を提供する。
本願はさらに、リンパ腫、詳細には特に肺、頭部および首筋または頸部のびまん性大細胞型B−細胞リンパ腫もしくはマントル細胞リンパ腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫または扁平上皮癌を治療するための、
(RS)−S−シクロプロピル−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミド、
詳細には
(R)−S−シクロプロピル−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミド
を含む薬剤および医薬製剤を提供する。
(RS)−S−シクロプロピル−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミド、
詳細には
(R)−S−シクロプロピル−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミド
を含む薬剤および医薬製剤を提供する。
本願はさらに、リンパ腫、詳細には特に肺、頭部および首筋または頸部のびまん性大細胞型B−細胞リンパ腫またはマントル細胞リンパ腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫または扁平上皮癌を治療するための、
(RS)−S−シクロプロピル−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミド、
詳細には
(R)−S−シクロプロピル−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミド
と少なくとも一つの別の有効成分との組み合わせを提供する。
(RS)−S−シクロプロピル−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミド、
詳細には
(R)−S−シクロプロピル−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミド
と少なくとも一つの別の有効成分との組み合わせを提供する。
化合物Aの生理的に耐容される塩の使用も同様に、本発明によって網羅されるものと考えるべきである。
化合物Aの生理的に安全な塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が包含される。
化合物Aの生理的に安全な塩には、一般的な塩基の塩、例えばおよび好ましくは、アルカリ金属塩(例えばナトリウムおよびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウムおよびマグネシウム塩)およびアンモニアもしくは1から16個のC原子を有する有機アミン、例えばおよび好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびN−メチルピペリジン由来のアンモニウム塩も包含される。
本発明はさらに、リンパ腫、詳細には特に肺、頭部および首筋または頸部のびまん性大細胞型B−細胞リンパ腫もしくはマントル細胞リンパ腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫または扁平上皮癌を治療するための化合物Aおよび少なくとも1以上の別の有効成分を含む薬剤を提供する。
本発明による化合物Aは、全身的および/または局所的に作用し得る。それに関して、それは、適切な方法で、例えば、経口、非経口、経肺、経鼻、舌下、舌上(lingually)、口腔、直腸、皮膚、経皮、結膜、眼球に、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
これらの投与経路において、化合物Aは適切な投与形態で投与することができる。
経口投与に好適なのは、先行技術による迅速および/または改変された形および機能で、本発明による化合物を放出し、本発明による化合物を結晶形態および/または非晶質形態および/または溶解形態で含む投与形態であり、例えば、錠剤(非コート錠またはコート錠、例えば本発明による化合物の放出を制御する腸溶性もしくは遅延溶解性または不溶性のコーティングのあるもの)、フィルム/凍結乾燥物、カプセル(例えば、硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセル)、糖衣錠、粒剤、ペレット、粉剤、乳濁液、縣濁液、エアロゾルまたは液剤である。
可溶化剤、表面活性物質および/または1以上の香味剤を含むかそれからなる液剤が、化合物Aには有利であることが認められている。
好適な可溶化剤は、マクロゴール類、詳細にはマクロゴール400である。
好適な表面活性物質は、ポリソルベート類、詳細にはポリソルベート20である。
好適な香味剤は、精油類、詳細にはメントールである。
有効成分濃度は、0.1mg/mLから10mg/mL、好ましくは0.2mg/mLから8mg/mL、特に好ましくは0.3mg/mLから6mg/mL、極めて好ましくは0.4mg/mLから4mg/mLであることができる。
濃度0.2mg/mLおよび4.8mg/mLが例として提供される。
充填剤、崩壊剤および/または1以上の加圧添加剤を含むもしくはそれらからなる錠剤も、化合物Aには有利であることが認められている。
好適な充填剤は、特に顆粒形態でのマンニトールなどの多価アルコール、または微結晶セルロースなどのセルロース誘導体である。
好適な加圧添加剤は、ステアリン酸類、詳細にはステアリン酸マグネシウムである。
好適な崩壊剤は、セルロース誘導体類、詳細にはクロスカルメロースである。
有効成分濃度は、0.1mg/錠から10mg/錠、好ましくは0.37mg/錠から8mg/錠、特に好ましくは0.4mg/錠から6mg/錠、極めて好ましくは0.5mg/錠から5mg/錠であることができる。
濃度5mg/錠が例として提供される。
化合物Aは好ましくは、投与形態への製剤の前および製剤のためには微粉形態である。
非経口投与は、吸収段階の回避(例えば静脈、動脈、心臓内、髄腔内または腰静脈投与)によるか、吸収の関与(例えば、筋肉、皮下、皮内、経皮または腹腔内経路)によって行い得る。非経口投与に好適な投与形態には、特には、液剤、縣濁液、乳濁液、凍結乾燥品または無菌粉剤の形態での注射用および注入用製剤がある。
他の投与経路に好適なものは、例えば、吸入製剤(粉末吸入剤、ネブライザーなど)、点鼻剤、点鼻液、鼻噴霧剤;舌上、舌下または口腔投与用の錠剤、フィルム/ウェハまたはカプセル、坐剤、耳もしくは眼用製剤、膣カプセル、水系縣濁液(ローション、振盪混合物)、凍結縣濁液、軟膏、クリーム、経皮治療システム(例えば貼付剤)、ミルク、ペースト、泡剤、散布粉体、インプラントまたはステントである。
化合物Aは、言及した投与形態に変換することができる。これは、自体既知の方法で、不活性で無毒性の医薬として好適な賦形剤と混合することによって行うことができる。これらの賦形剤には、担体(例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール)、溶媒(例えば、液体ポリエチレングリコール類)、乳化剤および分散剤または湿展剤(例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート)、結合剤(例えば、ポリビニルピロリドン)、合成および天然ポリマー(例えば、アルブミン)、安定剤(例えば、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸)、色素(例えば、無機顔料、例えば酸化鉄)および香味剤および/または矯味薬(odor correctants)などがある。
本発明はさらに、代表的には1以上の不活性で無毒の医薬として好適な賦形剤と共に化合物Aを含む医薬および上記の目的のためのそれの使用を提供する。
化合物Aは、自体公知の方法で製剤して、有効成分を一般的な医薬賦形剤を含む所望の投与形態に変換することで医薬製剤を得る。
この関係で使用可能な賦形剤は、例えば、担体物質、充填剤、崩壊剤、結合剤、保湿剤、潤滑剤、吸収剤および吸着剤、希釈剤、溶媒、共溶媒、乳化剤、可溶化剤、味覚矯正剤、着色剤、保存剤、安定剤、湿展剤、浸透圧を変えるための塩類または緩衝剤がある。
参照すべき文献としては、Remington′s Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980)がある。
医薬製剤は、
固体形態で、例えば錠剤、糖衣錠、丸薬、坐剤、カプセル、経皮システムとして、または
半固体形態で、例えば軟膏、クリーム、ゲル、坐剤、乳濁液として、または
液体形態で、例えば液剤、チンキ剤、縣濁液または乳濁液として存在していることができる。
固体形態で、例えば錠剤、糖衣錠、丸薬、坐剤、カプセル、経皮システムとして、または
半固体形態で、例えば軟膏、クリーム、ゲル、坐剤、乳濁液として、または
液体形態で、例えば液剤、チンキ剤、縣濁液または乳濁液として存在していることができる。
本発明に関する賦形剤は、例えば塩、糖類(単糖類、二糖類、三糖類、オリゴ糖類および/または多糖類)、タンパク質、アミノ酸、ペプチド、脂肪、ロウ類、オイル類、炭化水素およびその誘導体であることができ、それら賦形剤は、天然起源のものであっても良く、合成的もしくは半合成的に得ることも可能である。
経口または経口投与に可能なものは、特には錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、粉剤、粒剤、ロゼンジ剤、縣濁液、乳濁液または液剤である。
非経口投与に可能なものは、特には縣濁液、乳濁液および特には液剤である。
本発明は、リンパ腫、詳細には特に肺、頭部および首筋または頸部のびまん性大細胞型B−細胞リンパ腫もしくはマントル細胞リンパ腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫または扁平上皮癌を治療するための化合物A、詳細には化合物A′の使用を提供する。
用量および治療法:
用量および治療法は、癌の種類および治療目標に応じて変動し得るものであり、変動するはずである。
用量および治療法は、癌の種類および治療目標に応じて変動し得るものであり、変動するはずである。
1日用量は通常、0.5mgから20mgであり、複数の同一もしくは異なる用量単位、好ましくは2に分割することができる。
好ましい1日用量は、1.0mgから15mgであり、複数の同一もしくは異なる用量単位、好ましくは2に分割することができる。
これは、単独療法および他の抗過剰増殖性、細胞増殖抑制性または細胞傷害性物質との併用療法の両方に適用されるものであり、併用療法は必要な用量の低減が可能となるものである。
治療は2から60日間行うことができ、治療後は好ましくは2から30日間の治療中断を設ける。
少なくとも疾患の安定化があり、副作用が容易に治療可能であるが少なくとも容易に許容できる程度で生じる場合に、治療は奏功である。
化合物Aを、それ自体で、または必要に応じて、組合せが望ましくないおよび許容できない副作用をもたらさない限り、1以上の他の薬理的に有効な物質と組み合わせて用いることができる。従って、本発明はさらに、特に上記疾患の治療および/または予防のための本発明による化合物および1以上の有効成分を含む医薬を提供する。
例えば、化合物Aを、既知の抗過剰増殖性、細胞増殖抑制性または細胞傷害性物質と、癌治療のために組み合わせることができる。本発明による化合物と癌治療あるいは放射線治療に使用される他の物質との組合せが特に望ましい。
併用目的に好適な有効成分の例には、
アブラキサン、アフィニトル(afinitor)、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン(alfaferone)、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム(aloprim)、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンゼメト、アラネスプ(aranesp)、アルグラビン(arglabin)、三酸化ヒ素、アロマシン、5−アザシチジン、アザチオプリン、BCGまたはタイスBCG、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェゾン(cefesone)、セルモロイキン、セルビジン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソム(daunoxome)、デカドロン、リン酸デカドロン(decadron phosphate)、デレストロゲン(delestrogen)、デニロイキンジフチトクス、デポメドロール、デスロレリン(deslorelin)、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、DW−166HC、エリガード、エリテック(elitek)、エレンス(ellence)、エメンド(emend)、エピルビシン、エポエチン−α、エポゲン(epogen)、エプタプラチン(eptaplatin)、エルガミゾール(ergamisol)、エストレース(estrace)、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エチオール(ethyol)、エチドロン酸、エトポホス(etopophos)、エトポシド、ファドロゾール、ファレストン、フィルグラスチム、フィナステリド、フィルグラスチム(fligrastim)、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、5−フルオロデオキシウリジン一リン酸、5−フルオロウラシル(5−FU)、フルオキシメステロン、フルタミド、ホルメスタン、ホステアビン(fosteabine)、ホテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、グラニセトロン塩化水素、ヒストレリン、ハイカムチン、ハイドロコートン、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロン−α、インターフェロン−α−2、インターフェロン−α−2α、インターフェロン−α−2β、インターフェロン−α−n1、インターフェロン−α−n3、インターフェロン−β、インターフェロン−γ−1α、インターロイキン−2、イントロンA、イレッサ、イリノテカン、カイトリル、ラパチニブ、硫酸レンチナン、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド、酢酸リュープロリド、レバミソール、レボフォリン酸(levofolinic acid)カルシウム塩、レボスロイド(levothroid)、レボキシル(levoxyl)、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトビックス(metvix)、ミルテホシン、ミノサイクリン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル(Modrenal)、マイオセット(myocet)、ネダプラチン、ニューラスタ(neulasta)、ニューメガ(neumega)、ニューポジェン、ニルタミド、ノルバデックス、NSC−631570、OCT−43、オクトレオチド、オンダンセトロン塩酸塩、オラプレド(orapred)、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペジアプレド(pediapred)、ペグアスパルガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、ピロカルピン塩酸塩、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、RDEA119、レビフ(rebif)、エチドロン酸レニウム−186、リツキシマブ、ロフェロン(roferon)−A、ロムルチド、サラジェン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソルメドロール、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム−89、シンスロイド(synthroid)、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、テストラクトン(tastolactone)、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド(testred)、チオグアニン、チオテパ、甲状腺刺激ホルモン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トレキサル(trexall)、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、酢酸トリプトレリン、パモ酸トリプトレリン、UFT、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン(virulizin)、ジネカルド(zinecard)、ジノスタチン−スチマラマー、ゾフラン;ABI−007、アコルビフェン、アクティミューン、アフィニタック、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル(asoprisnil)、アタメスタン、アトラセンタン、BAY43−9006(ソラフェニブ)、アバスチン、CCI−779、CDC−501、セレブレックス(celebrex)、セツキシマブ、クリスナトール(crisnatol)、酢酸シプロテロン、デシタビン、DN−101、ドキソルビシン−MTC、dSLIM、デュタステリド、エドテカリン(edotecarin)、エフロールニチン、エキサテカン(exatecan)、フェンレチニド、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリンヒドロゲルインプラント、ホルミウム−166 DOTMP、イバンドロン酸、インターフェロン−γ、イントロン−PEG、イクサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、L−651582、ランレオチド、ラソフォキシフェン、ライブラ(libra)、ロナファーニブ、ミプロキシフェン(miproxifen)、ミノドロン酸、MS−209、リポソームMTP−PE、MX−6、ナファレリン、ネモルビシン(nemorubicin)、ネオバスタット(neovastat)、ノラトレキセド(nolatrexed)、オブリメルセン、オンコ−TCS、オシデム(osidem)、ポリグルタミン酸パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、PN−401、QS−21、クアゼパム、R−1549、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、13−シス−レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール(seocalcitol)、T−138067、タルセバ、タキソプレキシン(taxoprexin)、チモシン−α−1、チアゾフリン、ティピファニブ、チラパザミン、TLK−286、トレミフェン、トランスMID−107R、バルスポダル(valspodar)、バプレオチド(vapreotide)、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Z−100、ゾレドロン酸およびそれらの組み合わせなどがある。
アブラキサン、アフィニトル(afinitor)、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン(alfaferone)、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム(aloprim)、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンゼメト、アラネスプ(aranesp)、アルグラビン(arglabin)、三酸化ヒ素、アロマシン、5−アザシチジン、アザチオプリン、BCGまたはタイスBCG、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェゾン(cefesone)、セルモロイキン、セルビジン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソム(daunoxome)、デカドロン、リン酸デカドロン(decadron phosphate)、デレストロゲン(delestrogen)、デニロイキンジフチトクス、デポメドロール、デスロレリン(deslorelin)、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、DW−166HC、エリガード、エリテック(elitek)、エレンス(ellence)、エメンド(emend)、エピルビシン、エポエチン−α、エポゲン(epogen)、エプタプラチン(eptaplatin)、エルガミゾール(ergamisol)、エストレース(estrace)、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エチオール(ethyol)、エチドロン酸、エトポホス(etopophos)、エトポシド、ファドロゾール、ファレストン、フィルグラスチム、フィナステリド、フィルグラスチム(fligrastim)、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、5−フルオロデオキシウリジン一リン酸、5−フルオロウラシル(5−FU)、フルオキシメステロン、フルタミド、ホルメスタン、ホステアビン(fosteabine)、ホテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、グラニセトロン塩化水素、ヒストレリン、ハイカムチン、ハイドロコートン、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロン−α、インターフェロン−α−2、インターフェロン−α−2α、インターフェロン−α−2β、インターフェロン−α−n1、インターフェロン−α−n3、インターフェロン−β、インターフェロン−γ−1α、インターロイキン−2、イントロンA、イレッサ、イリノテカン、カイトリル、ラパチニブ、硫酸レンチナン、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド、酢酸リュープロリド、レバミソール、レボフォリン酸(levofolinic acid)カルシウム塩、レボスロイド(levothroid)、レボキシル(levoxyl)、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトビックス(metvix)、ミルテホシン、ミノサイクリン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル(Modrenal)、マイオセット(myocet)、ネダプラチン、ニューラスタ(neulasta)、ニューメガ(neumega)、ニューポジェン、ニルタミド、ノルバデックス、NSC−631570、OCT−43、オクトレオチド、オンダンセトロン塩酸塩、オラプレド(orapred)、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペジアプレド(pediapred)、ペグアスパルガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、ピロカルピン塩酸塩、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、RDEA119、レビフ(rebif)、エチドロン酸レニウム−186、リツキシマブ、ロフェロン(roferon)−A、ロムルチド、サラジェン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソルメドロール、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム−89、シンスロイド(synthroid)、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、テストラクトン(tastolactone)、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド(testred)、チオグアニン、チオテパ、甲状腺刺激ホルモン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トレキサル(trexall)、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、酢酸トリプトレリン、パモ酸トリプトレリン、UFT、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン(virulizin)、ジネカルド(zinecard)、ジノスタチン−スチマラマー、ゾフラン;ABI−007、アコルビフェン、アクティミューン、アフィニタック、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル(asoprisnil)、アタメスタン、アトラセンタン、BAY43−9006(ソラフェニブ)、アバスチン、CCI−779、CDC−501、セレブレックス(celebrex)、セツキシマブ、クリスナトール(crisnatol)、酢酸シプロテロン、デシタビン、DN−101、ドキソルビシン−MTC、dSLIM、デュタステリド、エドテカリン(edotecarin)、エフロールニチン、エキサテカン(exatecan)、フェンレチニド、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリンヒドロゲルインプラント、ホルミウム−166 DOTMP、イバンドロン酸、インターフェロン−γ、イントロン−PEG、イクサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、L−651582、ランレオチド、ラソフォキシフェン、ライブラ(libra)、ロナファーニブ、ミプロキシフェン(miproxifen)、ミノドロン酸、MS−209、リポソームMTP−PE、MX−6、ナファレリン、ネモルビシン(nemorubicin)、ネオバスタット(neovastat)、ノラトレキセド(nolatrexed)、オブリメルセン、オンコ−TCS、オシデム(osidem)、ポリグルタミン酸パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、PN−401、QS−21、クアゼパム、R−1549、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、13−シス−レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール(seocalcitol)、T−138067、タルセバ、タキソプレキシン(taxoprexin)、チモシン−α−1、チアゾフリン、ティピファニブ、チラパザミン、TLK−286、トレミフェン、トランスMID−107R、バルスポダル(valspodar)、バプレオチド(vapreotide)、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Z−100、ゾレドロン酸およびそれらの組み合わせなどがある。
好ましい実施態様において、本発明の化合物Aは、次の有効成分と組み合わせることができる。
131I−chTNT、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、BAY 80−6946、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、フォリン酸カルシウム、レボフォリン酸(levofolinate)カルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム(dibrospidium chloride)、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン+エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、エリプチニウム酢酸塩、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エプタプラチン(eptaplatin)、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、ホテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グロトキシム(glutoxim)、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I−125シード、イバンドロン酸、イブリツモマブ チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、p53遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−103シード、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、PEG−エポエチンベータ(メトキシ−PEG−エポエチンベータ)、ペグフィルグラスチム、pegインターフェロンアルファ−2b、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニール、ピラルビシン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム(poliglusam)、リン酸ポリエストラジオール、ポリサッカライド−K、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、塩化ラジウム−223、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、レファメチニブ(refametinib)、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプロイセル−T、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾール ナトリウム(sodium glycididazole)、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール+ギメラシル+オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−90ガラスマイクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチン スチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシン。
有望な形で、化合物Aを、抗体(例えば、アバスチン、リツキサン、アービタックス(erbitux)、ハーセプチン、セツキシマブ)および組み換えタンパク質などの生物学的治療方法と組み合わせることもできる。
化合物Aは、血管新生に対する他の治療方法、例えば、アバスチン、アキシチニブ(axitinib)、レゴラフェニブ(regorafenib)、レセンチン(recentin)、ソラフェニブ(sorafenib)またはスニチニブ(sunitinib)との組み合わせにおいて陽性の効果を達成することもできる。プロテアソームおよびmTORおよび抗ホルモンの阻害剤ならびにステロイド代謝酵素阻害剤との組み合わせは、副作用のプロファイルが好ましいことから特に有用である。
概して、化合物Aと他の細胞増殖抑制性または細胞傷害性薬剤との組合せによって、下記の目的を追求することが可能となる。
・個々の有効成分を用いる処置と比較して、腫瘍増殖を遅らせ、その大きさを低減し、またはそれの完全な排除を行う上での効力を改善する。
・単剤療法の場合より低用量で化学療法剤を用いることができる。
・個別投与と比較して副作用が少なく、より耐容性の高い治療を行うことができる。
・より広い範囲の腫瘍疾患を処置することができる。
・治療に対する応答率を高めることができる。
・現在の標準治療と比較して、患者の生存時間を延長する。
さらに、本発明による化合物を放射線療法および/または外科的介入と併用することもできる。
実施例
1.本発明による化合物の製造
本発明による化合物の製造については、PCT/EP2009/007247に包括的に記載されており、その開示内容は、本願において参照されており、参照によって本願に組み込まれるものである。
1.本発明による化合物の製造
本発明による化合物の製造については、PCT/EP2009/007247に包括的に記載されており、その開示内容は、本願において参照されており、参照によって本願に組み込まれるものである。
さらに別の先進の製造方法が、PCT/EP2011/066295によって開示されており、その開示内容も同様に、本願において参照されており、参照によって本願に組み込まれるものである。
2.増殖アッセイ
ヒト腫瘍細胞は元々、American Type Culture Collection(ATCC)、ブラウンシュバイクにあるDeutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen(DSMZ)(ドイツ微生物および細胞培養物保存機関)、エッペルハイムにあるCLS Cell Lines Service GmbH、Institut Gustave Roussy(ヴィルジュイフ、フランス)、またはベルリンにあるChariteから入手したものであった(表1)。
ヒト腫瘍細胞は元々、American Type Culture Collection(ATCC)、ブラウンシュバイクにあるDeutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen(DSMZ)(ドイツ微生物および細胞培養物保存機関)、エッペルハイムにあるCLS Cell Lines Service GmbH、Institut Gustave Roussy(ヴィルジュイフ、フランス)、またはベルリンにあるChariteから入手したものであった(表1)。
96ウェルマイクロタイタープレートにおいて、増殖培地(DMEM/HAMS F12、2mM L−グルタミン、10%ウシ胎仔血清)200μLに、細胞系の増殖速度に応じて、3000から4000細胞/測定点の密度で、付着成長細胞(A−673、RD、Rh30、Rh41、SK−N−AS、NCI−H2286、HCC−366、FaDu、CAL−33、RPMI−2650、SiHa)を蒔いた。24時間後、1個のプレート(ゼロプレート)の細胞をクリスタル・バイオレットで染色し(下記参照)、他のプレートの培地は試験物質を各種濃度(0μM、さらに0.001から3μMの範囲;溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は0.5%であった。)で加えた新鮮な培地(200μL)に交換した。細胞を、試験物質の存在下に4日間インキュベートした。クリスタル・バイオレットで細胞を染色することで細胞増殖を測定し、20μL/測定点の11%強度グルタルアルデヒド溶液を加えることで細胞を室温で15分間固定した。固定細胞を水で3回洗浄した後、プレートを室温で乾燥させた。100μL/測定点の0.1%強度クリスタル・バイオレット溶液(酢酸を加えることでpHをpH3に調節)を加えることで細胞を染色した。染色された細胞を水で3回洗浄した後、プレートを室温で乾燥させた。100μL/測定点の10%強度酢酸溶液を加えることで色素を溶解させた。波長595nmで測光的に吸光度を求めた。測定値をゼロプレートの吸光度(=0%)および未処理(0μM)細胞の吸光度(=100%)に正規化することで、細胞増殖における変化パーセントを計算した。測定データを、0%阻害(阻害薬なしでの細胞増殖)および100%阻害(ゼロプレート)に正規化した。4パラメータ適合によって、IC50値を求めた。
黒色壁で透明底の96ウェルマルチタイタープレートにおいて、増殖培地(DMEM/HAMS F12、2mM L−グルタミン、10%ウシ胎仔血清)100μLに、細胞系の増殖速度に応じて、2000から4000細胞/測定点の細胞密度で、懸濁液中で増殖した細胞(HBL−1、TMD−8、GRANTA−519、Jeko−1)を蒔いた。24時間後、一つのプレート(ゼロプレート)で、60μL/測定点のCTG溶液(Promega CellTiter−Glo溶液(カタログ番号G755BおよびG756B))を加え、次に2分間インキュベーションを行い、その後10分間振盪し(暗所で)、発光を測定することで(VICTOR V、Perkin Elmer)、細胞密度を求めた。
試験プレートについては、新鮮な増殖培地中の3倍濃度溶液として、各種濃度で(0μM、さらに0.001から3μMの範囲で;溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は0.5%であった。)、試験物質を調製した。小分けサンプル各50μLを細胞懸濁液に加え、細胞を試験物質存在下に4日間インキュベートした。次に、上記のようにCTG溶液を用いて細胞密度を求め、4パラメータ適合によってIC50値を計算した。
Jeko−1およびUPN−1細胞に対するBAY1000394の細胞傷害性作用も、当該物質とともに24時間インキュベートした後に求めた。このためには、50000細胞/測定点を96ウェルプレートに蒔き、0.001から1.0μMの範囲の各種濃度でのBAY1000394とともにインキュベートした。24時間後、WST−1法(Roche Diagnostics、カタログ番号11644807001)に従って、細胞の生存率を求めた。
増殖アッセイの結果は、調べたヒト腫瘍細胞でのBAY1000394の効力を示している。これらのデータは、調べた腫瘍型におけるBAY1000394使用の可能性を示唆するものである。
Claims (15)
- 肺、頭部および首筋または頸部のリンパ腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫または扁平上皮癌を治療するための(RS)−S−シクロプロピル−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミドの使用。
- 肺、頭部および首筋または頸部のリンパ腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫または扁平上皮癌を治療するための(R)−S−シクロプロピル−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミドの使用。
- 肺、頭部および首筋または頸部のリンパ腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫または扁平上皮癌を治療するための医薬品を製造するための(RS)−S−シクロプロピル−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミドの使用。
- 肺、頭部および首筋または頸部のリンパ腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫または扁平上皮癌を治療するための医薬品を製造するための(R)−S−シクロプロピル−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミドの使用。
- リンパ腫を治療する、請求項1から4のいずれか1項に記載の使用。
- びまん性大細胞型B−細胞リンパ腫またはマントル細胞リンパ腫を治療する、請求項1から5のいずれか1項に記載の使用。
- 神経芽細胞腫を治療する、請求項1から4のいずれか1項に記載の使用。
- 肺、頭部および首筋または頸部のリンパ腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫または扁平上皮癌を治療するための(RS)−S−シクロプロピル−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミド。
- 肺、頭部および首筋または頸部のリンパ腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫または扁平上皮癌を治療するための(R)−S−シクロプロピル−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミド。
- 肺、頭部および首筋または頸部のリンパ腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫または扁平上皮癌の治療のための、(RS)−S−シクロプロピル−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミドを含む薬剤または医薬製剤。
- 肺、頭部および首筋または頸部のリンパ腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫または扁平上皮癌を治療するための(R)−S−シクロプロピル−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミドを含む薬剤または医薬製剤。
- リンパ腫を治療する、請求項8および9のいずれか1項に記載の化合物または請求項10および11のいずれか1項に記載の薬剤もしくは医薬製剤。
- 神経芽細胞腫を治療する、請求項8および9のいずれか1項に記載の化合物または請求項10および11のいずれか1項に記載の薬剤もしくは医薬製剤。
- 肺、頭部および首筋または頸部のリンパ腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫または扁平上皮癌を治療するための(RS)−S−シクロプロピル−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミドと少なくとも一つの別の有効成分の組み合わせ。
- 肺、頭部および首筋または頸部のリンパ腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫または扁平上皮癌を治療するための(R)−S−シクロプロピル−S−(4−{[4−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]アミノ}フェニル)スルホキシイミドと少なくとも一つの別の有効成分の組み合わせ。
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