JP2016513116A - ジヒドロプテリジノンii - Google Patents
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Abstract
Description
加えて、本発明は本発明の医薬組成物だけでなく、化合物の調製方法に関する。
β−アミロイド付着物は主として凝集Aβペプチドから生成される。Aβペプチドはβ−セクレターゼ続いてγ−セクレターゼを伴なう二つの独立のタンパク質分解イベントによりアミロイド前駆体タンパク質 (APP)から生成される。γ−セクレターゼによるタンパク質分解の部位の可変性が可変長さのAβ種をもたらし、これらの最も主たる形態はAβ38、Aβ40及びAβ42である。次いで分泌Aβがオリゴマー種に凝集し、これらが更に凝集してAD患者の脳で検出されるAβ付着物を最終的に生成する。凝集オリゴマー種はAD患者の脳で検出される神経変性の原因の主要な神経傷害性物質であると広く考えられる。γ−セクレターゼにより生成される種々のAβ種の中で、Aβ42は最も凝集傾向があるだけでなく、最も神経傷害性のAβ種であることが実証されていた。更に、ヒト遺伝子学はAD病因の主要な媒介物質としてのAβ42の主要な役割を強く支持する。家族性ADを生じる150 より多い異なる突然変異が知られており、これらは生成されるAβ42/Aβ40ペプチドの比の増大又はAβの固有の凝集性の増大から生じる。この知識に基づいて、Aβ42のレベルを低下することを目的とする治療アプローチが有望と考えられる。
β−アミロイド付着物及び血管アミロイド血管障害がまたトリソミイ21(ダウン症候群)、ダッチ型のアミロイドシスによる遺伝性脳出血 (HCHWA-D)、及びその他の神経変性疾患を有する患者の脳で特徴づけられていた。
γ−セクレターゼ阻害薬はAPP だけでなく、γ−セクレターゼの全てのその他の基質の開裂を完全に抑制する。この抑制が全てのAβ種の生成の同時の抑制をもたらす。γ−セクレターゼ阻害薬とは反対に、γ−セクレターゼモジュレーターは神経傷害性Aβ42種の生成を優先的に遮断するとともにAPP 開裂を抑制せず、それにより全てのAβ種の生成を抑制しない。更に、γ−セクレターゼモジュレーターはその他のγ−セクレターゼ基質の開裂を抑制せず、それにより副作用の可能性を減少する。
WO 2010/053438は下記のコアー構造の化合物及びアルツハイマー病のような疾患の治療における薬物としてのそれらの使用を開示している。
それ故、本発明の一局面はγ−セクレターゼのモジュレーターとしての式Iの化合物及びこれらの塩に関する。
本発明の更なる局面は無機又は有機の酸との本発明の一般式Iの化合物の生理学上許される塩に関する。
更なる局面において、本発明は任意の一種以上の不活性担体及び/又は希釈剤と一緒に、式Iの少なくとも一種の化合物又はその生理学上許される塩を含む、医薬組成物に関する。
本発明の更なる局面はAβ関連疾患の予防及び/又は治療における使用のための式Iの化合物又はその生理学上許される塩或いは式Iの化合物又はその生理学上許される塩を含む医薬組成物に関する。
更なる局面において、本発明は任意の一種以上の不活性担体及び/又は希釈剤と一緒に、式Iの少なくとも一種の化合物又はその生理学上許される塩を含む、医薬組成物に関する。
本発明の更なる局面はAβペプチドを変調することにより影響し得る疾患又は症状、例えば、ダウン症候群、Aベータ−アミロイド血管障害、脳アミロイド血管障害、遺伝性脳出血、認知障害と関連する障害、MCI (“軽度認知障害”)、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病と関連する注意不足症候、アルツハイマー病と関連する神経変性、アルツハイマー病のびまん性レビー小体型、混合血管起源の痴呆、変性起源の痴呆、初老期痴呆、老人性痴呆、パーキンソン病と関連する痴呆、進行性核上麻痺又は皮質基底変性、年齢関連黄斑変性の乾燥形態及び緑内障のようなAβ関連疾患の予防及び/又は治療における使用のための式Iの化合物又はその生理学上許される塩或いは式Iの化合物又はその生理学上許される塩を含む医薬組成物に関する。
本発明のその他の目的は以上の言及及び以下の言及から直接に当業者に明らかになるであろう。
AはN、O、Sから独立に選ばれた1〜3個のヘテロ原子を含む5個又は6個の環原子を有するヘテロアリール基からなる群Aaから選ばれ、
上記ヘテロアリール基は必要によりハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル- 、HO-C1-6-アルキル- (これは必要により1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい)、C3-6-シクロアルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-3-アルキル- 、C1-4-アルキル-O- (これは必要により1〜9個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい)及び (C1-4-アルキル)3Si-からなる群から独立に選ばれた1個又は2個の置換基で置換されていてもよく、
Bは下記の基からなる群Baから選ばれ、
Dは4〜12員単環式複素環基、二環式複素環基もしくはブリッジされた複素環基、又は3〜12員単環式もしくは二環式炭素環基からなる群Daから選ばれ、
上記基Daは必要によりハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル- (これは必要により1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい)、C3-6-シクロアルキル- 、複素環、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 、HC(O)- 、C1-6-アルキル-C(O)-、C3-6-シクロアルキル-C(O)- 、アリール-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、HO- 、オキソ、C1-6-アルキル-O- (これは必要により1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい)、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、アリール-O- 、ヘテロアリール-O- 、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、アゼチジニル、ピロリジニル及び(C1-4-アルキル)(C1-3-アルキル-C(O))N- からなる群から独立に選ばれた1〜4個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記アリール-C(O)-、アリール-O- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びヘテロアリール-O- 基は必要によりHO- 、C1-4-アルキル-O- 、F3CO- 、F3C-、F2HCO-、FH2CO-、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、F5S- 、(C1-4-アルキル)3Si- 、ニトロ、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- (これは必要により1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい)からなる群から独立に選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R1はH、C1-8-アルキル- 、C2-8-アルケニル- 、C2-8-アルキニル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、C結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 、R4R5N-C1-3-アルキル- 、R4O-、R4S(O)m- (式中、m = 0, 1, 2)からなる群R1a から選ばれ、
上記C1-8-アルキル- 、C2-8-アルケニル- 、C2-8-アルキニル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、C結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びR4R5N-C1-3-アルキル-基は必要によりHO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-4-アルキル)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-O-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- 基は必要により1〜13個のフッ素原子で置換されていてもよく、
上記C1-8-アルキル- 、C2-8-アルケニル- 、C2-8-アルキニル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、C結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキル- 基は必要によりHO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O-、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、C3-5-シクロアルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-4-アルキル)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-O-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、C3-5-シクロアルキル- 及びC1-6-アルキル- は必要により1〜13個のフッ素原子で置換されていてもよく、
R3はH、C1-8-アルキル- 、C2-8-アルケニル- 、C2-8-アルキニル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、C結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 、R4R5N-、R4R5N-C1-3-アルキル- 、及びR4O-からなる群R3a から選ばれ、
上記C1-8-アルキル- 、C2-8-アルケニル- 、C2-8-アルキニル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、C結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキル- 基は必要によりHO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O-、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-4-アルキル)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-O-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- 基は必要により1〜13個のフッ素原子で置換されていてもよく、
上記C1-6-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、炭素環-O-C2-4-アルキル- 、複素環、複素環-C1-6-アルキル- 又は複素環-O-C2-4-アルキル- 基は必要によりハロゲン、シアノ、HO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- (これは必要により1〜9個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい)、C1-4-アルキル-O-C(O)-、HO-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、複素環、(C1-4-アルキル)2N- 、(C1-3-アルキル)2N-C(O)-、及びC1-6-アルキル- (これは必要により1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい)からなる群から独立に選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
上記アリール- 、アリール-C1-3-アルキル- 、アリール-O-C2-3-アルキル- 、ヘテロアリール- 、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びヘテロアリール-O-C2-3-アルキル- 基は必要によりHO- 、C1-4-アルキル-O- 、F3CO-、F2HCO-、FH2CO-、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、(R6)2N-, (H2N)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- (これは必要により1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい)からなる群から独立に選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよく、又は
その4-12員単環式環系又は二環式環系の2個のジェミナル水素原子は-(CH2)1-5-基により置換されていてもよく、かつ
その-(CH2)1-5-基の1個の-(CH2)- 基は-O- 又は-N(R6)- により置換されていてもよく、かつ
上記4-12員単環式環系、二環式環系又はブリッジされた環系は必要によりハロゲン、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-3-アルキル- 、C1-6-アルキル- (これは必要により1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい)、複素環、HO- 、オキソ、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、C1-4-アルキル-O-C(O)-、HO-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル-O-C1-4-アルキル- 、複素環-O- 、複素環-O-C1-4-アルキル- 、アリール-O- 、ヘテロアリール-O- 及び(R6)2N-からなる群から独立に選ばれた1個又は2個の置換基で置換されていてもよく、
直前に挙げられたアリール、アリール-C1-3-アルキル- 、アリール-O- 、ヘテロアリール-O- 、及びヘテロアリール基は必要によりHO- 、C1-4-アルキル-O- 、F3CO- 、F2HCO- 、FH2CO-、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、アミノ、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- (これは必要により1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい)からなる群から独立に選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
上記C1-6-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル- 、C1-6-アルキル-C(O)- 及びC3-6-シクロアルキル-C(O)- 基は必要により1〜13個のフッ素原子で置換されていてもよく、
上記アリール-C(O)- 及びヘテロアリール基は必要によりHO- 、C1-4-アルキル-O- 、F3CO- 、F2HCO-、FH2CO-、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、アミノ、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)- 、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- (これは必要により1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい)からなる群から独立に選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R7はH及びC1-5-アルキル- (これは必要により1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい)からなる群R7a から選ばれる。
特にことわらない限り、基、残基、及び置換基、特にR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、A、B、D及びWは先に、また後に定義されるとおりである。残基、置換基、又は基が化合物中に数回現れる場合、それらは同じ又は異なる意味を有してもよい。本発明の化合物の基及び置換基の幾つかの好ましい意味が以下に示されるであろう。
本発明の更なる実施態様において、
Aが下記の基からなる群Acから選ばれ、
本発明の更なる実施態様において、
Aが下記の基からなる群Adから選ばれ、
本発明の更なる実施態様において、
Aが下記の基からなる群Aeから選ばれ、
本発明の更なる実施態様において、
Bが下記の基からなる群Bbから選ばれ、
本発明の更なる実施態様において、
Bが下記の基からなる群Bcから選ばれ、
本発明の更なる実施態様において、
Dが下記の基からなる群Dbから選ばれ、
上記アリール-C(O)-、アリール-O- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びヘテロアリール-O- 基が必要によりHO- 、C1-4-アルキル-O- 、F3CO- 、F3C-、F2HCO-、FH2CO-、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、F5S- 、(C1-4-アルキル)3Si- 、ニトロ、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- (これは必要により1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい)からなる群から独立に選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
上記アリール-C(O)-、アリール-O- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びヘテロアリール-O- 基が必要によりHO- 、C1-4-アルキル-O- 、F3CO- 、F3C-、F2HCO-、FH2CO-、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、F5S- 、(C1-4-アルキル)3Si- 、ニトロ、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- (これは必要により1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい)からなる群から独立に選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
Dが下記の基からなる群Ddから選ばれ、
上記フェニル、フェニル-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 、フェニル-C(O)-、フェニル-O- 、ヘテロアリール- 及びヘテロアリール-O- 基が必要によりHO- 、C1-4-アルキル-O- 、F3C-、F3CO- 、F2HCO-、FH2CO-、オキセタニル-O- 、テトラヒドロフリル-O- 、テトラヒドロピラニル-O- 、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si- 、ニトロ、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- (これは必要により1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい)からなる群から独立に選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
Dが下記の基からなる群Deから選ばれ、
本発明の更なる実施態様において、
Dが下記の基からなる群Dfから選ばれ、
上記フェニル-C1-3-アルキル- 及びフェニル- 基が必要によりC1-4-アルキル-O- 、F3CO-、F2HCO-、FH2CO-、シアノ、ハロゲン、F5S-及びC1-6-アルキル- (これは必要により1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい)からなる群から独立に選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
Dが下記の基からなる群Dgから選ばれ、
上記フェニル及びフェニル-C1-3-アルキル- 基が必要によりC1-4-アルキル-O- 、F3C-、F3CO- 、F2HCO-、FH2CO-、シアノ、ハロゲン、及びC1-3-アルキル- からなる群から独立に選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
Dが下記の基からなる群Dhから選ばれる。
Wが-(R7)N- からなる群Wbから選ばれる。
本発明の更なる実施態様において、
R1がH、C1-8-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、C結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 、R4R5N-C1-3-アルキル- 、R4O-、及びR4S(O)m- (式中、m = 0, 1, 2 )からなる群R1b から選ばれ、
上記C1-8-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、C結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びR4R5N-C1-3-アルキル- 基が必要によりHO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- 基が必要により1〜13個のフッ素原子で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
R1がH、C1-8-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、C結合複素環、及び複素環-C1-3-アルキル- からなる群R1c から選ばれ、
上記C1-8-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、C結合複素環及び複素環-C1-3-アルキル- 基が必要によりHO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- 基が必要により1〜13個のフッ素原子で置換されていてもよい。
R1がH、C1-5-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル- 、C3-6-シクロアルキル-C1-2-アルキル- 、R4R5N-C1-3-アルキル- 、C結合複素環及び複素環-C1-3-アルキル- からなる群R1d から選ばれ、
その複素環基が下記の基からなる群から選ばれ、
上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- 基が必要により1〜13個のフッ素原子で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
R1がH、C1-5-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル- 、C3-6-シクロアルキル-C1-2-アルキル- 、C結合複素環、複素環-C1-6-アルキル- からなる群R1e から選ばれ、
そのC結合複素環基が下記の基からなる群から選ばれ、
上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- 基が必要により1〜13個のフッ素原子で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
R1がH、C1-4-アルキル- からなる群R1f から選ばれ、
上記C1-8-アルキル- 基が必要によりHO- 、C1-3-アルキル-O- 、シアノ、及びハロゲンからなる群から独立に選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
R2がH、C1-8-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、C結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びR4R5N-C2-3-アルキル- からなる群R2b から選ばれ、
上記C1-8-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、C結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキル- 基が必要によりHO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、C3-5-シクロアルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-4-アルキル)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-O-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、C3-5-シクロアルキル- 及びC1-6-アルキル- 基が必要により1〜13個のフッ素原子で置換されていてもよい。
R2がH、C1-8-アルキル- 、C3-C7-シクロアルキル- 、C3-C7-シクロアルキル-C1-3-アルキル- 、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル- 、C結合複素環及び複素環-C1-3-アルキル- からなる群R2c から選ばれ、
上記C1-8-アルキル- 、C3-C7-シクロアルキル- 、C3-C7-シクロアルキル-C1-3-アルキル- 、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル- 、C結合複素環及び複素環-C1-3-アルキル- 基が必要によりHO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O-、シアノ、ハロゲン、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、C3-5-シクロアルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、C3-5-シクロアルキル- 及びC1-6-アルキル- 基が必要により1〜13個のフッ素原子で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
R2がH、C1-5-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル- 、C結合複素環、フェニル及びフェニル-C1-3-アルキル- からなる群R2d から選ばれ、
上記C1-5-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル- 、C結合複素環、フェニル及びフェニル-C1-3-アルキル- 基が必要によりHO- 、C1-3-アルキル-O- 及び1個のO原子を含む4〜6員炭素環式環からなる群から独立に選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
上記C1-5-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル- 、C結合複素環、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル- 及びC1-3-アルキル-O- 基が必要により1〜11個のフッ素原子で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
R3がH、C1-8-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、C結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びR4R5N-C2-3-アルキル- からなる群R3b から選ばれ、
上記C1-8-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、C結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール-C1-3-アルキル- 、及びヘテロアリール-C1-3-アルキル- 基が必要によりHO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- 基が必要により1〜13個のフッ素原子で置換されていてもよい。
R3がH、C3-5-シクロアルキル及びC1-5-アルキル- からなる群R3c から選ばれ、
上記C3-5-シクロアルキル- 及びC1-5-アルキル- 基が必要によりHO- 、C1-4-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 及びC1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- からなる群から独立に選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 及びC1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル-基が必要により1〜13個のフッ素原子で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
R3がH、及びC1-5-アルキル- からなる群R3d から選ばれ、
上記C1-5-アルキル- 基が必要によりHO- 、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O-、複素環-O- 、及びC1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- からなる群から独立に選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 及びC1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル-基が必要により1〜13個のフッ素原子で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
R3がH及びH3C-からなる群R3e から選ばれる。
本発明の更なる実施態様において、
R4、R5が互いに独立にH、C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C2-4-アルキル- 、複素環、複素環-C1-6-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、アリール-O-C2-3-アルキル- 、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキル- からなる群R4b/R5b から選ばれ、
上記C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-O-C2-4-アルキル- 、複素環又は複素環-C1-6-アルキル- 基が必要によりフルオロ、HO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- (これは必要により1〜9個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい)、HO-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、複素環 、(C1-3-アルキル)2N-C(O)- 、及びC1-6-アルキル- (これは必要により1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい)からなる群から独立に選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R4b 及びR5b はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって4-12員単環式環系、二環式環系又はブリッジされた環系を形成し、必要により1個の二重結合及び/又は1個の芳香族環を含んでもよく、また必要により-O- 、-N(R6)- からなる群から選ばれた1個の付加的なヘテロ原子を含んでもよく、
4-12員単環式環又は二環式環の2個のジェミナル水素原子が-(CH2)1-5-基により置換されていてもよく、かつ
-(CH2)1-5-基の1個の-(CH2)- 基が-O- 又は-N(R6)- により置換されていてもよく、かつ
上記4-12員単環式環系、二環式環系又はブリッジされた環系が必要によりフルオロ、アリール、ヘテロアリール、C1-6-アルキル- (これは必要により1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい)、複素環、HO- 、オキソ、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、HO-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、複素環-O- 及び(R6)2N- からなる群から独立に選ばれた1個又は2個の置換基で置換されていてもよく、
直前に記載されたアリール基及びヘテロアリール基が必要によりC1-4-アルキル-O- 、F3CO-、F2HCO-、FH2CO-、シアノ、ハロゲン、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 及びC1-6-アルキル- (これは必要により1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい)からなる群から独立に選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
R4、R5が互いに独立にH、C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C2-4-アルキル- 、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、ジオキセパニル、テトラヒドロチオフェニル、1-オキソ-テトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェニル、アゼチジニル-C1-3-アルキル- 、ピロリジニル-C1-3-アルキル- 、ピペリジニル-C1-3-アルキル- 、ピペラジニル-C1-3-アルキル- 、オキセタニル-C1-3-アルキル- 、テトラヒドロフリル-C1-3-アルキル- 、テトラヒドロピラニル-C1-3-アルキル- 、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル- 、フェニル-O-C2-3-アルキル- 、トリアゾリル-C1-3-アルキル- 、ピラゾリル-C1-3-アルキル- 、オキサゾリル-C1-3-アルキル- 、イソオキサゾリル-C1-3-アルキル- 、オキサジアゾリル-C1-3-アルキル- 、チアゾリル-C1-3-アルキル- 、ピリジニル-C1-3-アルキル- 、ピラジニル-C1-3-アルキル- 、ピリダジニル-C1-3-アルキル- 、ピリミジニル-C1-3-アルキル- 、トリアジニル-C1-3-アルキル- からなる群R4c/R5c から選ばれ、
上記C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C2-4-アルキル- 、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、ジオキセパニル、テトラヒドロチオフェニル、1-オキソ-テトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェニル、アゼチジニル-C1-3-アルキル- 、ピロリジニル-C1-3-アルキル- 、ピペリジニル-C1-3-アルキル- 、ピペラジニル-C1-3-アルキル- 、オキセタニル-C1-3-アルキル- 、テトラヒドロフリル-C1-3-アルキル- 、テトラヒドロピラニル-C1-3-アルキル- 又はオキサゼパニル-C1-3-アルキル- 基が必要によりフルオロ、HO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、HO-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、(C1-3-アルキル)2N-C(O)- 、及びC1-6-アルキル- (これは必要により1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい)からなる群から独立に選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
上記フェニル- 、フェニル-C1-3-アルキル- 、フェニル-O-C2-3-アルキル- 、トリアゾリル-C1-3-アルキル- 、ピラゾリル-C1-3-アルキル- 、オキサゾリル-C1-3-アルキル- 、イソオキサゾリル-C1-3-アルキル- 、オキサジアゾリル-C1-3-アルキル- 、チアゾリル-C1-3-アルキル- 、ピリジニル-C1-3-アルキル- 、ピラジニル-C1-3-アルキル- 、ピリダジニル-C1-3-アルキル- 、ピリミジニル-C1-3-アルキル- 、及びトリアジニル-C1-3-アルキル- 基が必要によりC1-3-アルキル- 、F3C-、C1-4-アルキル-O- 、F3CO- 、F2HCO-、FH2CO-、シアノ及びハロゲンからなる群から独立に選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよく、又は
4-11員飽和単環式環又は二環式環の2個のジェミナル水素原子が-(CH2)1-5-基により置換されていてもよく、かつ
-(CH2)1-5-基の1個の-(CH2)- 基が-O- 又は-N(R6)- により置換されていてもよく、かつ
上記4-11員単環式環系、二環式環系又はブリッジされた環系が必要によりフルオロ、アリール、ヘテロアリール、C1-6-アルキル- (これは必要により1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい)、複素環、HO-, 、オキソ、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、HO-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、複素環-O- 、(R6)2N- からなる群から独立に選ばれた1個又は2個の置換基で置換されていてもよく、
直前に記載されたアリール基及びヘテロアリール基が必要によりC1-4-アルキル-O- 、F3CO-、F2HCO-、FH2CO-、シアノ、ハロゲン、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 及びC1-6-アルキル-(これは必要により1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい)からなる群から独立に選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
R4、R5が互いに独立にH、C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C2-4-アルキル- 、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、ジオキセパニル、テトラヒドロチオフェニル、1-オキソ-テトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェニル、アゼチジニル-C1-3-アルキル- 、ピロリジニル-C1-3-アルキル- 、ピペリジニル-C1-3-アルキル- 、ピペラジニル-C1-3-アルキル- 、オキセタニル-C1-3-アルキル- 、テトラヒドロフリル-C1-3-アルキル- 、テトラヒドロピラニル-C1-3-アルキル- 、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル- 、フェニル-O-C2-3-アルキル- 、トリアゾリル-C1-3-アルキル- 、ピラゾリル-C1-3-アルキル- 、オキサゾリル-C1-3-アルキル- 、イソオキサゾリル-C1-3-アルキル- 、オキサジアゾリル-C1-3-アルキル- 、チアゾリル-C1-3-アルキル- 、ピリジニル-C1-3-アルキル- 、ピラジニル-C1-3-アルキル- 、ピリダジニル-C1-3-アルキル- 、ピリミジニル-C1-3-アルキル- 、トリアジニル-C1-3-アルキル- からなる群R4d/R5d から選ばれ、
上記C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C2-4-アルキル- 、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、ジオキセパニル、テトラヒドロチオフェニル、1-オキソ-テトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェニル、アゼチジニル-C1-3-アルキル- 、ピロリジニル-C1-3-アルキル- 、ピペリジニル-C1-3-アルキル- 、ピペラジニル-C1-3-アルキル- 、オキセタニル-C1-3-アルキル- 、テトラヒドロフリル-C1-3-アルキル- 又はテトラヒドロピラニル-C1-3-アルキル- 基が必要によりフルオロ、HO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、HO-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、及びC1-6-アルキル- (これは必要により1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい)からなる群から独立に選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R4d 及びR5d はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって下記の基からなる群から選ばれた環系を形成し、
その-(CH2)3-5-基の1個の-(CH2)- 基が-O- 又は-N(R6)- により置換されていてもよく、かつ
上記単環式環又は二環式環が必要によりフルオロ、フェニル、C1-6-アルキル- (これは必要により1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい)、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、ジオキセパニル、テトラヒドロチオフェニル、1-オキソ-テトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェニル、HO- 、オキソ、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、HO-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、オキセタニル-O- 、テトラヒドロフリル-O- 、テトラヒドロピラニル-O- 及び(R6)2N- からなる群から独立に選ばれた1個又は2個の置換基で置換されていてもよく、
上記フェニル基が必要によりF3C-、C1-4-アルキル-O- 、F3CO- 、F2HCO-、FH2CO-、シアノ、ハロゲン及びC1-3-アルキル- からなる群から独立に選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
R4、R5が互いに独立にH、C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C2-4-アルキル- 、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、ジオキセパニル、テトラヒドロチオフェニル、1-オキソ-テトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェニル、アゼチジニル-C1-3-アルキル- 、ピロリジニル-C1-3-アルキル- 、ピペリジニル-C1-3-アルキル- 、ピペラジニル-C1-3-アルキル- 、オキセタニル-C1-3-アルキル- 、テトラヒドロフリル-C1-3-アルキル- 、テトラヒドロピラニル-C1-3-アルキル- からなる群R4e/R5e から選ばれ、
上記C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C2-4-アルキル- 、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、ジオキセパニル、テトラヒドロチオフェニル、1-オキソ-テトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェニル、アゼチジニル-C1-3-アルキル- 、ピロリジニル-C1-3-アルキル- 、ピペリジニル-C1-3-アルキル- 、ピペラジニル-C1-3-アルキル- 、オキセタニル-C1-3-アルキル- 、テトラヒドロフリル-C1-3-アルキル- 、テトラヒドロピラニル-C1-3-アルキル- 基が必要によりフルオロ、HO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O-、HO-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-3-アルキル- (これは必要により1〜7個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい)からなる群から独立に選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよく、又は
R4e 及びR5e はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって下記の基からなる群から選ばれた環系を形成し、
本発明の更なる実施態様において、
R4、R5が互いに独立にH及びC1-5-アルキル- (これは必要により1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい)からなる群R4f/R5f から選ばれる。
本発明の更なる実施態様において、
R6が互いに独立にH、C1-6-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、HC(O)-、C1-6-アルキル-C(O)-、C3-6-シクロアルキル-C(O)-、フェニル-C(O)-、 C1-4-アルキル-O-C(O)-及び (C1-4-アルキル)2N-C(O)- からなる群R6b から選ばれ、
上記C1-6-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル- 、C1-6-アルキル-C(O)-及びC3-6-シクロアルキル-C(O)- 基が必要により1-13個のフッ素原子で置換されていてもよく、
上記フェニル-C(O)-、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル及びオキサゾリル基が必要によりC1-4-アルキル-O- 、F3C- 、F3CO- 、F2HCO-、FH2CO-、シアノ、ハロゲン、及びC1-3-アルキル- からなる群から独立に選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
R6が互いに独立にH及びC1-5-アルキル- (これは必要により1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい)からなる群R6c から選ばれる。
本発明の更なる実施態様において、
R7がHからなる群R7b から選ばれる。
下記の表1は、例示かつ第一行から最後の行まで増大する好ましさの順序で、好ましいと考えられる本発明のこのような実施態様E-1 〜E-40を示す。これは表1の最後の行中のエントリーにより表される、実施態様E-40が、最も好ましい実施態様であることを意味する。
表1:本発明の好ましい実施態様E-1 〜E-40
Bが下記の基からなる群Bcから選ばれ、
Dが下記の基からなる群Dhから選ばれ、
R1がH、C1-4-アルキル- からなる群R1f から選ばれ、
上記C1-8-アルキル- 基が必要によりHO- 、C1-3-アルキル-O- 、シアノ、及びハロゲンからなる群から独立に選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R2がH、C1-5-アルキル- 、C1-3-アルキル-O-C1-3-アルキル- 、シクロプロピル、フェニル、
上記C1-5-アルキル- 及びフェニル基が必要により1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよく、
R3がH及びH3C-からなる群R3e から選ばれ、
R7がHからなる群R7b から選ばれる、式Iの化合物、これらの互変異性体、これらの立体異性体、これらの混合物、及びこれらの塩を含む。
表2にリストされた下記の化合物が更に好ましい。
本明細書に詳しく定義されない用語は開示及び状況に鑑みて当業者によりそれらに与えられる意味を与えられるべきである。しかしながら、明細書に使用される下記の用語は、その逆に明記されない限り、示された意味を有し、下記の通例に従われる。以下に定義される基、又は部分において、炭素原子の数がその基に先行してしばしば明記され、例えば、C1-6-アルキルは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、2個以上のサブグループを含む基について、最後に挙げられるサブグループは基結合位置であり、例えば、置換基“アリール-C1-3-アルキル- ”はC1-3-アルキル基(これはコアー分子又はその置換基が結合される基に結合される)に結合されているアリール基を意味する。 本発明の範囲内で、“コアー分子”という用語は下記の構造により定義される。
本発明の化合物が化学名の形態で、また式として示される場合には、不一致の場合、式が優先すべきである。
アステリスクが定義されたコアー分子に連結される結合を示すために下位の式中に使用されてもよい。
置換基Dの下位の式中の破線は式 (I)のコアー分子及び置換基Dの一部であるスピロ原子を示す。例えば、置換基Dの下記の下位構造
“医薬上許される”という表現は、理にかなった医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題もしくは合併症を生じないでヒト及び動物の組織と接触しての使用に適し、かつ妥当な利益/リスク比と釣り合うこれらの化合物、物質、組成物、及び/又は剤形を表すために本明細書中に使用される。
本明細書に使用される“医薬上許される塩”は親化合物がその酸塩又は塩基塩をつくることにより変性されている開示された化合物の誘導体を表す。医薬上許される塩の例として、アミンの如き塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩;カルボン酸の如き酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、このような塩として、アンモニア、L-アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザシン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン (2,2'-イミノビス (エタノール))、ジエチルアミン、2-(ジエチルアミノ)-エタノール、2-アミノエタノール、エチレンジアミン、N-エチル -グルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、リシン、水酸化マグネシウム、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン(2,2',2'' -ニトリロトリス (エタノール))、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、2,2-ジクロロ-酢酸、アジピン酸、アルギニン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、4-アセトアミド -安息香酸、(+)-ショウノウ酸、(+)-ショウノウ-10-スルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、D-グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2-オキソ-グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、DL- 乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リシン、マレイン酸、(-)-L-リンゴ酸、マロン酸、DL- マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン-1,5- ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸(エンボン酸)、リン酸、プロピオン酸、(-)-L-ピログルタミン酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸からの塩が挙げられる。更なる医薬上許される塩がアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のような金属からの陽イオンで生成し得る(また、Pharmaceutical salts, Berge, S.M. ら著, J.Pharm.Sci., (1977), 66, 1-19を参照のこと)。
上記されたもの以外の酸の塩(これらは、例えば、本発明の化合物を精製又は単離するのに有益である)(例えば、トリフルオロ酢酸塩)がまた本発明の一部を構成する。
本明細書に使用される“置換された”という用語は指定された原子のいずれか1個以上の水素が示された群からの選択で置換されていることを意味するが、但し、指定された原子の可能な原子価が超えられないこと、及びその置換が安定な化合物をもたらすことを条件とする。
本明細書に使用される“C結合複素環”という用語は複素環基がその複素環のC原子からの結合により式Iのコアー分子に連結されていることを意味する。
“ハロゲン”という用語は一般にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。
単独の、又は別の基と組み合わせての、“C1-n-アルキル”という用語(式中、nは2からnまでの整数である)は、1個からn個までのC原子を有する非環式、飽和、分枝又は線状の炭化水素基を表す。例えば、C1-5-アルキルという用語は基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2- 、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2- 、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)- 、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2- 、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)- を含む。
“C2-n-アルキニル”という用語は、前記基のこれらの炭素原子の少なくとも2個が三重結合により互いに結合されている場合に、少なくとも2個の炭素原子を有する“C1-n-アルキル”についての定義で定義された基について使用される。C2-5-アルキニルという用語は、例えば、基HC≡C-、HC≡C-CH2- 、H3C-C≡C-、HC≡C-CH2-CH2-、H3C-C≡C-CH2- 、H3C-CH2-C ≡C-、HC≡C-CH2-CH2-CH2-、H3C-C ≡C-CH2-CH2-、H3C-CH2-C ≡C-CH2-、H3C-CH2-CH2-C ≡C-及び (H3C)2CH-C ≡C-を含む。
単独で、又は別の基と組み合わせて使用される“炭素環”という用語は、特にことわらない場合には、3〜14個の炭素原子からなる単環、二環又は三環の構造を意味する。その用語は、特にことわらない場合には、完全飽和環系、部分飽和環系及び芳香族環系を表す。“炭素環”という用語は融合系、ブリッジされた系及びスピロ環式系を含む。
こうして、“炭素環”という用語は下記の例示の構造を含み、これらは適当な原子価が維持される限り夫々の形態がいずれかの原子に共有結合により結合されてもよいような基として示されていない。
“複素環”という用語はN、O又はS(O)r (式中、r=0, 1又は2)から選ばれた1個以上のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和、単環式又は多環式環系を意味し、これらは、特にことわらない場合には、3〜14個の環原子からなる芳香族環を含んでもよく、ヘテロ原子のいずれもが芳香族環の一部ではない。“複素環”という用語は全ての可能な異性体形態を含むことが意図されている。
こうして、“複素環”という用語は下記の例示の構造を含み、これらは適当な原子価が維持される限り夫々の形態がいずれかの原子に共有結合により結合されてもよいような基として示されていない。
“ヘテロアリール”という用語は5〜14個の環原子からなる、N、O又はS(O)r (式中、r=0, 1又は2)から選ばれた1個以上のヘテロ原子を含む単環式又は多環式環系を意味し、ヘテロ原子の少なくとも1個が芳香族環の一部である。“ヘテロアリール”という用語は全ての可能な異性体形態を含むことが意図されている。
こうして、“ヘテロアリール”という用語は下記の例示の構造を含み、これらは適当な原子価が維持される限り夫々の形態がいずれかの原子に共有結合により結合されてもよいような基として示されていない。
本発明の化合物は一般に知られている合成の方法を使用して得られてもよい。化合物が以下に更に詳しく記載される本発明の下記の方法により得られることが好ましい。
下記のスキームは本発明の化合物を製造するための方法を例として示すべきである。
第一の工程において、2,4,6-トリクロロ-ピリミジン (II) がテトラヒドロフランのような適当な溶媒中で銅触媒(例えば、ヨウ化銅 (I))の存在下でグリニヤール試薬R1-Mg-X (X = Cl, Br, I, R1) と反応させられて6-置換2,4-ジクロロ-ピリミジン誘導体 (III)を生成する。これらの化合物が第二の工程で水性鉱酸(例えば、塩酸)とともに加熱することにより相当する1H-ピリミジン-2,4-ジオン(IV)に変換される。第三の工程において、例えば、硫酸と硝酸の混合物を使用することによるニトロ化が、相当する5-ニトロ-1H-ピリミジン-2,4-ジオン (V)をもたらす。第四の工程において、これらの化合物がオキシ塩化リンとともに加熱されて6-置換2,4-ジクロロ-5-ニトロ-ピリミジン(VI)の生成をもたらす。
本発明の化合物はまた以下の実施例に記載される方法(これらはまたこの目的のために文献から当業者に知られている方法と組み合わされてもよい)を使用して有利に得られる。
既に記載されたように、本発明の一般式Iの化合物及びこれらの生理学上許される塩は、特にγ−セクレターゼのモジュレーターとして、有益な薬理学的性質を有する。
全Aβに対しAβ42の生成を優先的に抑制する化合物についてのスクリーニングを、10%のウシ胎児血清及び250 μg/mlのゼオシンを補給したダルベッコ改良イーグル培地(DMEM)グルタMAX 中で増殖されたヒトAPP695イソ型を安定に発現するH4神経膠腫細胞を使用して行なった。細胞をほぼ集密まで塗布した。試験すべき化合物が100 %のDMSO中の10mMの原液として受け取られた。一連の希釈を初期に100 %のDMSO中で生成し、次いで試験される濃度範囲が30μM〜0,1nMであるように細胞培地中で200 倍に希釈し、最終DMSO濃度が0.5%であった。希釈された化合物を22時間にわたってインキュベーター中で37℃及び5% CO2で細胞とともにインキュベートした。次いでAβ42だけでなく、全Aβのレベルをインキュベーション後に細胞の上澄みから測定した。Aβ42レベルを製造業者のプロトコルに従ってメソ・スケール・ディスカバリイにより提供された特別なエレクトロケミルミネセンスアッセイ(カタログ番号L21CA-1 )を使用して測定した。同様に、全Aβレベルを、製造業者のプロトコルに従ってメソ・スケール・ディスカバリイにより提供された特別なエレクトロケミルミネセンスアッセイ(カタログ番号L21ZA-1 )を使用して測定した。Aβ42を優先的に抑制する化合物を同定するために、全AβIC50/Aβ42 IC50 の比を測定し、その比が高い程、全Aβに対するAβ42の抑制が特異的である。
本発明の一般式Iの化合物は、例えば、30000 nM未満、特に1000 nM 未満、最も好ましくは500 nM未満のIC50値を有する。
表3:H4神経膠腫細胞中のAβ42 細胞IC50値(上記を参照のこと)に基づく、実験部分で編纂された実施例(Ex)の活性
本発明の一般式Iの化合物は、γ−セクレターゼの活性を変調するそれらの能力に鑑みて、Aβペプチドの生成により影響し得る全てのこれらの症状又は疾患の治療及び/又は予防措置に適している。それ故、本発明の化合物は疾患、特にダウン症候群、Aベータ−アミロイド血管障害、脳アミロイド血管障害、遺伝性脳出血、認知障害と関連する障害、MCI (“軽度認知障害”)、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病と関連する注意不足症候、アルツハイマー病と関連する神経変性、アルツハイマー病のびまん性レビー小体型、混合血管起源の痴呆、変性起源の痴呆、初老期痴呆、老人性痴呆、パーキンソン病と関連する痴呆、進行性核上麻痺又は皮質基底変性、年齢関連黄斑変性の乾燥形態及び緑内障の予防又は治療に特に適している。
好ましくは、本発明の化合物(これらの生理学上許される塩を含む)は、アルツハイマー病、年齢関連黄斑変性の乾燥形態及び/又はMCI の予防又は治療に適している。
特に、本発明の化合物(これらの生理学上許される塩を含む)は、アルツハイマー病及び/又はMCI の予防又は治療に適している。
本発明の更なる局面において、本発明は上記疾患及び症状の治療又は予防のための方法に関するものであり、その方法は有効量の一般式Iの化合物をヒトに投与することを含む。
毎日適用し得る一般式Iの化合物の用量範囲は経口経路により通常0.1 〜1000 mg 、好ましくは1mgから500 mgまでであり、夫々の場合に1日1〜4回投与される。
夫々の投薬単位は都合良くは0.1 mgから500 mgまで、好ましくは1〜100 mgを含んでもよい。
式Iの化合物を投与するのに適した製剤は当業者に明らかであり、例えば、錠剤、ピル、カプセル、座薬、ロゼンジ、トローチ、溶液、シロップ、エリキシル剤、サッシェ、注射液、吸入薬、粉末等を含む。一種以上の医薬活性化合物の含量は全体としての組成物の0.1 質量%から95質量%まで、好ましくは5.0 質量%から90質量%までの範囲であるべきである。
好適な錠剤は、例えば、式Iの一種以上の化合物を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、表面活性剤、バインダー及び/又は滑剤と混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層からなってもよい。
この目的のために、本発明に従って調製された式Iの化合物が、一種以上の不活性の通常の担体及び/又は希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、クエン酸、酒石酸、水、ポリビニルピロリドン、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば、硬質脂肪又はこれらの好適な混合物と一緒に、必要によりその他の活性物質と一緒に、製剤化されてもよい。
それ故、別の局面において、本発明はγ−セクレターゼの変調により影響し得る疾患又は症状の治療に適している医薬組成物を調製するための、組み合わせパートナーとして上記された活性物質の少なくとも一種と組み合わされた本発明の化合物又はその生理学上許される塩の使用に関する。これらはAβ関連疾患、特に先にリストされた疾患又は症状の一つ、最も特にアルツハイマー病及び/又はMCI であることが好ましい。
別の活性物質と組み合わせての、本発明の化合物、又はその生理学上許される塩の使用は同時又はずらされた時間、特に時間の短い間隔内に起こってもよい。それらが同時に投与される場合には、2種の活性物質が一緒に患者に与えられ、一方、それらがずらされた時間で使用される場合には、2種の活性物質が12時間以下、特に6時間以下の期間内に患者に与えられる。
その結果として、別の局面において、本発明は必要により一種以上の不活性担体及び/又は希釈剤と一緒に、本発明の化合物又はこのような化合物の生理学上許される塩及び組み合わせパートナーとして上記された活性物質の少なくとも一種を含む医薬組成物に関する。
本発明の化合物、又はその生理学上許される塩、及びそれと組み合わされる付加的な活性物質は両方とも一つの製剤、例えば、錠剤もしくはカプセル中に一緒に存在してもよく、又は二つの同じもしくは異なる製剤、例えば、所謂パーツのキットとして別々に存在してもよい。
原則として、融点、IR、1H-NMR及び/又は質量スペクトルを調製された化合物について得た。特にことわらない限り、Rf値をチャンバー飽和しない既製シリカゲル60 F254 TLC プレート (E.Merck, Darmstadt, 品目番号1.05714)を使用して得た。溶離剤について示された比は当該溶媒の容積基準の単位を表す。クロマトグラフィー精製をE.Merck, Darmstadtにより供給されたシリカゲル (シリカゲル60, 0.040-0.063 mm, 品目番号1.09385.2500) を使用して行なった。
下記の略号を実施例中で使用する。
ACN アセトニトリル
Boc t-ブチルオキシカルボニル-
CH シクロヘキサン
DAD ダイオードアレイ検出
DCM ジクロロメタン
DIPEA N-エチル -ジイソプロピルアミン
DMSO ジメチルスルホキシド
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
EA 酢酸エチル
ESI 電子噴霧イオン化
h 時間
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー
M モル
MeOH メタノール
min 分
mL ミリリットル
μL マイクロリットル
mmol ミリモル
μmol マイクロモル
MPLC 中間圧力液体クロマトグラフィー
MS 質量分析法
NMP N-メチル -ピロリジノン
Pd/C パラジウム/木炭
PE 石油エーテル
psi 平方インチ当りのポンド力
Rf 保持係数
Rt 保持時間
sat. 飽和
tert. ターシャリイ
TLC 薄層クロマトグラフィー
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
UPLC 超高性能液体クロマトグラフィー
MS (ESI+): m/z = 160 [M+H]+
中間体 A2-1
次いでヨウ化メチル (1.49 mL, 24.0 ミリモル) を添加し、その反応混合物を室温で12時間撹拌する。沈澱を濾別する。濾液を真空下で濃縮する。残渣を水及びEAで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して生成物を油として得る。
MS (ESI+): m/z = 274 [M+H]+
HPLC (方法 A): Rt = 1.13分
中間体 A2
MS (ESI+): m/z = 174 [M+H]+
HPLC (方法 A): Rt = 0.25分
中間体 A3
MS (ESI+): m/z = 146 [M+H]+
HPLC (方法 A): Rt = 0.15分
中間体 A4-1
MS (ESI+): m/z = 246 [M+H]+
HPLC (方法 A): Rt = 0.97分
中間体 A4-2
MS (ESI+): m/z = 160 [M+H]+
中間体 A5-1
中間体 A5-1b
TLC (シリカゲル, PE/EA 7/3): Rf = 0.60
中間体 A5-2
中間体 A5-2b
TLC (シリカゲル, PE/EA 1/1): Rf = 0.20
中間体 A5
TLC (DCM/MeOH 30:1): Rf = 0.3
中間体 A5b
TLC (シリカゲル, PE/EA 8/2): Rf = 0.60
中間体 A6-1
HPLC (方法 A): Rt = 1.5 分
中間体 A6
中間体 A8-1
MS (ESI+): m/z = 312 [M+H]+
HPLC (方法 A): Rt = 1.54分
中間体 A9
MS (ESI+): m/z = 132 [M+H]+
HPLC (方法 A): Rt = 0.13分
中間体 A10
MS (ESI+): m/z = 258 [M+H]+
中間体 A11
MS (ESI+): m/z = 158 [M+H]+
中間体 B1-1
MS (ESI+): m/z = 177/179/181 (2Cl) [M+H]+
HPLC (方法 B): Rt = 1.15分
中間体 B1-2
MS (ESI+): m/z = 141 [M+H]+
HPLC (方法 B): Rt = 0.38分
中間体 B1-3
MS (ESI+): m/z = 186 [M+H]+
HPLC (方法 B): Rt = 0.52分
中間体 B1
MS (ESI-): m/z = 220/222/224 (2Cl) [M-H]-
HPLC (方法 B): Rt = 1.43分
中間体 B2
MS (ESI+): m/z = 255 [M+H]+
TLC (シリカゲル, PE/EA 3/1): Rf = 0.20
中間体 B4-2
MS (ESI+): m/z = 239 [M+H]+
TLC (シリカゲル, PE/EA 3/1): Rf = 0.40
中間体 B4-3
MS (ESI+): m/z = 375 [M+H]+
TLC (シリカゲル, PE/EA 10/1): Rf = 0.80
中間体 B4-4
MS (ESI+): m/z = 223 [M+H]+
TLC (シリカゲル, PE/EA 10/1): Rf = 0.60
中間体 B4-5
MS (ESI+): m/z = 195 [M+H]+
TLC (シリカゲル, PE/EA 10/1): Rf = 0.50
中間体 B4-6
その溶液を氷水 (50 mL)に注ぎ、水相をEAで抽出する。合わせた有機層を真空下で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, EA) により精製して生成物を得た。
MS (ESI+): m/z = 240 [M+H]+
中間体 B4
HPLC (方法 J): Rt = 0.67分
中間体 C1
通常の処理後に得られる残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカ, ヘプタン:EE 100:0 〜76:24)により精製して生成物を固体として得る。
MS (ESI+): m/z = 331/333 (Cl) [M+H]+
HPLC (方法 E): Rt = 0.71分
下記の中間体を中間体C1と同様の様式で調製した。
その反応混合物に重炭酸カリウム溶液 (10 %) 60 mL を添加し、層を分離する。有機層を真空下で濃縮し、残渣を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.15 % TFA, 溶離剤 B: ACN) により精製して生成物を得る。
HPLC (方法 N): Rt = 1.10分
中間体 C20-3
MS (ESI+): m/z = 287/289 (Cl) [M+H]+
TLC (シリカゲル, PE/EA = 5/1): Rf = 0.60
中間体 C20-4
溶媒を真空で除去し、得られる油をフラッシュカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, PE/EA = 5/1)により精製して生成物を得た。
TLC (シリカゲル, PE/EA = 5/1): Rf = 0.60
中間体 D1
MS (ESI+): m/z = 255/257 (Cl) [M+H]+
HPLC (方法 A): Rt = 0.65分
下記の中間体を中間体D1と同様の様式で調製した。
MS (ESI+): m/z = 323/325 (Cl) [M+H]+
HPLC (方法 I): Rt = 0.44分
下記の中間体を中間体 D18-1と同様の様式で調製した。
MS (ESI+): m/z = 283/285 (Cl) [M+H]+
HPLC (方法 A): Rt = 0.96分
下記の中間体を中間体E1と同様の様式で調製した。
MS (ESI+): m/z = 297/299 (Cl) [M+H]+
HPLC (方法 E): Rt = 0.70分
下記の中間体を中間体E2と同様の様式で調製した。
MS (ESI+): m/z = 349/351 (Cl) [M+H]+
HPLC (方法 G): Rt = 0.59分
下記の中間体を中間体 E21と同様の様式で調製した。
MS (ESI+): m/z = 323/325 (Cl) [M+H]+
HPLC (方法 I): Rt = 0.43分
下記の中間体を中間体 E24-1と同様の様式で調製した。
MS (ESI+): m/z = 337/339 (Cl) [M+H]+
HPLC (方法 I): Rt = 0.54分
下記の中間体を中間体 E24と同様の様式で調製した。
MS (ESI+): m/z = 381/383 (Cl) [M+H]+
HPLC (方法 L): Rt = 1.10分
下記の中間体を中間体 E25-1と同様の様式で調製した。
MS (ESI+): m/z = 395/397 (Cl) [M+H]+
HPLC (方法 L): Rt = 1.20分
下記の中間体を中間体 E25と同様の様式で調製した。
MS (ESI+): m/z = 327/329 (Cl) [M+H]+
HPLC (方法 N): Rt = 0.95分
中間体 E29-1
MS (ESI+): m/z = 386/388 (Cl) [M+H]+
HPLC (方法 N): Rt = 0.97分
中間体 E29
MS (ESI+): m/z = 234 [M+H]+
中間体 F8
MS (ESI+): m/z = 204 [M+H]+
HPLC (方法 H): Rt = 0.64分
実施例 1
MS (ESI+): m/z = 451 [M+H]+
HPLC (方法 A): Rt = 1.07分
実施例1の調製と同様にして下記の化合物を得る。
MS (ESI+): m/z = 460 [M+H]+
HPLC (方法 C): Rt = 0.60分
実施例 39
MS (ESI+): m/z = 464 [M+H]+
HPLC (方法 H): Rt = 1.10分
実施例39の調製と同様にして下記の化合物を得る。
MS (ESI+): m/z = 422 [M+H]+
HPLC (方法 H): Rt = 0.89分
実施例42の調製と同様にして下記の化合物を得る。
Claims (17)
- 式I
の化合物、これらの互変異性体、これらの立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩。
[式中、
AはN、O、Sから独立に選ばれた1〜3個のヘテロ原子を含む5個又は6個の環原子を有するヘテロアリール基からなる群Aaから選ばれ、
上記ヘテロアリール基は必要によりハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル- 、HO-C1-6-アルキル- (これは必要により1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい)、C3-6-シクロアルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-3-アルキル- 、C1-4-アルキル-O- (これは必要により1〜9個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい)及び (C1-4-アルキル)3Si-からなる群から独立に選ばれた1個又は2個の置換基で置換されていてもよく、
Bは下記の基からなる群Baから選ばれ、
Dは4〜12員単環式複素環基、二環式複素環基もしくはブリッジされた複素環基、又は3〜12員単環式もしくは二環式炭素環基からなる群Daから選ばれ、
上記基Daは必要によりハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル- (これは必要により1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい)、C3-6-シクロアルキル- 、複素環、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 、HC(O)- 、C1-6-アルキル-C(O)-、C3-6-シクロアルキル-C(O)- 、アリール-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、HO- 、オキソ、C1-6-アルキル-O- (これは必要により1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい)、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、アリール-O- 、ヘテロアリール-O- 、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、アゼチジニル、ピロリジニル及び(C1-4-アルキル)(C1-3-アルキル-C(O))N- からなる群から独立に選ばれた1〜4個の置換基で置換されていてもよく、
上記アリール-C(O)-、アリール-O- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びヘテロアリール-O- 基は必要によりHO- 、C1-4-アルキル-O- 、F3CO- 、F3C-、F2HCO-、FH2CO-、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、F5S- 、(C1-4-アルキル)3Si- 、ニトロ、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- (これは必要により1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい)からなる群から独立に選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
Wは-(R7)N- 及び-O- からなる群Waから選ばれ、
R1はH、C1-8-アルキル- 、C2-8-アルケニル- 、C2-8-アルキニル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、C結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 、R4R5N-C1-3-アルキル- 、R4O-、R4S(O)m- (式中、m = 0, 1, 2)からなる群R1a から選ばれ、
上記C1-8-アルキル- 、C2-8-アルケニル- 、C2-8-アルキニル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、C結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びR4R5N-C1-3-アルキル-基は必要によりHO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-4-アルキル)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-O-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- 基は必要により1〜13個のフッ素原子で置換されていてもよく、
R2はH、C1-8-アルキル- 、C2-8-アルケニル- 、C2-8-アルキニル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、C結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 、R4R5N-、R4R5N-C1-3-アルキル- 、R4R5N-C(O)- 及びR4O- からなる群R2a から選ばれ、
上記C1-8-アルキル- 、C2-8-アルケニル- 、C2-8-アルキニル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、C結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキル- 基は必要によりHO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O-、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、C3-5-シクロアルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-4-アルキル)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-O-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、C3-5-シクロアルキル- 及びC1-6-アルキル- は必要により1〜13個のフッ素原子で置換されていてもよく、
R3はH、C1-8-アルキル- 、C2-8-アルケニル- 、C2-8-アルキニル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、C結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 、R4R5N-、R4R5N-C1-3-アルキル- 、及びR4O-からなる群R3a から選ばれ、
上記C1-8-アルキル- 、C2-8-アルケニル- 、C2-8-アルキニル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、C結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキル- 基は必要によりHO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O-、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-4-アルキル)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-O-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- 基は必要により1〜13個のフッ素原子で置換されていてもよく、
R4、R5は互いに独立にH、C1-6-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、炭素環-O-C2-4-アルキル- 、複素環、複素環-C1-6-アルキル- 、複素環-O-C2-4-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、アリール-O-C2-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びヘテロアリール-O-C2-3-アルキル- からなる群R4a/R5a から選ばれ、
上記C1-6-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、炭素環-O-C2-4-アルキル- 、複素環、複素環-C1-6-アルキル- 又は複素環-O-C2-4-アルキル- 基は必要によりハロゲン、シアノ、HO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- (これは必要により1〜9個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい)、C1-4-アルキル-O-C(O)-、HO-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、複素環、(C1-4-アルキル)2N- 、(C1-3-アルキル)2N-C(O)-、及びC1-6-アルキル- (これは必要により1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい)からなる群から独立に選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
上記アリール- 、アリール-C1-3-アルキル- 、アリール-O-C2-3-アルキル- 、ヘテロアリール- 、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びヘテロアリール-O-C2-3-アルキル- 基は必要によりHO- 、C1-4-アルキル-O- 、F3CO-、F2HCO-、FH2CO-、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、(R6)2N-, (H2N)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- (これは必要により1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい)からなる群から独立に選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよく、又は
R4a 及びR5a はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって4-12員単環式環系、二環式環系又はブリッジされた環系を形成し、必要により1個又は2個の二重結合及び/又は1個の芳香族環を含んでもよく、また必要により-O- 、-S- 、-S(O)-、-S(O)2- 、-N(R6)- からなる群から選ばれた1個又は2個の付加的なヘテロ原子を含んでもよく、
その4-12員単環式環系又は二環式環系の2個のジェミナル水素原子は-(CH2)1-5-基により置換されていてもよく、かつ
その-(CH2)1-5-基の1個の-(CH2)- 基は-O- 又は-N(R6)- により置換されていてもよく、かつ
上記4-12員単環式環系、二環式環系又はブリッジされた環系は必要によりハロゲン、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-3-アルキル- 、C1-6-アルキル- (これは必要により1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい)、複素環、HO- 、オキソ、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、C1-4-アルキル-O-C(O)-、HO-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル-O-C1-4-アルキル- 、複素環-O- 、複素環-O-C1-4-アルキル- 、アリール-O- 、ヘテロアリール-O- 及び(R6)2N-からなる群から独立に選ばれた1個又は2個の置換基で置換されていてもよく、
直前に挙げられたアリール、アリール-C1-3-アルキル- 、アリール-O- 、ヘテロアリール-O- 、及びヘテロアリール基は必要によりHO- 、C1-4-アルキル-O- 、F3CO- 、F2HCO- 、FH2CO-、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、アミノ、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- (これは必要により1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい)からなる群から独立に選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R6は互いに独立にH、C1-6-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、HC(O)-、C1-6-アルキル-C(O)-、C3-6-シクロアルキル-C(O)-、アリール-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C(O)-及び(C1-4-アルキル)2N-C(O)- からなる群R6a から選ばれ、
上記C1-6-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル- 、C1-6-アルキル-C(O)- 及びC3-6-シクロアルキル-C(O)- 基は必要により1〜13個のフッ素原子で置換されていてもよく、
上記アリール-C(O)- 及びヘテロアリール基は必要によりHO- 、C1-4-アルキル-O- 、F3CO- 、F2HCO-、FH2CO-、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、アミノ、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)- 、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- (これは必要により1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい)からなる群から独立に選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R7はH及びC1-5-アルキル- (これは必要により1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい)からなる群R7a から選ばれる] - Dが下記の基からなる群Dbから選ばれ、
上記アリール-C(O)-、アリール-O- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びヘテロアリール-O- 基が必要によりHO- 、C1-4-アルキル-O- 、F3CO- 、F3C-、F2HCO-、FH2CO-、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、F5S- 、(C1-4-アルキル)3Si- 、ニトロ、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- (これは必要により1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい)からなる群から独立に選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよい、請求項1から4のいずれか1項以上に記載の化合物。 - Dが下記の基からなる群Deから選ばれ、
- Wが-(R7)N- からなる群Wbから選ばれる、請求項1から6のいずれか1項以上に記載の化合物。
- R1がH、C1-8-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、C結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 、R4R5N-C1-3-アルキル- 、R4O-、及びR4S(O)m- (式中、m = 0, 1, 2 )からなる群R1b から選ばれ、
上記C1-8-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、C結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びR4R5N-C1-3-アルキル- 基が必要によりHO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- 基が必要により1〜13個のフッ素原子で置換されていてもよい、請求項1から7のいずれか1項以上に記載の化合物。 - R2がH、C1-8-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、C結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びR4R5N-C2-3-アルキル- からなる群R2b から選ばれ、
上記C1-8-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、C結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキル- 基が必要によりHO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、C3-5-シクロアルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-4-アルキル)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-O-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、C3-5-シクロアルキル- 及びC1-6-アルキル- 基が必要により1〜13個のフッ素原子で置換されていてもよい、請求項1から8のいずれか1項以上に記載の化合物。 - R3がH、C1-8-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、C結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びR4R5N-C2-3-アルキル- からなる群R3b から選ばれ、
上記C1-8-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、C結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール-C1-3-アルキル- 、及びヘテロアリール-C1-3-アルキル- 基が必要によりHO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル-基が必要により1〜13個のフッ素原子で置換されていてもよい、請求項1から9のいずれか1項以上に記載の化合物。 - R4、R5が互いに独立にH、C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C2-4-アルキル- 、複素環、複素環-C1-6-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、アリール-O-C2-3-アルキル- 、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキル- からなる群R4b/R5b から選ばれ、
上記C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-O-C2-4-アルキル- 、複素環又は複素環-C1-6-アルキル- 基が必要によりフルオロ、HO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- (これは必要により1〜9個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい)、HO-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、複素環 、(C1-3-アルキル)2N-C(O)- 、及びC1-6-アルキル- (これは必要により1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい)からなる群から独立に選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
上記アリール- 、アリール-C1-3-アルキル- 、アリール-O-C2-3-アルキル- 、ヘテロアリール- 及びヘテロアリール-C1-3-アルキル- 基が必要によりC1-4-アルキル-O- 、F3CO-、F2HCO-、FH2CO-、シアノ、ハロゲン、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、及びC1-6-アルキル- (これは必要により1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい)からなる群から独立に選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよく、又は
R4b 及びR5b はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって4-12員単環式環系、二環式環系又はブリッジされた環系を形成し、必要により1個の二重結合及び/又は1個の芳香族環を含んでもよく、また必要により-O- 、-N(R6)- からなる群から選ばれた1個の付加的なヘテロ原子を含んでもよく、
4-12員単環式環又は二環式環の2個のジェミナル水素原子が-(CH2)1-5-基により置換されていてもよく、かつ
-(CH2)1-5-基の1個の-(CH2)- 基が-O- 又は-N(R6)- により置換されていてもよく、かつ
上記4-12員単環式環系、二環式環系又はブリッジされた環系が必要によりフルオロ、アリール、ヘテロアリール、C1-6-アルキル- (これは必要により1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい)、複素環、HO- 、オキソ、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、HO-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、複素環-O- 及び(R6)2N- からなる群から独立に選ばれた1個又は2個の置換基で置換されていてもよく、
直前に記載されたアリール基及びヘテロアリール基が必要によりC1-4-アルキル-O- 、F3CO-、F2HCO-、FH2CO-、シアノ、ハロゲン、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 及びC1-6-アルキル- (これは必要により1〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい)からなる群から独立に選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよい、請求項1から10のいずれか1項以上に記載の化合物。 - R4、R5が互いに独立にH、C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C2-4-アルキル- 、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、ジオキセパニル、テトラヒドロチオフェニル、1-オキソ-テトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェニル、アゼチジニル-C1-3-アルキル- 、ピロリジニル-C1-3-アルキル- 、ピペリジニル-C1-3-アルキル- 、ピペラジニル-C1-3-アルキル- 、オキセタニル-C1-3-アルキル- 、テトラヒドロフリル-C1-3-アルキル- 、テトラヒドロピラニル-C1-3-アルキル- からなる群R4e/R5e から選ばれ、
上記C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C2-4-アルキル- 、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、ジオキセパニル、テトラヒドロチオフェニル、1-オキソ-テトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェニル、アゼチジニル-C1-3-アルキル- 、ピロリジニル-C1-3-アルキル- 、ピペリジニル-C1-3-アルキル- 、ピペラジニル-C1-3-アルキル- 、オキセタニル-C1-3-アルキル- 、テトラヒドロフリル-C1-3-アルキル- 、テトラヒドロピラニル-C1-3-アルキル- 基が必要によりフルオロ、HO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O-、HO-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-3-アルキル- (これは必要により1〜7個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい)からなる群から独立に選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよく、又は
R4e 及びR5e はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって下記の基からなる群から選ばれた環系を形成し、
- R6が互いに独立にH、C1-6-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、HC(O)-、C1-6-アルキル-C(O)-、C3-6-シクロアルキル-C(O)-、フェニル-C(O)-、 C1-4-アルキル-O-C(O)-及び (C1-4-アルキル)2N-C(O)- からなる群R6b から選ばれ、
上記C1-6-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル- 、C1-6-アルキル-C(O)-及びC3-6-シクロアルキル-C(O)- 基が必要により1-13個のフッ素原子で置換されていてもよく、
上記フェニル-C(O)-、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル及びオキサゾリル基が必要によりC1-4-アルキル-O- 、F3C- 、F3CO- 、F2HCO-、FH2CO-、シアノ、ハロゲン、及びC1-3-アルキル- からなる群から独立に選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよい、請求項1から12のいずれか1項以上に記載の化合物。 - R7がHからなる群R7b から選ばれる、請求項1から13のいずれか1項以上に記載の化合物。
- 薬物としての使用のための請求項1から14のいずれか1項以上に記載の化合物、又はその医薬上許される塩。
- 一種以上の医薬上許される担体と一緒に請求項1から15のいずれか1項以上に記載の少なくとも一種の化合物又はその医薬上許される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
- γ−セクレターゼの変調により影響し得る疾患又は症状、例えば、Aβ関連疾患の治療又は予防における使用のための請求項1から15のいずれか1項以上に記載の化合物、もしくはその医薬上許される塩又は請求項16記載の医薬組成物。
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