JP2016512549A - ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤及びcyp3a4阻害剤の組み合わせ - Google Patents
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Abstract
ブルトン型チロシンキナーゼ(Btk)阻害剤、例えば、1−((R)−3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンと、CYP3A4阻害剤との組み合わせが提供される。また、ブルトン型チロシンキナーゼ(Btk)阻害剤、例えば、1−((R)−3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン及びCYP3A4阻害剤の組み合わせを投与することによって、癌及び自己免疫性障害を治療する方法も提供される。【選択図】図9
Description
(関連出願の相互参照)
本出願は、2013年3月14日に出願された米国仮特許出願第61/784,119号、発明の名称「COMBINATIONS OF BRUTON’S TYROSINE KINASE INHIBITORS AND CYP3A4 INHIBITORS」の利益を主張するものであり、その全ての内容は参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、2013年3月14日に出願された米国仮特許出願第61/784,119号、発明の名称「COMBINATIONS OF BRUTON’S TYROSINE KINASE INHIBITORS AND CYP3A4 INHIBITORS」の利益を主張するものであり、その全ての内容は参照により本明細書に組み込まれる。
非受容体チロシンキナーゼのTecファミリーのメンバーであるブルトン型チロシンキナーゼ(Btk)は、Tリンパ球及びナチュラルキラー細胞を除く全ての造血細胞において発現される重要なシグナル伝達酵素である。Btkは、細胞表面B細胞受容体(BCR)刺激を下流細胞内応答に連結するB細胞シグナル伝達経路において必須の役割を果たす。
Btkは、B細胞の発達、活性化、シグナル伝達、及び生存の重要な制御因子である。更に、Btkは、いくつかの他の造血細胞シグナル伝達経路、例えば、マクロファージにおけるToll様受容体(TLR)及びサイトカイン受容体媒介性TNF−α産生、マスト細胞におけるIgE受容体シグナル伝達、B系統リンパ系細胞におけるFas/APO−1アポトーシス性シグナル伝達の阻害、並びにコラーゲン誘導血小板凝集において役割を果たす。
1−((R)−3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンは、1−{(3R)−3−[4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}プロパ−2−エン−1−オン又は2−プロパン−1−オン、1−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−1−ピペリジニル−というそのIUPAC名でも既知であり、イブルチニブというUSAN名が与えられている。イブルチニブに対して与えられた種々の名称は、本明細書において交換可能に使用される。
ある特定の実施形態では、(a)治療有効量のイブルチニブと、(b)CYP3A4阻害剤と、(c)薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、抗不整脈剤、抗ヒスタミン剤、アゾール抗真菌剤、ベンゾジアゼピン、カルシウムチャネル遮断薬、HIV抗ウイルス剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、マクロライド系抗生物質、運動促進剤、プロテアーゼ阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、アルプラゾラム、アミオダロン、アムロジピン、アプレピタント、アリピプラゾール、アステミゾール、アトルバスタチン、ボセプレビル、ブスピロン、クロラムフェニコール、クロルフェニラミン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、コビシスタット(GS−9350)、コビシスタット(GS−9350)の類似体若しくは誘導体、シクロスポリン、デラビリジン(delaviridine)、ジアゼパム→3−OH、ジエチル−ジチオカルバメート、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フェロジピン、フルコナゾール、フルボキサミン、ゲストデン、グリベック、グレープフルーツジュース、ハロペリドール、イマチニブ、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロバスタチン、メサドン、ミベフラジル、ミダゾラム、ミフェプリストン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ノルフロキサシン、ノルフルオキセチン、ピモジド、キニーネ、キニジン→3−OH、リトナビル、サキナビル、シルデナフィル、シンバスタチン、スターフルーツ、タクロリムス(FK506)、タモキシフェン、テラプレビル、テリスロマイシン、トラゾドン、トリアゾラム、ベラパミル、テラプレビル、ビンクリスチン、ボリコナゾール、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、コビシスタット(GS−9350)又はコビシスタット(GS−9350)の類似体若しくは誘導体である。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、ケトコナゾールである。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、リトナビルである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの治療有効量は、約10mg〜約100mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの治療有効量は、約40mg〜約100mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの治療有効量は、約40mg〜約70mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの治療有効量は、約40mgである。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、複合剤形である。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、イブルチニブの経口生物学的利用能を増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、イブルチニブのCmaxを増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、イブルチニブのCmaxを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのCmaxの約20倍〜約40倍又は約25倍〜約35倍増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、イブルチニブのAUCを増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約15倍〜約35倍又は約20倍〜約30倍増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約35倍増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約30倍増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約25倍増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約20倍増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約15倍増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約10倍増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約5倍増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約4倍増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのTmax及びT1/2と比較して、イブルチニブのTmax又はT1/2に大幅には影響しない。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、クロラムブシル、イホスファミド(ifosphamide)、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ(fostamatinib)、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、CAL−101、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、又はそれらの組み合わせを更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン、並びに任意にリツキシマブを更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、ベンダムスチン及びリツキシマブを更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、フルダラビン、シクロホスファミド、及びリツキシマブを更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、シクロホスファミド、ビンクリスチン、及びプレドニゾン、並びに任意にリツキシマブを更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、エトポシド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、プレドニゾロン、及び任意に、リツキシマブを更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、デキサメタゾン及びレナリドマイドを更に含む。
ある特定の実施形態では、治療有効量のイブルチニブ及びCYP3A4阻害剤を含む薬学的組み合わせが、本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、その組み合わせは、複合剤形にある。いくつかの実施形態では、その組み合わせは、別々の剤形にある。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤は、並行して投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤は、同時に、本質的に同時に、又は同じ治療プロトコル内で投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤は、順次に投与される。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、抗不整脈剤、抗ヒスタミン剤、アゾール抗真菌剤、ベンゾジアゼピン、カルシウムチャネル遮断薬、HIV抗ウイルス剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、マクロライド系抗生物質、運動促進剤、プロテアーゼ阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、アルプラゾラム、アミオダロン、アムロジピン、アプレピタント、アリピプラゾール、アステミゾール、アトルバスタチン、ボセプレビル、ブスピロン、クロラムフェニコール、クロルフェニラミン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、コビシスタット(GS−9350)、コビシスタット(GS−9350)の類似体若しくは誘導体、シクロスポリン、デラビリジン(delaviridine)、ジアゼパム→3−OH、ジエチル−ジチオカルバメート、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フェロジピン、フルコナゾール、フルボキサミン、ゲストデン、グリベック、グレープフルーツジュース、ハロペリドール、イマチニブ、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロバスタチン、メサドン、ミベフラジル、ミダゾラム、ミフェプリストン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ノルフロキサシン、ノルフルオキセチン、ピモジド、キニーネ、キニジン→3−OH、リトナビル、サキナビル、シルデナフィル、シンバスタチン、スターフルーツ、タクロリムス(FK506)、タモキシフェン、テラプレビル、テリスロマイシン、トラゾドン、トリアゾラム、ベラパミル、テラプレビル、トロレアンドロマイシン(troleandromycin)、ビンクリスチン、ボリコナゾール、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、コビシスタット(GS−9350)又はコビシスタット(GS−9350)の類似体若しくは誘導体である。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、ケトコナゾールである。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、リトナビルである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの治療有効量は、約10mg〜約100mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの治療有効量は、約40mg〜約100mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの治療有効量は、約40mg〜約70mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの治療有効量は、約40mgである。いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、イブルチニブの経口生物学的利用能を増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、イブルチニブのCmaxを増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、イブルチニブのCmaxを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのCmaxの約20倍〜約40倍又は約25倍〜約35倍増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、イブルチニブのAUCを増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約15倍〜約35倍又は約20倍〜約30倍増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約30倍増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約25倍増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約20倍増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約15倍増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約10倍増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約5倍増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約4倍増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのTmax及びT1/2と比較して、イブルチニブのTmax又はT1/2に大幅には影響しない。いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、クロラムブシル、イホスファミド(ifosphamide)、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ(fostamatinib)、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、CAL−101、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、又はそれらの組み合わせを更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン、並びに任意にリツキシマブを更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、ベンダムスチン及びリツキシマブを更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、フルダラビン、シクロホスファミド、及びリツキシマブを更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、シクロホスファミド、ビンクリスチン、及びプレドニゾン、並びに任意にリツキシマブを更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、エトポシド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、プレドニゾロン、及び任意に、リツキシマブを更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的組み合わせは、デキサメタゾン及びレナリドマイドを更に含む。
ある特定の実施形態では、必要とする個体におけるB細胞増殖性障害の治療方法であって、(a)治療有効量のイブルチニブと、(b)CYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、方法が、本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、B細胞増殖性障害は、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、高リスクCLL、又は非CLL/SLLリンパ腫である。いくつかの実施形態では、B細胞増殖性障害は、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度B細胞リンパ腫、又は節外性辺縁帯B細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、B細胞増殖性障害は、急性若しくは慢性骨髄性(又は骨髄の)白血病、骨髄異形成症候群、又は急性リンパ芽球性白血病である。いくつかの実施形態では、B細胞増殖性障害は、再発性若しくは難治性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、再発性若しくは難治性マントル細胞リンパ腫、再発性若しくは難治性濾胞性リンパ腫、再発性若しくは難治性CLL、再発性若しくは難治性SLL、再発性若しくは難治性多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、B細胞増殖性障害は、高リスクCLL又は高リスクSLLである。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、抗不整脈剤、抗ヒスタミン剤、アゾール抗真菌剤、ベンゾジアゼピン、カルシウムチャネル遮断薬、HIV抗ウイルス剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、マクロライド系抗生物質、運動促進剤、プロテアーゼ阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、アルプラゾラム、アミオダロン、アムロジピン、アプレピタント、アリピプラゾール、アステミゾール、アトルバスタチン、ボセプレビル、ブスピロン、クロラムフェニコール、クロルフェニラミン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、コビシスタット(GS−9350)、コビシスタット(GS−9350)の類似体若しくは誘導体、シクロスポリン、デラビリジン(delaviridine)、ジアゼパム→3−OH、ジエチル−ジチオカルバメート、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フェロジピン、フルコナゾール、フルボキサミン、ゲストデン、グリベック、グレープフルーツジュース、ハロペリドール、イマチニブ、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロバスタチン、メサドン、ミベフラジル、ミダゾラム、ミフェプリストン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ノルフロキサシン、ノルフルオキセチン、ピモジド、キニーネ、キニジン→3−OH、リトナビル、サキナビル、シルデナフィル、シンバスタチン、スターフルーツ、タクロリムス(FK506)、タモキシフェン、テラプレビル、テリスロマイシン、トラゾドン、トリアゾラム、トロレアンドロマイシン(troleandromycin)、ベラパミル、テラプレビル、ビンクリスチン、ボリコナゾール、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、コビシスタット(GS−9350)又はコビシスタット(GS−9350)の類似体若しくは誘導体である。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、ケトコナゾールである。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、リトナビルである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの治療有効量は、約10mg〜約100mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの治療有効量は、約40mg〜約100mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの治療有効量は、約40mg〜約70mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの治療有効量は、約40mgである。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブの経口生物学的利用能を増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのCmaxを増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのCmaxを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのCmaxの約20倍〜約40倍又は約25倍〜約35倍増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約15倍〜約35倍又は約20倍〜約30倍増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約35倍増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約30倍増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約25倍増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約20倍増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約15倍増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約10倍増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約5倍増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約4倍増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、YP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのTmax及びT1/2と比較して、イブルチニブのTmax又はT1/2に大幅には影響しない薬学的組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤は、複合剤形にある。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤は、別々の剤形にある。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤は、並行して投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤は、同時に、本質的に同時に、又は同じ治療プロトコル内で投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤は、順次に投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、クロラムブシル、イホスファミド(ifosphamide)、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ(fostamatinib)、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、CAL−101、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、又はそれらの組み合わせを共投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、本方法は、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン、並びに任意にリツキシマブを共投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、本方法は、ベンダムスチン及びリツキシマブを共投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、本方法は、フルダラビン、シクロホスファミド、及びリツキシマブを共投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、本方法は、シクロホスファミド、ビンクリスチン、及びプレドニゾン、並びに任意にリツキシマブを共投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、本方法は、エトポシド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、プレドニゾロン、及び任意にリツキシマブを共投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、本方法は、デキサメタゾン及びレナリドマイドを共投与することを更に含む。
イブルチニブ等の小分子Btk阻害剤は、例えば、自己免疫疾患、異種免疫性状態又は疾患、炎症性疾患、癌(例えば、B細胞増殖性障害)、及び血栓塞栓性障害を含む、造血系統の多くの細胞型によって発症している、又はそれらに影響する様々な疾患の危険性を低減させるか、又はそれらを治療するのに有用である。
特定の用語
別途記載のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、特許請求される主題の属する技術分野の者により一般に理解される意味と同様の意味を持つ。前述の一般的な記述及び以降の詳細な記載は例示的なものであり、単に説明的なものであり、特許請求されるあらゆる主題を制限するものではないことは理解されるであろう。別途特に記載のない限り、本出願では、単数形の使用には、複数形が包含される。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用するとき、単数冠詞「a」、「an」、及び「the」には、文脈上明記されない限り複数形も含む。別途記載のない限り、本出願では、「又は」の使用は、「及び/又は」を意味する。更に、「含むこと」という用語の使用、並びに「含む(include)」、「含む(includes)」、及び「含まれる」等の他の形態は、制限するものではない。
別途記載のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、特許請求される主題の属する技術分野の者により一般に理解される意味と同様の意味を持つ。前述の一般的な記述及び以降の詳細な記載は例示的なものであり、単に説明的なものであり、特許請求されるあらゆる主題を制限するものではないことは理解されるであろう。別途特に記載のない限り、本出願では、単数形の使用には、複数形が包含される。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用するとき、単数冠詞「a」、「an」、及び「the」には、文脈上明記されない限り複数形も含む。別途記載のない限り、本出願では、「又は」の使用は、「及び/又は」を意味する。更に、「含むこと」という用語の使用、並びに「含む(include)」、「含む(includes)」、及び「含まれる」等の他の形態は、制限するものではない。
本明細書で使用される節の見出しは、単に構成目的のものであり、記載される主題を制限するものとして解釈されるものではない。特許、特許出願、記事、書籍、マニュアル、及び論文が挙げられるがこれらに限定されない、本願に引用される全ての文書、又は文書の一部は、あらゆる目的のため、参照によりその全体が明示的に本明細書に援用される。
製剤、組成物、又は成分に関して、本明細書で使用される場合、「許容される」又は「薬学的に許容される」という用語は、治療される対象の一般的な健康に対する持続する有害な影響を有しないこと、又は化合物の生物学的活性若しくは特性を抑止せず、比較的毒性がないことを意味する。
「生物学的利用能」とは、研究される動物又はヒトの全身循環中に送達される投薬されたイブルチニブの割合を指す。静脈内に投与された場合の薬物の総曝露量(AUC(0−∞))が、通常、100%生物学的に利用可能である(F%)と定義される。「経口生物学的利用能」は、薬学的組成物が静脈内注射と比較して経口で摂取される場合のイブルチニブが全身循環中に吸収される範囲を指す。
「血漿濃度」は、対象の血液の血漿構成成分中のイブルチニブの濃度を指す。イブルチニブの血漿濃度は、代謝に関連する変動性及び/又は他の治療薬との起こり得る相互作用により、対象間で著しく異なり得ることが理解される。本明細書に開示される1つの実施形態に従って、イブルチニブの血液濃度又は血漿濃度は、対象によって異なり得る。同様に、最大血漿濃度(Cmax)若しくは最大血漿濃度に達するまでの時間(Tmax)等の値、又は血漿濃度時間曲線下総面積(AUC(0−∞))は、対象によって異なり得る。この変動性のため、イブルチニブの「治療有効量」を構成するために必要な量は、対象によって異なり得る。
本明細書で使用される場合、「共投与」等の用語は、選択される治療薬の単一患者への投与を包含することを意味し、同じ若しくは異なる投与経路によって、又は同じ若しくは異なる時間で薬剤が投与される治療レジメンを含むことが意図される。
「有効量」又は「治療有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、疾患の症状又は治療される病状のうちの1つ以上をある程度緩和するであろう投与される薬物又は化合物の十分な量を指す。結果は、疾患の徴候、症状、若しくは原因の低減及び/又は軽減、又は生物系の任意の他の所望の変化であり得る。例えば、治療的使用における「有効量」は、過度の有害な副作用を伴わずに疾患症状における臨床的有意な減少を提供するために必要とされる本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。任意の個々の症例における適切な「有効量」は、用量漸増試験等の技術を使用して決定することができる。「治療有効量」という用語は、例えば、予防的な有効量を含む。本明細書に開示される化合物の「有効量」は、過度の有害な副作用を伴わずに所望の薬理作用効果又は治療的改善を実現するのに有効な量である。「効果量」又は「治療有効量」は、対象のイブルチニブの代謝、年齢、重量、全身状態の変動、治療される病状、治療される病状の重症度、及び処方医師の判断により、対象によって異なり得ることが理解される。ほんの一例として、治療有効量は、用量漸増臨床試験を含むがこれに限定されない常用実験法によって決定され得る。
「強化する」又は「強化すること」という用語は、所望の効果の効力又は持続時間のいずれかを増加させるか、又は延長することを意味する一例として、治療薬の効果を「強化すること」は、疾患、障害、又は病状の治療の間、治療薬の効果の効力若しくは持続時間のいずれかを増加させるか、又は延長する能力を指す。本明細書で使用される場合、「強化有効量」とは、疾患、障害、又は病状の治療における治療薬の効果を強化するのに十分な量を指す。患者において使用される場合、本使用のために有効な量は、疾患、障害、又は病状の重症度及び経過、以前の療法、患者の健康状態及び薬物への応答、並びに治療担当医師の判断によって左右されるであろう。
「対象」、「患者」、及び「個体」という用語は、交換可能に使用される。本明細書で使用される場合、それらは、動物を指す。ほんの一例として、対象は、限定されないがヒトを含む哺乳動物であり得るが、これに限定されない。これらの用語は、(継続的又は断続的に関わらず)医療専門家の監督を必要としない。
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」という用語は、疾患若しくは病状の症状を軽減する、和らげる、又は改善する、更なる症状を予防する、症状の潜在的な代謝原因を改善する、又は予防する、疾患若しくは病状を阻害する、例えば、疾患若しくは病状の発達を阻止する、疾患若しくは病状を緩和する、疾患若しくは病状の退化をもたらす、疾患若しくは病状によって生じる病状を緩和する、又は疾患若しくは病状の症状を停止させることを含む。「治療する」、「治療すること」、又は「治療」という用語は、予防的及び/又は治療的処置を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、IC50とは、そのような応答を測定するアッセイにおいてBtkの阻害等の最大応答の50%の阻害を実現する特定の試験化合物の量、濃度、又は投薬量を指す。
本明細書で使用される場合、EC50は、その特定の試験化合物によって誘導される、誘発される、又は増強される特定の応答の最大発現の50%で用量依存性応答を引き出す特定の試験化合物の投薬量、濃度、又は量を指す。
イブルチニブ及びその薬学的に許容される塩を含むBtk阻害剤化合物
本明細書に記載されるBtk阻害剤化合物は、Btkと、Btk中のシステイン481のアミノ酸配列位置と相同であるチロシンキナーゼのアミノ酸配列位置においてシステイン残基を有するキナーゼとに対して選択的である。Btk阻害剤化合物は、BtkのCys 481と共有結合を形成することができる(例えば、Michael反応によって)。
本明細書に記載されるBtk阻害剤化合物は、Btkと、Btk中のシステイン481のアミノ酸配列位置と相同であるチロシンキナーゼのアミノ酸配列位置においてシステイン残基を有するキナーゼとに対して選択的である。Btk阻害剤化合物は、BtkのCys 481と共有結合を形成することができる(例えば、Michael反応によって)。
いくつかの実施形態では、Btk阻害剤は、AVL−263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL−292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL−291(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、BMS−488516(Bristol−Myers Squibb)、BMS−509744(Bristol−Myers Squibb)、CGI−1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA−056、GDC−0834(Genentech)、HY−11066(並びにCTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574−61−5、AG−F−54930)、ONO−4059(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、ONO−WG37(Ono Pharmaceutical Co.,Ltd.)、PLS−123(Peking University)、RN486(Hoffmann−La Roche)、又はHM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)である。
いくつかの実施形態では、Btk阻害剤は、4−(tert−ブチル)−N−(2−メチル−3−(4−メチル−6−((4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)アミノ)−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル)フェニル)ベンザミド(CGI−1746);7−ベンジル−1−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)−2−(4−(ピリジン−4−イル)フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−g]キノキサリン−6(5H)−オン(CTA−056);(R)−N−(3−(6−(4−(1,4−ジメチル−3−オキソピペラジン−2−イル)フェニルアミノ)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル)−2−メチルフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド(GDC−0834);6−シクロプロピル−8−フルオロ−2−(2−ヒドロキシメチル−3−{1−メチル−5−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−フェニル)−2H−イソキノリン−1−オン(RN−486);N−[5−[5−(4−アセチルピペラジン−1−カルボニル)−4−メトキシ−2−メチルフェニル]スルファニル−1,3−チアゾール−2−イル]−4−[(3,3−ジメチルブタン−2−イルアミノ)メチル]ベンザミド(BMS−509744、HY−11092);又はN−(5−((5−(4−アセチルピペラジン−1−カルボニル)−4−メトキシ−2−メチルフェニル)チオ)チアゾール−2−イル)−4−(((3−メチルブタン−2−イル)アミノ)メチル)ベンザミド(HY11066)である。
いくつかの実施形態では、Btk阻害剤は、
いくつかの実施形態では、Btk阻害剤は、イブルチニブである。「イブルチニブ」若しくは「1−((R)−3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン」若しくは「1−{(3R)−3−[4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}プロパ−2−エン−1−オン」若しくは「2−プロパン−1−オン、1−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−1−ピペリジニル−」若しくはイブルチニブ又は任意の他の好適な名称は、以下の構造を有する化合物を指す:
イブルチニブの代謝産物であるPCI−45227は、1−((R)−3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2,3−ジヒドロキシプロパン−1−オンを指す。
多種多様の薬学的に許容される塩は、イブルチニブから形成され、
−イブルチニブと、脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカノン酸、ヒドロキシルアルカノン酸、アルカンジオール酸(alkanedioic acid)、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸、アミノ酸等、並びに例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マイレン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸等を含む有機酸と、を反応させることによって形成される酸付加塩、
−イブルチニブと、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸等を含む無機酸とを反応させることによって形成される酸付加塩を含む。
−イブルチニブと、脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカノン酸、ヒドロキシルアルカノン酸、アルカンジオール酸(alkanedioic acid)、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸、アミノ酸等、並びに例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マイレン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸等を含む有機酸と、を反応させることによって形成される酸付加塩、
−イブルチニブと、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸等を含む無機酸とを反応させることによって形成される酸付加塩を含む。
イブルチニブに関連する「薬学的に許容される塩」という用語は、それが投与される哺乳動物に有意な炎症を引き起こさず、化合物の生物学的活性及び特性を実質的に抑止しないイブルチニブの塩を指す。
薬学的に許容される塩への言及は、溶媒付加形態(溶媒和化合物)を含むことが理解されるべきである。溶媒和化合物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、水、エタノール、メタノール、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE)、ジイソプロピルエーテル(DIPE)、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、イソプロピルアルコール、メチルイソブチルケトン(MIBK)、メチルエチルケトン(MEK)、アセトン、ニトロメタン、テトラヒドロフラン(THF)、ジクロロメタン(DCM)、ジオキサン、ヘプタン、トルエン、アニソール、アセトニトリル等の薬学的に許容される溶媒を用いて、生成物形成又は単離の処理中に形成される。1つの態様では、溶媒和化合物は、限定されないが、クラス3の溶媒(複数可)を使用して形成される。溶媒のカテゴリーは、例えば、International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use(ICH),Impurities:Guidelines for Residual Solvents,Q3C(R3),(November 2005)において定義されている。溶媒がある場合、水和物が形成され、又は溶媒がアルコールである場合、アルコラートが形成される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ又はその薬学的に許容される塩の溶媒和化合物は、本明細書に記載される処理中に好都合に調製又は形成される。いくつかの実施形態では、イブルチニブの溶媒和化合物は、無水物である。いくつかの実施形態では、イブルチニブ又はその薬学的に許容される塩は、溶媒和されていない形態で存在する。いくつかの実施形態では、イブルチニブ又はその薬学的に許容される塩は、溶媒和されていない形態で存在し、無水物である。
更に他の実施形態では、イブルチニブ又はその薬学的に許容される塩は、非晶質相、結晶形状、粉砕された形態、及びナノ粒子形態を含むが、これらに限定されない種々の形態で調製される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ又はその薬学的に許容される塩は、非晶質である。いくつかの実施形態では、イブルチニブ又はその薬学的に許容される塩は、非晶質であり、無水物である。いくつかの実施形態では、イブルチニブ又はその薬学的に許容される塩は、結晶質である。いくつかの実施形態では、イブルチニブ又はその薬学的に許容される塩は、結晶質であり、無水物である。
いくつかの実施形態では、イブルチニブは、米国特許第7,514,444号で概説されるように調製される。
CYP3A阻害剤との組み合わせ
ある特定の実施形態では、Btk阻害剤化合物及びCYP3A阻害剤を含む薬学的組み合わせが、本明細書に開示される。
ある特定の実施形態では、Btk阻害剤化合物及びCYP3A阻害剤を含む薬学的組み合わせが、本明細書に開示される。
ある特定の実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A阻害剤を含む薬学的組み合わせが、更に本明細書に開示される。
シトクロムP450 3A(CYP3Aと略される)は、シトクロムP450混合機能オキシターゼ系のメンバーである。CYP3A遺伝子座は、遺伝子のシトクロムP450スーパーファミリーの3Aサブファミリーの全ての既知のメンバーを含む。これらの遺伝子は、薬物代謝並びにコレステロール、ステロイド、及び他の脂質の合成に関与する多くの反応物を触媒するモノオキシゲナーゼをコードする。CYP3A群は、4つの遺伝子;CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7、及びCYP3A43からなる。
シトクロムP450酵素は、水酸化、エポシキ化、芳香族酸化、ヘテロ原子酸化、N−及びO−脱アルキル化、アルデヒド酸化、並びに脱水素化を含む、様々な物質を修飾する。
いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A阻害剤は、共に(例えば、同時に、本質的に同時に、若しくは同じ治療プロトコル内で)又は連続して共投与される。
いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A阻害剤は、別々の剤形で共投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A阻害剤は、複合剤形で共投与される。
いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A阻害剤の共投与は、イブルチニブの経口生物学的利用能を増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A阻害剤の共投与は、イブルチニブのCmaxを増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A阻害剤の共投与は、イブルチニブのAUCを増加させる。
本明細書に開示される、いくつかの実施形態では、CYP3A阻害剤は、CYP3A4阻害剤である。いくつかの実施形態では、CYP3A阻害剤は、CYP3A5阻害剤である。いくつかの実施形態では、CYP3A阻害剤は、CYP3A7阻害剤である。いくつかの実施形態では、CYP3A阻害剤は、CYP3A43阻害剤である。
CYP3A4阻害剤との組み合わせ
ある特定の実施形態では、Btk阻害剤化合物及びCYP3A4阻害剤を含む薬学的組み合わせが、本明細書に開示される。
ある特定の実施形態では、Btk阻害剤化合物及びCYP3A4阻害剤を含む薬学的組み合わせが、本明細書に開示される。
ある特定の実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤を含む薬学的組み合わせが、更に本明細書に開示される。
シトクロムP450 3A4(CYP3A4と略される)(EC 1.14.13.97)は、シトクロムP450混合機能オキシターゼ系のメンバーである。シトクロムP450タンパク質は、薬物代謝に関与する多くの反応物を触媒するモノオキシゲナーゼである。CYP3A4は、CYP3A4遺伝子によってコードされる。この遺伝子は、染色体7q21.1上のシトクロムP450遺伝子の群の一部である。CYP3A4は、広範囲の物質、例えば、イブルチニブの酸化に関与する。
シトクロムP450酵素は、水酸化、エポシキ化、芳香族酸化、ヘテロ原子酸化、N−及びO−脱アルキル化、アルデヒド酸化、並びに脱水素化を含む、様々な物質を修飾する。
いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤は、共に(例えば、同時に、本質的に同時に、若しくは同じ治療プロトコル内で)又は連続して共投与される。
いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤は、別々の剤形で共投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤は、複合剤形で共投与される。
いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブの経口生物学的利用能を増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのCmaxを増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのAUCを増加させる。
いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのCmaxを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのCmaxの約20倍〜約40倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのCmaxを約25倍〜約35倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのCmaxを約20倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのCmaxを約21倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのCmaxを約22倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのCmaxを約23倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのCmaxを約24倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのCmaxを約25倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのCmaxを約26倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのCmaxを約27倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのCmaxを約28倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのCmaxを約29倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのCmaxを約30倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのCmaxを約31倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのCmaxを約32倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのCmaxを約33倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのCmaxを約34倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのCmaxを約35倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのCmaxを約36倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのCmaxを約37倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのCmaxを約38倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのCmaxを約39倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのCmaxを約40倍増加させる。
いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約15倍〜約35倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのAUCを約20倍〜約30倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約35倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約30倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約25倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約20倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約15倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約10倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約5倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約4倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのAUCを約15倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのAUCを約2倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのAUCを約3倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのAUCを約4倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのAUCを約5倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのAUCを約6倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのAUCを約7倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのAUCを約8倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのAUCを約9倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのAUCを約10倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのAUCを約11倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのAUCを約12倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのAUCを約13倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのAUCを約14倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのAUCを約15倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのAUCを約16倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのAUCを約17倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのAUCを約18倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのAUCを約19倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのAUCを約20倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのAUCを約21倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのAUCを約22倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのAUCを約23倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのAUCを約24倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのAUCを約25倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのAUCを約26倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのAUCを約27倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのAUCを約28倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのAUCを約29倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのAUCを約30倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのAUCを約31倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのAUCを約32倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのAUCを約33倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのAUCを約34倍増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、イブルチニブのAUCを約35倍増加させる。
いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の共投与は、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのTmax及びT1/2と比較して、イブルチニブのTmax又はT1/2に大幅には影響しない。
いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤と組み合わせて投与される場合のイブルチニブの1日投薬量は、約10mg〜約100mgである。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤と組み合わせて投与される場合のイブルチニブの1日投薬量は、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約110mg、約120mg、約125mg、約130mg、約135mg、又は約140mgである。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤と組み合わせて投与される場合のイブルチニブの1日投薬量は、約40mg〜約70mgである。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤と組み合わせて投与される場合のイブルチニブの1日投薬量は、約40mgである。
CYP3A4阻害剤のいずれの好適な1日用量も、本明細書に開示される組成物、剤形、及び方法と共に使用するために企図される。CYP3A4阻害剤の1日用量は、複数の要因に左右され、その決定は、当業者が備えている技能の範囲内である。例えば、CYP3A4阻害剤の1日用量は、CYP3A4阻害剤の強度に左右される。弱いCYP3A4阻害剤(例えば、シメチジン)は、中度のCYP3A4阻害剤(例えば、エリスロマイシン、グレープフルーツジュース、ベラパミル、ジルチアゼム)よりも高い1日用量を必要とし、中度のCYP3A4阻害剤は、強いCYP3A4阻害剤(例えば、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、クラリスロマイシン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ネファゾドン)よりも高い1日用量を必要とするであろう。
例示的なCYP3A4阻害剤
いくつかの実施形態では、イブルチニブは、抗不整脈剤、抗ヒスタミン剤、アゾール抗真菌剤、ベンゾジアゼピン、カルシウムチャネル遮断薬、HIV抗ウイルス剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、マクロライド系抗生物質、運動促進剤、プロテアーゼ阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせと共投与される。
いくつかの実施形態では、イブルチニブは、抗不整脈剤、抗ヒスタミン剤、アゾール抗真菌剤、ベンゾジアゼピン、カルシウムチャネル遮断薬、HIV抗ウイルス剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、マクロライド系抗生物質、運動促進剤、プロテアーゼ阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせと共投与される。
いくつかの実施形態では、イブルチニブは、アルプラゾラム、アミオダロン、アムロジピン、アプレピタント、アリピプラゾール、アステミゾール、アトルバスタチン、ボセプレビル、ブスピロン、クロラムフェニコール、クロルフェニラミン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、コビシスタット(GS−9350)、コビシスタット(GS−9350)の類似体若しくは誘導体、シクロスポリン、デラビリジン(delaviridine)、ジアゼパム→3−OH、ジエチル−ジチオカルバメート、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フェロジピン、フルコナゾール、フルボキサミン、ゲストデン、グリベック、グレープフルーツジュース、ハロペリドール、イマチニブ、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロバスタチン、メサドン、ミベフラジル、ミダゾラム、ミフェプリストン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ノルフロキサシン、ノルフルオキセチン、ピモジド、キニーネ、キニジン→3−OH、リトナビル、サキナビル、シルデナフィル、シンバスタチン、スターフルーツ、タクロリムス(FK506)、タモキシフェン、テラプレビル、テリスロマイシン、トラゾドン、トリアゾラム、ベラパミル、テラプレビル、トロレアンドロマイシン(troleandromycin)、ビンクリスチン、ボリコナゾール、又はそれらの任意の組み合わせと共投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、コビシスタット(GS−9350)又はコビシスタット(GS−9350)の類似体若しくは誘導体と共投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、ケトコナゾールと共投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、リトナビルと共投与される。
ジアゼパム→3−OHは、3−ヒドロキシジアゼパムを指し、キニジン→3−OHは、3−ヒドロキシキニジンを指す。
いずれの好適なCYP3A4阻害剤も、本明細書に開示される組成物、剤形、及び方法と共に使用するために企図される。CYP3A4阻害剤の選択は、複数の要因に左右され、CYP3A4阻害剤の選択は、当業者が備えている技能の範囲内である。例えば、考慮されるべき要因としては、イブルチニブの1日用量の所望の低減、CYP3A4阻害剤の任意の更なる薬物相互作用、及びCYP3A4阻害剤が摂取され得る長さが挙げられる。ある特定の事例では、CYP3A4阻害剤は、長期、例えば、慢性的に摂取され得るCYP3A4阻害剤である。
ある特定の実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の組み合わせを共投与することを含む、イブルチニブのCmaxを増加させる方法が、本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、イブルチニブのCmaxは、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのCmaxの約20倍〜約40倍又は約25倍〜約35倍増加する。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約15倍〜約35倍又は約20倍〜約30倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約35倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約30倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約25倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約20倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約15倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約10倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約5倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約4倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのTmax及びT1/2と比較して、イブルチニブのTmax又はT1/2に大幅には影響しない。
ある特定の実施形態では、イブルチニブと、CYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含むイブルチニブのAUCを増加させる方法が、本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約15倍〜約35倍又は約20倍〜約30倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約35倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約30倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約25倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約20倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約15倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約10倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約5倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約4倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのCmaxを増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブのCmaxは、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのCmaxの約20倍〜約40倍又は約25倍〜約35倍増加する。いくつかの実施形態では、本方法は、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのTmax及びT1/2と比較して、イブルチニブのTmax又はT1/2に大幅には影響しない。
使用方法
B細胞増殖性障害
いくつかの実施形態では、Btk阻害剤とCYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における癌の治療方法がある。
B細胞増殖性障害
いくつかの実施形態では、Btk阻害剤とCYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における癌の治療方法がある。
いくつかの実施形態では、イブルチニブと、CYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における癌の治療方法がある。いくつかの実施形態では、癌は、B細胞増殖性障害である。いくつかの実施形態では、癌は、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、高リスクCLL、又は非CLL/SLLリンパ腫である。いくつかの実施形態では、癌は、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度B細胞リンパ腫、又は節外性辺縁帯B細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、癌は、急性若しくは慢性骨髄性(又は骨髄の)白血病、骨髄異形成症候群、又は急性リンパ芽球性白血病である。いくつかの実施形態では、癌は、再発性若しくは難治性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、再発性若しくは難治性マントル細胞リンパ腫、再発性若しくは難治性濾胞性リンパ腫、再発性若しくは難治性CLL、再発性若しくは難治性SLL、再発性若しくは難治性多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、癌は、高リスクCLL又は高リスクSLLである。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、抗不整脈剤、抗ヒスタミン剤、アゾール抗真菌剤、ベンゾジアゼピン、カルシウムチャネル遮断薬、HIV抗ウイルス剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、マクロライド系抗生物質、運動促進剤、プロテアーゼ阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、アルプラゾラム、アミオダロン、アムロジピン、アプレピタント、アリピプラゾール、アステミゾール、アトルバスタチン、ボセプレビル、ブスピロン、クロラムフェニコール、クロルフェニラミン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、コビシスタット(GS−9350)、コビシスタット(GS−9350)の類似体若しくは誘導体、シクロスポリン、デラビリジン(delaviridine)、ジアゼパム→3−OH、ジエチル−ジチオカルバメート、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フェロジピン、フルコナゾール、フルボキサミン、ゲストデン、グリベック、グレープフルーツジュース、ハロペリドール、イマチニブ、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロバスタチン、メサドン、ミベフラジル、ミダゾラム、ミフェプリストン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ノルフロキサシン、ノルフルオキセチン、ピモジド、キニーネ、キニジン→3−OH、リトナビル、サキナビル、シルデナフィル、シンバスタチン、スターフルーツ、タクロリムス(FK506)、タモキシフェン、テラプレビル、テリスロマイシン、トラゾドン、トリアゾラム、トロレアンドロマイシン(troleandromycin)、ベラパミル、テラプレビル、ビンクリスチン、ボリコナゾール、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、コビシスタット(GS−9350)又はコビシスタット(GS−9350)の類似体若しくは誘導体である。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、ケトコナゾールである。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、リトナビルである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約10mg〜約100mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの治療有効量は、約40mg〜約100mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約40mg〜約70mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約110mg、約120mg、約125mg、約130mg、約135mg、又は約140mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約40mgである。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのCmaxを増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブのCmaxは、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのCmaxの約20倍〜約40倍又は約25倍〜約35倍増加する。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約15倍〜約35倍又は約20倍〜約30倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約35倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約30倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約25倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約20倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約15倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約10倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約5倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約4倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのTmax及びT1/2と比較して、イブルチニブのTmax又はT1/2に大幅には影響しない。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤は、複合剤形にある。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤は、別々の剤形にある。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤は、並行して投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤は、同時に、本質的に同時に、又は同じ治療プロトコル内で投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤は、順次に投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、クロラムブシル、イホスファミド(ifosphamide)、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ(fostamatinib)、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、CAL−101、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、又はそれらの組み合わせを共投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、本方法は、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン、並びに任意にリツキシマブを共投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、本方法は、ベンダムスチン及びリツキシマブを共投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、本方法は、フルダラビン、シクロホスファミド、及びリツキシマブを共投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、本方法は、シクロホスファミド、ビンクリスチン、及びプレドニゾン、並びに任意にリツキシマブを共投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、本方法は、エトポシド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、プレドニゾロン、及び任意にリツキシマブを共投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、本方法は、デキサメタゾン及びレナリドマイドを共投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、非晶質又は結晶質である。
B細胞増殖性障害(BCPD)は、血液の新生物であり、特に、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、及び白血病を包含する。BCPDは、リンパ組織(リンパ腫の場合)又は骨髄(白血病及び骨髄腫の場合)のいずれかにおいて生じ得、それらは全て、リンパ球又は白血球細胞の無制御成長と関連している。BCPDの多くのサブタイプ、例えば、慢性リンパ球性白血病(CLL)及び非ホジキンリンパ腫(NHL)が存在する。BCPDの疾患経過及び治療は、BCPDサブタイプによって決まるが、しかしながら、各サブタイプ内であっても、臨床像、形態的外観、及び療法への応答は、不均一である。
悪性リンパ腫は、リンパ様組織内に優勢的に存在する細胞の新生物性転化である。悪性リンパ腫の2つの群は、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫(NHL)である。両種類のリンパ腫は、細網内細胞組織に浸潤する。しかしながら、それらは、新生物性の起始細胞、疾患の部位、全身性症状の存在、及び治療への応答において異なる(Freedman et al.,「Non−Hodgkin’s Lymphomas」Chapter 134,Cancer Medicine,(American Cancer Society,B.C.Decker Inc.,Hamilton,Ontario,2003の承認された刊行物)。
非ホジキンリンパ腫
ある特定の実施形態では、Btk阻害剤とCYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における非ホジキンリンパ腫を治療するための方法が、本明細書に開示される。
ある特定の実施形態では、Btk阻害剤とCYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における非ホジキンリンパ腫を治療するための方法が、本明細書に開示される。
ある特定の実施形態では、イブルチニブと、CYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における非ホジキンリンパ腫を治療するための方法が、本明細書に開示される。
ある特定の実施形態では、Btk阻害剤とCYP3A4阻害剤との組み合わせを個体に投与することを含む、必要とする個体における再発性若しくは難治性非ホジキンリンパ腫を治療するための方法が、本明細書に更に開示される。いくつかの実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、再発性若しくは難治性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、再発性若しくは難治性マントル細胞リンパ腫、又は再発性若しくは難治性濾胞性リンパ腫である。
ある特定の実施形態では、イブルチニブとCYP3A4阻害剤との組み合わせを個体に投与することを含む、必要とする個体における再発性若しくは難治性非ホジキンリンパ腫を治療するための方法が、本明細書に更に開示される。いくつかの実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、再発性若しくは難治性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、再発性若しくは難治性マントル細胞リンパ腫、又は再発性若しくは難治性濾胞性リンパ腫である。
非ホジキンリンパ腫(NHL)は、優勢的にB細胞由来のものである悪性腫瘍の多様な集団である。NHLは、脾臓、リンパ節、又は扁桃等のリンパ系に関連付けられる任意の臓器において発達し得、いかなる年齢でも発症し得る。NHLは、しばしば、肥大したリンパ節、発熱、及び体重減少によって特徴付けられる。NHLは、B細胞NHL又はT細胞NHLのいずれかとして分類される。骨髄又は幹細胞移植後のリンパ増殖性障害に関するリンパ腫は、通常、B細胞NHLである。Working Formulation製剤分類スキームにおいて、NHLは、それらの自然経過によって低悪性度、中悪性度、及び高悪性度カテゴリーに分けられている(「The Non−Hodgkin’s Lymphoma Pathologic Classification Project,」Cancer 49(1982):2112〜2135を参照されたい)。低悪性度リンパ腫は、無痛性であり、5〜10年間の生存期間中央値を有する(Horning and Rosenberg(1984)N.Engl.J.Med.311:1471〜1475)。化学療法は、無痛性リンパ腫の過半数において寛解を誘導することができるが、治癒することは稀であり、ほとんどの患者は、最終的に再発し、更なる療法を必要とする。中悪性度及び高悪性度リンパ腫は、より侵襲性の腫瘍であるが、それらは、化学療法を用いた治癒のより大きな可能性を有する。しかしながら、これらの患者のかなりの割合が、再発し、更なる治療を必要とするであろう。
B細胞NHLの非限定的なリストには、バーキットリンパ腫(例えば、地域性バーキットリンパ腫及び散発性バーキットリンパ腫)、皮膚B細胞リンパ腫、皮膚辺縁帯リンパ腫(MZL)、びまん性大細胞型リンパ腫(DLBCL)、びまん性混合型小細胞及び大細胞型リンパ腫、びまん性小切れ込み核細胞、びまん性小リンパ球性リンパ腫、節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性小切れ込み核細胞(グレード1)、濾胞性混合型小切れ込み核細胞及び大細胞(グレード2)、濾胞性大細胞(グレード3)、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、血管内リンパ腫、大細胞型免疫芽球性リンパ腫、大細胞型リンパ腫(LCL)、リンパ芽球性リンパ腫、MALTリンパ腫、マントル細胞リンパ腫(MCL)、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Bリンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)/小リンパ球性リンパ腫(SLL)、節外性辺縁帯B細胞リンパ腫−粘膜内リンパ組織(MALT)リンパ腫、縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、脾臓周辺帯B細胞リンパ腫、原発性縦隔B細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性(lymphoplasmocytic)リンパ腫、有毛細胞白血病、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、並びに原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫が含まれる。更なる非ホジキンリンパ腫が本発明の範囲内で検討され、当業者には明らかである。
DLBCL
ある特定の実施形態では、Btk阻害剤とCYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体におけるDLCBLを治療するための方法が、本明細書に開示される。
ある特定の実施形態では、Btk阻害剤とCYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体におけるDLCBLを治療するための方法が、本明細書に開示される。
ある特定の実施形態では、イブルチニブとCYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体におけるDLCBLを治療するための方法が、本明細書に更に開示される。
本明細書で使用される場合、「びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)」という用語は、びまん性成長パターン及び高〜中度の増殖指数を有する胚中心Bリンパ球の新生物を指す。DLBCLは、全てのリンパ腫の約30%に相当し、中心芽細胞性、免疫芽細胞性、T細胞/組織球富化、未分化、及び形質芽細胞性サブタイプを含むいくつかの形態学的亜型を呈し得る。遺伝試験は、DLBCLの異なるサブタイプが存在することを示した。これらのサブタイプは、異なる見通し(予後)及び治療への応答を有するように見える。DLBCLは、いかなる年齢群にも影響し得るが、多くの場合、高齢者において発症する(平均年齢は、60代半ばである)。
ある特定の実施形態では、イブルチニブとCYP3A4阻害剤との組み合わせを個体に投与することを含む、必要とする個体における活性化B細胞様サブタイプのびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(ABC−DLBCL)を治療するための方法が、本明細書に開示される。ABCサブタイプのびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(ABC−DLBCL)は、血漿分化中に停止した後胚中心B細胞から生じると考えられる。ABCサブタイプのDLBCL(ABC−DLBCL)は、全DLBCL診断の約30%を占める。それは、最も治癒しにくいDLBCL分子サブタイプと考えられ、したがって、ABC−DLBCLと診断された患者は、典型的には、他のタイプのDLCBLを有する個体と比較して、著しく低減した生存率を示す。ABC−DLBCLは、最も一般的に、胚中心主要制御因子BCL6を制御解除する染色体転座、並びに形質細胞分化に必要な転写性リプレッサーをコードするPRDM1遺伝子を不活性化する突然変異と関連付けられる。
ABC−DLBCLの病態形成において特に関係するシグナル伝達経路は、核内因子(NF)−κB転写複合体によって媒介されるものである。NF−κBファミリーは、ホモ及びヘテロダイマーを形成し、様々な増殖、アポトーシス、炎症、及び免疫応答を媒介する転写性因子として機能し、正常なB細胞発達及び生存に極めて重要である5つのメンバー(p50、p52、p65、c−rel、及びRelB)を含む。NF−κBは、細胞増殖及び細胞生存を制御する遺伝子の制御因子として、真核細胞によって広く使用される。したがって、多くの異なるタイプのヒト腫瘍は、誤制御されたNF−κBを有する。つまり、NF−κBが恒常的に活性である。活性NF−κBは、細胞増殖を保ち、さもなければアポトーシスを介して死滅するであろう状態から細胞を保護する遺伝子の発現を刺激する。
ABC DLBCLのNF−kBへの依存は、CARD11、BCL10、及びMALT1(CBM複合体)からなる、シグナル伝達経路上流のIkBキナーゼに左右される。CBM経路への干渉は、ABC DLBCL細胞におけるNF−kBシグナル伝達を消失させ、アポトーシスを誘導する。NF−kB経路の恒常的活性に関する分子的機序が現在の調査の主題であるが、ABC DLBCLのゲノムに対するいくつかの体性変化は、この経路を明らかに呼び起こす。例えば、DLBCLにおけるCARD11のコイルドコイルドメインの体性突然変異は、このシグナル伝達足場タンパク質が自発的に、MALT1及びBCL10とのタンパク質−タンパク質相互作用の核になることを可能にし、IKK活性及びNF−kB活性化を引き起こす。B細胞受容体シグナル伝達経路の恒常的活性は、野生型CARD11を有するABC DLBCLにおけるNF−kBの活性化に関与しており、これは、B細胞受容体サブユニットCD79A及びCD79Bの細胞質側末端内の突然変異に関連付けられる。シグナル伝達アダプターMYD88における発癌性活性化突然変異は、NF−kBを活性化し、ABC DLBCL細胞の生存を存続させているB細胞受容体シグナル伝達と協同する。更に、NF−kB経路の負制御因子であるA20における不活性化突然変異は、ほぼABC DLBCLのみにおいて生じる。
実際に、NF−κBシグナル伝達経路の複数の構成成分に影響する遺伝変化は、近年、50%超えるABC−DLBCL患者において識別され、これらの損傷は、恒常的なNF−κB活性化を促進し、それによりリンパ腫成長に寄与する。これらには、MALT1及びBCL10と一緒になってBCRシグナロソームを形成するリンパ球特異的細胞質足場タンパク質、CARD11の突然変異(症例の約10%)を含み、これは、抗原受容体からNF−κB活性化の下流媒介物質にシグナルを中継する。症例の更に多くの割合(約30%)は、負のNF−κB制御因子A20を活性化する二対立遺伝子の遺伝損傷を保有する。更に、NF−κB標的遺伝子の高レベルの発現が、ABC−DLBCL腫瘍試料において観察された。例えば、U.Klein et al.,(2008),Nature Reviews Immunology 8:22〜23、R.E.Davis et al.,(2001),Journal of Experimental Medicine 194:1861〜1874、G.Lentz et al.,(2008),Science 319:1676〜1679、M.Compagno et al.,(2009),Nature 459:712〜721、及びL.Srinivasan et al.,(2009),Cell 139:573〜586)を参照されたい。
OCI−Ly10等のABCサブタイプのDLBCL細胞は、慢性的に活性なBCRシグナル伝達を有し、本明細書に記載されるBtk阻害剤に極めて感度が高い。本明細書に記載される不可逆Btk阻害剤は、OCI−Ly10の成長を強く且つ不可逆的に阻害する(EC50連続曝露=10nM、EC50 1時間パルス=50nM)。更に、Annexin−Vフローサイトメトリーにおけるカスパーゼ活性化及びサブ−G0画分の増加によって示されるように、OCILy10においてアポトーシスの誘導が観察された。感受性及び抵抗性細胞の両方が同様のレベルでBtkを発現し、蛍光標識親和性プローブを使用して示されるように、Btkの活性部位は、両方において阻害剤で完全に占領される。OCI−Ly10細胞は、本明細書に記載されるBtk阻害剤によって用量依存的に阻害される慢性的に活性なNF−kBへのBCRシグナル伝達を有することを示す。また、本明細書で研究される細胞株中のBtk阻害剤の活性は、BCR刺激の有無に関わらず、シグナル伝達プロファイル(Btk、PLCγ、ERK、NF−kB、AKT)、サイトカイン分泌プロファイル、及びmRNA発現プロファイルを比較することによって特徴付けられ、これらのプロファイルにおいて観察された著しい違いが、Btk阻害剤治療に対して最も感受性の高い患者集団を識別する臨床的バイオマーカーを導く。米国特許第7,711,492号及びStaudt et al.,Nature,Vol.463,Jan.7,2010,pp.88〜92を参照されたく、それらの内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
濾胞性リンパ腫
ある特定の実施形態では、Btk阻害剤とCYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における濾胞性リンパ腫を治療するための方法が、本明細書に開示される。
ある特定の実施形態では、Btk阻害剤とCYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における濾胞性リンパ腫を治療するための方法が、本明細書に開示される。
ある特定の実施形態では、イブルチニブと、CYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における濾胞性リンパ腫を治療するための方法が、本明細書に更に開示される。
本明細書で使用される場合、「濾胞性リンパ腫」という用語は、リンパ腫の細胞が小結節又は濾胞内にクラスター化する、いくつかのタイプの非ホジキンリンパ腫のうちのいずれかを指す。濾胞性という用語は、細胞がリンパ節において環状又は結節状パターンで成長する傾向があるため、使用される。このリンパ腫を有する人々の平均年齢は、約60歳である。
CLL/SLL
Btk阻害剤とCYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、ある特定の実施形態では、必要とする個体におけるCLL又はSLLを治療するための方法が、本明細書に開示される。
Btk阻害剤とCYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、ある特定の実施形態では、必要とする個体におけるCLL又はSLLを治療するための方法が、本明細書に開示される。
ある特定の実施形態では、イブルチニブと、CYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体におけるCLL又はSLLを治療するための方法が、本明細書に更に開示される。
慢性リンパ球性白血病及び小リンパ球性リンパ腫(CLL/SLL)は、一般的に、若干異なる症状発現を有する同じ疾患と考えられる。どこに癌性細胞が集まるかで、CLL又はSLLのどちらで称されるかを決定する。癌細胞が主に、リンパ系(主に身体で発見される小血管の系)のアオイマメ状構造であるリンパ節内で発見される場合は、それはSLLと称される。SLLは、全リンパ腫の約5%〜10%を占める。癌細胞のほとんどが血流及び骨髄中にある場合、それはCLLと称される。
CLL及びSLLの両方は、増殖遅延型の疾患であるが、はるかに一般的であるCLLは、より遅く成長する傾向がある。CLL及びSLLは、同じ方法で治療される。それらは、通常、標準的治療では治癒可能であると考えられないが、疾患の段階及び成長速度に応じて、ほとんどの患者は、10年を超えて生きる。時折、経時的に、これらの増殖遅延型リンパ腫は、より侵襲性タイプのリンパ腫に転換し得る。
慢性リンパ球性白血病(CLL)は、最も一般的なタイプの白血病である。米国において100,760人の人々が、CLLに罹患しているか、又はそこから寛解していると推測される。CLLと新たに診断されたほとんど(75%超)の人々の年齢は、50歳を超える。現在、CLL治療は、完全な治癒ではなく、疾患及びその症状を制御することに焦点を当てている。CLLは、化学療法、放射線療法、生物学的療法、又は骨髄移植によって治療される。症状は、外科的に(肥大した脾臓の脾摘出)、又は放射線療法(膨張したリンパ節の「減量術」)によって、治療されることもある。ほとんどの症例において、CLLはゆっくりと進行するが、概して、不治であると考えられる。ある特定のCLLは、高リスクに分類される。本明細書で使用される場合、「高リスクCLL」とは、1)17p13−、2)11q22−、3)ZAP−70+及び/若しくはCD38+を共に有する未変異のIgVH、又は4)トリソミー12のうちの少なくとも1つによって特徴付けられるCLLを意味する。
CLL治療は、典型的には、患者の臨床症状又は血球数が、疾患が患者の生活の質に影響し得る点まで進行していることを示すときに、施される。
小リンパ球性白血病(SLL)は、上に記載されたCLLと酷似しており、またB細胞の癌でもある。SLLでは、異常なリンパ球は、主にリンパ節に影響する。しかしながら、CLLでは、異常な細胞は、血液及び骨髄に影響する。脾臓は、両方の状態で影響され得る。SLLは、非ホジキンリンパ腫の全症例のうち約25分の1を占める。青年期から高齢までいかなる時点でも生じ得るが、50歳未満は稀である。SLLは、無痛性リンパ腫と考えられる。これは、疾患が非常にゆっくり進行し、患者が診断後、長い年数生きる傾向があることを意味する。しかしながら、ほとんどの患者は進行した疾患と診断され、SLLは様々な化学療法薬物によく応答するにも関わらず、概して、不治であると考えられる。いくつかの癌は、どちらかの性別においてより頻繁に生じる傾向があるが、SLLの症例及びそれを原因とする死亡は、男性及び女性の間で等分に分かれる。診断時の平均年齢は、60歳である。
SLLは無痛性であるが、持続的に進行する。この疾患の通常のパターンは、疾患寛解時期の放射線療法及び/又は化学療法に対する高奏効率のうちの1つである。これは、不可避の再発まで数か月間又は数年間続く。再治療は、再び応答をもたらすが、しかし再び、疾患は再発するであろう。これは、SLLの短期的予後が非常に良好であっても、経時的に、多くの患者は、致命的な複雑さの再発疾患を発症することを意味する。CLL及びSLLと診断される個体の年齢を考慮して、典型的には、当該技術分野における患者の生活の質を妨げない最小限の副作用を有する単純で効果的な疾患の治療の必要性が存在する。本発明は、当該技術分野における長期にわたる必要性を果たす。
マントル細胞リンパ腫
ある特定の実施形態では、Btk阻害剤とCYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体におけるマントル細胞リンパ腫を治療するための方法が、本明細書に開示される。
ある特定の実施形態では、Btk阻害剤とCYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体におけるマントル細胞リンパ腫を治療するための方法が、本明細書に開示される。
ある特定の実施形態では、イブルチニブと、CYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体におけるマントル細胞リンパ腫を治療するための方法が、本明細書に更に開示される。
本明細書で使用される場合、「マントル細胞リンパ腫」という用語は、正常胚中心濾胞を囲む外套帯内におけるCD5陽性抗原ナイーブ後胚中心B細胞を原因とするB細胞リンパ腫のサブタイプを指す。MCL細胞は、概して、DNAにおけるt(11:14)染色体転座によって、サイクリンD1を過剰発現する。より具体的には、転座は、t(11;14)(q13;q32)にある。リンパ腫の約5%のみが、このタイプのものである。細胞は、小〜中くらいの大きさである。ほとんどの場合、男性に発症する。患者の平均年齢は、60代前半である。リンパ腫は、通常、診断時に、リンパ節、骨髄、及び非常に多くの場合、脾臓を含む広範囲に及んでいる。マントル細胞リンパ腫は、非常に速く増殖するリンパ腫ではないが、治療するのは困難である。
辺縁帯B細胞リンパ腫
ある特定の実施形態では、Btk阻害剤とCYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における辺縁帯B細胞リンパ腫を治療するための方法が、本明細書に開示される。
ある特定の実施形態では、Btk阻害剤とCYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における辺縁帯B細胞リンパ腫を治療するための方法が、本明細書に開示される。
ある特定の実施形態では、イブルチニブと、CYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における辺縁帯B細胞リンパ腫を治療するための方法が、本明細書に更に開示される。
本明細書で使用される場合、「辺縁帯B細胞リンパ腫」という用語は、濾胞外套帯の外側にある亢進領域である辺縁帯のリンパ様組織に関与する関連B細胞新生物の一群を指す。辺縁帯リンパ腫は、リンパ腫の約5%〜10%を占める。これらのリンパ腫の細胞は、顕微鏡下で小さく見える。節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、及び脾臓辺縁帯リンパ腫を含む辺縁帯リンパ腫の3つの主要タイプが存在する。
MALT
ある特定の実施形態では、Btk阻害剤とCYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体におけるMALTを治療するための方法が、本明細書に開示される。
ある特定の実施形態では、Btk阻害剤とCYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体におけるMALTを治療するための方法が、本明細書に開示される。
ある特定の実施形態では、イブルチニブと、CYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体におけるMALTを治療するための方法が、本明細書に更に開示される。
本明細書で使用される場合、「粘膜内リンパ様組織(MALT)リンパ腫」という用語は、辺縁帯リンパ腫の節外性の出現を指す。小数は、初めに中悪性度非ホジキンリンパ腫(NHL)として現れるか、又は低悪性度形態から進化するが、ほとんどのMALTリンパ腫は、低悪性度である。MALTリンパ腫のうちのほとんどは、胃で生じ、胃のMALTリンパ腫のおよそ70%は、ヘリコバクターピロリ感染症に関連付けられる。いくつかの細胞遺伝学的異常が識別されており、最も一般的には、トリソミー3又はt(11;18)である。また、これらの他のMALTリンパ腫の多くは、細菌及びウイルスにより感染症とも関係している。MALTリンパ腫を有する患者の平均年齢は、約60歳である。
節性辺縁帯B細胞リンパ腫
ある特定の実施形態では、Btk阻害剤とCYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における節性辺縁帯B細胞リンパ腫を治療するための方法が、本明細書に開示される。
ある特定の実施形態では、Btk阻害剤とCYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における節性辺縁帯B細胞リンパ腫を治療するための方法が、本明細書に開示される。
ある特定の実施形態では、イブルチニブと、CYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における節性辺縁帯B細胞リンパ腫を治療するための方法が、本明細書に更に開示される。
「節性辺縁帯B細胞リンパ腫」という用語は、多くの場合リンパ節で発見される無痛性B細胞リンパ腫を指す。疾患は稀であり、全非ホジキンリンパ腫(NHL)の1%しか占めない。高齢の患者において最も一般的に診断され、男性よりも女性が罹患しやすい。疾患は、突然変異がB細胞の辺縁帯において生じることから、辺縁帯リンパ腫として分類される。リンパ節におけるその限局性から、この疾患は、結節性にも分類される。
脾臓周辺帯B細胞リンパ腫
ある特定の実施形態では、Btk阻害剤とCYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における脾臓周辺帯B細胞リンパ腫を治療するための方法が、本明細書に開示される。
ある特定の実施形態では、Btk阻害剤とCYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における脾臓周辺帯B細胞リンパ腫を治療するための方法が、本明細書に開示される。
ある特定の実施形態では、イブルチニブと、CYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における脾臓周辺帯B細胞リンパ腫を治療するための方法が、本明細書に更に開示される。
「脾臓周辺帯B細胞リンパ腫」という用語は、特定の低悪性度小B細胞リンパ腫を指し、世界保健機関の分類に組み込まれる。特徴は、脾腫、絨毛形態を有する中度のリンパ球増加症、種々の臓器、特に骨髄の類洞内パターンの併発、及び比較的無痛性の経過である。芽細胞性形態及び攻撃行動の増加を伴う腫瘍進行が、小数の患者において観察される。分子研究及び細胞遺伝研究は、恐らく標準化された診断基準の欠如を原因とする異質の結果を示した。
バーキットリンパ腫
ある特定の実施形態では、Btk阻害剤とCYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体におけるバーキットリンパ腫を治療するための方法が、本明細書に開示される。
ある特定の実施形態では、Btk阻害剤とCYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体におけるバーキットリンパ腫を治療するための方法が、本明細書に開示される。
ある特定の実施形態では、イブルチニブと、CYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体におけるバーキットリンパ腫を治療するための方法が、本明細書に更に開示される。
「バーキットリンパ腫」という用語は、一般的に子供に影響する非ホジキンリンパ腫(NHL)のタイプを指す。それは、高侵襲性タイプのB細胞リンパ腫であり、しばしば、リンパ節以外の身体部位で始まり、そこに関わる。その早い成長性質にも関わらず、バーキットリンパ腫は、しばしば、現代の集中的療法によって治癒可能である。散発性及び地域性種という2つの大きなタイプのバーキットリンパ腫が存在する。
地域性バーキットリンパ腫:疾患は、成人よりもはるかに多くの子供に関与し、95%の症例においてエプスタインバーウイルス(EBV)感染症に関連する。主に、赤道アフリカで発症し、ここでは、全小児癌の約半数がバーキットリンパ腫である。それは、顎骨に関与する高い可能性を特徴的に有し、散発性バーキットにおいては稀な、かなり特徴的な特性である。また、一般的に腹部にも関与する。
散発性バーキットリンパ腫:ヨーロッパ及びアメリカを含む世界のその他の地域に影響するバーキットリンパ腫のタイプは、散発性タイプである。ここでも、これは主に子供における疾患である。5人の患者のうち1人にEBV感染症の直接的証拠が存在するが、エプスタインバーウイルス(EBV)との関連性は、地域性種よりも強力ではない。リンパ節への関与よりも、90%を超える子供において、腹部で特に発症する。骨髄への関与は、散発性種よりも一般的である。
ワルデンシュトレームマクログロブリン血症
ある特定の実施形態では、Btk阻害剤とCYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体におけるワルデンシュトレームマクログロブリン血症を治療するための方法が、本明細書に開示される。
ある特定の実施形態では、Btk阻害剤とCYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体におけるワルデンシュトレームマクログロブリン血症を治療するための方法が、本明細書に開示される。
ある特定の実施形態では、イブルチニブと、CYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体におけるワルデンシュトレームマクログロブリン血症を治療するための方法が、本明細書に更に開示される。
リンパ形質細胞性リンパ腫としても既知である「ワルデンシュトレームマクログロブリン血症」という用語は、リンパ球と称される白血球細胞のサブタイプに関与する癌である。それは、最終分化されるBリンパ球の無制御のクローン増殖によって特徴付けられる。また、免疫グロブリンM(IgM)と称される抗体を作製するリンパ腫細胞によっても特徴付けられる。IgM抗体は、大量に血液中を循環し、血液の液体部分をシロップのように濃厚にする。これは、多くの臓器に血流の減少を引き起こす可能性があり、視覚の問題(目の後ろの血管の循環不良による)並びに脳内の血流不良によって引き起こされる神経学的問題(頭痛、眩暈、及び混乱等)を引き起こし得る。他の症状としては、疲労感及び脱力感並びに易出血傾向が挙げられる。根本的な病因は完全に理解されていないが、染色体6上の遺伝子座6p21.3を含む、いくつかの危険因子が確認されている。自己抗体を有する自己免疫疾患の病歴を有する人々においては、WMを発症する危険性が2〜3倍増加し、肝炎、ヒト免疫不全ウイルス、及びリケッチア症に関連する人々は、特に増加した危険性を有する。
多発性骨髄腫
ある特定の実施形態では、Btk阻害剤とCYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における骨髄腫を治療するための方法が、本明細書に開示される。
ある特定の実施形態では、Btk阻害剤とCYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における骨髄腫を治療するための方法が、本明細書に開示される。
ある特定の実施形態では、イブルチニブと、CYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における骨髄腫を治療するための方法が、本明細書に更に開示される。
MM、骨髄腫、形質細胞骨髄腫、又はカーレル病(Otto Kahlerに因む)としても知られる多発性骨髄腫は、形質細胞として既知の白血球細胞の癌である。B細胞のタイプである形質細胞は、ヒト及び他の脊椎動物における抗体の産生に関与する免疫系の極めて重要な部分である。それらは、骨髄中で生成され、リンパ系を通って運搬される。
白血病
ある特定の実施形態では、Btk阻害剤とCYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における白血病を治療するための方法が、本明細書に開示される。
ある特定の実施形態では、Btk阻害剤とCYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における白血病を治療するための方法が、本明細書に開示される。
ある特定の実施形態では、イブルチニブと、CYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における白血病を治療するための方法が、本明細書に更に開示される。
白血病は、血液細胞、通常、白血球(白血球細胞)の異常な増加によって特徴付けられる血液又は骨髄の癌である。白血病は、様々な疾患を網羅する広義の用語である。最初の区分は、その急性型と慢性型との間である。(i)急性白血病は、未熟血液細胞の急速な増加によって特徴付けられる。この密集は、骨髄が、健常な血液細胞を生成することをできなくする。急速な進行及び悪性細胞の蓄積、次いで、血流に波及し、身体の他の臓器に広がることから、緊急治療が急性白血病において必須である。白血病の急性型は、子供における白血病の最も一般的な型である。(ii)慢性白血病は、比較的成熟しているが、異常な白血球細胞の過度の増加によって区別される。典型的には、進行には数か月又は数年かかり、細胞は、正常な細胞よりもはるかに速い速度で生成され、血液中に多くの異常白血球細胞をもたらす。慢性白血病は、ほとんどの場合、高齢の人々に生じるが、理論的には、いかなる年齢群にも生じ得る。更に、疾患は、どの種類の血液細胞が影響されるかに従って、細分類される。この分割は、白血病をリンパ芽球性又はリンパ球性白血病、及び骨髄若しくは骨髄性白血病に分ける。(i)リンパ芽球性若しくはリンパ球性白血病、癌性変化は、正常に次に感染と戦う免疫系細胞であるリンパ球を形成する種類の骨髄細胞において生じる。(ii)骨髄若しくは骨髄性白血病、癌性変化は、正常に次に赤血球細胞、いくつかの他の種類の白血球細胞、及び血小板を形成する種類の骨髄細胞で生じる。
これらの主要なカテゴリー内において、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、及び有毛細胞白血病(HCL)を含むが、これらに限定されないいくつかのサブカテゴリーが存在する。
上述の病状のそれぞれに対する症状、診断検査、及び予後検査は、既知である。例えば、Harrison’s Principles of Internal Medicine(著作権),16th ed.,2004,The McGraw−Hill Companies,Inc.Dey et al.(2006),Cytojournal 3(24)及び「Revised European American Lymphoma」(REAL)分類システムを参照されたい(例えば、National Cancer Instituteによって管理されているウェブサイトを参照されたい)。
いくつかの動物モデルは、前述の疾患のうちのいずれかを治療するためのイブルチニブ等の不可逆的Btk阻害剤化合物の治療的な有効用量の範囲を確立するために有用である。
前述の疾患のうちのいずれか1つに対するイブルチニブの治療有効性は、一連の治療の間に最適化することができる。例えば、治療される対象は、疾患の症状又は病理の軽減を、所与の用量のイブルチニブを投与することによって実現されたインビボBtk活性の阻害と相関させるための診断評価を受ける場合がある。当該技術分野で既知の細胞アッセイを使用して、不可逆的Btk阻害剤の存在下又は不在下におけるBtkのインビボ活性を決定することができる。例えば、活性化Btkは、チロシン223(Y223)及びチロシン551(Y551)でリン酸化されるため、P−Y223又はP−Y551−陽性細胞のリン酸特異的免疫細胞化学的染色を使用して、細胞集団におけるBtkの活性化を検出又は定量化することができる(例えば、染色細胞対非染色細胞のFACS分析による)。例えば、Nisitani et al.(1999),Proc.Natl.Acad.Sci,USA 96:2221〜2226を参照されたい。このため、対象に投与されるBtk阻害剤化合物の量は、対象の疾患状態を治療するのに最適なBtk阻害のレベルを維持するように、必要に応じて増加又は減少され得る。
イブルチニブは、Btkを不可逆的に阻害することができ、癌、自己免疫疾患、及び他の炎症性疾患を含むが、これらに限定されないブルトン型チロシンキナーゼ依存性若しくはブルトン型チロシンキナーゼ媒介性の病状又は疾患に罹患している哺乳動物を治療するために使用することができる。イブルチニブは、イブルチニブは、本明細書に記載される多種多様の疾患及び病状における有効性を示した。
いくつかの実施形態では、Btk阻害剤及びCYP3A4阻害剤は、前述の病状(例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー障害、B細胞増殖性障害、又は血栓塞栓性障害)のうちのいずれかを治療するための薬剤の製造に使用される。
いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤は、前述の病状(例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー障害、B細胞増殖性障害、又は血栓塞栓性障害)のうちのいずれかを治療するための薬剤の製造に使用される。
更なる使用
ある特定の実施形態では、Btk阻害剤と、CYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における自己免疫性障害の治療方法が、本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、イブルチニブと、CYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における自己免疫性障害の治療方法が、本明細書に更に開示される。いくつかの実施形態では、自己免疫性障害は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スチル病、若年性関節炎、狼瘡、糖尿病、重症筋無力症、橋本病、オード甲状腺炎(Ord's thyroiditis)、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌス・ミオクローヌス運動失調、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、汎発性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、強皮症、外陰部痛、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、抗不整脈剤、抗ヒスタミン剤、アゾール抗真菌剤、ベンゾジアゼピン、カルシウムチャネル遮断薬、HIV抗ウイルス剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、マクロライド系抗生物質、運動促進剤、プロテアーゼ阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、アルプラゾラム、アミオダロン、アムロジピン、アプレピタント、アリピプラゾール、アステミゾール、アトルバスタチン、ボセプレビル、ブスピロン、クロラムフェニコール、クロルフェニラミン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、コビシスタット(GS−9350)、コビシスタット(GS−9350)の類似体若しくは誘導体、シクロスポリン、デラビリジン(delaviridine)、ジアゼパム→3−OH、ジエチル−ジチオカルバメート、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フェロジピン、フルコナゾール、フルボキサミン、ゲストデン、グリベック、グレープフルーツジュース、ハロペリドール、イマチニブ、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロバスタチン、メサドン、ミベフラジル、ミダゾラム、ミフェプリストン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ノルフロキサシン、ノルフルオキセチン、ピモジド、キニーネ、キニジン→3−OH、リトナビル、サキナビル、シルデナフィル、シンバスタチン、スターフルーツ、タクロリムス(FK506)、タモキシフェン、テラプレビル、テリスロマイシン、トラゾドン、トリアゾラム、トロレアンドロマイシン(troleandromycin)、ベラパミル、テラプレビル、ビンクリスチン、ボリコナゾール、それらの任意の類似体、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、コビシスタット(GS−9350)又はコビシスタット(GS−9350)の類似体若しくは誘導体である。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、ケトコナゾールである。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、リトナビルである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約10mg〜約100mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの治療有効量は、約40mg〜約100mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約40mg〜約70mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約110mg、約120mg、約125mg、約130mg、約135mg、又は約140mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約40mgである。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのCmaxを増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブのCmaxは、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのCmaxの約20倍〜約40倍又は約25倍〜約35倍増加する。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約15倍〜約35倍又は約20倍〜約30倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約35倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約30倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約25倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約20倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約15倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約10倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約5倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約4倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのTmax及びT1/2と比較して、イブルチニブのTmax又はT1/2に大幅には影響しない。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤は、複合剤形にある。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤は、別々の剤形にある。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤は、並行して投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤は、同時に、本質的に同時に、又は同じ治療プロトコル内で投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤は、順次に投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、非晶質又は結晶質である。
ある特定の実施形態では、Btk阻害剤と、CYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における自己免疫性障害の治療方法が、本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、イブルチニブと、CYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における自己免疫性障害の治療方法が、本明細書に更に開示される。いくつかの実施形態では、自己免疫性障害は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スチル病、若年性関節炎、狼瘡、糖尿病、重症筋無力症、橋本病、オード甲状腺炎(Ord's thyroiditis)、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌス・ミオクローヌス運動失調、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、汎発性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、強皮症、外陰部痛、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、抗不整脈剤、抗ヒスタミン剤、アゾール抗真菌剤、ベンゾジアゼピン、カルシウムチャネル遮断薬、HIV抗ウイルス剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、マクロライド系抗生物質、運動促進剤、プロテアーゼ阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、アルプラゾラム、アミオダロン、アムロジピン、アプレピタント、アリピプラゾール、アステミゾール、アトルバスタチン、ボセプレビル、ブスピロン、クロラムフェニコール、クロルフェニラミン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、コビシスタット(GS−9350)、コビシスタット(GS−9350)の類似体若しくは誘導体、シクロスポリン、デラビリジン(delaviridine)、ジアゼパム→3−OH、ジエチル−ジチオカルバメート、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フェロジピン、フルコナゾール、フルボキサミン、ゲストデン、グリベック、グレープフルーツジュース、ハロペリドール、イマチニブ、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロバスタチン、メサドン、ミベフラジル、ミダゾラム、ミフェプリストン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ノルフロキサシン、ノルフルオキセチン、ピモジド、キニーネ、キニジン→3−OH、リトナビル、サキナビル、シルデナフィル、シンバスタチン、スターフルーツ、タクロリムス(FK506)、タモキシフェン、テラプレビル、テリスロマイシン、トラゾドン、トリアゾラム、トロレアンドロマイシン(troleandromycin)、ベラパミル、テラプレビル、ビンクリスチン、ボリコナゾール、それらの任意の類似体、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、コビシスタット(GS−9350)又はコビシスタット(GS−9350)の類似体若しくは誘導体である。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、ケトコナゾールである。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、リトナビルである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約10mg〜約100mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの治療有効量は、約40mg〜約100mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約40mg〜約70mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約110mg、約120mg、約125mg、約130mg、約135mg、又は約140mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約40mgである。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのCmaxを増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブのCmaxは、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのCmaxの約20倍〜約40倍又は約25倍〜約35倍増加する。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約15倍〜約35倍又は約20倍〜約30倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約35倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約30倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約25倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約20倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約15倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約10倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約5倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約4倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのTmax及びT1/2と比較して、イブルチニブのTmax又はT1/2に大幅には影響しない。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤は、複合剤形にある。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤は、別々の剤形にある。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤は、並行して投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤は、同時に、本質的に同時に、又は同じ治療プロトコル内で投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤は、順次に投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、非晶質又は結晶質である。
ある特定の実施形態では、Btk阻害剤と、CYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における異種免疫性障害の治療方法が、本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、イブルチニブと、CYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における異種免疫性障害の治療方法が、本明細書に更に開示される。いくつかの実施形態では、異種免疫性障害は、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー(例えば、植物花粉、ラテックス、薬物、食品、昆虫の毒物、動物の毛、動物のフケ、埃ダニ、又はゴキブリ顎部に対するアレルギー)、I型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、抗不整脈剤、抗ヒスタミン剤、アゾール抗真菌剤、ベンゾジアゼピン、カルシウムチャネル遮断薬、HIV抗ウイルス剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、マクロライド系抗生物質、運動促進剤、プロテアーゼ阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、アルプラゾラム、アミオダロン、アムロジピン、アプレピタント、アリピプラゾール、アステミゾール、アトルバスタチン、ボセプレビル、ブスピロン、クロラムフェニコール、クロルフェニラミン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、コビシスタット(GS−9350)、コビシスタット(GS−9350)の類似体若しくは誘導体、シクロスポリン、デラビリジン(delaviridine)、ジアゼパム→3−OH、ジエチル−ジチオカルバメート、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フェロジピン、フルコナゾール、フルボキサミン、ゲストデン、グリベック、グレープフルーツジュース、ハロペリドール、イマチニブ、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロバスタチン、メサドン、ミベフラジル、ミダゾラム、ミフェプリストン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ノルフロキサシン、ノルフルオキセチン、ピモジド、キニーネ、キニジン→3−OH、リトナビル、サキナビル、シルデナフィル、シンバスタチン、スターフルーツ、タクロリムス(FK506)、タモキシフェン、テラプレビル、テリスロマイシン、トラゾドン、トリアゾラム、トロレアンドロマイシン(troleandromycin)、ベラパミル、テラプレビル、ビンクリスチン、ボリコナゾール、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、コビシスタット(GS−9350)又はコビシスタット(GS−9350)の類似体若しくは誘導体である。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、ケトコナゾールである。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、リトナビルである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約10mg〜約100mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの治療有効量は、約40mg〜約100mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約40mg〜約70mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約110mg、約120mg、約125mg、約130mg、約135mg、又は約140mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約40mgである。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのCmaxを増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブのCmaxは、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのCmaxの約20倍〜約40倍又は約25倍〜約35倍増加する。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約15倍〜約35倍又は約20倍〜約30倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約35倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約30倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約25倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約20倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約15倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約10倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約5倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約4倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのTmax及びT1/2と比較して、イブルチニブのTmax又はT1/2に大幅には影響しない。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤は、複合剤形にある。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤は、別々の剤形にある。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤は、並行して投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤は、同時に、本質的に同時に、又は同じ治療プロトコル内で投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤は、順次に投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、デキサメタゾン及びレナリドマイドを共投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、非晶質又は結晶質である。
ある特定の実施形態では、Btk阻害剤と、CYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における炎症性障害の治療方法が、本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、イブルチニブと、CYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における炎症性障害の治療方法が、本明細書に更に開示される。いくつかの実施形態では、炎症性障害は、喘息、炎症性腸疾患、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、腟炎、血管炎、外陰炎、又はそれらのいずれかの組み合わせである。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、抗不整脈剤、抗ヒスタミン剤、アゾール抗真菌剤、ベンゾジアゼピン、カルシウムチャネル遮断薬、HIV抗ウイルス剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、マクロライド系抗生物質、運動促進剤、プロテアーゼ阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、アルプラゾラム、アミオダロン、アムロジピン、アプレピタント、アリピプラゾール、アステミゾール、アトルバスタチン、ボセプレビル、ブスピロン、クロラムフェニコール、クロルフェニラミン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、コビシスタット(GS−9350)、コビシスタット(GS−9350)の類似体若しくは誘導体、シクロスポリン、デラビリジン(delaviridine)、ジアゼパム→3−OH、ジエチル−ジチオカルバメート、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フェロジピン、フルコナゾール、フルボキサミン、ゲストデン、グリベック、グレープフルーツジュース、ハロペリドール、イマチニブ、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロバスタチン、メサドン、ミベフラジル、ミダゾラム、ミフェプリストン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ノルフロキサシン、ノルフルオキセチン、ピモジド、キニーネ、キニジン→3−OH、リトナビル、サキナビル、シルデナフィル、シンバスタチン、スターフルーツ、タクロリムス(FK506)、タモキシフェン、テラプレビル、テリスロマイシン、トラゾドン、トリアゾラム、トロレアンドロマイシン(troleandromycin)、ベラパミル、テラプレビル、ビンクリスチン、ボリコナゾール、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、コビシスタット(GS−9350)又はコビシスタット(GS−9350)の類似体若しくは誘導体である。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、ケトコナゾールである。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、リトナビルである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約10mg〜約100mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの治療有効量は、約40mg〜約100mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約40mg〜約70mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約110mg、約120mg、約125mg、約130mg、約135mg、又は約140mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約40mgである。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのCmaxを増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブのCmaxは、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのCmaxの約20倍〜約40倍又は約25倍〜約35倍増加する。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約15倍〜約35倍又は約20倍〜約30倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約35倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約30倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約25倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約20倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約15倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約10倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約5倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約4倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのTmax及びT1/2と比較して、イブルチニブのTmax又はT1/2に大幅には影響しない。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤は、複合剤形にある。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤は、別々の剤形にある。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤は、並行して投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤は、同時に、本質的に同時に、又は同じ治療プロトコル内で投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤は、順次に投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、非晶質又は結晶質である。
ある特定の実施形態では、Btk阻害剤と、CYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における血栓塞栓性障害の治療方法が、本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、イブルチニブと、CYP3A4阻害剤との組み合わせを投与することを含む、必要とする個体における血栓塞栓性障害の治療方法が、本明細書に更に開示される。いくつかの実施形態では、血栓塞栓性障害は、心筋梗塞、狭心症(不安定狭心症を含む)、血管形成術若しくは大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞又は再狭窄、脳卒中、一時的虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺塞栓症、及び深部静脈血栓症である。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、抗不整脈剤、抗ヒスタミン剤、アゾール抗真菌剤、ベンゾジアゼピン、カルシウムチャネル遮断薬、HIV抗ウイルス剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、マクロライド系抗生物質、運動促進剤、プロテアーゼ阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、アルプラゾラム、アミオダロン、アムロジピン、アプレピタント、アリピプラゾール、アステミゾール、アトルバスタチン、ボセプレビル、ブスピロン、クロラムフェニコール、クロルフェニラミン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、コビシスタット(GS−9350)、コビシスタット(GS−9350)の類似体若しくは誘導体、シクロスポリン、デラビリジン(delaviridine)、ジアゼパム→3−OH、ジエチル−ジチオカルバメート、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フェロジピン、フルコナゾール、フルボキサミン、ゲストデン、グリベック、グレープフルーツジュース、ハロペリドール、イマチニブ、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロバスタチン、メサドン、ミベフラジル、ミダゾラム、ミフェプリストン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ノルフロキサシン、ノルフルオキセチン、ピモジド、キニーネ、キニジン→3−OH、リトナビル、サキナビル、シルデナフィル、シンバスタチン、スターフルーツ、タクロリムス(FK506)、タモキシフェン、テラプレビル、テリスロマイシン、トラゾドン、トリアゾラム、トロレアンドロマイシン(troleandromycin)、ベラパミル、テラプレビル、ビンクリスチン、ボリコナゾール、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、コビシスタット(GS−9350)又はコビシスタット(GS−9350)の類似体若しくは誘導体である。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、ケトコナゾールである。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、リトナビルである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約10mg〜約100mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの治療有効量は、約40mg〜約100mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約40mg〜約70mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約110mg、約120mg、約125mg、約130mg、約135mg、又は約140mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約40mgである。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのCmaxを増加させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブのCmaxは、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのCmaxの約20倍〜約40倍又は約25倍〜約35倍増加する。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約15倍〜約35倍又は約20倍〜約30倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約35倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約30倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約25倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約20倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約15倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約10倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約5倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約4倍増加させる。いくつかの実施形態では、本方法は、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのTmax及びT1/2と比較して、イブルチニブのTmax又はT1/2に大幅には影響しない。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤は、複合剤形にある。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤は、別々の剤形にある。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤は、並行して投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤は、同時に、本質的に同時に、又は同じ治療プロトコル内で投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤は、順次に投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、非晶質又は結晶質である。
更なる組み合わせ療法
ある特定の事例では、Btk阻害剤及びCYP3A4阻害剤を更なる治療薬と組み合わせて投与することが適切である。ある特定の事例では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤を更なる治療薬と組み合わせて投与することが適切である。更なる治療薬は、治療される病状に対する特定のそれらの有効性に関して選択される。概して、更なる治療薬は、イブルチニブ及び/又はCYP3A4阻害剤と同じ薬学的組成物中で、同じ時に、又は同じ経路を介して、投与される必要はない。1つの実施形態では、最初の投与は、確立されたプロトコルに従って行われ、次いで、観察される効果、投薬量、投与の様式、及び投与の時間に応じて、更に修正される。
ある特定の事例では、Btk阻害剤及びCYP3A4阻害剤を更なる治療薬と組み合わせて投与することが適切である。ある特定の事例では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤を更なる治療薬と組み合わせて投与することが適切である。更なる治療薬は、治療される病状に対する特定のそれらの有効性に関して選択される。概して、更なる治療薬は、イブルチニブ及び/又はCYP3A4阻害剤と同じ薬学的組成物中で、同じ時に、又は同じ経路を介して、投与される必要はない。1つの実施形態では、最初の投与は、確立されたプロトコルに従って行われ、次いで、観察される効果、投薬量、投与の様式、及び投与の時間に応じて、更に修正される。
いくつかの実施形態では、更なる治療薬は、疾患の性質、患者の状態、及び使用される化合物の実際の選択に応じて、並行して(例えば、同時に、本質的に同時に、若しくは同じ治療プロトコル内で)又は順次に投与される。ある特定の実施形態では、投与の順番の決定、治療プロトコルの間の各治療薬の投与の繰り返しの数は、治療される疾患及び患者の状態の評価に基づく。
更なる治療薬の用量は、更なる治療薬、治療される疾患若しくは病状等によって異なる。
ある特定の実施形態では、Btk阻害剤、CYP3A4阻害剤、及び更なる治療薬を個体に投与することを含む、必要とする個体における自己免疫性障害、異種免疫性障害、炎症性障害、及び/又は癌の治療方法が、本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、Btk阻害剤、CYP3A4阻害剤、及び更なる治療薬を個体に投与することを含む、必要とする個体における自己免疫性障害の治療方法が、本明細書に更に開示される。ある特定の実施形態では、Btk阻害剤、CYP3A4阻害剤、及び更なる治療薬を個体に投与することを含む、必要とする個体における異種免疫性障害の治療方法も、本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、Btk阻害剤、CYP3A4阻害剤、及び更なる治療薬を個体に投与することを含む、必要とする個体における炎症性障害の治療方法が、本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、Btk阻害剤、CYP3A4阻害剤、及び更なる治療薬を個体に投与することを含む、必要とする個体における癌の治療方法が、本明細書に更に開示される。
ある特定の実施形態では、イブルチニブ、CYP3A4阻害剤、及び更なる治療薬を個体に投与することを含む、必要とする個体における自己免疫性障害、異種免疫性障害、炎症性障害、及び/又は癌の治療方法が、本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、イブルチニブ、CYP3A4阻害剤、及び更なる治療薬を個体に投与することを含む、必要とする個体における自己免疫性障害の治療方法が、本明細書に更に開示される。ある特定の実施形態では、イブルチニブ、CYP3A4阻害剤、及び更なる治療薬を個体に投与することを含む、必要とする個体における異種免疫性障害の治療方法も、本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、イブルチニブ、CYP3A4阻害剤、及び更なる治療薬を個体に投与することを含む、必要とする個体における炎症性障害の治療方法が、本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、イブルチニブ、CYP3A4阻害剤、及び更なる治療薬を個体に投与することを含む、必要とする個体における癌の治療方法が、本明細書に更に開示される。
いくつかの実施形態では、第2の癌治療レジメンの前にBtk阻害剤を投与することは、その第2の癌治療レジメンに対する免疫媒介性反応を低減させる。いくつかの実施形態では、オファツムマブの前にイブルチニブを投与することは、オファツムマブに対する免疫媒介性反応を低減させる。
いくつかの実施形態では、更なる治療薬は、化学治療薬、ステロイド、免疫治療薬、標的療法、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、更なる治療薬は、B細胞受容体経路阻害剤である。いくつかの実施形態では、B細胞受容体経路阻害剤は、CD79A阻害剤、CD79B阻害剤、CD19阻害剤、Lyn阻害剤、Syk阻害剤、PI3K阻害剤、Blnk阻害剤、PLCγ阻害剤、PKCβ阻害剤、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、更なる治療薬は、抗体、B細胞受容体シグナル伝達阻害剤、PI3K阻害剤、IAP阻害剤、mTOR阻害剤、放射免疫治療、DNA損傷剤、プロテオソーム阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、タンパク質キナーゼ阻害剤、ヘッジホッグ阻害剤、Hsp90阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、Jak1/2阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、PKC阻害剤、PARP阻害剤、又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、更なる治療薬は、クロラムブシル、イホスファミド(ifosphamide)、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ(fostamatinib)、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、CAL−101、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、更なる治療薬は、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン、並びに任意にリツキシマブである。
いくつかの実施形態では、更なる治療薬は、ベンダムスチン及びリツキシマブである。
いくつかの実施形態では、更なる治療薬は、フルダラビン、シクロホスファミド、及びリツキシマブである。
いくつかの実施形態では、更なる治療薬は、シクロホスファミド、ビンクリスチン、及びプレドニゾン、並びに任意にリツキシマブである。
いくつかの実施形態では、更なる治療薬は、エトポシド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、プレドニゾロン、及び任意にリツキシマブである。
いくつかの実施形態では、更なる治療薬は、デキサメタゾン及びレナリドマイドである。
イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の組み合わせと併せて投与され得る更なる治療薬には、例えば、ベンダムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、プレドニムスチン、トロホスファミド等のナイトロジェンマスタード;ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファンのようなスルホン酸アルキル;カルボコン、チオテパ、トリアジコンのようなエチレンイミン;カルムスチン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンのようなニトロソウレア;例えば、エトグルシド等のエポキシド;例えば、ダカルバジン、ミトブロニトール、ピポブロマン、テモゾロミド等の他のアルキル化剤;例えば、メトトレキサート、ペルメトレキセド(permetrexed)、プララトレキサート、ラルチトレキセド等の葉酸類似体;例えば、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、ネララビン、チオグアニン等のプリン類似体;例えば、アザシチジン、カペシタビン、カルモフール、シタラビン、デシタビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、テガフール等のピリミジン類似体;例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン等のビンカアルカロイド;例えば、エトポシド、テニポシド等のポドフィロトキシン誘導体;例えば、デメコルチン等のコルヒチン誘導体;例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメックス等のタキサン;例えば、トラベクテジン等の他の植物アルカロイド及び天然産物;例えば、ダクチノマイシン等のアクチノマイシン;例えば、アクラルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビンシン(zorubincin)等のアントラサイクリン;例えばブレオマイシン、イクサベピロン、マイトマイシン、プリカマイシン等の他の細胞毒性抗生物質;例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン等の白金化合物;例えばプロカルバジン等のメチルヒドラジン;例えば、アミノレブリン酸、エファプロキシラル、アミノレブリン酸メチル、ポルフィマーナトリウム、テモポルフィン等の感作物質;例えば、ダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾナニブ(pazonanib)、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス等のタンパク質キナーゼ阻害剤;例えば、アリトレチノイン、アルトレタミン、アムザクリン(amzacrine)、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ベキサロテン、ボルテゾミブ、セレコキシブ、デニロイキンジフチトクス、エストラムスチン、ヒドロキシカルバミド、イリノテカン、ロニダミン、マソプロコール、ミルテホセイン(miltefosein)、ミトグアゾン、ミトタン、オブリメルセン、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、ロミデプシン、シチマジーンセラデノベック、チアゾフリン、トポテカン、トレチノイン、ボリノスタット等の他の抗新生物剤;例えば、ジエチルスチルベノール(diethylstilbenol)、エチニルエストラジオール、ホスフェストロール、リン酸ポリエストラジオール等のエストロゲン;例えば、ゲストノロン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール等のプロゲストーゲン;例えば、ブセレリン、ゴセレリン、リュープロレリン、トリプトレリン等のゴナドトロピン放出ホルモン類似体;例えば、フルベストラント、タモキシフェン、トレミフェン等の抗エストロゲン薬;例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酵素阻害剤、アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ホルメスタン、レトロゾール、ボロゾール等の抗アンドロゲン薬;例えば、アバレリックス、デガレリクス等の他のホルモンアンタゴニスト;例えば、ヒスタミン二塩酸塩、ミファムルチド、ピドチモド、プレリキサホル、ロキニメックス、チモペンチン等の免疫賦活薬;例えば、エベロリムス、グスペリムス、レフルノミド、ミコフェノール酸、シロリムス等の免疫抑制薬;例えば、シクロスポリン、タクロリムス等のカルシニューリン阻害剤;例えば、アザチオプリン、レナリドマイド、メトトレキサート、サリドマイド等の他の免疫抑制薬;並びに例えば、ヨーベングアン(Iobenguane)等の放射線医薬品が挙げられるが、これらに限定されない。
イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の組み合わせと併せて投与され得る更なる治療薬には、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子、成長因子等が挙げられるが、これらに限定されない。
イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の組み合わせと併せて投与され得る更なる治療薬には、例えば、アンセスチム、フィルグラスチム、レノグラスチム、モルグラモスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム等の免疫賦活薬;例えば、インターフェロンα天然型、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンαcon−1、インターフェロンα−n1、インターフェロンβ天然型、インターフェロンβ−1a、インターフェロンβ−1b、インターフェロンγ、ペグインターフェロンα−2a、ペグインターフェロンα−2b等のインターフェロン;例えば、アルデスロイキン、オプレルベキン等のインターロイキン;例えば、BCGワクチン、グラチラマー酢酸塩、ヒスタミン二塩酸塩、イムノシアニン、レンチナン、メラノーマワクチン、ミファムルチド、ペガデマーゼ、ピドチモド、プレリキサホル、ポリI:C、ポリICLC、ロキニメックス、タソネルミン、チモペンチン等の他の免疫賦活薬;例えば、アバタセプト、アベチムス(abetimus)、アレファセプト、抗リンパ球免疫グロブリン(ウマ)、抗胸腺細胞免疫グロブリン(ウサギ)、エクリズマブ、エファリズマブ、エベロリムス、グスペリムス、レフルノミド、ムロマブ(muromab)−CD3、ミコフェノール酸、ナタリズマブ、シロリムス等の免疫抑制薬;例えば、アダリムマブ、アフェリモマブ、セルトリズマブペゴル、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ等のTNFα阻害剤;例えば、アナキンラ、バシリキシマブ、カナキヌマブ、ダクリズマブ、メポリズマブ、リロナセプト、トシリズマブ、ウステキヌマブ等のインターロイキン阻害剤;例えば、シクロスポリン、タクロリムス等のカルシニューリン阻害剤;例えば、アザチオプリン、レナリドマイド、メトトレキサート、サリドマイド等の他の免疫抑制薬が挙げられるが、これらに限定されない。
イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の組み合わせと併せて投与され得る更なる治療薬には、アダリムマブ、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴル、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブチウキセタン(tiuxetan)、インフリキシマブ、ムロモナブ−CD3、ナタリズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ等、又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の組み合わせと併せて投与され得る更なる治療薬には、例えば、アレムツズマブ、ベバシズマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、エドレコロマブ、ゲムツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、免疫抑制薬、エクリズマブ、エファリズマブ、ムロマブ(muromab)−CD3、ナタリズマブ等のモノクローナル抗体;例えば、アダリムマブ、アフェリモマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、インフリキシマブ、インターロイキン阻害剤、バシリキシマブ、カナキヌマブ、ダクリズマブ、メポリズマブ、トシリズマブ、ウステキヌマブ、放射線医薬品、イブリツモマブチウキセタン(tiuxetan)、トシツモマブ等のTNFα阻害剤;例えば、アバゴボマブ(abagovomab)、アデカツムマブ(adecatumumab)、アレムツズマブ、抗CD30モノクローナル抗体Xmab2513、抗METモノクローナル抗体MetMab、アポリズマブ、アポマブ(apomab)、アルシツモマブ、バシリキシマブ、二重特異性抗体2B1、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブベドチン、カプロマブペンデチド、シクスツムマブ(cixutumumab)、クラウディキシマブ(claudiximab)、コナツムマブ、ダセツズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エプラツズマブ、エプラツズマブ、エルツマキソマブ(ertumaxomab)、エタラシズマブ、フィギツムマブ、フレソリムマブ(fresolimumab)、ガリキシマブ、グニツマブ(ganitumab)、ゲムツズマブオゾガマイシン、グレムバツムマブ(glembatumumab)、イブリツモマブ、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、リンツズマブ、ルカツムマブ(lucatumumab)、マパツズマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、モノクローナル抗体CC49、ネシツムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、オレゴボマブ、ペルツズマブ、ラマクリマブ(ramacurimab)、ラニビズマブ、シプリズマブ、ソネプシズマブ(sonepcizumab)、タネズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレメリムマブ、ツコズツマブ(Tucotuzumab)セルモロイキン、ベルツズマブ、ビジリズマブ、ボロシキシマブ、ザルツムマブ等の他のモノクローナル抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の組み合わせと併せて投与され得る更なる治療薬には、細胞シグナル伝達ネットワーク(例えば、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)シグナル伝達経路、B細胞受容体及びIgE受容体からのシグナル伝達)等の腫瘍微小環境に影響する薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、第2の薬剤は、PI3Kシグナル伝達阻害剤又はsycキナーゼ阻害剤である。1つの実施形態では、syk阻害剤は、R788である。別の実施形態では、ほんの一例として、エンザスタウリン等のPKCγ阻害剤がある。
腫瘍微小環境に影響する薬剤の例としては、PI3Kシグナル伝達阻害剤、sycキナーゼ阻害剤、例えば、ダサチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾナニブ(pazonanib)、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス等のタンパク質キナーゼ阻害剤;例えば、GT−111、JI−101、R1530等の他の血管新生阻害剤;例えば、AC220、AC480、ACE−041、AMG 900、AP24534、Arry−614、AT7519、AT9283、AV−951、アキシチニブ、AZD1152、AZD7762、AZD8055、AZD8931、bafetinib、BAY 73−4506、BGJ398、BGT226、BI 811283、BI6727、BIBF 1120、BIBW 2992、BMS−690154、BMS−777607、BMS−863233、BSK−461364、CAL−101、CEP−11981、CYC116、DCC−2036、dinaciclib、乳酸ドビチニブ、E7050、EMD 1214063、ENMD−2076、ホスタマチニブ(fostamatinib)二ナトリウム、GSK2256098、GSK690693、INCB18424、INNO−406、JNJ−26483327、JX−594、KX2−391、リニファニブ、LY2603618、MGCD265、MK−0457、MK1496、MLN8054、MLN8237、MP470、NMS−1116354、NMS−1286937、ON 01919.Na、OSI−027、OSI−930、Btk阻害剤、PF−00562271、PF−02341066、PF−03814735、PF−04217903、PF−04554878、PF−04691502、PF−3758309、PHA−739358、PLC3397、progenipoietin、R547、R763、ラムシルマブ、レゴラフェニブ、RO5185426、SAR103168、SCH 727965、SGI−1176、SGX523、SNS−314、TAK−593、TAK−901、TKI258、TLN−232、TTP607、XL147、XL228、XL281RO5126766、XL418、XL765等の他のキナーゼ阻害剤が挙げられる。
イブルチニブとCYP3A4阻害剤との組み合わせにおいて使用するための治療薬の更なる例には、マイトジェン−活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えば、U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY−142886、SB239063、SP600125、BAY 43−9006、ワートマニン、又はLY294002;Syk阻害剤;mTOR阻害剤;及び抗体(例えば、リツキサン)が挙げられるが、これらに限定されない。
イブルチニブとCYP3A4阻害剤との組み合わせにおいて用いられ得る他の薬剤には、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン;アクラルビシン;塩酸アコダゾール;アクロニン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アンボマイシン(ambomycin);アメタントロンアセテート;アミノグルテチミド;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシン(azotomycin);バチマスタット;ベンゾデパ;ビカルタミド;塩酸ビサントレン;ジメシル酸ビスナフィド;ビセレシン;硫酸ブレオマイシン;ブレキナルナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カラセミド;カルベチメマー(carbetimer);カルボプラチン;カルムスチン;塩酸カルビシン;カルゼルシン;セダフィンゴール;クロラムブシル;シロレマイシン(cirolemycin);クラドリビン;メシル酸クリスナトール;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;塩酸ダウノルビシン;デシタビン;デキソマプラチン(dexormaplatin);デアザグアニン;メシル酸デアザグアニン;ジアジクオン;ドキソルビシン;塩酸ドキソルビシン;ドロロキシフェン;ドロロキシフェンシトラート;プロピオン酸ドロモスタノロン;デュアゾマイシン;エダトレキサート;塩酸エフロルニチン;エルサミトルシン;エンロプラチン(enloplatin);エンプロマート;エピプロピジン;塩酸エピルビシン;エルブロゾール;塩酸エソルビシン;エストラムスチン;エストラムスチンリン酸ナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;リン酸エトポシド;エトプリン;塩酸ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フロクスウリジン;リン酸フルダラビン;フルオロウラシル;フルロシタビン;ホスキドン;フォストリエシンナトリウム;ゲムシタビン;塩酸ゲムシタビン;ヒドロキシウレア;塩酸イダルビシン;イホスファミド;イイモフォシン(iimofosine);インターロイキンIl(組換えインターロイキンII若しくはrlL2を含む)、インターフェロンα−2a;インターフェロンα−2b;インターフェロンα−n1;インターフェロンα−n3;インターフェロンβ−la;インターフェロンγ−lb;イプロプラチン(iproplatin);塩酸イリノテカン;ランレオチドアセテート;レトロゾール;リュープロリドアセテート;塩酸リアロゾール;ロメトレキソールナトリウム;ロムスチン;塩酸ロソキサントロン;マソプロコール;メイタンシン;塩酸メクロレタミン;メゲストロールアセテート;メレンゲストロールアセテート;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキサート;メトトレキサートナトリウム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドミド;ミトカルシン(mitocarcin);ミトクロミン(mitocromin);ミトギリン;ミトマルシン(mitomalcin);マイトマイシン;ミトスペル(mitosper);ミトタン;塩酸ミトキサントロン;ミコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オルマプラチン;オキシスラン;ペグアスパルガーゼ;ペリオマイシン(peliomycin);ペンタムスチン;硫酸ペプロマイシン;ペルフォスファミド(perfosfamide);ピポブロマン;ピポスルファン;塩酸ピロキサントロン(piroxantrone);プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン;塩酸プロカルバジン;プロマイシン;塩酸プロマイシン;ピラゾフリン;リボプリン(riboprine);ログレチミド;サフィンゴール;塩酸サフィンゴール;セムスチン;シムトラゼン(simtrazene);スパルフォセートナトリウム;スパルソマイシン;塩酸スピロゲルマニウム;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェヌール(sulofenur);タリソマイシン(talisomycin);テコガラン(tecogalan)ナトリウム;テガフール;塩酸テロキサントロン;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン(teroxirone);テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパザミン;クエン酸トレミフェン;酢酸トレストロン(trestolone);リン酸トリシリビン(triciribine);トリメトレキサート;グルクロン酸トリメトレキサート;トリプトレリン;塩酸ツブロゾール(tubulozole);ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;硫酸ビンブラスチン;硫酸ビンクリスチン;硫酸ビンデシン;硫酸ビンデシン;硫酸ビネピジン;硫酸ビングリシナート;硫酸ビンレウロシン;酒石酸ビノレルビン;硫酸ビンロシジン;硫酸ビンゾリジン;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;塩酸ゾルビシンが挙げられるが、これらに限定されない。
イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の組み合わせと併せて投与され得る更なる治療薬には、20−epi−1、25ジヒドロキシビタミンD3;5−エチニルウラシル;アビラテロン;アクラルビシン;アシルフルベン;アデシペノール;アドゼレシン;アルデスロイキン;ALL−TKアンタゴニスト;アルトレタミン;アンバムスチン;アミドックス;アミホスチン;アミノレブリン酸;アムルビシン;アムサクリン;アナグレリド;アナストロゾール;アンドログラホリド;血管新生阻害剤;アンタゴニストD;アンタゴニストG;アンタレリックス(antarelix);抗背方化形態形成タンパク質−1;抗アンドロゲン薬、前立腺癌;抗エストロゲン薬;アンチネオプラストン;アンチセンスオリゴヌクレオチド;アフィディコリングリシネート;アポトーシス遺伝子修飾物質;アポトーシス制御因子;アプリン酸;ara−CDP−DL−PTBA;アルギニンデアミナーゼ;アスラクリン;アタメスタン;アトリムスチン;アキシナスタチン1;アキシナスタチン2;アキシナスタチン3;アザセトロン;アザトキシン;アザチロシン;バッカチンIII誘導体;バラノール;バチマスタット;BCR/ABLアンタゴニスト;ベンゾクロリン;ベンゾイルスタウロスポリン;βラクタム誘導体;β−アレチン;βクラマイシンB;ベツリン酸;bFGF阻害剤;ビカルタミド;ビスアントレン;ビスアジリジニルスペルミン(bisaziridinylspermine);ビスナフィド(bisnafide);ビストラテンA;ビセレシン;ブレフラート(breflate);ブロピリミン;ブドチタン;ブチオニンスルフォキシミン;カルシポトリオール;カルホスチンC;カンプトテシン誘導体;カナリア痘IL−2;カペシタビン;カルボキサミド−アミノ−トリアゾール;カルボキシアミドトリアゾール;CaRest M3;CARN 700;軟骨由来阻害剤;カルゼルシン;カゼインキナーゼ阻害剤(ICOS);カスタノスペルミン;セクロピンB;セトロレリックス;クロリン(chlorlns);クロロキノキサリンスルホンアミド;シカプロスト;シス−ポルフィリン;クラドリビン;クロミフェン類似体;クロトリマゾール;コリスマイシンA;コリスマイシンB;コンブレタスタチンA4;コンブレタスタチン類似体;コナゲニン;クランベスシジン(crambescidin)816;クリスナトール;クリプトフィシン8;クリプトフィシンA誘導体;クラシン(curacin)A;シクロペンタントラキノン(cyclopentanthraquinones);シクロプラタム;シペマイシン(cypemycin);シタラビンオクフォスフェート;細胞溶解因子;サイトスタチン;ダクリキシマブ(dacliximab);デシタビン;デヒドロジデムニンB;デスロレリン;デキサメタゾン;デキシホスファミド;デクスラゾキサン;デクスベラパミル;ジアジクオン;ジデムニンB;ジドックス(didox);ジエチルノルスペルミン;ジヒドロ−5−アザシチジン;9−ジオキサマイシン;ジフェニルスピロムスチン;ドコサノール;ドラセトロン;ドキシフルリジン;ドロロキシフェン;ドロナビノール;ジュオカルマイシンSA;エブセレン;エコムスチン;エデルフォシン(edelfosine);エドレコロマブ;エフロルニチン;エレメン;エミテフール;エピルビシン;エプリステリド;エストラムスチン類似体;エストロゲンアゴニスト;エストロゲンアンタゴニスト;エタニダゾール;リン酸エトポシド;エキセメスタン;ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フィルグラスチム;フィナステリド;フラボピリドール;フレゼラスチン(flezelastine);フルアステロン;フルダラビン;塩酸フルオロダウノルニシン;フォルフェニメクス(forfenimex);ホルメスタン;フォストリエシン;ホテムスチン;ガドリニウムテキサフィリン;硝酸ガリウム;ガロシタビン;ガニレリックス;ゼラチナーゼ阻害剤;ゲムシタビン;グルタチオン阻害剤;ヘプスルファム(hepsulfam);ヘレグリン;ヘキサメチレンビスアセトアミド;ヒペリシン;イバンドロン酸;イダルビシン;イドキシフェン;イドラマントン;イルモフォシン(ilmofosine);イロマスタット;イミドアゾアクリドン(imidazoacridones);イミキモド;免疫賦活薬ペプチド;例えば、成長因子−1等のインスリン受容体阻害剤;インターフェロンアゴニスト;インターフェロン;インターロイキン;ヨーベングアン(Iobenguane);ヨードドキソルビシン;4−イポメアノール;イロプラクト(iroplact);イルソグラジン;イソベンガゾール;イソホモハリコンドリン(isohomohalicondrin)B;イタセトロン;ジャスプラキノリド;カハラリド(kahalalide)F;トリ酢酸ラメラリン−N;ランレオチド;レイナマイシン;レノグラスチム;硫酸レンチナン;レプトールスタチン;レトロゾール;白血病阻害因子;白血球α−インターフェロン;リュープロリド+エストロゲン+プロゲステロン;リュープロレリン;レバミソール;リアロゾール;直鎖ポリアミン類似体;親油性二糖ペプチド;親油性白金化合物;リソクリナミド(lissoclinamide)7;ロバプラチン;ロンブリシン;ロメトレキソール;ロニダミン;ロソキサントロン;ロバスタチン;ロキソリビン;ルルトテカン;ルテチウムテキサフィリン;リソフィリン;溶解ペプチド;マイタンシン;マンノスタチンA;マリマスタット;マソプロコール;マスピン;マトリリシン阻害剤;マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬;メノガリル;メルバロン(merbarone);メテレリン;メチオニナーゼ;メトクロプラミド;MIF阻害剤;ミフェプリストン;ミルテフォシン;ミリモスチム;ミスマッチ二重鎖RNA;ミトグアゾン;ミトラクトール;マイトマイシン類似体;ミトナフィド(mitonafide);マイトトキシン線維芽成長因子−サポリン;ミトキサントロン;モファロテン;モルグラモスチム;モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン;モノホスホリルリピドA+ミオバクテリア細胞壁sk;モピダモール;多薬物抵抗性遺伝子阻害剤;多腫瘍抑制因子1に基づく療法;マスタード抗癌剤;ミカペルオキシド(mycaperoxide)B;マイコバクテリア細胞壁抽出物;ミリアポロン(myriaporone);N−アセチルジナリン;N−置換ベンザミド;ナファレリン;ナグレスチップ(nagrestip);ナロキソン+ペンタゾシン;ナパビン(napavin);ナフテルピン;ナルトグラスチム;ネダプラチン;ネモルビシン;ネリドロン酸;中性エンドペプチダーゼ;ニルタミド;ニサマイシン(nisamycin);酸化窒素修飾物質;ニトロキシド抗酸化剤;ニトルリン(nitrullyn);O6−ベンジルグアニン;オクトレオチド;オキセノン(okicenone);オリゴヌクレオチド;オナプリストン;オンダンセトロン;オンダンセトロン;オラシン;経口サイトカイン誘導因子;オルマプラチン;オサテロン;オキサリプラチン;オキサウノマイシン(oxaunomycin);パラウアミン;パルミトイルリゾキシン;パミドロン酸;パナキシトリオール;パノミフェン;パラバクチン(parabactin);パゼリプチン(pazelliptine);ペグアスパルガーゼ;ペルデシン;ポリ硫酸ペントサンナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール(pentrozole);ペルフルブロン;ペルフォスファミド(perfosfamide);ペリリルアルコール;フェナジノマイシン;フェニルアセテート;ホスファターゼ阻害剤;ピシバニル;塩酸ピロカルピン;ピラルビシン;ピリトレキシム;プラセチンA;プラセチンB;プラスミノーゲン活性化因子阻害剤;白金錯体;白金化合物;白金−トリアミン錯体;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニゾン;プロピルビス−アクリドン;プロスタグランジンJ2;プロテアソーム阻害剤;タンパク質Aベースの免疫修飾物質;タンパク質キナーゼC阻害剤;タンパク質キナーゼC阻害剤、微細藻類;タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤;プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤;プルプリン;ピラゾロアクリジン;ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン複合体;rafアンタゴニスト;ラルチトレキセド;ラモセトロン;rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤;ras阻害剤;ras−GAP阻害剤;脱メチル化レテリプチン(retelliptine);レニウムRe 186エチドロネート;リゾキシン;リボザイム;RIIレチナミド;ログレチミド;ロヒツキン(rohitukine);ロムルチド;ロキニメックス;ルビギノンB1;ルボキシル;サフィンゴール;サイントピン(saintopin);SarCNU;サルコフィトールA;サルグラモスチム;Sdi1模擬体;セムスチン;老化由来阻害剤1;センスオリゴヌクレオチド;シグナル伝達阻害剤;シグナル伝達修飾物質;一本鎖抗原−結合タンパク質;シゾフィラン;ソブゾキサン;ナトリウムボロカプテート;フェニル酢酸ナトリウム;ソルベロール(solverol);ソマトメジン結合タンパク質;ソネルミン;スパルフォス酸;スピカマイシンD;スピロムスチン;スプレノペンチン;スポンジスタチン1;スクアラミン(squalamine);幹細胞阻害剤;幹細胞分割阻害剤;スチピアミド(stipiamide);ストロメリシン阻害剤;スルフィノシン;超活性血管作用性小腸ペプチドアンタゴニスト;スラジスタ(suradista);スラミン;スワインソニン;合成グリコサミノグリカン;タリムスチン(tallimustine);タモキシフェンメチオジド;タウロムスチン(tauromustine);タザロテン;テコガラン(tecogalan)ナトリウム;テガフール;テルラピリリウム(tellurapyrylium);テロメラーゼ阻害剤;テモポルフィン;テモゾロミド;テニポシド;テトラクロロデカオキシド;テトラゾミン(tetrazomine);タリブラスチン(thaliblastine);チオコラリン(thiocoraline);トロンボポイエチン;トロンボポイエチン模擬体;チマルファシン;チモポイエチン受容体アゴニスト;チモトリナン(thymotrinan);甲状腺刺激ホルモン;錫エチルエチオプルプリン;チラパザミン;二塩化チタノセン;トプセンチン(topsentin);トレミフェン;全能性幹細胞因子;翻訳阻害剤;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビン(triciribine);トリメトレキサート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツロステリド(turosteride);チロシンキナーゼ阻害剤;チルホスチン;UBC阻害剤;ウベニメックス;泌尿生殖洞由来成長阻害性因子;ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト;バプレオチド;バリオリンB;ベクター系、赤血球遺伝子療法;ベラレソール;ベラミン;ベルジン;ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンキサルチン;ビタキシン;ボロゾール;ザノテロン;ゼニプラチン;ジラスコルブ;及びジノスタチンスチマラマーが挙げられるが、これらに限定されない。
イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の組み合わせと併せて投与され得る他の治療薬には、アルキル化剤、代謝拮抗薬、天然産物、又はホルモン、例えば、ナイトロジェンマスタード(例えば、メクロエタミン(mechloroethamine)、シクロホスファミド、クロラムブシル等)、スルホン酸アルキル(例えば、ブスルファン)、ニトロソウレア(例えば、カルムスチン、ロムシチン(lomusitne)等)、若しくはトリアゼン(デカルバジン(decarbazine)等)が挙げられるが、これらに限定されない。代謝拮抗薬の例には、葉酸類似体(例えば、メトトレキサート)、又はピリミジン類似体(例えば、シタラビン)、プリン類似体(例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン)が挙げられるが、これらに限定されない。
アルキル化剤の例には、ナイトロジェンマスタード(例えば、メクロエタミン(mechloroethamine)、シクロホスファミド、クロラムブシル、メイファラン(meiphalan)等)、エチレンイミン及びメチルメラミン(例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ)、スルホン酸アルキル(例えば、ブスルファン)、ニトロソウレア(例えば、カルムスチン、ロムシチン(lomusitne)、セムスチン、ストレプトゾシン等)、又はトリアゼン(デカルバジン(decarbazine)等)が挙げられるが、これらに限定されない。代謝拮抗薬の例には、葉酸類似体(例えば、メトトレキサート)、又はピリミジン類似体(例えば、フルオロウラシル、フロクソウリジン(floxouridine)、シタラビン)、プリン類似体(例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンが挙げられるが、これらに限定されない。
イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤の組み合わせと併せて投与され得る更なる治療薬には、Erbulozole(R−55104としても既知である)、Dolastatin 10(DLS−10及びNSC−376128としても既知である)、Mivobulin isethionate(CI−980としても既知である)、Vincristine、NSC−639829、Discodermolide(NVP−XX−A−296としても既知である)、ABT−751(Abbott、E−7010としても既知である)、Altorhyrtins(Altorhyrtin A及びAltorhyrtin C等)、Spongistatins(Spongistatin 1、Spongistatin 2、Spongistatin 3、Spongistatin 4、Spongistatin 5、Spongistatin 6、Spongistatin 7、Spongistatin 8、及びSpongistatin 9等)、Cemadotin hydrochloride(LU−103793及びNSC−D−669356としても既知である)、Epothilones(Epothilone A、Epothilone B、Epothilone C等(デゾキシエポチロンA又はdEpoAとしても既知である)、Epothilone D(KOS−862、dEpoB、及びデゾキシエポチロンBとも称される)、Epothilone E、Epothilone F、Epothilone B N−酸化物、Epothilone A N−酸化物、16−アザ−エポチロンB、21−アミノエポチロンB(BMS−310705としても既知である)、21−ヒドロキシエポチロンD(Desoxyepothilone F及びdEpoFとしても既知である)、26−フルオロエポチロン)、Auristatin PE(NSC−654663としても既知である)、Soblidotin(TZT−1027としても既知である)、LS−4559−P(Pharmacia、LS−4577としても既知である)、LS−4578(Pharmacia、LS−477−Pとしても既知である)、LS−4477(Pharmacia)、LS−4559(Pharmacia)、RPR−112378(Aventis)、Vincristine sulfate、DZ−3358(Daiichi)、FR−182877(Fujisawa、WS−9885Bとしても既知である)、GS−164(Takeda)、GS−198(Takeda)、KAR−2(Hungarian Academy of Sciences)、BSF−223651(BASF、ILX−651、及びLU−223651としても既知である)、SAH−49960(Lilly/Novartis)、SDZ−268970(Lilly/Novartis)、AM−97(Armad/Kyowa Hakko)、AM−132(Armad)、AM−138(Armad/Kyowa Hakko)、IDN−5005(Indena)、Cryptophycin 52(LY−355703としても既知である)、AC−7739(Ajinomoto、AVE−8063A及びCS−39.HCIとしても既知である)、AC−7700(Ajinomoto、AVE−8062、AVE−8062A、CS−39−L−Ser.HCI、及びRPR−258062Aとしても既知である)、Vitilevuamide、Tubulysin A、Canadensol、Centaureidin(NSC−106969としても既知である)、T−138067(Tularik、T−67、TL−138067、及びTI−138067としても既知である)、COBRA−1(Parker Hughes Institute、DDE−261及びWHI−261としても既知である)、H10(Kansas State University)、H16(Kansas State University)、Oncocidin A1(BTO−956及びDIMEとしても既知である)、DDE−313(Parker Hughes Institute)、Fijianolide B、Laulimalide、SPA−2(Parker Hughes Institute)、SPA−1(Parker Hughes Institute、SPIKET−Pとしても既知である)、3−IAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine、MF−569としても既知である)、Narcosine(NSC−5366としても既知である)、Nascapine、D−24851(Asta Medica)、A−105972(Abbott)、Hemiasterlin、3−BAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine、MF−191としても既知である)、TMPN(Arizona State University)、Vanadocene acetylacetonate、T−138026(Tularik)、Monsatrol、lnanocine(NSC−698666としても既知である)、3−lAABE(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine)、A−204197(Abbott)、T−607(Tuiarik、T−900607としても既知である)、RPR−115781(Aventis)、Eleutherobins(Desmethyleleutherobin、Desaetyleleutherobin、lsoeleutherobin A、及びZ−Eleutherobin等)、Caribaeoside、Caribaeolin、Halichondrin B、D−64131(Asta Medica)、D−68144(Asta Medica)、Diazonamide A、A−293620(Abbott)、NPI−2350(Nereus)、Taccalonolide A、TUB−245(Aventis)、A−259754(Abbott)、Diozostatin、(−)−Phenylahistin(NSCL−96F037としても既知である)、D−68838(Asta Medica)、D−68836(Asta Medica)、Myoseverin B、D−43411(Zentaris、D−81862としても既知である)、A−289099(Abbott)、A−318315(Abbott)、HTI−286(SPA−110、トリフルオロ酢酸塩としても既知である)(Wyeth)、D−82317(Zentaris)、D−82318(Zentaris)、SC−12983(NCI)、Resverastatin phosphate sodium、BPR−OY−007(National Health Research Institutes)、並びにSSR−250411(Sanofi)が挙げられるが、これらに限定されない。
自己免疫疾患、炎症性疾患、若しくはアレルギー疾患に罹患しているか、又は罹患する危険性がある個体において、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤は、免疫抑制薬(例えば、タクロリムス、シクロスポリン、ラパマイシン(rapamicin)、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノール酸、若しくはFTY720)、グルココルチコイド(例えば、プレドニゾン、コルチゾンアセテート、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、フルドロコルチゾンアセテート、デオキシコルチコステロンアセテート、アルドステロン)、非ステロイド性抗炎症薬物(例えば、サリチル酸、アリールアルカノン酸、2−アリールプロピオン酸、N−アリールアントラニル酸、オキシカム、コキシブ、若しくはスルホンアニリド(sulphonanilide))、Cox−2−特異的阻害剤(例えば、バルデコキシブ、セレコキシブ、若しくはロフェコキシブ)、レフルノミド、金チオグルコース、金チオリンゴ酸、アウロフィン(aurofin)、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキニーネ、ミノサイクリン、TNF−α結合タンパク質(例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、若しくはアダリムマブ)、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン−2、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン薬、抗ロイコトリエン薬、β−アゴニスト、テオフェリン、又は抗コリン薬と組み合わせて使用され得る。
薬学的組成物/製剤
ある特定の実施形態では、(a)Btk阻害剤及びCYP3A4阻害剤と、(b)薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物が、本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、(a)イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤と、(b)薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物が、本明細書に更に開示される。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、抗不整脈剤、抗ヒスタミン剤、アゾール抗真菌剤、ベンゾジアゼピン、カルシウムチャネル遮断薬、HIV抗ウイルス剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、マクロライド系抗生物質、運動促進剤、プロテアーゼ阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、アルプラゾラム、アミオダロン、アムロジピン、アプレピタント、アリピプラゾール、アステミゾール、アトルバスタチン、ボセプレビル、ブスピロン、クロラムフェニコール、クロルフェニラミン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、コビシスタット(GS−9350)、コビシスタット(GS−9350)の類似体若しくは誘導体、シクロスポリン、デラビリジン(delaviridine)、ジアゼパム→3−OH、ジエチル−ジチオカルバメート、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フェロジピン、フルコナゾール、フルボキサミン、ゲストデン、グリベック、グレープフルーツジュース、ハロペリドール、イマチニブ、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロバスタチン、メサドン、ミベフラジル、ミダゾラム、ミフェプリストン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ノルフロキサシン、ノルフルオキセチン、ピモジド、キニーネ、キニジン→3−OH、リトナビル、サキナビル、シルデナフィル、シンバスタチン、スターフルーツ、タクロリムス(FK506)、タモキシフェン、テラプレビル、テリスロマイシン、トラゾドン、トリアゾラム、ベラパミル、テラプレビル、ビンクリスチン、ボリコナゾール、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、コビシスタット(GS−9350)又はコビシスタット(GS−9350)の類似体若しくは誘導体である。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、ケトコナゾールである。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、リトナビルである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約10mg〜約100mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの治療有効量は、約40mg〜約100mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約40mg〜約70mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約110mg、約120mg、約125mg、約130mg、約135mg、又は約140mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約40mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、非晶質又は結晶質である。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、粉砕されるか、又はナノ粒子である。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、複合剤形である。いくつかの実施形態では、組成物は、イブルチニブの経口生物学的利用能を増加させる。いくつかの実施形態では、組成物は、イブルチニブのCmaxを増加させる。いくつかの実施形態では、組成物は、イブルチニブのAUCを増加させる。いくつかの実施形態では、組成物は、イブルチニブのCmaxを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのCmaxの約20倍〜約40倍又は約25倍〜約35倍増加させる。いくつかの実施形態では、組成物は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約15倍〜約35倍又は約20倍〜約30倍増加させる。いくつかの実施形態では、組成物は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約35倍増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約30倍増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約25倍増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約20倍増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約15倍増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約10倍増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約5倍増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約4倍増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのTmax及びT1/2と比較して、イブルチニブのTmax又はT1/2に大幅には影響しない。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、クロラムブシル、イホスファミド(ifosphamide)、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ(fostamatinib)、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、CAL−101、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、又はそれらの組み合わせを更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン、並びに任意に、リツキシマブを更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、ベンダムスチン及びリツキシマブを更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、フルダラビン、シクロホスファミド、及びリツキシマブを更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、シクロホスファミド、ビンクリスチン、及びプレドニゾン、並びに任意にリツキシマブを更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、エトポシド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、プレドニゾロン、及び任意に、リツキシマブを更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、デキサメタゾン及びレナリドマイドを更に含む。
ある特定の実施形態では、(a)Btk阻害剤及びCYP3A4阻害剤と、(b)薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物が、本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、(a)イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤と、(b)薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物が、本明細書に更に開示される。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、抗不整脈剤、抗ヒスタミン剤、アゾール抗真菌剤、ベンゾジアゼピン、カルシウムチャネル遮断薬、HIV抗ウイルス剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、マクロライド系抗生物質、運動促進剤、プロテアーゼ阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、アルプラゾラム、アミオダロン、アムロジピン、アプレピタント、アリピプラゾール、アステミゾール、アトルバスタチン、ボセプレビル、ブスピロン、クロラムフェニコール、クロルフェニラミン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、コビシスタット(GS−9350)、コビシスタット(GS−9350)の類似体若しくは誘導体、シクロスポリン、デラビリジン(delaviridine)、ジアゼパム→3−OH、ジエチル−ジチオカルバメート、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フェロジピン、フルコナゾール、フルボキサミン、ゲストデン、グリベック、グレープフルーツジュース、ハロペリドール、イマチニブ、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロバスタチン、メサドン、ミベフラジル、ミダゾラム、ミフェプリストン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ノルフロキサシン、ノルフルオキセチン、ピモジド、キニーネ、キニジン→3−OH、リトナビル、サキナビル、シルデナフィル、シンバスタチン、スターフルーツ、タクロリムス(FK506)、タモキシフェン、テラプレビル、テリスロマイシン、トラゾドン、トリアゾラム、ベラパミル、テラプレビル、ビンクリスチン、ボリコナゾール、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、コビシスタット(GS−9350)又はコビシスタット(GS−9350)の類似体若しくは誘導体である。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、ケトコナゾールである。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、リトナビルである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約10mg〜約100mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの治療有効量は、約40mg〜約100mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約40mg〜約70mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約110mg、約120mg、約125mg、約130mg、約135mg、又は約140mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約40mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、非晶質又は結晶質である。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、粉砕されるか、又はナノ粒子である。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、複合剤形である。いくつかの実施形態では、組成物は、イブルチニブの経口生物学的利用能を増加させる。いくつかの実施形態では、組成物は、イブルチニブのCmaxを増加させる。いくつかの実施形態では、組成物は、イブルチニブのAUCを増加させる。いくつかの実施形態では、組成物は、イブルチニブのCmaxを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのCmaxの約20倍〜約40倍又は約25倍〜約35倍増加させる。いくつかの実施形態では、組成物は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約15倍〜約35倍又は約20倍〜約30倍増加させる。いくつかの実施形態では、組成物は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約35倍増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約30倍増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約25倍増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約20倍増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約15倍増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約10倍増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約5倍増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約4倍増加させるのに有効な量のCYP3A4阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのTmax及びT1/2と比較して、イブルチニブのTmax又はT1/2に大幅には影響しない。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、クロラムブシル、イホスファミド(ifosphamide)、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ(fostamatinib)、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、CAL−101、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、又はそれらの組み合わせを更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン、並びに任意に、リツキシマブを更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、ベンダムスチン及びリツキシマブを更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、フルダラビン、シクロホスファミド、及びリツキシマブを更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、シクロホスファミド、ビンクリスチン、及びプレドニゾン、並びに任意にリツキシマブを更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、エトポシド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、プレドニゾロン、及び任意に、リツキシマブを更に含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、デキサメタゾン及びレナリドマイドを更に含む。
薬学的組成物は、活性化合物の薬学的に使用することができる調製物への処理を促進する賦形剤及び助剤を含む、1つ以上の生理学的に許容される担体を使用して、従来の方法で製剤化され得る。適切な製剤は、選択される投与経路に左右される。周知の技術、担体、及び賦形剤のうちのいずれかが、好適なもの及び当該技術分野では明らかなものとして使用され得る。本明細書に記載される薬学的組成物の要約は、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Nineteenth Ed(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)、Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975、Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980、及びPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins,1999)において見ることができ、これらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、薬学的組成物とは、イブルチニブ、CYP3A4阻害剤、及び/又は更なる治療薬と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、及び/又は賦形剤等の他の化学構成成分との混合物を指す。
本明細書に提供される治療方法又は使用方法の実践において、本明細書に開示される化合物の治療有効量が、治療される疾患、障害、又は病状を有するものに投与される。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。化合物の治療有効量は、化合物、疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康、並びに他の要因によって異なり得る。
本明細書で使用される場合、「組み合わせ」という用語は、イブルチニブとCYP3A4阻害剤(及び任意の更なる治療薬)とを混合すること、又は組み合わせることから得られる生成物を意味し、固定された及び固定されていない組み合わせの両方を含む。「固定された組み合わせ」という用語は、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤が、単一の実体又は剤形で両方投与されることを意味する。「固定されていない組み合わせ」という用語は、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤が、特定の介在する時間制限を伴わずに、別々の実体又は剤形として、同時に、並列して、又は順次に投与されることを意味し、そのような投与は、患者の身体に2つの化合物の有効なレベルを提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば、3つ以上の活性成分の投与に適用する。
本明細書に記載される化合物を含む薬学的組成物は、ほんの一例として、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製作、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入、又は圧縮処理等によって、従来の方法で製造され得る。
剤形
ある特定の実施形態では、Btk阻害剤及びCYP3A4阻害剤を含む剤形が、本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤を含む剤形が、本明細書に更に開示される。いくつかの実施形態では、剤形は、複合剤形である。いくつかの実施形態では、剤形は、固形経口剤形である。いくつかの実施形態では、剤形は、錠剤、丸剤、又はカプセルである。いくつかの実施形態では、剤形は、制御放出剤形、遅延放出剤形、長時間放出剤形、パルス放出剤形、多粒子状剤形、又は混合された即時放出及び制御放出製剤である。いくつかの実施形態では、剤形は、制御放出コーティングを含む。いくつかの実施形態では、剤形は、イブルチニブの放出を制御する第1の制御放出コーティング及びCYP3A4阻害剤の放出を制御する第2の制御放出コーティングを含む。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、抗不整脈剤、抗ヒスタミン剤、アゾール抗真菌剤、ベンゾジアゼピン、カルシウムチャネル遮断薬、HIV抗ウイルス剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、マクロライド系抗生物質、運動促進剤、プロテアーゼ阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、アルプラゾラム、アミオダロン、アムロジピン、アプレピタント、アリピプラゾール、アステミゾール、アトルバスタチン、ボセプレビル、ブスピロン、クロラムフェニコール、クロルフェニラミン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、コビシスタット(GS−9350)、コビシスタット(GS−9350)の類似体若しくは誘導体、シクロスポリン、デラビリジン(delaviridine)、ジアゼパム→3−OH、ジエチル−ジチオカルバメート、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フェロジピン、フルコナゾール、フルボキサミン、ゲストデン、グリベック、グレープフルーツジュース、ハロペリドール、イマチニブ、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロバスタチン、メサドン、ミベフラジル、ミダゾラム、ミフェプリストン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ノルフロキサシン、ノルフルオキセチン、ピモジド、キニーネ、キニジン→3−OH、リトナビル、サキナビル、シルデナフィル、シンバスタチン、スターフルーツ、タクロリムス(FK506)、タモキシフェン、テラプレビル、テリスロマイシン、トラゾドン、トリアゾラム、トロレアンドロマイシン(troleandromycin)、ベラパミル、テラプレビル、ビンクリスチン、ボリコナゾール、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、コビシスタット(GS−9350)又はコビシスタット(GS−9350)の類似体若しくは誘導体である。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、ケトコナゾールである。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、リトナビルである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約10mg〜約100mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの治療有効量は、約40mg〜約100mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約40mg〜約70mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約110mg、約120mg、約125mg、約130mg、約135mg、又は約140mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約40mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、非晶質又は結晶質である。いくつかの実施形態では、剤形は、イブルチニブの経口生物学的利用能を増加させる。いくつかの実施形態では、剤形は、イブルチニブのCmaxを増加させる。いくつかの実施形態では、剤形は、イブルチニブのAUCを増加させる。いくつかの実施形態では、剤形は、イブルチニブのCmaxを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのCmaxの約20倍〜約40倍又は約25倍〜約35倍増加させる。いくつかの実施形態では、剤形は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約15倍〜約35倍又は約20倍〜約30倍増加させる。いくつかの実施形態では、剤形は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約35倍増加させる。いくつかの実施形態では、剤形は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約30倍増加させる。いくつかの実施形態では、剤形は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約25倍増加させる。いくつかの実施形態では、剤形は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約20倍増加させる。いくつかの実施形態では、剤形は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約15倍増加させる。いくつかの実施形態では、剤形は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約10倍増加させる。いくつかの実施形態では、剤形は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約5倍増加させる。いくつかの実施形態では、剤形は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約4倍増加させる。いくつかの実施形態では、剤形は、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのTmax及びT1/2と比較して、イブルチニブのTmax又はT1/2に大幅には影響しない。いくつかの実施形態では、剤形は、クロラムブシル、イホスファミド(ifosphamide)、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ(fostamatinib)、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、CAL−101、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、又はそれらの組み合わせを更に含む。いくつかの実施形態では、剤形は、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン、並びに任意に、リツキシマブを更に含む。いくつかの実施形態では、剤形は、ベンダムスチン及びリツキシマブを更に含む。いくつかの実施形態では、剤形は、フルダラビン、シクロホスファミド、及びリツキシマブを更に含む。いくつかの実施形態では、剤形は、シクロホスファミド、ビンクリスチン、及びプレドニゾン、並びに任意にリツキシマブを更に含む。いくつかの実施形態では、剤形は、エトポシド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、プレドニゾロン、及び任意に、リツキシマブを更に含む。いくつかの実施形態では、剤形は、デキサメタゾン及びレナリドマイドを更に含む。
ある特定の実施形態では、Btk阻害剤及びCYP3A4阻害剤を含む剤形が、本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤を含む剤形が、本明細書に更に開示される。いくつかの実施形態では、剤形は、複合剤形である。いくつかの実施形態では、剤形は、固形経口剤形である。いくつかの実施形態では、剤形は、錠剤、丸剤、又はカプセルである。いくつかの実施形態では、剤形は、制御放出剤形、遅延放出剤形、長時間放出剤形、パルス放出剤形、多粒子状剤形、又は混合された即時放出及び制御放出製剤である。いくつかの実施形態では、剤形は、制御放出コーティングを含む。いくつかの実施形態では、剤形は、イブルチニブの放出を制御する第1の制御放出コーティング及びCYP3A4阻害剤の放出を制御する第2の制御放出コーティングを含む。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、抗不整脈剤、抗ヒスタミン剤、アゾール抗真菌剤、ベンゾジアゼピン、カルシウムチャネル遮断薬、HIV抗ウイルス剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、マクロライド系抗生物質、運動促進剤、プロテアーゼ阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、アルプラゾラム、アミオダロン、アムロジピン、アプレピタント、アリピプラゾール、アステミゾール、アトルバスタチン、ボセプレビル、ブスピロン、クロラムフェニコール、クロルフェニラミン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、コビシスタット(GS−9350)、コビシスタット(GS−9350)の類似体若しくは誘導体、シクロスポリン、デラビリジン(delaviridine)、ジアゼパム→3−OH、ジエチル−ジチオカルバメート、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フェロジピン、フルコナゾール、フルボキサミン、ゲストデン、グリベック、グレープフルーツジュース、ハロペリドール、イマチニブ、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロバスタチン、メサドン、ミベフラジル、ミダゾラム、ミフェプリストン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ノルフロキサシン、ノルフルオキセチン、ピモジド、キニーネ、キニジン→3−OH、リトナビル、サキナビル、シルデナフィル、シンバスタチン、スターフルーツ、タクロリムス(FK506)、タモキシフェン、テラプレビル、テリスロマイシン、トラゾドン、トリアゾラム、トロレアンドロマイシン(troleandromycin)、ベラパミル、テラプレビル、ビンクリスチン、ボリコナゾール、又はそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、コビシスタット(GS−9350)又はコビシスタット(GS−9350)の類似体若しくは誘導体である。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、ケトコナゾールである。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、リトナビルである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約10mg〜約100mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの治療有効量は、約40mg〜約100mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約40mg〜約70mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約110mg、約120mg、約125mg、約130mg、約135mg、又は約140mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの用量は、約40mgである。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、非晶質又は結晶質である。いくつかの実施形態では、剤形は、イブルチニブの経口生物学的利用能を増加させる。いくつかの実施形態では、剤形は、イブルチニブのCmaxを増加させる。いくつかの実施形態では、剤形は、イブルチニブのAUCを増加させる。いくつかの実施形態では、剤形は、イブルチニブのCmaxを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのCmaxの約20倍〜約40倍又は約25倍〜約35倍増加させる。いくつかの実施形態では、剤形は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約15倍〜約35倍又は約20倍〜約30倍増加させる。いくつかの実施形態では、剤形は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約35倍増加させる。いくつかの実施形態では、剤形は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約30倍増加させる。いくつかの実施形態では、剤形は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約25倍増加させる。いくつかの実施形態では、剤形は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約20倍増加させる。いくつかの実施形態では、剤形は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約15倍増加させる。いくつかの実施形態では、剤形は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約10倍増加させる。いくつかの実施形態では、剤形は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約5倍増加させる。いくつかの実施形態では、剤形は、イブルチニブのAUCを、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのAUCの約2倍〜約4倍増加させる。いくつかの実施形態では、剤形は、CYP3A4阻害剤を伴わずに投与されるイブルチニブのTmax及びT1/2と比較して、イブルチニブのTmax又はT1/2に大幅には影響しない。いくつかの実施形態では、剤形は、クロラムブシル、イホスファミド(ifosphamide)、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドマイド、テムシロリムス、エベロリムス、フルダラビン、ホスタマチニブ(fostamatinib)、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、リツキシマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、CAL−101、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、又はそれらの組み合わせを更に含む。いくつかの実施形態では、剤形は、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン、並びに任意に、リツキシマブを更に含む。いくつかの実施形態では、剤形は、ベンダムスチン及びリツキシマブを更に含む。いくつかの実施形態では、剤形は、フルダラビン、シクロホスファミド、及びリツキシマブを更に含む。いくつかの実施形態では、剤形は、シクロホスファミド、ビンクリスチン、及びプレドニゾン、並びに任意にリツキシマブを更に含む。いくつかの実施形態では、剤形は、エトポシド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、プレドニゾロン、及び任意に、リツキシマブを更に含む。いくつかの実施形態では、剤形は、デキサメタゾン及びレナリドマイドを更に含む。
本明細書に記載される薬学的組成物は、経口、非経口(例えば、静脈内、皮下、若しくは筋肉内)、頬側、鼻腔内、直腸、又は経皮投与経路が挙げられるが、これらに限定されない任意の従来の手法を介する投与に対して製剤化され得る。本明細書で使用される場合、「対象」、「個体」、及び「患者」という用語は、交換可能に使用され、動物、好ましくは、ヒト又は非ヒトを含む哺乳動物を意味する。これらの用語は、(継続的ないしは別の方法で)医療専門家の監督を必要としない。
本明細書に記載される薬学的組成物は、固形経口剤形、制御放出製剤、急速融解製剤、発泡性製剤、錠剤、粉末、丸剤、カプセル、遅延放出製剤、長時間放出製剤、パルス放出製剤、多粒子状製剤、並びに混合された即時放出及び制御放出製剤を含むが、これらに限定されない任意の好適な剤形に製剤化される。
従来の薬理学的技術には、例えば、(1)乾燥混合、(2)直接圧縮、(3)粉砕、(4)乾燥若しくは非水性造粒、(5)湿式造粒、又は(6)溶解方法の1つ又は組み合わせを含む。例えば、Lachman et al.,The Theory and Practice of Industrial Pharmacy(1986)を参照されたい。他の方法には、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、融解造粒、造粒、流動床噴霧乾燥若しくはコーティング(例えば、ウースターコーティング)、接線コーティング、トップスプレー、錠剤化、押出加工等が挙げられる。
本明細書に記載される薬学的剤形は、適合担体、結合剤、充填剤、懸濁剤、香味料、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、加湿剤、可塑剤、安定剤、透過増強剤、湿潤剤、消泡剤、抗酸化剤、防腐剤、又はそれらの1つ以上の組み合わせ等の1つ以上の薬学的に許容される添加剤を含み得る。更に他の態様では、Remington’s Pharmaceutical Sciences,20th Edition(2000)に記載されるもの等の標準的コーティング手順を使用して、フィルムコーティングが、薬学的組成物の周りに提供される。
投薬及び治療レジメン
いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤と組み合わせて投与されるイブルチニブの量は、40mg/日から、1000mg/日以下である。いくつかの実施形態では、投与されるイブルチニブの量は、約40mg/日〜70mg/日である。いくつかの実施形態では、1日当たりに投与されるイブルチニブの量は、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約110mg、約120mg、約125mg、約130mg、約135mg、又は約140mgである。いくつかの実施形態では、投与されるイブルチニブの量は、約40mg/日である。いくつかの実施形態では、投与されるイブルチニブの量は、約50mg/日である。いくつかの実施形態では、投与されるイブルチニブの量は、約60mg/日である。いくつかの実施形態では、投与されるイブルチニブの量は、約70mg/日である。
いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤と組み合わせて投与されるイブルチニブの量は、40mg/日から、1000mg/日以下である。いくつかの実施形態では、投与されるイブルチニブの量は、約40mg/日〜70mg/日である。いくつかの実施形態では、1日当たりに投与されるイブルチニブの量は、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約110mg、約120mg、約125mg、約130mg、約135mg、又は約140mgである。いくつかの実施形態では、投与されるイブルチニブの量は、約40mg/日である。いくつかの実施形態では、投与されるイブルチニブの量は、約50mg/日である。いくつかの実施形態では、投与されるイブルチニブの量は、約60mg/日である。いくつかの実施形態では、投与されるイブルチニブの量は、約70mg/日である。
いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤と共投与されるイブルチニブのAUC0−24は、約50〜約10000ng*h/mLである。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤と共投与されるイブルチニブのCmaxは、約5ng/mL〜約1000ng/mLである。
いくつかの実施形態では、イブルチニブは、1日1回、1日2回、又は1日3回投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、1日1回投与される。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、1日1回、1日2回、又は1日3回投与される。いくつかの実施形態では、CYP3A4阻害剤は、1日1回投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤は、1日1回共投与される(例えば、単一剤形で)。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤は、維持療法である。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、予防的、治療的、又は維持治療のために投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、治療的用途のために投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、治療的用途のために投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、維持療法として、例えば、寛解している患者のために、投与される。
患者の状態が改善する症例では、医師の指示に応じて、化合物の投与は、継続して与えられてもよく、あるいは、投与される薬物の用量は、ある特定の期間、一時的に低減されるか、又は一時的に停止されてもよい(すなわち、「休薬期間」)。休薬期間の長さは、ほんの一例として、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、10日間、12日間、15日間、20日間、28日間、35日間、50日間、70日間、100日間、120日間、150日間、180日間、200日間、250日間、280日間、300日間、320日間、350日間、又は365日間を含む、2日間から1年間の間で異なり得る。休薬期間中の用量低減は、ほんの一例として、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、又は100%を含む、10%〜100%であり得る。
患者の病状の改善が起こると、必要に応じて、維持用量が投与される。その後、投薬量若しくは投与の頻度、又はその両方は、症状に応じて、改善された疾患、障害、又は病状が保持されるレベルまで低減されてもよい。しかしながら、患者は、症状の任意の再発に応じて、長期的に断続的な治療を必要とし得る。
そのような量に一致する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患の重症度、対象の固有性(例えば、重量)、又は治療を必要とする宿主等の要因によって変化するであろうが、それにもかかわらず、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、及び治療される対象又は宿主を含む症例を取り巻く特定の環境に従って、当該技術分野で既知の様式で、規定通りに決定することができる。しかしながら、概して、成人ヒト治療のために用いられる用量は、典型的には、1日当たり0.02〜5000mg又は1日当たり約1〜1500mgの範囲であろう。所望の用量は、単回用量で、又は同時に(若しくは短期間にわたって)若しくは適切な間隔で、例えば、1日当たり2、3、4以上の亜用量で投与される分割用量で、好都合に提示され得る。
本明細書に記載される薬学的組成物は、精密な投薬量の単回投与に好適な単位剤形であり得る。単位剤形において、製剤は、1つ以上の化合物の適切な量を含有する単位用量に分割される。単位投薬量は、製剤の分離量を含有するパッケージの形態であり得る。非限定的な例は、錠剤又はカプセル及びバイアル瓶若しくはアンプル中の粉末にパッケージ化される。水性懸濁液組成物は、単回用量非再閉鎖可能容器にパッケージ化することができる。あるいは、組成物中に防腐剤を含むことが典型的である場合に、複数可用量非再閉鎖可能容器が使用されてもよい。ほんの一例として、非経口注射用の製剤は、アンプルを含むが、これに限定されない単位剤形で、又は追加の防腐剤を含む複数回用量容器で提示され得る。
前述の範囲は、個体治療管理に関する変数の数が大きく、これらの推奨される値からの相当の偏位が珍しくないという、示唆的なものに過ぎない。そのような投薬量は、いくつかの変数、限定されないが、使用される化合物の活性、治療される疾患若しくは病状、投与の様式、個々の対象の必要量、治療される疾患若しくは病状の重症度、及び実践者の判断に応じて、変更され得る。
そのような治療的レジメンの毒性及び治療有効性は、LD50(集団の50%まで致死する用量)及びED50(集団の50%に治療的効果のある用量)の決定を含むが、これらに限定されない、細胞培養又は実験動物における標準的な薬学的手順によって決定することができる。毒性と治療効果との用量比は、治療指数であり、LD50とED50との比率として表現することができる。高い治療指数を呈する化合物が好ましい。細胞培養アッセイ及び動物研究から得られるデータは、ヒトにおける使用のために投薬量の範囲の定式化において使用することができる。そのような化合物の投薬量は、好ましくは、最小毒性のED50を含む循環濃度の範囲内に収まる。投薬量は、用いられる剤形及び利用される投与経路によって、この範囲内で異なり得る。
いくつかの実施形態では、Btk阻害剤及びCYP3A4阻害剤は、並行して投与される。いくつかの実施形態では、Btk阻害剤及びCYP3A4阻害剤は、同時に、本質的に同時に、又は同じ治療プロトコル内で投与される。いくつかの実施形態では、Btk阻害剤及びCYP3A4阻害剤は、順次に投与される。
いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤は、並行して投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤は、同時に、本質的に同時に、又は同じ治療プロトコル内で投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブ及びCYP3A4阻害剤は、順次に投与される。
キット/製品
本明細書に記載される治療的使用方法に使用するため、キット及び製品も本明細書に記載される。そのようなキットは、担体、パッケージ、又はバイアル瓶、管等の1つ以上の容器を受容するように区分化された容器を含み、容器(複数可)のそれぞれは、本明細書に記載される方法において使用される別々の要素のうちの1つを含む、好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル瓶、注射器、及び試験管を含む。1つの実施形態では、容器は、ガラス又はプラスチック等の様々な材料から形成される。
本明細書に記載される治療的使用方法に使用するため、キット及び製品も本明細書に記載される。そのようなキットは、担体、パッケージ、又はバイアル瓶、管等の1つ以上の容器を受容するように区分化された容器を含み、容器(複数可)のそれぞれは、本明細書に記載される方法において使用される別々の要素のうちの1つを含む、好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル瓶、注射器、及び試験管を含む。1つの実施形態では、容器は、ガラス又はプラスチック等の様々な材料から形成される。
本明細書に提供される製品は、パッケージ化材料を含有する。薬学的パッケージ化材料の例には、ブリスターパック、ボトル、管、バッグ、容器、ボトル、並びに選択される製剤並びに意図される投与及び治療の様式に適した任意のパッケージ化材料が挙げられるが、これらに限定されない。
例えば、容器(複数可)は、任意に組成物中に、又は本明細書に開示されるようにCYP3A4阻害剤と組み合わせて、イブルチニブを含む。そのようなキットは、任意に、識別用の説明若しくは標識又は本明細書に記載される方法におけるその使用に関する説明書を含む。
キットは、典型的には、内容物を列挙した標識及び/又は使用のための説明書、並びに使用のための説明書を有する添付文書を含む。また1組の説明書が、典型的には、含まれるであろう。
1つの実施形態では、標識は、容器上にあるか、又は容器に関連付けられている。1つの実施形態では、標識は、標識を形成する文字、数字、又は他の記号が、容器自体に付着される、成形される、又はそこに刻まれる場合、容器上に存在する。標識は、共に容器を構成するレセプタクル又は担体内に存在する場合、例えば、添付文書として、容器に関連付けられる。1つの実施形態では、標識を使用して、その内容物が、特定の治療用途のために使用されるものであることを示すことができる。標識はまた、本明細書に記載される方法におけるもの等の、内容物の使用のための指示を示す。
ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、本明細書に提供される化合物を含有する1つ以上の単位剤形を含有するパック又はディスペンサー装置内に存在する。パックは、例えば、ブリスターパック等の金属又はプラスチック箔を含有する。1つの実施形態では、パック又はディスペンサー装置は、投与のための説明書が添付される。1つの実施形態では、パック又はディスペンサーはまた、医薬品の製造、使用、及び販売を取り締まる政府機関が定める様式で容器に関する通知が添付され、その通知は、その機関による、ヒト又は獣医学的投与のための薬物の形態の認可を反映する。そのような通知は、例えば、処方薬物に関する米国食品医薬品局によって認可された標識、又は認可された製品添付物である。1つの実施形態では、また、適合する薬学的担体中に製剤化される本明細書に提供される化合物を含有する組成物が、示される病状の治療のために調製され、適切な容器に入れられ、標識される。
本明細書に開示される方法を実践するための以下の成分、製剤、処理、及び手順は、上に記載されたものに対応する。
実施例1:健常な対象におけるイブルチニブの薬物動態に対するケトコナゾールの効果を評価するための研究
目的:本研究の目的は、経口投与されるイブルチニブの薬物動態に対するケトコナゾールの効果を確立することである。
目的:本研究の目的は、経口投与されるイブルチニブの薬物動態に対するケトコナゾールの効果を確立することである。
18人の健常な男性対象を動員した。彼らは、1日目に120mgのイブルチニブ(3×40mg)を単独で、7日目に40mgのイブルチニブをケトコナゾールと組み合わせて与えられた。ケトコナゾール(400mg[2×200mg]1日1回)を、4〜6日目は単独で、7日目はイブルチニブ投薬の1時間前に、並びに8及び9日目は再び単独で経口投与した。72時間にわたって完全なpKを測定した。本研究は、ケトコナゾールと同時に投与されるとき、健常な対象におけるイブルチニブ全身性曝露が著しく影響されることを示す。結果を、図1、2、5、及び7、並びに表1a(1日目のpKパラメータ、イブルチニブ)、1b(1日目のpKパラメータ、イブルチニブ)、3a(7日目のpKパラメータ、イブルチニブ)、3b(7日目のpKパラメータ、イブルチニブ)、5(1日目のイブルチニブpKパラメータ)、及び6(7日目のイブルチニブpKパラメータ)に示す。PCI−45227の薬物動態に対するケトコナゾールの共投与の結果を、図3、4、6、及び8、並びに表2a(1日目のpKパラメータ、PCI−45227)、2b(1日目のpKパラメータ、PCI−45227)、4a(7日目のpKパラメータ、PCI−45227)、4b(7日目のpKパラメータ、PCI−45227)、7(1日目のPCI−45227 pKパラメータ)、及び8(7日目のPCI−45227 pKパラメータに示す。
実施例2:健常な対象におけるイブルチニブの薬物動態に対するグレープフルーツジュースの効果を評価するための研究
目的:本研究の目的は、経口投与されるイブルチニブの薬物動態に対するグレープフルーツジュースの効果を確立することである。
目的:本研究の目的は、経口投与されるイブルチニブの薬物動態に対するグレープフルーツジュースの効果を確立することである。
このクロスオーバー研究のために、8人の健常な対象を動員した。彼らは、1日目に560mgのイブルチニブを単独で与えられた。7日後、2つの群に対象を無作為化した。群1:560mgのイブルチニブ、その後、投薬30分後に標準的な朝食が続き、並びに群2:対象は、240mLのグレープフルーツジュースを前夜、及びイブルチニブ(140mg)の投薬30分前に再度飲み、その後、投薬30分後に標準的な朝食が続く。
本研究は、食品が、腸間膜及び内臓の血流を増加させることによって、腸のCYP3A4阻害剤であるグレープフルーツジュースの影響を鈍らせ、絶食状態と比較して、より高い全身性生物学的利用能をもたらすことを示す。このため、本研究におけるグレープフルーツジュースによって生じるAUCに対する効果は、絶食状態において推測されるものよりも少ない。結果を図9及び表9に示す。
実施例3:健常な対象におけるイブルチニブの薬物動態に対するリファンピンの効果を評価するための研究
目的:本研究の目的は、経口投与されるイブルチニブの薬物動態に対するリファンピン、CYP3A4誘導因子の効果を確立することである。
目的:本研究の目的は、経口投与されるイブルチニブの薬物動態に対するリファンピン、CYP3A4誘導因子の効果を確立することである。
18人の健常な対象を動員した。彼らは、1日目に単回経口用量の560mgのイブルチニブ(3×40mg)を単独で、11日目に単回経口用量の560mgのイブルチニブを単回経口用量の600mgのリファンピンと組み合わせて、与えられた。リファンピン(600mg、1日1回)を、7〜13日目に単独で経口投与した。イブルチニブのPK分析のための連続血液試料を、投薬前、及び両方のイブルチニブ投薬後、72時間にわたって採取した。本研究は、健常な対象におけるイブルチニブ全身性曝露が、リファンピンと同時に投与された場合、著しく影響されることを示す。結果を図10及び表10に示す。
実施例4:実施例1〜3の研究の代謝産物(PCI−45227)対イブルチニブ比
実施例1、2、及び3における研究の代謝産物(PCI−45227)/イブルチニブ比をそれぞれ、表11、12、及び13に示す。イブルチニブと、ケトコナゾール、グレープフルーツジュース、及びリファンピンとの経口投与後のベースラインに対するAUCの変化としての見かけのクリアランスを図11に示す。
実施例1、2、及び3における研究の代謝産物(PCI−45227)/イブルチニブ比をそれぞれ、表11、12、及び13に示す。イブルチニブと、ケトコナゾール、グレープフルーツジュース、及びリファンピンとの経口投与後のベースラインに対するAUCの変化としての見かけのクリアランスを図11に示す。
実施例5:慢性リンパ球性白血病におけるイブルチニブ及びGS9350の共投与の安全性及び忍容性研究
目的:本研究の目的は、B細胞慢性リンパ球性白血病/小リンパ球性リンパ腫/びまん性分化型リンパ球性リンパ腫を有する患者における、経口投与されるイブルチニブ及び経口投与されるGS9350の安全性及び最適用量を確立することである。
目的:本研究の目的は、B細胞慢性リンパ球性白血病/小リンパ球性リンパ腫/びまん性分化型リンパ球性リンパ腫を有する患者における、経口投与されるイブルチニブ及び経口投与されるGS9350の安全性及び最適用量を確立することである。
主要転帰尺度:
イブルチニブ及びGS9350の組み合わせの安全性及び忍容性(有害事象の頻度、重症度、及び関連性)。
イブルチニブ及びGS9350の組み合わせの安全性及び忍容性(有害事象の頻度、重症度、及び関連性)。
副次転帰尺度:
薬物動態/薬力学評価。
薬物動態/薬力学評価。
CLL及びSLL(B細胞リンパ腫)の最近のガイドラインによって定義される腫瘍応答−全体応答率並びに応答の持続時間。
適格性:
18歳以上、男女共に適格である。
18歳以上、男女共に適格である。
組み入れ基準:
治療に対して−未治療群のみ:NCI又はInternational Working Groupガイドライン11〜14による治療を必要とするCLL/SLLの確定した診断を有する、65歳以上の男性及び女性。
治療に対して−未治療群のみ:NCI又はInternational Working Groupガイドライン11〜14による治療を必要とするCLL/SLLの確定した診断を有する、65歳以上の男性及び女性。
再発性/難治性群のみに対して:療法に非応答性である再発性/難治性CLL/SLLの確定した診断を有する、18歳以上の男性及び女性(すなわち、CLL/SLLに対する2つ以上の以前の治療に失敗し、少なくとも1つのレジメンが、CLLを有する対象に関してプリン類似体[例えば、フルダラビン]を有していなければならなかった)。
体重40kg以上。
2以下のECOGパフォーマンスステータス。
性的に活発であり、出産能力を有する場合、研究中及び研究薬物の最終投薬後30日間の避妊の使用に対する同意。
難なくカプセルを嚥下することを含む、本研究プロトコルにおける全ての必要な評価及び手順に参加する意思及び能力がある。
本研究の目的及び危険性を理解し、署名及び日付を記載したインフォームドコンセント並びに(国と地方自治体の対象者プライバシー規制に従う)保護された健康情報の使用に対する承諾を提供することができる能力がある。
除外基準:
研究者の意見において、対象の安全性を脅かし得る、イブルチニブPOの吸収若しくは代謝を妨げ得る、又は研究結果を過度の危険に曝し得る、生命に関わる疾病、医学的状態、又は臓器系機能障害。
研究者の意見において、対象の安全性を脅かし得る、イブルチニブPOの吸収若しくは代謝を妨げ得る、又は研究結果を過度の危険に曝し得る、生命に関わる疾病、医学的状態、又は臓器系機能障害。
研究薬物の最初の投薬前4週間以内のあらゆる免疫療法、化学療法、放射線療法、又は実験療法(疾患に関連する症状に対する副腎皮質ホルモンは容認されたが、研究薬物投与前1週間の休薬を必要とする)。
リンパ腫による中枢神経系(CNS)併発。
研究薬物の最初の投薬前4週間以内の大手術。
1.5×制度上の正常上限(ULN)を超えるクレアチニン、(ギルバート病によるものでない限り)1.5×ULNを超える総ビリルビン、及び疾患に関連するものでない限り、2.5×ULNを超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)又はアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)。
QT延長又は倒錯性心室頻拍を引き起こすことが知られている薬剤の同時使用。
左脚ブロック、第2AVブロック2型、第3ブロック、徐脈、及び470msecを超えるQTcを含む、心電図(ECG)異常の重要なスクリーニング。
授乳又は妊娠。
実施例6:再発性/難治性マントル細胞リンパ腫(MCL)を有する対象におけるイブルチニブ及びケトコナゾールの組み合わせの安全性及び有効性
目的:本試験の主要目的は、マントル細胞リンパ腫(MCL)を有する再発性/難治性対象におけるケトコナゾールと組み合わせたイブルチニブの有効性を評価することである。副次的目的は、本集団におけるケトコナゾールと組み合わせたイブルチニブの安全性を評価することである。
目的:本試験の主要目的は、マントル細胞リンパ腫(MCL)を有する再発性/難治性対象におけるケトコナゾールと組み合わせたイブルチニブの有効性を評価することである。副次的目的は、本集団におけるケトコナゾールと組み合わせたイブルチニブの安全性を評価することである。
主要転帰尺度:
イブルチニブ及びケトコナゾールの組み合わせに対する応答を有する参加者の数を測定すること。
イブルチニブ及びケトコナゾールの組み合わせに対する応答を有する参加者の数を測定すること。
副次転帰尺度:
安全性及び忍容性の尺度として有害事象を有する参加者の数を測定すること。
安全性及び忍容性の尺度として有害事象を有する参加者の数を測定すること。
どのように身体が研究薬物に応答するかの決定を補助するために、薬物動態を測定すること。
患者報告結果(健康に関係する生活の質の決定における結果を報告する参加者の数を測定するため)。
適格性:
18歳以上、男女共に適格である。
18歳以上、男女共に適格である。
組み入れ基準:
男性及び女性、18歳以上。
男性及び女性、18歳以上。
2以下のECOGパフォーマンスステータス。
サイクリンD1又はt(11;14)のいずれかの過剰発現の証拠文書を有する病理学的に確定したMCL、及び2cm以上の最長直径であり、垂直な2次元で測定可能な、断面撮像において測定可能な疾患。
最も直近の治療レジメンにおける、少なくとも部分的な応答(PR)を実現することへの実証された失敗、又は最も直近の治療レジメン後の実証された疾患進行疾患。
少なくとも1つ、5つ以下のMCLに対する以前の治療レジメン(注記:単一薬剤として、又は組み合わせ療法レジメンの一部として、ボルテゾミブを用いた2サイクル以上の以前の治療を受けた対象は、ボルテゾミブに曝露されたと考えられるであろう。)。
難なくカプセルを嚥下することを含む、本研究プロトコルにおける全ての必要な評価及び手順に参加する意思及び能力がある。
本研究の目的及び危険性を理解し、署名及び日付を記載したインフォームドコンセント並びに(国と地方自治体の対象者プライバシー規制に従う)保護された健康情報の使用に対する承諾を提供することができる能力がある。
除外基準:
研究薬物の最初の投薬の、3週間以内の以前の化学療法、6週間以内のニトロソウレア、4週間以内の治療的抗癌抗体、10週間以内の放射若しくは毒素免疫複合体、3週間以内の放射線療法、又は2週間以内の大手術。
研究薬物の最初の投薬の、3週間以内の以前の化学療法、6週間以内のニトロソウレア、4週間以内の治療的抗癌抗体、10週間以内の放射若しくは毒素免疫複合体、3週間以内の放射線療法、又は2週間以内の大手術。
研究者の意見において、対象の安全性を脅かし得る、イブルチニブカプセルの吸収若しくは代謝を妨げ得る、又は研究結果を過度の危険に曝し得る、あらゆる生命に関わる疾病、医学的状態、又は臓器系機能障害。
スクリーニングの6カ月以内の無制御若しくは症候性不整脈、うっ血性心不全、又は心筋梗塞等の臨床的有意な心臓血管疾患、又はNew York Heart Association Functional Classificationによって定義されるクラス3若しくは4のあらゆる心臓病。
吸収不良症候群、胃腸機能に著しく影響する疾患、又は胃若しくは小腸の切除又は潰瘍性大腸炎、症候性炎症性腸疾患、又は部分的若しくは完全な腸閉塞。
以下の実験室的異常のうちのいずれか:1.実証された骨髄併発がない限り、750細胞/mm3(0.75×109/L)未満の絶対好中球数(ANC)。2.実証された骨髄併発がない限り、輸血サポートとは無関係の50,000細胞/mm3(50×109/L)未満の血小板数。3.3.0×正常上限(ULN)以上の血清アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST/SGOT)又はアラニントランスアミナーゼ(ALT/SGPT)。4.2.0×ULNを超えるクレアチニン。
実施例7:高リスク慢性リンパ球性白血病及び小リンパ球性リンパ腫患者におけるイブルチニブ及びリトナビルの組み合わせの2相研究
目的:本臨床研究の目的は、リトナビルと組み合わせたイブルチニブが、慢性リンパ球性白血病(CLL)及び小リンパ球性リンパ腫(SLL)の制御を補助することができるかを知ることである。この組み合わせの安全性もまた、研究されるであろう。
目的:本臨床研究の目的は、リトナビルと組み合わせたイブルチニブが、慢性リンパ球性白血病(CLL)及び小リンパ球性リンパ腫(SLL)の制御を補助することができるかを知ることである。この組み合わせの安全性もまた、研究されるであろう。
主要転帰尺度:
無進行生存(PFS)[期限:3カ月]−治療から進行性疾患又は死亡のいずれか早く生じたものまでの時間間隔として定義される無進行生存。
無進行生存(PFS)[期限:3カ月]−治療から進行性疾患又は死亡のいずれか早く生じたものまでの時間間隔として定義される無進行生存。
完全寛解(CR)、部分寛解(PR)、又は安定疾患(SD)の患者は全て、無進行であると数えられる。
Kaplan−Meier法を使用して推測される進行機能までの生存又は時間。
副次転帰尺度:毒性[期限:3カ月]−種類、頻度、及び重症度によって報告される毒性。選択される有害事象及び実験室的測定値に関して一覧にされた患者1人当たりの最も悪い毒性度。β(1,1)に続く毒性の事前確率を仮定することにより、ベイジアンモデル(β−2項式)に基づいて監視される毒性(3度又は4度)。
適格性:
18歳以上、男女共に適格である。
18歳以上、男女共に適格である。
組み入れ基準:
患者は、高リスクCLL/SLLの診断を有してなければならず、最大3次の以前の療法を用いて以前に治療されてなければならない。高リスクCLL及び高リスクSLLは、17p欠損若しくは11q欠損又はTP53突然変異の存在によって定義される。FCRレジメン等の以前の一次化学免疫療法後3年未満の短い寛解持続時間を有するあらゆるCLL及びSLL患者もまた、細胞遺伝学的異常の有無に関わらず、高リスクCLL/SLLの基準を満たす。
患者は、高リスクCLL/SLLの診断を有してなければならず、最大3次の以前の療法を用いて以前に治療されてなければならない。高リスクCLL及び高リスクSLLは、17p欠損若しくは11q欠損又はTP53突然変異の存在によって定義される。FCRレジメン等の以前の一次化学免疫療法後3年未満の短い寛解持続時間を有するあらゆるCLL及びSLL患者もまた、細胞遺伝学的異常の有無に関わらず、高リスクCLL/SLLの基準を満たす。
標準的な最初に行うべき化学免疫療法に対するCLL/SLL患者の不十分な結果を考えると、17p欠損又はTP53突然変異を有するCLL及びSLL患者は、任意の以前の療法を受けたことがある必要はなく、そのような患者は、治療されていないか、又は最大3次までの以前の療法を受けたことがある場合、適格であろう。
患者は、2008 IWCLL Criteriaによる治療の指示を有していなければならない。
インフォームドコンセントへの署名時点で18歳を超える患者。インフォームドコンセントを理解し、自主的に署名する。研究手順及び経過観察の検査に従うことができる。
0〜1のECOG/WHOパフォーマンスステータス。
妊娠の可能性がある患者は、研究中及び研究薬物の最終投薬後30日間にわたって、高度に有効な受胎調節(例えば、コンドーム、インプラント、注射剤、複合経口避妊薬、いくつかの子宮内避妊具[IUD]、禁欲、又はパートナーの不妊化)を実践する意思がなければならない。妊娠の可能性がある女性には、初潮を経験しており、成功した外科的不妊手術(子宮摘出、両側卵管結紮術、若しくは両側卵巣摘出術)を受けたことがない、又は閉経後ではない、あらゆる女性を含む。閉経後とは、以下の通り定義される:別の理由を伴わない連続12カ月以上の無月経及び実証された35mIU/mLを超える血清卵胞刺激ホルモン(FSH)レベル。妊娠の可能性がある男性とは、外科的に不妊化されていないあらゆる男性である。
以下の全てによって示される十分な腎機能及び肝機能:参加することが許容されるであろうギルバート病によるビリルビン上昇を有する患者を除く、1.5×制度上の正常上限(ULN)以下の総ビリルビン、2.5×ULN以下のALT、及び疾患に関連しない限り、Cockroft−Gault方程式によって計算される30mL/分を超える推定クレアチニンクリアランス(CrCl)。
現在治療される、基底細胞、皮膚の扁平上皮細胞癌、又は頸部若しくは胸部の上皮内癌を除いて、過去3年間悪性腫瘍がないこと。
妊娠の可能性がある女性に対して、尿妊娠検査(1日目から7日間以内)が必要とされる。
除外基準:
妊娠又は授乳中の女性。
妊娠又は授乳中の女性。
化学療法、化学免疫療法、モノクローナル抗体療法、放射線療法、高用量副腎皮質ホルモン療法(1日60mg以上のプレドニゾン)、又は本試験の登録若しくは協力前21日以内の免疫療法を含む、治療。
研究薬物の最初の投薬前30日以内に治験薬を受けたか、又は以前にイブルチニブを受けたことがある。これより前に任意の治験薬を受けた場合、薬物関連毒性は、研究薬物の最初の投薬前にグレード1以下に回復していなければならない。
無制御の全身性の真菌性、細菌性、ウイルス性、又は他の感染症(その感染症に関連する継続的な徴候/症状の発現、及び適切な抗生物質又は他の治療にも関わらず改善がないことによって定義される)。
無制御自己免疫性溶血性貧血(AIHA)又は自己免疫性血小板減少症(ITP)を有する患者。
本プロトコルのスクリーニング時点において、500/マイクロ−L未満の絶対好中球数及び/又は30,000/マイクロ−L未満の血小板数によって定義される重度の造血性機能不全を有する患者。
あらゆる他の重度の併発症、又は患者を、イブルチニブ及びリツキシマブを用いた療法を受けることに対する過度の危険に曝し得る心臓、腎臓、肝臓、若しくは他の臓器系に関与する重篤な臓器不全又は疾患の病歴を有する。
スクリーニングの6カ月以内の未制御若しくは症候性不整脈、うっ血性心不全、又は心筋梗塞等の著しい心臓血管疾患、又はNew York Heart Association Functional Classificationによって定義されるクラス3若しくは4のあらゆる心臓病。
左脚ブロック、第2AVブロック2型、第3ブロック、徐脈、及び470msecを超えるQTcを含む、ECG異常の重要なスクリーニング。
対象が研究に参加した場合、許容できない危険に曝すあらゆる重篤な健康状態、実験室的異常、又は精神疾病。
6か月以内の脳卒中又は脳出血症の病歴。
出血性素因又は凝血異常の証拠。
1日目の前28日以内の大きな外科手術、切開生検、又は著しい外傷、予想される研究の過程中における大きな外科手術の必要性。1日目の前7日以内の簡単な外科手術、穿刺吸引、又はコア生検。骨髄吸引及び/又は生検は許容される。
重篤な、非治癒性の創傷、潰瘍、又は骨折。
本研究の療法中、あらゆる化学療法(例えば、ベンダムスチン、シクロホスファミド、ペントスタチン、若しくはフルダラビン)、免疫療法(例えば、アレムツズマブ、若しくはオファツムマブ)、骨髄移植、実験療法、又は放射線療法は禁止される。
QTc間隔を延長することが知られている薬物又は倒錯性心室頻拍に関連付けられ得る薬物の使用は、研究薬物の開始から7日間以内及び研究−薬物治療中、禁止される。
本明細書に記載される実施例及び実施形態は、例示的であり、当業者に対して示唆される種々の修正又は変更は、本開示内に含まれる。当業者に理解されるように、上記実施例に列挙される特定の構成成分は、他の機能的に同等な構成成分、例えば、希釈剤、結合剤、滑沢剤、充填剤等で置き換えられてもよい。
Claims (29)
- a.治療有効量のイブルチニブと、
b.CYP3A4阻害剤と、
c.薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。 - 前記CYP3A4阻害剤が、抗不整脈剤、抗ヒスタミン剤、アゾール抗真菌剤、ベンゾジアゼピン、カルシウムチャネル遮断薬、HIV抗ウイルス剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、マクロライド系抗生物質、運動促進剤、プロテアーゼ阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記CYP3A4阻害剤が、アルプラゾラム、アミオダロン、アムロジピン、アプレピタント、アリピプラゾール、アステミゾール、アトルバスタチン、ボセプレビル、ブスピロン、クロラムフェニコール、クロルフェニラミン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、コビシスタット(GS−9350)、コビシスタット(GS−9350)の類似体若しくは誘導体、シクロスポリン、デラビリジン(delaviridine)、ジアゼパム→3−OH、ジエチル−ジチオカルバメート、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フェロジピン、フルコナゾール、フルボキサミン、ゲストデン、グリベック、グレープフルーツジュース、ハロペリドール、イマチニブ、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロバスタチン、メサドン、ミベフラジル、ミダゾラム、ミフェプリストン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ノルフロキサシン、ノルフルオキセチン、ピモジド、キニーネ、キニジン→3−OH、リトナビル、サキナビル、シルデナフィル、シンバスタチン、スターフルーツ、タクロリムス(FK506)、タモキシフェン、テラプレビル、テリスロマイシン、トラゾドン、トリアゾラム、ベラパミル、テラプレビル、ビンクリスチン、ボリコナゾール、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記CYP3A4阻害剤が、コビシスタット(GS−9350)又はコビシスタット(GS−9350)の類似体若しくは誘導体である、請求項3に記載の薬学的組成物。
- 前記CYP3A4阻害剤が、ケトコナゾールである、請求項3に記載の薬学的組成物。
- 前記CYP3A4阻害剤が、リトナビルである、請求項3に記載の薬学的組成物。
- 前記イブルチニブの治療有効量が、約10mg〜約100mgである、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記イブルチニブの治療有効量が、約40mg〜約100mg又は約40mg〜約70mgである、請求項7に記載の薬学的組成物。
- 前記イブルチニブの治療有効量が、約40mgである、請求項7に記載の薬学的組成物。
- 複合剤形である、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 必要とする個体におけるB細胞増殖性障害の治療方法であって、
a.治療有効量のイブルチニブと、
b.CYP3A4阻害剤と、の組み合わせを投与することを含む、方法。 - 前記B細胞増殖性障害が、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、高リスクCLL、又は非CLL/SLLリンパ腫である、請求項11に記載の方法。
- 前記B細胞増殖性障害が、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度B細胞リンパ腫、又は節外性辺縁帯B細胞リンパ腫である、請求項11に記載の方法。
- 前記B細胞増殖性障害が、急性若しくは慢性骨髄性(又は骨髄の)白血病、骨髄異形成症候群、又は急性リンパ芽球性白血病である、請求項11に記載の方法。
- 前記B細胞増殖性障害が、再発性若しくは難治性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、再発性若しくは難治性マントル細胞リンパ腫、再発性若しくは難治性濾胞性リンパ腫、再発性若しくは難治性CLL、再発性若しくは難治性SLL、再発性若しくは難治性多発性骨髄腫である、請求項11に記載の方法。
- 前記B細胞増殖性障害が、高リスクCLL又は高リスクSLLである、請求項11に記載の方法。
- 前記CYP3A4阻害剤が、抗不整脈剤、抗ヒスタミン剤、アゾール抗真菌剤、ベンゾジアゼピン、カルシウムチャネル遮断薬、HIV抗ウイルス剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、マクロライド系抗生物質、運動促進剤、プロテアーゼ阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項11に記載の方法。
- 前記CYP3A4阻害剤が、アルプラゾラム、アミオダロン、アムロジピン、アプレピタント、アリピプラゾール、アステミゾール、アトルバスタチン、ボセプレビル、ブスピロン、クロラムフェニコール、クロルフェニラミン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、コビシスタット(GS−9350)、コビシスタット(GS−9350)の類似体若しくは誘導体、シクロスポリン、デラビリジン(delaviridine)、ジアゼパム→3−OH、ジエチル−ジチオカルバメート、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フェロジピン、フルコナゾール、フルボキサミン、ゲストデン、グリベック、グレープフルーツジュース、ハロペリドール、イマチニブ、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロバスタチン、メサドン、ミベフラジル、ミダゾラム、ミフェプリストン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ノルフロキサシン、ノルフルオキセチン、ピモジド、キニーネ、キニジン→3−OH、リトナビル、サキナビル、シルデナフィル、シンバスタチン、スターフルーツ、タクロリムス(FK506)、タモキシフェン、テラプレビル、テリスロマイシン、トラゾドン、トリアゾラム、トロレアンドロマイシン(troleandromycin)、ベラパミル、テラプレビル、ビンクリスチン、ボリコナゾール、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項11に記載の方法。
- 前記CYP3A4阻害剤が、コビシスタット(GS−9350)又はコビシスタット(GS−9350)の類似体若しくは誘導体である、請求項18に記載の方法。
- 前記CYP3A4阻害剤が、ケトコナゾールである、請求項18に記載の方法。
- 前記CYP3A4阻害剤が、リトナビルである、請求項18に記載の方法。
- 前記イブルチニブの治療有効量が、約10mg〜約100mgである、請求項11に記載の方法。
- 前記イブルチニブの治療有効量が、約40mg〜約100mg又は約40mg〜約70mgである、請求項22に記載の方法。
- 前記イブルチニブの治療有効量が、約40mgである、請求項22に記載の方法。
- イブルチニブ及び前記CYP3A4阻害剤が、複合剤形にある、請求項11に記載の方法。
- イブルチニブ及び前記CYP3A4阻害剤が、別々の剤形にある、請求項11に記載の方法。
- イブルチニブ及び前記CYP3A4阻害剤が、並行して投与される、請求項11に記載の方法。
- イブルチニブ及び前記CYP3A4阻害剤が、同時に、本質的に同時に、又は同じ治療プロトコル内で投与される、請求項11に記載の方法。
- イブルチニブ及び前記CYP3A4阻害剤が、順次に投与される、請求項11に記載の方法。
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