JP2016509049A - ヤヌス関連キナーゼ(JAK)の阻害剤としてのピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
薬学的に許容できる担体と式Iの化合物とを含む、医薬組成物、
筋炎、血管炎、天疱瘡、クローン病、ループス、腎炎、乾癬、多発性硬化症、大うつ病性障害、アレルギー、喘息、シェーグレン病、ドライアイ症候群、移植拒絶反応、がん、炎症性腸疾患、敗血性ショック、心肺機能不全、急性呼吸器疾患または悪液質を包含する状態または障害を、必要としている対象に、治療有効量の式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することによって治療するための方法、
アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、強皮症、ループス、掻痒、他の掻痒性状態、哺乳動物におけるアレルギー性皮膚炎を包含するアレルギー反応、刺咬性過敏症を包含するウマのアレルギー性疾患、夏癬、ウマにおける皮膚掻痒、ウマ肺胞性肺気腫、炎症性気道疾患、再発性気道閉塞、気道過敏性、および慢性閉塞肺疾患を包含する状態または障害を、必要としている哺乳動物に、治療有効量の式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することによって治療するための方法、ならびに
本発明の化合物の調製のための方法も提供する。本発明は、ほんの一例として挙げられる下記の記述からさらに理解されるであろう。本発明は、あるクラスのピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体を対象とする。特に、本発明は、JAK、特にJAK1の阻害剤として有用なピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物を対象とする。本発明はそのように限定されないが、本発明の種々の態様の理解は、下記の考察および例を通して得られる。
Yは、−AR5であり、Aは、結合または−−(CH2)k−−であり、R5は、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリールであるか、あるいは、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される1から3個のヘテロ原子を有する合計5から11個の原子を含有する不飽和、飽和または部分飽和の単環式または二環式環構造であり、ここで、前記アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、または単環式もしくは二環式環構造は、重水素、ハロ、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、CN、ヒドロキシル、CF3、−−NRa’Rb’、−−ORe、−−S(O)pReおよびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、CN、ヒドロキシル、CONH2およびSO2CH3からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、(a)Ra’およびRb’は、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(ヘテロ環式)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、1つまたは複数のRc’で置換されていてもよいか、または(b)Ra’およびRb’は、一緒になって、−−(CRc’Rd’)j−−を含む鎖を形成し、ここで、Rc’およびRd’は、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF3、CONH2、−−ORe、−−NReRfまたは−−S(O)pReであり、ここで、ReおよびRfは、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF3およびCONH2からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、jは、2、3、4または5であり、kは、1、2または3であり、pは、0、1または2である]を提供する。一実施形態において、本発明は、R5がC1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルである、式IDの化合物を提供する。
4−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}ピリジン−2−スルホンアミド;
2,2,2−トリフルオロ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−エタンスルホンアミド;
2−メチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−プロパン−1−スルホンアミド;
N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}プロパン−1−スルホンアミド;
1−シクロプロピル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−メタンスルホンアミド;
N−{cis−3−[(ブチルスルホニル)メチル]シクロブチル}−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
1−シクロプロピル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−アゼチジン−3−スルホンアミド;
3−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−アゼチジン−1−スルホンアミド;
(1R,5S)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−スルホンアミド;
(3R)−3−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−ピロリジン−1−スルホンアミド;
(3S)−3−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−ピロリジン−1−スルホンアミド;
N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−1−(オキセタン−3−イル)メタン−スルホンアミド;
1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メタン−スルホンアミド;
trans−3−(シアノメチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−シクロブチル}シクロ−ブタンスルホンアミド;
cis−3−(シアノメチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−シクロブチル}シクロブタン−スルホンアミド;
N−[cis−3−({[(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
(1S,5S)−1−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−スルホンアミド;
(1R,5R)−1−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−スルホンアミド;
(3R)−1−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]ピロリジン−3−カルボニトリル;
1−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]−4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−4−オール;
N−(cis−3−{[(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
(3S)−1−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]ピロリジン−3−カルボニトリル;
N−(cis−3−{[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(2−シクロプロピルエチル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−[cis−3−({[1−(プロパン−2−イル)ピロリジン−3−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
3,3−ジフルオロ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−シクロブタン−スルホンアミド;
1−[3−(シアノメチル)オキセタン−3−イル]−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−メタンスルホンアミド;
cis−3−(シアノメチル)−3−メチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−シクロブタンスルホンアミド;
trans−3−(シアノメチル)−3−メチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}シクロブタンスルホンアミド;
N−(2−シアノエチル)−N−メチル−N’−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}硫酸ジアミド;
N−{(1S,3R)−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}プロパン−1−スルホンアミド;
3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−シクロブチル}ベンゼン−スルホンアミド;
N−(シクロプロピルメチル)−N’−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−シクロブチル}硫酸ジアミド;
N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−4−(1H−ピラゾール−3−イル)ピペリジン−1−スルホンアミド;
2−メチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−スルホンアミド;
2−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)−スルホニル]ピリジン−4−カルボニトリル;
(1S,3S)−3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)−スルホニル]シクロペンタンカルボニトリル;
(1R,3R)−3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−メチル)スルホニル]シクロペンタンカルボニトリル;
1−シクロプロピル−N−{trans−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−メタンスルホンアミド;
3−シアノ−N−{trans−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−ピロリジン−1−スルホンアミド;
N−メチル−N−{trans−3−[(プロピルスルホニル)メチル]シクロブチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;および
2−メチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−1,3−チアゾール−5−スルホンアミド
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−シクロ−ブチル}メタンスルホンアミド;
trans−3−(シアノメチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−シクロブチル}シクロ−ブタンスルホンアミド;
N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}プロパン−1−スルホンアミド;
3,3−ジフルオロ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−シクロブタン−スルホンアミド;および
N−{(1S,3R)−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}プロパン−1−スルホンアミド
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
(3R)−3−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}ピロリジン−1−スルホンアミド;
(1R,5S)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−スルホンアミド;
(1S,5S)−1−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−スルホンアミド;
N−(2−シアノエチル)−N−メチル−N’−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}硫酸ジアミド;および
2−メチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−スルホンアミド
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
(3R)−1−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)−スルホニル]ピロリジン−3−カルボニトリル;
1−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]−4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−4−オール;
N−(cis−3−{[(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
(3S)−1−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)−スルホニル]ピロリジン−3−カルボニトリル
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
(1R,3R)−3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)−スルホニル]シクロ−ペンタンカルボニトリル;
(1S,3S)−3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−メチル)スルホニル]シクロ−ペンタンカルボニトリル;
2−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)−スルホニル]ピリジン−4−カルボニトリル;
N−[cis−3−({[(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;および
N−{cis−3−[(ブチルスルホニル)メチル]シクロブチル}−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
関節リウマチ、若年性関節炎および乾癬性関節炎を包含する関節炎;
単一臓器または単一細胞型自己免疫障害として指定されるものを包含する自己免疫疾患または障害、例えば、橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー症候群、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、慢性劇症肝炎、潰瘍性大腸炎および膜性糸球体症、全身性自己免疫障害を伴うとして指定されるもの、例えば、全身性エリテマトーデス(erythematosis)、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎・皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発動脈炎、多発性硬化症および水疱性類天疱瘡、ならびに、コーガン症候群、強直性脊椎炎、ウェゲナー肉芽腫、自己免疫性脱毛症、I型もしくは若年発症糖尿病または甲状腺炎を包含する、O細胞(液性)ベースまたはT細胞ベースであってよい追加の自己免疫疾患;
消化管/胃腸管がん、結腸がん、肝がん、皮膚がん(肥満細胞腫瘍および扁平上皮癌を包含する)、胸部および***がん、卵巣がん、前立腺がん、リンパ腫、白血病(急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病を包含する)、腎臓がん、肺がん、筋肉がん、骨がん、膀胱がん、脳腫瘍、黒色腫(口腔および転移性黒色腫を包含する)、カポジ肉腫、骨髄腫(多発性骨髄腫を包含する)、骨髄増殖性障害、増殖性糖尿病網膜症または血管新生関連障害(固形腫瘍を包含する)を包含する、がんまたは腫瘍;
I型糖尿病または糖尿病による合併症を包含する糖尿病;
目の自己免疫疾患、角結膜炎、春季カタル、ブドウ膜炎(ベーチェット病に関連するブドウ膜炎および水晶体起因性ブドウ膜炎を包含する)、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜炎、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑、眼天疱瘡(premphigus)、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト・小柳・原田症候群、乾性角結膜炎(ドライアイ)、小水疱、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌性眼障害、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎または眼性新血管形成を包含する、眼疾患、障害または状態;
クローン病および/もしくは潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎または肥満細胞症を包含する、腸炎、アレルギーまたは状態;
運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、または外傷、ストライク(strike)、グルタミン酸神経毒性もしくは低酸素症によって引き起こされる神経変性疾患を包含する、神経変性疾患;脳卒中における虚血/再灌流傷害、心筋虚血(ischemica)、腎虚血、心臓発作、心臓肥大、アテローム硬化症および動脈硬化、臓器低酸素症、または血小板凝集;
アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、強皮症、掻痒または他の掻痒性状態を包含する、皮膚疾患、状態または障害;
哺乳動物におけるアレルギー性皮膚炎(刺咬性過敏症等のウマのアレルギー性疾患を包含する)、夏癬、ウマにおける皮膚掻痒、ウマ肺胞性肺気腫、炎症性気道疾患、再発性気道閉塞、気道過敏性または慢性閉塞肺疾患を包含する、アレルギー反応;
慢性もしくは難治性喘息、遅発型喘息、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息または塵埃喘息を包含する、喘息および他の閉塞性気道疾患;
膵島移植拒絶反応、骨髄移植拒絶反応、移植片対宿主病、臓器および細胞移植拒絶反応(骨髄、軟骨、角膜、心臓、椎間板、島、腎臓、肢、肝臓、肺、筋肉、筋芽細胞、神経、膵臓、皮膚、小腸または気管等)または異種移植を包含する、移植拒絶反応;ならびに
下記のスキームおよび書面による明細は、本発明の化合物の調製に関する一般的詳細を提供するものである。
式Iの化合物[式中、pは2であり、XはNHであり、YはAR5であり、Aは結合である]は、スキーム1に従って調製され得る。
式Iの化合物[式中、pは2であり、XはNHであり、YはNRaRbである]は、スキーム3に従って調製され得る。
式Iの化合物[式中、pは2であり、XはCH2であり、YはNRaRbである]は、スキーム4に従って調製され得る。
式Iの化合物[式中、pは、0、1または2であり、XはCH2であり、YはAR5であり、Aは結合である]は、スキーム5に従って調製され得る。
2,2,2−トリフルオロ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}エタンスルホンアミド
ステップ1:ベンジル[cis−3−(メチルアミノ)シクロブチル]カルバメートおよびベンジル[trans−3−(メチルアミノ)シクロブチル]カルバメート
無水エタノール中のメチルアミン(1000mL、9.13mol)の33%溶液を、ベンジル(3−オキソシクロブチル)カルバメート(WO2012/75381A1およびWO2012/09678A1)(200g、0.913mol)および酢酸(88mL)の混合物に、エタノール(1000mL)中、0℃で撹拌しながら添加した。反応混合物を0℃で1.5時間撹拌し、次いで、室温で2時間撹拌した。水素化ホウ素リチウム(41g、2.05mol)を小分けにして反応混合物に−70℃で添加した。添加が完了した後、反応混合物を−70℃で1時間撹拌し、次いで、室温に12時間かけて加温させた。反応混合物を水(400mL)でクエンチし、真空下で濃縮して、エタノールを除去した。水性層を濃塩酸でpH2に酸性化し、酢酸エチル(2×1000mL)で洗浄し、10%水酸化ナトリウムでpH9〜10に塩基性化し、次いで、ジクロロメタン(3×1000mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1000mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を淡褐色液体として取得した。これをジクロロメタン(400mL)に溶解し、0℃に冷却した。得られた溶液に、ジオキサン中4M HClの溶液(300mL)を添加した。混合物を、0℃で30分間、次いで、室温で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、残った固体を、メタノールおよびメチルtert−ブチルエーテルの混合物から再結晶させて、シス異性体を白色固体(111.09g、52%)として生じさせた。1H NMR: (400 MHz, D2O):δ7.33-7.38 (m, 5H); 5.02 (s, 2H), 3.83-3.87 (m, 1H), 3.89-3.41 (m,
1H), 2.66-2.70 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.03-2.05 (m, 2H). LC/MS (精密質量) C13H18N2O2の計算値; 234.137, 実測値(M + H+); 235.1.
水(180mL)中の炭酸カリウム(20.47g、148mmol)の溶液に、ベンジル[cis−3−(メチルアミノ)シクロブチル]カルバメート(13.57g、50.2mmol)、続いて2,4−ジクロロ−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン(9.0g、47.9mmol)を室温で添加した。添加が完了した後、反応混合物を95℃で終夜撹拌した。混合物を濾過して、固体を収集した。濾過ケーキを水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物(16.5g、89.7%)を黄色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ11.81 (sm 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.38 (m, 5 H), 7.16 (m, 1 H), 6.67
(d, 1 H), 5.02 (s, 2 H), 4.81 (m, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 2.53 (m,
2 H), 2.25 (m, 2 H). LC/MS (精密質量) C19H20ClN5O2の計算値; 385.131, 実測値(M + H+); 386.1.
エタノール(300mL)中の、{cis−3−[(2−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)(メチル)−アミノ]シクロブチル}カルバメート(13.0g、34.0mmol)、Pd(OH)2(40.3g、40.8mmol)およびシクロヘキセン(72.5mL、0.71mol)の混合物を、3時間撹拌還流した。反応混合物をCelite(登録商標)のパッドに通して濾過し、パッドをメタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、表題化合物(4.8g、66%)を白色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ11.68 (br, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.67 (br, 2H), 7.17 (d, 1H), 6.65 (d,
1H), 5.08 (m, 1 H), 3.45 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.31 (m, 4H). LC/MS (精密質量) C11H15N5の計算値; 217.133, 実測値(M + H+); 218.1.
テトラヒドロフラン(0.8mL)中のcis−N−メチル−N−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルシクロブタン−1,3−ジアミン塩酸塩(100mg、0.39mmol)の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中1M溶液)(0.9mL、0.9mmol)およびクロロトリメチルシラン(94mg、0.88mmol)を室温で添加した。反応混合物を45分間撹拌し、次いで、2,2,2−トリフルオロエタンスルホニルクロリド(86mg、0.47mmol)をゆっくり添加した。混合物を室温で18時間撹拌し、ジクロロメタンと水とに分配した。水性層をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を黄褐色固体として生じさせた。粗材料を、ジクロロメタンおよびメタノール(93:7)の混合物で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体(93mg、65%)として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ11.61 (br. s., 1 H), 8.20 (d, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.13 (d, 1 H),
6.60 (d, 1 H), 4.80-4.94 (m, 1 H), 4.34 (q, 2 H), 3.58-3.71 (m, 1 H),
3.23 (s, 3 H), 2.55-2.67 (m, 2 H), 2.17-2.30 (m, 2 H). LC/MS (精密質量) C13H16F3N5O2Sの計算値; 363.098, 実測値(M + H+); 363.9.
N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−プロパン−1−スルホンアミド
この化合物は、1−プロパンスルホニルクロリドを使用して調製した。粗化合物を、ジクロロメタンおよびメタノール(93:7)の混合物で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄褐色固体(78%収率)として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ11.60 (br s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.61
(d, 1 H), 4.81-4.94 (m, 1 H), 3.47-3.62 (m, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 2.87-2.96 (m,
2 H), 2.52-2.63 (m, 2 H), 2.14-2.27 (m, 2 H) 1.60-1.73 (m, 2 H) 0.96 (t, 3 H).
LC/MS (精密質量) C14H21N5O2Sの計算値; 323.142, 実測値(M + H+); 324.1.
2−メチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−シクロブチル}プロパン−1−スルホンアミド
この化合物は、2−メチル−1プロパンスルホニルクロリドを使用して調製した。粗化合物を、ジクロロメタンおよびメタノール(93:7)の混合物で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体(52%)として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ11.64 (br s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.03-7.26 (m, 1 H),
6.65 (d, 1 H), 4.82-5.02 (m, 1 H), 3.52-3.70 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 2.87 (d,
2 H), 2.55-2.67 (m, 2 H), 2.18-2.30 (m, 2 H), 2.11 (dt, 1 H), 1.04 (d, 6 H).
LC/MS (精密質量) C15H23N5O2Sの計算値; 337.157, 実測値(M + H+); 338.0.
cis−およびtrans−3−(シアノメチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}シクロブタンスルホンアミド
これらの化合物は、cis−およびtrans−3−(シアノメチル)シクロブタンスルホニルクロリドの混合物(約1:1)を使用して調製した。シスおよびトランス異性体の粗混合物を、ジクロロメタンおよびメタノールの勾配(100:0から10:1)で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物の混合物(420mg)を白色固体(67%)として生じさせた。シスおよびトランス異性体を、超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した。
シス異性体4A:160mg(21%)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.12 (s, 1H), 7.13-7.12 (d, 1H), 6.69-6.69 (d, 1 H), 4.92-4.89 (m, 1
H), 3.84-3.78 (m, 1 H), 3.76-3.67 (m, 1 H), 3.36 (s, 3 H), 2.79-2.73 (m, 2 H),
2.65-2.64 (m, 3H), 2.58-2.52 (m, 2 H), 2.32-2.19 (m, 4 H). LC/MS (精密質量) C17H22N6O2Sの計算値; 374.152, 実測値(M + H+); 375.3.
トランス異性体4B:155mg(20%)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.13 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.94-4.89 (m, 1H),
3.89-3.85 (m, 1H), 3.72-3.69 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.85-2.62 (m, 7H),
2.31-2.23 (m, 4H). LC/MS (精密質量) C17H22N6O2Sの計算値; 374.152, 実測値(M + H+); 374.9.
0℃のテトラヒドロフラン(12mL)中の水素化ナトリウム(125mg、3.12mmol)の冷懸濁液に、シアノメチルホスホン酸ジエチル(1.21g、3.40mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した後、テトラヒドロフラン(8mL)中の3−(ベンジルオキシ)シクロブタノン(500mg、2.84mmol)の溶液を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、水でクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×25mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配(100:0から85:15)で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物(450mg、80%)を黄色油として生じさせた。
乾燥テトラヒドロフラン中の[3−(ベンジルオキシ)シクロブチリデン]アセトニトリル(10.2g、51mmol)および10%Pd/C(2.0g)の混合物を、水素で50psiに加圧し、室温で3日間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配(100:0から80:20)で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物(7g、70%)を無色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ7.36-7.28 (m, 5 H), 4.44-4.43 (m, 2 H), 4.30-4.09 (m, 1H), 3.98-3.95
(m, 1 H), 2.64-2.45 (m, 4 H), 1.81-1.759 (m, 2 H).
アセトニトリル(15mL)中の[3−(ベンジルオキシ)シクロブチル]アセトニトリル(1g、5.00mmol)の溶液に、ヨードトリメチルシラン(1.5g、7.50mmol)を0℃で滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をトリエチルアミンでクエンチし、濃縮し、次いで、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配(1:0から1:1)で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(340mg、62%)を黄色油として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ4.55-4.15 (m, 1H), 2.49-2.46 (m, 2H), 2.25-2.21 (m, 2H), 2.14-2.08
(m, 1H), 1.79-1.72 (m, 2H).
乾燥ジクロロメタン(25mL)中の(3−ヒドロキシシクロブチル)アセトニトリル(333mg、3.0mmol)の溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(732mg、6.0mmol)を添加した。混合物を室温で5分間撹拌し、次いで、p−トルエンスルホニルクロリド(859mg、4.5mmol)を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水(2×15mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配(10:0から7:3)で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(520mg、65%収率)を無色油として生じさせた。
N,N−ジメチルホルムアミド(8mL)中の3−(シアノメチル)シクロブチル4−メチルベンゼンスルホネート(1.5g、5.7mmol)およびチオ酢酸カリウム(1.29g、3.00mmol)の混合物を、80℃で終夜加熱した。混合物を酢酸エチル(15mL)で希釈し、水(30mL)およびブライン(2×30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、石油エーテルおよび酢酸エチル(3:1)の混合物で溶離する分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(750mg、78%)を無色油として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ4.12-3.92 (m, 1 H), 2.86-2.77 (m, 2 H), 2.71-2.47 (m, 2 H),
2.42-2.37 (m, 2 H), 2.30-2.29 (m,3 H), 1.97-1.90 (m, 1 H).
濃HCl(3mL)およびアセトニトリル(12mL)中のN−クロロコハク酸イミド(1.6g、12.0mmol)の混合物を、室温で10分間撹拌した。アセトニトリル(3mL)中のS−[3−(シアノメチル)シクロブチル]エタンチオエート(507mg、3.0mmol)を、0℃で添加し、10分間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)で希釈し、メチルtert−ブチルエーテル(3×50mL)で抽出した。合わせた乾燥有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、石油エーテルおよび酢酸エチル(100:0から50:50)の混合物で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(400mg、69%)を黄色油として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ4.45-4.40 (m, 1H), 3.06-2.71 (m, 3H), 2.61-2.49 (m, 4H).
1−[3−(シアノメチル)オキセタン−3−イル]−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メタンスルホンアミド
この化合物は、[3−(シアノメチル)オキセタン−3−イル]メタンスルホニルクロリドから調製した。粗化合物を、酢酸エチルで溶離する分取薄層クロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を白色固体(32%)として生じさせた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.13 (s, 1 H), 7.14-7.13
(m, 1 H), 6.71-6.70 (m, 1 H), 5.06-5.05 (m, 1 H), 4.85-4.81 (m, 2 H), 4.52-4.50
(m, 2 H), 3.77-3.75 (m, 1 H), 3.63 (m, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 3.29-3.26 (m, 2 H),
2.85-2.78 (m, 2 H), 2.38-2.30 (m, 2 H). LC/MS (精密質量) C17H22N6O3Sの計算値; 390.147, 実測値(M + H+); 391.0.
ステップ1:[3−(シアノメチル)オキセタン−3−イル]メチル4−メチルベンゼンスルホネート
この化合物は、実施例4ステップ4の手順に準拠し、(3−ヒドロキシシクロブチル)アセトニトリルを[3−(ヒドロキシメチル)−3−オキセタニル]アセトニトリルで代用して調製した。粗化合物を、石油エーテルおよび酢酸エチル(1:0から1:1)の混合物で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体(10%)として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ7.82-7.80 (m, 2 H), 7.41-7.39 (m, 2 H), 4.54-4.35 (m, 4 H), 4.31 (s,
2 H), 2.79 (s, 2 H), 2.45 (s, 3H).
[3−(シアノメチル)オキセタン−3−イル]メチル4−メチルベンゼンスルホネート(150mg、0.53mmol)およびチオシアン酸カリウム(104mg、1.07mmol)の溶液を、エタノール(10mL)中で撹拌した。反応物を85℃に加熱し、16時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗表題化合物を白色固体として生じさせた。
塩素ガスを、0℃の水(10mL)中の[3−(シアノメチル)オキセタン−3−イル]メチルチオシアネート(0.53mmol、粗製)の溶液に、30分間吹き込んで発泡させた。反応混合物をメチルtert−ブチルエーテル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物(20mg、18%)を生じさせた。
N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−1−オキセタン−3−イルメタンスルホンアミド
この化合物は、オキセタン−3−イルメタンスルホニルクロリドを使用して調製した。粗化合物を、ジクロロメタンおよびメタノール(85:15)の混合物で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体(23%)として生じさせた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.13 (m, 1 H), 7.13 (d, J =
4Hz, 1 H), 6.70-6.69 (m, J = 4Hz, 1 H), 4.93-4.91 (m,1 H), 4.84-4.83 (m, 2 H),
4.63-4.59 (m, 2 H), 3.74-3.68 (m, 1 H), 3.58-3.56 (m, 1 H), 3.47-3.45 (m, 2 H),
3.37 (s, 3 H), 2.79-2.77 (m, 2 H), 2.32-2.29 (m, 2 H). LC/MS (精密質量) C15H21N5O3Sの計算値; 351.136, 実測値(M + H+); 352.1.
ステップ1:オキセタン−3−イルメチルチオシアネート
この化合物は、実施例5、ステップ2の手順に従い、[3−(シアノメチル)オキセタン−3−イル]メチル4−メチルベンゼンスルホネートをオキセタン−3−イルメチル4−メチルベンゼンスルホネート(WO2012/117000A1)で代用して調製して、粗表題化合物を白色固体(100%)として生じさせた。
この化合物は、実施例5ステップ3の手順に準拠し、[3−(シアノメチル)オキセタン−3−イル]メチルチオシアネートをオキセタン−3−イルメチルチオシアネートで代用して、粗製物形態(25%収率)で調製した。
cis−およびtrans−3−(シアノメチル)−3−メチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}シクロブタンスルホンアミド
これらの化合物は、cis−およびtrans−3−(シアノメチル)−3−メチルシクロブタンスルホニルクロリドの混合物(約1:1)を使用して調製した。シスおよびトランス異性体の粗混合物を、石油エーテル:酢酸エチルの勾配(10:1から1:15)で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物の混合物(70mg)を薄褐色固体(28%)として生じさせた。次いで、シスおよびトランス異性体を超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)によって分離した。
シス異性体(7A):26mg(10%);SFC保持時間 = 7.11分; 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.13 (s, 1 H), 7.13-7.13
(d, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 4.93-4.86 (m, 1 H), 3.91-3.87 (m, 1 H), 3.71-3.65 (m,
1 H), 3.37-3.33 (m, 3 H), 2.77-2.75 (m, 2 H), 2.68 (s, 2 H), 2.41-2.36 (m, 2
H), 2.26-2.21 (m, 2 H), 1.34 (m, 3 H). LC/MS (精密質量) C18H24N6O2Sの計算値; 388.168, 実測値(M + H+); 389.1.
トランス異性体(7B)24mg(10%);SFC保持時間 = 11.35分; 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.13 (s, 1 H), 7.14 (d, 1
H), 6.69 (d, 1 H), 4.93-4.86 (m, 1 H), 3.96-3.86 (m, 1 H), 3.72-3.65 (m, 1 H),
3.36-3.31 (m, 3 H), 2.77-2.75 (m, 2 H), 2.71 (s, 2 H), 2.34-2.26 (m, 6 H), 1.33
(m, 3 H). LC/MS (精密質量) C18H24N6O2Sの計算値; 388.168, 実測値(M + H+); 389.0.
テトラヒドロフラン(200mL)中の3−メチレンシクロブタンカルボニトリル(35.0g、373.0mmol)の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(450mL、1M)を−78℃で滴下添加した。溶液を−78℃で1時間撹拌し、ヨードメタン(30mL、448mmol)を反応物に添加した。1時間後、混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液(380mL)でクエンチし、メチルtert−ブチルエーテル(3×400mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、減圧下での蒸留によって精製して、表題化合物(20g、50%)を透明油として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ4.90-4.89 (m, 2 H), 3.24-3.20 (m, 2 H), 2.67-2.62 (m, 2 H), 1.50 (s,
3H).
水(50mL)およびエタノール(50mL)中の1−メチル−3−メチレンシクロブタンカルボニトリル(10.0g、93.3mmol)の溶液に、水酸化カリウム(25.6g、466.6mmol)を添加した。反応混合物を還流まで加熱し、終夜撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、溶液を10℃を未満まで冷却し、濃塩酸でpH1に酸性化した。水性相を酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物(9g、77%)を生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ11.90 (s, 1 H), 4.88-4.85 (m, 2 H), 3.23-3.17 (m, 2 H), 2.53-2.41
(m, 2 H), 1.45 (s, 3 H).
0℃のジクロロメタン(30mL)中の1−メチル−3−メチレンシクロブタンカルボン酸(6g、47.6mmol)の溶液に、塩化チオニル(11.0mL、143mmol)を滴下添加した。溶液を0℃で1時間撹拌した。3滴のN,N−ジメチルホルムアミドを溶液に添加した。溶液を0℃で30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン(20mL)およびエタノール(125mL)を残留物に添加した。得られた溶液を室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水(20mL)を残留物に添加した。水性層をジクロロメタン(4×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配(20:1から10:1)で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(5g、68%)を生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ4.85-4.83 (m, 2 H), 4.17-4.12 (m, 2 H), 3.18-3.12 (m, 2 H),
2.48-2.42 (m, 2H), 1.41 (s, 3 H), 1.27-1.23 (m, 3 H).
テトラヒドロフラン(50mL)中のエチル1−メチル−3−メチレンシクロブタンカルボキシレート(4.55g、29.5mmol)水素化アルミニウムリチウム(2.8g、72mmol)の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物にNa2SO4・10H2O(3.7g、11.5mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物(2.6g、79%)を無色油として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ4.79-4.78 (m, 2 H), 3.48 (s, 2 H), 2.53-2.48 (m, 2 H), 2.36-2.27 (m,
2 H), 1.16 (s, 3 H).
この化合物は、実施例4、ステップ4に準拠し、(3−ヒドロキシシクロブチル)アセトニトリルを(1−メチル−3−メチレンシクロブチル)メタノールで代用して調製した。粗化合物を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配(20:1から4:1)で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(70%)を生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ7.79 (d, 2 H), 7.34 (d, 2 H), 4.79-4.78 (m, 2 H), 3.90 (s, 2 H),
2.51-2.47 (m, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 2.35-2.31 (m, 2 H), 1.15 (s, 3 H).
(1−メチル−3−メチレンシクロブチル)メチル4−メチルベンゼンスルホネート(2.5g、9.4mmol)、シアン化カリウム(1.3g、19mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)の混合物を、70℃で終夜撹拌した。水(10mL)およびメチルtert−ブチルエーテル(20mL)を混合物に添加し、有機層を分離した。水性相をメチルtert−ブチルエーテル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配(10:1から5:1)で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(1.1g、97%)を薄褐色油として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ4.88-4.87 (m, 2 H), 2.62-2.54 (m, 2 H), 2.50 (s, 2 H), 1.33 (s, 3
H).
オゾンガスを、−78℃のジクロロメタン(30mL)中の(1−メチル−3−メチレンシクロ−ブチル)アセトニトリル(1.08g、8.91mmol)の溶液に、10分間吹き込んで発泡させた。溶液を窒素ガスでパージした後、ジメチルスルフィド(10mL)を溶液に−78℃で滴下添加した。溶液を−78℃で30分間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配(20:1から8:1)で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(920mg、84%)を無色油として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ3.11-3.06 (m, 2 H), 2.96-2.91 (m, 2 H), 2.69 (s, 2 H), 1.53 (s, 3
H).
テトラヒドロフラン(15mL)中の(1−メチル−3−オキソシクロブチル)アセトニトリル(400mg、3.25mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(246mg、6.5mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。アセトン(2mL)を添加し、次いで、溶媒を蒸発させた。水(10mL)を残留物に添加し、水性相をジクロロメタン(4×15mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配(10:1から1:1)で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(300mg、74%)を無色油として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ4.38-4.34 (m, 2 H), 2.46-2.27 (m, 4 H), 1.94-1.86 (m, 2 H),
1.33-1.12 (m, 3 H).
この化合物は、実施例7、ステップ5に準拠し、(1−メチル−3−メチレンシクロ−ブチル)メタノールを(3−ヒドロキシ−1−メチルシクロブチル)アセトニトリルで代用して調製した。粗化合物を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配(20:1から4:1)で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(36%)を生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ7.77 (d, 2 H), 7.35 (d, 2 H), 4.89-4.81 (m, 1 H), 2.45 (s, 3
H), 2.43-2.34 (m, 3 H), 2.26-2.21 (m, 1 H), 2.15-2.11 (m, 2 H), 1.33 (s, 3 H).
この化合物は、実施例4、ステップ5の手順に準拠し、3−(シアノメチル)シクロブチル4−メチルベンゼン−スルホネートを3−(シアノメチル)−3−メチルシクロブチル4−メチルベンゼンスルホネートで代用して、89%収率(粗製)で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ3.12 (s, 1 H), 2.46-2.30 (m, 4 H), 2.19 (s, 2 H), 1.29 (s, 1 H)
1.26-1.24 (m, 1 H), 1.18-1.14 (m, 1 H), 1.13 (s, 3H).
この化合物は、実施例4ステップ6に準拠し、S−[3−(シアノメチル)−シクロブチル]エタンチオエートをS−[3−(シアノメチル)−3−メチルシクロブチル]エタンチオエートで代用して調製した。粗化合物を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配(90:10から30:70)で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を黄色液体(66%)として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ4.45-4.38 (m, 1 H), 2.67-2.55 (m, 4 H), 2.46-2.40 (m, 2 H),
1.42-1.40 (m, 3 H).
4−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−シクロブチル}ピリジン−2−スルホンアミド
ステップ1:2−(ベンジルチオ)イソニコチノニトリル
鉱物油中水素化ナトリウムの60%懸濁液(8.36g、210.0mmol)を、テトラヒドロフラン(100mL)に懸濁した。次いで、テトラヒドロフラン(50mL)中のベンジルメルカプタン(21.5g、173mmol)の溶液を滴下添加した。添加中に濃厚なスラリーが形成された。4−シアノ−2−クロロピリジン(12.5g、90.2mmol)を添加し、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。水で慎重にクエンチした後、混合物を水とジエチルエーテルとに分配した。エーテル層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘプタンを残留物に添加すると、固体が迅速に形成された。固体を濾過によって収集し、ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、(33.02g、84%)の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ8.61 (d, 1 H), 7.25-7.46 (m, 6 H), 7.16-7.22 (m, 1 H), 4.47 (s, 2
H). LC/MS (精密質量) C13H10N2Sの計算値; 226.056, 実測値(M + H+); 227.1.
ジクロロメタン(139mL)および水(31mL)中の2−(ベンジルチオ)イソニコチノニトリル(8.92g、39.4mmol)の機械的に撹拌した混合物に、混合物の温度を3℃未満に保ちながら、塩化スルフリル(22.5mL、278mmol)を滴下添加した。添加が完了した後、混合物を、氷浴中で冷却し続けながら、30分間撹拌した。水(50mL)および氷(20g)のスラリーを添加した。水性相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗表題化合物を生じさせた。
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の4−シアノピリジン−2−スルホニルクロリド(9.7g、47.9mmol)の溶液を、室温でN,N−ジメチルホルムアミド(90mL)中のcis−N−メチル−N−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルシクロブタン−1,3−ジアミン塩酸塩(8.0g、36.8mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(150mg、0.03mmol)の溶液に添加した。ジイソプロピルエチルアミン(13mL、77mmol)を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。水を添加して、沈殿した固体を溶解した。水性相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで4回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンの1:1混合物を残留物に添加した。固体を濾過によって収集し、次いで、ジクロロメタンおよび最小量のメタノールに溶解した。得られた溶液を、ジクロロメタン中メタノールの5%溶液で溶離するシリカゲルプラグに通過させた。溶媒を蒸発させて固体を生じさせ、これに、ジクロロメタン中10%メタノールの溶液を添加した。混合物を短時間撹拌し、次いで、終夜静置させておいた。固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物(5.58g、39%)をオフホワイトの固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ11.62 (br. s., 1 H), 9.02 (d, 1 H), 8.52 (d, 1 H), 8.38 (s, 1 H),
8.17 (dd, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.10-7.15 (m, 1 H), 6.59 (dd, 3.41 Hz, 1 H),
4.80-4.91 (m, 1 H), 3.58-3.71 (m, 1 H), 3.19 (s, 3 H), 2.25-2.36 (m, 2 H), 2.10
(m, 2 H). LC/MS (精密質量) C17H17N7O2Sの計算値; 383.116, 実測値(M + H+); 384.1.
3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}ベンゼンスルホンアミド
ステップ1:メチル3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−シクロブチル}アミノ)−スルホニル]ベンゾエート
N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中のcis−N−メチル−N−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルシクロブタン−1,3−ジアミン塩酸塩(1.8g、8.29mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(6.7mL、49mmol)を0℃で小分けにして添加した。メチル3−(クロロスルホニル)ベンゾエート(2.3g、9.9mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を、ジクロロメタン中メタノールの勾配(3%から10%)で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物(1.6g、47%)を黄色固体として生じさせた。
テトラヒドロフラン(120mL)中のメチル3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}アミノ)スルホニル]ベンゾエート(800mg、1.92mmol)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(0.25g、6.7mmol)を0℃で添加した。反応物を25℃に加温し、3時間撹拌した。反応物を水(2mL)でクエンチし、15分間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾過ケーキをテトラヒドロフラン(50mL)中で撹拌し、再度濾過した。合わせた濾液を濃縮乾固して、表題化合物(430mg、58%)を黄色固体として生じさせた。
クロロホルム(50mL)およびメタノール(5mL)中の3−(ヒドロキシメチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}ベンゼンスルホンアミド(400mg、1.03mmol)の溶液に、二酸化マンガン(0.89g、10.0mmol)を添加した。反応混合物を25℃で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをクロロホルム(3×25mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中メタノールの勾配(2%から8%)で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物(240mg、60%)を油として生じさせた。
テトラヒドロフラン(20mL)中の3−ホルミル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}ベンゼンスルホンアミド(260mg、0.68mmol)の溶液に、臭化メチルマグネシウム(1.8mL、5.4mmol)を、窒素下、0℃で添加した。反応物を25℃で終夜撹拌し、次いで、塩化アンモニウム水溶液(10mL)でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(60mg、22%)を白色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ11.6 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.86 (s, 1
H), 7.70 (m, 1 H), 7.55 (m, 2 H), 7.15 (m, 1 H), 6.61 (m, 1 H), 5.44 (m, 1 H),
4.85 (m, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 2.18 (m, 2 H), 2.04 (m, 2 H), 1.32
(d, 3 H). LC/MS (精密質量) C19H23N5O3Sの計算値; 401.152, 実測値(M + H+); 402.2.
クロロホルム(30mL)およびメタノール(5mL)中の3−(1−ヒドロキシエチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}ベンゼンスルホンアミド(60mg、0.15mmol)の溶液に、二酸化マンガン(190mg、2.2mmol)を添加した。反応混合物を45℃で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾過ケーキをクロロホルム(3×25mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。残留物を、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(15mg、25%)を白色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ11.58 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.21 (m, 2 H), 8.16 (m, 2 H), 7.76
(m, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 3.54 (m, 1 H), 3.14 (s,
3 H), 2.81 (m, 3 H), 2.26 (m, 2 H), 1.98 (m, 2 H). LC/MS (精密質量) C19H21N5O3Sの計算値; 399.136, 実測値(M + H+); 400.1.
テトラヒドロフラン(20mL)中の3−アセチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}ベンゼンスルホンアミド(240mg、0.58mmol)の溶液に、臭化メチルマグネシウム(2.4mL、7.2mmol)を、窒素下、0℃で添加した。反応物を25℃で2時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液(10mL)でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(101mg、42%)を白色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ11.6 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.97 (m, 2 H), 7.67 (m, 2 H), 7.52 (m,
1 H), 7.12 (m, 1 H), 6.57 (m, 1 H), 5.29 (s, 1 H), 4.85 (m, 1 H), 3.53 (m, 1
H), 3.15 (s, 3 H), 2.24 (m, 2 H), 1.98 (m, 2 H), 1.44 (s, 6 H). LC/MS (精密質量) C20H25N5O3Sの計算値; 415.168, 実測値(M + H+); 416.0.
1−シクロプロピル−N−{trans−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メタンスルホンアミド
この化合物は、ベンジル[trans−3−(メチルアミノ)−シクロブチル]カルバメート(実施例1、ステップ1)から出発し、実施例1、ステップ2および3について記述されているものと同様の手順に準拠して合成して、trans−N−メチル−N−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルシクロブタン−1,3−ジアミン塩酸塩を取得した。THF(10mL)中の得られた塩酸塩(60mg、0.28mmol)に、炭酸カリウム(76mg、0.55mmol)、H2O(5mL)およびシクロプロピルメタンスルホニルクロリド(52mg、0.33mmol)を添加した。2時間撹拌した混合物を、ジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体(7mg;8%)として生じさせた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.14 (s, 1 H), 7.16 (d, 1
H,), 6.72 (d, 1 H), 5.44-5.40 (m, 1 H), 4.07-4.06 (m, 1 H), 3.41 (s, 3 H),
3.01-2.99 (m, 2 H), 2.81-2.74 (m, 2 H), 2.54-2.49 (m, 2 H), 1.15-1.13 (m, 1 H),
0.720-0.69 (m, 2 H), 0.42-0.41(m, 2 H). LC/MS (精密質量) C15H21N5O2Sの計算値; 335.142, 実測値(M + H+); 336.1.
N−{(1S,3R)−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}プロパン−1−スルホンアミド
この化合物は、実施例10に準拠し、ベンジル[trans−3−(メチルアミノ)−シクロブチル]カルバメートを(1S,3R)−N−ベンジル−N’−メチルシクロペンタン−1,3−ジアミンで、trans−N−メチル−N−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルシクロブタン−1,3−ジアミン塩酸塩を(1R,3S)−N−メチル−N−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルシクロペンタン−1,3−ジアミン塩酸塩で、およびシクロプロピルメタンスルホニルクロリドをプロパン−1−スルホニルクロリドで代用して調製して、表題化合物をオフホワイトの固体(11%)として生じさせた。粗化合物を、分取高速液体クロマトグラフィーを使用して精製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.08 (s, 1 H), 7.08 (s, 1
H,), 6.65 (s, 1 H), 5.27-5.23 (m, 1 H), 3.81-3.76 (m, 1 H), 3.31 (s, 3 H),
2.33-2.29 (m, 1 H), 2.13-2.04 (m, 1 H), 1.98-1.92 (m, 2 H), 1.82-1.75 (m, 4 H),
1.06 (t, 3 H), 0.42-0.41(m, 2 H). LC/MS (精密質量) C15H23N5O2Sの計算値; 337.157, 実測値(M + H+); 337.8.
トリフルオロ酢酸(15mL、190mmol)を、ジクロロメタン(75mL)中のベンジルtert−ブチル(1R,3S)−シクロペンタン−1,3−ジイルビスカルバメート(WO2011/086053A1において記述されている通りに調製したもの)(5.02g、15.0mmol)の溶液に室温で添加した。反応物を2時間撹拌し、次いで、濃縮して、表題化合物を薄褐色油(6.70g、粗製)として生じさせた。
トリアセトキシヒドリドホウ酸ナトリウム(4.38g、20.0mmol)を、ジクロロメタン(75mL)中のベンジル[(1R,3S)−3−アミノシクロペンチル]カルバメート(5.23g、15.0mmol)およびベンズアルデヒド(1.7mL、16.0mmol)の溶液に室温で添加した。混合物を21時間撹拌し、次いで、1M水酸化ナトリウム水溶液(75mL)を添加して、溶液を塩基性にした。水性層をジクロロメタン(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗材料を、ジクロロメタンおよびメタノール(100:0から88:12)の混合物で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を黄色油(3.47g、71%)として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ7.35-7.31 (m, 5 H), 7.30-7.26 (m, 5 H), 5.07 (s, 2 H), 4.17-4.07 (m,
1 H) 3.76-3.68 (m, 2 H), 3.27-3.20 (m, 1 H), 2.02-1.51 (m, 6 H).
水素化アルミニウムリチウム(1.02g、26.9mmol)を、テトラヒドロフラン(70mL)中のベンジル[(1R,3S)−3−(ベンジルアミノ)シクロペンチル]カルバメート(3.47g、10.7mmol)の溶液に室温で小分けにして添加した。反応物を3.5時間還流まで加熱した。次いで、混合物を氷浴中で冷却し、水(1.0mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(1.0mL)および水(3.0mL)で順次クエンチした。懸濁液を酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を0.5M塩酸水溶液に溶かした。混合物をジエチルエーテル(2×20mL)で洗浄し、水溶液を水酸化ナトリウムで塩基性(pH約11)にした。得られた混合物をジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗材料を、ジクロロメタンおよびメタノール(90:10)の混合物で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を黄色油(204mg、9%)として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ7.33-7.20 (m, 5 H), 3.74 (s, 2 H), 3.19-3.13 (m, 1 H), 3.08-3.02 (m,
1 H) 2.39 (s, 3 H), 2.09-2.03 (m, 1 H),1.87-1.81 (m, 2 H), 1.67-1.54 (m, 2 H),
1.46-1.39 (m, 1 H). LC/MS (精密質量) C13H20N2の計算値; 204.163, 実測値(M + H+); 205.1.
1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メタンスルホンアミド
ステップ1:ベンジル[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]カルバメート
4−クロロ−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(15g、48.7mmol)およびベンジル[cis−3−(メチルアミノ)シクロブチル]カルバメート(17.2g、63.5mmol)を、イソプロピルアルコール(180mL)およびジイソプロピルエチルアミン(28mL、161mmol)と混合した。得られたスラリーを75℃で6時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、イソプロピルアルコール(150mL)で洗浄し、50℃のオーブン内で乾燥させて、表題化合物(23.5g、95%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ8.38 (s, 1 H), 8.03 (d, 2 H), 7.45 (d, 1 H), 7.38-7.28 (m, 4 H),
7.26 (s, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 4.96 (d, 1 H), 4.77
(m, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 2.71 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.18 (m,
2 H).
ベンジル[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]カルバメート(15.2g、30.1mmol)を、酢酸エチル(45mL)および酢酸(45mL)に懸濁した。スラリーに、温度を25℃未満に維持しながら、酢酸中HBrの4M溶液(45mL、180mmol)をゆっくり添加した。得られたスラリーを室温で2時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、酢酸エチル(450mL)で洗浄し、40℃で乾燥させて、表題化合物(16g;100%)を白色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ8.31 (s, 1 H), 8.20 (s, 2 H), 7.97 (d, 2 H), 7.72 (d, 1 H), 7.44 (d,
2 H), 7.08 (d, 1 H), 4.93 (m, 1 H), 3.54 (m, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 2.50 (m, 4
H), 2.35 (s, 3 H). LC/MS (精密質量) C18H21N5O2Sの計算値; 371.142, 実測値(M + H+); 372.1.
(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル4−メチルベンゼンスルホネート(WO2010/032200A1を参照)(4g、14.5mmol)、ベンジルイミドチオカルバメート(3.53g、17.4mmol)、水酸化ナトリウム溶液(1.45g、36.2mmol、16mLの水に溶解したもの)およびN,N−ジメチルホルムアミド(16mL)の混合物を、60℃で16時間撹拌した。水(40mL)および酢酸エチル(150mL)を添加した。有機層を水(40mL)で洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配(100:0から95:5)で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を無色油(3.2g、81%)として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ7.34-7.24 (m, 5 H), 5.71 (s, 2 H), 2.71-2.61 (m, 2 H), 2.57-2.55 (m,
2 H), 2.30-2.14 (m, 3 H).
この化合物は、実施例8ステップ2の手順に準拠し、2−(ベンジルチオ)イソニコチノニトリルをS−[3−(シアノメチル)−3−メチルシクロブチル]エタンチオエートで代用して調製して、表題化合物を無色油(93%)として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3,):δ3.88-3.86 (m, 2 H), 3.03-2.94 (m, 3 H), 2.61-2.49 (m, 2 H).
10mLのジクロロメタン中の(3,3−ジフルオロシクロブチル)メタンスルホニルクロリド(2.5g、12.19mmol)の溶液を、ジクロロメタン(150mL)中のcis−N−メチル−N−{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}シクロブタン−1,3−ジアミンジヒドロブロミド(3.25g、6.10mmol)およびトリエチルアミン(3.08g、30.49mmol)の溶液に、0℃で15分間かけて滴下添加した。反応物を室温で4時間撹拌した。水(50mL)を添加し、有機層を分離した。水性層をジクロロメタン(2×150mL)で抽出し、合わせた有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗化合物を、ジクロロメタンおよびメタノールの勾配(100:0から90:10)で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体(2.0g、61%)として生じさせた。LC/MS (精密質量) C23H27F2N5O4S2の計算値; 539.147, 実測値(M + H+); 540.1.
エタノール(40mL)および水(20mL)中の1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−N−[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)−スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メタンスルホンアミド(2g、3.71mmol)および水酸化リチウム一水和物(780mg、18.6mmol)の溶液を、60℃で4時間撹拌した。エタノールを蒸発させ、残った水性層を塩酸でpH7に中和し、その後、ジクロロメタン(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(800mg、56%)を白色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.15 (s, 1H), 8.13 (s, 1
H), 7.16-7.15 (m, 1 H), 6.73-6.62 (m, 1 H), 4.95-4.88 (m, 1 H), 3.73-3.71 (m, 1
H), 3.38 (s, 3 H), 3.28-3.26 (m, 2 H), 2.87-2.78 (m, 4 H), 2.63-2.61 (m, 1 H),
2.56-2.48 (m, 2 H), 2.35-2.28 (m, 2 H). LC/MS (精密質量) C16H21F2N5O2Sの計算値; 385.138, 実測値(M + H+); 386.1.
3,3−ジフルオロ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}シクロブタンスルホンアミド
この化合物は、3,3−ジフルオロシクロブタンスルホニルクロリドを使用し、PCT公開第WO2011/068881号における手順を使用して調製した。粗化合物を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配(80:20から10:90)で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイトの固体(2ステップにわたって22%)として生じさせた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.13 (s, 1 H), 7.13 (d, 1
H), 6.70 (d, 1 H), 4.86-4.81 (m, 1H), 3.78-3.72 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H),
3.01-2.93 (m, 4 H), 2.78-2.76 (m, 2 H), 2.32-2.25 (m, 2 H). LC/MS (精密質量) C15H19F2N5O2Sの計算値; 371.123, 実測値(M + H+); 372.1.
1−シクロプロピル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メタンスルホンアミド
この化合物は、シクロプロピルメタンスルホニルクロリドを使用して、白色固体として調製した(2ステップにわたって73%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ11.64 (br. s., 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.12-7.19 (m, 1
H), 6.64 (m, 1 H), 4.84-4.97 (m, 1 H), 3.54-3.70 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 2.93
(d, 2 H), 2.55-2.66 (m, 2 H), 2.29-2.22 (m, 2 H), 0.96-1.09 (m, 1 H), 0.53-0.64
(m, 2 H), 0.29-0.39 (m, 2 H). LC/MS (精密質量) C15H19F2N5O2Sの計算値; 335.142, 実測値(M + H+); 336.0.
1−シクロプロピル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}アゼチジン−3−スルホンアミド
ステップ1:tert−ブチル3−({[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]アミノ}スルホニル)アゼチジン−1−カルボキシレート
cis−N−メチル−N−{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}シクロブタン−1,3−ジアミンジヒドロブロミド(7.0g、18.8mmol)を、過剰な1N水酸化ナトリウム水溶液中で3分間撹拌し、次いで、ジクロロメタン中に抽出することによって、遊離塩基化した(free−based)。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残った遊離塩基をジクロロメタン(200mL)に溶かし、0℃に冷却し、トリエチルアミン(13mL、94mmol)およびtert−ブチル3−(クロロスルホニル)アゼチジン−1−カルボキシレートで処理した。反応物を室温で10分間撹拌させた。粗混合物を水およびブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を白色固体として生じさせた。ジクロロメタンおよびジエチルエーテルの混合物を使用して固体を結晶化して、表題化合物を白色固体(9.61g、90%)として生じさせた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.19 (s, 1 H), 7.92-8.01
(m, 2 H), 7.54 (d, 1 H), 7.35 (d, 2 H), 6.86 (d, 1 H), 4.76-4.65 (m, 1 H), 4.18
(br. s., 2 H), 3.99-4.10 (m, 3 H), 3.66-3.78 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 2.64-2.78
(m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.10-2.25 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H). LC/MS (精密質量) C26H34N6O6S2の計算値; 590.198, 実測値(M + H+); 591.45.
塩化アセチル(0.20mL、2.8mmol)を、無水ジクロロメタン(18mL)およびメタノール(7mL)中のtert−ブチル3−({[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]アミノ}スルホニル)アゼチジン−1−カルボキシレート(1.64g、2.78mmol)の溶液に0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。白色沈殿物を濾過除去し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)に溶かした。得られた溶液をジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物(810mg、60%)を白色固体として生じさせた。LC/MS (精密質量) C21H26N6O4S2の計算値; 490.146, 実測値(M + H+); 491.0.
N−[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]アゼチジン−3−スルホンアミド(810mg、1.65mmol)、メタノール(10mL)、分子ふるいおよび[(1−エトキシシクロプロピル)オキシ](トリメチル)シラン(0.53mL、2.64mmol)を、密閉可能な反応容器内で合わせた。容器を窒素でパージし、酢酸(1.28mL、8.26mmol)を添加した。容器を密閉し、次いで、80℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(273mg、4.13mmol)を添加した。容器を再密閉し、40℃に1.5時間ゆっくり加熱した。粗混合物を、メタノールですすぎながら、セライトのベッド上で濾過した。濾液を濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に溶かした。得られた溶液をジクロロメタン(5×20mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物(576mg、74%)を白色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.23 (s, 1 H), 7.95-8.05
(m, 2 H), 7.58 (d, 1 H), 7.39 (d, 2 H), 6.90 (d, 1 H), 4.69-4.83 (m, 1 H),
3.94-4.09 (m, 1 H), 3.65-3.75 (m, 3 H), 3.54-3.64 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H),
2.67-2.79 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.15-2.29 (m, 2 H), 2.02-2.15 (m, 1 H),
0.43-0.51 (m, 2 H), 0.29-0.39 (m, 2 H). LC/MS (精密質量) C24H30N6O4S2の計算値; 530.177, 実測値(M + H+); 531.0.
水(5mL)中の炭酸セシウム(976mg、3.0mmol)の溶液を、エタノール(10mL)中の1−シクロプロピル−N−[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]アゼチジン−3−スルホンアミド(530mg、1.0mmol)の溶液に添加した。反応混合物を16時間還流まで加熱した。溶媒を除去した後、残った材料を水に溶かし、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物(96:4;3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗固体をメタノールから結晶化して、表題化合物(225mg、59%)を白色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.10 (s, 1 H), 7.09 (d, 1
H), 6.66 (d, 1 H), 4.88-4.80 (m, 1 H), 4.03-3.96 (m, 1 H), 3.73-3.65 (m, 3 H),
3.61-3.57 (m, 2 H), 3.32 (s, 3 H), 2.77-2.68 (m, 2 H), 2.28-2.19 (m, 2 H),
2.08-2.03 (m, 1 H), 0.46-0.41 (m, 2 H), 0.34-0.31 (m, 2 H). LC/MS (精密質量) C17H24N6O2Sの計算値; 376.168, 実測値(M + H+); 377.0.
N−(シクロプロピルメチル)−N’−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}スルファミド
ステップ1:N−[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−スルホンアミド
ジクロロメタン(150mL)中のイソシアン酸クロロスルホニル(1.76mL、20.6mmol)の溶液に、ジクロロメタン(80mL)中の2−ブロモエタノール(1.43mL、20.6mmol)の溶液を0℃で滴下添加した。0℃で30分後、乾燥ジクロロメタン(80mL)中のcis−N−メチル−N−{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}シクロブタン−1,3−ジアミンジヒドロブロミド(11.0g、20.6mmol)およびトリエチルアミン(10.42g、103.2mmol)の溶液を滴下添加し、反応混合物を室温に終夜加温させた。反応溶液をジクロロメタン(1L)に溶解し、1M塩酸水溶液(2×800mL)およびブライン(500mL)で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を白色固体(8.5g、79%)として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ8.22 (s, 1 H), 8.00 (d, 2 H), 7.58 (d, 1 H), 7.38 (d, 2 H), 6.91 (d,
1 H), 4.88 (m, 1 H), 4.45-4.41 (m, 2 H), 4.06-4.02 (m, 2 H), 3.75 (m, 1 H),
3.29 (s, 3 H), 2.72-2.69 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H); 2.30-3.27 (m, 2 H). LC/MS (精密質量) C21H24N6O6S2の計算値; 520.120, 実測値(M + H+); 521.4.
アセトニトリル(3mL)中の、N−[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−スルホンアミド(150mg、0.29mmol)、シクロプロパンメチルアミン(51mg、0.72mmol)およびトリエチルアミン(116mg、1.15mmol)の溶液を、マイクロ波加熱を使用して、100℃で15分間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗表題化合物(146mg、100%粗収率)を黄色油として生じさせた。LC/MS (精密質量) C22H28N6O4S2の計算値; 504.161, 実測値(M + H+); 505.2.
エタノール(5mL)および水(2.5mL)中の、N−(シクロプロピルメチル)−N’−[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]スルファミド(146mg、0.29mmol)、水酸化リチウム一水和物(48mg、1.15mmol)の溶液を、100℃で1時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(14mg、14%)を白色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.12 (s, 1 H), 7.13 (d, 1
H), 6.90 (d, 1 H), 4.90-4.86 (m, 1 H), 3.63-3.59 (m, 1 H), 3.37 (s, 3 H),
2.85-2.83 (m, 2 H), 2.78-2.71 (m, 2 H), 2.33-2.26 (m, 2 H), 1.05-1.03 (m, 1 H),
0.57-0.52 (m, 2 H); 0.30-0.25 (m, 2 H). LC/MS (精密質量) C15H22N6O2Sの計算値; 350.152, 実測値(M + H+); 351.2.
(R)−および(S)−3−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}ピロリジン−1−スルホンアミド
これらの化合物は、ラセミピロリジン−3−カルボニトリル塩酸塩を使用して調製した。粗ラセミ混合物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製して、白色固体(2ステップにわたって60mg、52%)を生じさせた。鏡像異性体を、超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した。
鏡像異性体A(17A):24mg(21%):1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ8.13 (s,
1 H), 7.13 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.69 (d, 1 H, J = 3.6 Hz, 1 H), 4.87-4.84 (m,
1 H), 3.73-3.67 (m, 1 H), 3.65-3.57 (m, 1 H), 3.53-3.50 (m, 2 H), 3.48-3.44 (m,
2 H), 3.405 (s, 3 H), 2.77-2.75 (m, 2 H), 2.42-2.20 (m, 4 H). LC/MS (精密質量) C16H21N7O2Sの計算値; 375.148, 実測値(M + H+); 376.1. キラルHPLC保持時間 = 5.97分.
鏡像異性体B(17B):25mg(21%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ8.13 (s,
1 H), 7.13 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.69 (d, 1 H, J = 3.6 Hz, 1 H), 4.87-4.84 (m,
1 H), 3.73-3.67 (m, 1 H), 3.65-3.57 (m, 1 H), 3.53-3.50 (m, 2 H), 3.48-3.44 (m,
2 H), 3.405 (s, 3 H), 2.77-2.75 (m, 2 H), 2.42-2.20 (m, 4 H). LC/MS (精密質量) C16H21N7O2Sの計算値; 375.148, 実測値(M + H+); 376.1. キラルHPLC保持時間 = 5.16分.
2−メチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−スルホンアミド
この化合物は、2−メチル−2,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール塩酸塩を使用して調製した。粗化合物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイトの固体(2ステップにわたって24%)として生じさせた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.08 (s, 1 H), 7.38 (s, 1
H), 7.10 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 4.87-4.86 (m, 1 H), 4.42-4.41 (m, 4 H), 3.87
(s, 3 H), 3.71-3.67 (m, 1 H), 3.31 (s, 3 H), 2.68-2.61 (m, 2 H), 2.27-2.22 (m,
3H). LC/MS (精密質量) C17H22N8O2Sの計算値; 402.159, 実測値(M + H+); 403.2および(M + Na); 425.1.
N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−スルホンアミド
ステップ1:N−[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]−6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−スルホンアミド
アセトニトリル(15mL)中の、N−[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−スルホンアミド(208mg、0.40mmol)、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン(50mg、0.50mmol)、トリエチルアミン(220μL、1.58mmol)の混合物を、20mLのマイクロ波バイアル中、マイクロ波反応器内、120℃で1時間加熱した。過剰な溶媒を蒸発させ、残った油をジクロロメタンに溶かした。溶液を塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄した。粗材料を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、油を得た。これを、勾配ジクロロメタン中メタノール(100:0から100:5)で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を泡状物(82mg、30%)として生じさせた。1H NMR (CDCl3):δ8.38 (s, 1 H), 8.04 (d, 2 H), 7.48 (d, 1 H), 7.28 (d, 2 H), 6.63 (d,
1 H), 4.78-4.69 (m, 1 H), 4.62 (d, 1 H), 4.47 (d, 1 H), 3.69-3.61 (m, 1 H),
3.58 (d, 3 H), 3.26-3.17 (m, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 2.83-.275 (m, 2 H), 2.37 (s,
3 H), 2.18-2.11 (m, 2 H), 2.04 (d, 1 H), 1.18 (t, 1 H). LC/MS (精密質量) C23H28N6O5S2の計算値; 532.156, 実測値(M + H+); 533.
N−[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]−6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−スルホンアミド(229mg、0.43mmol)を、テトラヒドロフラン中1Mフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液(6.5mL、6.4mmol)に添加した。反応物を室温で10時間撹拌した。混合物を濃縮し、残った材料を、酢酸エチル中メタノール(9:1)の混合物で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。黄色油を単離し、これを、酢酸エチルおよびヘプタンの混合物で細砕して、黄色固体を得た。固体を酢酸エチルと水とに分配した。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、オフホワイトの固体を生じさせた。これを、ジエチルエーテル、次いでイソプロピルアルコールで細砕して、表題化合物を白色固体(14mg、9%)として生じさせた。1H NMR (CD3OD)δ8.08 (s, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 4.90-4.81 (m, 1H), 4.62
(d, 2 H), 3.86-8.84 (m , 1 H), 3.66 (t, 1 H), 3.56-3.49 (m, 3 H), 3.33 (s, 3
H), 3.19-3.13 (m, 1 H), 2.75-2.70 (m, 2 H), 2.32-2.24 (m, 2 H), 2.05-2.03 (d, 1
H). LC/MS (精密質量) C16H22N6O3Sの計算値; 378.147, 実測値(M + H+); 379.5.
3−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−シクロブチル}アゼチジン−1−スルホンアミド
この化合物は、アゼチジン−3−カルボニトリルを使用して調製した。粗化合物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体(2ステップにわたって23%)として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ8.10 (s, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 4.80 (m, 1 H), 4.02 (m,
2 H), 3.90 (m, 2 H), 3.58 (m, 2 H), 3.32 (s, 3 H), 2.72 (m, 2 H), 2.25 (m, 2
H). LC/MS (精密質量) C15H19N7O2Sの計算値; 361.132, 実測値(M + H+); 362.1.
N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−4−(1H−ピラゾール−3−イル)ピペリジン−1−スルホンアミド
この化合物は、4−(1H−ピラゾール−3−イル)ピペリジンを使用して調製した。粗化合物を、ジクロロメタンおよびメタノール(9:1)の混合物で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製した。単離された材料を、ジエチルエーテル、次いで酢酸エチルで細砕して、表題化合物を白色固体(2ステップにわたって10%)として生じさせた。1H NMR (300 MHz, CD3OD):δ8.09 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.12-7.05 (m, 1 H), 6.71-6.60 (m, 1
H), 6.22-6.08 (m, 1 H), 4.92-4.73 (m, 1H), 3.80-3.55 (m, 3H), 3.41 (s, 3H),
2.90-2.65 (m, 5 H), 2.38-2.19 (m, 2 H), 2.09-1.90 (m, 2 H)および1.83-1.65 (m, 2 H). LC/MS (精密質量) C19H26N8O2Sの計算値; 430.190, 実測値(M + H+); 431.1.
N−(2−シアノエチル)−N−メチル−N’−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}スルファミド
この化合物は、3−メチルアミノプロピオニトリルを使用して調製した。粗化合物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(2ステップにわたって7%)を生じさせた。LC/MS (精密質量) C15H21N7O2Sの計算値; 363.148, 実測値(M + H+); 364.0.
(1S,5S)−1−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−スルホンアミドおよび(1R,5R)−1−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−スルホンアミド
これらの化合物は、ラセミ3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−カルボニトリルを使用して調製した。粗ラセミ化合物を、ジクロロメタンおよびメタノールの勾配(30:1から5:1)で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、白色固体(2ステップにわたって92mg、21%)として精製した。表題鏡像異性体を、超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した。
鏡像異性体23:41mg(9%);SFC保持時間 = 4.28分; 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.13 (s, 1 H), 7.13 (d, 1
H), 6.70 (d, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 3.57 - 3.72 (m, 2 H), 3.43 - 3.51 (m, 3 H),
3.36 (s, 3 H), 2.70 - 2.77 (m, 2 H), 2.24 - 2.38 (m, 3 H), 1.41 - 1.48 (m, 1
H), 1.32 (t, 1 H). LC/MS (精密質量) C17H21N7O2Sの計算値; 387.148, 実測値(M + H+); 388.1.
鏡像異性体27:40mg(9%);SFC保持時間 = 4.84分 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.13 (s, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 3.57 -
3.72 (m, 2 H), 3.43 - 3.51 (m, 3 H), 3.36 (s, 3 H), 2.70 - 2.77 (m, 2 H), 2.24
- 2.38 (m, 3 H), 1.41 - 1.48 (m, 1 H), 1.32 (t, 1 H). LC/MS (精密質量) C17H21N7O2Sの計算値; 387.148, 実測値(M + H+); 388.1.
1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン(6.5g、15.2mmol)を、無水ジクロロメタン(60mL)中のラセミtert−ブチル−1−(ヒドロキシメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート(Synlett 2009、921)(2.5g、11.7mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(60mL)で希釈し、亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液、飽和重炭酸ナトリウム(30mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を無色油(1.7g、68%)として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ9.01 (d, 1 H), 3.83 (d, 1 H), 3.68 (t, 1H), 3.59 (dd, 1 H),
3.50-3.36 (m, 1 H), 2.25-2.09 (m, 1 H), 1.63 (t, 1 H) , 1.43 (s, 9 H),
1.19-1.06 (m, 1 H).
炭酸カリウム(3.89g、28.2mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(671mg、9.7mmol)を、無水ジクロロメタン(40mL)中のtert−ブチルラセミ1−ホルミル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート(1.7g、8.05mmol)の溶液に室温で添加し、次いで、16時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(80mL)で希釈し、水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配(0:100から83:17)で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を黄色油(1.6g、88%)として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ7.18 (s, 1 H), 3.74-3.55 (m, 3 H), 3.44-3.40 (m, 1 H), 1.74-1.72 (m,
1 H), 1.44 (s, 9 H), 1.10 (t, 1 H), 0.86-0.83 (m, 1 H).
無水テトラヒドロフラン(100mL)中のラセミtert−ブチル−1−[(ヒドロキシイミノ)メチル]−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート(925mg、4.09mmol)の溶液に、メチルN−(トリエチルアンモニウムスルホニル)カルバメート(2.92g、12.3mmol)を添加した。反応混合物を3時間還流まで加熱した。溶媒の蒸発後、残留物を、石油エーテルおよび酢酸エチル(5:1)の混合物で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を無色油(570mg、67%)として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ3.84 (dd, 1 H), 3.64 (dd, 1 H), 3.50 (d, 1 H), 3.46 (dd, 1 H),
2.21-2.12 (m, 1 H), 1.44 (s, 9 H), 0.96 (t, 1 H).
トリフルオロ酢酸(1mL)およびジクロロメタン(10mL)中のラセミtert−ブチル−1−シアノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレートの溶液を、室温で1時間撹拌した。溶媒を除去して、表題化合物(205mg、100%)を褐色油として生じさせた。
ラセミ3−シアノ−N−{trans−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}ピロリジン−1−スルホンアミド
この化合物は、実施例10の手順に準拠し、シクロプロピルメタンスルホニルクロリドを3−シアノピロリジン−1−スルホニルクロリドで代用して合成した。粗生成物を、分取高速液体クロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物をオフホワイトの固体(5%)として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ8.13 (s, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 5.45-5.41 (m, 1 H),
4.00-3.64 (m, 1 H), 3.62-3.52 (m, 1 H), 3.51-3.47 (m, 2 H), 3.45-3.39 (m, 2 H),
3.369 (s, 3 H), 2.78-2.70 (m, 2 H), 2.53-2.47 (m, 2 H); 2.39-2.36 (m, 1 H);
2.27-2.24 (m, 1 H). LC/MS (精密質量) C16H21N7O2Sの計算値; 375.148, 実測値(M + H+); 375.9.
乾燥ジクロロメタン(1.0mL)中のラセミピロリジン−3−カルボニトリル(53mg、0.4mmol)およびトリエチルアミン(101g、1mmol)の溶液を、ジクロロメタン(3.0mL)中の塩化スルフリル(64.8mg、0.48mmol)の撹拌溶液に、−78℃で滴下添加した。反応物を−78℃で30分間撹拌し、次いで、室温に1時間かけて加温させた。反応溶液を1M塩酸水溶液(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を無色油(68mg、粗製)として生じさせた。
N−(cis−3−{[(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
ステップ1:cis/trans−エチル3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロブタンカルボキシレート
0℃でジクロロメタン(370mL)中のcis−およびtrans−エチル3−アミノシクロブタンカルボキシレート塩酸塩(シス/トランス=10:1)(WO2009/60278)(10g、55.7mmol)ならびにトリエチルアミン(19.4mL、139.1mmol)の混合物の溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(15.8g、72.3mmol)を滴下添加した。添加が完了した後、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残留物を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配(10:1から3:1)で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題混合物を白色固体(19g、92%)として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ4.77 (s, 1 H), 4.13 (q, 3 H), 2.68 - 2.82 (m, 1 H), 2.60 (d, 2 H),
1.99 - 2.17 (m, 2 H), 1.43 (s, 9 H), 1.25 (t, 3 H).
水素化アルミニウムリチウム(9.14g、240.4mmol)を、乾燥テトラヒドロフラン(350mL)に懸濁した。混合物を0℃に冷却し、乾燥テトラヒドロフラン(170mL)中のcis/transエチル3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロブタンカルボキシレート(シス/トランス=10:1)(11.7g、48.1mmol)の溶液を滴下添加した。添加が完了した後、得られた混合物を終夜還流まで加熱した。これを室温に冷却した後、反応物をテトラヒドロフラン(1.5L)で希釈し、次いで、0〜5℃に冷却した。小分けにしたNa2SO4.10H2Oを、ガス発生がやむまで添加した。混合物を濾過して固体を除去し、これをさらなるテトラヒドロフラン(500mL)で洗浄した。濾液を濃縮乾固して、表題混合物(シス/トランス=10:1)を油(10g、100%超)として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ3.58 (d, J = 3.8 Hz, 2 H), 3.06-3.17 (m, 1 H), 2.34-2.43 (m, 3 H),
2.32 (s, 3 H), 1.48- 1.57 (m, 2 H).
ヨウ化カリウム(173mg)およびトリエチルアミン(13mL、93.8mmol)を、アセトン(250mL)中のcis/trans−[3−(メチルアミノ)シクロブチル]メタノール(6.0g、52.1mmol)の溶液に添加した。次いで、4−クロロ−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(14.4g、46.9mmol)を添加し、得られた混合物を終夜還流まで加熱した。減圧下での溶媒の蒸発後、残留物をジクロロメタン(500mL)で希釈した。溶液を、水(300mL)、2%クエン酸水溶液(300mL)およびブライン(300mL)で順次洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、溶液を濾過し、濃縮して、表題混合物を薄色固体(15.3g、85%)として生じさせた。一部(5.0g)のcis/trans−[3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)−シクロブチル]メタノール混合物を、キラルパック−ADカラムを使用する超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した:
シス異性体、4.6g:1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.20 (s, 1 H), 7.98 (d, 2 H), 7.53 (d, 1 H), 7.34 (d, 2 H), 6.83 (d,
2 H), 4.99-4.95 (m, 1 H), 3.56 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 2.36 (s, 3
H), 2.34-2.28 (m, 2 H), 2.24-2.19 (m, 1 H), 2.11-2.03 (m, 2 H). LC/MS (精密質量) C19H22N4O3Sの計算値: 386.14, 実測値(M + H+): 387.3
トランス異性体、0.4g:1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.20 (s, 1H), 7.98 (d, 2 H), 7.55 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.84 (d,
2H), 5.26-5.22 (m, 1H), 3.69 (d, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.46-2.41 (m, 3H), 2.39 (s,
3H), 2.19-2.14 (m, 2H). LC/MS (精密質量) C19H22N4O3Sの計算値: 386.14, 実測値(M + H+): 387.3
0℃でジクロロメタン(500mL)中のcis−[3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メタノール(20g、51.8mmol)およびN,N−ジメチルアミノピリジン(12.6g、103.6mmol)の溶液に、p−トルエンスルホニルクロリド(14.8g、77.7mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、水(500mL)で洗浄した。合わせた水性洗浄液をジクロロメタン(2×800mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタンおよびメタノールの勾配(100:0から95:5)で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物(23g、82%)を白色固体として生じさせた。LC/MS (精密質量) C26H28N4O5S2の計算値: 540.150, 実測値(M + H+): 541.3.
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のチオ酢酸カリウム(678mg、5.93mmol)の溶液に、N,N−ジメチルホルムアミド(6mL)中の[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メチル4−メチルベンゼンスルホネート(2.0g、3.70mmol)の溶液を、室温で5分間かけて滴下添加した。次いで、混合物を50〜55℃に終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(60mL)に注ぎ入れることによってクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、合わせた有機層を、水(3×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄した。Na2SO4で乾燥させた後、溶液を濃縮した。残留物を、ジクロロメタンおよびメタノールの勾配(100:0から80:20)で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物(1.2g、73%)を黄色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ8.39 (s, 1H), 8.04 (d, 2 H), 7.45 (d, 1 H), 7.27 (d, 2 H), 6.63 (d,
1 H), 4.98-4.88 (m, 1 H) 3.22 (s, 3 H) 3.02-3.00 (m, 2 H) 2.45-2.44 (m, 2 H),
2.47 (m, 3 H) 2.22 (m, 3 H) 2.21-2.24 (m, 1 H) 1.92-1.87 (m, 2 H). LC/MS (精密質量) C21H24N4O3S2の計算値: 444.129, 実測値(M + H+): 445.1.
室温でギ酸(10mL)中のS−{[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メチル}エタンチオエート(580mg、1.31mmol)の溶液に、30%過酸化水素水溶液(0.7mL、6.92mmol)を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を33%重硫酸ナトリウム水溶液(1.12mL)に注ぎ入れ、次いで、10分間撹拌した。次いで、33%水酸化ナトリウム水溶液(1.8mL)を添加して、pHを5に調整した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、水(10mL)で洗浄し、約60℃で真空乾燥させて、表題化合物(634mg、粗製)を白色固体として生じさせた。LC/MS (精密質量) C19H22N4O5S2の計算値; 450.103, 実測値(M + H+); 451.3.
塩化チオニル(0.3ml、3.33mmol)を、0℃でジクロロメタン(20mL)中のcis−[3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メタンスルホン酸(150mg、0.33mmol)の溶液に、5分間かけて滴下添加した。2滴のN,N−ジメチルホルムアミドを溶液に添加し、次いで、これを75℃で2時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物を、無水ジクロロメタン(3×10mL)で洗浄して、粗表題化合物(170mg)を黄色固体として生じさせた。LC/MS (精密質量) C19H21ClN4O4S2の計算値; 468.069, 実測値(M + H+); 469.2.
0℃でテトラヒドロフラン(20mL)中の4,4−ジフルオロピペリジン(77mg、0.64mmol)およびトリエチルアミン(97mg、0.96mmol)の混合物に、テトラヒドロフラン(10mL)中のcis−[3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メタンスルホニルクロリド(150mg、0.320mmol)の溶液を滴下添加した。混合物を室温に終夜加温させた。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル(80mL)に溶かした。溶液をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗表題化合物(134mg)を白色固体として生じさせた。LC/MS (精密質量) C24H29F2N5O4S2の計算値; 553.651, 実測値(M + H+); 554.3.
N−(cis−3−{[(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(134mg、0.24mmol)および水酸化リチウム一水和物(51mg、1.21mmol)を、エタノール(14mL)および水(7mL)の混合物中で合わせ、次いで、50℃で終夜加熱した。反応物を真空下で濃縮し、酢酸エチル(100mL)で希釈した。得られた溶液をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、酢酸エチルおよびメタノール(20:1)の混合物で溶離する分取薄層クロマトグラフィーを使用してクロマトグラフィーにかけて、表題化合物(31mg、32.3%)を白色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.13 (s, 1H), 7.13 (d, J =
3.6, 1H), 6.70 (d, J = 3.6, 1H), 5.12 (m, 1H), 3.49-3.47 (m, 4H), 3.46 (m, 3H),
3.33 (m, 2H), 2.62-2.54 (m, 3H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 2H). LC/MS (精密質量) C17H23F2N5O2Sの計算値; 399.154, 実測値(M + H+); 400.3.
1−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−メチル)スルホニル]−4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−4−オール
表題化合物(31mg)は、スルホニル化ステップにおいて4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−4−オールを使用して調製し、実施例25、ステップ9からの方法を使用して脱保護した。化合物を、酢酸エチルおよびメタノール(20:1)の混合物で溶離する分取薄層クロマトグラフィーを使用して精製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.13 (s, 1H), 7.13 (d, J =
3.6, 1 H), 6.70 (d, J = 3.6, 1H), 5.10-5.08 (m, 1 H), 3.74-3.71 (m, 2 H), 3.36
(m, 3 H), 3.32-3.27 (m, 2 H), 3.19-3.13 (m, 2 H), 2.62-2.54 (m, 3 H), 2.25-2.21
(m, 2 H), 1.86-1.84 (m, 4 H). LC/MS (精密質量) C18H24F3N5O3Sの計算値; 447.155, 実測値(M + H+); 448.3.
(3R)および(3S)−1−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]ピロリジン−3−カルボニトリル
表題化合物(合計330mg)は、スルホニル化ステップにおいて(3R)−ピロリジン−3−カルボニトリルおよび(3S)−ピロリジン−3−カルボニトリル鏡像異性体の80:20スケールミック混合物として富化されたピロリジン−3−カルボニトリルを使用して調製し、実施例19、ステップ2からの方法を使用して脱保護した。化合物を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配(10:1から1:10)で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製した。LC/MS m/z=375.2 (M+1).鏡像異性体を、分取超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した:
3R−鏡像異性体(28):178mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ8.31 (s,
1H), 7.06 (d, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 5.19-5.10 (m, 1 H), 3.77-3.75 (m, 1 H),
3.61-3.54 (m, 3 H), 3.33 (s, 3 H), 3.21-3.19 (m, 3 H), 2.69-2.66 (m, 3 H),
2.36-2.31 (m, 2 H), 2.14-2.11 (m, 2 H). LC/MS (精密質量) C17H22N6O2Sの計算値; 374.15, 実測値(M + H+); 375.2. キラルHPLC保持時間 = 2.65分
3S−鏡像異性体(29):31mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ8.31 (s,
1H), 7.06 (d, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 5.19-5.10 (m, 1 H), 3.77-3.75 (m, 1 H),
3.61-3.54 (m, 3 H), 3.33 (s, 3 H), 3.21-3.19 (m, 3 H), 2.69-2.66 (m, 3 H),
2.36-2.31 (m, 2 H), 2.14-2.11 (m, 2 H). LC/MS (精密質量) C17H22N6O2Sの計算値; 374.15, 実測値(M + H+); 375.2 キラルHPLC保持時間 = 2.53分
N−{cis−3−[(ブチルスルホニル)メチル]シクロブチル}−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
ステップ1:N−{cis−3−[(ブチルチオ)メチル]シクロブチル}−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
実施例25、ステップ4からのcis−[3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メチル4−メチルベンゼンスルホネートの溶液(23g、42.6mmol)を、N−メチルピロリジン(100mL)中で撹拌した。次いで、1,8−ジアザビシクロウンデカ−7−エン(12.8g、85.2mmol)および1−ブタンチオール(7.8g、85.2mmol)を反応混合物に添加した。反応物を室温で16時間撹拌した。水(200mL)および酢酸エチル(500mL)を添加した。水性層を酢酸エチル(2×500mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物を、ジクロロメタンおよびメタノールの勾配(100:0から90:10)で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物(11.8g、91%)を生じさせた。LC/MS (精密質量) C16H24N4Sの計算値; 304.172, 実測値(M + H+); 305.3.
N−{cis−3−[(ブチルチオ)メチル]シクロブチル}−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(12g、39.5mmol)を、テトラヒドロフラン(200mL)、エタノール(200mL)および水(200mL)の混合物に溶解した。ペルオキソ一硫酸カリウム(48.6g、79.0mmol)を添加し、反応物を室温で1時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、固体を、テトラヒドロフラン(40mL)、エタノール(40mL)および水(20mL)の混合物で洗浄した。濾液を10%重亜硫酸ナトリウム水溶液(200mL)で処理し、室温で20分間撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液の飽和溶液を添加して、pHを約7に調整した。混合物をジクロロメタン(3×800mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残留物を、ジクロロメタンおよびメタノールの勾配(100:0から95:5)で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物(11.4g、86%)を取得した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.13 (s, 1 H), 7.13-7.12
(m, 1 H), 6.70-6.69 (m, 1 H), 5.13-5.10 (m, 1 H), 3.42 (s, 3 H), 3.33 (m, 2 H),
3.11-3.07 (m, 2 H), 2.65-2.63 (m, 3 H), 2.29-2.25 (m, 2 H),1.86-1.78 (m, 2 H),
1.55-1.50 (m, 2 H), 1.03-0.99 (m, 3 H). LC/MS (精密質量) C16H24N4O2Sの計算値; 336.162, 実測値(M + H+); 337.3
N−メチル−N−(trans−3−((プロピルスルホニル)メチル)シクロブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
表題化合物は、cisおよびtrans−[3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メチル4−メチルベンゼンスルホネート(シス/トランス=10:1)(実施例25、ステップ4)から出発し、実施例30、ステップ1および2のものと同様の手順に従い、ステップ2においてブタン−1−チオールの代わりにプロパン−1−チオールを使用して、シスおよびトランス異性体の混合物(50mg)として作製した。シスおよびトランス異性体の混合物を、水およびアセトニトリルの勾配(95:5から5:95)で溶離する逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製した。LC/MS (精密質量) C15H22N4O2Sの計算値; 322.15, 実測値(M + H+); 323.2
トランス異性体(31)、12mg:1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.12 (s, 1 H), 7.13-7.12 (m, 1 H), 6.69-6.66 (m, 1 H), 5.45-5.41 (m,
1 H), 3.46-3.44 (m, 2 H), 3.36 (s, 3 H), 3.11-3.09 (m, 2 H), 2.88-2.86 (m, 1
H), 2.75-2.67 (m, 2 H), 2.40-2.38 (m, 2 H), 1.91-1.86 (m, 2 H), 1.12-1.10 (m, 3
H). LC/MS (精密質量) C15H22N4O2Sの計算値; 322.15, 実測値(M + H+); 323.2
シス異性体、36mg:1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.12 (s, 1 H), 7.13-7.12 (m, 1 H), 6.70-6.69 (m, 1 H), 5.10-5.20 (m,
1 H), 3.36 (s, 3 H), 3.33-3.32 (m, 2 H), 3.08-3.04 (m, 2 H), 2.64-2.61 (m, 3
H), 2.24-2.22 (m, 2 H), 1.90-1.84 (m, 2 H), 1.13-1.09 (m, 3 H). LC/MS (精密質量) C15H22N4O2Sの計算値; 322.15, 実測値(M + H+); 323.2
N−(cis−3−{[(2−シクロプロピルエチル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
ステップ1:N−(cis−3−{[(2−シクロプロピルエチル)スルファニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
窒素を、メタノール(10mL)中のS−{[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メチル}エタンチオエート実施例25、ステップ5(190mg、0.43mmol)および炭酸カリウム(129mg、0.94mmol)の混合物に、0℃で2分間吹き込んで発泡させた。次いで、2−シクロプロピルエチル4−メチルベンゼンスルホネート(159mg、1.53mmol)を添加し、溶液を室温で6時間撹拌した。ジクロロメタン(30mL)および水(20mL)を添加し、水性層をジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル−石油エーテル(1:2)を使用する分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体(62mg、31%)として得た。LC/MS (精密質量) C24H30N4O2S2の計算値; 470.18, 実測値(M + H+); 471.1
テトラヒドロフラン(1.2mL)、水(0.6mL)およびエタノール(1.2mL)中の、N−(cis−3−{[(2−シクロプロピルエチル)スルファニル]−メチル}シクロブチル)−N−メチル−7−[(4−メチルフェニル)−スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(24mg、0.051mmol)およびペルオキソ一硫酸カリウム(49mg、0.079mmol)の混合物を、室温で20分間撹拌した。重亜硫酸ナトリウム水溶液、続いてジクロロメタン(20mL)を添加した。水性層をジクロロメタン(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗材料を次のステップにおいて直接使用した。LC/MS (精密質量) C24H30N4O4S2の計算値; 502.17, 実測値(M + H+); 503.3
水(5mL)およびエタノール(10mL)中のN−(cis−3−{[(2−シクロプロピルエチル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(49mg、0.097mmol)および水酸化リチウム(30mg、1.3mmol)の混合物を、50℃で2時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン(20mL)を添加し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、水およびアセトニトリルの勾配(95:5から5:95)を使用する逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(14mg、40%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.12 (s, 1 H), 7.13 (d, 2
H), 6.70 (d, 2 H), 5.12-5.09 (m, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 3.34-3.33 (m, 2 H),
3.20-3.17 (m, 2 H), 2.64-2.61 (m, 3 H), 2.26-2.22 (m, 2 H), 1.75-1.69 (m, 2 H),
0.89-0.86 (m, 2 H), 0.56-0.52 (m, 2 H), 0.18-0.17 (m, 2 H). LC/MS (精密質量) C17H24N4O2Sの計算値; 348.16, 実測値(M + H+); 349.1
N−[cis−3−({[(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル]スルホニル}−メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
ステップ1:N−[cis−3−({[(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル]スルファニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
窒素を、メタノール(100mL)中のS−{[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)−スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メチル}エタンチオエート、実施例25、ステップ5(250mg、0.56mmol)および炭酸カリウム(194mg、1.41mmol)の混合物に、0℃で2分間吹き込んで発泡させ、続いて、(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル4−メチルベンゼンスルホネート(WO2004/032834において記述されている通りに調製したもの)(310mg、1.12mmol)を添加した。混合物を室温で6時間撹拌し、濾過し、濃縮して、表題化合物(270mg、粗製)を白色固体として得た。LC/MS (精密質量) C17H22F2N4Sの計算値; 352.15, 実測値(M + H+); 353.2
テトラヒドロフラン(20mL)、水(10mL)およびエタノール(20mL)の混合物中の、N−[cis−3−({[(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル]スルファニル}−メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(45mg、0.13mmol)およびペルオキソ一硫酸カリウム(157mg、0.26mmol)の混合物を、室温で20分間撹拌した。次いで、重亜硫酸ナトリウム水溶液、続いてジクロロメタン(20mL)を添加した。水性層をジクロロメタン(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、水−アセトニトリル勾配(95:5から5:95)を使用する逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体(34mg、39%)として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.29 (s, 1 H), 7.42 (d, 1
H), 7.03 (d, 1 H), 4.86 (m, 1 H), 3.51 (s, 3 H), 3.39-3.33 (m, 4 H), 2.84 (m, 1
H), 2.76-2.71 (m, 4 H), 2.53 (m, 2 H), 2.37-2.34 (m, 2 H). LC/MS (精密質量) C17H22F2N4O2Sの計算値; 384.14, 実測値(M + H+); 385.1.
(1R,3R)および(1S,3S)−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]シクロペンタンカルボニトリル
表題化合物(1R,3R)および(1S,3S)−3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−メチル)スルホニル]シクロペンタン−カルボニトリルの混合物は、S−{[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メチル}エタンチオエート実施例25、ステップ5から、実施例30、ステップ1および2の手順に従って調製した。
(1R,3R)鏡像異性体34A:60mg。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ 8.12 (s, 1 H), 7.13-7.12 (d, 1 H), 6.70-6.69 (d, 1 H), 5.17-5.11
(m, 1H), 3.86-3.78 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 5 H), 3.15-3.11 (m, 1 H), 2.63-2.53
(m, 4 H), 2.37-2.13 (m, 6 H), 2.03-1.91 (m, 1 H). LC/MS (精密質量) C17H22F2N4O2Sの計算値; 373.16, 実測値(M + H+); 374.1
(1S,3S)鏡像異性体34B:27mg。LC/MS (精密質量) C17H22F2N4O2Sの計算値; 373.16, 実測値(M + H+); 374.1
4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(6.9g、36mmol)およびN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(100mg)を、ジクロロメタン(100mL)中の化合物3−ヒドロキシシクロペンタン−カルボニトリル(J.Org.Chem.2007、72、7423)(2g、18mmol)およびトリエチルアミン(5.5g、54mmol)の溶液に添加した。反応物を室温で15時間撹拌し、次いで、クエンチした混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)の添加によってクエンチした。混合物をジクロロメタン(4×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、石油エーテルおよび酢酸エチル(1:1)の混合物で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を黄色油(0.5g、11%収率)として得た。LC/MS (精密質量) C13H15NO3Sの計算値; 265.08, 実測値(M + 23); 287.9.
ラセミN−メチル−N−[cis−3−({[1−(プロパン−2−イル)ピロリジン−3−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
ステップ1:tert−ブチル3−({[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メチル}スルファニル)ピロリジン−1−カルボキシレート
実施例25、ステップ4からのcis−[3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メチル4−メチルベンゼンスルホネートの溶液(2g、3.7mmol)を、N−メチルピロリジン(40mL)中で撹拌した。次いで、1,8−ジアザビシクロウンデカ−7−エン(1.13g、7.4mmol)および3−メルカプト−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.13g、5.6mmol)を反応混合物に添加した。反応物を室温で16時間撹拌した。水(200mL)および酢酸エチル(500mL)を添加した。水性層を酢酸エチル(2×500mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を白色固体(2.6g、118%)として得た。LC/MS (精密質量) C28H37N5O4S2の計算値; 571.23, 実測値(M + H+): 572.1.
メタノール(15mL)中のtert−ブチル3−({[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メチル}スルファニル)ピロリジン−1−カルボキシレート(2.6g、4.5mmol)の溶液に、メタノール中3Mの塩酸溶液(40mL)を添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。溶液を濃縮して、粗生成物を得、これを、ジクロロメタンおよびメタノールの勾配(100:0から85:15)で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色油(1.7g、52%)として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.21 (s, 1 H), 7.99 (d, 2
H), 7.56 (d, 1 H), 7.37 (d, 2 H), 6.88 (d, 1 H), 4.95-4.87 (m, 1H), 3.29 (s, 1
H), 3.27 (s, 3 H), 3.21-3.17 (m, 1 H), 3.04-3.96 (m, 1 H), 2.92-29 (m, 1 H),
2.72-2.01 (m, 3 H), 2.50-2.43 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.29-2.15 (m, 2 H),
2.03-2.01 (m, 2 H), 1.98-1.65 (m, 1 H). LC/MS (精密質量) C23H29N5O2S2の計算値; 471.18, 実測値(M + 23): 494.
ジクロロメタン(50mL)中のN−メチル−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−N−{cis−3−[(ピロリジン−3−イルスルファニル)メチル]シクロブチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(472mg、1mmol)の溶液に、アセトン(174mg、3mmol)、4Å分子ふるい(40mg)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(189mg、3mmol)を添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン(70mL)および水(70mL)で希釈した。水性層をジクロロメタン(2×50mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物(500mg、97%収率)を無色油として得た。LC/MS (精密質量) C26H35N5O2S2の計算値; 513.22, 実測値(M + H+); 514.1.
テトラヒドロフラン(20mL)、水(10mL)およびエタノール(20mL)中の、N−メチル−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−N−[cis−3−({[1−(プロパン−2−イル)ピロリジン−3−イル]スルファニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(500mg、1.0mmol)およびペルオキソ一硫酸カリウム(1.23g、2.0mmol)の混合物を、室温で30分間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル(100mL)および水(50mL)で希釈した。水性層を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を無色油(420mg、90%)として得た。LC/MS (精密質量) C26H35N5O4S2の計算値; 545.21, 実測値(M + H+): 546.3.
水(5mL)およびエタノール(10mL)の混合物中のN−メチル−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−N−[cis−3−({[1−(プロパン−2−イル)ピロリジン−3−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(330mg、0.6mmol)および水酸化リチウム(126mg、3mmol)の混合物を、50℃で2時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かした。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、水およびアセトニトリルの勾配(95:5から5:95)を使用する逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(89mg、38%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ8.32 (s, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 5.13 (m, 1H), 3.57 (m,
1H), 3.33 (s, 3 H) 3.05-3.22 (m, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.78 - 2.87 (m, 1H),
2.58-2.77 (m, 4H), 2.50 (m, 1H), 2.19-2.34 (m, 2H), 2.06-2.19 (m, 2H), 1.12 (d,
6H). LC/MS (精密質量) C19H29N5O2Sの計算値; 391.20, 実測値(M + H+); 392.3
N−(cis−3−{[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
ステップ1:N−(cis−3−{[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
テトラヒドロフラン(1.5mL)中の3−クロロ−4−フルオロチオフェノール(93mg、0.55mmol)の溶液に、50%水酸化ナトリウム水溶液(44mg、0.55mmol)およびエタノール(1.5mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。テトラヒドロフラン(1.5mL)中の実施例25、ステップ4からのcis−[3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メチル4−メチルベンゼンスルホネート(200mg、0.37mmol)の溶液を、反応混合物に添加した。合わせた混合物を40℃で終夜加熱した。反応物を濃縮し、ヘプタンおよび酢酸エチルの勾配(90:10から0:100)で溶離するシリカカラムによって精製して、表題化合物(69mg、49.6%)を生じさせた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ8.18 (s, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.03-7.08 (m, 1 H),
7.00 (d, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 4.97-5.07 (m, 1 H), 3.35 (m, 2 H), 3.23 (s, 3 H),
2.89 (s, 1 H), 2.43-2.52 (m, 2 H), 2.19-2.30 (m, 2 H).
ジクロロメタン(10mL)中のN−(cis−3−{[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(75mg、0.2mmol)の溶液に、3−クロロ過安息香酸(chlorobenzoperoxoic acid)(107mg)を添加した。反応物を室温で終夜撹拌し、次いで、濃縮した。粗残留物を、ジクロロメタンおよびメタノール中2Mアンモニアの勾配(80:20)で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物(48mg、59.2%)を取得した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4):δ8.31 (s, 1H), 8.02 (m, 1H),
7.81-7.83 (m, 1H) 7.37-7.27 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.18-5.10 (m,
1 H), 4.15-4.09 (m, 1 H), 3.32 (m, 5 H), 2.59-2.54 (m, 2 H), 2.44-2.42 (m, 2
H). LC/MS (精密質量) C18H18ClFN4O2Sの計算値; 408.08, 実測値(M + H+); 409
2−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]ピリジン−4−カルボニトリル
ステップ1:2−({[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メチル}スルファニル)ピリジン−4−カルボニトリル
1,8−ジアザビシクロウンデカ−7−エン(24.6g、161mmol)および2−メルカプト−イソニコチノニトリル(16.1g、118mmol)を、N−メチルピロリジン(250mL)中の[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]−メチルメタンスルホネート(50g、110mmol)の溶液に添加した。反応物を50℃で終夜加熱した。追加の2−メルカプトイソニコチノニトリル(8.1g、59mmol)を添加して、反応を完了へと進めさせた。混合物を約0℃に冷却し、次いで、反応物を水の滴下添加によってクエンチした。固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下、50℃で乾燥させて、表題化合物を鮮黄色固体(45.8g、82.8%)として得た。LC/MS (精密質量) C25H24N6O2S2の計算値; 504.14, 実測値(M + H+); 505.1
テトラヒドロフラン(180mL)中の2−({[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]メチル}スルファニル)ピリジン−4−カルボニトリル(45.3g、89.8mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン中1Mフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液(269mL)を添加した。反応混合物を6時間還流まで加熱し、次いで室温に冷却した。水を45分間かけて滴下添加した。固体を濾過によって収集し、20%テトラヒドロフラン(33mL)および水(97mL)の混合物で洗浄した。湿ったケーキを、真空下、50℃で乾燥させて、表題化合物を黄褐色固体(25g、79%)として得た。LC/MS (精密質量) C18H18N6S2の計算値; 350.13, 実測値(M + H+); 351.1
ペルオキソ一硫酸カリウム(236.8g、385.2mmol)を、メタノール(337mL)および水(56mL)中の2−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−メチル)スルファニル]ピリジン−4−カルボニトリル(22.5g、64.2mmol)の混合物に0℃でゆっくり添加した。反応物を3℃で20時間撹拌した。反応物を、10%重硫酸ナトリウム水溶液(40mL)を使用してクエンチし、得られたスラリーを室温で2時間撹拌した。10%炭酸カリウム水溶液を、pHが4から5になるまで添加した。材料を濾過し、水ですすいだ。湿った濾過ケーキを、真空下、40℃で乾燥させて、オフホワイトの固体を得た。この材料をテトラヒドロフラン(50mL)に溶かし、3時間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過して固体を収集し、これを、真空下、40℃で乾燥させて、薄黄褐色粉末(17.3g、70.46%)としての表題化合物とした。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ11.97 (s, 1 H), 8.95 (d, 1 H), 8.33-8.28 (m, 2 H), 7.81 (d, 1 H) 7.1
(d, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 5.13-5.08 (m, 1 H), 3.63 (m, 2 H), 3.30 (s, 3 H),
2.54-2.48 (m, 3 H), 2.09-2.07 (m, 2 H). LC/MS (精密質量) C18H18N6O2S2の計算値; 382.12, 実測値(M + H+); 383.1.
2−メチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−1,3−チアゾール−5−スルホンアミド
ステップ1:2−メチル−N−[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]−1,3−チアゾール−5−スルホンアミド
トリエチルアミン(62.0g、0.613mol)を、ジクロロメタン(250mL)中のcis−N−メチル−N−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルシクロブタン−1,3−ジアミン塩酸塩(22.2.g、0.102mol)の溶液に添加する。ジクロロメタン(250mL)中の2−メチルチアゾール−5−スルホニルクロリド(28.0g、0.142mol)を、室温で30分間かけて反応混合物に添加する。1.5時間後、溶媒を減圧下で除去し、結果として得られた固体を4:1 エチアセテート(ethyacetate):ジクロロメタン(400mL)に溶解する。溶液を、酢酸エチル(800mL)およびジクロロメタン(100mL)ですすぎながら40gシリカプラグに通して濾過する。濾液からの溶媒を減圧下で除去して、固体(59g)を得る。固体を、1:1 ジクロロメタン:酢酸エチルから未希釈酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物(44.4g、81%)を得る;m/z (CI) 533 [M+H]+.
水(290mL)中の水酸化リチウム(12.1g、0.505mol)を、イソプロピルアルコール(435mL)中の2−メチル−N−[cis−3−(メチル{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}アミノ)シクロブチル]−1,3−チアゾール−5−スルホンアミド(43.8g、82.2mmol)に添加し、混合物を60℃に終夜加熱する。室温に冷却した後、反応混合物を水(145mL)ですすぎながら濾過する。6M塩酸水溶液を使用して、濾液をpH6〜7に調整する。反応物スラリーを減圧下で濃縮する。水(370mL)を添加し、混合物を0℃に冷却する。溶解物を濾過によって収集し、冷水(150ml)で洗浄し、次いで、60℃で終夜真空乾燥させて、表題化合物(25.0g、80%)を得る;1H NMR (DMSO-d6):δ11.66-11.71 (1 H), 8.44-8.47 (1 H), 8.11-8.08 (2 H), 7.16-7.17 (1
H),6.63-6.65 (1 H), 4.86-4.94 (1 H), 3.58-3.68 (1 H), 3.22 (3 H), 2.74 (3 H),
2.40-2.46 (2 H), 2.10-2.18 (2H). m/z (CI) 379 [M+H]+.
1mM ATPにおけるJAK Caliper酵素アッセイ
被験物質をジメチルスルホキシド(DMSO:dimethyl sulfoxide)中で可溶化して、30mMのストック濃度とした。11点半対数希釈シリーズを、DMSO中で作り、600μMの最大濃度とした。試験化合物プレートは、100%阻害を定義するための公知の阻害剤を含有する陽性対照ウェル、および阻害なしを定義するためのDMSOを含有する陰性対照ウェルも含有していた。化合物プレートを、1から60倍に希釈し、10μMの最大最終アッセイ化合物濃度および2%のDMSO濃度をもたらした。
被験物質を、100%DMSO中の30mMストックとして調製し、次いで、5mMに希釈した。10点2.5希釈シリーズを、DMSO中で作り、5mMの最大濃度とした。4μLの上記の被験物質溶液を96μLのPBSに添加することにより、さらなる希釈を行い、200μMの最大濃度とした。
T細胞活性化は、様々な炎症および自己免疫障害、ならびに喘息、アレルギーおよび掻痒において、中心的な役割を果たす。T細胞活性化は、1つには、JAK−STAT経路を介してシグナル伝達するサイトカインによってトリガーされ得るため、JAK阻害剤は、異常なT細胞活性化を伴うそのような疾患に対して有効となり得る。
Claims (19)
- 構造:
R1は、水素またはC1〜C4アルキルであり、ここで、前記アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、CF3およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、
R2およびR3は、それぞれ独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルコキシ、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(ヘテロ環式)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロ環式、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルコキシル)カルボニル、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アミノ−カルボニルアミノ、または(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アミノカルボニルであり、
R4は、水素、重水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリールおよびアルキルアリールから選択され、
Xは、−−NH−−および−CRaRb−−から選択され、ここで、(a)RaおよびRbは、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(ヘテロ環式)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキルであるか、または(b)RaおよびRbは、一緒になって、−−(CRcRd)j−−を含む鎖を形成し、ここで、RcおよびRdは、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、ハロ、CN、CF3、ヒドロキシル、CONH2またはSO2CH3であり、
Yは、−A−R5であり、Aは、結合、−−(CH2)k−−または−−(CD2)k−−であり、R5は、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、または−−NRa’Rb’であるか、あるいは、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される1から3個のヘテロ原子を有する合計5から11個の原子を含有する不飽和、飽和または部分飽和の単環式または二環式環構造であり、ここで、前記アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、または単環式もしくは二環式環構造は、重水素、ハロ、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、CN、ヒドロキシル、CF3、−−ORe、−−NReRf、−−S(O)pReおよびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、CN、ヒドロキシル、CONH2およびSO2CH3からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、(a)Ra’およびRb’は、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、ヘテロアリールまたは(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリールであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、1つまたは複数のRc’で置換されていてもよいか、または(b)Ra’およびRb’は、一緒になって、−−(CRc’Rd’)j−−を含む鎖を形成し、ここで、Rc’およびRd’は、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF3、CONH2、−−ORe、−−NReRfまたは−−S(O)pReであり、ここで、ReおよびRfは、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF3およびCONH2からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
jは、2、3、4または5であり、kは、1、2、3または4であり、pは、0、1または2であり、
nは、1または2である]。 - 構造:
pは、0、1または2である]。 - Aが結合であり、R5が、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキルまたはアリールである、請求項2に記載の化合物。
- Aが結合または−−(CH2)k−−であり、R5がC3〜C6シクロアルキルであり、ここで、前記C3〜C6シクロアルキルが、ハロ、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキルおよびCNからなる群から選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、前記アルキルおよびシクロアルキルが、ハロ、CN、ヒドロキシル、CONH2およびSO2CH3からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、kが、1、2または3である、請求項2に記載の化合物。
- Aが結合または−−(CH2)k−−であり、R5が、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される1から3個のヘテロ原子を有する合計5から11個の原子を含有する不飽和、飽和または部分飽和の単環式または二環式環構造であり、ここで、前記アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、または単環式もしくは二環式環構造が、重水素、ハロ、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、CN、ヒドロキシル、CF3、−−NRa’Rb’、−−ORe、−−S(O)pReおよびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、kが、1、2または3である、請求項2に記載の化合物。
- 構造:
(a)Ra’およびRb’は、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、ヘテロアリールまたは(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリールであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、1つまたは複数のRcで置換されていてもよい、
(b)Ra’およびRb’は、一緒になって、−−(CRc’Rd’)j−−を含む鎖を形成し、ここで、Rc’およびRd’は、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF3、CONH2、−−ORe、−−NReRfまたは−−S(O)pReであり、ここで、ReおよびRfは、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF3およびCONH2からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、または
(c)Ra’およびRb’は、一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される1から3個のヘテロ原子を有する合計5から11個の原子を含有する不飽和、飽和または部分飽和の単環式または二環式環構造を形成し、ここで、前記単環式または二環式環構造は、重水素、ハロ、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、CN、ヒドロキシル、CF3、−−NRa’Rb’、−−ORe、−−S(O)pReおよびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、jは、2、3、4または5であり、pは、0、1または2である]。 - 構造:
(a)Ra’およびRb’は、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、ヘテロアリールまたは(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリールであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、1つまたは複数のRcで置換されていてもよい、
(b)Ra’およびRb’は、一緒になって、−−(CRc’Rd’)j−−を含む鎖を形成し、ここで、Rc’およびRd’は、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF3、CONH2、−−ORe、−−NReRfまたは−−S(O)pReであり、ここで、ReおよびRfは、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF3およびCONH2からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、または
(c)Ra’およびRb’は、一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される1から3個のヘテロ原子を有する合計5から11個の原子を含有する不飽和、飽和または部分飽和の単環式または二環式環構造を形成し、ここで、前記単環式または二環式環構造は、重水素、ハロ、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、CN、ヒドロキシル、CF3、−−NRa’Rb’、−−ORe、−−S(O)pReおよびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、jは、2、3、4または5であり、pは、0、1または2である]。 - 構造:
Yは、−AR5であり、Aは、結合または−−(CH2)k−−であり、R5は、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリールであるか、あるいは、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される1から3個のヘテロ原子を有する合計5から11個の原子を含有する不飽和、飽和または部分飽和の単環式または二環式環構造であり、ここで、前記アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、または単環式もしくは二環式環構造は、重水素、ハロ、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、CN、ヒドロキシル、CF3、−−NRa’Rb’、−−ORe、−−S(O)pReおよびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、CN、ヒドロキシル、CONH2およびSO2CH3からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、(a)Ra’およびRb’は、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、(アリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、(ヘテロアリール)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、(ヘテロ環式)C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、1つまたは複数のRc’で置換されていてもよいか、または(b)Ra’およびRb’は、一緒になって、−−(CRc’Rd’)j−−を含む鎖を形成し、ここで、Rc’およびRd’は、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル、アリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)アリール、ヘテロアリール、(C1〜C6直鎖または分枝鎖アルキル)ヘテロアリール、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF3、CONH2、−−ORe、−−NReRfまたは−−S(O)pReであり、ここで、ReおよびRfは、独立に、水素、重水素、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、CN、ヒドロキシル、CF3およびCONH2からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、jは、2、3、4または5であり、kは、1、2または3であり、pは、0、1または2である]。 - 4−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}ピリジン−2−スルホンアミド;
2,2,2−トリフルオロ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−エタンスルホンアミド;
2−メチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−プロパン−1−スルホンアミド;
N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}プロパン−1−スルホンアミド;
1−シクロプロピル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−メタンスルホンアミド;
N−{cis−3−[(ブチルスルホニル)メチル]シクロブチル}−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
1−シクロプロピル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−アゼチジン−3−スルホンアミド;
3−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−アゼチジン−1−スルホンアミド;
(1R,5S)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−スルホンアミド;
(3R)−3−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−ピロリジン−1−スルホンアミド;
(3S)−3−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−ピロリジン−1−スルホンアミド;
N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−1−(オキセタン−3−イル)メタン−スルホンアミド;
1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メタン−スルホンアミド;
trans−3−(シアノメチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−シクロブチル}シクロ−ブタンスルホンアミド;
cis−3−(シアノメチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−シクロブチル}シクロブタン−スルホンアミド;
N−[cis−3−({[(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
(1S,5S)−1−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−スルホンアミド;
(1R,5R)−1−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−スルホンアミド;
(3R)−1−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]ピロリジン−3−カルボニトリル;
1−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]−4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−4−オール;
N−(cis−3−{[(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
(3S)−1−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]ピロリジン−3−カルボニトリル;
N−(cis−3−{[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(cis−3−{[(2−シクロプロピルエチル)スルホニル]メチル}シクロブチル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−メチル−N−[cis−3−({[1−(プロパン−2−イル)ピロリジン−3−イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
3,3−ジフルオロ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}シクロブタン−スルホンアミド;
1−[3−(シアノメチル)オキセタン−3−イル]−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−メタンスルホンアミド;
cis−3−(シアノメチル)−3−メチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−シクロブタンスルホンアミド;
trans−3−(シアノメチル)−3−メチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}シクロブタンスルホンアミド;
N−(2−シアノエチル)−N−メチル−N’−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}硫酸ジアミド;
N−{(1S,3R)−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロペンチル}プロパン−1−スルホンアミド;
3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}ベンゼン−スルホンアミド;
N−(シクロプロピルメチル)−N’−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}硫酸ジアミド;
N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−4−(1H−ピラゾール−3−イル)ピペリジン−1−スルホンアミド;
2−メチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−スルホンアミド;
N−シクロプロピル−1−{trans−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メタン−スルホンアミド;
2−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]ピリジン−4−カルボニトリル;
(1S,3S)−3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)−スルホニル]シクロペンタンカルボニトリル;
(1R,3R)−3−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]シクロペンタンカルボニトリル;
1−シクロプロピル−N−{trans−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メタンスルホンアミド;
3−シアノ−N−{trans−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}ピロリジン−1−スルホンアミド;
N−メチル−N−{trans−3−[(プロピルスルホニル)メチル]シクロブチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;および
2−メチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−1,3−チアゾール−5−スルホンアミド
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。 - 2−メチル−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−1,3−チアゾール−5−スルホンアミドである、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−プロパン−1−スルホンアミドである、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- trans−3−(シアノメチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}シクロブタンスルホンアミドである、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- 1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メタンスルホンアミドである、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−1−(オキセタン−3−イル)メタンスルホンアミドである、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- (3R)−1−[({cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]ピロリジン−3−カルボニトリルである、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- 3,3−ジフルオロ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}シクロブタンスルホンアミドである、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- (1S,5S)−1−シアノ−N−{cis−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]シクロブチル}−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−スルホンアミドである、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- 請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む、医薬または動物用組成物。
- 関節リウマチ、筋炎、血管炎、天疱瘡、クローン病、潰瘍性大腸炎、アルツハイマー病、ループス、腎炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺障害、多発性硬化症、大うつ病性障害、アレルギー、喘息、シェーグレン病、ドライアイ症候群、臓器移植拒絶反応、異種移植、I型糖尿病および糖尿病による合併症、がん、白血病、T細胞急性リンパ芽球性白血病、成人T細胞白血病活性化B細胞様、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、炎症性腸疾患、敗血性ショック、心肺機能不全、慢性肺閉塞性障害、急性呼吸器疾患および悪液質から選択される障害または状態を治療または予防するための方法であって、対象に、有効量の、請求項1に記載の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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