BR112015019634B1 - Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inibidores de janus kinase (jak), seu uso e composição farmacêutica ou veterinária que os compreende - Google Patents

Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inibidores de janus kinase (jak), seu uso e composição farmacêutica ou veterinária que os compreende Download PDF

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Abstract

DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDINA COMO INIBIDORES DE JANUS KINASE (JAK). São descritos aqui derivados de pirrolo{2,3-d}pirimidina, seu uso como inibidores de Janus Quinase (JAK), e as composições farmacêuticas contendo-as.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção proporciona compostos de pirrolo[2,3- d]pirimidina ativos farmaceuticamente e análogos. Tais compostos são úteis para inibir Janus Kinase (JAK). Esta invenção também é direcionada a composições compreendendo métodos para fazer tais compostos, e métodos para tratar e prevenir condições mediadas por JAK.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] As proteínas quinase são famílias de enzimas que catalisam a fosforilação de resíduos específicos nas proteínas, classificadas amplamente nas tirosinas e serinas/treoninas quinase. A atividade quinase inapropriada, aparecendo de mutação, sobrexpressão, ou regulação inapropriada, disregulação ou desregulação, assim como sobre ou sob produção de fatores de crescimento ou citocinas tem implicado em muitas doenças, incluindo, mas não limitado ao câncer, doenças cardiovasculares, alergias, asma e outras doenças respiratórias, doenças autoimunes, doenças inflamatórias, doenças dos ossos, distúrbios metabólicos, distúrbios neurológicos e neurodegenerativos tais como Mal de Alzheimer. A atividade quinase inapropriada aciona uma variedade de respostas celulares biológicas relacionadas ao crescimento celular, diferenciação celular, sobrevivência, apoptose, mitogênese, controle de ciclo celular, e mobilidade celular implicada nas doenças acima mencionadas e relacionadas.
[0003] Desse modo, as proteínas quinase tem surgido como uma classe importante de enzimas como alvos para uma intervenção terapêutica. Em particular, a família JAK de proteína celular tirosina quinase (JAK1, JAK2, JAK3, e Tyk2) desenvolvem pum papel central na sinalização da citocina (Kisseleva et al., Gene, 2002, 285, 1; Yamaoka et al. Genome Biology 2004, 5, 253)). Ao ligar-se a seus receptores as citocinas ativam o JAK que então fosforila o receptor de citocina, criando assim locais de ancoragem para a sinalização de moléculas, notavelmente, os membros de transdutor de sinal e ativadores da família de transcrição (STAT) que levam finalmente a expressão de gene. Várias citocinas são conhecidas por ativar a família JAK. Estas citocinas incluem, a família IFN (IFN-alfa, IFN-beta, IFN-omega, Limitin, IFN-gamma, IL-10, IL-19, IL-20, IL-22), a família gp130 (IL-6, IL-11, OSM, LIF, CNTF, NNT-1/BSF-3, G-CSF, CT-1, Leptin, IL-12, IL-23), a família gamma C (IL-2, IL-7, TSLP, IL-9, IL-15, IL-21, IL-4, IL-13), a família IL-3 (IL-3, IL-5, GM-CSF), a família de cadeia simples (EPO, GH, PRL, TPO), o receptor de tirosina quinase (EGF, PDGF, CSF-1, HGF), e os receptores acoplados de proteína G, (AT1).
[0004] Permanece a necessidade por compostos novos que inibem seletivamente e eficazmente as enzimas JAK, e em particular o JAK1, vs. JAK2. O JAK1 é um membro da família Janus das proteínas quinase compostas de JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2. O JAK1 é expresso em vários níveis em todos os tecidos. Muitos receptores de tirosina quinase sinalizam através de pares de JAK quinases nas seguintes combinações: JAK1/JAK2, JAK1/JAK3, JAK1/TYK2, JAK2/TYK2 ou JAK2/JAK2. O JAK1 é o JAK quinase mais amplamente pareado neste contexto e é requerido para sinalização pelos receptores de citocina Y- common (IL-2RY), a família de receptores IL-6, famílias de receptores Tipo I, II e III e família de receptores IL-10. Os estudos animais tem mostrado que o JAK1 é requerido para o desenvolvimento, função e homeostase do sistema imune. A modulação da atividade imune através da inibição da atividade de JAK1 quinase pode provar-se útil no tratamento de vários distúrbios imunes (Murray, P.J. J. Immunol., 178, 2623-2629 (2007); Kisseleva, T., et al., Gene, 285, 1-24 (2002); O'Shea, J. J., et al., Cell, 109, (suppl.) S121-S131 (2002)) enquanto evita a sinalização (TPO) trombopoietina e (EPO) eritropoietina dependente de JAK2 (Neubauer H., et al., Cell, 93(3), 397-409 (1998); Parganas E., et al., Cell, 93(3), 385-95 (1998)).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0005] A presente invenção proporciona um composto da formula I tendo a estrutura:
Figure img0001
ou um sal aceitável farmaceuticamente do mesmo, sendo que R1 é hidrogênio ou C1-C4 alquil, sendo que tal alquil é ainda opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de um grupo consistindo de halo, hidroxi, metoxi, amino, CF3, e C3C6 cicloalquil; R2 e R3 são cada um independentemente hidrogênio, deutério, C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, C3-C6 cicloalquil, C1C6 perfluoroalquil de cadeia ramificada ou linear, C1-C6 alcoxi de cadeia ramificada ou linear, C1-C6 perfluoroalcoxi de cadeia ramificada ou linear, halogênio, ciano, hidroxil, amino, carboxi, aminocarbonil, aril, heteroaril, (aril)C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, (heteroaril)C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, (heterocíclico)C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, (C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear)aril, (C1C6 alquil de cadeia ramificada ou linear)heteroaril, (C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear)heterocíclico, (C1-C6 alcoxi de cadeia ramificada ou linearl)carbonil, (C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear)amino- carbonilamino, ou (C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear)aminocarbonil; R4 é selecionado a partir de hidrogênio, deutério, C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, C1-C6 perfluoroalquil de cadeia ramificada ou linear, aril, e alquilaril; X é selecionado a partir de -- NH-- e --CRaRb--, onde (a) Ra e Rb são independentemente hidrogênio, deutério, C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, C3-C6 cicloalquil, aril, (aril)C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, heteroaril, (C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear)heteroaril, (heteroaril)C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, (heterocíclico)C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, ou (b) Ra e Rb juntos formam uma cadeia compreendendo --(CRcRd)j--, onde Rc e Rd são independentemente hidrogênio , deutério, C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, aril, (C1C6 alquil de cadeia ramificada ou linear)aril, heteroaril, (C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear)heteroaril, halo, CN, CF3, hidroxil, CONH2, ou SO2CH3; Y é -A-R5, onde A é uma ligação, --(CH2)k-- ou --(CD2)k-- e R5 é C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, C3-C6 cicloalquil, aril, ou -- NRa’Rb’, ou é uma estrutura de anel dicíclico ou monocíclico parcialmente saturado, saturado ou insaturado contendo um total de cinco a onze átomos tendo de um a três heteroátomos independentemente selecionados a partir de um grupo consistindo de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, sendo que tal alquil, C3-C6 cicloalquil, aril, ou estrutura de anel dicíclico ou monocíclico é ainda opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de um grupo consistindo de deutério, halo, C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, CN, hidroxil, CF3, --ORe, --NReRf, --S(O)pRe e C3-C6 cicloalquil, onde tal alquil e cicloalquil podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de um grupo consistindo de halo, CN, hidroxil, CONH2, e SO2CH3, onde (a) Ra’ e Rb’ são independentemente hidrogênio, deutério, C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, C3-C6 cicloalquil, aril, (C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear)aril, heteroaril, ou (C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear)heteroaril, onde tal alquil e cicloalquil podem ser substituídos por um ou mais Rc’, ou (b) Ra’ e Rb’ juntos formam uma cadeia compreendendo --(CRcRd)j--, onde Rc’ e Rd’ são independentemente hidrogênio, deutério, C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, aril, (C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear)aril, heteroaril, (C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear)heteroaril, halo, CN, hidroxil, CF3, CONH2, --ORe, --NReRf, ou --S(O)pRe; onde Re e Rf são independentemente hidrogênio, deutério, C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, ou C3-C6 cicloalquil, onde tal alquil e cicloalquil podem ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de um grupo consistindo de halo, CN, hidroxil, CF3, e CONH2; j é 2, 3, 4 ou 5; k é 1, 2; 3, ou 4; p é 0, 1 ou 2; e, n é 1 ou 2.
[0006] Em outros aspectos, a presente invenção também proporciona: composições farmacêuticas que compreendem um carregador aceitável farmaceuticamente e um composto da fórmula I; métodos para tratar condições ou distúrbios incluindo miosite, vasculite, pênfigo, doença de Crohn, lúpus, nefrite, psoríase, esclerose múltipla, depressão maior, alergia, asma, doença de Sjogren, síndrome do olho seco, rejeição a transplante, câncer, doença inflamatória intestinal, choque séptico, disfunção cardiopulmonar, doença respiratória aguda, ou caquexia administrando a um sujeito em necessidade uma quantidade eficaz terapeuticamente de um composto da fórmula I ou um sal aceitável farmaceuticamente do mesmo; métodos para tratar condições ou distúrbios incluindo dermatite atópica, eczema, psoríase, esclerodermia, lúpus, prurido, outros estados pruriginosos, reações alérgicas incluindo dermatite alérgica em mamíferos, doenças alérgicas em cavalos incluindo hipersensibilidade a mordida, eczema de verão, coceira suave em cavalos, suspiros, doença inflamatória das vias aéreas, obstrução das vias aéreas recorrente, hiperresponsividade das vias aéreas, e doença pulmonar de obstrução crônica administrando a um mamífero em necessidade de uma quantidade eficaz terapeuticamente de um composto da fórmula I, ou um sal aceitável farmaceuticamente do mesmo; e, métodos para a preparação de compostos da presente invenção. A presente invenção será ainda entendida a partir da seguinte descrição dada por meio de exemplos apenas. A presente invenção é direcionada a uma classe de derivados de pirrolo[2,3- d]pirimidina. Em particular, a presente invenção é direcionada a compostos de pirrolo[2,3-d]pirimidina úteis como inibidores de JAK, e particularmente JAK1. Enquanto a presente invenção não é tão limitada, uma apreciação de vários aspectos da invenção será obtida através da seguinte discussão e dos exemplos.
[0007] O termo “alquil”, sozinho ou em combinação, significa um grupo de hidrocarboneto saturado acíclico da fórmula CnH2n+1 que pode ser linear ou ramificada. Os exemplos de tais grupos incluem metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, tert-butil, pentil, iso-amil e hexil. A menos que de outra maneira especificado, um grupo alquil compreende de 1 a 6 átomos de carbono. O conteúdo de átomo de carbono de alquil r várias outras metades contendo hidrocarboneto é indicada por um prefixo designando um número superior e inferior de átomos de carbono na metade, isto é, o prefixo Ci-Cj indica uma metade do número inteiro "i" para o número inteiro "j" de átomos de carbono, inclusive. Desse modo, por exemplo, C1-C6 alquil refere-se ao alquil de um a seis átomos de carbono, inclusive.
[0008] O termo “hidroxi,” como usado aqui, significa um OH radical. O termo “heterocíclico” refere-se a um heterociclo (isto é, não aromático) parcialmente saturado ou saturado que pode ser anexado através de um átomo de nitrogênio em anel (quando o heterociclo é anexado a um átomo de carbono) ou a um átomo de carbono em anel (em todos os casos). Igualmente, quando substituído o substituinte pode ser localizado em um átomo de nitrogênio em anel (se o substituinte é juntado através de um átomo de carbono) ou um átomo de carbono em anel (em todos os casos). Os exmplos específicos incluem oxiranilo, aziridinilo, oxetanilo, azetidinilo, tetraidrofuranil, pirrolidinil, tetraidropiranil, piperidinil, 1,4-dioxanil, morfolinil, piperazinil, azepanil, oxepanil, oxazepanil e diazepinil.
[0009] O termo “aril” refere-se a um hidrocarboneto aromático monocíclico ou dicíclico que pode ser anexado através de um átomo de carbono em anel. Igualmente, quando substituído, o substituinte pode ser localizado em um átomo de carbono em anel. Os exemplos específicos incluem fenil, toluilo, xilil, trimetilfenil, e naftil. Os exemplos de substituintes aril incluem alquil, hidroxil, halo, nitrilo, alcoxi, trifluorometil, carboxamido, SO2Me, benzil, e benzil substituído.
[00010] O termo “heteroaril” refere-se a um heterociclo aromático que pode ser anexado através de um átomo de carbono em anel (em todos os casos) ou um átomo de nitrogênio em anel com uma valência apropriada (quando o heterociclo é anexado a um átomo de carbono). Igualmente, quando substituído, o substituinte pode ser localizado em um átomo de carbono em anel (em todos os casos) ou um átomo de nitrogênio em anel com uma valência apropriada (se o substituinte é juntado através de um átomo de carbono). Os exemplos específicos incluem tienil, furanil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, triazolil, oxadiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil e pirazinil. O termo "cicloalquil" significa um grupo de hidrocarboneto saturado, monocíclico da fórmula CnH2n-1. Os exemplos incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, e cicloheptil. A menos que de outra maneira especificado, um grupo cicloalquil compreende de 3 a 8 átomos de carbono.
[00011] Os termos “halo” e “halogênio” referem-se a flúor (F), cloro (Cl), brometo (Br) ou iodo (I).
[00012] O termo "mamífero" refere-se a um humano, gado ou animal de estimação.
[00013] O termo “animal de estimação” ou “animais de estimação” referem-se a animais mantidos como animais de estimação ou animais domésticos. Os exemplos de animais de estimação incluem cachorros, gatos, e roedores incluindo ramisters, porquinho da índia, gerbos e similares, coelhos, furões e pássaros.
[00014] O termo “gado” refere-se a animais criados ou levantados em um cenário agrícola para fazer produtos tais como alimentos ou fibras, ou para seu trabalho. Em algumas modalidades, o gado é compatível para o consume por mamíferos, por exemplo, humanos. Os exemplos de animais de criação incluem gado, cabras, cavalos, porcos, ovelhas incluindo cordeiros e coelhos, assim como aves, tais como galinhas patos e perus.
[00015] O termo “tratando” ou “tratamento” significa um alívio dos sintomas associados a uma doença, distúrbio ou condição, ou pausa ainda da progressão ou piora daqueles sintomas. Dependendo da doença e da condição do paciente, o termo “tratamento” como usado aqui pode incluir um ou mais curativos, paliativos, e tratamento profilático. O tratamento também pode incluir administrar uma formulação farmacêutica da presente invenção em combinação com outras terapias.
[00016] O termo "eficaz terapeuticamente" indica a capacidade de um agente prevenir, ou melhorar a gravidade do distúrbio, enquanto evita os efeitos colaterais tipicamente associados com as terapias alternativas. A frase "eficaz terapeuticamente" é para ser entendida como sendo equivalente à frase “eficaz para o tratamento, prevenção ou melhora", e ambos pretendem qualificar a quantidade de cada agente para o uso na combinação e terapia que alcançará a meta de melhora na gravidade do câncer, doença cardiovascular, ou dor e inflamação e a frequência de incidência sobre o tratamento de cada agente por ele mesmo, enquanto evita os efeitos colaterais tipicamente associados com a terapias alternativas.
[00017] “Aceitável farmaceuticamente” significa compatível para o uso em mamíferos, animais de estimação ou animais de criação.
[00018] Se os substituintes são descritos como sendo “selecionados independentemente” s partir de um grupo, cada substituinte é selecionado independente um do outro. Cada substituinte, portanto, pode ser idêntico a ou diferente de outro substituinte(s).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[00019] A presente invenção é relacionada a novos compostos que são moduladores de JAK1 seletivos úteis para o tratamento de doenças e condições associadas com desregulação do JAK1. A presente invenção ainda proporciona composições farmacêuticas compreendendo tais moduladores JAK1 assim como os métodos de tratamento e/ou prevenção de tais doenças e condições. Portanto, a presente invenção proporciona um composto da fórmula I tendo a estrutura:
Figure img0002
ou um sal aceitável farmaceuticamente do mesmo, sendo que R1 é hidrogênio ou C1-C4 alquil, sendo que tal alquil é ainda opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de um grupo consistindo de halo, hidroxi, metoxi, amino, CF3, e C3- C6 cicloalquil; R2 e R3 são cada um independentemente hidrogênio, deutério, C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, C3-C6 cicloalquil, C1C6 perfluoroalquil de cadeia ramificada ou linear, C1-C6 alcoxi de cadeia ramificada ou linear, C1-C6 perfluoroalcoxi de cadeia ramificada ou linear, halogênio, ciano, hidroxil, amino, carboxi, aminocarbonil, aril, heteroaril, (aril)C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, (heteroaril)C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, (heterocíclico)C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, (C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear)aril, (C1C6 alquil de cadeia ramificada ou linear)heteroaril, (C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear)heterocíclico, (C1-C6 alcoxi de cadeia ramificada ou linearl)carbonil, (C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear)amino- carbonilamino, ou (C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear)aminocarbonil; R4 é selecionado a partir de hidrogênio, deutério, C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, C1-C6 perfluoroalquil de cadeia ramificada ou linear, aril, e alquilaril; X é selecionado a partir de -- NH-- e --CRaRb--, onde (a) Ra e Rb são independentemente hidrogênio, deutério, C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, C3-C6 cicloalquil, aril, (aril)C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, heteroaril, (C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear)heteroaril, (heteroaril)C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, (heterocíclico)C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, ou (b) Ra e Rb juntos formam uma cadeia compreendendo --(CRcRd)j--, onde Rc e Rd são independentemente hidrogênio, deutério, C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, aril, (C1C6 alquil de cadeia ramificada ou linear)aril, heteroaril, (C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear)heteroaril, halo, CN, CF3, hidroxil, CONH2, ou SO2CH3; Y é -A-R5, onde A é uma ligação, --(CH2)k-- ou --(CD2)k-- e R5 é C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, C3-C6 cicloalquil, aril, ou -- NRa’Rb’, ou é uma estrutura de anel dicíclico ou monocíclico parcialmente saturada, saturada ou insaturada contendo um total de cinco a onze átomos de carbono tendo de um a três heteroátomos independentemente selecionados a partir de um grupo consistindo de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, sendo que tal alquil, C3-C6 cicloalquil, aril, ou estrutura de anel dicíclico ou monocíclico é ainda opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de um grupo consistindo de deutério, halo, C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, CN, hidroxil, CF3, --ORe, --NReRf, --S(O)pRe e C3-C6 cicloalquil, onde tal alquil e cicloalquil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de um grupo consistindo de halo, CN, hidroxil, CONH2, e SO2CH3, onde (a) Ra’ e Rb’ são independentemente hidrogênio, deutério, C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, C3-C6 cicloalquil, aril, (C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear)aril, heteroaril, ou (C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear)heteroaril, onde tal alquil e cicloalquil podem ser substituídos por um ou mais Rc’, ou (b) Ra’ e Rb’ juntos formam uma cadeia compreendendo --(CRc’Rd’)j-, onde Rc’ e Rd’ são independentemente hidrogênio, deutério, C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, aril, (C1C6 alquil de cadeia ramificada ou linear)aril, heteroaril, (C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear)heteroaril, halo, CN, hidroxil, CF3, CONH2, -ORe, --NReRf, ou --S(O)pRe; onde Re e Rf são independentemente hidrogênio, deutério, C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, ou C3-C6 cicloalquil, onde tal alquil e cicloalquil podem ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de um grupo consistindo de halo, CN, hidroxil, CF3, e CONH2; j é 2, 3, 4 ou 5; k é 1, 2; 3, ou 4; p é 0, 1 ou 2; e, n é 1 ou 2. Em uma modalidade, a invenção proporciona um composto da fórmula IA tendo a estrutura:
Figure img0003
ou um sal aceitável farmaceuticamente do mesmo, sendo que Y é -A-R5, onde A é uma ligação, -(CH2)k- ou -(CD2)k- e R5 é C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, C3-C6 cicloalquil, aril, ou --NRa’Rb’, ou é uma estrutura de anel dicíclico ou monocíclico parcialmente saturada, saturada ou insaturada contendo um total de cinco a onze átomos tendo de um a três heteroátomos independentemente selecionados a partir de um grupo consistindo de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, sendo que tal alquil, C3-C6 cicloalquil, aril, ou estrutura de anel dicíclico ou monocíclico é ainda opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de um grupo consistindo de deutério, halo, C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, CN, hidroxil, CF3, --ORe, --NReRf, --S(O)pRe e C3-C6 cicloalquil, onde tal alquil e cicloalquil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de um grupo consistindo de halo, CN, hidroxil, CONH2, e SO2CH3, onde (a) Ra’ e Rb’ são independentemente hidrogênio, deutério, C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, C3-C6 cicloalquil, aril, (C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear)aril, heteroaril, ou (C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear)heteroaril, onde tal alquil e cicloalquil podem ser substituídos por um ou mais Rc’, ou (b) Ra’ e Rb’ juntos formam uma cadeia compreendendo --(CRc’Rd’)j--, onde Rc’ e Rd’ são independentemente hidrogênio, deutério, C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, aril, (C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear)aril, heteroaril, (C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear)heteroaril, halo, CN, hidroxil, CF3, CONH2, --ORe, --NReRf, ou --S(O)pRe; onde Re e Rf são independentemente hidrogênio, deutério, C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, ou C3-C6 cicloalquil, onde tal alquil e cicloalquil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de um grupo consistindo de halo, CN, hidroxila, CF3, e CONH2; j é 2, 3, 4 ou 5; k é 1, 2; 3, ou 4; e, p é 0, 1 ou 2.
[00020] Em uma modalidade, a invenção proporciona um composto da fórmula IA sendo que A é uma ligação e R5 é um C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, C3-C6 cicloalquil ou aril. Em outra modalidade, a invenção proporciona um composto da fórmula IA sendo que A é uma ligação ou --(CH2)k--, e R5 é C3-C6 cicloalquil sendo que tal C3-C6 cicloalquil é ainda opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de um grupo consistindo de halo, C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, e CN onde tal alquil e cicloalquil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de um grupo consistindo de halo, CN, hidroxil, CONH2, e SO2CH3; onde k é 1, 2, ou 3. Ainda em outra modalidade, a invenção proporciona um composto da fórmula IA sendo que A é uma ligação ou --(CH2)k--, e R5 é uma estrutura de anel dicíclico ou monocíclico parcialmente saturada, saturada ou insaturada contendo um total de cinco a onze átomos tendo de um a três heteroátomos independentemente selecionados a partir de um grupo consistindo de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, sendo que tal alquil, C3-C6 cicloalquil, aril, ou estrutura de anel dicíclico ou monocíclico é ainda opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de um grupo consistindo de deutério, halo, C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, CN, hidroxil, CF3, --NRa’Rb’, --ORe, --S(O)pRe e C3-C6 cicloalquil; onde k é 1, 2, ou 3.
[00021] Em outra modalidade, a invenção proporciona o composto da fórmula IB tendo a estrutura:
Figure img0004
ou um sal aceitável farmaceuticamente do mesmo, sendo que (a) Ra’ e Rb’ são independentemente hidrogênio, deutério, C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, C3-C6 cicloalquil, aril, (C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear)aril, heteroaril, ou (C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear)heteroaril, onde tal alquil e cicloalquil podem ser substituídos por um ou mais Rc, ou (b) Ra’ e Rb’ juntos formam uma cadeia compreendendo --(CRc’Rd’)j--, onde Rc‘ e Rd' são independentemente hidrogênio, deutério, C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, aril, (C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear)aril, heteroaril, (C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear)heteroaril, halo, CN, hidroxil, CF3, CONH2, --ORe, --NReRf, ou --S(O)pRe; onde Re e Rf são independentemente hidrogênio, deutério, C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, ou C3-C6 cicloalquil, onde tal alquil e cicloalquil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de um grupo consistindo de halo, CN, hidroxil, CF3, e CONH2; ou, (c) Ra’ e Rb’ juntos formam uma estrutura de anel dicíclico ou monocíclico parcialmente saturada, saturada ou insaturada contendo um total de cinco a onze átomos tendo de um a três heteroátomos independentemente selecionados a partir de um grupo consistindo de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, sendo que tal estrutura de anel dicíclico ou monocíclico é ainda opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de um grupo consistindo de deutério, halo, C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, CN, hidroxil, CF3, --NRa’Rb’, --ORe, --S(O)pRe e C3-C6 cicloalquil; j é 2, 3, 4 ou 5; e, p é 0, 1 ou 2.
[00022] Em outra modalidade, a invenção proporciona o composto da fórmula IC tendo a estrutura:
Figure img0005
ou um sal aceitável farmaceuticamente do mesmo, sendo que (a) Ra’ e Rb’ são independentemente hidrogênio, deutério, C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, C3-C6 cicloalquil, aril, (C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear)aril, heteroaril, ou (C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear)heteroaril, onde tal alquil e cicloalquil podem ser substituídos por um ou mais Rc, ou (b) Ra’ e Rb’ juntos formam uma cadeia compreendendo --(CRc’Rd’)j--, onde Rc’ e Rd’ são independentemente hidrogênio, deutério, C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, aril, (C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear)aril, heteroaril, (C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear)heteroaril, halo, CN, hidroxil, CF3, CONH2, --ORe, --NReRf, ou -- S(O)pRe; onde Re e Rf são independentemente, deutério, C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, ou C3-C6 cicloalquil, onde tal alquil e cicloalquil podem ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de um grupo consistindo de halo, CN, hidroxil, CF3, e CONH2; ou, (c) Ra’ e Rb’ juntos formam uma estrutura de anel dicíclico ou monocíclico parcialmente saturada, saturada ou insaturada contendo um total de cinco a onze átomos tendo de um a três heteroátomos independentemente selecionados a partir de um grupo consistindo de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, sendo que tal estrutura de anel dicíclico ou monocíclico é ainda opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de um grupo consistindo de deutério, halo, C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, CN, hidroxil, CF3, --NRa’Rb’, --ORe, --S(O)pRe e C3C6 cicloalquil; j é 2, 3, 4 ou 5; e, p é 0, 1 ou 2.
[00023] Em outra modalidade, a invenção proporciona o composto da fórmula ID tendo a estrutura:
Figure img0006
ou um sal aceitável farmaceuticamente do mesmo, sendo que Y é -AR5, onde A é uma ligação ou --(CH2)k--, e R5 é C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, C3-C6 cicloalquil, aril, ou é uma estrutura de anel dicíclico ou monocíclico parcialmente saturada, saturada ou insaturada contendo um total de cinco a onze átomos tendo de um a três heteroátomos independentemente selecionados a partir de um grupo consistindo de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, sendo que tal alquil, C3-C6 cicloalquil, aril, ou uma estrutura de anel dicíclico ou monocíclico é ainda opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir de um grupo consistindo de deutério, halo, C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, CN, hidroxil, CF3, --NRa’Rb’, --ORe, --S(O)pRe e C3-C6 cicloalquil, onde tal alquil e cicloalquil podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de um grupo consistindo de halo, CN, hidroxil, CONH2, e SO2CH3, onde (a) Ra’ e Rb’ são independentemente hidrogênio, deutério, C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, C3-C6 cicloalquil, aril, (aril)C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, heteroaril, (C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear)heteroaril, (heteroaril)C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, (heterocíclico)C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, onde tal alquil e cicloalquil podem ser substituídos por um ou mais Rc’, ou (b) Ra’ e Rb’ juntos formam uma cadeia compreendendo --(CRcRd’)j--, onde Rc’ e Rd’ são independentemente hidrogênio, deutério, C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, aril, (C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear)aril, heteroaril, (C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear)heteroaril, halo, CN, hidroxil, CF3, CONH2, --ORe, --NReRf, ou --S(O)pRe; onde Re e Rf onde são independentemente hidrogênio, deutério, C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, ou C3-C6 cicloalquil, onde tal alquil e cicloalquil podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de um grupo consistindo de halo, CN, hidroxil, CF3, e CONH2; j é 2, 3, 4 ou 5; k é 1, 2, ou 3; e, p é 0, 1 ou 2. Em uma modalidade, a invenção proporciona o composto da fórmula ID sendo que R5 é a C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear ou C3-C6 cicloalquil.
[00024] Em outra modalidade, a invenção proporciona o composto da fórmula ID sendo que A é uma ligação ou --(CH2)k--, e R5 é uma estrutura de anel dicíclico ou monocíclico parcialmente saturada, saturada ou insaturada contendo um total de cinco a onze átomos tendo de um a três heteroátomos independentemente selecionados a partir de um grupo consistindo de oxigênio, nitrogênio, e enxofre, sendo que tal alquil, C3-C6 cicloalquil, aril, ou estrutura de anel dicíclico ou monocíclico é ainda opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de um grupo consistindo de deutério, halo, C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, CN, hidroxil, CF3, --NRa’Rb’, --ORe, --S(O)pRe e C3-C6 cicloalquil; onde Re e Rf são independentemente hidrogênio, deutério, C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, ou C3-C6 cicloalquil, onde tal alquil e cicloalquil podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de um grupo consistindo de halo, CN, hidroxil, CF3, e CONH2; k é 1, 2, ou 3; e, p é 0, 1 ou 2. Em outra modalidade, a invenção proporciona o composto da fórmula I sendo que R5 é um estrutura de anel insaturada contendo um total de cinco a onze átomos tendo um ou dois heteroátomos independentemente selecionados a partir de um grupo consistindo de oxigênio, nitrogênio, e enxofre. Em outras modalidades, a invenção proporciona o composto da fórmula I sendo que R5 é furil, tiofuril, pirrolil, pirazolil, oxazolil, azetidinil, piperidinil ou tiazolil, opcionalmente substituído por um ou dois metil.
[00025] Em outra modalidade, a invenção proporciona o composto selecionado a partir de um grupo consistindo de: 4-ciano-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}piridina-2-sulfonamida; 2,2,2-trifluoro-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}-etanosulfonamida; 2-metil-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}-propano-1-sulfonamida; N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida; 1-ciclopropil-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}-metanosulfonamida; N-{cis-3-[(butilsulfonil)metil]ciclobutil}-N-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina; 1-ciclopropil-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}-azetidina-3-sulfonamida; 3-ciano-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}-azetidina-1-sulfonamida; (1R,5S)-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}-6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptano-3-sulfonamida; (3R)-3-ciano-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}-pirrolidina-1-sulfonamida; (3S)-3-ciano-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}-pirrolidina-1-sulfonamida; N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}-1-(oxetan-3-il)metano-sulfonamida; 1-(3,3-difluorociclobutil)-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}metano-sulfonamida; trans-3-(cianometil)-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino]-ciclobutil}ciclo-butanosulfonamida; cis-3-(cianometil)-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]-ciclobutil}ciclobutano-sulfonamida; N-[cis-3-({[(3,3- difluorociclobutil)metil]sulfonil}metil)ciclobutil]-N-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina; (1S,5S)-1-ciano-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-sulfonamida; (1R,5R)-1-ciano-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-sulfonamida; (3R)-1-[({cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}met-il)sulfonil]pirrolidina-3-carbonitrilo; 1-[({cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}metil)sulfonil]-4-(trifluorometil)piperidin-4-ol; N-(cis-3-{[(4,4-difluoropiperidin-1-il)sulfonil]metil}ciclobutil)- N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina; (3S)-1-[({cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}met-il)sulfonil]pirrolidina-3-carbonitrilo; N-(cis-3-{[(3-cloro-4-fluorofenil)sulfonil]metil}ciclobutil)-N- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina; N-(cis-3-{[(2-ciclopropiletil)sulfonil]metil}ciclobutil)-N-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina; N-metil-N-[cis-3-({[1-(propan-2-il)pirrolidin-3- il]sulfonil}metil)ciclobutil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina; 3,3-difluoro-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}-ciclobutano-sulfonamida; 1-[3-(cianometil)oxetan-3-il]-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-metanosulfonamida; cis-3-(cianometil)-3-metil-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-ciclobutanosulfonamida; trans-3-(cianometil)-3-metil-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}ciclobutanosulfonamida; N-(2-cianoetil)-N-metil-N'-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}diamida sulfúrica; N-{(1S,3R)-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclopentil}propano-1-sulfonamida; 3-(2-hidroxipropan-2-il)-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino]-ciclobutil}benzeno-sulfonamida; N-(ciclopropilmetil)-N'-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)amino]-ciclobutil}diamida sulfúrica; N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}-4-(1H-pirazol-3-il)piperidina-1-sulfonamida; 2-metil-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}-2,6-diidropirrolo[3,4-c]pirazolo-5(4H)-sulfonamida; 2-[({cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}metil)-sulfonil]piridina-4-carbonitrilo; (1S,3S)-3-[({cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}metil)-sulfonil]ciclopentanocarbonitrilo; (1R,3R)-3-[({cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}-metil)sulfonil] ciclopentanocarbonitrilo; 1-ciclopropil-N-{trans-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}-metano sulfonamida; 3-ciano-N-{trans-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}-pirrolidina-1-sulfonamida; N-metil-N-{trans-3-[(propilsulfonil)metil]ciclobutil}-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina; e, 2-metil-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}-1,3-tiazolo-5-sulfonamida; ou, um sal aceitável farmaceuticamente do mesmo.
[00026] Em outra modalidade, a invenção proporciona o composto selecionado a partir do grupo consistindo de: 1-(3,3-difluorociclobutil)-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino]-ciclo-butil}metanosulfonamida; trans-3-(cianometil)-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino]-ciclobutil}ciclo-butanosulfonamida; N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}propano-1-sulfonamida; 3,3-difluoro-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}-ciclobutano-sulfonamida; e, N-{(1S,3R)-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclopentil}propano-1-sulfonamida; ou, um sal aceitável farmaceuticamente do mesmo. Em outras modalidades, a invenção proporciona o composto selecionado a partir do grupo consistindo de: (3R)-3-ciano-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}pirrolidina-1-sulfonamida; (1R,5S)-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}-6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptano-3-sulfonamida; (1S,5S)-1-ciano-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-sulfonamida; N-(2-cianoetil)-N-metil-N'-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}diamida sulfúrica; e, 2-metil-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}-2,6-diidropirrolo[3,4-c]pirazolo-5(4H)-sulfonamida; ou, um sal aceitável farmaceuticamente do mesmo.
[00027] Em outra modalidade, a invenção proporciona o composto selecionado a partir do grupo consistindo de: (3R)-1-[({cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}metil)-sulfonil]pirrolidina-3-carbonitrilo; 1-[({cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}metil)sulfonil]-4-(trifluorometil)piperidin-4-ol; N-(cis-3-{[(4,4-difluoropiperidin-1-il)sulfonil]metil}ciclobutil)- N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina; (3S)-1-[({cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}metil)-sulfonil]pirrolidina-3-carbonitrilo; e, ou, um sal aceitável farmaceuticamente do mesmo.
[00028] Ainda em outra modalidade, a invenção proporciona o composto selecionado a partir do grupo consistindo de: (1R,3R)-3-[({cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}metil)-sulfonil]ciclo-pentanocarbonitrilo; (1S,3S)-3-[({cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}-metil)sulfonil]ciclo-pentanocarbonitrilo; 2-[({cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}metil)-sulfonil]piridina-4-carbonitrilo; N-[cis-3-({[(3,3- difluorociclobutil)metil]sulfonil}metil)ciclobutil]-N-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina; e, N-{cis-3-[(butilsulfonil)metil]ciclobutil}-N-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina; ou, um sal aceitável farmaceuticamente do mesmo.
[00029] Particularmente as modalidades preferidas incluem 2-metil- N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-1,3- tiazolo-5-sulfonamida, N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}-propano-1-sulfonamida; N-{cis-3-[metil(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-1-oxetan-3- ilmetanosulfonamida; 1-(3,3-difluorociclobutil)-N-{cis-3-[metil(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-metanosulfonamida; 3,3- difluoro-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}ciclobutanosulfonamida; trans-3-(cianometil)-N-{cis- 3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}- ciclobutanosulfonamida; (1S,5S)-1-ciano-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-3-azabi-ciclo[3.1.0]hexano-3- sulfonamida; e, (3S)-1-[({cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}metil)sulfonil]pirrolidina-3-carbonitrilo; ou, um sal aceitável farmaceuticamente do mesmo.
[00030] A presente invenção também proporciona uma composição veterinária ou farmacêutica compreendendo um composto da fórmula I, IA, IB, IC ou ID, ou um sal aceitável farmaceuticamente do mesmo, e um carregador aceitável farmaceuticamente.
[00031] A presente invenção também proporciona um método para tratar um distúrbio ou uma condição relacionada a desregulação de JAK, e particularmente de JAK1, em um sujeito, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade eficaz terapeuticamente do composto tendo a estrutura da fórmula I, IA, IB, IC ou ID, ou um sal aceitável farmaceuticamente do mesmo. Em certas modalidades, o distúrbio ou condição tratada pelo método é selecionado a partir de entre artrite reumatoide, miosite, vasculite, pênfigo, doença de Crohn, colite ulcerosa, Mal de Alzheimer, lúpus, nefrite, psoríase, dermatite atópica, distúrbios da tireoide autoimune, esclerose múltipla, depressão maior, alergia, asma, doença de Sjogren, síndrome do olho seco, rejeição a transplante de órgão, xeno transplante, diabetes do Tipo I e complicações da diabetes, câncer, leucemia, leucemia linfoblastica aguda da célula T, leucemia de célula T adulta ativada por célula B igual, linfoma difuso de grandes células B, doença inflamatória intestinal, choque séptico, disfunção cardiopulmonar, distúrbio pulmonar obstrutivo crônico, doença respiratória aguda, e caquexia compreendendo a etapa de administrar a um sujeito uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo um composto da fórmula I, IA, IB, IC ou ID. Em certas modalidades, a quantidade eficaz terapeuticamente usada de acordo com o método é de 0,01 mg/kg do peso corporal/dia a 100 mg/kg do peso corporal/dia. Em outras modalidades, a quantidade eficaz terapeuticamente usada de acordo com o método é uma quantidade eficaz terapeuticamente é de 0,1 mg/kg do peso corporal/dia a 10 mg/kg do peso corporal/dia. Na prática do método, o composto da fórmula I é preferencialmente selecionado a partir de N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}-propano-1-sulfonamida, N-{cis-3-[metil(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-1-oxetan-3- ilmetanosulfonamida; 1-(3,3-difluorociclobutil)-N-{cis-3-[metil(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-metanosulfonamida; 3,3- difluoro-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}ciclobutanosulfonamida ; trans-3-(cianometil)-N-{cis- 3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}- ciclobutanosulfonamida; (1S,5S)-1-ciano-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-3-azabi-ciclo[3.1.0]hexano-3- sulfonamida; e, (3S)-1-[({cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}metil)sulfonil]pirrolidina-3-carbonitrilo;, ou um sal aceitável farmaceuticamente do mesmo.
[00032] A presente invenção ainda proporciona um método para tratar ou prevenir um distúrbio ou condição selecionada a partir de dermatite atópica, eczema, esclerodermia, prurido, outros estados pruriginosos, reações alérgicas incluindo dermatite alérgica em mamíferos, doenças alérgicas em cavalos incluindo hipersensibilidade a mordida, eczema de verão, coceira suave em cavalos, suspiros, doença inflamatória das vias aéreas, obstrução das vias aéreas recorrente, e hiperresponsividade das vias aéreas administrando a um mamífero em necessidade de uma quantidade eficaz terapeuticamente de um composto da fórmula I, IA, IB, IC ou ID, ou um sal aceitável farmaceuticamente do mesmo.
[00033] Em certas modalidades, a quantidade eficaz terapeuticamente usada de acordo com o método é de 0,01 mg/kg do peso corporal/dia a 100 mg/kg do peso corporal/dia. Em outras modalidades, a quantidade eficaz terapeuticamente usada de acordo com o método é onde a quantidade eficaz terapeuticamente é de 0,1 mg/kg do peso corporal/dia a 10 mg/kg do peso corporal/dia. De acordo com o método, o mamífero tratado com o composto da invenção é selecionado a partir de animais domésticos, cachorros, e animais de criação. Em certas modalidades, o composto da fórmula I, IA, IB, IC ou ID, ou um sal aceitável farmaceuticamente do mesmo, pode ser administrado de acordo com o método oralmente, parentalmente ou topicamente.
[00034] Na prática do método, o composto da fórmula I é preferencialmente selecionada a partir de N-{cis-3-[metil(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-propano-1-sulfonamida; N- {cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-1-oxetan-3- ilmetanosulfonamida; 1-(3,3-difluorociclobutil)-N-{cis-3-[metil(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}metanosulfonamida; 3,3- difluoro-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}ciclobutanosulfonamida; trans-3-(cianometil)-N-{cis- 3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}- ciclobutanosulfonamida; (1S,5S)-1-ciano-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-3-azabi-ciclo[3.1.0]hexano-3- sulfonamida; e, (3S)-1-[({cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}metil)sulfonil]pirrolidina-3-carbonitrilo; ou, um sal aceitável farmaceuticamente do mesmo.
[00035] Os compostos que tem a mesma fórmula molecular, mas diferem na natureza ou sequência de ligação de seus átomos ou o arranjo de seus átomos no espaço são denominados “isômeros”. Os isômeros que se diferem no arranjo de seus átomos no espaço são denominados “estereoisômeros” será apreciado pelos peritos na arte que o composto da fórmula I, IA, IB, IC ou ID pode existir como diastereomeros aquiral cis- e trans-.
[00036] Incluso no escopo dos compostos descritos estão todos os (por exemplo, cis-, trans-, ou diastereomeros) dos compostos descritos aqui sozinhos assim como quaisquer misturas. Todas estas formas, incluindo enantiômeros, diastereômeros, cis, trans, syn, anti, solvatos (incluindo hidratos), tautômeros, e misturas do mesmo, são incluídos nos compostos descritos. As misturas estereoméricas, por exemplo, misturas de diastômeros, podem ser separadas em seus isômeros correspondentes de uma maneira conhecida por meio de métodos de separação compatível. As misturas diastoméricas, por exemplo, podem ser separadas em seus diastereomeros individuais por meio de cristalização fracionada, cromatografia, distribuição de solvente, e procedimentos similares. Esta separação pode acontecer tanto no nível de um dos compostos iniciais ou em um composto da própria fórmula I, IA, IB, IC ou ID. Os enantiômeros podem ser separados a partir da formação dos sais diastereoméricos, por exemplo pela formação de sal com um ácido quiral de enantiômero puro, ou por meio de cromatografia, por exemplo, por HPLC, usando substratos cromatográficos com ligantes quirais.
[00037] No uso terapêutico para tratar os distúrbios em um mamífero, um composto da presente invenção ou suas composições farmacêuticas podem ser administradas oralmente, parenteralmente, topicamente, retalmente, transmucosalmente ou intestinalmente. As administrações parenterais incluem injeções indiretas para gerar um efeito sistêmico ou injeções diretas na área afligida. As administrações tópicas incluem o tratamento de pele ou órgãos prontamente acessíveis pela aplicação local, por exemplo, olhos e orelhas. Também inclui a distribuição transdermica para gerar um efeito sistemico. A administração retal inclui a forma de supositório. As rotas preferidas de administração são oral e parenteral.
[00038] Os sais aceitáveis farmaceuticamente dos compostos da fórmula I, IA, IB, IC ou ID incluem a adição de ácido e sais de base dos mesmos. Os sais de adição de ácido compatíveis formados a partir de ácidos que formam sais não tóxicos. Os exemplos incluem sais de acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, hidrocloro/cloro, hidrobrometo/brometo, hidroiodo/iodo, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogênio fosfato/dihidrogênio fosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tannato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato e xinofoato.
[00039] Os sais de base compatíveis são formados a partir de bases que formam sais não tóxicos. Os exemplos incluem os sais de alumínio, arginina, benzatina, cálcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnésio, meglumina, olamina, potássio, sódio, trometamina e zinco.
[00040] Os hemisais de ácidos e bases também podem ser formados, por exemplo, sais de hemisulfato e hemicalcio. Para uma revisão sobre sais compatíveis, veja Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley- VCH, 2002).
[00041] Os sais aceitáveis farmaceuticamente dos compostos da fórmula I, IA, IB, IC ou ID podem ser preparados, respectivamente, por um ou mais dos três métodos: (i) reagir o composto da fórmula I, IA, IB, IC ou ID com o ácido ou base desejada; (ii) remover um grupo de proteção lábil de base ou ácido a partir de um precursor compatível do composto da fórmula I, IA, IB, IC ou ID ou por um precursor cíclico compatível com abertura de anel, por exemplo, uma lactona ou lactâmicos, usando a base ou ácido desejado; ou (iii) converter um sal do composto da fórmula I, IA, IB, IC ou ID para outro por reação com uma base ou um ácido apropriado por meio de uma coluna de troca de íon compatível. Todas as três reações são tipicamente realizadas na solução. O sal resultante pode precipitar e ser coletado por filtragem ou pode ser recuperado por evaporação do solvente. O grau de ionização no sal resultante pode variar de completamente ionizado para quase não ionizado.
[00042] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser fabricadas por métodos bem conhecidos na arte, por exemplo, por meio de mistura convencional, dissolução, granulação, tomadas de drageia, levigação, emulsificante, encapsulamento, aprisionamento, processos de liofilização ou secagem por pulverização.
[00043] As composições farmacêuticas para o uso de acordo com a presente invenção podem ser fórmuladas de uma maneira convencional usando um ou mais carregadores aceitáveis farmaceuticamente compreendendo excipientes e auxiliares, que facilitam o processamento do composto ativo em preparações, que podem ser usadas farmaceuticamente. A própria fórmulação é dependente da rota de administração escolhida. Os carregadores e excipientes aceitáveis farmaceuticamente são geralmente conhecidos pelos peritos na arte e são então inclusos na presente invenção. Tais excipientes e carregadores são descritos, por exemplo, em “Remington’s Pharmaceutical Sciences” Mack Pub. Co., New Jersey (1991). As fórmulações da invenção podem ser designadas para serem de atuação curta, liberação rápida, atuação longa, e liberação sustentada. Desse modo, as fórmulações farmacêuticas também podem ser fórmuladas para uma liberação de controle ou para uma liberação lenta.
[00044] As composições farmacêuticas compatíveis para o uso na presente invenção incluem as composições onde os ingredientes ativos são contidos em uma quantidade suficiente para alcançar o propósito pretendido, isto é, o controle ou o tratamento de distúrbios ou doenças. Mais especificamente, uma quantidade eficaz terapeuticamente significa uma quantidade eficaz do composto para prevenir, aliviar ou melhorar os sintomas/sinais da doença ou prolongar a sobrevivência do sujeito sendo tratado.
[00045] A quantidade de componente ativo, que é o composto desta invenção, na composição farmacêutica e a forma de unidade de dosagem do mesmo, pode variar ser ajustada amplamente dependendo da maneira de administração, a potência do composto particular e a concentração desejada. A determinação de uma quantidade eficaz terapeuticamente é bem dentro da capacidade dos peritos na arte. Geralmente, a quantidade de componente ativo variará entre 0,01% a 99% por peso da composição.
[00046] Geralmente, uma quantidade eficaz terapeuticamente da dosagem do componente ativo será na faixa de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/kg do peso corporal/dia, preferencialmente cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg do peso corporal/dia, mais preferencialmente cerca de 0,3 a 3 mg/kg do peso corporal/dia, ainda mais preferencialmente cerca de 0,3 a 1,5 mg/kg do peso corporal/dia. Entende-se que as dosagens podem variar dependendo dos requerimentos de cada sujeito e a gravidade dos distúrbios ou doenças sendo tratadas.
[00047] A dose desejada pode convenientemente apresentada em uma dose única ou como doses divididas administradas em intervalos apropriados, por exemplo, como dois, três, quatro ou mais sub-doses por dia. A própria sub-dose pode ainda ser dividida, por exemplo, em uma quantidade de administrações espaçadas vagamente discretas; tais como inalações múltiplas a partir de um insuflador ou por aplicação de uma pluralidade de gotas no olho.
[00048] Também, entende-se que a dosagem inicial administrada pode ser aumentada até o nível superior a fim de alcançar rapidamente a concentração de plasma desejada. Por outro lado, a dosagem inicial pode ser menor do que o ótimo e a dosagem diária pode ser aumentada progressivamente durante o curso do tratamento dependendo da situação particular. Se desejado, a dose diária também pode ser dividida em doses múltiplas para administração, por exemplo, duas ou quatro vezes por dia.
[00049] Os compostos da presente invenção são direcionados a compostos de pirrolo[2,3-d]pirimidina úteis como inibidores de Janus Quinase (JAK-i). Eles são úteis como agentes terapêuticos em conexão com o tratamento ou a prevenção de um distúrbio ou condição selecionada a partir de artrite reumatoide, miosite, vasculite, pênfigo, Doença de Crohn, colite ulcerosa, Mal de Alzheimer, lúpus, nefrite, psoríase, dermatite atópica, doenças da tireoide autoimunes, esclerose múltipla, depressão maior, alergia, asma, doença de Sjogren, síndrome do olho seco, rejeição a transplante de órgão, xeno transplante, diabetes do Tipo I, e complicações da diabetes, câncer, leucemia, leucemia linfoblastica aguda de célula T, leucemia de célula T adulta ativada por célula B iguais, linfoma difuso de grandes células B, doença inflamatória intestinal, choque séptico, disfunção cardiopulmonar, distúrbio pulmonar obstrutivo crônico, doença respiratória aguda, caquexia, e outras indicações onde a imunosupressão/imunomodulação poderiam ser desejáveis, compreendendo a etapa de administrar a um sujeito uma quantidade eficaz de um composto da invenção.
[00050] Há necessidades substanciais por agentes eficazes e seguros para controlar os distúrbios relacionados ao JAK, tais como dermatite atópica, em ambos humanos e animais. O mercado para tratar a dermatite atópica em animais é atualmente dominada por cortiesteróides, que causam efeitos colaterais indesejáveis e dolorosos em animais, especificamente em animais de estimação tais como cachorros. Os anti-histaminicos também são usados, mas são pouco eficazes. Uma fórmulação para caninos de ciclosporina (ATOPICATM) está sendo atualmente comercializado para dermatite atópica, mas é caro e tem um começo lento de eficácia. Além disso, há tecidos de tolerância GI com ATOPICATM. Os compostos da presente invenção são inibidores JAK com uma eficácia seletiva contra o JAK1. Espera- se que estes compostos proporcionem uma alternativa para o uso de esteróide e proporciona uma resolução para o prurido crônico e a inflamação que poderia tanto persistir na dermatite atópica quanto regredir lentamente seguido da remoção do agente alergênico ou causativo, tais como pulgas na dermatite alérgica por pulgas.
[00051] Os compostos da presente invenção podem ser administrados em uma forma aceitável farmaceuticamente tanto sozinho quanto em combinação com um ou mais agentes adicionais que modulam um Sistema imune de mamífero ou agentes antiinflamatórios. Estes agentes podem incluir, mas não estão limitados a ciclosporina A (por exemplo, Sandimmune™ ou Neoral™, rapamicina, FK-506 (tacrolimus), leflunomida, desoxispergualina, micofenolato (por exemplo, Cellcept™, azatioprina (por exemplo, Imuran™), daclizumab (por exemplo, Zenapax™), OKT3 (por exemplo, Orthocolone™), AtGam, aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, e esteroides anti-inflamatórios (por exemplo, prednisolona ou dexametasona). Estes agentes podem ser administrados como parte da mesma ou formas separadas de dosagem, através da mesma ou de uma rota diferente de administração, e no mesmo ou em diferentes esquemas de administração de acordo com a pratica farmacêutica padrão conhecida por um perito na arte.
[00052] Portanto, a invenção proporciona métodos para tratar ou prevenir uma doença, condição ou distúrbio associado ao JAK em um sujeito, tal como um mamífero humano ou não humano, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um ou mais compostos descritos aqui ao sujeito. Os sujeitos compatíveis que podem ser tratados incluem animais selvagens ou domésticos, animais de estimação, tais como cachorros, gatos, cavalos e similares; animais de criação incluindo vacas e outros ruminantes, porcos, aves domésticas, coelhos e similares; primatas, por exemplo macacos, tais como macacos rhesus e cinomolgos (também conhecidos como comedor de caranguejo ou rabo comprido) macacos, saguis, micos, chimpanzés, símios e similares; e roedores, tais como ratos, camundongos, gerbos, porquinho da índia e similares. Em uma modalidade, o composto é administrado em uma forma aceitável farmaceuticamente, opcionalmente em um carregador aceitável farmaceuticamente.
[00053] As condições em que o almejamento seletivo do caminho JAK ou a modulação da JAK quinase, particularmente JAK1, são contemplados como sendo úteis terapeuticamente incluem, artrite, asma, doenças autoimunes, cânceres ou tumores, diabetes, certas doenças dos olhos, distúrbios ou condições, inflamação, inflamação intestinal, alergias ou condições, doenças neurodegenerativas, psoríase, e rejeição a transplante. As condições que podem se beneficiar dos inibidores seletivos de JAK1 são discutidos em maiores detalhes abaixo.
[00054] Portanto, o composto da fórmula I, IA, IB, IC ou ID, ou seus sais aceitáveis farmaceuticamente, e as composições farmacêuticas dos mesmos podem ser usadas para tratar uma variedade de condições ou doenças tais como as seguintes:
[00055] A artrite, incluindo a artrite reumatróide, artrite junvenil, e artrite psoriática;
[00056] As doenças ou distúrbios autoimunes, incluindo aqueles designados como distúrbios autoimunes tipo célula única ou órgão simples, por exemplo tiroidite de Hashimoto, anemia hemolítica autoimune, gastrite atrófica autoimune de anemia perniciosa, encefalomielite autoimune, orquite auto-imune, doença de Goodpasture, trombocitopenia autoimune, oftalmia simpática, miastenia grave, doença de Graves, cirrose biliar primária, hepatite crónica agressiva, colite ulcerosa e glomerulopatia membranosa, aquelas designadas por envolver distúrbios autoimunes sistêmicos, por exemplo lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, síndroma de Sjogren, síndrome de Reiter, dermatomiosite polimiosite, esclerose sistémica, poliarterite nodosa, esclerose múltipla e penfigóide bolhoso, e doenças autoimunes adicionais, que podem ser com base em células O (humoral) ou com base em células T, incluindo a síndrome de Cogan, espondilite anquilosante, granulomatose de Wegener, alopecia autoimune, diabetes inicial juvenil do Tipo I ou tireoidite;
[00057] Os cânceres ou tumores, incluindo cânceres do trato gastrointestinal/alimentar, cancer de colón, cancer de fígado, câncer de pele incluindo mastocitomas e carcinoma de células escamosas, câncer de mama ou de peito, câncer de ovário, câncer de próstata, linfoma, leucemia, incluindo leucemia mielóide aguda e leucemia mielóide crônica, câncer de rim, câncer pulmonar, câncer muscular, câncer ósseo, câncer de bexiga, cancro cerebral, melanoma incluindo melanoma oral e metastático, sarcoma de Kaposi, mielomas, incluindo mieloma múltiplo, doenças reumáticas, retinopatia proliferativa diabética, ou distúrbios angiogênicos-associados incluindo tumores sólidos;
[00058] Diabetes, incluindo o diabetes do Tipo I ou complicações do diabetes;
[00059] Distúrbios nos olhos, disturbios ou condições incluindo doenças autoimunes nos olhos, ceratoconjuntivite, conjuntivite vernal, uveite incluindo uveíte associada com Behçet da doença e uveíte induzida pela lente, ceratite, ceratite herpética, ceratite cónico, distrofia córnea epitelial, queratoleucoma, pênfigo ocular, úlcera, esclerite, oftalmopatia de Graves, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada de Mooren, ceratoconjuntivite seca (olho seco), flictenula, iridociclite, sarcoidose, oftalmopatia endócrina, oftalmite simpática, conjuntivite alérgica, ou neovascularização ocular;
[00060] Inflamações intestinais, alergias ou condições incluindo Doença de Crohn e/ou colite ulcerosa, doença inflamatória intestinal, doenças celíacas, proctite, gastroenterite eosinofílica, ou mastocitose;
[00061] Doenças neurodegenerativas incluindo doença neurônio motor, Mal de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose amiotrófica lateral, doença de Huntington, isquemia cerebral, doença neurodegenerativa ou causada por lesão traumática, ataque, a neurotoxicidade do glutamato ou hipóxia; lesão isquêmica / reperfusão em acidente vascular cerebral, isquemia do miocárdio, isquemia renal, ataques de coração, hipertrofia cardíaca, aterosclerose e arteriosclerose, hipóxia de órgão, ou a agregação de plaquetas;
[00062] Doenças de pele, condições ou distúrbios incluindo dermatite atópica, eczema, psoríase, esclerodermia, prurido ou outros estados pruriginosos;
[00063] Reações alérgicas incluindo dermatite alérgica em mamíferos (incluindo doenças alérgicas em cavalos tais como hipersensibilidade a mordida), eczema de verão, coceira suave em cavalos, suspiros, doença inflamatória das vias aéreas, obstrução das vias aéreas recorrente, hiperresponsividade das vias aéreas, ou doença pulmonar de obstrução crônica;
[00064] Asma e outras doenças obstrutivas das vias aéreas, incluindo asma crônica ou inveterada, asma tardia, bronquite, asma brônquica, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca, ou asma por poeira;
[00065] Rejeição a transplante, incluindo rejeição ao transplante dos ilhéus do pâncreas, rejeição ao transplante de medula óssea, doença do hospedeiro versus enxerto, rejeição ao transplante de órgãos e de células tais como medula óssea, cartilagem, córnea, coração, disco intervertebral, ilhota, rim, membros, fígado, pulmão, músculo, mioblastos, nervo, pâncreas, pele, intestino delgado, ou traqueia, xeno transplante; e
[00066] Outra modalidade proporciona um método para inibir seletivamente uma enzima JAK1, que inclui contatar a enzima JAK tanto com uma quantidade não terapêutica quanto com uma quantidade eficaz terapeuticamente de um ou mais compostos ensinados atualmente. Tais métodos podem ocorrer in vivo ou in vitro. O contato in vitro pode envolver um ensaio de triagem para determinar a eficácia de um ou mais compostos contra a enzima selecionada em várias quantidades ou concentrações. O contato in vivo com uma quantidade eficaz terapeuticamente de um ou mais compostos pode envolver o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição descrita ou profilaxia de rejeição ao transplante de órgão no animal em que o contato ocorre. O efeito de um ou mais compostos na enzima JAK e/ou no animal hospedeiro também pode ser determinada ou medida. Os métodos para determinar a atividade JAK inclui aqueles descritos nos Exemplos assim como aqueles descritos no WO99/65908, WO 99/65909, WO01/42246, WO02/00661, WO02/096909, WO2004/046112 e WO2007/012953.
SÍNTESE QUÍMICA
[00067] Os esquemas seguintes e as descrições escritas proporcionam detalhes gerais em relação a preparação dos compostos da invenção.
SULFONAMIDAS
[00068] Os compostos da fórmula I, sendo que p é 2, X é NH, Y é AR5, e A é uma ligação, podem ser preparados de acordo com o Esquema 1. Esquema 1
Figure img0007
[00069] Será aparente para os peritos na arte que os grupos funcionais sensíveis (PG) podem necessitar ser protegido ou desprotegido durante a síntese de um composto da invenção. A proteção e desproteção pode ser alcançada por métodos convencionais, como descrito, por exemplo, em “Protective Groups in Organic Synthesis” by T. W. Greene e P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons Inc. (1999), e referências ali. Desse modo, no Esquema 1, na Etapa 1, um composto da fórmula II, sendo que Q1 é halogênio, é tratado com um agente de proteção para um composto da fórmula III, sendo que PG1 é um grupo de proteção arilsulfonil tal como benzenosulfonil, ou preferencialmente para-toluenosulfonil (“tosil”). O grupo de proteção pode ser instalado pela reação do composto da fórmula II com um arilcloro sulfonil, preferencialmente tosil cloro, na presença de uma base tal como uma solução de hidróxido de sódio aquosa e um solvente orgânico tal como acetona. A reação é tipicamente executada de 0°C a cerca de 50°C, preferencialmente em cerca de 23°C (temperatura ambiente). Alternativamente, as bases tais como hidreto de sódio e tert-butoxido de potássio podem ser usados, empregando um solvente compatível tal como N,N-dimetilformamida ou tetraidrofurano. Vários compostos da fórmula II são conhecidos na literatura e têm sido preparados pelos métodos acima. Por exemplo, a síntese do composto da fórmula II, sendo que Q1 é Cl e R2 e R3 são hidrogênio foram reportadas anteriormente, por exemplo na WO 2007 012953.
[00070] No Esquema 1, etapa 2 o composto de proteção da fórmula III é combinado com 1-2 equivalentes de uma amina da fórmula IV na presença de um 1-3 equivalentes de uma base e um solvente prótico para proporcionar um composto da fórmula V. as bases compatíveis incluem trietilamina, diisopropiletilamina, e carbonato de potássio enquanto os solventes compatíveis incluem metanol, etanol, álcool diisopropil e água ou misturas dos mesmos. A reação é tipicamente realizada em cerca de 23°C a cerca de 150°C, preferencialmente cerca de 75°C. Será notado que a amina da fórmula IV contém um segundo grupo amino que é protegido com um grupo de proteção PG2 que pode ser removido sob condições que não levam a perda de PG1. Os grupos de proteção compatíveis PG2 incluem t-butoxicarbonil (“Boc”) e (“Cbz”), preferencialmente benziloxicarbonil.
[00071] No Esquema 1, etapa 3, o grupo de proteção PG2 é removido do composto da fórmula V sob condições que não levam a perda de PG1 para dar uma amina primária (ou um sal dos mesmos) da fórmula VI. Quando o PG2 é benziloxicarbonil, o grupo de proteção benziloxicarbonil pode ser removido por hidrogenólise sendo que o composto da fórmula V é exposto ao reagente de transferência de hidrogênio ou ao hidrogênio tal como ciclohexeno na presença de um catalisador de hidrogenação tal como hidróxido de paládio usando um solvente tal como metanol, ácido acético ou, preferencialmente, etanol. Alternativamente, quando o PG2 é benziloxicarbonil, o grupo de proteção benziloxicarbonil pode ser removido tratando o composto da fórmula V com uma solução de brometo de hidrogênio (cerca de 6 equivalentes) em ácido acético opcionalmente na presença de um solvente compatível tal como acetato de etil em uma temperatura ambiente de cerca de menos 20°C a cerca de 40°C, preferencialmente menos do que 25°C. este último método de desproteção é preferido sendo que n é 1, R2, R3 e R4 são hidrogênio, R1 é metil, PG1 é tosil e PG2 é benziloxicarbonil e proporciona a amina da fórmula VI como o sal diidrobrometo. Quando PG2 é t-butoxicarbonil, o grupo de proteção t-butoxicarbonil pode ser removido tratando com um excesso de um ácido tal como ácido clorídrico ou trifluoroácido acético em um solvente tal como diclorometano ou 1,4-dioxano.
[00072] No Esquema 1, Etapa 4, a amina primária fórmula VI (ou sal do mesmo) é convertida a um derivado de sulfonamida da fórmula VII tratando com um derivado de ácido sulfônico ativado da fórmula VIII, sendo que Q2 é halogênio, O-alquil ou O-aril na presença de uma base. Mais comumente, VIII é um derivado de cloro sendo que Q2 é Cl. Vários cloros sulfonil podem ser obtidos a partir de fontes comerciais. Também, vários métodos existem para a preparação do cloro sulfonil, que são conhecidas pelos peritos na arte e foram descritas em textos tais como “Advanced Organic Chemistry” by J. March, John Wiley & Sons (1985). Tipicamente, a amina da fórmula VI é tratada com um cloro sulfonil derivado da fórmula VIII sendo que Q2 é Cl na presença de pelo menos um equivalente de uma base tal como trietilamina ou diisopropilamina em um solvente compatível tal como diclorometano, tetraidrofurano ou acetonitrilo. Quando uma forma de sal da amina é usada, um equivalente adicional da base é usado para cada equivalente de ácido formando o sal. Por exemplo, usando um sal diidrobrometo, dois equivalentes extras de base são usados. A reação pode ser executada de cerca de menus 20°C a cerca de 50°C, preferencialmente iniciando a reação em cerca de 0°C e então permitindo que ela aqueça a cerca de 23°C (temperatura ambiente).
[00073] Finalmente, no Esquema 1, Etapa 5, a sulfonamida derivada da fórmula VII é desprotegida para proporcionar um composto da fórmula 1, sendo que p é 2, X é NH, Y é AR5 e A é uma ligação. Dois métodos são tipicamente empregados, a escolha de qual é determinada pela compatibilidade das condições com outros grupos funcionais na molécula. O primeiro método envolve a exposição do composto da fórmula VII a um excesso (cerca de 4 equivalentes) de uma base tal como hidróxido de lítio ou hidróxido de sódio. A reação é executada em uma mistura de solvente contendo água e um álcool tal como metanol ou etanol. Também pode ser executada em uma mistura de água e tetraidrofurano, e, opcionalmente um álcool tal como metanol ou etanol. A reação pode ser executada em uma temperatura de cerca de 23°C a cerca de 100°C, tipicamente, cerca de 60°C. O segundo método, que é preferido nos casos onde há uma funcionalidade sensível a hidróxido tal como nitrilo presente na molécula, envolve a reação do composto da fórmula VII com um excesso de fluoreto de tetrabutilamônio (4-25 equivalentes) em um solvente tal como 1,2- dimetoxietano ou, preferencialmente tetraidrofurano. A desproteção é conduzida em uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 60°C, preferencialmente cerca de 23°C.
[00074] Os compostos da fórmula II, sendo que Q1 é halogênio, estão comercialmente disponíveis ou são conhecidos na literatura química. Por exemplo, 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, sendo que Q1 é Cl e R2 e R3 são ambos hidrogênio, é um composto prontamente disponível comercialmente.
[00075] Os compostos da fórmula IV são conhecidos na literatura química ou podem ser preparados por reações químicas padrão bem conhecidas pelos peritos na arte.
[00076] Um método alternativo para preparar os compostos da invenção sendo que p é 2, X é NH, Y é AR5, A é uma ligação é e mostrado no Esquema 2. Esquema 2
Figure img0008
[00077] No Esquema 2, Etapa 1, um composto da fórmula IX é combinado com um benziloxicarbamato derivado da fórmula X na presença de uma base (1-5 equivalentes) para proporcionar um benziloxicarbamato derivado da fórmula XI. A reação é realizada em um solvente tal como água ou um álcool tal como etanol, opcionalmente com a adição de um co-solvente miscível tal como tetraidrofurano. As bases compatíveis incluem carbonato de potássio, carbonato de césio, trietilamina e diisopropiletilamina. A reação é executada em cerca de 23°C a cerca de 100°C. Quando n é 1, R2, R3 e R4 são hidrogênio, e R1 é metil, as condições preferidas são executar a reação em água, usando um carbonato de potássio (3 equivalentes) como base, iniciando a reação em cerca de 23°C e então aquecendo a cerca de 95°C.
[00078] No Esquema 2, Etapa 2, o benziloxicarbamato derivado da fórmula XI é desprotegido pela exposição do reagente de transferência de hidrogênio ou um hidrogênio tal como ciclohexeno na presença de um catalisador de hidrogenação tal como hidróxido de paládio. Ao mesmo tempo, sob condições da desproteção, o átomo de cloro na 2-posição do anel de 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina é substituído por hidrogênio para proporcionar um sal de hidrocloro amina da fórmula XII. A reação é executada em um solvente tal como metanol ou etanol em uma temperatura de cerca de 50°C a cerca de 80°C. Quando R2, R3 e R4 são hidrogênio, e R1 é metil, as condições preferidas são executar a reação em etanol a cerca de 78°C usando hidróxido de paládio como catalisador, e ciclohexeno (cerca de 20 equivalentes) como um reagente de transferência de hidrogênio.
[00079] Finalmente, no Esquema 2, Etapa 3, o hidrocloro amina da fórmula XII é convertida a uma sulfonamida da fórmula I, sendo que p é 2, X é NH, Y é AR5, A é uma ligação por reação com um ácido sulfônico derivado da fórmula VIII, sendo que Q2 é halogênio, O-alquil ou O-aril na presença de pelo menos dois equivalentes de uma base. Mais comumente, VIII é um cloro sulfonil derivado sendo que Q2 é Cl. As bases compatíveis incluem trietilamina, diisopropiletilamina e carbonato de potássio. Os solventes compatíveis incluem N,N-dimetilformamida, e uma mistura de tetraidrofurano e água. A reação pode ser executada em uma temperatura de cerca de menos 20°C a cerca de 50°C preferencialmente a cerca de 23°C. Alternativamente, o hidrocloro amina da fórmula XII é tratado primerio com cerca de 2 equivalentes de trimetilclorosilano na presença de cerca de 2-3 equivalentes de uma base tal como lítio bis(dimetilsilil)amida ou sódio bis(dimetilsilil)amida em um solvente aprótico compatível tal como tetraidrofurano. Então, após cerca de 1 hora, cerca de 1,2 equivalentesde cloro sulfonil da fórmula VIII, Q2 é Cl é adicionado para proporcionar, após o processamento, a sulfonamida da fórmula I, sendo que p é 2, X é NH, Y é AR5, A é uma ligação. A reação pode ser executada em uma temperatura de cerca de menos 20°C a cerca de 50°C, preferencialmente a cerca de 23°C.
[00080] Os compostos da fórmula IX, estão comercialmente disponívels ou são conhecidos na literatura química. Por exemplo, 2,4- dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, sendo que R2 e R3 são ambos hidrogênio, está comercialmente disponível. Sua síntese é descrita no PCT International Publication No. WO2007/012953.
SULFAMIDAS
[00081] Os compostos da fórmula I, sendo que p é 2, X é NH, e Y é NRaRb, pode ser preparada de acordo com o Esquema 3.
Figure img0009
[00082] No Esquema 3, Etapa 1, uma amina da fórmula VI (ou sal do mesmo), sendo que PG1 é um grupo de proteção arilsulfonil tal como benzenosulfonil, ou preferencialmente tosil, é convertido para oxazolidinona derivado da fórmula XIII. Primeiro, uma solução de N- clorosulfonilisocianato (1 equivalente) é adicionado lentamente a uma solução de 2-bromoetanol (1 equivalente) a uma temperatura de cerca de -40°C a cerca de 10°C, preferencialmente cerca de 0°C. Subsequentemente, após 0,5 a 2 horas, uma solução de amina da fórmula VI (1 equivalente) e uma base tal como trietilamina ou diisopropiletilamina (cerca de 3 equivalentes, mais um equivalente para cada mole de ácido formando um sal) é adicionado lentamente e a reação é lentamente aquecida a cerca de 23°C durante um período de cerca de 10 a 24 horas. Os solventes compatíveis para a reação incluem clorofórmio ou preferencialmente diclorometano.
[00083] No Esquema 3, Etapa 2, o oxazolidinona derivado da fórmula XIII é reagido com 1-3 equivalentes de uma amina da fórmula HNRaRb, na presença de uma base (2-5 equivalentes), para proporcionar uma sulfamida derivada da fórmula XIV. As bases compatíveis incluem trietilamina e diisopropiletilamina. A reação é preferencialmente realizada aquecendo a cerca de 90°C a cerca de 150°C em um reservatório sob pressão usando um solvente compatível tal como N,N-dimetilformamida ou acetonitrilo.
[00084] No Esquema 3, Etapa 3, o composto da fórmula XIV é desprotegido, removendo o grupo de proteção arilsulfonil PG1 para proporcionar uma sulfamida derivada da fórmula 1, sendo que p é 2, X é NH, e Y é NRaRb. A reação pode ser realizada por um ou mais métodos gerais descritos no Esquema 1, Etapa 5. Novamente, a escolha do método de desproteção é determinada pela compatibilidade das condições com outros grupos funcionais na molécula. Alternativamente, as sulfamidas da fórmula XIV podem ser obtidas diretamente a partir de uma amina da fórmula VI (ou sal do mesmo). Desse modo, no Esquema 3, Etapa 4, a amina da fórmula VI (ou sal do mesmo) é tratada com um cloreto de sulfamoil da fórmula Cl-SO2NRaRb e uma base tal como trietilamina ou diisopropiletilamina como descrito no Esquema 1, Etapa 4. Os cloretos de sulfamoil da fórmula Cl-SO2NRaRb podem ser preparados, em parte, a partir das aminas da fórmula HNRaRb de acordo com os procedimentos revistos por W. R. Bowman and R. J. Marmon in “Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Volume 2”, Pergamon (1995).
[00085] Os compostos da fórmula I, sendo que p é 2, X é NH, e Y é NRaRb também podem ser obtidos diretametne de uma amina da fórmula XII (ou sal do mesmo). Desse modo, no Esquema 3, Etapa 5, a amina da fórmula XII (ou sal do mesmo) é tratada com um cloro sulfamoil da fórmula Cl-SO2NRaRb e uma base tal como trietilamina ou diisopropiletilamina como descrito no Esquema 1, Etapa 4. As aminas da fórmula XII são obtidas como descrito no Esquema 2. As aminas da fórmula XII (ou sais dos mesmos) podem ser obtidas removendo o grupo de proteção arilsulfonil PG1 de um composto da fórmula VI (referindo-se ao Esquema 1). A desproteção pode ser realizada por um ou mais métodos de desproteção gerais descritos no Esquema 1, Etapa 5. A escolha do método de desproteção é determinada pela compatibilidade das condições com outros grupos funcionais na molécula.
SULFONAMIDAS REVERSAS
[00086] Os compostos da fórmula I, sendo que p é 2, X é CH2, e Y é NRaRb, podem ser preparados de acordo com o Esquema 4. Esquema 4
Figure img0010
[00087] No Esquema 4, Etapa 1, um composto da fórmula III (referindo-se ao Esquema 1), é combinado com um amino álcool da fórmula XV na presença de uma base e um solvente polar para proporcionar um composto da fórmula XVI. As bases compatíveis incluem trietilamina e diisopropiletilamina enquanto os solventes compatíveis incluem metanol, diisopropil álcool e acetona. A reação é tipicamente executada a cerca de 23°C a cerca de 70°C. Preferencialmente, uma quantidade catalítica (cerca de 1 mole %) de iodeto de potássio é adicionada a reação.
[00088] No Esquema 4, Etapa 2, o composto da fórmula XVI é convertido para um composto da fórmula XVII, sendo que LG é um grupo separável tal como bromo, iodo, metanosulfonato ou, preferencialmente, para-toluenosulfonato. Os métodos para a instalação de tais grupos separáveis são bem conhecidos pelos peritos na arte e foram descritos nos textos tal como “Advanced Organic Chemistry” by J. March, John Wiley & Sons (1985). No caso onde LG é para-toluenosulfonato, o composto da fórmula XVI é tratado com para- toluenocloro sulfonil na presença de uma base tal como trietilamina, diisopropiletilamina ou N,N-dimetilaminopiridina em um solvente aprótico tal como diclorometano ou tetraidrofurano. A reação é executada a uma temperatura de cerca de -10°C a cerca de 40°C, preferencialmente começando ao redor de 0°C e permitindo que a reação aquecesse a cerca de 23°C.
[00089] No Esquema 4, Etapa 3, o composto da fórmula XVII é combinado com um sal de tioácido acético, preferencialmente tioacetato de potássio para render um tio éster derivado da fórmula XVIII. A reação é realizada em um solvente polar tal como N,N- dimetilformamida ou N-metilpirrolidina, em uma temperatura de cerca de 23°C a cerca de 80°C, preferencialmente a cerca de 55°C.
[00090] No Esquema 4, Etapa 4, o tioéster derivado da fórmula XVIII é convertido para um ácido sulfônico derivado da fórmula XIX por reação com uma solução aquosa de peróxido de hidrogênio, tipicamente 30% por peso. A reação é realizada em um solvente acídico tal como ácido acético ou fórmico a uma temperatura a cerca de 0°C a cerca de 40°C, preferencialmente a cerca de 23°C.
[00091] No Esquema 4, Etapa 5, o ácido sulfônico derivado da fórmula XIX é convertido para um cloro sulfonil derivado da fórmula XX. Vários métodos para realizar esta transformação de grupo funcional são conhecidos na literatura. O método preferido é tratar o composto da fórmula XIX com um excesso (3-15 equivalentes) de tionil cloro na presença de uma quantidade catalítica de N,N- dimetilformamida em um solvente aprótico tal como diclorometano ou clorofórmio. A reação pode ser executada a partir de cerca de menos 20°C a cerca de 100°C, preferencialmente começando a reação a cerca de 0°C, e então aquecendo a cerca de 75°C.
[00092] Alternativamente, no Esquema 4, Etapa 6, o tioéster derivado da fórmula XVIII pode ser diretamente convertido para um cloro sulfonil derivado da fórmula XX por um tratamento com um agente de cloração. Vários métodos para realizar esta transformação de grupo funcional são conhecidos na literatura. Os agentes de cloração incluem gás cloro e N-clorosuccinimida, e uma reação é comumente executada na presença de um ácido tal como ácido clorídrico ou ácido acético. Os sistemas de solventes aquosos são geralmente usados, tal como água e diclorometano e água e acetonitrilo.
[00093] No Esquema 4, Etapa 7, o cloro sulfonil derivado da fórmula XX é combinado com 1-3 equivalentes de uma amina da fórmula HNRaRb para formar uma sulfonamida derivada da fórmula XXI. A reação é executada na presença de pelo menos um equivalente de uma base tal como trietilamina ou diiosopropiletilamina a uma temperatura a partir de cerca de menos 20°C a cerca de 50°C, preferencialmente iniciando a reação a cerca de 0°C e permitindo que a reação aqueça a cerca de 23°C. A reação é executada em um solvente aprótico tal como tetraidrofurano ou diclorometano.
[00094] Finalmente no Esquema 4, Etapa 8, o grupo de proteção arilsulfonil PG1 é removido para proporcionar um composto da fórmula I, sendo que p é 2, X é CH2, e Y é NRaRb. A reação pode ser realizada por um dos dois métodos de desproteção geral descritos no Esquema 1, Etapa 5. A escolha do método de desproteção é determinada pela compatibilidade das condições com os outros grupos funcionais na molécula. Os aminos álcoois da fórmula XV são conhecidos na literatura química ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos por um perito na arte.
SULFONAS, Sulfoxidos e Tioéteres
[00095] Os compostos da fórmula I, sendo que p é 0, 1, ou 2, X é CH2, Y é AR5 e A é uma ligação, podem ser preparados de acordo com o Esquema 5. Esquema 5
Figure img0011
[00096] No Esquema 5, Etapa 1, um composto da fórmula XVII (referindo-se ao Esquema 4) é tratado com 1-2 equivalentes de um tiol da fórmula R5SH na presença de 1-2 equivalentes de uma base para dar um sulfeto da fórmula XXIII. As bases compatíveis incluem hidreto de sódio, sódio bis(trimetilsilil)amida, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) e preferencialmente, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). A reação é realizada em um solvente tal como N,N-dimetilformamida ou N-metilpirrolidinona em uma temperatura a partir de cerca de 0°C a cerca de 50°C, preferencialmente a cerca de 23°C.
[00097] No Esquema 5, Etapa 2, o composto da fórmula XXIII é desprotegido, removendo o grupo de proteção arilsulfonil PG1 para proporcionar um composto da fórmula XXIV. A reação pode ser realizada por um dos dois métodos de desproteção geral descritos no Esquema 1, Etapa 5. A escolha do método de desproteção é determinada pela compatibilidade das condições com outros grupos funcionais na molécula.
[00098] No Esquema 5, Etapa 3, um sulfeto da fórmula XXIV é oxidado para render uma sulfona da fórmula I, sendo que p é 2, X é CH2, Y é AR5 e A é uma ligação. Vários métodos são conhecidos na literatura e todos envolvem o uso de um oxidante tal como ácido metacloroperbenzoico, peróxido de hidrogênio, ou peroximonosulfato de potássio (Oxone®). Um método preferido é tratar o composto da fórmula XXIV com 2 equivalentes de peroximonosulfato de potássio (Oxone®) em uma mistura de solvente de tetraidrofurano, etanol e água a uma temperatura de cerca de 23°C. O sulfeto da fórmula XXIV também pode ser oxidado sob condições mais brandas, por exemplo, usando 1 equivalente de ácido meta-clorobenzoico em um solvente tal como diclorometano a cerca de 0°C para produzir um sulfóxido da fórmula I, sendo que p é 1, X é CH2, Y e AR5 e A são uma ligação.
[00099] Nota-se que a ordem das Etapas 2 e 3 no Esquema 5, podem opcionalmente ser revertidas de forma que a etapa de oxidação seja realizada antes da etapa de desproteção.
[000100] Os compostos da fórmula I, sendo que p é 0, X é CH2, Y é AR5 e A é uma ligação são preparados no Esquema 5, Etapa 4 removendo o grupo de proteção arilsulfonil PG1 de um composto da fórmula XXIII. A reação pode ser realizada por um dos dois métodos de desproteção gerais descritos no Esquema 1, Etapa 5. Novamente, a escolha do método de desproteção é determinada pela compatibilidade das condições com outros grupos funcionais na molécula.
[000101] No Esquema 5, Etapa 5, os compostos da fórmula XXIII são alternativamente preparados a partir de um tioacetato derivado da fórmula XVIII. Primeiro, o tioacetato da fórmula XVIII é dissolvido em um solvente tal como etanol, metanol, ou água (ou uma mistura dos mesmos Uma base compatível tal como carbonato de potássio ou carbonato de césio (cerca de 2 equivalentes) é adicionada e nitrogênio é borbulhado através da solução para remover o oxigênio. Um agente alquilante da fórmula R5-LG é então adicionado, sendo que LG é um grupo separável tal como bromo, iodo, metanosulfonato ou, para- tolueno-sulfonato. A reação é conduzida em uma temperatura a partir de cerca de menos 20°C a cerca de 30°C. Preferencialmente, a reação é iniciada a cerca de 0°C e então permitida aquecer a cerca de 23°C.
[000102] Muitos tiois da fórmula R5SH e agentes alquilantes da fórmula R5-LG podem ser obtidos a partir de fontes comerciais. Também, vários métodos existem para a preparação de tais compostos, que são bem conhecidos pelos peritos na arte e foram descritos nos textos tal como “Advanced Organic Chemistry” by J. March, John Wiley & Sons (1985).
[000103] Nota-se que certos compostos da invenção podem ser obtidos por transformações de grupos funcionais em um último estágio da síntese, por exemplo, por modificação química dos grupos R4 ou R5 após realizar as Etapas 4 ou 5 no Esquema 1, Etapa 3 no Esquema 2, Etapas 2, 3 ou 4 no Esquema 3, Etapas 7 ou 8 Esquema 4 e Etapas 2, 3, 4 ou 5 no Esquema 5. Tais transformações nos grupos funcionais podem incluir uma etapa ou múltiplas etapas, por exemplo, a redução de um éster para um álcool, a reoxidação para um aldeído, a adição de um reagente organomagnésio para formar um álcool secundário, a reoxidação para uma cetona, e finalmente a adição de um reagente organomagnésio para render um álcool terciário.
[000104] Na execução da síntese dos compostos da invenção, um perito na arte reconhecerá a necessidade de amostrar e ensaiar as misturas de reação antes de processor a fim de monitorar o progresso das reações e decidir se a reação deve ser continuada o se está pronta para ser processada para obter o produto desejado. Os métodos comuns para ensaiar as misturas de reação incluem cromatografia de camada fina (TLC), cromatografia líquida /espectrometria de massa (LCMS), e ressonância magnética nuclear (NMR).
[000105] Um perito na arte tmbém reconhecerá que os compostos da invenção podem ser preparados como misturas de diastereomeros ou isômeros geométricos (por exemplo, substituição de cis e trans em um anel cicloalcano). Estese isômeros podem ser separados por técnicas de cromatografia padrão, tal como uma cromatografia de fase normal em gel de sílica, cromatografia líquida de alta pressão preparativa de fase reversa ou cromatografia de fluido supercrítica. Um perito na arte também reconhecerá que alguns compostos da invenção são quirais e assim podem ser preparados como misturas racêmicas ou escalêmicas de enantiômeros. Vários métodos estão disponíveis para a rotina de separação de enantiômeros. Um método preferido para a rotina de separação de enantiômero é uma cromatografia líquida supercrítica empregando uma fase estacionária quiral.
SEÇÃO EXPERIMENTAL
[000106] Exceto onde notado o contrário, as reações foram executadas sob uma atmosfera de nitrogênio. A cromatografia em gel de sílica foi realizada usando um gel de sílica de rede 250-400 usando nitrogênio pressurizado (~10-15 psi) para conduzir o solvente através da coluna (“cromatografia rápida”). Onde indicado, as misturas de reações e soluções foram concentradas por evaporação rotatória sob vácuo. Exemplo 1: 2,2,2-Trifluoro-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}etanosulfonamida Etapa 1: Benzil [cis-3-(metilamino)ciclobutil]carbamato e benzil [trans-3-(metilamino)ciclobutil]carbamato
[000107] Uma solução de 33% de metilamina (1000 mL, 9,13 mol) em etanol absoluto foi adicionada a uma mistura de benzil (3- oxociclobutil)carbamato (WO2012/75381 A1 e WO2012/09678 A1) (200 g, 0,913 mol) e ácido acético (88 mL) agitando em etanol (1000 mL) a 0°C. A mistura de reação agitada a 0°C por 1,5 horas e então agitada a temperatura ambiente por 2 horas. Borohidreto de lítio (41 g, 2,05 mol) foi adicionado em partes a uma mistura de reação a -70°C. Após completa a adição, a mistura de reação foi agitada a -70°C por 1 hora e então permitida aquecer a temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura de reação foi temperada com água (400 mL), e concentrada sob vácuo para remover o etanol. A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico concentrado ao pH 2, lavada com acetato de etil (2 x 1000 mL), basificado com 10 % de hidróxido de sódio ao pH 9-10 e então extraído com diclorometano (3 x 1000 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1000 mL), seca sobre sulfato de sódio, e concentrado para obter o produto cru como um líquido castanho claro marrom claro. Este foi dissolvido em diclorometano (400 mL) e resfriado a 0°C. A resolução resultante foi adicionada uma solução de 4M HCl em dioxano (300 mL). A mistura foi agitada a 0°C por 30 minutos, e então a temperatura ambiente por 12 horas. A mistura de reação foi filtrada e o sólido remanescente foi recristalizado a partir de uma mistura de metanol e metil tert-butil éter para proporcionar o cis-isômero como um sólido branco (111,09 g, 52%). 1H NMR: (400 MHz, D2O): δ 7,33-7,38 (m, 5H); 5,02 (s, 2H), 3,83-3,87 (m, 1H), 3,89-3,41 (m, 1H), 2,66-2,70 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,03-2,05 (m, 2H), LC/MS (massa exata) calculada para C13H18N2O2; 234,137, encontrou (M + H+); 235,1.
[000108] O trans isômero foi isolado do licor mãe usando uma cromatografia de fluido cromatografia de fluido supercrítica. Etapa 2: Benzil {cis-3-[(2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)(metil)amino]-ciclobutil}carbamato
[000109] A uma solução de carbonato de potássio (20,47 g, 148 mmol) em água (180 mL) foi adicionado benzil [cis-3- (metilamino)ciclobutil]carbamato (13,57 g, 50,2 mmol), seguido por 2,4-dicloro-7H-pirrolo(2,3-d)pirimidina (9,0 g, 47,9 mmol) a temperatura ambiente. Após completa a adição, a mistura de reação foi agitada a 95°C durante a noite. A mistura foi filtrada para coletar o sólido. O bolo de filtro foi lavado com água e seco a vácuo para proporcionar o composto título (16,5 g, 89,7%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,81 (sm 1 H), 7,65 (d, 1 H), 7,38 (m, 5 H), 7,16 (m, 1 H), 6,67 (d, 1 H), 5,02 (s, 2 H), 4,81 (m, 1 H), 3,85 (m, 1 H), 3,25 (s, 3 H), 2,53 (m, 2 H), 2,25 (m, 2 H). LC/MS (massa exata) calculada para C19H20ClN5O2; 385,131, encontrou (M + H+); 386,1. Etapa 3: cis-N-Metil-N-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ilciclobutano-1,3-diamina hidrocloro
[000110] Uma mistura de {cis-3-[(2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)(metil)-amino]ciclobutil}carbamato (13,0 g, 34,0 mmol), Pd(OH)2 (40,3 g, 40,8 mmol) e ciclohexeno (72,5 mL, 0,71 mol) em etanol (300 mL) foi agitada a refluxo por 3 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite® e a almofada foi lavada com. O filtrado foi concentrado sob vácuo para proporcionar o composto título (4,8 g, 66%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,68 (br, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,67 (br, 2H), 7,17 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 5,08 (m, 1 H), 3,45 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,31 (m, 4H). LC/MS (massa exata) calculada para C11H15N5; 217,133, encontrou (M + H+); 218,1. Etapa 4: 2,2,2-Trifluoro-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino]-ciclobutil}etanosulfonamida
[000111] A uma solução de cis-N-metil-N-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ilciclobutano-1,3-diamina hidrocloro (100 mg, 0,39 mmol) em tetraidrofurano (0,8 mL) foi adicionado lítio bis(trimetilsilil)amida (1M solução em tetraidrofurano) (0,9 mL, 0,9 mmol) e clorotrimetilsilano (94 mg, 0,88 mmol) a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 45 minutos e então 2,2,2-trifluoroetanocloro sulfonil (86 mg, 0,47 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 18 horas e então particionada entre diclorometano e água. A camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas para proporcionar o produto cru como um sólido castanho amarelado. O material cru foi purificado por uma cromatografia em gel de sílica eluindo com uma mistura de diclorometano e metanol (93:7) para proporcionar o composto título como um sólido branco (93 mg, 65%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,61 (br. s., 1 H), 8,20 (d, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 6,60 (d, 1 H), 4,80-4,94 (m, 1 H), 4,34 (q, 2 H), 3,58-3,71 (m, 1 H), 3,23 (s, 3 H), 2,55-2,67 (m, 2 H), 2,17-2,30 (m, 2 H). LC/MS (massa exata) calculada para C13H16F3N5O2S; 363,098, encontrou (M + H+); 363,9.
[000112] Os seguintes compostos, Exemplos 2-7, foram preparados a partir de cis-N-metil-N-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilciclobutano-1,3- diamina hidrocloro (Exemplo 1, Etapa 3) de uma maneira similar a aquela descrita no Exemplo 1, Etapa 4, substituindo o indicado cloro sulfonil por 2,2,2-trifluoroetanocloro sulfonil. Exemplo 2: N-{cis-3-[Metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}-propano-1-sulfonamida
[000113] Este composto foi preparado usando 1-propanocloro sulfonil. O composto cru foi purificado por uma cromatografia em gel de sílica eluindo com uma mistura de diclorometano e metanol (93:7) para proporcionar o composto título como um sólido castanho amarelado (78% rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,60 (br s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,46 (d, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 6,61 (d, 1 H), 4,81-4,94 (m, 1 H), 3,47-3,62 (m, 1 H), 3,23 (s, 3 H), 2,87-2,96 (m, 2 H), 2,52-2,63 (m, 2 H), 2,14-2,27 (m, 2 H) 1,60-1,73 (m, 2 H) 0,96 (t, 3 H). LC/MS (massa exata) calculada para C14H21N5O2S; 323,142, encontrou (M + H+); 324,1. Exemplo 3: 2-Metil-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)amino]-ciclobutil}propano-1-sulfonamida
[000114] Este composto foi preparado usando 2-metil-1propanocloro sulfonil. O composto cru foi purificado por uma cromatografia em gel de sílica eluindo com uma mistura de diclorometano e metanol (93:7) para proporcionar o composto título como um sólido branco (52%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,64 (br s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 7,03-7,26 (m, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 4,82-5,02 (m, 1 H), 3,52-3,70 (m, 1 H), 3,26 (s, 3 H), 2,87 (d, 2 H), 2,55-2,67 (m, 2 H), 2,18-2,30 (m, 2 H), 2,11 (dt, 1 H), 1,04 (d, 6 H). LC/MS (massa exata) calculada para C15H23N5O2S; 337,157, encontrou (M + H+); 338,0. Exemplo 4A e Exemplo 4B: cis- e trans-3-(Cianometil)-N- {cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}ciclobutanosulfonamida
[000115] Estes compostos foram preparados usando uma mistura (~1:1) de cis- e trans-3-(cianometil)ciclobutanocloro sulfonil. A mistura crua de cis e trans isômeros foi purificada por uma cromatografia em gel de sílica eluindo com um gradiente de diclorometano e metanol (100:0 a 10:1) para proporcionar uma mistura (420 mg) dos compostos título como um sólido branco (67%). O cis e trans isômeros foram separados por uma cromatografia de fluido supercrítica.
[000116] cis-isômero 4A: 160 mg (21%). 1H NMR (400 MHz, metanol- d4): δ 8,12 (s, 1H), 7,13-7,12 (d, 1H), 6,69-6,69 (d, 1 H), 4,92-4,89 (m, 1 H), 3,84-3,78 (m, 1 H), 3,76-3,67 (m, 1 H), 3,36 (s, 3 H), 2,79-2,73 (m, 2 H), 2,65-2,64 (m, 3H), 2,58-2,52 (m, 2 H), 2,32-2,19 (m, 4 H). LC/MS (massa exata) calculada para C17H22N6O2S; 374,152, encontrou (M + H+); 375,3.
[000117] trans-isômero 4B: 155 mg (20%). 1H NMR (400 MHz, metanol-d4): δ 8,13 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 4,94-4,89 (m, 1H), 3,89-3,85 (m, 1H), 3,72-3,69 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,85-2,62 (m, 7H), 2,31-2,23 (m, 4H). LC/MS (massa exata) calculada para C17H22N6O2S; 374,152, encontrou (M + H+); 374,9.
[000118] A mistura de cis- e trans-3-(cianometil)ciclobutanocloro sulfonils foi preparada como segue: Etapa 1: [3-(Benziloxi)ciclobutilideno]acetonitrilo
[000119] A uma suspensão resfriada de hidreto de sódio (125 mg, 3,12 mmol) em tetraidrofurano (12 mL) a 0°C foi adicionado dietil cianometilfosfonato (1,21 g, 3,40 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora antes de adicionar uma solução de 3- (benziloxi)ciclobutanona (500 mg, 2,84 mmol) em tetraidrofurano (8 mL). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite, e foi então temperada com água. A mistura foi extraída com acetato de etil (3 x 25mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi cromatografado em gel de sílica eluindo com um gradiente de petróleo éter e acetato de etil (100:0 to 85:15) para proporcionar o composto título (450 mg, 80%) como um óleo amarelo. Etapa 2: [3-(Benziloxi)ciclobutil]acetonitrilo
[000120] Uma mistura de [3-(benziloxy)ciclobutilidene]acetonitrilo (10,2 g, 51 mmol,) e 10% Pd/C (2,0 g) em tetraidrofurano seco foi pressurizado a 50 psi com hidrogênio e agitado a temperatura ambiente por 3 dias. A mistura foi então filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi cromatografado em gel de sílica eluindo com um gradiente de petróleo éter e acetato de etil (100:0 a 80:20) para dar o composto título (7 g, 70%) como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,36-7,28 (m, 5 H), 4,44-4,43 (m, 2 H), 4,30-4,09 (m, 1H), 3,98-3,95 (m, 1 H), 2,64-2,45 (m, 4 H), 1,81-1,759 (m, 2 H). Etapa 3: (3-Hidroxiciclobutil)acetonitrilo
[000121] A uma solução de [3-(benziloxi)ciclobutil]acetonitrilo (1 g, 5,00 mmol) em acetonitrilo (15 mL) foi adicionado gota a gota iodotrimetilsilano (1,5 g, 7,50 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi temperada com trietilamina, concentrada e então purificada por uma cromatografia em gel de sílica eluindo com um gradiente de petróleo éter e acetato de etil (1:0 a 1:1) para proporcionar o composto título (340 mg, 62%) como um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 4,55-4,15 (m, 1H), 2,49-2,46 (m, 2H), 2,25-2,21 (m, 2H), 2,14-2,08 (m, 1H), 1,79-1,72 (m, 2H). Etapa 4: 3-(Cianometil)ciclobutil-4-metilbenzenosulfonato
[000122] A uma solução de (3-hidroxiciclobutil)acetonitrilo (333 mg, 3,0 mmol) em diclorometano seco (25 mL) foi adicionado 4- dimetilaminopiridina (732 mg, 6,0 mmol). A mistura agitada a temperatura ambiente por 5 minutos e então p-toluenocloro sulfonil (859 mg, 4,5 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi lavada com água (2 x 15mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em gel de sílica eluindo com um gradiente de petróleo éter e acetato de etil (10:0 to 7:3) para proporcionar o composto título (520 mg, 65% rendimento) como um óleo incolor. Etapa 5: S-[3-(Cianometil)ciclobutil] etanotioato
[000123] A mistura de 3-(cianometil)ciclobutil 4- metilbenzenosulfonato (1,5 g, 5,7 mmol) e tioacetato de potássio (1,29 g, 3,00 mmol) em N,N-dimetilformamida (8 mL) foi aquecido a 80°C durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etil (15 mL), diluída com água (30 mL) e salmoura (2 x 30 mL), seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por uma cromatografia de camada fina preparativa eluindo com uma mistura de petróleo éter e acetato de etil (3:1) para proporcionar o composto título (750 mg, 78%) como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCh): δ 4,12-3,92 (m, 1 H), 2,86-2,77 (m, 2 H), 2,71-2,47 (m, 2 H), 2,42-2,37 (m, 2 H), 2,30-2,29 (m,3 H), 1,97-1,90 (m, 1 H). Etapa 6: 3-(Cianometil)ciclobutanocloro sulfonil
[000124] Uma mistura de N-clorosuccinimida (1,6 g, 12,0 mmol) em HCI concentrada (3 mL) e acetonitrilo (12 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 10 minutos. S-[3-(cianometil)ciclobutil] etanotioato (507 mg, 3,0 mmol) em acetonitrilo (3 mL) foi adicionado a 0°C e agitado por 10 minutos. A mistura foi diluída com bicarbonato de sódio aquoso (50 mL), e extraído com metil tert-butil éter (3 x 50 mL). As camadas orgânicas secas combinadas foram secas sobre anidro sulfato de sódio e concentrada. O produto cru foi purificado por uma cromatografia em gel de sílica eluindo com uma mistura de petróleo éter e acetato de etil (100:0 a 50:50) para proporcionar o composto título (400 mg, 69%) como um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4,45-4,40 (m, 1H), 3,06-2,71 (m, 3H), 2,61-2,49 (m, 4H). Exemplo 5: 1-[3-(Cianometil)oxetan-3-il]-N-{cis-3-[metil(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}metanosulfonamida
[000125] Este composto foi preparado a partir de [3- (cianometil)oxetan-3-il]metanocloro sulfonil. O composto cru foi purificado usando uma cromatografia de camada fina preparativa eluindo com acetato de etil para proporcionar o composto título como um sólido branco (32%). 1H NMR (400 MHz, metanol-d4): δ 8,13 (s, 1 H), 7,14-7,13 (m, 1 H), 6,71-6,70 (m, 1 H), 5,06-5,05 (m, 1 H), 4,854,81 (m, 2 H), 4,52-4,50 (m, 2 H), 3,77-3,75 (m, 1 H), 3,63 (m, 2 H), 3,39 (s, 3 H), 3,29-3,26 (m, 2 H), 2,85-2,78 (m, 2 H), 2,38-2,30 (m, 2 H). LC/MS (massa exata) calculada para C17H22N6O3S; 390,147, encontrou (M + H+); 391,0. [3-(Cianometil)oxetan-3-il]metanocloro sulfonil Etapa 1: [3-(Cianometil)oxetan-3-il]metil 4- metilbenzenosulfonato
[000126] Este composto foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 4 Etapa 4, substituindo [3-(Hidroximetil)-3-oxetanil]acetonitrilo por (3-hidroxiciclobutil)acetonitrilo. O composto cru foi purificado por uma cromatografia em gel de sílica eluindo com uma mistura de petróleo éter e acetato de etil (1:0 a 1:1) para proporcionar o composto título como um sólido branco (10%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,82-7,80 (m, 2 H), 7,41-7,39 (m, 2 H), 4,54-4,35 (m, 4 H), 4,31 (s, 2 H), 2,79 (s, 2 H), 2,45 (s, 3H). Etapa 2: [3-(Cianometil)oxetan-3-il]metil tiocianato
[000127] Uma solução de [3-(cianometil)oxetan-3-il]metil 4- metilbenzenosulfonato (150 mg, 0.53 mmol) e tiocianato de potássio (104 mg, 1.07 mmol) foi agitado em etanol (10 mL). A reação foi aquecida a 85°C e agitada por 16 horas. O solvente foi evaporado para proporcionar o composto título cru como um sólido branco. Etapa 3: [3-(Cianometil)oxetan-3-il]metanocloro sulfonil
[000128] Gás de cloro foi borbulhado através de uma solução de [3- (cianometil)oxetan-3-il]metil tiocianato (0,53 mmol, cru) em água (10 mL) a 0°C por 30 minutos. A mistura de reação foi extraída com metil tert-butil éter (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentrada para proporcionar o composto título (20 mg, 18%). Exemplo 6: N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}-1-oxetan-3-ilmetanosulfonamida
[000129] Este composto foi preparado usando oxetan-3- ilmetanocloro sulfonil. O composto cru foi purificado por uma cromatografia em gel de sílica eluindo com uma mistura de diclorometano e metanol (85:15) para proporcionar o composto título como um sólido branco (23%). 1H NMR (400 MHz, metanol-d4): δ 8,13 (m, 1 H), 7,13 (d, J = 4Hz, 1 H), 6,70-6,69 (m, J = 4Hz, 1 H), 4,93-4,91 (m,1 H), 4,84-4,83 (m, 2 H), 4,63-4,59 (m, 2 H), 3,74-3,68 (m, 1 H), 3,58-3,56 (m, 1 H), 3,47-3,45 (m, 2 H), 3,37 (s, 3 H), 2,79-2,77 (m, 2 H), 2,32-2,29 (m, 2 H). LC/MS (massa exata) calculada para C15H21N5O3S; 351,136, encontrou (M + H+); 352,1. Oxetan-3-ilmetanocloro sulfonil Etapa 1: Oxetan-3-ilmetil tiocianato
[000130] Este composto foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 5, Etapa 2, substituindo oxetan-3-ilmetil 4- metilbenzenosulfonato (WO2012/117000A1) por [3-(cianometil)oxetan- 3-il]metil 4-metilbenzenosulfonato para proporcionar o composto título cru como um sólido branco. (100%). Etapa 2: Oxetan-3-ilmetanocloro sulfonil
[000131] Este composto foi preparado na forma crua (25% rendimento) seguindo o procedimento do Exemplo 5 Etapa 3, substituindo oxetan-3-ilmetil tiocianato por [3-(cianometil)oxetan-3- il]metil tiocianato. Exemplo 7A e 7B: cis- e trans-3-(Cianometil)-3-metil-N-{cis- 3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}ciclobutanosulfonamida
[000132] Estes compostos foram preparados usando uma mistura (~1:1) de cis- e trans-3-(cianometil)-3-metilciclobutanocloro sulfonil. A mistura crua de cis- e trans isômeros foi purificado por uma cromatografia em gel de sílica eluindo com um gradiente de petróleo éter:acetato de etil (10:1 a 1:15) para proporcionar uma mistura (70 mg) dos compostos título como um sólido castanho claro (28%). O cis e trans isômeros foram então separados por uma cromatografia de fluido supercrítica (SFC).
[000133] cis-isômero (7A): 26 mg (10%); SFC tempo de retenção = 7,11 minutos; 1H NMR (400 MHz, metanol-d4): δ 8,13 (s, 1 H), 7,137,13 (d, 1 H), 6,69 (d, 1 H), 4,93-4,86 (m, 1 H), 3,91-3,87 (m, 1 H), 3,71-3,65 (m, 1 H), 3,37-3,33 (m, 3 H), 2,77-2,75 (m, 2 H), 2,68 (s, 2 H), 2,41-2,36 (m, 2 H), 2,26-2,21 (m, 2 H), 1,34 (m, 3 H). LC/MS (massa exata) calculada para C18H24N6O2S; 388,168, encontrou (M + H+); 389,1.
[000134] trans-isômero (7B) 24 mg (10%); SFC tempo de retenção = 11,35 minutos; 1H NMR (400 MHz, metanol-d4): δ 8,13 (s, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 6,69 (d, 1 H), 4,93-4,86 (m, 1 H), 3,96-3,86 (m, 1 H), 3,72-3,65 (m, 1 H), 3,36-3,31 (m, 3 H), 2,77-2,75 (m, 2 H), 2,71 (s, 2 H), 2,342,26 (m, 6 H), 1,33 (m, 3 H). LC/MS (massa exata) calculada para C18H24N6O2S; 388,168, encontrou (M + H+); 389,0.
[000135] A mistura de cis- e trans-3-(cianometil)-3- metilciclobutanocloro sulfonils foi preparada como segue: Etapa 1: 1-Metil-3-metilenociclobutanocarbonitrilo
[000136] A uma solução de 3-metilenociclobutanocarbonitrilo (35,0 g, 373,0 mmol) em tetraidrofurano (200 mL) foi adicionado gota a gota lítio bis(trimetilsilil)amida (450 mL, 1M) a -78oC. A solução foi agitada por 1 hora a -78°C e iodometano (30 mL, 448 mmol) foi adicionado a reação. Após 1 hora, a mistura foi aquecida a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi temperada com cloro amônio aquoso (380 mL) e extraído com metil tert-butil éter (3 x 400 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentrada. O produto cru foi purificado por destilação sob pressão reduzida para proporcionar o composto título (20 g, 50%) como um óleo claro. 1H NMR (400 MHz, CDCh): δ 4,90-4,89 (m, 2 H), 3,24-3,20 (m, 2 H), 2,67-2,62 (m, 2 H), 1,50 (s, 3H). Etapa 2: 1-Metil-3-ácido metilenociclobutanocarboxilico
[000137] A uma solução de 1-metil-3-metilenociclobutanocarbonitrilo (10,0 g, 93,3 mmol) em água (50 mL) e etanol (50 mL) foi adicionado hidróxido de potássio (25,6 g, 466,6 mmol). A mistura de reação foi aquecida e agitada durante a noite. O etanol foi removido sob pressão reduzida, e a solução foi resfriada abaixo de 10°C, acidificada com ácido clorídrico concentrado ao pH 1. A fase aquosa foi extraída com acetato de etil (3 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentrada para proporcionar o composto título (9 g, 77%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11,90 (s, 1 H), 4,88-4,85 (m, 2 H), 3,23-3,17 (m, 2 H), 2,53-2,41 (m, 2 H), 1,45 (s, 3 H). Etapa 3: Etil 1-metil-3-metilenociclobutanocarboxilato
[000138] A uma solução de 1-metil-3-ácido metilenociclobutanocarboxilico (6 g, 47,6 mmol) em diclorometano (30 mL) a 0°C foi adicionado gota a gota tionil cloro (11,0 mL, 143 mmol). A solução foi agitada a 0°C por 1 hora. Três gotas de N,N- dimetilformamida foram adicionadas a solução. A solução foi agitada a 0°C por 30 minutos. O solvente foi evaporado e diclorometano (20 mL) e etanol (125 mL) foram adicionados ao resíduo. A solução resultante foi agitada por 16 horas a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e água (20 mL) foi adicionada ao resíduo. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (4 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentrada. O produto cru foi purificado por uma cromatografia em gel de sílica eluindo com um gradiente de petróleo éter e acetato de etil (20:1 to 10:1) para proporcionar o composto título (5 g, 68%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 4,85-4,83 (m, 2 H), 4,17-4,12 (m, 2 H), 3,183,12 (m, 2 H), 2,48-2,42 (m, 2H), 1,41 (s, 3 H), 1,27-1,23 (m, 3 H). Etapa 4: (1-Metil-3-metilenociclobutil)metanol
[000139] Uma mistura de etil 1-metil-3- metilenociclobutanocarboxilato (4,55 g, 29,5 mmol) hidreto de alumínio lítio (2,8 g, 72 mmol) em tetraidrofurano (50 mL) foi agitado durante a noite a temperatura ambiente. A uma mistura de reação foi adicionada Na2SO^10H2O (3,7 g, 11,5 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 1 hora a temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtragem e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi extraído com diclorometano (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrada para proporcionar o composto título (2,6 g, 79%) como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4,79-4,78 (m, 2 H), 3,48 (s, 2 H), 2,53-2,48 (m, 2 H), 2,362,27 (m, 2 H), 1,16 (s, 3 H). Etapa 5: (1-Metil-3-metilenociclobutil)metil 4- metilbenzenosulfonate
[000140] Este composto foi preparado seguindo o Exemplo 4, Etapa 4, substituindo (1-metil-3-metilenociclobutil)metanol por (3- hidroxiciclobutil)acetonitrilo. O composto cru foi purificado por uma cromatografia em gel de sílica eluindo com um gradiente de petróleo éter e acetato de etil (20:1 to 4:1) para proporcionar o composto título (70%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,79 (d, 2 H), 7,34 (d, 2 H), 4,794,78 (m, 2 H), 3,90 (s, 2 H), 2,51-2,47 (m, 2 H), 2,44 (s, 3 H), 2,35-2,31 (m, 2 H), 1,15 (s, 3 H). Etapa 6: (1-Metil-3-metilenociclobutil)acetonitrilo
[000141] Uma mistura de (1-metil-3-metilenociclobutil)metil 4- metilbenzenosulfonato (2,5 g, 9,4 mmol), cianeto de potássio (1,3 g, 19 mmol) e N,N-dimetilformamida (8mL) foi agitado durante a noite a 70°C. Água (10 mL) e metil tert-butil éter (20 mL) foram adicionados a uma mistura e a camada orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com metil tert-butil éter (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram diluídas com uma solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa (15 mL), seco sobre sulfato de sódio, e concentrada. O produto cru foi purificado por uma cromatografia em gel de sílica eluindo com um gradiente de petróleo éter e acetato de etil (10:1 to 5:1) para proporcionar o composto título (1,1 g, 97%) como um óleo castanho claro. 1H NMR (400 MHz, CDCh): δ 4,88-4,87 (m, 2 H), 2,622,54 (m, 2 H), 2,50 (s, 2 H), 1,33 (s, 3 H). Etapa 7: (1-Metil-3-oxociclobutil)acetonitrilo
[000142] Gás ozônio foi borbulhado através de uma solução de (1- metil-3-metilenociclo-butil)acetonitrilo (1,08 g, 8,91 mmol) em diclorometano (30 mL) -78°C por 10 minutos. Após purgar uma solução com gás nitrogênio, dimetilsulfeto (10 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução a -78oC. A solução foi agitada por 30 minutos a -78°C e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por uma cromatografia em gel de sílica eluindo com um gradiente de petróleo éter e acetato de etil (20:1 to 8:1) para proporcionar o composto título (920 mg, 84%) como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3,11-3,06 (m, 2 H), 2,96-2,91 (m, 2 H), 2,69 (s, 2 H), 1,53 (s, 3 H). Etapa 8: (3-Hidroxi-1-metilciclobutil)acetonitrilo
[000143] A uma solução de (1-metil-3-oxociclobutil)acetonitrilo (400 mg, 3,25 mmol) em tetraidrofurano (15 mL) foi adicionado borohidreto de sódio (246 mg, 6,5 mmol). A mistura foi agitada por 3 horas a temperatura ambiente. Acetona (2 mL) foi adicionada e então o solvente foi evaporado. Água (10 mL) foi adicionada ao resíduo e uma fase aquosa foi extraída com diclorometano (4 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentrada. O produto cru foi purificado por uma cromatografia em gel de sílica eluindo com um gradiente de petróleo éter e acetato de etil (10:1 to 1:1) para proporcionar o composto título (300 mg, 74%) como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCh): δ 4,38-4,34 (m, 2 H), 2,46-2,27 (m, 4 H), 1,94-1,86 (m, 2 H), 1,33-1,12 (m, 3 H). Etapa 9: 3-(Cianometil)-3-metilciclobutil 4- metilbenzenosulfonato
[000144] Este composto foi preparado seguindo o Exemplo 7, Etapa 5, substituindo (3-hidroxi-1-metilciclobutil)acetonitrilo por (1-metil-3- metilenociclo-butil)metanol. O composto cru foi purificado por uma cromatografia em gel de sílica eluindo com um gradiente de petróleo éter e acetato de etil (20:1 a 4:1) para proporcionar o composto título (36%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,77 (d, 2 H), 7,35 (d, 2 H), 4,89 4,81 (m, 1 H), 2,45 (s, 3 H), 2,43-2,34 (m, 3 H), 2,26-2,21 (m, 1 H), 2,15-2,11 (m, 2 H), 1,33 (s, 3 H). Etapa 10: S-[3-(Cianometil)-3-metilciclobutil]etanotioato
[000145] Este composto foi preparado em 89% de rendimento (cru) seguindo o procedimento do Exemplo 4, Etapa 5, substituindo 3- (cianometil)-3-metilciclobutil 4-metilbenzenosulfonato por 3- (cianometil)ciclobutil 4-metilbenzeno-sulfonato. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3,12 (s, 1 H), 2,46-2,30 (m, 4 H), 2,19 (s, 2 H), 1,29 (s, 1 H) 1,26-1,24 (m, 1 H), 1,18-1,14 (m, 1 H), 1,13 (s, 3H). Etapa 11: 3-(Cianometil)-3-metilciclobutanocloro sulfonil
[000146] Este composto foi preparado seguindo o Exemplo 4 Etapa 6, substituindo S-[3-(cianometil)-3-metilciclobutil] etanotioato por S-[3- (cianometil)-ciclobutil] etanotioato. O composto cru foi purificado usando uma cromatografia em gel de sílica eluindo com um gradiente de petróleo éter e acetato de etil (90:10 a 30:70) para proporcionar o composto título como um líquido amarelo (66%). 1H NMR (400 MHz, CDCh): δ 4,45-4,38 (m, 1 H), 2,67-2,55 (m, 4 H), 2,46-2,40 (m, 2 H), 1,42-1,40 (m, 3 H). Exemplo 8: 4-Ciano-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino]-ciclobutil}piridina-2-sulfonamida Etapa 1: 2-(Benziltio)isonicotinonitrilo
[000147] Uma suspensão 60% de hidreto de sódio em óleo mineral (8,36 g, 210,0 mmol) foi suspensa em tetraidrofurano (100 mL). Uma solução de benzil mercaptano (21,5 g, 173 mmol) em tetraidrofurano (50 mL) foi então adicionada gota a gota. Uma lama espessa formou durante a adição. 4-Ciano-2-cloropiridina (12,5 g, 90,2 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada por 3 horas a temperatura ambiente. Após temperar cuidadosamente com água, a mistura foi particionada entre água e dietil éter. A camada de éter foi lavada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. Heptano foi adicionado ao resíduo com sólidos formando rapidamente. Os sólidos forma coletados por filtragem, diluídos com heptano, e secos para dar (33,02 g, 84%) do composto título como um sólido quase branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,61 (d, 1 H), 7,25-7,46 (m, 6 H), 7,16-7,22 (m, 1 H), 4,47 (s, 2 H). LC/MS (massa exata) calculada para C13H10N2S; 226,056, encontrou (M + H+); 227,1. Etapa 2: 4-cianopiridina-2-cloro sulfonil
[000148] A uma mistura agitada mecanicamente de 2- (benziltio)isonicotinonitrilo (8,92 g, 39,4 mmol) em diclorometano (139 mL) e água (31 mL) foi adicionado gota a gota cloreto de sulfuril (22,5 mL, 278 mmol), mantendo a temperatura de uma mistura abaixo de 3°C. Após completa a adição, a mistura foi agitada por 30 minutos com um resfriamento contínuo em um banho de gelo. Uma lama de água (50 mL) and ice (20 g) foi adicionado. A fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. Os extratos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto título cru. Etapa 3: 4-Ciano-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}piridina-2-sulfonamida
[000149] Uma solução de 4-cianopiridina-2-cloro sulfonil (9,7 g, 47,9 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionado a uma solução de cis-N-metil-N-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilciclobutano-1,3-diamina hidrocloro (8,0 g, 36,8 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (150 mg, 0,03 mmol) em N,N-dimetilformamida (90 mL) a temperatura ambiente. Diisopropiletilamina (13 mL, 77 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi diluída com acetato de etil (200 mL) e a solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa foi adicionada. Água foi adicionada para dissolver os sólidos precipitados. A fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etil. Os extratos orgânicos combinados foram lavados quarto vezes com salmoura, secos sobre anidro sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida. Uma mistura 1:1 de acetato de etil e hexanos foi adicionado ao resíduo. Os sólidos foram coletados por filtragem e então dissolvidos em diclorometano e uma quantidade mínima de metanol. A solução resultante foi passada através de um plugue de gel de sílica eluindo com 5% de uma solução de metanol em diclorometano. Os solventes forma evaporados para proporcionar um sólido ao qual foi adicionado uma solução de 10% metanol em diclorometano. A mistura foi brevemente agitada e então deixada descansar durante a noite. Os sólidos forma filtrados, diluídos com diclorometano e secos para proporcionar o composto título (5,58 g, 39%) como um sólido quase branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,62 (br. s., 1 H), 9,02 (d, 1 H), 8,52 (d, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,17 (dd, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,10-7,15 (m, 1 H), 6,59 (dd, 3,41 Hz, 1 H), 4,80-4,91 (m, 1 H), 3,58-3,71 (m, 1 H), 3,19 (s, 3 H), 2,25-2,36 (m, 2 H), 2,10 (m, 2 H). LC/MS (massa exata) calculada para C17H17N7O2S; 383,116, encontrou (M + H+); 384,1. Exemplo 9: 3-(1-Hidroxi-1-metiletil)-N-{cis-3-[metil(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}benzenosulfonamida Etapa 1: Metil 3-[({cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]-ciclobutil}amino)-sulfonil]benzoato
[000150] A uma suspensão de cis-N-metil-N-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ilciclobutano-1,3-diamina hidrocloro (1,8 g, 8,29 mmol) em N,N-dimetilformamida (100 mL) foi adicionado em pequenas porções trietilamina (6,7 mL, 49 mmol) a 0°C. Metil 3-(clorosulfonil)benzoato (2,3 g, 9,9 mmol) foi adicionado a 0°C. A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi cromatografado em gel de sílica eluindo com um gradiente de metanol em diclorometano (3% a 10%) para proporcionar o composto título (1,6 g, 47%) como um sólido amarelo. Etapa 2: 3-(Hidroximetil)-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino]ciclo-butil}benzenosulfonamida
[000151] A uma solução de metil 3-[({cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}amino)sulfonil]benzoato (800 mg, 1,92 mmol) em tetraidrofurano (120 mL) foi adicionado hidreto de alumínio lítio (0,25 g, 6,7 mmol) a 0°C. A reação foi aquecida a 25°C e agitada por 3 horas. A reação foi temperada com água (2 mL) e agitada por 15 minutos. A mistura de reação foi filtrada. O bolo de filtro foi agitado em tetraidrofurano (50 mL) e filtrado novamente. O filtrado combinado foi concentrado para secagem para proporcionar o composto título (430 mg, 58%) como um sólido amarelo. Etapa 3: 3-Formil-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)amino]-ciclobutil}benzenosulfonamida
[000152] A uma solução de 3-(hidroximetil)-N-{cis-3-[metil(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}benzenosulfonamida (400 mg, 1,03 mmol) em clorofórmio (50 mL) e metanol (5 mL) foi adicionado dióxido de manganês (0,89 g, 10,0 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C durante a noite. A mistura de reação foi filtrada e o bolo de filtro foi lavado com clorofórmio (3 x 25 mL). Os filtrados combinados foram concentrados. O resíduo foi cromatografado em gel de sílica eluindo com um gradiente de metanol em diclorometano (2% a 8%) para proporcionar o composto título (240 mg, 60%) como um óleo. Etapa 4: 3-(1-Hidroxietil)-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}benzenosulfonamida
[000153] A uma solução de 3-formil-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}benzenosulfonamida (260 mg, 0,68 mmol) em tetraidrofurano (20 mL) foi adicionado brometo de metilmagnésio (1,8 mL, 5,4 mmol) a 0°C sob nitrogênio. A reação foi agitada a 25°C durante a noite e foi então temperada com cloreto de amônio aquoso (10 mL). A mistura de reação foi extraída com acetato de etil (3 x25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por uma cromatografia líquida de alto desempenho preparativo para proporcionar o composto título (60 mg, 22%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,6 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,70 (m, 1 H), 7,55 (m, 2 H), 7,15 (m, 1 H), 6,61 (m, 1 H), 5,44 (m, 1 H), 4,85 (m, 1 H), 3,56 (m, 1 H), 3,18 (s, 3 H), 2,18 (m, 2 H), 2,04 (m, 2 H), 1,32 (d, 3 H). LC/MS (massa exata) calculada para C19H23N5O3S; 401,152, encontrou (M + H+); 402,2. Etapa 5: 3-Acetil-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]-ciclobutil}benzenosulfonamida
[000154] A uma solução de 3-(1-hidroxietil)-N-{cis-3-[metil(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}benzenosulfonamida (60 mg, 0,15 mmol) em clorofórmio (30 mL) e metanol (5 mL) foi adicionado dióxido de manganês (190 mg, 2,2 mmol). A mistura de reação foi agitada a 45°C durante a noite. Então a mistura de reação foi filtrada e o bolo de filtro foi lavado com clorofórmio (3 x 25 mL). Os filtrados combinados foram concentrados. O resíduo foi purificado por uma cromatografia líquida de alto desempenho preparativo para proporcionar o composto título (15 mg, 25%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,58 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,21 (m, 2 H), 8,16 (m, 2 H), 7,76 (m, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 4,82 (m, 1 H), 3,54 (m, 1 H), 3,14 (s, 3 H), 2,81 (m, 3 H), 2,26 (m, 2 H), 1,98 (m, 2 H). LC/MS (massa exata) calculada para C19H21N5O3S; 399,136, encontrou (M + H+); 400,1. Etapa 6: 3-(1-Hidroxi-1-metiletil)-N-{cis-3-[metil(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}benzenosulfonamida
[000155] A uma solução de 3-acetil-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}benzenosulfonamida (240 mg, 0,58 mmol) em tetraidrofurano (20 mL) foi adicionado brometo de metilmagnésio (2,4 mL, 7,2 mmol) a 0°C sob nitrogênio. A reação foi agitada a 25°C por 2 horas e foi temperada com uma solução de cloreto de amônio aquosa (10 mL). A mistura de reação foi extraída com acetato de etil (3 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por uma cromatografia líquida de alto desempenho preparativo para proporcionar o composto título (101 mg, 42%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,6 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,97 (m, 2 H), 7,67 (m, 2 H), 7,52 (m, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 6,57 (m, 1 H), 5,29 (s, 1 H), 4,85 (m, 1 H), 3,53 (m, 1 H), 3,15 (s, 3 H), 2,24 (m, 2 H), 1,98 (m, 2 H), 1,44 (s, 6 H), LC/MS (massa exata) calculada para C20H25N5O3S; 415,168, encontrou (M + H+); 416,0. Exemplo 10: 1-Ciclopropil-N-{trans-3-[metil(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}metanosulfonamida
[000156] Este composto foi sintetizado iniciando a partir de benzil [trans-3-(metilamino)-ciclobutil]carbamato (Exemplo 1, Etapa 1), seguindo os procedimentos similares a aqueles descritos por exemplo 1, Etapas 2 e 3 para obter trans-N-metil-N-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- ilciclobutano-1,3-diamina hidrocloro. Ao hidrocloro resultante (60 mg, 0,28 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado carbonato de potássio (76 mg, 0,55 mmol), H2O (5 mL) e ciclopropilmetanocloro sulfonil (52 mg, 0,33 mmol). A mistura foi agitada por duas horas, foi diluída com diclorometano, diluída com salmoura, seco sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. O produto cru foi purificado por uma cromatografia líquida de alto desempenho preparativo para proporcionar o composto título como um sólido branco (7 mg; 8%). 1H NMR (400 MHz, metanol-d4): δ 8,14 (s, 1 H), 7,16 (d, 1 H,), 6,72 (d, 1 H), 5,44-5,40 (m, 1 H), 4,07-4,06 (m, 1 H), 3,41 (s, 3 H), 3,01-2,99 (m, 2 H), 2,81-2,74 (m, 2 H), 2,54-2,49 (m, 2 H), 1,15-1,13 (m, 1 H), 0,7200,69 (m, 2 H), 0,42-0,41(m, 2 H). LC/MS (massa exata) calculada para C15H21N5O2S; 335,142, encontrou (M + H+); 336,1. Exemplo 11: N-{(1S,3R)-3-[Metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)amino]ciclopentil}propano-1-sulfonamida
[000157] Este composto foi preparado seguindo o Exemplo 10 substituindo (1S,3R)-N-benzil-N'-metilciclopentano-1,3-diamina por benzil [trans-3-(metilamino)-ciclobutil]carbamato, (1R,3S)-N-metil-N- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilciclopentano-1,3-diamina hidrocloro por trans-N-metil-N-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilciclobutano-1,3-diamina hidrocloro, e propano-1-cloro sulfonil por ciclopropilmetanocloro sulfonil para proporcionar o composto título como um sólido quase branco (11%). O composto cru foi purificado usando uma cromatografia líquida de alto desempenho preparativo. 1H NMR (400 MHz, metanol- d4): δ 8,08 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H,), 6,65 (s, 1 H), 5,27-5,23 (m, 1 H), 3,81-3,76 (m, 1 H), 3,31 (s, 3 H), 2,33-2,29 (m, 1 H), 2,13-2,04 (m, 1 H), 1,98-1,92 (m, 2 H), 1,82-1,75 (m, 4 H), 1,06 (t, 3 H), 0,42-0,41(m, 2 H). LC/MS (massa exata) calculada para C15H23N5O2S; 337,157, encontrou (M + H+); 337,8.
[000158] (1S,3R)-N-benzil-N'-metilciclopentano-1,3-diamina foi preparada como segue: Etapa 1: Benzil [(1R,3S)-3-aminociclopentil]carbamato
[000159] Trifluoroácido acético (15 mL, 190 mmol) foi adicionado a uma solução de benzil tert-butil (1R,3S)-ciclopentano-1,3- diilbiscarbamato (preparado como descrito no WO2011/086053A1) (5,02 g, 15,0 mmol) em diclorometano (75 mL) a temperatura ambiente. A reação foi agitada por 2 horas e foi então concentrada para proporcionar o composto título como um óleo castanho claro (6,70 g, cru) Etapa 2: Benzil [(1R,3S)-3- (benzilamino)ciclopentil]carbamato
[000160] Triacetoxiidroborato de sódio (4,38 g, 20,0 mmol) foi adicionado a uma solução de benzil [(1R,3S)-3- aminociclopentil]carbamato (5,23 g, 15,0 mmol) e benzaldeído (1,7 mL, 16,0 mmol) em diclorometano (75 mL) a temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 21 horas e então uma solução de 1 M hidróxido de sódio aquosa (75 mL) foi adicionada para fazer uma solução básica. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram diluídas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O material cru foi cromatografado em gel de sílica eluindo com uma mistura de diclorometano e metanol (100:0 to 88:12) para proporcionar o composto título como um óleo amarelo (3,47 g, 71%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,35-7,31 (m, 5 H), 7,30-7,26 (m, 5 H), 5,07 (s, 2 H), 4,17-4,07 (m, 1 H) 3,76-3,68 (m, 2 H), 3,27-3,20 (m, 1 H), 2,02-1,51 (m, 6 H). Etapa 3: (1S,3R)-N-Benzil-N'-metilciclopentano-1,3-diamina
[000161] Hidreto de alumínio lítio (1,02 g, 26,9 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de benzil [(1R,3S)-3- (benzilamino)ciclopentil]carbamato (3,47 g, 10,7 mmol) em tetraidrofurano (70 mL) a temperatura ambiente. A reação foi aquecida a refluxo por 3,5 horas. A mistura foi então resfriada em um banho de gelo e temperada sequencialmente com água (1,0 mL), uma solução de 15% hidróxido de sódio aquosa (1,0 mL) e água (3,0 mL). A suspensão foi diluída com acetato de etil e filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi retomado em uma solução 0,5 M de ácido clorídrico aquosa. A mistura foi lavada com dietil éter (2 x 20 mL) e a solução aquosa tornou-se básica (pH~11) com hidróxido de sódio. A mistura resultante foi extraída com diclorometano (3 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O material cru foi cromatografado em gel de sílica eluindo com uma mistura de diclorometano e metanol (90:10) para proporcionar o composto título como um óleo amarelo (204 mg, 9%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,33-7,20 (m, 5 H), 3,74 (s, 2 H), 3,193,13 (m, 1 H), 3,08-3,02 (m, 1 H) 2,39 (s, 3 H), 2,09-2,03 (m, 1 H),1,87- 1,81 (m, 2 H), 1,67-1,54 (m, 2 H), 1,46-1,39 (m, 1 H). LC/MS (massa exata) calculada para C13H20N2; 204,163, encontrou (M + H+); 205,1. Exemplo 12: 1-(3,3-Difluorociclobutil)-N-{cis-3-[metil(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}metanosulfonamida Etapa 1: Benzil [cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]carbamato
[000162] 4-Cloro-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (15 g, 48,7 mmol) e benzil [cis-3-(metilamino)ciclobutil]carbamato (17,2 g, 63,5 mmol) foram misturados com álcool isopropil (180 mL) e diisopropiletilamina (28 mL, 161 mmol). A lama resultante foi aquecida a 75°C por 6 horas. A reação foi resfriada a temperatura ambiente, filtrada, diluída com álcool isopropil (150 mL) e seca em um forno a 50°C para dar o composto título (23,5 g, 95%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,38 (s, 1 H), 8,03 (d, 2 H), 7,45 (d, 1 H), 7,38-7,28 (m, 4 H), 7,26 (s, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 6,61 (d, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 4,96 (d, 1 H), 4,77 (m, 1 H), 3,88 (m, 1 H), 3,23 (s, 3 H), 2,71 (m, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 2,18 (m, 2 H). Etapa 2: cis-N-Metil-N-{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}ciclobutano-1,3-diamina diidrobrometo
[000163] Benzil [cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]carbamato (15,2 g, 30,1 mmol) foi suspensa em acetato de etil (45 mL) e ácido acético (45 mL). A uma lama foi adicionado lentamente uma solução 4M de HBr em ácido acético (45 mL, 180 mmol), mantendo a temperatura abaixo de 25°C. A lama resultante foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. Os sólidos foram coletados por filtragem, diluídos com acetato de etil (450 mL), e secos a 40°C para proporcionar o composto título (16 g; 100%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,31 (s, 1 H), 8,20 (s, 2 H), 7,97 (d, 2 H), 7,72 (d, 1 H), 7,44 (d, 2 H), 7,08 (d, 1 H), 4,93 (m, 1 H), 3,54 (m, 1 H), 3,30 (s, 3 H), 2,50 (m, 4 H), 2,35 (s, 3 H). LC/MS (massa exata) calculada para C18H21N5O2S; 371,142, encontrou (M + H+); 372,1. Etapa 3: ({[(3,3-Difluorociclobutil)metil]tio}metil)benzeno
[000164] Uma mistura de (3,3-difluorociclobutil)metil 4- metilbenzenosulfonato (veja WO2010/032200A1) (4 g, 14,5 mmol), benzil imidotiocarbamato (3,53g, 17,4 mmol), uma solução de hidróxido de sódio (1,45 g, 36,2 mmol, dissolvida em 16 mL de água) e N,N-dimetilformamida (16 mL) foi agitada a 60°C por 16 horas. Água (40 mL) e acetato de etil (150 mL) foram adicionados. A camada orgânica foi lavada com água (40 mL), separada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi cromatografado em gel de sílica eluindo com um gradiente de petróleo éter e acetato de etil (100:0 a 95:5) para proporcionar o composto título como um óleo incolor (3,2 g, 81%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,34-7,24 (m, 5 H), 5,71 (s, 2 H), 2,71-2,61 (m, 2 H), 2,57-2,55 (m, 2 H), 2,30-2,14 (m, 3 H). Etapa 4: (3,3-Difluorociclobutil)metanocloro sulfonil
[000165] Este composto foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 8 Etapa 2, substituindo S-[3-(cianometil)-3-metilciclobutil] etanotioato por 2-(benziltio)isonicotinonitrilo para proporcionar o composto título como um óleo incolor (93%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3,): δ 3,88-3,86 (m, 2 H), 3,03-2,94 (m, 3 H), 2,61-2,49 (m, 2 H). Etapa 5: 1-(3,3-Difluorociclobutil)-N-[cis-3-(metil{7-[(4- metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il}amino)ciclobutil]metanosulfonamida
[000166] Uma solução de (3,3-difluorociclobutil)metanocloro sulfonil (2,5 g, 12,19 mmol) em 10 mL diclorometano foi adicionado gota a gota a uma solução de cis-N-metil-N-{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}ciclobutano-1,3-diamina diidrobrometo (3,25 g, 6,10 mmol) e trietilamina (3,08 g, 30,49 mmol) em diclorometano (150 mL) a 0°C durante 15 minutos. A reação foi agitada a temperatura ambiente por 4 horas. Água (50 mL) foi adicionada e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 150 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram separadas secas sobre sulfato de sódio. O composto cru foi purificado por uma cromatografia em gel de sílica eluindo com um gradiente de diclorometano e metanol (100:0 a 90:10) para proporcionar o composto título como um sólido branco (2,0 g, 61%). LC/MS (massa exata) calculada para C23H27F2N5O4S2; 539,147, encontrou (M + H+); 540,1. Etapa 6: 1-(3,3-Difluorociclobutil)-N-{cis-3-[metil(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}metanosulfonamida
[000167] Uma solução de 1-(3,3-difluorociclobutil)-N-[cis-3-(metil{7- [(4-metilfenil)-sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il}amino)ciclobutil]metanosulfonamida (2 g, 3,71 mmol) e hidróxido de lítio monoidratado (780 mg, 18,6 mmol) em etanol (40 mL) e água (20 mL) foi agitada a 60°C por 4 horas. O etanol foi evaporado e a camada aquosa remanescente foi neutralizada ao pH 7 com um ácido clorídrico e extraído subsequencialmente com diclorometano (2 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, concentradas, e purificadas por uma cromatografia líquida de alto desempenho preparativo para proporcionar o composto título (800 mg, 56%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4): δ 8,15 (s, 1H), 8,13 (s, 1 H), 7,16-7,15 (m, 1 H), 6,73-6,62 (m, 1 H), 4,954,88 (m, 1 H), 3,73-3,71 (m, 1 H), 3,38 (s, 3 H), 3,28-3,26 (m, 2 H), 2,87-2,78 (m, 4 H), 2,63-2,61 (m, 1 H), 2,56-2,48 (m, 2 H), 2,35-2,28 (m, 2 H). LC/MS (massa exata) calculada para C16H21F2N5O2S; 385,138, encontrou (M + H+); 386,1.
[000168] Os seguintes compostos, Exemplos 13-14, foram preparados a partir de cis-N-metil-N-{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}ciclobutano-1,3-diamina diidrobrometo (Exemplo 12, Etapa 2) de uma maneira similar a aquela descrita no Exemplo 12, Etapa 5, substituindo o indicado cloro sulfonil por (3,3- difluorociclobutil)metanocloro sulfonil e usando o método de desproteção ilustrado no Exemplo 12, Etapa 6. Exemplo 13: 3,3-Difluoro-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}ciclobutanosulfonamida
[000169] Este composto foi preparado usando 3,3- difluorociclobutanocloro sulfonil usando o procedimento no PCT Publication No. WO2011/068881. O composto cru foi purificado por uma cromatografia em gel de sílica eluindo com um gradiente de petróleo éter e acetato de etil (80:20 a 10:90) para proporcionar o composto título como um sólido quase branco (22% sobre 2 etapas). 1H NMR (400 MHz, metanol-d4): δ 8,13 (s, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 6,70 (d, 1 H), 4,86-4,81 (m, 1H), 3,78-3,72 (m, 2 H), 3,35 (s, 3 H), 3,01-2,93 (m, 4 H), 2,78-2,76 (m, 2 H), 2,32-2,25 (m, 2 H). LC/MS (massa exata) calculada para C15H19F2N5O2S; 371,123, encontrou (M + H+); 372,1. Exemplo 14: 1-Ciclopropil-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}metanosulfonamida
[000170] Este composto foi preparado como um sólido branco usando ciclopropilmetanocloro sulfonil (73% sobre 2 etapas). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,64 (br. s., 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,53 (d, 1 H), 7,12-7,19 (m, 1 H), 6,64 (m, 1 H), 4,84-4,97 (m, 1 H), 3,54-3,70 (m, 1 H), 3,26 (s, 3 H), 2,93 (d, 2 H), 2,55-2,66 (m, 2 H), 2,29-2,22 (m, 2 H), 0,96-1,09 (m, 1 H), 0,53-0,64 (m, 2 H), 0,29-0,39 (m, 2 H). LC/MS (massa exata) calculada para C15H19F2N5O2S; 335,142, encontrou (M + H+); 336,0. Exemplo 15: 1-Ciclopropil-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}azetidina-3-sulfonamida Etapa 1: tert-Butil 3-({[cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]amino}sulfonil)azetidina- 1-carboxilato
[000171] cis-N-Metil-N-{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il}ciclobutano-1,3-diamina diidrobrometo (7,0 g, 18,8 mmol) foi livre de base agitada em uma solução 1N hidróxido de sódio aquosa em excesso por 3 minutos e então extraindo em diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada. A base livre remanescente tornou-se em diclorometano (200 mL), resfriada a 0°C e tratada com trietilamina (13 mL, 94 mmol) e tert-butil 3-(clorosulfonil)azetidina-1-carboxilato. A reação foi permitida agitar a temperatura ambiente por 10 minutos. A mistura crua foi lavada com água e salmoura, então seca sobre sulfato de sódio e concentrada para proporcionar o produto cru como um sólido branco. O sólido foi cristalizado usando uma mistura de diclorometano e dietil éter para proporcionar o composto título como um sólido branco (9,61 g, 90%). 1H NMR (400 MHz, metanol-d4): δ 8,19 (s, 1 H), 7,928,01 (m, 2 H), 7,54 (d, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 6,86 (d, 1 H), 4,76-4,65 (m, 1 H), 4,18 (br. s., 2 H), 3,99-4,10 (m, 3 H), 3,66-3,78 (m, 1 H), 3,25 (s, 3 H), 2,64-2,78 (m, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 2,10-2,25 (m, 2 H), 1,41 (s, 9 H). LC/MS (massa exata) calculada para C26H34N6O6S2; 590,198, encontrou (M + H+); 591,45. Etapa 2: N-[cis-3-(Metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]azetidina-3-sulfonamida
[000172] Acetil cloro (0,20 mL, 2,8 mmol) foi adicionado a uma solução de tert-butil 3-({[cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]amino}sulfonil)azetidina-1- carboxilato (1,64 g, 2,78 mmol) em anidro diclorometano (18 mL) e metanol (7 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas. O precipitado branco foi filtrado e retomado em uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (20 mL). A solução resultante foi extraída com diclorometano (3 x 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentrada para proporcionar o composto título (810 mg, 60%) como um sólido branco. LC/MS (massa exata) calculada para C21H26N6O4S2; 490,146, encontrou (M + H+); 491,0. Etapa 3: 1-Ciclopropil-N-[cis-3-(metil{7-[(4- metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il}amino)ciclobutil]azetidina-3-sulfonamida
[000173] N-[cis-3-(Metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]azetidina-3-sulfonamida (810 mg, 1,65 mmol), metanol (10 mL), peneiras moleculares, e [(1- etoxiciclopropil)oxi](trimetil)silano (0,53 mL, 2,64 mmol) foram combinadas em um reservatório de reação vedável. O reservatório foi purgado com nitrogênio e ácido acético (1,28 mL, 8,26 mmol) foi adicionado. O reservatório foi vedado e então aquecido a 80°C por 2 horas. Depois a mistura foi resfriada a temperatura ambiente, cianoboroidreto de sódio (273 mg, 4,13 mmol) foi adicionado. O reservatório foi vedado e aquecido lentamente a 40°C por 1,5 horas. A mistura crua foi filtrada sobre uma cama de Celite, enxaguando com metanol. O filtrado foi concentrado e o resíduo tornou-se uma solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa. A solução resultante foi extraída com diclorometano (5 x 20 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas para proporcionar o composto título (576 mg, 74%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4): δ 8,23 (s, 1 H), 7,95-8,05 (m, 2 H), 7,58 (d, 1 H), 7,39 (d, 2 H), 6,90 (d, 1 H), 4,69-4,83 (m, 1 H), 3,94-4,09 (m, 1 H), 3,65-3,75 (m, 3 H), 3,54-3,64 (m, 2 H), 3,29 (s, 3 H), 2,672,79 (m, 2 H), 2,41 (s, 3 H), 2,15-2,29 (m, 2 H), 2,02-2,15 (m, 1 H), 0,43-0,51 (m, 2 H), 0,29-0,39 (m, 2 H). LC/MS (massa exata) calculada para C24H30N6O4S2; 530,177, encontrou (M + H+); 531,0. Etapa 4: 1-Ciclopropil-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}azetidina-3-sulfonamida
[000174] Uma solução de carbonato de césio (976 mg, 3,0 mmol) em água (5 mL) foi adicionada a uma solução de 1-ciclopropil-N-[cis-3- (metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il}amino)ciclobutil]azetidina-3-sulfonamida (530 mg, 1,0 mmol) em etanol (10 mL). A mistura de reação foi aquecida a refluxo por 16 horas. Depois o solvente foi removido, o material remanescente foi tornado em água e extraído com uma mistura de diclorometano e metanol (96:4; 3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O sólido cru foi cristalizado a partir de metanol para proporcionar o composto título (225 mg, 59%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, metanol- d4): δ 8,10 (s, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 6,66 (d, 1 H), 4,88-4,80 (m, 1 H), 4,03-3,96 (m, 1 H), 3,73-3,65 (m, 3 H), 3,61-3,57 (m, 2 H), 3,32 (s, 3 H), 2,77-2,68 (m, 2 H), 2,28-2,19 (m, 2 H), 2,08-2,03 (m, 1 H), 0,460,41 (m, 2 H), 0,34-0,31 (m, 2 H). LC/MS (massa exata) calculada para C17H24N6O2S; 376,168, encontrou (M + H+); 377,0. Exemplo 16: N-(Ciclopropilmetil)-N'-{cis-3-[metil(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}sulfamida Etapa 1: N-[cis-3-(Metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]-2-oxo-1,3-oxazolidina-3- sulfonamida
[000175] A uma solução de isocianato de clorosulfonil (1,76 mL, 20,6 mmol) em diclorometano (150 mL) foi adicionado gota a gota uma solução de 2-bromoetanol (1,43 mL, 20,6 mmol) em diclorometano (80 mL) a 0°C. Após 30 minutos a 0°C, uma solução de cis-N-metil-N-{7- [(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}ciclobutano-1,3- diamina diidrobrometo (11,0 g, 20,6 mmol) e trietilamina (10,42 g, 103,2 mmol) em diclorometano seco (80 mL) foi adicionado gota a gota, e a mistura de reação foi permitida aquecer em temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação foi dissolvida em diclorometano (1 L), diluída com uma solução 1M de ácido clorídrico aquosa (2 x 800 mL) e salmoura (500 mL). A solução foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada para proporcionar o composto título como um sólido branco (8,5 g, 79%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,22 (s, 1 H), 8,00 (d, 2 H), 7,58 (d, 1 H), 7,38 (d, 2 H), 6,91 (d, 1 H), 4,88 (m, 1 H), 4,45-4,41 (m, 2 H), 4,06-4,02 (m, 2 H), 3,75 (m, 1 H), 3,29 (s, 3 H), 2,72-2,69 (m, 2 H), 2,40 (s, 3 H); 2,30-3,27 (m, 2 H). LC/MS (massa exata) calculada para C21H24N6O6S2; 520,120, encontrou (M + H+); 521,4. Etapa 2: N-(Ciclopropilmetil)-N'-[cis-3-(metil{7-[(4- metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il}amino)ciclobutil]sulfamida
[000176] Uma solução de N-[cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]-2-oxo-1,3-oxazolidina-3- sulfonamida (150 mg, 0,29 mmol), ciclopropanometilamina (51 mg, 0,72 mmol) e trietilamina (116 mg, 1,15 mmol) em acetonitrilo (3 mL) foi agitada por 15 minutos a 100°C usando um aquecimento por microondas. A mistura de reação foi concentrada para proporcionar o composto título cru (146 mg, 100% rendimento cru) como um óleo amarelo. LC/MS (massa exata) calculada para C22H28N6O4S2; 504,161, encontrou (M + H+); 505,2. Etapa 3: N-(Ciclopropilmetil)-N'-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}sulfamida
[000177] Uma solução de N-(ciclopropilmetil)-N'-[cis-3-(metil{7-[(4- metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il}amino)ciclobutil]sulfamida (146 mg, 0,29 mmol), hidróxido de lítio monoidratado (48 mg, 1,15 mmol) em etanol (5 mL) e água (2,5 mL) foi agitada a 100°C por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o produto cru foi purificado por uma cromatografia líquida de alto desempenho preparativo para proporcionar o composto título (14 mg, 14%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4): δ 8,12 (s, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 4,90-4,86 (m, 1 H), 3,63-3,59 (m, 1 H), 3,37 (s, 3 H), 2,85-2,83 (m, 2 H), 2,78-2,71 (m, 2 H), 2,332,26 (m, 2 H), 1,05-1,03 (m, 1 H), 0,57-0,52 (m, 2 H); 0,30-0,25 (m, 2 H). LC/MS (massa exata) calculada para C15H22N6O2S; 350,152, encontrou (M + H+); 351,2.
[000178] Os seguintes compostos, Exemplos 17-18, foram preparados a partir de N-[cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]-2-oxo-1,3-oxazolidina-3- sulfonamida (Exemplo 16, Etapa 1) de uma maneira similar a aquela descrita no Exemplo 16, Etapa 2, substituindo a amina indicada por ciclopropanometilamina, e usndo o método de desproteção ilustrado no Exemplo 16, Etapa 3. Exemplo 17A e 17B: (R)- e (S)-3-Ciano-N-{cis-3-[metil(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}pirrolidina-1-sulfonamida
[000179] Estes compostos foram preparados usando pirrolidina-3- carbonitrilo hidrocloro racêmica. A mistura racêmica crua foi purificada por uma cromatografia líquida de alto desempenho para proporcionar um sólido branco (60 mg, 52% sobre 2 etapas). Os enantiômeros foram separados por uma cromatografia de fluido supercrítica.
[000180] Enantiômero A (17A): 24 mg (21%): 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,13 (s, 1 H), 7,13 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,69 (d, 1 H, J = 3,6 Hz, 1 H), 4,87-4,84 (m, 1 H), 3,73-3,67 (m, 1 H), 3,65-3,57 (m, 1 H), 3,53-3,50 (m, 2 H), 3,48-3,44 (m, 2 H), 3,405 (s, 3 H), 2,77-2,75 (m, 2 H), 2,42-2,20 (m, 4 H). LC/MS (massa exata) calculada para C16H21N7O2S; 375,148, encontrou (M + H+); 376,1. Quiral HPLC tempo de retenção = 5,97 minutos.
[000181] Enantiômero B (17B): 25 mg (21%).1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,13 (s, 1 H), 7,13 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,69 (d, 1 H, J = 3,6 Hz, 1 H), 4,87-4,84 (m, 1 H), 3,73-3,67 (m, 1 H), 3,65-3,57 (m, 1 H), 3,53-3,50 (m, 2 H), 3,48-3,44 (m, 2 H), 3,405 (s, 3 H), 2,77-2,75 (m, 2 H), 2,42-2,20 (m, 4 H). LC/MS (massa exata) calculada para C16H21N7O2S; 375,148, encontrou (M + H+); 376,1. Quiral HPLC tempo de retenção = 5,16 minutos. Exemplo 18: 2-Metil-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}2,6-diidropirrolo[3,4-c]pirazolo-5(4H)- sulfonamida
[000182] Este composto foi preparado usando 2-metil-2,4,5,6- tetraidropirrolo[3,4-c]pirazolo hidrocloro. O composto cru foi purificado por uma cromatografia líquida de alto desempenho para proporcionar o composto título como um sólido quase branco (24% sobre 2 etapas). 1H NMR (400 MHz, metanol-d4): δ 8,08 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 6,66 (d, 1 H), 4,87-4,86 (m, 1 H), 4,42-4,41 (m, 4 H), 3,87 (s, 3 H), 3,71-3,67 (m, 1 H), 3,31 (s, 3 H), 2,68-2,61 (m, 2 H), 2,27-2,22 (m, 3H). LC/MS (massa exata) calculada para C17H22N8O2S; 402,159, encontrou (M + H+); 403,2 and (M + Na); 425,1. Exemplo 19: N-{cis-3-[Metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}-6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptano-3-sulfonamida Etapa 1: N-[cis-3-(Metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]-6-oxa-3- azabiciclo[3.1.1]heptano-3-sulfonamida
[000183] Uma mistura de N-[cis-3-(Metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]-2-oxo-1,3-oxazolidina-3- sulfonamida (208 mg, 0,40 mmol), 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptano (50 mg, 0,50 mmol), trietilamina (220 μL, 1,58 mmol) em acetonitrilo (15 mL), foi aquecida em um frasco de micro-ondas de 20 mL em um reator de micro-ondas por 1 hora a 120°C. O solvente em excesso foi evaporado e o óleo resultante foi processado em diclorometano. A solução foi lavada com cloreto de amônio e salmoura. O material cru foi seco sobre sulfato de sódio e concentrado para dar um óleo. Este foi cromatografado em gel de sílica eluindo com um gradiente de metanol em diclorometano (0:100 a 5:100) para proporcionar o composto título como uma espuma (82 mg, 30%). 1H NMR (CDCl3): δ 8,38 (s, 1 H), 8,04 (d, 2 H), 7,48 (d, 1 H), 7,28 (d, 2 H), 6,63 (d, 1 H), 4,78-4,69 (m, 1 H), 4,62 (d, 1 H), 4,47 (d, 1 H), 3,69-3,61 (m, 1 H), 3,58 (d, 3 H), 3,26-3,17 (m, 1 H), 3,24 (s, 3 H), 2,83-.275 (m, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 2,18-2,11 (m, 2 H), 2,04 (d, 1 H), 1,18 (t, 1 H). LC/MS (massa exata) calculada para C23H28N6O5S2; 532,156, encontrou (M + H+); 533. Etapa 2: N-{cis-3-[Metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}-6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptano-3-sulfonamida
[000184] N-[cis-3-(Metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]-6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptano-3- sulfonamida (229 mg, 0,43 mmol) foi adicionado a uma solução de em 1M fluoreto de tetrabutilamônio em tetraidrofurano (6,5 mL, 6,4 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente por 10 horas. A mistura foi concentrada e o material remanescente foi cromatografado em gel de sílica eluindo com uma mistura de metanol em acetato de etil (1:9). Um óleo amarelo foi isolado e foi triturado com uma mistura de acetato de etil e heptano para dar um sólido amarelo. O sólido foi particionado entre acetato de etil e água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etil e as camadas orgânicas combinadas foram diluída com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada para proporcionar um sólido quase branco. Este foi triturado com dietil éter e então álcool isopropil para proporcionar o composto título como um sólido branco (14 mg, 9%). 1H NMR (CD3OD) δ 8,08 (s, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 4,90-4,81 (m, 1H), 4,62 (d, 2 H), 3,86-8,84 (m , 1 H), 3,66 (t, 1 H), 3,56-3,49 (m, 3 H), 3,33 (s, 3 H), 3,19-3,13 (m, 1 H), 2,752,70 (m, 2 H), 2,32-2,24 (m, 2 H), 2,05-2,03 (d, 1 H). LC/MS (massa exata) calculada para C16H22N6O3S; 378,147, encontrou (M + H+); 379,5.
[000185] Os seguintes compostos, Exemplos 20-24, foram preparados a partir de N-[cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]-2-oxo-1,3-oxazolidina-3- sulfonamida (Exemplo 16, Etapa 1) de uma maneira similar a aquela descrita no Exemplo 16, Etapa 2, substituindo o indicado amina por ciclopropanometilamina, e usando o método de desproteção ilustrado no Exemplo 19, Etapa 2. Exemplo 20: 3-Ciano-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino]-ciclobutil}azetidina-1-sulfonamida
[000186] Este composto foi preparado usando azetidina-3- carbonitrilo. O composto cru foi purificado por uma cromatografia líquida de alto desempenho para proporcionar o composto título como um sólido branco (23% sobre 2 etapas). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,10 (s, 1 H), 7,11 (d, 1 H), 6,68 (d, 1 H), 4,80 (m, 1 H), 4,02 (m, 2 H), 3,90 (m, 2 H), 3,58 (m, 2 H), 3,32 (s, 3 H), 2,72 (m, 2 H), 2,25 (m, 2 H). LC/MS (massa exata) calculada para C15H19N7O2S; 361,132, encontrou (M + H+); 362,1. Exemplo 21: N-{cis-3-[Metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}-4-(1H-pirazol-3-il)piperidina-1-sulfonamida
[000187] Este Composto Foi Preparado Usando 4-(1h-pirazol-3- Il)Piperidina. O Composto Cru Foi Purificado Por Uma Cromatografia Em Gel De Sílica Eluindo Com Uma Mistura De Diclorometano E Metanol (9:1). O Material Isolado Foi Triturado Com Dietil Éter E Então Acetato De Etil Para Proporcionar O Composto Título Como Um Sólido Branco (10% Sobre 2 Etapas). 1h Nmr (300 Mhz, Cd3od): Δ 8,09 (S, 1 H), 7,48 (S, 1 H), 7,12-7,05 (M, 1 H), 6,71-6,60 (M, 1 H), 6,22-6,08 (M, 1 H), 4,924,73 (M, 1h), 3,80-3,55 (M, 3h), 3,41 (S, 3h), 2,90-2,65 (M, 5 H), 2,382,19 (M, 2 H), 2,09-1,90 (M, 2 H) E 1,83-1,65 (M, 2 H). Lc/Ms (Massa Exata) Calculada Para C19h26n8o2s; 430,190, Encontrou (M + H+); 431,1. Exemplo 22: N-(2-cianoetil)-n-metil-n'-{Cis-3-[Metil(7h- Pirrolo[2,3-d]Pirimidin-4-il)Amino]Ciclobutil}Sulfamida
[000188] Este composto foi preparado usando 3- metilaminopropionitrilo. O composto cru foi purificado por uma cromatografia líquida de alto desempenho para proporcionar o composto título (7% sobre 2 etapas). LC/MS (massa exata) calculada para C15H21N7O2S; 363,148, encontrou (M + H+); 364,0. Exemplo 23 e 27: (1S,5S)-1-Ciano-N-{cis-3-[metil(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3- sulfonamida e (1R,5R)-1-Ciano-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3- sulfonamida
[000189] Estes compostos foram preparados usando um 3- azabiciclo[3.1.0]hexano-1-carbonitrilo racêmico. O composto racêmico cru foi purificado como um sólido branco (92 mg, 21% sobre 2 etapas) por uma cromatografia em gel de sílica eluindo com um gradiente de diclorometano e metanol (30:1 to 5:1). Os enantiômeros título foram separados por uma cromatografia de fluido supercrítica.
[000190] Enantiômero 23: 41 mg (9%); SFC tempo de retenção = 4,28 minutos; 1H NMR (400 MHz, metanol-d4): δ 8,13 (s, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 6,70 (d, 1 H), 4,61 (s, 1 H), 3,57 - 3,72 (m, 2 H), 3,43 - 3,51 (m, 3 H), 3,36 (s, 3 H), 2,70 - 2,77 (m, 2 H), 2,24 - 2,38 (m, 3 H), 1,41 - 1,48 (m, 1 H), 1,32 (t, 1 H). LC/MS (massa exata) calculada para C17H21N7O2S; 387,148, encontrou (M + H+); 388,1.
[000191] Enantiômero 27: 40 mg (9%); SFC tempo de retenção = 4,84 minutos 1H NMR (400 MHz, metanol-d4): δ 8,13 (s, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 6,70 (d, 1 H), 4,61 (s, 1 H), 3,57 - 3,72 (m, 2 H), 3,43 - 3,51 (m, 3 H), 3,36 (s, 3 H), 2,70 - 2,77 (m, 2 H), 2,24 - 2,38 (m, 3 H), 1,41 - 1,48 (m, 1 H), 1,32 (t, 1 H). LC/MS (massa exata) calculada para C17H21N7O2S; 387,148, encontrou (M + H+); 388,1. 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-1-carbonitrilo racêmico foi preparada como segue. Etapa 1: tert-butil rac-1-formil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3- carboxilato racêmico
[000192] 1,1,1-Triacetoxi-1,1-diidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona (6,5 g, 15,2 mmol) foi adicionado a uma solução de tert-butil-1- (hidroximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato racêmico (Synlett 2009, 921) (2,5 g, 11,7 mmol) em anidro diclorometano (60 mL). A mistura de reação agitada por 2 horas a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com diclorometano (60 mL), diluída com uma solução aquosa saturada de sulfito de sódio, bicarbonato de sódio saturado (30 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada para proporcionar o composto título como um óleo incolor (1,7 g, 68%). 1H NMR (400 MHz, CDCh): δ 9,01 (d, 1 H), 3,83 (d, 1 H), 3,68 (t, 1H), 3,59 (dd, 1 H), 3,50-3,36 (m, 1 H), 2,25-2,09 (m, 1 H), 1,63 (t, 1 H) , 1,43 (s, 9 H), 1,19-1,06 (m, 1 H). Etapa 2: tert-butil-1-[(hidroxiimino)metil]-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato racêmico
[000193] Carbonato de potássio (3,89 g, 28,2 mmol) e hidroxilamina hidrocloro (671 mg, 9,7 mmol) foram adicionados a uma solução de tert-butil racêmico 1-formil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato (1,7 g, 8,05 mmol) em anidro diclorometano (40 mL) a temperatura ambiente e então agitado por 16 horas. A mistura foi diluída com acetato de etil (80 mL), e diluída com água (30 mL) e salmoura (30 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi cromatografado em gel de sílica eluindo com um gradiente de petróleo éter e acetato de etil (0:100 to 83:17) para proporcionar o composto título como um óleo amarelo (1,6 g, 88%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,18 (s, 1 H), 3,74-3,55 (m, 3 H), 3,44-3,40 (m, 1 H), 1,74-1,72 (m, 1 H), 1,44 (s, 9 H), 1,10 (t, 1 H), 0,86-0,83 (m, 1 H). Etapa 3: tert-butil-1-ciano-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3- carboxilato racêmico
[000194] A uma solução de tert-butil-1-[(hidroxiimino)metil]-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato racêmico (925 mg, 4,09 mmol) em anidro tetraidrofurano (100 mL) foi adicionado metil N-(trietilamônio sulfonil)carbamato (2,92 g, 12,3 mmol). A mistura de reação foi aquecida a refluxo por 3 horas. Após a evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado em gel de sílica eluindo com uma mistura de petróleo éter e acetato de etil (5:1) para proporcionar o composto título como um óleo incolor (570 mg, 67%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3,84 (dd, 1 H), 3,64 (dd, 1 H), 3,50 (d, 1 H), 3,46 (dd, 1 H), 2,21-2,12 (m, 1 H), 1,44 (s, 9 H), 0,96 (t, 1 H). Etapa 4: 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-1-carbonitrilo racêmico
[000195] Uma solução de tert-butil-1-ciano-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato racêmico em trifluoroácido acético (1 mL) e diclorometano (10 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi removido para proporcionar o composto título (205 mg, 100%) como um óleo marrom. Exemplo 24: 3-ciano-N-{trans-3-[metil(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}pirrolidina-1-sulfonamida racêmico
[000196] Este composto foi sintetizado seguindo o procedimento do Exemplo 10, substituindo 3-cianopirrolidina-1-cloro sulfonil por ciclopropilmetanocloro sulfonil. O produto cru foi purificado usando uma cromatografia líquida de alto desempenho preparativo para proporcionar o composto título como um sólido quase branco (5%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,13 (s, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 6,67 (d, 1 H), 5,45-5,41 (m, 1 H), 4,00-3,64 (m, 1 H), 3,62-3,52 (m, 1 H), 3,51-3,47 (m, 2 H), 3,45-3,39 (m, 2 H), 3,369 (s, 3 H), 2,78-2,70 (m, 2 H), 2,532,47 (m, 2 H); 2,39-2,36 (m, 1 H); 2,27-2,24 (m, 1 H). LC/MS (massa exata) calculada para C16H21N7O2S; 375,148, encontrou (M + H+); 375,9. 3-cianopirrolidina-1-cloro sulfonil racêmico
[000197] Uma solução de pirrolidina-3-carbonitrilo racêmica (53 mg, 0,4 mmol) e trietilamina (101 g, 1 mmol) em diclorometano seco (1,0 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de cloreto de sulfuril (64,8 mg, 0,48 mmol) em diclorometano (3,0 mL) foi adicionado a -78°C. A reação foi agitada a -78°C por 30 minutos, e então permitida aquecer a temperatura ambiente durante 1 hora. A solução de reação foi lavada com 1M de ácido clorídrico aquoso (5 mL) e salmoura (5 mL), seca sobre sulfato de sódio e concentrada para proporcionar o composto título como um óleo incolor (68 mg, cru). Exemplo 25: N-(cis-3-{[(4,4-Difluoropiperidin-1- il)sulfonil]metil}ciclobutil)-N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina Etapa 1: cis/trans-Etil 3-[(tert- butoxicarbonil)amino]ciclobutanocarboxilato
[000198] A uma solução de uma mistura de cis- e trans-etil 3- aminociclobutanocarboxilato hidrocloro (cis/trans = 10:1) (WO2009/60278) (10 g, 55,7 mmol) e trietilamina (19,4 mL, 139,1 mmol.) em diclorometano (370 mL) a 0°C foi adicionado gota a gota di- tert-butil dicarbonato (15,8 g, 72,3 mmol). Após completa a adição, a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi cromatografado em gel de sílica eluindo com um gradiente de petróleo éter e acetato de etil (10:1 to 3:1) para proporcionar a mistura título como um sólido branco (19 g, 92%). 1H NMR (400 MHz, CDCh): δ 4,77 (s, 1 H), 4,13 (q, 3 H), 2,68 - 2,82 (m, 1 H), 2,60 (d, 2 H), 1,99 - 2,17 (m, 2 H), 1,43 (s, 9 H), 1,25 (t, 3 H). Etapa 2: cis/trans-[3-(Metilamino)ciclobutil]metanol
[000199] Hidreto de alumínio lítio (9,14 g, 240,4 mmol) foi suspenso em tetraidrofurano seco (350 mL). A mistura foi resfriada a 0°C e uma solução de cis/trans etil 3-[(tert- butoxicarbonil)amino]ciclobutanocarboxilato (cis/trans = 10:1) (11,7 g, 48,1 mmol) em tetraidrofurano seco (170 mL) foi adicionado gota a gota. Após completa a adição, a mistura resultante foi aquecida a refluxo durante a noite. Após ser resfriada a temperatura ambiente, a reação foi diluída com tetraidrofurano (1,5 L) e então resfriada a 0~5°C. pequenas porções de Na2SO4.10H2O foram adicionadas até a evolução do gás tenha cessado. A mistura foi filtrada para remover os sólidos, que foram diluídos com mais tetraidrofurano (500mL). O filtrado foi concentrado para secar proporcionando a mistura título (cis/trans = 10:1) como um óleo (10 g, >100%). 1H NMR (400 MHz, CDCh): δ 3,58 (d, J = 3,8 Hz, 2 H), 3,06-3,17 (m, 1 H), 2,34-2,43 (m, 3 H), 2,32 (s, 3 H), 1,48- 1,57 (m, 2 H). Etapa 3: cis/trans-[3-(Metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]metanol
[000200] Iodeto de potássio (173 mg) e trietilamina (13 mL, 93,8 mmol) foram adicionados a uma solução de cis/trans-[3- (metilamino)ciclobutil]metanol (6,0 g, 52,1 mmol) em acetona (250 mL). 4-Cloro-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (14,4 g, 46,9 mmol) foi então adicionado e a mistura resultante foi aquecida a refluxo durante a noite. Após a evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi diluída com diclorometano (500 mL). A solução foi lavada sequencialmente com água (300 mL), 2% ácido cítrico aquoso (300 mL) e salmoura (300 mL), e então seco sobre sulfato de sódio. Após a filtragem, a solução foi filtrada e concentrada para proporcionar a mistura título como um sólido claro (15,3 g, 85%). Uma parte (5,0 g) da mistura cis/trans-[3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)-ciclobutil]metanol foi separada por cromatografia de fluido supercrítica usando uma coluna Chiralpak-AD:
[000201] cis isômero, 4,6 g: 1H NMR (400 MHz, metanol-d4): δ 8,20 (s, 1 H), 7,98 (d, 2 H), 7,53 (d, 1 H), 7,34 (d, 2 H), 6,83 (d, 2 H), 4,994,95 (m, 1 H), 3,56 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 3,24 (s, 3 H), 2,36 (s, 3 H), 2,34-2,28 (m, 2 H), 2,24-2,19 (m, 1 H), 2,11-2,03 (m, 2 H). LC/MS (massa exata) calculada para C19H22N4O3S: 386,14, encontrou (M + H+): 387,3
[000202] trans isômero, 0,4 g: 1H NMR (400 MHz, metanol-d4): δ 8,20 (s, 1H), 7,98 (d, 2 H), 7,55 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 5,26-5,22 (m, 1H), 3,69 (d, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,46-2,41 (m, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,19-2,14 (m, 2H). LC/MS (massa exata) calculada para C19H22N4O3S: 386,14, encontrou (M + H+): 387,3 Etapa 4: cis-[3-(Metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]metil 4-metilbenzenosulfonato
[000203] A uma solução de cis-[3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]metanol (20 g, 51,8 mmol) e N,N-dimetilaminopiridina (12,6 g, 103,6 mmol) em diclorometano (500 mL) a 0°C foi adicionado p-cloreto de tolueno sulfonil (14,8 g, 77,7 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas e então diluída com água (500 mL). As lavagens aquosas combinadas foram extraídas com diclorometano (2 x 800 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi cromatografado em gel de sílica eluindo com um gradiente de diclorometano e metanol (100:0 to 95:5) para proporcionar o composto título (23 g, 82%) como um sólido branco. LC/MS (massa exata) calculada para C26H28N4O5S2: 540,150, encontrou (M + H+): 541,3. Etapa 5: S-{[cis-3-(Metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]metil}etanotioato
[000204] A uma solução de tioacetato de potássio (678 mg, 5,93 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foi adicionada uma solução de [cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il}amino)ciclobutil]metil 4-metilbenzenosulfonato (2,0 g, 3,70 mmol) em N,N-dimetilformamida (6 mL) gota a gota durante 5 minutos a temperatura ambiente. A mistura foi então aquecida a 50-55°C durante a noite. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente e temperada derramando em uma solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa (60 mL). A mistura foi extraída com acetato de etil (3 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram diluída com água (3 x 30 mL), salmoura (30 mL). Após a secagem sobre Na2SO4 a solução foi concentrada. O resíduo foi cromatografado em gel de sílica eluindo com um gradiente de diclorometano e metanol (100:0 a 80:20) para proporcionar o composto título (1,2 g, 73%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,39 (s, 1H), 8,04 (d, 2 H), 7,45 (d, 1 H), 7,27 (d, 2 H), 6,63 (d, 1 H), 4,98-4,88 (m, 1 H) 3,22 (s, 3 H) 3,02-3,00 (m, 2 H) 2,45-2,44 (m, 2 H), 2,47 (m, 3 H) 2,22 (m, 3 H) 2,21-2,24 (m, 1 H) 1,92-1,87 (m, 2 H). LC/MS (massa exata) calculada para C21H24N4O3S2: 444,129, encontrou (M + H+): 445,1. Etapa 6: [cis-3-(Metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]ácido metanosulfonico
[000205] A uma solução de S-{[cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]metil} etanotioato (580 mg, 1,31 mmol), em ácido fórmico (10 mL) a temperatura ambiente foi adicionado 30% de solução de peróxido de hidrogênio aquosa (0,7 mL, 6,92 mmol). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A reação foi derramada em 33% de solução de bissulfato de sódio aquosa (1,12 mL) e então agitada por 10 minutos. 33% de uma solução de hidróxido de sódio aquosa (1,8 mL) foi então adicionada para ajustar o pH a 5. A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. O sólido foi coletado por filtragem, diluída com água (10 mL) e seca a vácuo a cerca de 60°C para proporcionar o composto título (634 mg, cru) como um sólido branco. LC/MS (massa exata) calculada para C19H22N4O5S2; 450,103, encontrou (M + H+); 451,3. Etapa 7: cis-[3-(Metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]metanocloro sulfonil
[000206] Cloreto de tionil cloro (0,3 ml, 3,33 mmol) foi adicionado gota a gota durante 5 minutos a uma solução de cis-[3-(metil{7-[(4- metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]ácido metanosulfonico (150 mg, 0,33 mmol) em diclorometano (20 mL) a 0°C. Duas gotas de N,N-dimetilformamida foram adicionadas a solução, que foi então aquecida a 75°C por 2 horas. A mistura foi resfriada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi lavado com anidro diclorometano (3 x 10 mL) para proporcionar o composto título cru (170 mg) como um sólido amarelo. LC/MS (massa exata) calculada para C19H21ClN4O4S2; 468,069, encontrou (M + H+); 469,2. Etapa 8: N-(cis-3-{[(4,4-Difluoropiperidin-1- il)sulfonil]metil}ciclobutil)-N-metil-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina
[000207] A uma mistura de 4,4-difluoropiperidina (77 mg, 0,64 mmol) e trietilamina (97 mg, 0,96 mmol) em tetraidrofurano (20 mL) a 0°C foi adicionado gota a gota uma solução de cis-[3-(metil{7-[(4- metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il}amino)ciclobutil]metanocloro sulfonil (150 mg, 0,320 mmol) em tetraidrofurano (10 mL).A mistura foi permitida aquecer a temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo foi processado em acetato de etil (80 mL). A solução foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre sulfato de sódio e concentrada para proporcionar o composto título cru (134 mg) como um sólido branco. LC/MS (massa exata) calculada para C24H29F2N5O4S2; 553,651, encontrou (M + H+); 554,3. Etapa 9: N-(cis-3-{[(4,4-difluoropiperidin-1- il)sulfonil]metil}ciclobutil)-N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
[000208] N-(cis-3-{[(4,4-Difluoropiperidin-1-il)sulfonil]metil}ciclobutil)- N-metil-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (134 mg, 0,24 mmol) e hidróxido de lítio monoidratado (51 mg, 1,21 mmol) foram combinados em uma mistura de etanol (14 mL) e água (7 mL) e então aquecida a 50°C durante a noite. A reação foi concentrada sob vácuo e diluída com acetato de etil (100 mL). A solução resultante foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi cromatografado using uma cromatografia de camada fina preparativa eluindo com uma mistura de acetato de etil e metanol (20:1) para proporcionar o composto título (31 mg, 32,3 %) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4): δ 8,13 (s, 1H), 7,13 (d, J = 3,6, 1H), 6,70 (d, J = 3,6, 1H), 5,12 (m, 1H), 3,49-3,47 (m, 4H), 3,46 (m, 3H), 3,33 (m, 2H), 2,62-2,54 (m, 3H), 2,25-2,20 (m, 1H), 2,11-2,05 (m, 2H). LC/MS (massa exata) calculada para C17H23F2N5O2S; 399,154, encontrou (M + H+); 400,3.
[000209] Exemplos 26 a 29. Os seguintes compostos foram feitos iniciando de cis-[3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]metanocloro sulfonil (Exemplo 25, Etapa 7), de acordo com os procedimentos do Exemplo 25, Etapa 8 (sulfonilação) e etapa 9 (desproteção), substituindo a amina apropriada por 4,4-difluoropiperidina na Etapa 8. Exemplo 26: 1-[({cis-3-[Metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}-metil)sulfonil]-4-(trifluorometil)piperidin-4-ol
[000210] O composto título (31mg) foi preparado usando 4- (trifluorometil)piperidin-4-ol na etapa de sulfonilação e foi desprotegida usndo o método do Exemplo 25, Etapa 9. O composto foi purificado usando uma cromatografia de camada fina preparativa eluindo com eluindo com uma mistura de acetato de etil e metanol (20:1). 1H NMR (400 MHz, metanol-d4): δ 8,13 (s, 1H), 7,13 (d, J = 3,6, 1 H), 6,70 (d, J = 3,6, 1H), 5,10-5,08 (m, 1 H), 3,74-3,71 (m, 2 H), 3,36 (m, 3 H), 3,323,27 (m, 2 H), 3,19-3,13 (m, 2 H), 2,62-2,54 (m, 3 H), 2,25-2,21 (m, 2 H), 1,86-1,84 (m, 4 H). LC/MS (massa exata) calculada para C18H24F3N5O3S; 447,155, encontrou (M + H+); 448,3. Exemplo 28 e 29: (3R) e (3S)-1-[({cis-3-[Metil(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}metil)sulfonil]pirrolidina-3- carbonitrilo
[000211] Os compostos título (330 mg total) foram preparados usando pirrolidina-3-carbonitrilo enriquecido como uma mistura escalêmica 80:20 de (3R)-pirrolidina-3-carbonitrilo e (3S)-pirrolidina-3- carbonitrilo enantiômeros na etapa de sulfonilação e foi desprotegido usndo o método do Exemplo 19, Etapa 2. O composto foi purificado por uma cromatografia em gel de sílica eluindo com gradiente de petróleo éter e acetato de etil (10:1 to 1:10). LC/MS m/z=375,2 (M+1). Os enantiômeros foram separados por uma cromatografia de fluido supercrítica preparativa:
[000212] 3 R -enantiômero(28): 178 mg. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,31 (s, 1H), 7,06 (d, 1 H), 6,58 (d, 1 H), 5,19-5,10 (m, 1 H), 3,77-3,75 (m, 1 H), 3,61-3,54 (m, 3 H), 3,33 (s, 3 H), 3,21-3,19 (m, 3 H), 2,692,66 (m, 3 H), 2,36-2,31 (m, 2 H), 2,14-2,11 (m, 2 H). LC/MS (massa exata) calculada para C17H22N6O2S; 374,15, encontrou (M + H+); 375,2. Quiral HPLC tempo de retenção = 2,65 minutos
[000213] 3S-enantiômero(29): 31 mg. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,31 (s, 1H), 7,06 (d, 1 H), 6,58 (d, 1 H), 5,19-5,10 (m, 1 H), 3,77-3,75 (m, 1 H), 3,61-3,54 (m, 3 H), 3,33 (s, 3 H), 3,21-3,19 (m, 3 H), 2,692,66 (m, 3 H), 2,36-2,31 (m, 2 H), 2,14-2,11 (m, 2 H). LC/MS (massa exata) calculada para C17H22N6O2S; 374,15, encontrou (M + H+); 375,2 Quiral HPLC tempo de retenção = 2,53 minutos Exemplo 30: N-{cis-3-[(Butilsulfonil)metil]ciclobutil}-N-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina Etapa 1: N-{cis-3-[(Butiltio)metil]ciclobutil}-N-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
[000214] Uma solução de cis-[3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]metil 4- metilbenzenosulfonato do Exemplo 25, Etapa 4 (23 g, 42,6 mmol) foi agitado em N-metilpirrolidina (100 mL). Então 1,8-diazabicicloundec-7- eno (12,8 g, 85,2 mmol) e 1-butanotiol (7,8 g, 85,2 mmol) foi adicionado a mistura de reação. A reação foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas. Água (200 mL) e acetato de etil (500 mL) foram adicionados. A camada aquosa foi extraída com acetato de etil (2 x 500 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas. O resíduo foi cromatografado em gel de sílica eluindo com um gradiente de diclorometano e metanol (100:0 to 90:10) para proporcionar o composto título (11,8 g, 91%). LC/MS (massa exata) calculada para C16H24N4S; 304,172, encontrou (M + H+); 305,3. Etapa 2: N-{cis-3-[(Butilsulfonil)metil]ciclobutil}-N-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
[000215] N-{cis-3-[(Butiltio)metil]ciclobutil}-N-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina (12 g, 39,5 mmol) foi dissolvido em uma mistura de tetraidrofurano (200 mL), etanol (200 mL) e água (200 mL). Peroxomonosulfato de potássio (48,6 g, 79,0 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi então filtrada; os sólidos foram diluídos com uma mistura de tetraidrofurano (40 mL), etanol (40 mL) e água (20 mL). O filtrado foi tratado com 10% de solução de bissulfito de sódio aquosa (200 mL) e agitada a temperatura ambiente por 20 minutos. Uma solução saturada de bicarbonato de sódio aquoso foi adicionada para ajustar o pH a ~7. A mistura foi extraída com diclorometano (3 x 800 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas sob vácuo. O resíduo cru foi cromatografado em gel de sílica eluindo com um gradiente de diclorometano e metanol (100:0 a 95:5) para obter o composto título (11,4g, 86%). 1H NMR (400 MHz, metanol-d4): δ 8,13 (s, 1 H), 7,13-7,12 (m, 1 H), 6,70-6,69 (m, 1 H), 5,13-5,10 (m, 1 H), 3,42 (s, 3 H), 3,33 (m, 2 H), 3,11-3,07 (m, 2 H), 2,65-2,63 (m, 3 H), 2,29-2,25 (m, 2 H),1,86-1,78 (m, 2 H), 1,55-1,50 (m, 2 H), 1,03-0,99 (m, 3 H). LC/MS (massa exata) calculada para C16H24N4O2S; 336,162, encontrou (M + H+); 337,3 Exemplo 31: N-Metil-N-(trans-3- ((propilsulfonil)metil)ciclobutil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
[000216] Os compostos título foram feitos como uma mistura de cis e trans isômeros (50 mg) iniciando de cis e trans-[3-(metil{7-[(4- metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]metil 4- metilbenzeno sulfonato (cis/trans = 10:1) (Exemplo 25, Etapa 4), de acordo com os procedimentos similares a aqueles do Exemplo 30, Etapas 1 e 2, usando propano-1-tiol em vez de butano-1-tiol na Etapa 2. A mistura de cis e trans isômeros foi purificado por uma cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa eluindo com gradiente de água e acetonitrilo (95:5 a 5:95). LC/MS (massa exata) calculada para C15H22N4O2S; 322,15, encontrou (M + H+); 323,2
[000217] Os cis e trans isômeros foram então separados por uma cromatografia de fluido supercrítica preparativa.
[000218] trans isômero (31), 12 mg: 1H NMR (400 MHz, metanol-d4): δ 8,12 (s, 1 H), 7,13-7,12 (m, 1 H), 6,69-6,66 (m, 1 H), 5,45-5,41 (m, 1 H), 3,46-3,44 (m, 2 H), 3,36 (s, 3 H), 3,11-3,09 (m, 2 H), 2,88-2,86 (m, 1 H), 2,75-2,67 (m, 2 H), 2,40-2,38 (m, 2 H), 1,91-1,86 (m, 2 H), 1,121,10 (m, 3 H). LC/MS (massa exata) calculada para C15H22N4O2S; 322,15, encontrou (M + H+); 323,2
[000219] cis isômero, 36 mg: 1H NMR (400 MHz, metanol-d4): δ 8,12 (s, 1 H), 7,13-7,12 (m, 1 H), 6,70-6,69 (m, 1 H), 5,10-5,20 (m, 1 H), 3,36 (s, 3 H), 3,33-3,32 (m, 2 H), 3,08-3,04 (m, 2 H), 2,64-2,61 (m, 3 H), 2,24-2,22 (m, 2 H), 1,90-1,84 (m, 2 H), 1,13-1,09 (m, 3 H). LC/MS (massa exata) calculada para C15H22N4O2S; 322,15, encontrou (M + H+); 323,2. Exemplo 32: N-(cis-3-{[(2- Ciclopropiletil)sulfonil]metil}ciclobutil)-N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-amina Etapa 1: N-(cis-3-{[(2-Ciclopropiletil)sulfanil]metil}ciclobutil)- N-metil-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
[000220] Nitrogênio foi borbulhado através de uma mistura de S- {[cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il}amino)ciclobutil]metil} etanotioato Exemplo 25, Etapa 5 (190 mg, 0,43 mmol) e carbonato de potássio (129 mg, 0,94 mmol) em metanol (10 mL) a 0°C por 2 minutos. 2-Ciclopropiletil 4-metilbenzenosulfonato (159 mg, 1,53 mmol) foi então adicionado e a solução foi agitada por 6 horas a temperatura ambiente. Diclorometano (30 mL) e água (20 mL) foi adicionado e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram diluídas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O produto cru foi purificado por uma cromatografia de camada fina preparativa usando éter de petróleo-acetato de etil (1:2) para dar o composto título como um sólido branco (62 mg, 31%). LC/MS (massa exata) calculada para C24H30N4O2S2; 470,18, encontrou (M + H+); 471,1 Etapa 2: N-(cis-3-{[(2-Ciclopropiletil)sulfonil]metil}ciclobutil)- N-metil-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
[000221] A mistura de N-(cis-3-{[(2-ciclopropiletil)sulfanil]- metil}ciclobutil)-N-metil-7-[(4-metilfenil)-sulfonil]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina (24 mg, 0,051 mmol) e peroxomonosulfato de potássio (49 mg, 0,079 mmol) em tetraidrofurano (1,2 mL), água (0,6 mL) e etanol (1,2 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 20 minutos. Bissulfeto de sódio aquoso foi adicionado, seguido por diclorometano (20 mL). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram extraídas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O material cru foi usado diretamente na etapa seguinte. LC/MS (massa exata) calculada para C24H30N4O4S2; 502,17, encontrou (M + H+); 503,3 Etapa 3: N-(cis-3-{[(2-Ciclopropiletil)sulfonil]metil}ciclobutil)- N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
[000222] A mistura de N-(cis-3-{[(2- ciclopropiletil)sulfonil]metil}ciclobutil)-N-metil-7-[(4-metilfenil)sulfonil]- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (49 mg, 0,097 mmol) e hidróxido de lítio (30 mg, 1,3 mmol) em água (5 mL) e etanol (10 mL) foi agitada a 50°C por 2 horas. Então, diclorometano (20 mL) foi adicionado e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram diluídas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O produto cru foi purificado por uma cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa usando um gradiente de água e gradientre acetonitrilo (95:5 a 5:95) para dar o composto título (14 mg, 40%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4): δ 8,12 (s, 1 H), 7,13 (d, 2 H), 6,70 (d, 2 H), 5,12-5,09 (m, 1 H), 3,34 (s, 3 H), 3,34-3,33 (m, 2 H), 3,20-3,17 (m, 2 H), 2,642,61 (m, 3 H), 2,26-2,22 (m, 2 H), 1,75-1,69 (m, 2 H), 0,89-0,86 (m, 2 H), 0,56-0,52 (m, 2 H), 0,18-0,17 (m, 2 H). LC/MS (massa exata) calculada para C17H24N4O2S; 348,16, encontrou (M + H+); 349,1. Exemplo 33: N-[cis-3-({[(3,3-Difluorociclobutil)metil]sulfonil}- metil)ciclobutil]-N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina Etapa 1: N-[cis-3-({[(3,3- Difluorociclobutil)metil]sulfanil}metil)ciclobutil]-N-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina
[000223] Nitrogênio foi borbulhado através de uma mistura de S- {[cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)-sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il}amino)ciclobutil]metil} etanotioato, Exemplo 25, Etapa 5 (250 mg, 0,56 mmol) e carbonato de potássio (194 mg, 1,41 mmol) em metanol (100 mL) por dois minutos a 0oC seguido pela adição de (3,3- difluorociclobutil)metil 4-metilbenzenosulfonato (preparado como descrito no WO2004/032834) (310 mg, 1,12 mmol). A mistura agitada por 6 horas a temperatura ambiente, filtrada, e concentrada para dar o composto título (270 mg, cru) como um sólido branco. LC/MS (massa exata) calculada para C17H22F2N4S; 352,15, encontrou (M + H+); 353,2 Etapa 2: N-[cis-3-({[(3,3- Difluorociclobutil)metil]sulfonil}metil)ciclobutil]-N-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina
[000224] A mistura de N-[cis-3-({[(3,3-difluorociclobutil)metil]sulfanil}- metil)ciclobutil]-N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (45 mg, 0,13 mmol) e peroxomonosulfato de potássio (157 mg, 0,26 mmol) em uma mistura de tetraidrofurano (20 mL), água (10 mL) e etanol (20 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 20 minutos. Bissulfeto de sódio aquoso foi então adicionado, seguido por diclorometano (20 mL). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram extraídas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, e concentradas. O produto cru foi purificado por uma cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa usando um gradiente de água-acetonitrilo (95:5 a 5:95) para dar o composto título como um sólido branco (34 mg, 39%). 1H NMR (400 MHz, metanol-d4): δ 8,29 (s, 1 H), 7,42 (d, 1 H), 7,03 (d, 1 H), 4,86 (m, 1 H), 3,51 (s, 3 H), 3,39-3,33 (m, 4 H), 2,84 (m, 1 H), 2,76-2,71 (m, 4 H), 2,53 (m, 2 H), 2,37-2,34 (m, 2 H). LC/MS (massa exata) calculada para C17H22F2N4O2S; 384,14, encontrou (M + H+); 385,1. Exemplo 34A e 34B: (1R, 3R) e (1S, 3S)-[({cis-3-[metil(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}metil)sulfonil]ciclopentanocarbonitrilo
[000225] A mistura do composto título de (1R, 3R) e (1S, 3S)-3-[({cis- 3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}- metil)sulfonil]ciclopentano-carbonitrilo foi preparada de S-{[cis-3- (metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il}amino)ciclobutil]metil} etanotioato Exemplo 25, Etapa 5, de acordo com o procedimento do Exemplo 30, etapas 1 e 2.
[000226] O composto título (180 mg) foi separado por uma cromatografia de fluido supercritica preparativa usando uma coluna Chiralpak AS:
[000227] (1R, 3R) enantiômero 34A: 60 mg, 1H NMR (400 MHz, metanol-d4): δ 8,12 (s, 1 H), 7,13-7,12 (d, 1 H), 6,70-6,69 (d, 1 H), 5,17-5,11 (m, 1H), 3,86-3,78 (m, 1H), 3,41-3,36 (m, 5 H), 3,15-3,11 (m, 1 H), 2,63-2,53 (m, 4 H), 2,37-2,13 (m, 6 H), 2,03-1,91 (m, 1 H). LC/MS (massa exata) calculada para C17H22F2N4O2S; 373,16, encontrou (M + H+); 374,1
[000228] (1S, 3S) enantiômero 34B: 27 mg, LC/MS (massa exata) calculada para C17H22F2N4O2S; 373,16, encontrou (M + H+); 374,1
[000229] O intermediário 3-cianociclopentil 4-metilbenzenosulfonato usado na etapa-1 foi preparado como mostrado abaixo: 3-Cianociclopentil 4-metilbenzenosulfonato
[000230] 4-Metilbenzeno-1-cloreto de sulfonil (6,9 g, 36 mmol) e N,N- dimetilpiridin-4-amina (100 mg) foram adicionados a uma solução de composto 3-hidroxiciclopentano-carbonitrilo (J. Org. Chem. 2007, 72, 7423) (2 g, 18 mmol) e trietilamina ( 5,5 g, 54 mmol) em diclorometano (100 mL). A reação foi agitada a temperatura ambiente por 15 horas e então a mistura temperada foi temperada pela adição de uma solução de bicarbonato de sódio aquoso saturada (20 mL). A mistura foi extraída com diclorometano (4 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo foi cromatografado em gel de sílica eluindo com uma mistura de petróleo éter e acetato de etil (1:1) para dar o composto título como um óleo amarelo (0,5 g, 11% rendimento). LC/MS (massa exata) calculada para C13H15NO3S; 265,08, encontrou (M + 23); 287,9. Exemplo 35: N-metil-N-[cis-3-({[1-(propan-2-il)pirrolidin-3- il]sulfonil}metil)ciclobutil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina racêmica Etapa 1: tert-Butil 3-({[cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]metil}sulfanil)pirrolidina-1- carboxilato
[000231] A solução de cis-[3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]metil 4- metilbenzenosulfonato do Exemplo 25, Etapa 4 (2 g, 3,7 mmol) foi agitado em N-metilpirrolidina (40 mL). 1,8-Diazabicicloundec-7-eno (1,13 g, 7,4 mmol) e 3-mercapto-pirrolidina-1-ácido carboxilico tert-butil éster (1,13 g, 5,6 mmol) foram então adicionados a mistura de reação. A reação foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas. Água (200 mL) e acetato de etil (500 mL) foram adicionados. A camada aquosa foi extraída com acetato de etil (2 x 500 mL). E as camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas sob vácuo para dar o composto título como um sólido branco (2,6 g, 118%). LC/MS (massa exata) calculada para C28H37N5O4S2; 571,23, encontrou (M + H+): 572,1. Etapa 2: N-Metil-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-N-{cis-3- [(pirrolidin-3-ilsulfanil)metil]ciclobutil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
[000232] A uma solução de tert-butil 3-({[cis-3-(metil{7-[(4- metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il}amino)ciclobutil]metil}sulfanil)pirrolidina-1-carboxilato (2,6 g, 4,5 mmol) em metanol (15 mL) foi adicionado 3M de solução de ácido clorídrico em metanol (40 mL). A solução resultante foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. A solução foi concentrada para dar o produto cru, que foi purificado por uma cromatografia em gel de sílica eluindo com um gradiente de diclorometano e metanol (100:0 to 85:15) para dar o composto título como um óleo incolor (1,7 g, 52%). 1H NMR (400 MHz, metanol-d4): δ 8,21 (s, 1 H), 7,99 (d, 2 H), 7,56 (d, 1 H), 7,37 (d, 2 H), 6,88 (d, 1 H), 4,95-4,87 (m, 1H), 3,29 (s, 1 H), 3,27 (s, 3 H), 3,21-3,17 (m, 1 H), 3,04-3,96 (m, 1 H), 2,92-29 (m, 1 H), 2,72-2,01 (m, 3 H), 2,50-2,43 (m, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 2,29-2,15 (m, 2 H), 2,03-2,01 (m, 2 H), 1,98-1,65 (m, 1 H). LC/MS (massa exata) calculada para C23H29N5O2S2; 471,18, encontrou (M + 23): 494. Etapa 3: N-Metil-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-N-[cis-3-({[1- (propan-2-il)pirrolidin-3-il]sulfanil}metil)ciclobutil]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina
[000233] A uma solução de N-metil-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-N-{cis-3- [(pirrolidin-3-ilsulfanil)metil]ciclobutil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (472 mg, 1 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionado acetona (174 mg, 3 mmol), 4Â peneiras moleculares (40 mg) e cianoborohidreto de sódio (189 mg, 3 mmol). A solução resultante foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora, então diluída com diclorometano (70 mL) e água (70 mL). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 50 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram diluídas com salmoura (100 mL). A camada orgânica foi seca sobre anidro sulfato de sódio e concentrada para dar o composto título (500 mg, 97% rendimento) como um óleo incolor. LC/MS (massa exata) calculada para C26H35N5O2S2; 513,22, encontrou (M + H+); 514,1. Etapa 4: N-Metil-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-N-[cis-3-({[1- (propan-2-il)pirrolidin-3-il]sulfonil}metil)ciclobutil]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina
[000234] A mistura de N-metil-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-N-[cis-3-({[1- (propan-2-il)pirrolidin-3-il]sulfanil}metil)ciclobutil]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina_(500 mg, 1,0 mmol) e peroxomonosulfato de potássio (1,23 g, 2,0 mmol) em tetraidrofurano (20 mL), água (10 mL), e etanol (20 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutos. A solução de reação foi diluída com acetato de etil (100 mL) e água (50 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etil (3 x 50 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram diluídas com salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentrada para dar o composto título como um óleo incolor (420 mg, 90%). LC/MS (massa exata) calculada para C26H35N5O4S2; 545,21, encontrou (M + H+): 546,3. Etapa 5: N-Metil-N-[cis-3-({[1-(propan-2-il)pirrolidin-3- il]sulfonil}metil)-ciclobutil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
[000235] A mistura de N-metil-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-N-[cis-3-({[1- (propan-2-il)pirrolidin-3-il]sulfonil}metil)ciclobutil]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina_(330 mg, 0,6 mmol) e hidróxido de lítio (126 mg, 3 mmol) em uma mistura de água (5 mL) e etanol (10 mL) foi agitada a 50°C por 2 horas. A mistura foi então concentrada e o resíduo foi processado em acetato de etil. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O produto cru foi purificado por uma cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa usando um gradiente de água e acetonitrilo (95:5 a 5:95) para dar o composto título (89 mg, 38%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,32 (s, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 6,57 (d, 1 H), 5,13 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,33 (s, 3 H) 3,05-3,22 (m, 3H), 2,92 (m, 1H), 2,78 - 2,87 (m, 1H), 2,58-2,77 (m, 4H), 2,50 (m, 1H), 2,19-2,34 (m, 2H), 2,062,19 (m, 2H), 1,12 (d, 6H). LC/MS (massa exata) calculada para C19H29N5O2S; 391,20, encontrou (M + H+); 392,3 Exemplo 36: N-(cis-3-{[(3-Cloro-4- fluorofenil)sulfonil]metil}ciclobutil)-N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- amina Etapa 1: N-(cis-3-{[(3-Cloro-4- fluorofenil)sulfanil]metil}ciclobutil)-N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- amina
[000236] A uma solução de 3-cloro-4-fluorotiofenol (93 mg, 0,55 mmol) em tetraidrofurano (1,5 mL) foi adicionado 50% de hidróxido de sódio aquoso (44 mg, 0,55 mmol) e etanol (1,5 mL). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. Uma solução de cis-[3- (metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il}amino)ciclobutil]metil 4-metilbenzenosulfonato do Exemplo 25, Etapa 4 (200 mg, 0,37 mmol) em tetraidrofurano (1,5 mL) foi adicionado a mistura de reação. A mistura combinada foi aquecida a 40°C durante a noite. A reação foi concentrada e purificada por uma coluna de sílica eluindo com um gradiente de heptanos e acetato de etil (90:10 a 0:100) para proporcionar o composto título (69 mg, 49,6%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,18 (s, 1 H), 7,39 (dd, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,037,08 (m, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 4,97-5,07 (m, 1 H), 3,35 (m, 2 H), 3,23 (s, 3 H), 2,89 (s, 1 H), 2,43-2,52 (m, 2 H), 2,19-2,30 (m, 2 H). Etapa 2: N-(cis-3-{[(3-Cloro-4- fluorofenil)sulfonil]metil}ciclobutil)-N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- amina
[000237] A uma solução de N-(cis-3-{[(3-cloro-4- fluorofenil)sulfanil]metil}ciclobutil)-N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- amina (75 mg, 0,2 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado 3- ácido clorobenzoperoxoico (107 mg). A reação foi agitada a temperatura ambiente durante a noite e então concentrada. O resíduo cru foi cromatografado em gel de sílica eluindo com um gradiente de diclorometano e 2M amônia em metanol (80:20) para obter o composto título (48 mg, 59,2%). 1H NMR (400 MHz, metanol-d4): δ 8,31 (s, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,81-7,83 (m, 1H) 7,37-7,27 (m, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,18-5,10 (m, 1 H), 4,15-4,09 (m, 1 H), 3,32 (m, 5 H), 2,59-2,54 (m, 2 H), 2,44-2,42 (m, 2 H). LC/MS (massa exata) calculada para C18H18ClFN4O2S; 408,08, encontrou (M + H+); 409 Exemplo 37: 2-[({cis-3-[Metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}metil) sulfonil]piridina-4-carbonitrilo Etapa 1: 2-({[cis-3-(Metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]metil}sulfanil)piridina-4- carbonitrilo
[000238] 1,8-Diazabicicloundec-7-eno (24,6 g, 161 mmol) e 2- mercapto-isonicotinonitrilo (16,1 g, 118 mmol) foram adicionados a uma solução de [cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]-metil metanosulfonato (50 g, 110 mmol) em N-metilpirrolidina (250 mL). A reação foi aquecida a 50°C durante a noite. 2-mercaptoisonicotinonitrilo adicional (8,1 g, 59 mmol) foi adicionado para conduzir a reação a conclusão. A mistura foi resfriada a cerca de 0°C e então a reação foi temperada gota a gota coma adição de água. Os sólidos foram coletados por filtragem, diluídos com água, e secos a vácuo a 50°C para dar o composto título como um sólido amarelo brilhante (45,8 g, 82,8%). LC/MS (massa exata) calculada para C25H24N6O2S2; 504,14, encontrou (M + H+); 505,1 Etapa 2: 2-[({cis-3-[Metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}metil)sulfanil]piridina-4-carbonitrilo
[000239] A uma solução de 2-({[cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]metil}sulfanil)piridina-4- carbonitrilo (45,3 g, 89,8 mmol) em tetraidrofurano (180 mL) foi adicionada uma solução de 1M fluoreto de tetrabutilamônio em tetraidrofurano (269 mL). A mistura de reação foi aquecida a refluxo por 6 horas e então resfriada a temperatura ambiente. Água foi adicionada gota a gota durante 45 minutos. Os sólidos foram coletados por filtragem e diluídos com uma mistura de 20% tetraidrofurano (33 mL) e água (97 mL). O bolo molhado foi seco sob vácuo a 50°C para dar o composto título como um sólido castanho amarelado (25 g, 79%). LC/MS (massa exata) calculada para C18H18N6S2; 350,13, encontrou (M + H+); 351,1 Etapa 3: 2-[({cis-3-[Metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}metil)sulfonil]piridina-4-carbonitrilo
[000240] Peroxomonosulfato de potássio (236,8 g, 385,2 mmol) foi adicionado lentamente a uma mistura de 2-[({cis-3-[metil(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-metil)sulfanil]piridina-4- carbonitrilo (22,5 g, 64,2 mmol) em metanol (337 mL) e água (56 mL) a 0°C. A reação foi agitada a 3°C por 20 horas. A reação foi temperada usando 10% de solução de bissulfato de sódio aquosa (40 mL). E a lama resultante foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. 10% de uma solução de carbonato de potássio aquosa foi adicionada até que o pH fosse de 4 a 5. O material foi filtrado e enxaguado com água. O filtro molhado foi seco sob vácuo a 40°C para dar um sólido quase branco. Este material foi processado em tetraidrofurano (50 mL) e aquecido a refluxo por 3 horas. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente e filtrada para coletar o sólido, que foi seco sob vácuo a 40°C para dar o composto título como um pó castanho claro (17,3 g, 70,46%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 11,97 (s, 1 H), 8,95 (d, 1 H), 8,33-8,28 (m, 2 H), 7,81 (d, 1 H) 7,1 (d, 1 H), 6,54 (d, 1 H), 5,13-5,08 (m, 1 H), 3,63 (m, 2 H), 3,30 (s, 3 H), 2,54-2,48 (m, 3 H), 2,09-2,07 (m, 2 H). LC/MS (massa exata) calculada para C18H18N6O2S2; 382,12, encontrou (M + H+); 383,1. Exemplo 38. 2-Metil-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-1,3-tiazolo-5-sulfonamida Etapa 1: 2-Metil-N-[cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]-1,3-tiazolo-5-sulfonamida
[000241] Trietilamina (62,0g, 0,613 mol) é adicionada a uma solução de cis-N-metil-N-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilciclobutano-1,3-diamina hidrocloro (22,2,g, 0,102 mol) em diclorometano (250 mL). 2- Metiltiazolo-5-cloreto de sulfonil (28,0g, 0,142 mol) em diclorometano (250 mL) é adicionado durante 30 minutos a temperatura ambiente a mistura de reação. Após 1,5 horas o solvente é removido sob pressão reduzida e o sólido resultante dissolvido em 4:1 etilacetato:diclorometano (400 mL). A solução é filtrada através de 40g de plugue de sílica, enxaguando com etilacetato (800 mL) e diclorometano (100 mL). O solvente a partir do filtrado é removido sob pressão reduzida para dar o sólido (59g). o sólido é purificado usando uma cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo de 1:1 diclorometano:etilacetato para etilacetato puro para dar o composto título (44,4g, 81%); m/z (CI) 533 [M+H]+. Etapa 2: 2-Metil-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-1,3-tiazolo-5-sulfonamida
[000242] Hidróxido de lítio (12,1g, 0,505 mol) em água (290 mL) é adicionado a 2-metil-N-[cis-3-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclobutil]-1,3-tiazolo-5-sulfonamida (43,8g, 82,2 mmol) em álcool isopropil (435 mL) e a mistura aquecida a 60°C durante a noite. Após resfriar a temperatura ambiente a mistura de reação é filtrada enxaguando com água (145 mL). O filtrado é ajustado ao pH 6-7 usando 6M de ácido clorídrico aquoso. A lama de reação é concentrada sob pressão reduzida. Água (370 mL) é adicionada e a mistura resfriada a 0°C. o solvente é coletado por filtragem, diluído com água fria (150 ml) então seco a vácuo a 60°C durante a noite para dar o composto título (25,0g, 80%); 1H NMR (DMSO-d6): δ 11,66-11,71 (1 H), 8,44-8,47 (1 H), 8,11-8,08 (2 H), 7,16-7,17 (1 H),6,63-6,65 (1 H), 4,86-4,94 (1 H), 3,58-3,68 (1 H), 3,22 (3 H), 2,74 (3 H), 2,40-2,46 (2 H), 2,10-2,18 (2H). m/z (CI) 379 [M+H]+.
AVALIAÇÃO BIOLÓGICA Calibrador de Ensaio de enzima JAK a 1mM ATP
[000243] O artigo teste foi solubilizado em dimetil sulfoxido (DMSO) a uma concentração estoque de 30 mM. Uma série de diluições de log 11-ponto meio foi criada em DMSO com uma concentração superior de 600 μM. A placa de composto teste também continha poços de controle positivo contendo o inibidor conhecido para definir 100% de inibição e poços de controle negativo contendo DMSO para definir a não inibição. As placas de composto foram diluídas 1 a 60 resultando em uma concentração de composto de ensaio final superior de 10 μM e uma concentração de 2% DMSO.
[000244] O artigo teste e os controles de ensaio foram adicionados a uma placa de 384-poços. As misturas de reação continham 20 mM HEPES, pH 7,4, 10 mM cloreto de magnésio, 0,01% de albumina de soro bovino (BSA), 0,0005% Tween 20, 1 mM ATP e 1 μM substrato de peptídeo. Os ensaios JAK1 e TYK2 continham 1 μM do peptídeo IRStide (5FAM-KKSRGDYMTMQID) e os ensaios JAK2 e JAK3 continham 1 μM do peptídeo JAKtide (FITC-KGGEEEEYFELVKK). Os ensaios foram iniciados pela adição de 20 nM de enzima JAK1, 1 nM JAK2, 1 nM JAK3 ou 1 nM TYK2 e foram incubados a temperatura ambiente por três horas para JAK1, 60 minutos para JAK2, 75 minutos para JAK3 ou 135 minutos para TYK2. As concentrações de enzima e os períodos de incubação foram otimizados para cada preps de nova enzima e foram modificadas levemente durante o período de tempo para assegurar de 20%-30% fosforilação. Os ensaios foram parados com uma concentração final de 10 mM EDTA, 0,1% de reagente de revestimento e 100 mM HEPES, pH=7,4. As placas de ensaio foram colocadas em um instrumento Caliper Life Science Lab Chip 3000 (LC3000), e cada poço foi amostrado usando as condições de separação apropriadas para medir o peptídeo fosforilado e não fosforilado.
[000245] Tabela 1. Dados para o ensaio de enzima JAK CaliperTM a 1 mM ATP.
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ENSAIO DE FOSFORI LAÇÃO STAT3 INDUZIDO POR ALFA INF HWB
[000246] Os artigos teste foram preparados como 30 mM de armazenamento em 100% DMSO, e então diluído a 5 mM. Uma série de diluição de 10-ponto 2,5 foi criada em DMSO com uma concentração superior de 5 mM. Outra diluição foi feita adicionando 4 μL das soluções de artigo teste acima em 96 μL de PBS com uma concentração superior de 200 μM.
[000247] A uma placa de 96-poços de polipropileno (VWR 82007292) 90 μl de HWB foi adicionado por poço, seguido pela adição de 5 μl de soluções de artigo teste preparadas acima para dar uma concentração superior de 10 μM. A placa foi misturada e incubada por 45 minutos a 37°C. A cada poço foi adicionado 5 μl de alfa IFN humano (Universal Tipo I IFN, R&D Systems #11200-2; concentração final de 5000U/ml) ou D-PBS (controle não estimulado), misturados e incubados 15 minutos a 37°C. A reação foi temperada adicionando Lyse/Fix Buffer [BD Phosflow 5x Lyse/Fix Buffer (BD #558049)] a todas as células a 1000 μl/poço e incubada por 20 minutos a>/hy/t 37°C; após lavagem com tampão FACS [D-PBS (Invitrogen cat# 14190) contendo 0,1 % BSA e 0,1% azido de sódio], 400 μl 90% metanol/água gelado foi adicionado a cada poço e incubado em gelo por 30 minutos. Mais uma lavagem feita com tampão FACS gelado e todas as amostras foram finalmente ressuspensas em 250 μl/poço do anticorpo (BD #557815) anti-fosfo-STAT3 conjugado (pY705) 647 alexa flúor desejado a 1:125 de diluição em tampão FACS. Após a incubação durante a noite a 4 graus todas as amostras foram transferidas em uma placa com fundo em U de polipropileno de 96-poços (Falcon #353077) e checadas por uma máquina de citometria de fluxo. Os valores IC50 obtidos, por exemplos, 1 a 9, 11-23, 25-38 foram na faixa de 22 a 2610 nM.
ENSAIO DE PROLIFERAÇÃO DE CÉLULA T IN VITRO DE CANINO
[000248] A ativação da célula T desempenha um papel importante em uma variedade de distúrbios autoimunes e inflamatórios assim como asma, alergias e prurido. Uma vez que a ativação da célula T pode, em parte, ser acionada pelas citocinas que sinalizam através do caminho JAK-STAT, um inibidor JAK pode ser eficaz contra tais doenças envolvendo a ativação de célula T aberrante.
[000249] Métodos: o sangue canino como um todo foi coletado em tubos de heparina de sódio de 29 cachorros beagle e 23 cachorros sem raça definida. O sangue todo (20 μL) foi plaquetado em placas de 96-poços (Costar 3598) com 180 μL de meio (RPMI 1640, Gibco #21870-076, com 1% de soro bovino fetal inativado por calor, Gibco #10082-39, 292 μg/ml L-glutamina, Gibco #250030-081, 100 u/ml de penicilina e 100μg estreptomicina por ml, Gibco #15140-122) contendo um controle de veículo ou um composto teste (0,001 a 10 μM), concanavalina A (ConA; 1 μg/ml, Sigma C5275), e interleucina-2 canina (IL-2; 50 ng/ml, R&D Systems 1815-CL/CF). Os poços contendo o sangue todo, meio com o controle de veículo e nenhum ConA ou IL-2 foram usados como controles anteriores. As placas foram incubadas a 37° C por 48 horas. Trimidina tritiada, 0,4 μCi/well (Perkin Elmer, Net027A-005MC), foi adicionado por 20 horas adicionais. As placas foram congeladas e então descongeladas, lavadas e filtradas usando um debulhador celular Brandel MLR-96 e tapetes de filtro pre-molhados (Wallac 1205-401, Perkin Elmer). Os filtros foram secos a 60° C por uma hora (Precision 16EG forno convencional) e colocado em bolsas de amostra de filtro (Wallac 1205411, Perkin Elmer) com 10 mL de cintilante (Wallac 1205-440, Perkin Elmer). Os filtros selados foram contados em um contador de cintilação líquida LKB Wallac 1205 Betaplate. Os dados foram coletados através de um programa Gterm Betaplate v1.1 e transformados em porcentagem de inibição, calculada usando a seguinte fórmula:
Figure img0019
[000250] Os dados foram exibidos graficamente como uma porcentagem de inibição usando um GraphPad Prism 4,0, e as curvas IC50 foram ajustadas usando uma análise ponto a ponto.
[000251] O Exemplo 38 teve um IC50 de 48,5 nM neste ensaio. Estes dados sugerem que os compostos da presente invenção são eficazes na inibição da proliferação de células T, uma característica chave em doenças resultando da desregulação de JAK.

Claims (13)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula IA com a estrutura:
Figure img0020
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: Y é -A-R5, em que A é uma ligação, ”(CH2)k-- e R5 é C3-C6 cicloalquil, ou é uma estrutura de anel bicíclico ou monocíclico parcialmente saturada, saturada ou insaturada cinco a onze átomos tendo um a independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre, sendo que o dito C3-C6 cicloalquil, ou estrutura de anel bicíclico ou monocíclico é ainda opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em deutério, halogênio, C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear (em que o dito alquil por ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, CN, hidroxila, CONH2, e SO2CH3), CN, hidroxil, CF3, --ORe, --NReRf, --S(O)pRe e C3-C6 cicloalquil, em que o dito cicloalquil pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de um grupo consistindo em halo, CN, hidroxil, CONH2 e SO2CH3), em que Re e Rf são independentemente hidrogênio, deutério, C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear ou C3-C6 cicloalquil, em que os ditos alquil e cicloalquil podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir de um grupo consistindo em halogênio, CN, hidroxil, CF3 e CONH2; k é 1, 2; 3 ou 4; p é 0, 1 ou 2.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é uma ligação ou --(CH2)k--, e R5 é C3-C6 cicloalquil, em que dito C3-C6 cicloalquil é ainda opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear e CN, em que o dito alquil pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, CN, hidroxil, CONH2 e SO2CH3; onde k é 1, 2, ou 3.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é uma ligação ou --(CH2)k--, e R5 é uma estrutura de anel bicíclico ou monocíclico parcialmente saturada, saturada ou insaturada contendo um total de cinco a onze átomos tendo um a três heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre, em que a dita estrutura de anel bicíclico ou monocíclico é ainda opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em deutério, halogênio, C1-C6 alquil de cadeia ramificada ou linear, CN, hidroxil, CF3, --NReRf, --ORe, --S(O)pRe e C3-C6 cicloalquil; em que k é 1, 2 ou 3.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 2-metil-N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-1,3-tiazolo-5-sulfonamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
5. Composto, caracterizado pelo fato de que é N-{cis-3- [metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-propano-1- sulfonamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é trans-3-(cianometil)-N-{cis-3- [metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}ciclobutanosulfonamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 1-(3,3-difluorociclobutil)-N-{cis-3- [metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}metanosulfonamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é N-{cis-3-[metil(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-1-(oxetan-3-il)metanosulfonamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
9. Composto, caracterizado pelo fato de que é (3R)-1-[({cis- 3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]ciclobutil}metil)sulfonil]pirrolidina-3-carbonitrilo ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 3,3-difluoro-N-{cis-3-[metil(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}ciclobutanosulfonamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é (1S,5S)-1-ciano-N-{cis-3-[metil(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclobutil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3- sulfonamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
12. Composição farmacêutica ou veterinária, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um veículo farmaceuticamente aceitável.
13. Uso do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de uma composição para tratar ou prevenir um distúrbio ou condição selecionado a partir de artrite reumatóide, miosite, vasculite, pênfigo, Doença de Crohn, colite ulcerosa, Mal de Alzheimer, lúpus, nefrite, psoríase, dermatite atópica, distúrbios de tireoide autoimune, esclerose múltipla, transtorno depressivo maior, alergia, asma, doença de Sjogren, síndrome do olho seco, rejeição a transplante de órgão, xenotransplante, diabetes Tipo I e complicações do diabetes, câncer, leucemia, leucemia linfoblástica aguda de célula T, leucemia de célula T adulta ativada por célula do tipo B, linfoma difuso de grandes células B, doença inflamatória intestinal, choque séptico, disfunção cardiopulmonar, distúrbio pulmonar obstrutivo crônico, doença respiratória aguda e caquexia, em um sujeito.
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