JP2016503803A - 酢酸グラチラマーの経粘膜送達 - Google Patents

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Abstract

本発明は、約１０重量パーセント〜約６０重量パーセントの量で酢酸グラチラマーを、および最大約９０重量パーセントの総量で１つ以上のゲル形成剤を含む経口錠剤を提供する。また本発明は、いずれか１つの態様に記載の経口錠剤を経口投与することを含む、周口膜全体に酢酸グラチラマーを送達する手法も提供する。【選択図】 なし

Description

発明の背景
本出願は２０１２年１２月２１に出願の米国仮特許出願第６１／７４５，２２６号の優先権を主張し、その全記載内容をここで参考として組み込む。
本出願全体を通じて様々な公表文献が参照されている。本発明が関係する最新技術分野についてより十分に記載するために、これら公表文献の開示をここで参考としてそのまま本出願に組み込む。
多発性硬化症
多発性硬化症（ＭＳ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）の衰弱性慢性疾患である。またＭＳは、自己免疫疾患としても分類されてきた。ＭＳ疾患の活性、能力障害の蓄積、ならびに再発の発生率および重症度は、脳の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によりモニタリング可能である。
多発性硬化症の主要５形態：
１）良性多発性硬化症：
良性多発性硬化症は、１〜２の増悪により特徴付けられる後方視的診断であり、完全に回復し、持続的な能力障害がなく、また初回発現後１０〜１５年間疾患は進行しない。良性多発性硬化症は、しかし、その他の形態の多発性硬化症に進行する可能性がある。
２）再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）：
ＲＲＭＳに罹患した患者は、散発的な増悪または再発、ならびに寛解期間を経験する。ＲＲＭＳ患者では、病変および軸索消失のエビデンスは、ＭＲＩで目視可能な場合もあればそうでない場合もある。
３）続発性進行性多発性硬化症（ＳＰＭＳ）：
ＳＰＭＳは、ＲＲＭＳから進展する可能性がある。ＳＰＭＳに罹患した患者では、再発が認められ、寛解期間中の回復度は減退し、ＲＲＭＳ患者よりも寛解頻度は低く、神経学的欠陥は顕著である。脳梁、正中中枢（midline center）、および脊髄の萎縮マーカーである脳室の肥大化が、ＳＰＭＳ患者のＭＲＩで目視可能である。
４）原発性進行性多発性硬化症（ＰＰＭＳ）；
ＰＰＭＳは、神経学的欠陥増加の確実な進行により特徴付けられ、明確な発作や寛解を認めない。大脳病変、びまん性の脊髄ダメージ（diffuse spinal cord damage）、および軸索消失のエビデンスが、ＰＰＭＳ患者のＭＲＩで顕著である。
５）進行性再発性多発性硬化症（ＰＲＭＳ）：
ＰＲＭＳでは、神経学的欠陥増加の進行過程で急性増悪期を認め、寛解は認められない。病変は、ＰＲＭＳに罹患した患者のＭＲＩで顕著である（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ｉｔｓ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｓｙｍｐｔｏｍｓ，ｔｙｐｅｓ ａｎｄ ｓｔａｇｅｓ、２００３、ａｌｂａｎｙ．ｎｅｔ／．ａｂｏｕｔ．ｔｊｃ／ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．ｈｔｍｌ；Ｗｈａｔ ａｒｅ ｔｈｅ Ｔｙｐｅｓ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ？、２００５、＜ｉｍａｇｉｎｉｓ．ｃｏｍ／ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ／ｔｙｐｅｓ−ｏｆ−ｍｓ．ａｓｐ？ｍｏｄｅ＝１＞）。
慢性進行性多発性硬化症は、ＳＰＭＳ、ＰＰＭＳ、およびＰＲＭＳを総称するのに用いられる用語である（Ｔｙｐｅｓ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（ＭＳ）、２００５、＜ｔｈｅｍｃｆｏｘ．ｃｏｍ／ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ／ｔｙｐｅｓ−ｏｆ−ｍｓ／ｔｙｐｅｓ−ｏｆ−ｍｕｌｔｉ−ｐｌｅ−ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．ｈｔｍ＞）。多発性硬化症の再発形態として、重畳的再発型ＳＰＭＳ、ＲＲＭＳ、およびＰＲＭＳが挙げられる。
クリニカリー・アイソレイティド・シンドローム（clinically isolated syndrome）（ＣＩＳ）として、ＭＳを示唆する唯一の単一症状の発作、たとえば視神経炎、脳幹症状、および部分的脊髄炎等が挙げられる。ＣＩＳを有する患者が続発性の臨床発作を経験する場合、そのような患者は臨床的に明確な多発性硬化症（ＣＤＭＳ）を有すると一般的にみなされる。ＣＩＳおよびＭＲＩ病変を有する患者の８０パーセント以上がＭＳを発現することとなるが、一方約２０パーセントは、自己制限プロセス（self-limited process）を有する（Ｆｒｏｈｍａｎら、Ｔｈｅ ｕｔｉｌｉｔｙ ｏｆ ＭＲＩ ｉｎ ｓｕｓｐｅｃｔｅｄ ＭＳ：ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｓｕｂｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６１（５）：６０２〜１１（２００３））。
多発性硬化症は、視神経炎、視野のぼやけ、複視、不随意急速眼球運動（involuntary rapid eye movement）、失明、バランス喪失、振戦、運動失調、めまい、手足のぎこちなさ、共調運動の欠如、１つ以上の四肢の衰弱、筋緊張の変化、筋肉硬直、痙攣、刺痛、知覚異常、灼熱感、筋痛、顔面痛、三叉神経痛、鋭い刺痛、灼熱性刺痛（burning tingling pain）、口重、不明瞭言語、話しのリズムの変化、嚥下障害、疲労、膀胱障害（尿意切迫、頻尿、残尿、および失禁を含む）、腸の障害（便秘および腸制御の喪失を含む）、***不能症、性的興奮減退、感覚消失、熱に対する感度、短期記憶喪失、集中力の喪失、または判断力または推理力の喪失を呈し得る。
酢酸グラチラマー
酢酸グラチラマー（ＧＡ）は、すべて同一のアミノ酸配列を有するとは限らないポリペプチド混合物であり、商標名Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）として市販されている。ＧＡは、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アラニン、Ｌ−チロシン、およびＬ−リジンを、０．１４１、０．４２７、０．０９５、および０．３３８の平均モル分率でそれぞれ含有するポリペプチドの酢酸塩を含む。Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）の平均分子量は、５，０００〜９，０００ダルトンである（「Ｃｏｐａｘｏｎｅ」、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、（２００５）、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．、（Ｍｏｎｔｖａｌｅ，Ｎ．Ｊ．）、３１１５．）。化学的に、酢酸グラチラマーは、Ｌ−アラニン、Ｌ−リジン、Ｌ−チロシンを含有する酢酸Ｌ−グルタミン酸ポリマー（塩）と命名されている。
その構造式は下記の通り：
（Ｇｌｕ，Ａｌａ，Ｌｙｓ，Ｔｙｒ）・ｘＣＨ3ＣＯＯＨ
（Ｃ5Ｈ9ＮＯ4・Ｃ3Ｈ7ＮＯ2・Ｃ6Ｈ14Ｎ2Ｏ2・Ｃ9Ｈ11ＮＯ3）・ｘＣ2Ｈ4Ｏ2
ＣＡＳ−１４７２４５−９２−９
Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）（「Ｃｏｐａｘｏｎｅ」、Ｆｕｌｌ Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、（Ｆｅｂｒｕａｒｙ，２００９）、ＦＤＡ Ｍａｒｋｅｔｉｎｇ Ｌａｂｅｌ）（酢酸グラチラマー２０ｍｇ毎日注射）は、初回臨床症状を経験し、多発性硬化症に一致するＭＲＩ上の特徴を有する患者を含め、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）の患者を対象とする承認済みの治療法である。
またＧＡは、その他の自己免疫疾患（米国特許公開第２００２／００５５４６６Ａ１号（Ｒ．Ａｈａｒｏｎｉら）、炎症性の非自己免疫疾患（米国特許公開第２００５／００１４６９４Ａ１号（Ｖ．Ｗｅｅ Ｙｏｎｇら）；および２００２年６月２０日公開の米国特許出願第２００２／００７７２７８Ａ１号（Ｙｏｕｎｇら））、およびその他の疾患（米国特許公開第２００３／０００４０９９Ａ１号および同第２００２／００３７８４８Ａ１号（Ｅｉｓｅｎｂａｃｈ−Ｓｃｈｗａｒｔｚら）；２００３年２月４日発行の米国特許出願第６，５１４，９３８Ｂ１号（Ｇａｄら）；２００１年８月２３日公開のＰＣＴ国際特許出願第ＷＯ０１／６０３９２号（Ｇｉｌｂｅｒｔら）；２０００年５月１９日公開のＰＣＴ国際特許出願第ＷＯ００／２７４１７号（Ａｈａｒｏｎｉら）；および２００１年１２月２７日公開のＰＣＴ国際特許出願第ＷＯ０１／９７８４６号（Ｍｏｓｅｓら）の治療での使用についても開示されている。
２０ｍｇ／日で皮下（ｓ．ｃ．）投与すると、ＭＳ患者の強化病変の合計数が低減することがＭＲＩによる測定で明らかにされている（Ｇ．Ｃｏｍｉら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ／Ｃａｎａｄｉａｎ Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ，Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｇｌａｔｉｒａｍｅｒ Ａｃｅｔｅｒｅ ｏｎ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ−Ｍｅａｓｕｒｅｄ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ Ｂｕｒｄｅｎ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｒｅｌａｐｓｉｎｇ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．４９：２９０〜２９７（２００１））。
ＧＡについて臨床試験で蓄積された安全性データから、当該医薬品は安全であり、良好な忍容性を示すことが明らかである。しかし、下記の１つ以上の症状、すなわち血管拡張、胸痛、呼吸困難、動悸、または頻脈からなる即時型注射後反応（ＩＰＩＲ：Immediate Post-Injection Reaction）の症状を含む反応が、プラセボの１３％に対しＧＡ患者の３１％で報告された。ＧＡ２０ｍｇで治療された患者について報告された、発生率がプラセボよりも少なくとも２％高いさらなる副作用として、疼痛、悪心、不安、発疹、背部痛、悪寒、顔面浮腫、局所反応、リンパ節腫脹、嘔吐、体重の増加、振戦、皮膚の障害、眼の障害、膣カンジダ症、および注射部位の萎縮が挙げられた。
すべての臨床試験において、注射部位反応が最も頻繁に認められる副作用であり、ＧＡの投与を受けた患者の大多数で報告された。比較対照試験において、これらの反応を少なくとも１回報告した患者の割合は、治療後ＧＡでは（７０％）、プラセボ注射（３７％）よりも高かった。プラセボで治療した患者と比較して、ＧＡで治療した患者でより頻繁に報告された最も一般的に報告された注射部位反応は、紅斑、疼痛、集塊、掻痒、浮腫、炎症、および過敏症であった。
認められた有害事象に加えて、注射による投与は負担となり得、患者の投薬順守不良または治療中止となる可能性がある。したがって、多発性硬化症の形態の症状を治療する際に、酢酸グラチラマーが有効となるような酢酸グラチラマーの代替的送達経路を開発する必要性が存在する。
酢酸グラチラマー注射に対する代替法
摂取または吸入による酢酸グラチラマー投与が開示されており（米国特許第６，２１４，７９１号）、ならびに経口、経鼻腔投与、および肺投与のための組成物も開示されている（米国特許出願公開第２００１／００５５５６８Ａ１号）。
マウスを対象とした試験では、ラットおよびマウスを対象として酢酸グラチラマーを経口投与すると、実験的に引き起こされる自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の誘発が阻害されることが明らかにされ、酢酸グラチラマーの経口投与は、多発性硬化症の調節もなし得ることが示唆された（Ｔｅｉｔｅｌｂａｕｍら、Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ｂｙ ｏｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ１、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ９６：３８４２〜３８４７（１９９９））。しかし、代替的投与経路について、多発性硬化症の治療で有効あることがまだ実証されていない。たとえば、酢酸グラチラマーを経口投与しても、最近の臨床試験では、再発率または疾患活性のその他の臨床的ＭＲＩパラメーターに対して影響が認められなかった（Ｆｉｌｉｐｐｉら、Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｏｒａｌ ｇｌａｔｉｒａｍｅｒ ａｃｅｔａｔｅ ｏｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ＭＲＩ−ｍｏｎｉｔｏｒｅｄ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｌａｐｓｉｎｇ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ａ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｔｕｄｙ、Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．５（３）：２１３〜２２０（２００６））。
舌下投与すれば、経口投与された薬物の有効性を妨げる可能性のある肝臓代謝および胃腸における分解が回避され、経口投与に代わる魅力的な代替法を実現する。しかし、舌下粘膜は吸収性の臓器ではなく、投与薬物の浸透に問題がある。克服すべきその他の問題として、薬物の安定性および製剤の美味性が挙げられる。
粘膜付着性舌下薬物送達システムの長所
口腔粘膜経由で投与される薬物はいくつかの長所を有する。
・投与が容易。
・治療の終了が容易。
・口腔に薬物を長期間局在化できる。
・意識不明の患者に投与可能。
・初回通過代謝率が高い薬物を全身送達するための優れた経路を提供し、これにより、より優れた生物学的利用能が得られる。
・投与量の有意な低減が実現可能であり、これにより用量関連の副作用が低減する。
・酸性環境で不安定であり、腸の酵素的またはアルカリ環境よりに分解される薬物は、この経路により投与可能である。
・経口経路では生物学的利用能に劣る薬物は、好都合に投与可能である。
・薬物吸収受動システムを提供し、活性化を一切必要としない。
・直腸経路および経皮経路の場合とは異なり、唾液が存在し、薬物を溶解する水の量が比較的多量に確保される。
・全身吸収が迅速。
・この経路は、様々なホルモン、麻酔鎮痛薬、ステロイド、酵素、心血管系薬剤等を投与するための代替法を提供する。
・舌下粘膜は、血管と高度に灌流性であり、また皮膚より高い透過性を提供する。
本発明は、約１０重量パーセント〜約６０重量パーセントの量で酢酸グラチラマーを、および最大約９０重量パーセントの総量で１つ以上のゲル形成剤を含む経口錠剤を提供する。
本発明は、約１０重量パーセント〜約４０重量パーセントの量で酢酸グラチラマーを、および最大約９０重量パーセントの総量で１つ以上のゲル形成剤を含む経口錠剤を提供する。
また本発明は、酢酸グラチラマー約４０ｍｇ、カルボマー約８０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース約２５ｍｇ、マンニトール約３０．５ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素約１．５ｍｇ、およびフマル酸ステアリルナトリウム約３ｍｇを含む経口錠剤も提供する。
また本発明は、酢酸グラチラマー約２０ｍｇ、カルボマー約５０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース約１５ｍｇ、マンニトール約１２ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素約１ｍｇ、およびフマル酸ステアリルナトリウム約２ｍｇを含む経口錠剤も提供する。
また本発明は、酢酸グラチラマー約４０ｍｇ、キトサン約８０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース約４５ｍｇ、マンニトール約１０．５ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素約１．５ｍｇ、およびフマル酸ステアリルナトリウム約３ｍｇを含む経口錠剤も提供する。
また本発明は、酢酸グラチラマー約２０ｍｇ、キトサン約４５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース約３０ｍｇ、マンニトール約２ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素約１ｍｇ、およびフマル酸ステアリルナトリウム約２ｍｇを含む経口錠剤も提供する。
また本発明は、酢酸グラチラマー約４０ｍｇ、チオール化キトサン約８０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース約４５ｍｇ、マンニトール約１０．５ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素約１．５ｍｇ、およびフマル酸ステアリルナトリウム約３ｍｇを含む経口錠剤も提供する。
また本発明は、酢酸グラチラマー約２０ｍｇ、チオール化キトサン約４５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース約３０ｍｇ、マンニトール約２ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素約１ｍｇ、およびフマル酸ステアリルナトリウム約２ｍｇを含む経口錠剤も提供する。
また本発明は、酢酸グラチラマー約４０ｍｇ、チオール化カルボマー約８０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース約２５ｍｇ、マンニトール約３０．５ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素約１．５ｍｇ、およびフマル酸ステアリルナトリウム約３ｍｇを含む経口錠剤も提供する。
また本発明は、酢酸グラチラマー約２０ｍｇ、チオール化カルボマー約５０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース約１５ｍｇ、マンニトール約１２ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素約１ｍｇ、およびフマル酸ステアリルナトリウム約２ｍｇを含む経口錠剤も提供する。
また本発明は、酢酸グラチラマー約５０ｍｇ、カルボマー約４０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース約１０ｍｇ、マンニトール約４７ｍｇ、ヒュームドシリカ約１ｍｇ、およびフマル酸ステアリルナトリウム約２ｍｇを含む経口錠剤も提供する。
また本発明は、いずれか１つの態様に記載の経口錠剤を経口投与することを含む、周口膜全体に酢酸グラチラマーを送達する手法も提供する。
また本発明は、以下の工程を含む、酢酸グラチラマーを含有する医薬組成物を作成する方法も提供する：
ａ）乾燥条件下で、酢酸グラチラマーを１つ以上の賦形剤と混合することと、
ｂ）医薬組成物を形成すること。
頬袋（buccal pouch）内の条件をシミュレートするために、少量の水の中に２時間ガラス上で配置された、例７に基づき調製された舌下錠剤を示す。 異なる製剤の平均浸透量を示す。データシリーズを以下の通り提示する：錠剤（菱形のマーカー）、事前インキュベーションした組織を含まない酢酸グラチラマー溶液（四角形のマーカー、実線）、およびＤＭＳＯで事前インキュベーションした組織を含む酢酸グラチラマー溶液（四角形のマーカー、点線）。
発明の詳細
用語
本出願で用いる場合、ここで別途明記する場合を除き、下記の各用語は下記の意味を有するものとする。
ここで用いる場合、ミリグラムで測定された薬剤の「量」または「用量」は、医薬品の形態を問わず、医薬品中に存在する薬剤のミリグラムを意味する。
本発明の経口錠剤を用いて、異なる量の酢酸グラチラマーを投与するとき、そのような投与は、１、２、３、４、もしくは５個の経口錠剤を同時にもしくは連続的に用いて、または経口錠剤の一部分を用いて実現可能である。たとえば、１／２の経口錠剤は、経口錠剤を１回分割することにより取得可能であり、また１／４の経口錠剤は、経口錠剤を２回分割することにより取得可能である。
約５〜約２００ｍｇの量の酢酸グラチラマーを投与するのに、本発明の経口錠剤を用いて実現可能である。たとえば、酢酸グラチラマー５ｍｇの投与は、酢酸グラチラマー２０ｍｇを含有する経口錠剤の１／４を用いて実現可能であり、また酢酸グラチラマー１０ｍｇの投与は、酢酸グラチラマー２０ｍｇを含有する経口錠剤の１／２を用いて実現可能である。同様に、酢酸グラチラマー２０、４０、６０、８０、または１００ｍｇの投与は、酢酸グラチラマー２０ｍｇを含有する経口錠剤１、２、３、４、または５個を用いてそれぞれ実現可能である。同様に、酢酸グラチラマー２５ｍｇの投与は、酢酸グラチラマー５０ｍｇを含有する経口錠剤の１／２を用いて実現可能であり、また酢酸グラチラマー５０、１００、１５０、または２００ｍｇの投与は、酢酸グラチラマー５０ｍｇを含有する経口錠剤１、２、３、または４個を用いてそれぞれ実現可能である。同様に、酢酸グラチラマー１００ｍｇの投与は、たとえば酢酸グラチラマー１００ｍｇを含有する単一の経口錠剤を用いて実現可能であり、または酢酸グラチラマー５０ｍｇを含有する経口錠剤２個を用いるなどして実現可能である。
ここで医薬組成物のように用いる場合、用語「組成物」は、有効成分（複数可）および担体を構成する不活性な成分（複数可）を含む製品、ならびに直接的または間接的に、任意の２つ以上の成分の併用、複合化、または凝集に起因する、または１つ以上の成分の分離に起因する、または１つ以上の成分のその他の種類の反応または相互作用に起因する任意の製品を含むように意図されている。
ここで用いる場合、「ゲル形成剤」は、有効成分の制御型放出を可能にするマトリックスを形成する薬剤である。ゲル形成剤として、カルボマー、カルボマー（ナトリウム塩）、ヒドロキシプロピルセルロース、キトサン、チオール化キトサン、チオール化カルボマー、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、キサンタンガム、およびカラゲーンが挙げられるが、ただしこれらに限定されない。ゲル形成剤が、非常に多くの商標名で市販されている。たとえば、ヒドロキシプロピルセルロースは、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）またはＫｌｕｃｅｌ（登録商標）ＨＦとして入手可能である。
ここで用いる場合、「滑剤」は、粉末状混合物における流動性を改善する薬剤である。滑剤として、コロイド状二酸化ケイ素、ヒュームドシリカ、疎水性ヒュームドシリカ、たとえばＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）またはＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００等、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、たとえばＮｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標）等、およびステアリン酸マグネシウムが挙げられるが、ただしこれらに限定されない。
ここで用いる場合、「潤滑剤」として、ステアリン酸塩、フマル酸ステアリル、たとえばフマル酸ステアリルナトリウムまたはＰｒｕｖ（登録商標）等、タルカン粉末または脂肪酸、グリセロールジベヘネート、より好ましくはヘキサン二酸またはアルカリ土類金属（earth alkali metal）ステアリン酸塩、たとえばステアリン酸マグネシウム等が挙げられるが、ただしこれらに限定されない。
ここで用いる場合、「経口錠剤」は、口腔に投与するように設計された錠剤であり、頬と歯肉との間に投与するように設計された錠剤、および舌下投与するように設計され錠剤が含まれる。本発明の１つ以上の態様では、経口錠剤は、粘膜付着性の経口錠剤である。
カルボマーは、アリルスクロースまたはペンタエリトリトールのアリルエーテルのいずれかと架橋された合成アクリル酸高分子量ポリマーである。カルボマーは、乾燥状態で計算したとき、５２％〜６８％のカルボン酸（ＣＯＯＨ）基を含有する。ＢＰ２００９およびＰｈＥｕｒ６．４は、カルボマーについて記載する単一のモノグラフを有する；ＵＳＰ３２−ＮＦ２７は、水性粘度、ポリマー種、および重合溶媒が異なる個々のカルボマーグレードについて記載するいくつかのモノグラフを含有する。カルボマーの分子量は、７×１０5〜４×１０9と理論的に見積もられる。カルボマーは、非常に多くの商標名で市販されている。たとえば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）またはＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐ。
再発型の多発性硬化症：
用語、再発型ＭＳには、以下の患者が含まれる：
１）ＲＲＭＳの患者；
２）ＳＰＭＳおよび重畳的再発を有する患者；および
３）ＭｃＤｏｎａｌｄの基準に基づき、後続するＭＲＩスキャンにおいて病変の拡散を示す、ＣＩＳの患者。
ここで用いる場合、再発型の多発性硬化症として、神経機能障害の予測不能な急性エピソード（再発）、その後の可変性の回復および臨床的安定期により特徴付けられる再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）、
続発性進行性ＭＳ（Secondary Progressive Multiple Sclerosis：ＳＰＭＳ）、この場合ＲＲＭＳを有する患者は、重畳的再発を伴い、または伴わずに持続的悪化を発症する、および
原発性進行性再発型多発性硬化症（ＰＰＲＭＳ）または進行性再発型多発性硬化症（ＰＲＭＳ）、初期より進行的悪化を発症する患者が、後に再発も発症し得る稀な形態、
が挙げられる。
発明の態様
本発明は、約１０重量パーセント〜約６０重量パーセントの量で酢酸グラチラマーを、および最大約９０重量パーセントの総量で１つ以上のゲル形成剤を含む経口錠剤を提供する。
本発明は、約１０重量パーセント〜約４０重量パーセントの量で酢酸グラチラマーを、および最大約９０重量パーセントの総量で１つ以上のゲル形成剤を含む経口錠剤を提供する。
１つ以上の本発明の態様では、酢酸グラチラマーは、約１５重量パーセント〜約３０重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、酢酸グラチラマーは、約１７重量パーセント〜約２５重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、酢酸グラチラマーは、約２０重量パーセント〜約２３重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、酢酸グラチラマーは、約１５重量パーセント〜約５０重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、酢酸グラチラマーは、約２５重量パーセント〜約４０重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、酢酸グラチラマーは、約３０重量パーセント〜約３５重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、酢酸グラチラマーは、約３３重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、酢酸グラチラマーは、約２０重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、酢酸グラチラマーは、約２２重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、１つ以上のゲル形成剤は、総量が約２０重量パーセント〜約９０重量パーセントで存在する。
１つ以上の本発明の態様では、１つ以上のゲル形成剤は、総量が約４０重量パーセント〜約９０重量パーセントで存在する。
１つ以上の本発明の態様では、１つ以上のゲル形成剤は、総量が約５０重量パーセント〜約８０重量パーセントで存在する。
１つ以上の本発明の態様では、１つ以上のゲル形成剤は、総量が約５５重量パーセント〜約７５重量パーセントで存在する。
１つ以上の本発明の態様では、１つ以上のゲル形成剤は、総量が約２０重量パーセント〜約４０重量パーセントで存在する。
１つ以上の本発明の態様では、１つ以上のゲル形成剤は、総量が約３０重量パーセント〜約３５重量パーセントで存在する。
１つ以上の本発明の態様では、１つ以上のゲル形成剤は、総量が約３３重量パーセントで存在する。
１つ以上の本発明の態様では、経口錠剤は、最大約８０重量パーセントの量で存在する賦形剤をさらに含む。
１つ以上の本発明の態様では、賦形剤は、最大約６０重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、賦形剤は、最大約５０重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、賦形剤は、最大約４０重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、賦形剤は、最大約２０重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、賦形剤は、約２重量パーセント〜約１７重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、賦形剤は、約１５重量パーセント〜約５０重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、賦形剤は、約２５重量パーセント〜約４０重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、賦形剤は、約３０重量パーセント〜約３５重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、賦形剤は、約３１重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、口腔錠剤は、最大約３重量パーセントの量で存在する滑剤をさらに含む。
１つ以上の本発明の態様では、滑剤は、約０．５重量パーセント〜約１．５重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、滑剤は、約０．７５重量パーセント〜約１．２５重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、滑剤は、約０．３重量パーセント〜約１．０重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、滑剤は、約０．６重量パーセント〜約０．８重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、滑剤は、約０．７重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、口腔錠剤は、最大約１０重量パーセントの量で存在する潤滑剤をさらに含む。
１つ以上の本発明の態様では、潤滑剤は、最大約５重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、潤滑剤は、約１重量パーセント〜約３重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、潤滑剤は、約１重量パーセント〜約１．５重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、潤滑剤は、約１．３重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、潤滑剤は、約１．５重量パーセント〜約２重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、１つ以上のゲル形成剤は、カルボマー、カルボマー（ナトリウム塩）、ヒドロキシプロピルセルロース、キトサン、チオール化キトサン、チオール化カルボマー、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、およびカラゲーンからなる群より選択される。
１つ以上の本発明の態様では、１つ以上のゲル形成剤は、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、キトサン、チオール化キトサン、チオール化カルボマー、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、およびカラゲーンからなる群より選択される。
１つ以上の本発明の態様では、賦形剤は、マンニトール、ラクトース、サッカロース、スクロース、デキストロース、イソマルト、ソルビトール、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、グルコピラノシルマンニトール、および硫酸カルシウムからなる群より選択される。
１つ以上の本発明の態様では、賦形剤はマンニトールである。１つ以上の態様では、マンニトールは、Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＭまたはＰａｒｔｅｃｋ（登録商標）Ｍ２００である。
１つ以上の本発明の態様では、滑剤は、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、ヒュームドシリカ、疎水性ヒュームドシリカ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、たとえばＮｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標）等、およびステアリン酸マグネシウムからなる群より選択される。
１つ以上の本発明の態様では、滑剤は、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、Ｎｅｕｓｉｌｉｎ、およびステアリン酸マグネシウムからなる群より選択される。
１つ以上の本発明の態様では、潤滑剤は、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸塩、タルカン粉末、脂肪酸、グリセロールジベヘネート、ヘキサデカン酸、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、およびステアリン酸マグネシウムからなる群より選択される。
１つ以上の本発明の態様では、１つ以上のゲル形成剤はカルボマーを含み、カルボマーは、約１０重量パーセント〜約６０重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、１つ以上のゲル形成剤はカルボマーを含み、カルボマーは、約２０重量パーセント〜約６０重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、カルボマーは、約４０重量パーセント〜約５５重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、カルボマーは、約４４重量パーセント〜約５０重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、カルボマーは、約４４重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、カルボマーは、約５０重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、カルボマーは、約２０重量パーセント〜約３５重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、カルボマーは、約２５重量パーセント〜約３０重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、カルボマーは、約２７重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、カルボマーは、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９７４Ｐである。
１つ以上の本発明の態様では、１つ以上のゲル形成剤は、ヒドロキシプロピルセルロースを含み、ヒドロキシプロピルセルロースは、約１重量パーセント〜約４０重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、ヒドロキシプロピルセルロースは、約１３重量パーセント〜約３０重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、ヒドロキシプロピルセルロースは、約１３重量パーセント〜約１５重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、ヒドロキシプロピルセルロースは、約１４重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、ヒドロキシプロピルセルロースは、約１５重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、ヒドロキシプロピルセルロースは、約２５重量パーセント〜約３０重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、ヒドロキシプロピルセルロースは、約２５重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、ヒドロキシプロピルセルロースは、約３０重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、ヒドロキシプロピルセルロースは、約２重量パーセント〜約１０重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、ヒドロキシプロピルセルロースは、約６重量パーセント〜約８重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、ヒドロキシプロピルセルロースは、約７重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、１つ以上のゲル形成剤はキトサンを含み、キトサンは、約２０重量パーセント〜約６０重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、キトサンは、約４０重量パーセント〜約５０重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、キトサンは、約４４重量パーセント〜約４５重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、キトサンは、約４４重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、キトサンは、約４５重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、１つ以上のゲル形成剤はチオール化キトサンを含み、チオール化キトサンは、約２０重量パーセント〜約６０重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、チオール化キトサンは、約４０重量パーセント〜約５０重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、チオール化キトサンは、約４４重量パーセント〜約４５重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、チオール化キトサンは、約４４重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、チオール化キトサンは、約４５重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、１つ以上のゲル形成剤はチオール化カルボマーを含み、チオール化カルボマーは、約２０重量パーセント〜約６０重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、チオール化カルボマーは、約４０重量パーセント〜約５５重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、チオール化カルボマーは、約４４重量パーセント〜約５０重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、チオール化カルボマーは、約４４重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、チオール化カルボマーは、約４５重量パーセントの量で存在する。
１つ以上の本発明の態様では、錠剤は、約６０ニュートン〜約１５０ニュートンの硬度を有する。
１つ以上の本発明の態様では、錠剤は、約６０ニュートン〜約１１０ニュートンの硬度を有する。
１つ以上の本発明の態様では、錠剤は、約７０ニュートン〜約１２０ニュートンの硬度を有する。
１つ以上の本発明の態様では、錠剤は、約７０ニュートン〜約１００ニュートンの硬度を有する。
１つ以上の本発明の態様では、錠剤は、約８０ニュートン〜約９０ニュートンの硬度を有する。
１つ以上の本発明の態様では、錠剤は円形扁平錠剤である。
１つ以上の本発明の態様では、錠剤は円形両凸錠剤である。
１つ以上の本発明の態様では、錠剤の直径は約６ｍｍ〜約１０ｍｍである。
１つ以上の本発明の態様では、錠剤の直径は約７ｍｍである。
１つ以上の本発明の態様では、錠剤の直径は約９ｍｍである。
１つ以上の本発明の態様では、錠剤の直径は約８ｍｍである。
１つ以上の本発明の態様では、錠剤の厚さは約２．６ｍｍである。
１つ以上の本発明の態様では、錠剤は、酢酸グラチラマー約１０ｍｇ〜酢酸グラチラマー約１００ｍｇを含有する。
１つ以上の本発明の態様では、錠剤は、酢酸グラチラマー約２０ｍｇ〜酢酸グラチラマー約４０ｍｇを含有する。
１つ以上の本発明の態様では、錠剤は、酢酸グラチラマー約２０ｍｇを含有する。
１つ以上の本発明の態様では、錠剤は、酢酸グラチラマー約４０ｍｇを含有する。
１つ以上の本発明の態様では、錠剤は、酢酸グラチラマー約４０ｍｇ〜酢酸グラチラマー約６０ｍｇを含有する。
１つ以上の本発明の態様では、錠剤は、酢酸グラチラマー約５０ｍｇを含有する。
また本発明は、酢酸グラチラマー約４０ｍｇ、カルボマー約８０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース約２５ｍｇ、マンニトール約３０．５ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素約１．５ｍｇ、およびフマル酸ステアリルナトリウム約３ｍｇを含む経口錠剤も提供する。
また本発明は、酢酸グラチラマー約２０ｍｇ、カルボマー約５０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース約１５ｍｇ、マンニトール約１２ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素約１ｍｇ、およびフマル酸ステアリルナトリウム約２ｍｇを含む経口錠剤も提供する。
本発明は、酢酸グラチラマー約４０ｍｇ、キトサン約８０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース約４５ｍｇ、マンニトール約１０．５ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素約１．５ｍｇ、およびフマル酸ステアリルナトリウム約３ｍｇを含む経口錠剤も提供する。
また本発明は、酢酸グラチラマー約２０ｍｇ、キトサン約４５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース約３０ｍｇ、マンニトール約２ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素約１ｍｇ、およびフマル酸ステアリルナトリウム約２ｍｇを含む経口錠剤も提供する。
また本発明は、酢酸グラチラマー約４０ｍｇ、チオール化キトサン約８０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース約４５ｍｇ、マンニトール約１０．５ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素約１．５ｍｇ、およびフマル酸ステアリルナトリウム約３ｍｇを含む経口錠剤も提供する。
また本発明は、酢酸グラチラマー約２０ｍｇ、チオール化キトサン約４５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース約３０ｍｇ、マンニトール約２ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素約１ｍｇ、およびフマル酸ステアリルナトリウム約２ｍｇを含む経口錠剤も提供する。
また本発明は、酢酸グラチラマー約４０ｍｇ、チオール化カルボマー約８０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース約２５ｍｇ、マンニトール約３０．５ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素約１．５ｍｇ、およびフマル酸ステアリルナトリウム約３ｍｇを含む経口錠剤も提供する。
また本発明は、酢酸グラチラマー約２０ｍｇ、チオール化カルボマー約５０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース約１５ｍｇ、マンニトール約１２ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素約１ｍｇ、およびフマル酸ステアリルナトリウム約２ｍｇを含む経口錠剤も提供する。
また本発明は、酢酸グラチラマー約５０ｍｇ、カルボマー約４０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース約１０ｍｇ、マンニトール約４７ｍｇ、ヒュームドシリカ約１ｍｇ、およびフマル酸ステアリルナトリウム約２ｍｇを含む経口錠剤も提供する。
また本発明は、いずれか１つの態様に記載の経口錠剤を経口投与することを含む、周口膜全体に酢酸グラチラマーを送達する手法も提供する。
１つ以上の本発明の態様では、錠剤は頬と歯肉との間に配置される。
１つ以上の本発明の態様では、錠剤は舌下に配置される。
１つ以上の本発明の態様では、錠剤は就寝時刻に口内に配置される。
本発明は、以下の工程を含む酢酸グラチラマーを含有する医薬組成物を作成する方法も提供する：
ａ）乾燥条件下で、酢酸グラチラマーを１つ以上の賦形剤と混合することと、
ｂ）医薬組成物を形成すること。
１つ以上の本発明の態様では、医薬組成物は舌下錠剤である。
１つ以上の本発明の態様では、工程ｂ）は、乾式造粒法により実施される。
１つ以上の本発明の態様では、工程ｂ）は、直接打錠法により実施される。
ここで用いる場合、記載する数字に付加する「約」には、記載する数値＋１０パーセント〜−１０パーセントが含まれる。事例として、約１００ｍｇには、したがって９０〜１１０ｍｇが含まれ、またしたがって、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、および１１０ｍｇも含まれる。したがって、約１００ｍｇには、一態様では、１００ｍｇが含まれる。
パラメーターの範囲が提供される場合、当該範囲内のすべての整数、その１／１０の桁、およびその１／１００桁も、本発明により提供されるものと理解される。たとえば、「０．２〜５ｍｇ」は、０．２ｍｇ、０．２１ｍｇ、０．２２ｍｇ、０．２３ｍｇ等から０．３ｍｇまで、０．３１ｍｇ、０．３２ｍｇ、０．３３ｍｇ等から０．４ｍｇまで、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ等から５．０ｍｇまでの開示である。
ここに記載する様々な要素のすべての組合せは、本発明の範囲内である。
本発明を、以下の実験に関する詳細セクションで説明する。このセクションは、本発明の理解を助けるために設けられており、その後に続く特許請求の範囲に記載する本発明をいかなる方法においても制限するようには意図されず、またそのように解釈すべきでない。
［実施例］
第１の実験シリーズ
例１
錠剤製剤
錠剤１個当たり酢酸グラチラマー４０ｍｇを含有する経口錠剤は、表１〜４に記載する組成物から調製される。
すべての賦形剤は、フマル酸ステアリルナトリウムを除いて篩にかけ（メッシュサイズ８００μｍ）、そしてタンブルブレンダー内で酢酸グラチラマーの凍結乾燥粉末と共に１５分間混合した。篩（メッシュサイズ５００μｍ）を通して潤滑剤を添加した後、タンブルブレンダー内で混合をさらに３分間継続した。粉末混合物をエキセントリックプレス上で、硬度が７０〜１００ニュートンの９ｍｍ円形両凸錠剤に圧縮した。
あるいは、錠剤を硬度が６０〜１５０ニュートンの円形扁平錠剤として調製する。
例２
錠剤製剤
表５〜８に記載する組成物から、錠剤１個当たり酢酸グラチラマー２０ｍｇを含有する経口錠剤を調製する。
錠剤の調製
すべての賦形剤は、潤滑剤を除いて篩にかけ（メッシュサイズ８００μｍ）、そしてタンブルブレンダー内で酢酸グラチラマーの凍結乾燥粉末と共に１５分間混合した。篩（メッシュサイズ５００μｍ）を通して潤滑剤を添加した後、タンブルブレンダー内で混合をさらに３分間継続した。粉末混合物をエキセントリックプレス上で、硬度が７０〜１００ニュートンの７ｍｍ円形両凸錠剤に圧縮した。
あるいは、錠剤を硬度が６０〜１５０ニュートンの円形扁平錠剤として調製する。
例３
経口錠剤を、上記の例１〜２、または下記の例７に従い調製する。経口錠剤のバッチを室温（約２５℃）、および冷蔵（約４℃）下で保管する。各バッチに由来するサンプルを酢酸グラチラマーの安定性について定期的に検査する。結果より、本発明の経口錠剤中に存在する酢酸グラチラマーの安定性は許容されることが実証される。
例４
経口錠剤を、上記の例１〜２、または下記の例７に従い調製する。上記例１に従い、経口錠剤を、フランツセル内のブタ頬側組織（buccal tissue）サンプルの１つの側面に配置する。頬側組織の他方の側面上のアクセプターコンパートメントに由来する媒体をサンプリングし、酢酸グラチラマーの透過性を評価する。結果より、頬側組織サンプルを横断する酢酸グラチラマーの浸透が実証される。
例５
経口錠剤を、上記の例１〜２、または下記の例７に従い調製する。経口錠剤を、ＵＳＰに従い、装置１または装置２に配置し、そして薬物の溶解を測定する。３時間後、錠剤は完全に浸食される。結果より、本発明の経口錠剤から酢酸グラチラマーが放出されるときの安定性は許容されることが実証される。
第２の実験シリーズ
例６
表８に示す製剤から、舌下錠剤を調製した。
錠剤を、乾燥条件下で、たとえば直接打錠法または乾式造粒法／乾式成形法により製造した。錠剤を直径約８ｍｍおよび厚さ約２．６ｍｍの小型扁平円形ディスクとして調製した。
頬袋中に存在する条件をシミュレートするために、錠剤を少量の水の下、ガラス上に配置した。錠剤は膨潤したように見えたが、固体のままであり、崩壊はしなかった。２時間にわたり、錠剤の厚さは不変であったが、錠剤の直径に縮みが認められ、またゆっくりと浸食されるに従い濁ったリングが錠剤周辺に現れた。結果を図１に示す。
例７
皮膚の移動および調製
ブタ頬側組織を畜殺場から得た。ブタ屠殺直後に、頬側組織を担持する部分を頬から切除し、ｐＨ７．４のＰＢＳ内で保管し、そして氷上で冷却した。頬側組織を、外科用メスを用いて頬の内側から単離し、新鮮な状態で使用した。その後、組織生検の適性を評価した。除外基準は、組織の損傷または瘢痕であった。
新たに調製した頬側組織をいくつかのストリップに切り分けた。厚さが約７００〜８００μｍの組織切片を次に調製した。皮膚採取器を頬側組織表面に適用し、そして組織を２４ｍｍのパンチを用いて切断した。
浸透試験
円筒形のフランツセルは、上部と下部とを含む拡散チャンバーであり、両部の間にブタ頬側組織をクランプした。セルの各半分を、ボールソケットクランプによって一体的に維持した。下部（アクセプター）チャンバーの容量は約１２ｍｌであり、一方上部（ドナー）チャンバーの容量は可変である。フランツセル挿入直前に、組織試料を打ち抜いた。組織は、結合組織（粘膜固有層および粘膜下組織）と共に、粘膜上皮層が最上部となるよう下向きに常に挿入する。
媒体の温度を３７℃に調整し、４００ｒｐｍの速さで連続的に撹拌した。フランツセル内のブタ頬側組織の拡散面積は、約１．７７ｃｍ2であった。実験は、酢酸グラチラマー含有舌下錠剤について６回繰り返して実施した。
舌下錠剤を例７の記載に従い調製し、フランツセルのドナーチャンバー内およびＰＢＳバッファー中に配置した。錠剤の加湿が完全となるよう保証するために、フランツセル内において錠剤を適用バッファーで２、３回リンスした。
ＧＡ溶液を利用する実験は、３回実施した。それぞれ繰り返す場合、実験開始時に製剤３００μｌをブタ頬側組織１．７７ｃｍ2に適用した。浸透エンハンサーによる実験では、酢酸グラチラマーは、ＤＭＳＯ／ＰＢＳの５０：５０容量％混合物に溶けないので、酢酸グラチラマー溶液を適用する３０分前に、ＤＭＳＯ１００μｌを頬側組織に適用した。
ブタ頬側組織を通過してアクセプター媒体内に至る浸透を、４時間モニタリングした。アクセプター媒体を、異なる６時点（３０、６０、９０、１２０、１８０、および２４０分）においてサンプリングした。
酢酸グラチラマーの測定
表９は、上記浸透試験の結果を示す。
結果を図２に表し、異なる製剤の平均浸透率を示す。錠剤（菱形のマーカー）、事前インキュベーションした組織を含まない酢酸グラチラマー溶液（四角形のマーカー、実線）、およびＤＭＳＯで事前インキュベーションした組織を含む酢酸グラチラマー溶液（四角形のマーカー、点線）。
考察
Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）は、酢酸グラチラマー２０ｍｇを含む溶液１ｍＬを含有するプレフィルドシリンジとして処方される。しかし、酢酸グラチラマーの舌下錠剤製剤を調製する際に、本出願者らは、酢酸グラチラマーは粘着性となり、またクロットを形成し、これらが舌下錠剤の処方化を妨害することを驚くべきことに発見した。多くの実験の後、本出願者らは、乾燥条件下での錠剤製造、たとえば直接打錠法または乾式造粒法／乾式成形法を用いた製造により、この問題に対する有効な解決策が得られること、および酢酸グラチラマーを周口膜全体に有効に送達し、また好ましい溶解特性を有する舌下錠剤を実現することを確認した。上記、例８および図１を参照。

Claims (63)

  1. 約１０重量パーセント〜約６０重量パーセントの量で酢酸グラチラマーを、および最大約９０重量パーセントの総量で１つ以上のゲル形成剤を含む経口錠剤。
  2. 約１０重量パーセント〜約４０重量パーセントの量で酢酸グラチラマーを、および最大約９０重量パーセントの総量で１つ以上のゲル形成剤を含む経口錠剤。
  3. 酢酸グラチラマーが、約１５重量パーセント〜約５０重量パーセントの量で存在する、請求項１または２に記載の経口錠剤。
  4. 酢酸グラチラマーが、約２５重量パーセント〜約４０重量パーセントの量で存在する、請求項３に記載の経口錠剤。
  5. 酢酸グラチラマーが、約３０重量パーセント〜約３５重量パーセントの量で存在する、請求項４に記載の経口錠剤。
  6. 前記１つ以上のゲル形成剤が、約２０重量パーセント〜約９０重量パーセントの総量で存在する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の経口錠剤。
  7. 前記１つ以上のゲル形成剤が、約２０重量パーセント〜約４０重量パーセントの総量で存在する、請求項６に記載の経口錠剤。
  8. 前記１つ以上のゲル形成剤が、約３０重量パーセント〜約３５重量パーセントの総量で存在する、請求項７に記載の経口錠剤。
  9. 最大約８０重量パーセントの量で存在する賦形剤をさらに含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の経口錠剤。
  10. 前記賦形剤が、最大約６０重量パーセントの量で存在する、請求項９に記載の経口錠剤。
  11. 前記賦形剤が、最大約５０重量パーセントの量で存在する、請求項１０に記載の経口錠剤。
  12. 前記賦形剤が、最大約４０重量パーセントの量で存在する、請求項１１に記載の経口錠剤。
  13. 前記賦形剤が、約２５重量パーセント〜約４０重量パーセントの量で存在する、請求項１２に記載の経口錠剤。
  14. 前記賦形剤が、約３０重量パーセント〜約３５重量パーセントの量で存在する、請求項１３に記載の経口錠剤。
  15. 最大約３重量パーセントの量で存在する滑剤をさらに含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の経口錠剤。
  16. 前記滑剤が、約０．３重量パーセント〜約１．０重量パーセントの量で存在する、請求項１５に記載の経口錠剤。
  17. 前記滑剤が、約０．５重量パーセント〜約１．５重量パーセントの量で存在する、請求項１６に記載の経口錠剤。
  18. 前記滑剤が、約０．６重量パーセント〜約０．８重量パーセントの量で存在する、請求項１７に記載の経口錠剤。
  19. 最大約１０重量パーセントの量で存在する潤滑剤をさらに含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の経口錠剤。
  20. 前記潤滑剤が、最大約５重量パーセントの量で存在する、請求項１９に記載の経口錠剤。
  21. 前記潤滑剤が、約１重量パーセント〜約３重量パーセントの量で存在する、請求項２０に記載の経口錠剤。
  22. 前記潤滑剤が、約１．０重量パーセント〜約１．５重量パーセントの量で存在する、請求項２１に記載の経口錠剤。
  23. 前記１つ以上のゲル形成剤が、カルボマー、カルボマー（ナトリウム塩）、ヒドロキシプロピルセルロース、キトサン、チオール化キトサン、チオール化カルボマー、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、およびカラゲーンからなる群より選択される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の経口錠剤。
  24. 前記１つ以上のゲル形成剤が、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、キトサン、チオール化キトサン、チオール化カルボマー、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、およびカラゲーンからなる群より選択される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の経口錠剤。
  25. 前記賦形剤が、マンニトール、ラクトース、サッカロース、スクロース、デキストロース、イソマルト、ソルビトール、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、グルコピラノシルマンニトール、および硫酸カルシウムからなる群より選択される、請求項９〜２４のいずれか一項に記載の経口錠剤。
  26. 前記滑剤が、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、ヒュームドシリカ、疎水性ヒュームドシリカ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、およびステアリン酸マグネシウムからなる群より選択される、請求項１５〜２５のいずれか一項に記載の経口錠剤。
  27. 前記潤滑剤が、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸塩、タルカン粉末、脂肪酸、グリセロールジベヘネート、ヘキサデカン酸、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、およびステアリン酸マグネシウムからなる群より選択される、請求項１９〜２６のいずれか一項に記載の経口錠剤。
  28. 前記１つ以上のゲル形成剤が、カルボマーを含み、前記カルボマーが約１０重量パーセント〜約６０重量パーセントの量で存在する、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の経口錠剤。
  29. 前記カルボマーが、約２０重量パーセント〜約３０重量パーセントの量で存在する、請求項２８に記載の経口錠剤。
  30. 前記カルボマーが、約２５重量パーセント〜約３０重量パーセントの量で存在する、請求項２９に記載の経口錠剤。
  31. 前記１つ以上のゲル形成剤が、ヒドロキシプロピルセルロースを含み、前記ヒドロキシプロピルセルロースが、約１重量パーセント〜約４０重量パーセントの量で存在する、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の経口錠剤。
  32. 前記ヒドロキシプロピルセルロースが、約２重量パーセント〜約１０重量パーセントの量で存在する、請求項３１に記載の経口錠剤。
  33. 前記ヒドロキシプロピルセルロースが、約６重量パーセント〜約８重量パーセントの量で存在する、請求項３２に記載の経口錠剤。
  34. 前記ヒドロキシプロピルセルロースが、約７重量パーセントの量で存在する、請求項３３に記載の経口錠剤。
  35. 前記錠剤が、約６０ニュートン〜約１５０ニュートンの硬度を有する、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の経口錠剤。
  36. 前記錠剤が、約６０ニュートン〜約１１０ニュートンの硬度を有する、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の経口錠剤。
  37. 前記錠剤が、約７０ニュートン〜約１２０ニュートンの硬度を有する、請求項３５に記載の経口錠剤。
  38. 前記錠剤が、約７０ニュートン〜約１００ニュートンの硬度を有する、請求項３６に記載の経口錠剤。
  39. 前記錠剤が、約８０ニュートン〜約９０ニュートンの硬度を有する、請求項３８に記載の経口錠剤。
  40. 前記錠剤が円形扁平錠剤である、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の経口錠剤。
  41. 前記錠剤の直径が、約６ｍｍ〜約１０ｍｍである、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の経口錠剤。
  42. 前記錠剤の直径が、約８ｍｍである、請求項４１に記載の経口錠剤。
  43. 前記錠剤の厚さが、約２．６ｍｍである、請求項４１または４２に記載の経口錠剤。
  44. 前記錠剤が、酢酸グラチラマー約１０ｍｇ〜酢酸グラチラマー約１００ｍｇを含有する、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の経口錠剤。
  45. 前記錠剤が、酢酸グラチラマー約４０ｍｇ〜酢酸グラチラマー約６０ｍｇを含有する、請求項４４に記載の経口錠剤。
  46. 前記錠剤が、酢酸グラチラマー約５０ｍｇを含有する、請求項４５に記載の経口錠剤。
  47. 酢酸グラチラマー約４０ｍｇ、カルボマー約８０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース約２５ｍｇ、マンニトール約３０．５ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素約１．５ｍｇ、およびフマル酸ステアリルナトリウム約３ｍｇを含む経口錠剤。
  48. 酢酸グラチラマー約２０ｍｇ、カルボマー約５０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース約１５ｍｇ、マンニトール約１２ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素約１ｍｇ、およびフマル酸ステアリルナトリウム約２ｍｇを含む経口錠剤。
  49. 酢酸グラチラマー約４０ｍｇ、キトサン約８０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース約４５ｍｇ、マンニトール約１０．５ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素約１．５ｍｇ、およびフマル酸ステアリルナトリウム約３ｍｇを含む経口錠剤。
  50. 酢酸グラチラマー約２０ｍｇ、キトサン約４５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース約３０ｍｇ、マンニトール約２ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素約１ｍｇ、およびフマル酸ステアリルナトリウム約２ｍｇを含む経口錠剤。
  51. 酢酸グラチラマー約４０ｍｇ、チオール化キトサン約８０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース約４５ｍｇ、マンニトール約１０．５ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素約１．５ｍｇ、およびフマル酸ステアリルナトリウム約３ｍｇを含む経口錠剤。
  52. 酢酸グラチラマー約２０ｍｇ、チオール化キトサン約４５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース約３０ｍｇ、マンニトール約２ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素約１ｍｇ、およびフマル酸ステアリルナトリウム約２ｍｇを含む経口錠剤。
  53. 酢酸グラチラマー約４０ｍｇ、チオール化カルボマー約８０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース約２５ｍｇ、マンニトール約３０．５ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素約１．５ｍｇ、およびフマル酸ステアリルナトリウム約３ｍｇを含む経口錠剤。
  54. 酢酸グラチラマー約２０ｍｇ、チオール化カルボマー約５０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース約１５ｍｇ、マンニトール約１２ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素約１ｍｇ、およびフマル酸ステアリルナトリウム約２ｍｇを含む経口錠剤。
  55. 酢酸グラチラマー約５０ｍｇ、カルボマー約４０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース約１０ｍｇ、マンニトール約４７ｍｇ、ヒュームドシリカ約１ｍｇ、およびフマル酸ステアリルナトリウムを約２ｍｇ含む経口錠剤。
  56. 請求項１〜５５のいずれか一項に記載の経口錠剤を経口投与することを含む、周口膜全体に酢酸グラチラマーを送達する方法。
  57. 前記錠剤が、頬と歯肉との間に配置される、請求項５６に記載の方法。
  58. 前記錠剤が、舌下に配置される、請求項５６に記載の方法。
  59. 前記錠剤が、就寝時刻に口内に配置される、請求項５６〜５８のいずれか一項に記載の方法。
  60. ａ）乾燥条件下で、酢酸グラチラマーを１つ以上の賦形剤と混合し、
    ｂ）医薬組成物を形成する、
    工程を含む酢酸グラチラマーを含有する医薬組成物を作成する方法。
  61. 前記医薬組成物が、舌下錠剤である、請求項６５に記載の方法。
  62. 工程ｂ）が、乾式造粒法により実施される、請求項６５または６６に記載の方法。
  63. 工程ｂ）が、直接打錠法により実施される、請求項６５または６６に記載の方法。
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