MXPA06014587A - Formulaciones de liberacion modificada de formulaciones de dosificacion oral de memantina. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas que se administran una vez al dia que contienen por lo menos un ingrediente terapeuticamente activo que se selecciona del grupo que consiste de memantina y una sal farmaceuticamente aceptable de memantina, y un portador de matriz polimerica farmaceuticamente aceptable. Las formas de dosificacion de la invencion sostienen la liberacion del agente terapeuticamente activo desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 24 horas cuando la forma de dosificacion se expone a soluciones acuosas, despues de entrar dicha forma al ambiente de uso, en donde la forma de dosificacion tiene una velocidad de disolucion de mas de aproximadamente 80% despues de su paso de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 12 horas despues de su entrada al ambiente de uso.

Description

FORMULACIONES DE LIBERACIÓN MODIFICADA DE FORMULACIONES DE DOSIFICACIÓN ORAL DE MEMANTINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con formas de dosificación oral, sólidas, farmacéuticas las cuales presentan un perfil de liberación modificado. La invención es particularmente adecuada para formas de dosificación farmacéutica oral sólida de une vez al día en las cuales el ingrediente activo es memantina, liberando una cantidad terapéuticamente eficaz del ingrediente activo por un período de tiempo prolongado.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las composiciones o preparaciones de medicamento oral sólido tienen diversos perfiles de liberación tales como un perfil de liberación modificado o extendido como se denomina por USP XXIII (CDER, FDA, Rockville, MD) o un perfil de liberación inmediato como se menciona por las líneas de guía de FDA (Dissolution Testing of Immediate Reléase Solid Oral Dosage Forms, expedido el 8/1897, Sección IV-A). Por ejemplo, en la línea de guía de prueba de disolución para perfiles de liberación modificados, el material se disuelve durante un período prolongado y su disolución se mide en el tiempo. Se recomiendan un mínimo de tres puntos en el tiempo y deben cubrir las etapas temprana, media y tardía del perfil de disolución. La última medición debe ser en un punto en el tiempo en donde se disuelva por lo menos 80% del medicamento (Guidance for Industry, "Extenden Reléase Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations", Food and Drug Administration, CDER, septiembre de 1997, página 17). Se puede realizar un muestreo adecuado, por ejemplo, a la 1, 2 y 4 horas y cada dos horas posteriormente hasta que se haya liberado 80% del medicamento (Guidance for Industry, SUPAC-MR:Modified Reléase Solid Oral Dosage Forms," Food and Drug Administration, CDER, septiembre de 1997, página 6). El aparato de disolución preferido es el aparato I de USP (canasta) o II (paleta), utilizado a velocidades de rotación reconocidas de manera compendiada, por ejemplo 100 rpm para una canasta y 50-75 rpm para la paleta (Guidance for Industry, "Extenden Reléase Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations", Food and Drug Administration, CDER, septiembre de 1997, página 4). Las formas de dosificación oral sólida de liberación modificada permiten la liberación sostenida del ingrediente activo durante un período de tiempo extendido en un esfuerzo por mantener concentraciones en plasma terapéuticamente eficaces con respecto a intervalos de tiempo prolongados de manera similar o para modificar otras propiedades farmacocinéticas del ingrediente activo. Las formas de dosificación sólida de liberación inmediata permiten la liberación de la mayor parte o la totalidad del ingrediente activo durante un período de tiempo breve, por ejemplo 60 minutos o menos, y vuelven posible la absorción rápida del medicamento. Se puede utilizar un perfil de liberación de fases múltiples (es decir, una composición que contiene por lo menos una formulación de liberación inmediata y por lo menos una formulación de liberación modificada) para obtener una o más combinaciones de las velocidades de liberación para obtener objetivos terapéuticos más específicos de manera tal que una porción del medicamento se libere de inmediato, seguida por una liberación extendida. No obstante, la modulación de la velocidad de liberación de un ingrediente activo no necesariamente asegura concentraciones eficaces de nivel en sangre de larga duración que se obtenga de manera consistente o que el efecto farmacológico se base únicamente en la liberación del medicamento. Se vuelve disponible cada vez en mayor medida las formulaciones de liberación sostenida de medicamentos. Esto es válido especialmente cuando el medicamento particular es relativamente soluble. Se han utilizado diversas técnicas de formulación para proporcionar una formulación de liberación sostenida de medicamentos solubles. En muchas de tales formulaciones, una partícula que contiene medicamento es recubierta por una o más capas o películas que retardan la liberación o se dispersa dentro de una matriz continua tal como una matriz polimérica. La capa de recubrimiento o la matriz comprende un material o varios materiales relativamente insolubles y la liberación del medicamento es controlada por medio de la resistencia de la capa o matriz de recubrimiento contra la difusión del medicamento a través de la misma. La liberación del medicamento a partir de dichas formulaciones es impulsada, por ejemplo, por el gradiente de la concentración de medicamento que resulta de la penetración de, por ejemplo, fluido gástrico por difusión en la formulación. Se pueden utilizar uno o más polímeros formadores de película para proporcionar liberación sostenida de la sustancia activa al controlar su velocidad de difusión a través de una o varias barreras de película. No obstante, dicho enfoque está comprometido si, durante la ingestión de la forma de dosificación oral, la película es rota prematuramente, por ejemplo por masticado, división o abrasión y por lo tanto se produce una liberación de una cantidad excesiva del ingrediente activo lo que pueda resultar en efectos indeseables de una liberación excesiva de medicamento en una sola aplicación, y un error en la forma de dosificación que permanece eficaz para la duración requerida. En el enfoque de liberación controlada por matriz más común se utilizan sustancias lipofílicas, por ejemplo alcoholes superiores, ceras o materiales termoplásticos insolubles. La liberación es controlada por la velocidad de difusión del ingrediente activo al medio circundante y, si la matriz misma es degradable, por la velocidad de su degradación. Una de las desventajas es que la liberación completa del medicamento desde la matriz con frecuencia no se obtiene en la práctica. Otro inconveniente es que la proporcionalidad de la dosis de las formas de dosificación no se obtiene con facilidad y por lo tanto se requieren composiciones diferentes para potencias diferentes. De esta manera, la composición de matriz para formular una forma de dosificación de liberación sostenida de 20 mg bien puede ser diferente de la composición de matriz para formular una forma de dosificación de liberación sostenida de 40 mg. La patente de E.U.A. número 5,382,601 proporciona formas de dosificación farmacéuticas sólidas que contienen memantina, las cuales presentan un perfil de liberación bifásico extendido, con una porción del medicamento que se libera de inmediato, seguida por una liberación sostenida del resto. La matriz de esta formulación contiene tanto una sal de caseína hidrosoluble como insoluble en agua, preferiblemente caseinato de sodio y de calcio. No obstante, la caseína tiene un sabor desagradable; se le asocia con un efecto indeseable de exacerbar ciertos efectos secundarios como se describe en la patente de E.U.A. 6,413,556; y presenta inestabilidad al hacer variar el pH. Otra preocupación respecto a la caseína es la posibilidad de contaminación por encefalitis espongiforme bovina (BSE) dado que la caseína es una pro teína de leche derivada de animal. En la patente de E.U.A. número 6,194,000 se describe un método general de modificación de la liberación de los antagonistas receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA). Este método también involucra preparar un componente de liberación instantánea y un componente de liberación modificada para llegar a la formulación final. La patente describe una pella (no una esfera) que consiste de un núcleo recubierto, el recubrimiento es cualquier recubrimiento adecuado utilizado en sistemas basados en solventes orgánicos. No obstante, no todo los antagonistas de NMDA actúan de la misma manera, y esta patente no describe específicamente composiciones que contengan memantina. Actualmente, se utiliza un régimen de dosificación de memantina de dos veces al día utilizando comprimidos de liberación inmediata. Esto puede ser indeseable debido a que el complemento del paciente disminuye conforme se incrementa la frecuencia de ingestión del medicamento. Además, la administración de un comprimido de liberación inmediata puede generar una mayor frecuencia de eventos adversos debido a una velocidad de absorción más rápida. Para el tratamiento de dolor, es muy importante mantener la liberación de dolor sin incomodidad adicional. Por lo tanto, hay una necesidad existente y continua de una formulación de liberación modificada, una vez al día, que contenga memantina o una sal de memantina farmacéuticamente aceptable con una absorción más lenta confiable, durante un período de tiempo objetivo.

DESCRIPCIÓN BREVE DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, ahora se ha encontrado que la memantina, y sus sales incluyendo la sal clorhidrato así como otras sales farmacéuticamente aceptables de memantina se pueden formular en una forma de liberación modificada con mejoría anticipada en la tolerabilidad. La formulación de la presente invención incluye memantina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un portador polimérico farmacéuticamente aceptable (recubrimiento o matriz) que contribuye sustancialmente a la modificación de la liberación de memantina y uno o más excipientes para ser administrados en una forma de dosificación oral una vez al día. Específicamente, la presente invención proporciona una forma de dosificación la cual libera lentamente al agente activo a una velocidad de liberación desde por lo menos aproximadamente 70% a aproximadamente 80% en aproximadamente 4 horas a aproximadamente 24 horas después de la entrada de la forma de dosificación al ambiente de uso. En una modalidad la forma de dosificación es liberada en esta medida durante 6 horas a partir de la entrada en el ambiente de uso, por ejemplo los fluidos gástricos. De manera alternativa, la forma de dosificación es liberada en esta medida durante 12 horas desde su entrada al ambiente de uso. Para una formulación de liberación de 12 horas, por lo menos 70%, de manera preferible por lo menos 80% del ingrediente activo, por ejemplo clorhidrato de memantina es liberado después de aproximadamente 12 horas después de entrar en el ambiente de uso, pero no antes de dicho tiempo. En la forma de dosificación oral de 12 horas de la presente invención, el ingrediente activo habitualmente está presente en cantidades desde aproximadamente 1.0% p/p hasta aproximadamente 20.0% p/p, de manera preferible desde aproximadamente 1.6% p/p hasta aproximadamente 20.0% p/p, de manera más preferible desde aproximadamente 2.5% p/p hasta aproximadamente 20% p/p. De manera alternativa, el ingrediente activo se puede medir como mg por comprimido, que varía desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 80 mg por comprimido. Preferiblemente, los comprimidos contienen 7 mg, 10 mg, 20 mg, 28 mg, 40 mg u 80 mg de ingrediente activo. De manera alternativa, el ingrediente activo en el uso de semillas puede ser de hasta 100 mg. Para una formulación de liberación de 6 horas, por lo menos 70%, de manera preferible por lo menos 80% del ingrediente activo es liberado después de o aproximadamente 6 horas posterior a la entrada en el ambiente de uso, pero no antes de dicho tiempo. En la forma de dosificación oral de 6 horas de la presente invención, el ingrediente activo habitualmente está presente en cantidades desde aproximadamente 1.0% p/p hasta aproximadamente 35% p/p, de manera preferible desde aproximadamente 1.6% p/p hasta aproximadamente 35.0%> p/p, de manera mucho más 5 preferible desde aproximadamente 5.0% p/p hasta aproximadamente 35.0% p/p. Por lo tanto, el ingrediente activo puede estar presente desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 80 mg por comprimido. Preferiblemente, los comprimidos contienen 7 mg, 10 mg, 20 mg, 28 mg, 40 mg u 80 mg de ingrediente activo. En una modalidad de la presente invención, el portador polimérico es una 0 matriz polimérica, preferiblemente, la matriz polimérica es una matriz expandible que contiene hidroxipropilmetilcelulosa. La hidroxipropilmetilcelulosa en formulaciones de 12 horas está presente en cantidades desde aproximadamente 50% p/p hasta aproximadamente 80% p/p, de manera más preferible en cantidades desde aproximadamente 68% p/p hasta aproximadamente 77% p/p. En formulaciones de 6 horas, la hidroxipropilmetilcelulosa está presente en cantidades desde aproximadamente 20% p/p hasta aproximadamente 70% p/p, de manera preferible desde aproximadamente 54% p/p hasta aproximadamente 65% p/p. Las formulaciones de la presente invención pueden comprender de manera adicional un material de relleno. En una modalidad, las formas de dosificación contienen monohidrato de lactosa como material de relleno. En formulaciones de 12 horas, el monohidrato de lactosa está presente en cantidades desde aproximadamente 5% p/p hasta aproximadamente 50% p/p, de manera más preferible desde aproximadamente 5% p/p hasta aproximadamente 25% p/p, de manera mucho más preferible desde aproximadamente 6.9% p/p hasta aproximadamente 15% p/p. En formulaciones de 6 horas, el monohidrato de lactosa está presente en cantidades desde aproximadamente 5% p/p hasta aproximadamente 80% p/p, de manera más preferible desde aproximadamente 5% p/p hasta aproximadamente 71% p/p, y de manera mucho más preferible desde aproximadamente 7% p/p hasta aproximadamente 24% p/p. En otra modalidad, las formas de dosificación contienen la celulosa microcristalina como material de relleno en cantidades desde aproximadamente 5% p/p hasta aproximadamente 80% p/p, de manera más preferible desde aproximadamente 5% p/p hasta aproximadamente 71% p/p, y de manera más preferible desde aproximadamente 7% p/p hasta aproximadamente 40%» p/p. En otra modalidad, las formas de dosificación contienen fosfato dicálcico dihidratado como material de relleno en cantidades desde aproximadamente 5% p/p hasta aproximadamente 80% p/p, de manera más preferible desde aproximadamente 5% p/p hasta aproximadamente 71% p/p, y de manera más preferible desde aproximadamente 7% p/p hasta aproximadamente 40% p/p. Las formulaciones de la presente invención pueden comprender además un lubricante, preferiblemente estearato de magnesio. En formulaciones de 12 horas, el estearato de magnesio está presente en cantidades que varían desde aproximadamente 0.8% p/p hasta aproximadamente 1.2% p/p, de manera preferible desde aproximadamente 0.9% p/p hasta aproximadamente 1.1% p/p. En formulaciones de 6 horas, el estearato de magnesio está presente en cantidades que varían desde aproximadamente 0.4% hasta aproximadamente 0.6% p/p, de manera preferible en una cantidad desde aproximadamente 0.5% p/p. Las formulaciones de la presente invención también pueden contener uno o más portadores adicionales, excipientes, materiales de relleno, agentes estabilizantes, aglutinantes, colorantes, fluidizantes y lubricantes.

DESCRIPCIÓN BREVE DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra las velocidades de disolución de lotes aumentados de comprimidos de clorhidrato de memantina de 10, 20 y 40 mg después de seis meses de condiciones de almacenamiento a 40°C/75% RH (humedad relativa). La disolución se muestra como porcentaje disuelto con respecto al tiempo (horas). El rombo blanco representa una fuerza de 40 mg; el cuadro blanco representa una fuerza de 20 mg; y el triángulo blanco representa una fuerza de 10 mg. Estas formas blancas representan mediciones a los 6 meses. Las formas negras correspondientes representan mediciones de valores iniciales.

La figura 2 muestra las velocidades de disolución de los lotes aumentados de comprimidos de clorhidrato de memantina de 10, 20 y 40 mg después de 6 meses de condiciones de almacenamiento a 40°C/75% RH. La disolución se muestra como porcentaje de medicamento liberado con respecto al tiempo (horas). El rombo blanco representa la fuerza de 40 mg; el cuadro blanco representa la fuerza de 20 mg; y el triángulo blanco representa la fuerza de 10 mg. Las formas blancas representan mediciones a los 6 meses. Las formas rellenadas correspondientes representan las mediciones de los valores básales. La figura 3 muestra la estabilidad de los perfiles de disolución para una formulación de liberación de 6 horas hasta 6 meses a 40°C/75% RH. Los perfiles de disolución muestran el porcentaje de medicamento disuelto para diversos lotes con respecto al tiempo (horas). En la figura 3 se indica la edad de cada muestra. La figura 4 muestra la estabilidad de los perfiles de disolución para una formulación de liberación de 12 horas hasta 6 meses a 40°C/75% RH. Los perfiles de disolución muestran el porcentaje de medicamento disuelto para diversos lotes con respecto al tiempo (horas). En la figura 4 se indica la edad de cada muestra. La figura 5 muestra las concentraciones plasmáticas medias de memantina después de la administración de 20 mg de comprimidos de liberación modificada en comparación con dos comprimidos de liberación inmediata de 10 mg administradas con una diferencia de 4 horas en sujetos masculinos y femeninos sanos jóvenes, con respecto al tiempo (horas). El tratamiento A (círculo negro) representa la formulación de liberación inmediata. El tratamiento B (círculo blanco) representa una formulación de liberación modificada. El tratamiento C (triángulo invertido) también representa una formulación de liberación modificada. La figura 6 muestra las concentraciones plasmáticas medias de memantina después de la administración de comprimidos de liberación modificada de 20 mg de la presente invención y dos comprimidos de liberación inmediata de 10 mg administrados con una diferencia de 4 horas en sujetos masculinos y femeninos sanos jóvenes, en una escala semilogarítmica. El tratamiento A (círculo negro) representa la formulación de liberación inmediata. El tratamiento B (círculo blanco) representa una formulación de liberación modificada. El tratamiento C (triángulo invertido) también representa una formulación de liberación modificada. La figura 7 muestra un perfil truncado de 24 horas de las concentraciones plasmáticas medias de memantina después de la administración de comprimidos de liberación modificada con 20 mg de memantina de la presente invención en comparación con dos comprimidos de formulación de liberación inmediata de 10 mg administrados por una diferencia de 4 horas en sujetos masculinos y femeninos sanos jóvenes. El tratamiento A (círculo negro) representa la formulación de liberación inmediata. El tratamiento B (círculo blanco) representa una formulación de liberación modificada. El tratamiento C (triángulo invertido) también representa una formulación de liberación modificada. La figura 8 muestra la proporcionalidad de dosis de disolución de medicamento con respecto al tiempo (horas) para comprimidos de memantina de liberación modificada de 10 mg (puntos de datos en X), 20 mg (puntos de datos circulares) y 40 mg (puntos de datos en rombo). El comprimido de 10 mg es un comprimido de forma circular, mientras que los comprimidos de 20 mg y 40 mg son comprimidos de forma ovalada. La forma del comprimido es crítica para obtener las características de difusión que se desean. La figura 9 representa los datos de disolución como porcentaje de medicamento disuelto con respecto al tiempo (horas) para la utilización de las formas monohidratada y anhidratada de lactosa en comprimidos de memantina de liberación modificada de 40 mg. La figura 10 muestra los perfiles de disolución de comprimido de memantina de liberación modificada preparados para dosis de 7 mg y 28 mg utilizando tres materiales de relleno diferentes -monohidrato de lactosa, fosfato dicálcico y celulosa microcristalina. Los datos muestran que cada uno funciona aproximadamente a la misma disolución. La forma de los puntos de datos para cada composición se indica en la figura 10.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención se proporciona una composición farmacéutica para administración una vez al día de memantina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente su sal clorhidrato o derivados del mismo, a un humano o un animal, en donde la composición incluye memantina en formas de dosificación sólida oral, preferiblemente comprimidos. En la presente invención, las composiciones farmacéuticas comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de base libre de memantina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente la sal clorhidrato, uno o más modificadores de liberación en forma de recubrimientos poliméricos y matrices así como, opcionalmente, uno o más portadores, excipientes, antiadherentes, materiales de relleno, agentes estabilizantes, aglutinantes, colorantes, fluidizantes y lubricantes (todos, farmacéuticamente aceptables). La memantina (l-amino-3,5-dimetiladamantano), el cual es un análogo de 1-aminociclohexano (descrito, por ejemplo, en las patentes de E.U.A. números 4,122,193; 4,273,774; 5,061,703), es un antagonista de receptor de NMDA no competitivo, sistémicamente activo que tiene una afinidad de baja a moderada por el receptor y una fuerte dependencia de voltaje y una cinética rápida de bloqueo/desbloqueo. Estas características farmacológicas permiten que la memantina bloquee la activación sostenida del receptor bajo condiciones patológicas y que deje rápidamente el canal NMDA durante la activación fisiológica normal del canal. La memantina y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma (por ejemplo, la sal clorhidrato, MW 215.77) fue aprobada en los E.U.A. para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Actualmente se busca la aprobación de memantina para indicación en dolor neuropático (en donde memantina ha demostrado actividad en modelos in vitro) y actualmente ha sido aprobada en los Estados Unidos como una formulación oral para el tratamiento tanto de la enfermedad de Alzheimer como la de Parkinson. De acuerdo con la invención, la memantina se puede utilizar en forma de una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales adecuadas del compuesto incluyen, pero no se limitan a sales de adición de ácido, tales como aquellas elaboradas con los ácidos: clorhídrico, metilsulfónico, bromhídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, maleico, fumárico, maleico, tartárico, cítrico, benzoico, carbónico, cinámico, mandélico, metansulfónico, etansulfónico, hidroxietansulfónico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, ciclohexansulfónico, salicílico, p-aminosalicílico, 2-fenoxibenzoico y 2-acetoxibenzoico. En una modalidad preferida, la sal es clorhidrato de memantina (C12H21N-HCI, MW 215.77). El término "sales" también puede incluir sales de adición de ácidos libres o bases libres. La totalidad de estas sales (u otras sales similares) se pueden preparar por medios convencionales. La totalidad de dichas sales son aceptables en la medida en que no sean tóxicas y no interfieran sustancialmente con la actividad farmacológica deseada. Además, es posible utilizar cualquiera de las sales y formas de base libre de memantina (denominadas de manera colectiva como memantina) y que incluye formas polimórficas, hidratos y solvatos así como formas amorfas de memantina. En una modalidad preferida de la invención, el ingrediente activo es clorhidrato de memantina. En una modalidad, la memantina se formula como una formulación de 12 horas, en donde el ingrediente activo tiene por lo menos aproximadamente 70-80% de disolución después de aproximadamente 12 horas. El ingrediente activo está presente en cantidades que varían desde aproximadamente 1% p/p hasta aproximadamente 20% p/p, de manera preferible desde aproximadamente 1.6% hasta aproximadamente 20% p/p, de manera más preferible desde aproximadamente 2.5% p/p hasta aproximadamente 20% p/p. En una modalidad preferida, el ingrediente activo está presente en cantidades de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 80 mg por comprimido. En una modalidad alternativa, la memantina se formula como una formulación de 6 horas, en donde el ingrediente activo tiene por lo menos una disolución de aproximadamente 70-80% después de aproximadamente 6 horas. El ingrediente activo está presente en cantidades que varían desde aproximadamente 1% p/p hasta aproximadamente 35% p/p, de manera preferible desde aproximadamente 1.6% p/p hasta aproximadamente 35% p/p, de manera más preferible desde aproximadamente 5% p/p hasta aproximadamente 35% p/p. En otra modalidad preferida, el ingrediente activo está presente en cantidades de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 80 mg por comprimido. Para obtener las velocidades de liberación modificadas deseadas, la forma de dosificación de liberación modificada se puede formular como un recubrimiento o matriz polimérica. En una modalidad preferida, la forma de dosificación de liberación modificada se formula como una matriz. Dependiendo de la naturaleza hidrof?lica (susceptible de ser corroída o no) o la naturaleza hidrofóbica de la matriz, la matriz puede ser un material que se expanda al contacto con el fluido gástrico hasta un tamaño que sea suficientemente grande para promover la retención en el estómago mientras se encuentra en el estado digestivo. Además de estas matrices basadas en difusión, la matriz también puede estar en una forma susceptible de ser corroída. El estado digestivo se induce por la ingestión de alimento y comienza con un cambio rápido y profundo en el patrón motor del tracto gastrointestinal superior (Gl). El cambio consiste en una reducción en la amplitud de las contracciones que experimenta el estómago y una reducción en la abertura pilórica a un estado parcialmente cerrado. El resultado es un procedimiento de tamizado que permite que líquidos y partículas pequeñas pasen a través del píloro parcialmente abierto mientras que las partículas indigeribles que son más grandes que el píloro son impulsadas de regreso y retenidas en el estómago. En otras palabras, los fluidos biológicos migran a través de la matriz y disuelven el ingrediente activo el cual se libera por difusión a través de la matriz la cual, simultáneamente, modula la velocidad de liberación. La matriz de liberación controlada en estas modalidades de la invención por lo tanto se selecciona como aquella que puede expandirse a un tamaño suficientemente grande para ser regresada y de esta manera retenida en el estómago, lo que provoca que se produzca la liberación prolongada del medicamento en el estómago en vez de en el intestino. Las descripciones de forma de dosificación oral que se expanden a tamaños que prolongarán el tiempo de permanencia en el estómago se encuentran en las patentes de E.U.A. números 5,007,790, 5,582,837 y 5,972,389, así como en la solicitud de patente internacional (PCT) WO 98/55107 y WO 96/26718. Cada uno de los documentos mencionados en este párrafo se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. En composiciones que comprenden una matriz hidrofílica, la matriz está constituida de un polímero hidrofílico insoluble. Este polímero se selecciona de esteres de celulosa, esteres de carboxivinilo o esteres acrílicos o metacrílicos. Al contacto con fluidos biológicos, la matriz se hidrata y se expande, formando una red o retícula de polímeros, polímeros a través de los cuales se difunden los principios activos solubles. Además, los lípidos, en particular los esteres de glicerilo, se pueden agregar con el fin de modular o disminuir la expansión de la matriz y la velocidad de difusión. No obstante, en la presente invención no se necesitan lípidos para modular la difusión de la matriz. En vez de esto, las composiciones de la invención que se reclama funcionan con la velocidad normal de difusión gástrica, controlada, en parte, por el espesor del comprimido. Además, las composiciones con lípidos pueden incluir numerosos adyuvantes, con frecuencia adyuvantes costosos a concentraciones elevadas, lo que incrementa en gran medida el costo de la composición. Además, dichas composiciones se obtienen por granulación y después con presión de la mezcla formada del polímero, principios activos y diversos adyuvantes. Estas técnicas con frecuencia involucran el uso de solventes orgánicos, el cual subsecuentemente es esencial para recuperación con el fin de evitar que se dispersen a la atmósfera. Además, los trazos de solventes tóxicos pueden permanecer en el producto final, trazos los cuales necesariamente deben ser cuantificados. En general, las matrices expandibles que contienen aglutinantes que son polímeros expandibles en agua y polímeros adecuados son aquellos que son no tóxicos, que se expanden de una manera dimensionalmente ilimitada por imbibiciones de agua y que liberan el medicamento gradualmente con el transcurrir del tiempo. Los ejemplos de polímeros que satisfacen esta descripción incluyen, pero no se limitan a los siguientes: polímeros de celulosa y sus derivados que incluyen, pero que no se limitan a hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa y polisacáridos de celulosa microcristalina y sus derivados, óxidos de polialquileno, polietilenglicoles, quitosana, poli(alcohol vinílico), goma de xantano, copolímeros de anhídrido maleico, poli(vinilpirrolidona), almidón y polímeros basados en almidón, maltodextrinas, poli(2-etil-2-oxazolina), poli(etilenimina), hidrogeles de poliuretano, ácidos poliacrílicos reticulados y sus derivados. Los ejemplos adicionales son copolímeros de los polímeros que se incluyen en lo anterior, los cuales incluyen copolímeros de bloques y copolímeros de injerto. Los ejemplos específicos de copolímeros son PLURONIC R y TECTONICM , los cuales son copolímeros de bloque de óxido de polietileno/óxido de polipropileno disponibles de BASF Corporation, Chemical, Div., Wyandotte, Mich., E.U.A. Los ejemplos adicionales son copolímeros de injerto de poliacrilonitrilo de almidón hidrolizado, conocido comúnmente como "Super Slurper" y disponible de Illinois Corn Growers Association, Bloomington, 111., E.U.A. En las composiciones que comprenden una matriz hidrofóbica, la matriz está constituida de un agente de matriz lipídica de origen natural, por ejemplo cera de abejas, la cual es altamente inocua. No obstante, su composición varía de un lote a otro y su estabilidad con respecto al tiempo no es muy satisfactoria. Como en lo anterior, estas composiciones generalmente se obtienen por granulación (en húmedo o con solventes) y posteriormente compresión, lo que involucra proporciones altas de cada uno de los constituyentes. En la presente invención, los polímeros particularmente preferidos son poli(óxido de etileno), hidroxipropilmetilcelulosa y combinaciones de poli(óxido de etileno) e hidroxipropilmetilcelulosa. El más preferido es hidroxipropilmetilcelulosa. En las formulaciones de liberación modificada de 12 horas, el polímero está presente en cantidades que varían desde aproximadamente 50% p/p hasta aproximadamente 80% p/p> de manera preferible desde aproximadamente 68% hasta aproximadamente 77% p/p. En las formulaciones de liberación modificada de 6 horas, el polímero está presente en cantidades que varían desde aproximadamente 20% p/p hasta aproximadamente 70%» p/p, de manera preferible desde aproximadamente 54% p/p hasta aproximadamente 65%) p/p. La prolongación en el tiempo de los valores de concentración en plasma máximos (Tmax) en comparación con la liberación inmediata, se relacionan con la velocidad de liberación de disolución in vitro del medicamento. La velocidad de liberación de disolución in vitro del medicamento depende de la composición de la matriz. Mediante la utilización de diferentes matrices celulósicas se puede manipular las velocidades de liberación in vitro (disolución del medicamento de más de 70% a aproximadamente 80%) en cualquier punto desde aproximadamente 4 horas hasta 24 horas. De manera preferible desde aproximadamente 6 hasta aproximadamente 12 horas. Las formulaciones tienen un tiempo de concentración plasmática máxima (Tmax promedio) que varía entre aproximadamente 4 y aproximadamente 24 horas, de manera preferible entre aproximadamente 10 y aproximadamente 20 horas y una velocidad de liberación in vitro de más de aproximadamente 70% a aproximadamente 80% en aproximadamente 6 a aproximadamente 12 horas después de la entrada al ambiente de uso. Preferiblemente, las formulaciones tienen una velocidad de liberación de aproximadamente 30% a aproximadamente 60% en aproximadamente 2 a aproximadamente 6 horas. De manera más preferible, las formulaciones tienen una velocidad de liberación de aproximadamente 10% a aproximadamente 50% dentro de la primera hora después de la primera entrada al ambiente de uso seguido por liberación extendida; de manera más preferible, las formulaciones tienen una velocidad de liberación de aproximadamente 10% a aproximadamente 35% dentro de la primera hora. La totalidad del medicamento de la formulación de liberación modificada no libera memantina de inmediato, por ejemplo no más de 80% en aproximadamente 15 a aproximadamente 30 minutos dentro de la primera hora después de entrar al ambiente de uso. Esto es importante de manera que se evite la absorción rápida de la dosis. Los comprimidos de acuerdo con esta invención se pueden preparar por mezclado convencional, desmenuzamiento y técnicas de elaboración de comprimidos que son bien conocidas en la industria de formulaciones farmacéuticas. Por ejemplo, el comprimido de liberación modificado se puede fabricar por compresión directa por medio de punzones y troqueles acoplados a una prensa giratoria de elaboración de comprimidos, expulsión o moldeo por compresión, granulación seguido por compresión o formación de una pasta y extrusión de la pasta en un molde o corte del extruido en longitudes cortas. Preferiblemente, el procedimiento utilizado para preparar comprimidos es compresión directa de la mezcla. Este procedimiento también se prefiere económicamente, debido a que involucra menos operaciones unitarias lo cual involucra un equipo no costoso. Habirualmente, el mezclado directo es un procedimiento difícil y se pueden presentar problemas tales como segregación de combinación, baja capacidad de compresión y una baja uniformidad en el contenido. No obstante, las formulaciones descritas en esta invención no presenta ninguno de dichos problemas. En la presente invención se pueden utilizar uno o más materiales de relleno que incluyen pero que no se limitan a celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, lactosa, derivados de celulosa, almidón, otros fosfatos de calcio, gelatina, alcoholes de azúcar hidratados (por ejemplo sorbita, manita), polivinilpirrolidona y colidona. De manera preferible, los materiales de relleno tales como celulosa microcristalina, fosfato dicálcico y lactosa son los que se utilizan para modificar el patrón de disolución. Cuando se utiliza hidroxipropilmetilcelulosa o etilcelulosa como el material de matriz, las velocidades de disolución pueden ser mucho menores que la velocidad de liberación modificada que se tiene como objetivo. La liberación lenta es debido a que los comprimidos de matriz hidrofóbica liberan el medicamento por un mecanismo de erosión de polímero. Dado que la erosión a partir de una matriz hidrofóbica es muy lenta, también lo es la velocidad de disolución del ingrediente activo soluble con facilidad. Los materiales de relleno también son ingredientes importantes útiles en mejorar el flujo del polvo y la susceptibilidad a compresión para comprimidos de clorhidrato de memantina. En una modalidad, las formas de dosificación que contienen celulosa microcristalina como material de relleno en cantidades desde aproximadamente 5% p/p hasta aproximadamente 80% p/p, de manera más preferible desde aproximadamente 5% p/p hasta aproximadamente 71% p/p, de manera más preferible desde aproximadamente 7% p/p hasta aproximadamente 40% p/p. En otra modalidad, las formas de dosificación contienen fosfato dicálcico dihidratado como uno de muchos materiales de relleno o como el único material de relleno en cantidades desde aproximadamente 5% p/p hasta aproximadamente 80% p/p, de manera más preferible desde aproximadamente 5% p/p hasta aproximadamente 71% p/p, de manera más preferible desde aproximadamente 7% p/p hasta aproximadamente 40% p/p. En modalidades particulares, las formas de dosificación están libres de lactosa. En otra modalidad adicional, las formas de dosificación contienen monohidrato de lactosa como material de relleno. Para formulaciones de liberación de 12 horas, el monohidrato de lactosa está presente en cantidades que varían desde aproximadamente 5% p/p hasta aproximadamente 50% p/p, de manera preferible desde aproximadamente 5% p/p hasta aproximadamente 25% p/p, de manera más preferible desde aproximadamente 6.9% p/p hasta aproximadamente 15% p/p. Para formulaciones de liberación de 6 horas, el monohidrato de lactosa está presente en cantidades que varían desde aproximadamente 5% p/p hasta aproximadamente 75% p/p, de manera preferible desde aproximadamente 5% p/p hasta aproximadamente 50% p/p y de manera mucho más preferible desde aproximadamente 7% p/p hasta aproximadamente 24% p/p. Cuando los comprimidos se elaboran por compresión directa, la adición de lubricantes puede ser útil y algunas veces es importante para promover el flujo de polvo y para evitar o disminuir el "fragmentado", (la ruptura de una porción del comprimido), cuando se libera la presión. Los lubricantes útiles incluyen estearato de magnesio y aceite vegetal hidrogenado (preferiblemente triglicéridos hidrogenados y refinados de los ácidos esteárico y palmítico). En una modalidad preferida, el lubricante es estearato de magnesio. Para las formulaciones de liberación de 12 horas, el estearato de magnesio está presente en cantidades que varían desde aproximadamente 0.8% p/p hasta aproximadamente 1.2% p/p, de manera preferible desde aproximadamente 0.9%) p/p hasta aproximadamente 1.1% p/p. Para las formulaciones de liberación de 6 horas, el estearato de magnesio está presente en cantidades que varían desde aproximadamente 0.4% p/p hasta aproximadamente 0.6% p/p, de manera preferible aproximadamente 0.5%) p/p. Se pueden agregar excipientes adicionales para mejorar la dureza del comprimido, la fluidez del polvo y la friabilidad del comprimido y para reducir la adherencia a la pared del troquel. De acuerdo con la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica de liberación modificada para la administración diaria una vez de memantina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente su sal clorhidrato, a un sujeto humano o animal. Las formulaciones de memantina de la invención son adecuados para el tratamiento de enfermedades del SNC que incluyen pero que no se limitan al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia por SIDA, (patente de E.U.A. número 5,506,231, véase también Parsons et al., Neuropharmacology 1999 Jun;38(6):735-67), dolor neuropático (patente de E.U.A. número 5,334,618), isquemia cerebral (patente de E.U.A. número 5,061,703), epilepsia, glaucoma, encefalopatía hepática, esclerosis múltiple, apoplejía, depresión (patente de E.U.A. número 6,479,553), discinesia tardía, paludismo, virus Boma, hepatitis C (patentes de E.U.A. números 6,034,134 y 6,071,966). Las patologías adicionales para tratamiento de las cuales la memantina es adecuada se describen en las patentes de E.U.A. números 5,614,560 y 6,444,702. Es de interés particular la capacidad para proporcionar alivio de dolor ininterrumpido. En consecuencia, la presente invención proporciona adicionalmente un método para el tratamiento terapéutico o profiláctico de trastornos del SNC en un sujeto humano o animal, el método incluye administrar al sujeto una composición de acuerdo con la presente invención. Para propósitos de la presente invención, el término "liberación sostenida o liberación modificada" significa que la liberación del agente terapéuticamente activo se produce durante un período de tiempo extendido, lo que genera concentraciones plasmáticas pico menores (Cmax) y una Tmax prolongada, en comparación con "liberación inmediata". Los "requerimientos de disolución" y "requerimientos de desintegración" a los que se hace referencia en lo anterior se llevan a cabo utilizando el equipo y las pruebas especificadas por USP XXIV y se llevan a cabo de acuerdo con las Official Monographs individuales de USP XXIV (U.S. Pharmacopoeia and National Formulary USP XXIV / NF 19, capítulo 1088, páginas 2051-2056, 2000), incorporada en la presente como referencia, para uno o varios agentes terapéuticamente activos particulares incluidos en el núcleo del comprimido. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para tratar un estado, trastorno o condición, es suficiente para llevar a cabo dicho tratamiento. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará en base en el compuesto, la enfermedad y la gravedad así como la edad, peso, condición física y capacidad de respuesta del mamífero que va a ser tratado. De acuerdo con la presente invención, en una modalidad, una cantidad terapéuticamente eficaz de memantina es una cantidad eficaz para tratar trastornos del SNC, que incluyen enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson. En otra modalidad, una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad eficaz para tratar dolor neuropático u otras condiciones dolorosas tales como hipersensibilidad visceral. Otros usos incluyen, pero no se limitan al tratamiento de demencia y depresión. La cantidad eficaz del medicamento para acción farmacológica, y por lo tanto la fuerza del comprimido, depende de la enfermedad misma, por ejemplo en la enfermedad de Alzheimer, al paciente inicialmente se le administra una dosis de 5 mg y la dosificación se incrementa progresivamente hasta 10 mg, dos veces al día. Dosis adicionales evaluadas en ensayos clínicos incluyen 40 mg/día. El término "farmacéuticamente aceptable" significa biológica o farmacológicamente compatible para uso in vivo en animales o humanos, y preferiblemente significa aprobado por una agencia reguladora federal o del estado gubernamental o que se incluye en la U.S. Pharmacopeia u otra Pharmacopeia reconocida de manera general para uso en animales, y más particularmente en humanos. Como se utiliza en la presente, el término "tratar" se utiliza en la presente para significar la liberación o el alivio de por lo menos un síntoma de una enfermedad en un sujeto, que incluye, por ejemplo, dolor, enfermedad de Alzheimer, demencia vascular o enfermedad de Parkinson. El término "tratar" puede significar liberar o aliviar la intensidad o duración de una manifestación de enfermedad experimentada por un sujeto en respuesta a un estímulo dado (por ejemplo presión, daño de tejido, temperatura fría, etc.). Por ejemplo, en relación a la demencia, el término "tratar" puede significar suministrar o aliviar daño cognitivo (tal como daño de memoria u orientación) o daño del funcionamiento global (actividades de la vida diaria ADL) o frenado o inversión del deterioro progresivo en ADL o daño cognitivo. Dentro del significado de la presente invención, el término "tratar" también indica suprimir, retrasar el inicio (es decir, el período anterior a la manifestación clínica de una enfermedad) o reducir el riesgo de desarrollo de empeoramiento de una enfermedad. El término "proteger" se utiliza en la presente para significar, evitar el retraso o tratar, o todos, según sea apropiado, el desarrollo o la continuación de agravamiento de una enfermedad en un sujeto. Dentro del significado de la presente invención, la demencia se asocia con un trastorno del SNC, que incluye, sin limitación, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer (AD) síndrome de Down o demencia cerebrovascular (VaD). Los términos "alrededor" y "aproximadamente" significan dentro del intervalo de error aceptable para el valor particular determinado por una persona habitualmente experta en la técnica, lo cual dependerá, en parte, de como se mira o determine dicho valor, es decir, las limitaciones del sistema de medición. Por ejemplo, "aproximadamente" puede significar dentro de uno o más de 1 desviaciones estándar, como se práctica en la técnica. De manera alternativa, "aproximadamente" con respecto a las composiciones puede significar más o menos un intervalo de hasta 20%, de manera preferible hasta 10%, de manera más preferible hasta 5%. De manera alternativa, particularmente con respecto a sistemas o procesos biológicos, el término puede significar, dentro de un orden de magnitud, preferiblemente dentro de 5 múltiplos y de manera más preferible dentro de 2 múltiplos de un valor. Cuando se describen valores particulares en la solicitud y en las reivindicaciones, a menos que se establezca de otra manera, el término "aproximadamente" significa dentro de un intervalo de error aceptable para el valor particular. Por ejemplo, cuando se hace referencia a un período de tiempo, por ejemplo horas, los valores actuales (+20%) son más aplicables. De esta manera, 6 horas puede ser, por ejemplo, 4.8 horas, 5.5 horas, 6.5 horas, 7.2 horas así como las 6 horas habituales. El término "factor de similitud" o "factor f2" como se utiliza en la presente, se refiere a una manera de comparar perfiles de disolución de dos productos diferentes (Multisource Pharmaceutical Products: Guidelines on Registration Requirements to establish Interchangeability, Quality Assurance and Safety: Medicines, Essential Drugs and Medicines Policy, Worl Health Organization, 1211 Ginebra 27, Suiza, páginas 11-12, 2004, incorporada en la presente como referencia). Esta solución matemática independiente del modelo compara el perfil de disolución de los dos productos: el de prueba y el de referencia (o dos fuerzas, de productos preaprobados y postaprobados del mismo fabricante). Se recomienda que las pruebas se realicen bajo las mismas condiciones de prueba. Los puntos de tiempo de disolución para ambos perfiles deben ser iguales, por ejemplo, para productos de liberación inmediata, por ejemplo a los 10, 15, 30, 45 y 60 minutos y para productos de liberación extendida, por ejemplo 1, 2, 3, 5 y 8 horas. Únicamente un punto de tiempo debe considerarse después de disolución 85% del producto de referencia. Un valor f2 de 50 o mayor (50-100) asegura la igualdad o equivalencia de las dos curvas y por lo tanto el desempeño de los dos productos. El factor de similitud f2 se puede calcular utilizando la ecuación: f2 = 50 logltl+Onjt- " (Rt - Tt) 100} en donde Rt y Tt son el porcentaje acumulativo de medicamento disuelto en cada uno de los n puntos de tiempos seleccionados del producto de comparación (referencia) y de (prueba), respectivamente. Para productos los cuales se disuelven muy rápidamente, es decir, más de 85% de disolución en 15 minutos o menos, no es necesario una comparación de perfil. Para cápsulas con esferas de liberación extendida, en donde la fuerza difiere únicamente en el número de esferas que contienen la porción activa, la comparación de perfil de disolución (f2 > 50) bajo una condición de prueba recomendada es suficiente para un observador de parámetros biológicos. Un observador de parámetros biológicos es un observador de una autoridad reguladora de un requerimiento de bioequivalencia de una formulación nueva en comparación con una anterior. En lo que respecta para comprimidos de liberación extendida, como en la presente invención, cuando el producto de medicamento está en la misma forma de dosificación pero en una fuerza diferente, y es proporcionalmente similar en sus ingredientes activos e inactivos y tiene el mismo mecanismo de liberación de medicamento, se puede otorgar una fuerza menor a un observador de parámetros biológicos si presenta perfiles de disolución similares, f2 > 50, en tres amortiguadores de pH diversos (entre pH 1.2 y 7.5) por el método de prueba recomendado. El término "estabilidad de disolución", como se utiliza en la presente, se refiere a la similitud de perfiles de disolución (factor de similitud mayor de 50, en comparación con la inicial) obtenido en diferentes períodos de almacenamiento en condiciones variables tanto de temperatura como de humedad. El término "sustancialmente la misma estabilidad de disolución" significa similitud del factor f2 de más de 50, en comparación con un perfil de disolución de referencia. El término "entrar en un ambiente de uso" significa el contacto de una formulación de la invención con los fluidos gástricos del paciente al quien se le va a administrar, o con un fluido diseñado para estimular el fluido gástrico.

EJEMPLOS La presente invención se comprenderá mejor con referencia a los siguientes ejemplos, los cuales se proporcionan como ejemplares de la invención y de ninguna manera de limitación.

EJEMPLO 1 Preparación de comprimidos de liberación modificada de clorhidrato de memantina.

El presente ejemplo describe el procedimiento de desarrollar comprimidos de liberación modificada de clorhidrato de memantina en dosificaciones de 7, 10, 20, 28, 40 mg y 80 mg. Las siguientes tablas proporcionan la constitución ejemplar de comprimidos de liberación modificada que incluyen a los componentes activos, la matriz polimérica y otros excipientes para las formas de dosificación especificadas con períodos de tiempo de liberación determinada específicos.

TABLA 1 Las siguientes tablas ilustran la composición de comprimidos de liberación modificada que incluyen los componentes activos, matriz polimérica y celulosa microcristalina o materiales de relleno de fosfato dicálcico.

TABLA 2 Se preparan lotes de prueba de cada uno de los comprimidos, de acuerdo con los procedimientos indicados en lo siguiente.

Preparación de la combinación para elaboración de comprimidos. Se mezclan el clorhidrato de memantina, HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa, vehículo portador oral Synchron, tipo KF), monohidrato de lactosa, NF y dióxido de silicio coloidal, NF, (Cab-O-SilMR) en un equipo V-Blender durante 10 minutos. Se agrega talco (un componente antiadherente) a la mezcla anterior y se mezcla durante 5 minutos.

Finalmente se agrega estearato de magnesio a la mezcla y se mezcla durante 5 minutos. La combinación se descarga en un recipiente revestido con revestimientos de bolsa de polietileno doble y se etiqueta como "combinación final para compresión". Compresión de los comprimidos. La combinación se comprime utilizando una prensa giratoria de comprimidos. La forma del comprimido para comprimidos de disolución de 12 horas es circular y el peso de comprimido promedio objetivo es de aproximadamente 400 mg. El diámetro de los comprimidos es de 11 mm (0.4375 pulgadas). La forma del comprimido para los comprimidos de disolución de 6 h es circular y el peso del comprimido promedio objetivo es de aproximadamente 200 mg. El diámetro de los comprimidos es de 7.9 mm (0.3125 pulgadas). Durante la compresión, se realizan los siguientes controles periódicamente: peso del comprimido, dureza del comprimido y espesor del comprimido. Además, se llevan a cabo pruebas de disolución en los comprimidos de 10 mg, 20 mg y 40 mg para las formulaciones de liberación de 6 horas, así como para 20 nig, para la formulación de liberación de 12 horas. Para las pruebas de disolución, se prueban comprimidos de dureza diferente utilizando el equipo USP aparatos II utilizando 900 ml de amortiguador pH 1.2 (U.S. Pharmacopoeia and National Formulary, USP XXIV / NF 19, Capítulo 711, páginas 1941-1943, 2000). Los datos se presentan en la tabla 3 a continuación.

TABLA 3 Las formulaciones para los comprimidos de clorhidrato de memantina para fuerzas de 10, 20 y 40 mg se incrementan. Estos lotes muestran excelente estabilidad después del almacenamiento a 40°C/75% RH en frascos HDPE sin desecante después de dos meses y seis meses. Véanse las figuras 1 y 2 para resultados de disolución, en donde todos los comprimidos funcionaron satisfactoriamente, en o cerca de los valores iniciales. Además, se probaron comprimidos de 20 mg para estabilidad de disolución de las formulaciones de liberación de 6 horas y de 12 horas. En las figuras 3 y 4 se muestran los perfiles de disolución para los lotes (01074H, 6 horas y 01075H 12 horas) de hasta 6 meses a 40°C/75% RH. Los perfiles de disolución de los comprimidos de memantina de liberación modificada preparados para dosis de 7 mg y 28 mg utilizando tres materiales de relleno diferentes -monohidrato de lactosa, fosfato dicálcico y celulosa microcristalina- se proporcionan en la figura 10.

EJEMPLO 2 Estudio farmacocinético de memantina El presente ejemplo demuestra la biodisponibilidad de comprimidos de memantina de liberación inmediata en comparación con comprimidos de memantina de liberación modificada.

MATERIALES Y MÉTODOS El diseño de estudio en el presente ejemplo es un estudio de etiqueta abierta, de un solo centro, de 57 días en 24 sujetos sanos y jóvenes, con edades que varían de 18 a 35 años. Los sujetos experimentaron evaluación para su inclusión en el estudio, que consiste de antecedentes médicos completos, un examen físico completo con signos vitales, un ECG de 12 electrodos, evaluaciones de laboratorio clínico que consisten de CBC (que incluye diferencial), química clínica, urianálisis, RPR/VDRL, pruebas contra VIH 1 y 2, un análisis de drogas de abuso (que incluyen alcohol y nicotina), anticuerpos anti-HCV y HbsAg. A los sujetos del género femenino se les realizó la prueba sérica de ß-hCG para embarazo realizada en el momento del análisis para su inclusión en el examen y una prueba de embarazo en la orina en el día -1. Los criterios de inclusión incluyen consentimiento informado, examen físico normal, y pertenencia a un grupo de adultos sanos entre 18 y 35 años de edad, sin hábito de fumar, dentro de 15% del peso corporal ideal en relación a la altura y una frecuencia cardiaca en posición sentada no menor de 50 latidos por minuto por palpitación, y una frecuencia cardiaca no menor de 50 latidos por minuto, registrada por ECG. Los criterios para exclusión incluyen hipersensibilidad a memantina u otros antagonistas de NMDA, presencia de alguna enfermedad clínicamente significativa, una presión sanguínea sistólica en reposo mayor de 180 mmHg o menor de 100 mmHg, o una presión sanguínea distólica en reposo mayor de 100 mmHg o menor de 60 mmHg en el momento del análisis inicial, anomalías significativas en el ECG, antecedentes de abuso por alcohol o de sustancias, resultados positivos de las pruebas a drogas de abuso, consumo de cafeína dentro de las 48 horas o de alcohol dentro de las 72 horas antes de la prueba, participación en otras investigaciones clínicas dentro de los últimos 30 días del estudio, condiciones clínicas asociadas con memantina, los medicamentos concomitantes y el hecho de que las mujeres amamanten o no. Existen tres regímenes de tratamiento que incluyen un comprimido de 10 mg de clorhidrato de memantina de liberación inmediata (disolución en 30 minutos, tratamiento A), un comprimido de 20 mg de clorhidrato de memantina de liberación modificada (formulación I, disolución durante 6 horas, tratamiento B) y un segundo comprimido de 20 mg de clorhidrato de memantina de liberación modificada (formulación II, disolución durante 12 horas, tratamiento C). Los sujetos recibieron tres tratamientos en los días de estudio 1, 22 y 43 de una manera cruzada separado por un período de eliminación de 21 días en secuencias de tratamiento aleatorizadas. El tratamiento de liberación inmediata se administró dos veces al día, a las 0800 y 1200 horas, durante un día. Los tratamientos de liberación modificada se administraron una vez al día a las 0800 horas. La formulación A se discute con detalle en la solicitud copendiente presentada de manera simultánea con esta solicitud, expediente del apoderado número 03269/100M544-US1. Los sujetos se incluyeron en un ambiente en donde no se fuma aproximadamente a las 1900 horas los días -1, 21 y 42. Hubo un total de seis estancias durante la noche para cada sujeto (días -1, 1, 21, 22, 42 y 43). Los sujetos se sometieron a control tanto de dieta como de fluidos y no recibieron medicamentos concomitantes. Se registraron durante el curso del estudio los signos vitales y eventos adversos. Se obtuvieron muestras de sangre para la determinación de memantina de cada sujeto durante el curso del estudio los días 1, 22 y 43 en el estudio después de la administración del medicamento a las 0800 horas durante el curso del estudio en los siguientes tiempos: hora 0.0 (antes de la dosis), cada hora durante las primeras 12 horas, 14, 24, 36, 48, 72, 96, 144, 192, 240, 228 y 336 horas después de la dosis. El número de muestras de sangre se somete a análisis farmacocinético para la determinación de la concentración de memantina. Se recolectan aproximadamente 5 ml de sangre por muestra después de la dosificación de los días 1 , 22 y 43. Se centrifugan las muestras de plasma y se cosecha el plasma de cada muestra. Posteriormente las muestras se congelan instantáneamente en un baño de alcohol isopropílico/hielo seco y se almacenan en un congelador a -70°C. Procedimientos bioanalíticos. El procedimiento bioanalítico utilizado para medir las concentraciones plasmáticas de memantina se valida para demostrar precisión, linealidad, reproducibilidad y precisión de los procedimientos analíticos. Se desarrolla un método de CL/EM/EM (cromatografía líquida/espectroscopia de masas/espectroscopia de masas en tándem) para la determinación de memantina en plasma humano. Después de la adición de 10 ng de estándar interno de [2H6] -memantina y amortiguador de carbonato de sodio 0.5M a los estándares de plasma y las muestras, los compuestos se extraen con acetato de etilo. La capa orgánica se aisla y se seca a temperatura ambiente bajo vacío en un concentrador de muestra (Savant). El residuo seco se analiza después de reconstitución en fase móvil. Los componentes de las muestras reconstituidas se separan en una columna Zorbax SB-C8 (150 x 4.6 mm, 3.5 µm) y se detectan por ionización química a presión atmosférica (APCI) con monitoreo de reacción seleccionada (SRM) en modo de ion positivo. El SRM utiliza precursor -> iones de producto positivo de m/z 180 -> 163 y m/z 186 -> 169 para monitorear memantina y su estándar interno, respectivamente. Los iones moleculares protonados de memantina y [ H6]-memantina son los iones precursores para el modo SRM. La proporción de altura pico de ion de producto de memantina respecto a su estándar interno es la respuesta utilizada para cuantificación. Los estándares de plasma de la validación del método muestran una precisión de +8.2% de desviación y la precisión no excede de 7.6% CV. La precisión para la determinación de memantina en controles de calidad de plasma está dentro de +8.8% de desviación con una precisión que no excede de 9.8% CV. El límite inferior de cuantificación del método es 0.5 ng/ml. Análisis farmacocinético. Se calcularon parámetros farmacocinéticos utilizando el programa WinNonlin (versión 3.3, Pharsight Corporation, Mountain View, CA). Se determinaron los siguientes parámetros a partir de las concentraciones plasmáticas de memantina después de la administración de una dosis única: el área debajo de la curva de tiempo de concentración plasmática (AUC0 t,, AUC0-24, y AUCo-co), la concentración plasmática máxima (Cmax), el tiempo de concentración plasmática máxima (Tmax), la vida media de eliminación \a) y el tiempo de residencia medio (MRT). Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) y el tiempo de concentración máxima (Tmax) para memantina se determinaron por observación. Se calcula la constante de velocidad de primer orden, ?z, que describe la declinación terminal en plasma, por WinNonlin (versión 3,3) utilizando regresión lineal logarítmica de la fase lineal terminal de las curvas de concentración plasmática media-tiempo de memantina. Las determinaciones de la vida media de eliminación terminal (T?/2), en horas, se calculan con la ecuación 1 : t 0.693 . , , 1U2 = ecuación 1 K El área inferior de la concentración plasmática versus curva de tiempo hasta la última concentración mesurable en un tiempo t (AUCo-t) o a las 24 horas (AUC0- 24) se calcula por la integración numérica utilizando la regla trapezoidal lineal (ecuación 2). n A £/C0_, = ? 0.5 • (C, +C,_, ) • t, - /,_, ) Ecuación 2 ?=2 en donde C¡ es la concentración plasmática en el punto de tiempo de muestreado correspondiente t¡. El área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo hasta el momento infinito (AUC0-8) de memantina se calcula utilizando la siguiente (ecuación 3): AUC0_8 = AUC0_{ +-J L ecuación 3 en donde Ciast es la última concentración mesurable en el perfil de concentración- tiempo . Se calcula MRT utilizando lo siguiente (ecuación 4): MRT Ecuación 4 AUC0_8 en donde AUMC es el área debajo de la curva de primer momento. Las estadísticas descriptivas para los parámetros farmacocinéticos de memantina Cmax, tmax, AUC0-t, AUC0_24, AUC0-8, t?/2 y MRT se proporcionan para sujetos quienes completaron el estudio. Se realizaron comparaciones entre tratamiento utilizando ANOVA apropiado para un diseño cruzado de 3 vías.

RESULTADOS Eventos adversos. No existen eventos adversos graves reportados.

Diecinueve (82.6%) de los veintitrés sujetos reportaron un total de 42 eventos adversos emergentes en el tratamiento después de la administración de los tratamientos A, B y C. No hay diferencias significativas en el número de eventos adversos observados con tratamiento alguno. Se observaron un total de 14, 12 y 16 eventos adversos después de los tratamientos A, B y C, respectivamente. Los eventos adversos más comunes (es decir, que se presentan en tres o más sujetos) fueron cefalea, mareos, flatulencia e infección. Resultados farmacocinéticos. Las concentraciones plasmáticas medidas de memantina se ilustran en la figura 5 (escala lineal) y en la figura 6 (escala semilogarítmica). La figura 7 presenta las concentraciones plasmáticas medias de memantina durante las primeras 24 horas después de la dosis. La concentración de memantina pico es más elevada después de la administración de la formulación IR (tratamiento A) y menor después de la administración de la formulación II MR (tratamiento C). La media (+ SD) de parámetros farmacocinéticos de memantina después de los tratamientos A, B y C se incluye en lo siguiente.

TABLA 4 En la tabla 5 se presentan a continuación las comparaciones estadísticas de los parámetros de memantina TABLA 5 La absorción de memantina a partir de comprimidos de liberación modificada se retrasa en comparación con un comprimido de liberación inmediata. La velocidad y el grado de absorción de memantina se reduce después de la administración de las formulaciones de liberación modificada en comparación con la formulación de liberación inmediata. De manera importante, la velocidad de absorción (Tmax) se retrasa de 8.2 horas para el comprimido IR (es decir, aproximadamente 4 horas después de la administración del segundao comprimido) a 12.1 horas y 19.3 para las dos formulaciones MR. Aunque la liberación moderada tiene una velocidad más lenta y una extensión de la absorción, existe una mejor tolerabilidad de la dosis de liberación moderada. No se observaron diferencias en la vida media de eliminación terminal entre tratamientos. Los intervalos de confianza 90% para la comparación de Cmax, AUC0-24, AUCo-t y AUCo-8 transformados logarítmicamente para el tratamiento B (MR formulación I) versus tratamiento A (comprimido IR) muestra una reducción significativa en el valor Cmax medio de la MR formulación I, pero no en los valores del parámetro AUC en comparación con el comprimido IR. Los intervalos de confianza 90% para la comparación de Cmax, AUC0_24, AUCo-, y AUCo-8 transformado logarítmicamente para el tratamiento C (MR formulación II) versus tratamiento A (IR comprimido) muestra reducciones significativas en la media de Cmax y los valores AUC del MR formulación II en comparación con el comprimido IR.

DISCUSIÓN En este estudio, se encontró que las dosis diarias únicas de 20 mg de memantina, administrado como dos dosis de 10 mg de comprimido de liberación inmediata, separada por un intervalo de 4 horas, son seguras y bien toleradas. No hubo eventos adversos graves observados en este estudio. La velocidad y el grado de absorción de memantina es menor después de la administración de los comprimidos de liberación inmediata. Los valores Cmax promediaron 24.92, 20.37 y 17.48 ng/ml para el comprimido de liberación inmediata (tratamiento A), la formulación I de comprimido de liberación modificado (tratamiento B) y la formulación II de comprimido de liberación modificado (tratamiento C), respectivamente. El AUC0_8 promedio 1969, 1827 y 1730 ng.h/ml para el comprimido de liberación inmediato (tratamiento A), la formulación I de comprimido de liberación modificado (tratamiento B) y la formulación II de comprimido de liberación modificado (tratamiento C), respectivamente. La Tma? media fue de 8.2 horas, 12.1 horas y 19.3 horas, para los tratamientos A, B y C, respectivamente. Los intervalos de confianza 90% para la comparación de Cmax, AUC0_24, AUC0-t y AUC0-8 transformadas logarítmicamente para el tratamiento B (MR formulación I) versus tratamiento A (comprimido IR) mostraron una reducción significativa en el valor Cmax medio de MR formulación I pero no en los valores del parámetro AUC en relación al comprimido IR. Los intervalos de confianza 90%) para la comparación de Cmax, AUCo-2 , AUCo-t y AUCo-8 transformados logarítmicamente para el tratamiento C (MR formulación II) versus el tratamiento A (comprimido IR) muestran reducciones significativas en Cma? media y valores de AUC de MR formulación II en relación al comprimido IR. No se observaron diferencia sen la vida media de eliminación terminal de memantina a través de los diferentes tratamientos. No hay diferencias estadísticamente significativas en la vida media de eliminación media o la media de los valores de Cmax, AUCo-t y AUC0-8 ajustadas en peso, entre sujetos del género masculina y femenino después de la administración de las formulaciones IR o MR. En conclusión, la Tma? retrasada para las dos formulaciones de liberación modificada es indicativa de una velocidad de absorción más lenta en comparación con los comprimidos de liberación inmediata y demuestra que se obtienen características de liberación deseadas. Ambas formulaciones retrasaron Tmax y por lo tanto son aceptables.

El tratamiento B (formulación de 6 horas) tiene una biodisponibilidad mayor que el tratamiento C (formulación de 12 horas).

EJEMPLO 3 Velocidades de disolución de memantina de liberación modificada proporcional a la dosis El presente ejemplo demuestra las diferentes velocidades de disolución para formulaciones de liberación de 6 horas proporcionales a las dosis de clorhidrato de memantina 10 mg, 20 mg y 40 mg. La siguiente tabla proporciona la constitución de los comprimidos de liberación modificada que incluyen los componentes activos, la matriz polimérica y otros excipientes para las formas de dosificación específicas con períodos de tiempo de liberación objetivo específicos.

TABLA 6 Disolución de la formulación proporcional a la dosis. Las formulaciones de 10 mg en comparación con 40 mg no tienen velocidades de disolución proporcional, es decir, 40 mg son más lentas que 10 mg. Nótese que las relaciones de área respecto a volumen se obtienen constantes. En el sistema de matriz de tipo de erosión/difusión, es importante mantener este parámetro constante para proporcionar la misma erosión y flujo de difusión. Los datos de proporcionalidad de dosis, que se muestran en la figura 8, demuestran las velocidades variables. En la figura 8, los comprimidos de 10 mg tienen forma circular y los comprimidos de 20 mg y 40 mg son comprimidos de forma ovalada. La forma de los comprimidos es crítica para obtener las características de difusión que se desean. EJEMPLO 4 Liberación modificada de memantina El presente ejemplo demuestra de manera ejemplar las formulaciones de liberación de 6 horas y 12 horas de clorhidrato de memantina. Se desarrollaron formulaciones de 40 mg (6 horas) con un peso de llenado de 300 a 600 mg total. El peso total fue de 200 mg para la formulación de "6 horas" utilizado en el estudio farmacocinético. El estudio optimiza las propiedades de flujo y compresión de la formulación del comprimido. Se preparan una serie de lotes al hacer variar la cantidad de monohidrato de lactosa como material de relleno para estudiar su efecto sobre las propiedades de flujo y compresión. Los objetivos específicos de esta serie de lotes son los siguientes: • Estudiar el efecto de nivel de monohidrato de lactosa sobre el flujo del polvo y las propiedades de compresión, con un peso del comprimido de 400 mg, 500 mg y 600 mg. • Estudiar el efecto de incrementar la cantidad de lactosa en los perfiles de disolución en un peso de comprimido de 400 mg, 500 mg y 600 mg. • Estudiar el efecto de la forma del comprimido sobre el perfil de disolución: circular y ovalada. • Investigar si las formulaciones son proporcionales a las dosis a concentraciones más altas de lactosa en pesos de comprimidos de 400 mg y 600 mg • Estudiar el efecto de las condiciones de almacenamiento sobre el funcionamiento del producto. La siguiente tabla muestra las formulaciones de 6 horas: TABLA 7 Los lotes se subdividen adicionalmente. Las razones para la subdivisión se proporcionan en la tabla siguiente.

TABLA 8 Se evaluaron las propiedades de polvo de las combinaciones finales para compresión. Durante la compresión se observó visualmente excelente flujo de polvo a través de la tolva. La siguiente tabla presenta los resultados de la prueba del polvo. TABLA 9 Los resultados anteriores indican que cuando se incrementa el nivel de lactosa de 112 a 394 mg (peso de comprimido de 300 mg a 600 mg) no hay cambio significativo en las propiedades del polvo. Para todas las combinaciones estudiadas, la propiedades de flujo y compresión son buenas. Los comprimidos finales para cada uno de los sublotes tiene buenos valores de dureza y friabilidad. El efecto de los diferentes tipos de lactosa y el peso final en los procesos de compresión y disolución también se estudiaron. El estudio de formulación actual se ejecutó para optimizar procedimientos de compresión, propiedades de flujo y compresión de la formulación de comprimido. Se preparan una serie de lotes al hacer variar la cantidad de lactosa, tanto anhidra como monohidratada. La siguiente tabla detalla las formulaciones. TABLA 10 Todos los pesos están en mg No se observaron diferencias significativas en la compresibilidad entre la combinación con monohidrato de lactosa en comparación con las anhidras. En la figura 9 se muestran los datos de disolución. Los datos no muestran diferencia significativa entre los perfiles de disolución para las formas monohidratada y anhidra de lactosa. El incremento a la cantidad de lactosa no afecta la velocidad de liberación. Se concluye que la velocidad de liberación depende de la cantidad de Synchron KF para estas formulaciones. Con respecto a las propiedades de flujo y compresión de clorhidrato de memantina, Synchron KF y lactosa, se observa que la memantina misma tiene pobres propiedades de flujo y el índice de fluidez es de 23.5. Esto se atribuye a partículas de forma de agujas del medicamento. La propiedad de flujo de la lactosa (ambas formas) se observa visualmente y se considera que es excelente. El examen microscópico muestra que las partículas de monohidrato de lactosa son más grandes y de forma más esférica. La forma anhidra muestra aglomerados en forma irregular. En base en estos resultados, se prefiere la forma monohidratada. La presente invención no se limita en alcance a las modalidades específicas descritos en la presente. En realidad diversas modificaciones de la invención, además de las que se describen en la presente, se volverán evidentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la descripción precedente y las figuras anexas. Se pretende que tales modificaciones se encuentren dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Debe entenderse además que todos los valores son aproximados y se proporcionan para descripción. Las patentes, solicitudes de patentes, descripciones de producto y protocolos se mencionan en esta solicitud, cuyas descripciones se incorporan en la presente como referencia en su totalidad para todo propósito.

Claims (34)

1. REIVINDICACIONES Una forma de dosificación oral sólida de liberación modificada, caracterizada porque comprende: (a) por lo menos un ingrediente terapéuticamente activo que se selecciona del grupo que consiste de memantina y una sal farmacéuticamente aceptable de memantina, y (b) un portador polimérico farmacéuticamente aceptable que contribuye sustancialmente a la modificación de la liberación del ingrediente activo, la forma de dosificación sostiene la liberación del agente terapéuticamente activo desde aproximadamente 4 horas hasta aproximadamente 24 horas después de la entrada de la forma al ambiente de uso, en donde la forma de dosificación tiene una velocidad de disolución mayor de aproximadamente 80% después de su paso de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 12 horas después de su entrada al ambiente de uso.
2. 2. La forma de dosificación oral sólida de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ingrediente activo es clorhidrato de memantina.
3. 3. La forma de dosificación oral sólida de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque la velocidad de disolución de más de aproximadamente 80% se obtiene después de aproximadamente 12 horas.
4. 4. La forma de dosificación oral sólida de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque comprende el ingrediente activo en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 1.0% p/p hasta aproximadamente 20% p/p.
5. 5. La forma de dosificación oral sólida de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque la velocidad de disolución de más de aproximadamente 80% se obtiene después de aproximadamente 6 horas.
6. 6. La forma de dosificación oral sólida de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el ingrediente activo está presente en cantidades que varían desde aproximadamente 1.0% p/p hasta aproximadamente 35% p/p.
7. 7. La forma de dosificación oral sólida de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el portador polimérico es una matriz polimérica.
8. 8. La forma de dosificación oral sólida de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque la matriz polimérica es una matriz expandible y comprende hidroxipropilmetilcelulosa.
9. 9. La forma de dosificación oral sólida de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la velocidad de disolución de más de aproximadamente 80% se obtiene después de aproximadamente 12 horas, y en donde la hidroxipropilmetilcelulosa está presente en cantidades desde aproximadamente 50% p/p hasta aproximadamente 80% p/p.
10. 10. La forma de dosificación oral sólida de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la velocidad de disolución de más de aproximadamente 80% se obtiene después de aproximadamente 6 horas, y en donde la hidroxipropilmetilcelulosa está presente en cantidades desde aproximadamente o 20%) p/p hasta aproximadamente 70% p/p.
11. 11. La forma de dosificación oral sólida de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende además un material de relleno. 5
12. 12. La forma de dosificación oral sólida de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada porque el relleno es monohidrato de lactosa. 0
13. 13. La forma de dosificación oral sólida de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la velocidad de disolución de más de aproximadamente 80% se obtiene después de aproximadamente 12 horas, y el monohidrato de lactosa está presente en una cantidad desde aproximadamente 5% p/p hasta aproximadamente 50% p/p.
14. 14. La forma de dosificación oral sólida de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la velocidad de disolución de más de aproximadamente 80% se obtiene después de aproximadamente 6 horas, y el monohidrato de lactosa está presente en cantidades desde aproximadamente 5% p/p hasta aproximadamente 75% p/p.
15. 15. La forma de dosificación oral sólida de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 1 1, caracterizada porque el material de relleno es celulosa microcristalina.
16. 16. La forma de dosificación oral sólida de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque la celulosa microcristalina está presente en una cantidad desde aproximadamente 5% p/p hasta aproximadamente 80% p/p.
17. 17. La forma de dosificación oral sólida de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el material de relleno es fosfato dicálcico.
18. 18. La forma de dosificación oral sólida de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el fosfato dicálcico está presente en una cantidad desde aproximadamente 7% p/p hasta aproximadamente 40% p/p.
19. 19. La forma de dosificación oral sólida de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende además un lubricante.
20. 20. La forma de dosificación oral sólida de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el lubricante es estearato de o magnesio.
21. 21. La forma de dosificación oral sólida de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque la velocidad de disolución de más de aproximadamente 80% se obtiene después de aproximadamente 12 horas, y 5 en donde el estearato de magnesio está presente en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 0.8% p/p hasta aproximadamente 1.2% p/p.
22. 22. La forma de dosificación oral sólida de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque la velocidad de disolución 0 de más de aproximadamente 80% se obtiene después de aproximadamente 6 horas, y en donde el estearato de magnesio está presente en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 0.4% p/p hasta aproximadamente 0.6% p/p.
23. 23. La forma de dosificación oral sólida de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque comprende además uno o más componentes que se seleccionan del grupo que consiste de portadores, excipientes, antiadherentes, materiales de relleno, agentes estabilizantes, aglutinantes, colorantes, fluidizantes y lubricantes.
24. 24. Una forma de dosificación oral sólida de liberación modificada, caracterizada porque comprende: (a) entre aproximadamente 2.5% p/p y aproximadamente 20.0% p/p o de clorhidrato de memantina; (b) entre aproximadamente 68% p/p y aproximadamente 77% p/p de hidroxipropilmetilcelulosa; (c) entre aproximadamente 6.9% p/p y aproximadamente 15% p/p de monohidrato de lactosa; 5 (d) entre aproximadamente 0.8% p/p y aproximadamente 1.3% p/p de sílice ahumada; (e) entre aproximadamente 3.0% p/p y aproximadamente 5% p/p de talco; y (f) entre aproximadamente 0.9% p/p y aproximadamente 1.1% p/p de 0 estearato de magnesio; en donde la velocidad de disolución de clorhidrato de memantina de más de aproximadamente 80% se obtiene después de aproximadamente 12 horas.
25. 25. Una forma de dosificación oral sólida de liberación modificada, caracterizada porque comprende: (a) entre aproximadamente 5% p/p y aproximadamente 35% p/p de clorhidrato de memantina; (b) entre aproximadamente 54% p/p y aproximadamente 65% p/p de hidroxipropilmetilcelulosa; (c) entre aproximadamente 7% p/p y aproximadamente 24% p/p de monohidrato de lactosa; (d) entre aproximadamente 0.8% p/p y aproximadamente 1.3% p/p de sílice ahumada; (e) entre aproximadamente 3.0% p/p y aproximadamente 5.0% p/p de talco; y (f) entre aproximadamente 0.4% p/p y aproximadamente 0.6% p/p de estearato de magnesio; en donde la velocidad de disolución de clorhidrato de memantina de más de aproximadamente 80% se obtiene después de aproximadamente 6 horas.
26. 26. Una forma de dosificación oral sólida de liberación modificada, caracterizada porque comprende: (a) entre aproximadamente 5% p/p y aproximadamente 35% p/p de clorhidrato de memantina; (b) entre aproximadamente 54% p/p y aproximadamente 65% p/p de hidroxipropilmetilcelulosa; (c) entre aproximadamente 7% p/p y aproximadamente 40% p/p de celulosa microcristalina; (d) entre aproximadamente 0.8% p/p y aproximadamente 1.3% p/p de sílice ahumada; (e) entre aproximadamente 3.0% p/p y aproximadamente 5.0% p/p de talco; y (f) entre aproximadamente 0.4% p/p y aproximadamente 0.6% p/p de estearato de magnesio; en donde la velocidad de disolución de clorhidrato de memantina de más de aproximadamente 80% se obtiene después de aproximadamente 6 horas.
27. 27. Una forma de dosificación oral sólida de liberación modificada, caracterizada porque comprende: (a) entre aproximadamente 5% p/p y aproximadamente 35% p/p de clorhidrato de memantina; (b) entre aproximadamente 54%» p/p y aproximadamente 65% p/p de hidroxipropilmetilcelulosa; (c) entre aproximadamente 7% p/p y 40% p/p de fosfato dicálcico; (d) entre aproximadamente 0.8% p/p y aproximadamente 1.3% p/p de sílice ahumada; (e) entre aproximadamente 3.0% p/p y aproximadamente 5.0% p/p de talco; y (f) entre aproximadamente 0.4% p/p y aproximadamente 0.6% p/p de estearato de magnesio; en donde la velocidad de disolución de clorhidrato de memantina de más de aproximadamente 80% se obtiene después de aproximadamente 6 horas.
28. 28. La forma de dosificación oral sólida de liberación modificada de conformidad con una de las reivindicaciones 24 a 27, caracterizada porque la forma de dosificación oral sólida de liberación modificada es un comprimido.
29. 29. La forma de dosificación oral sólida de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la velocidad de disolución presentada por la forma de dosificación oral sólida de liberación sólida modificada después de aproximadamente 1 hora es de por lo menos aproximadamente 10% y hasta aproximadamente 35%.
30. 30. La forma de dosificación oral sólida de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la velocidad de disolución presentada por la forma de dosificación oral sólida de liberación modificada después de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 horas es de por lo menos aproximadamente 30% y hasta aproximadamente 60%.
31. 31. La forma de dosificación oral sólida de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la forma de dosificación oral sólida de liberación modificada se administra una vez al día.
32. 32. El uso de un ingrediente activo caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de memantina y una sal farmacéuticamente aceptable de memantina y un portador farmacéuticamente aceptable, para preparar una forma de dosificación oral sólida de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 1 , para tratar demencia de Alzheimer ligera, moderada o grave.
33. 33. El uso de un ingrediente activo caracterizado porque que se selecciona del grupo que consiste de memantina y una sal farmacéuticamente aceptable de memantina y un portador farmacéuticamente aceptable, para preparar una forma de dosificación oral sólida de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 1 , para tratar dolor neuropático.
34. 34. Un método para tratar un trastorno que se selecciona del grupo que consiste de demencia de Alzheimer ligera, moderada y grave, y dolor neuropático, en donde el método comprende administrar una forma de dosificación oral sólida de liberación modificada de conformidad con la reivindicación 1.