JP2016503779A - キナーゼ阻害剤としての新規ベンゾイミダゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
X1はニトロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、−C(=O)T1、−C(=O)OT4および−S(=O)2T4からなる群から選択され、
ZおよびX2はそれぞれ独立して、F、Cl、Br、I、−C1〜3アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、ただし、ZおよびX2の両方が同時に−C1〜3アルキルではないことを条件とする、
X3はH、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルケニル、−C1〜6アルキニルおよび3員〜6員飽和炭素環またはヘテロ環からなる群から選択され、ただし、前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記3員〜6員炭素環またはヘテロ環は、独立してF、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1、−S(=O)2T1および−S(=O)2N(T2)(T3)から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−C1〜6アルキル、−C1〜6アルケニルおよび−C1〜6アルキニルは、独立してF、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1、−S(=O)2T1、−S(=O)2N(T2)(T3)および3員〜6員炭素環またはヘテロ環から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記3員〜6員炭素環またはヘテロ環は、独立してF、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1、−S(=O)2T1および−S(=O)2N(T2)(T3)から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、
X4は存在しないか、または−NR4−および−N(R4)(CH2)−から選択され、
R4はHおよび−C1〜6アルキルから選択され、
Y1は、H、−C1〜6アルキルおよび4員〜7員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環からなる群から選択され、ただし、X4が−NR4−または−N(R4)(CH2)−であるとき前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記−C1〜6アルキルは、独立してF、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1、−S(=O)2T1、−S(=O)2N(T2)(T3)および5員〜6員飽和ヘテロ環から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記4員〜7員炭素環またはヘテロ環は、独立してF、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1、−S(=O)2T1、−S(=O)2N(T2)(T3)、オキソおよび−C1〜3アルキルから選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−C1〜3アルキルは、独立して−OT7、−N(T2)(T3)および6員飽和ヘテロ環から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、
T1、T2およびT3はそれぞれ独立して、H;ならびに独立してF、−N(T5)(T6)、−OT7、−ST7、シアノ、−C(=O)OT7、−C(=O)N(T5)(T6)、−OC(=O)N(T5)(T6)、−S(=O)2T7、−S(=O)2OT8および−S(=O)2N(T5)(T6)から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−C1〜6アルキルから選択され、
T4は、独立してF、−N(T5)(T6)、−OT7、−ST7、シアノ、−C(=O)OT7、−C(=O)N(T5)(T6)、−OC(=O)N(T5)(T6)、−S(=O)2T8、−S(=O)2OT7および−S(=O)2N(T5)(T6)から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−C1〜6アルキルであり、
T5、T6およびT7はそれぞれ独立して、H;ならびに独立してF、アミノ、ヒドロキシル、チオール、およびシアノから選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−C1〜6アルキルから選択され、
T8は、独立してF、アミノ、ヒドロキシル、チオールおよびシアノから選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−C1〜6アルキルから選択される]
またはその薬学的に許容される塩に関する。
(A)1.式(I)の化合物:
X1はニトロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、−C(=O)T1、−C(=O)OT4および−S(=O)2T4からなる群から選択され、
ZおよびX2はそれぞれ独立して、F、Cl、Br、I、−C1〜3アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、ただし、ZおよびX2の両方が同時に−C1〜3アルキルではないことを条件とする、
X3は−C1〜6アルキル、−C1〜6アルケニル、−C1〜6アルキニルおよび3員〜6員飽和炭素環またはヘテロ環からなる群から選択され、ただし、前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記3員〜6員炭素環またはヘテロ環は、独立してF、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1、−S(=O)2T1および−S(=O)2N(T2)(T3)から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−C1〜6アルキル、−C1〜6アルケニルおよび−C1〜6アルキニルは、独立してF、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1、−S(=O)2T1、−S(=O)2N(T2)(T3)および3員〜6員飽和炭素環またはヘテロ環から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記3員〜6員炭素環またはヘテロ環は、独立してF、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1、−S(=O)2T1および−S(=O)2N(T2)(T3)から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、
X4は存在しないか、または−NR4−および−N(R4)(CH2)−から選択され、
R4はHおよび−C1〜6アルキルから選択され、
Y1はH、−C1〜6アルキルおよび4員〜7員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環からなる群から選択され、ただし、X4が−NR4−または−N(R4)(CH2)−であるとき前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記−C1〜6アルキルは、独立してF、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1、−S(=O)2T1、−S(=O)2N(T2)(T3)および5員〜6員飽和ヘテロ環から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記4員〜7員炭素環またはヘテロ環は、独立してF、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1、−S(=O)2T1、−S(=O)2N(T2)(T3)、オキソおよび−C1〜3アルキルから選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−C1〜3アルキルは、独立して−OT7、−N(T2)(T3)および6員飽和ヘテロ環から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、
T1、T2およびT3はそれぞれ独立して、H;ならびに独立してF、−N(T5)(T6)、−OT7、−ST7、シアノ、−C(=O)OT7、−C(=O)N(T5)(T6)、−OC(=O)N(T5)(T6)、−S(=O)2T7、−S(=O)2OT8および−S(=O)2N(T5)(T6)から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−C1〜6アルキルから選択され、
T4は、独立してF、−N(T5)(T6)、−OT7、−ST7、シアノ、−C(=O)OT7、−C(=O)N(T5)(T6)、−OC(=O)N(T5)(T6)、−S(=O)2T8、−S(=O)2OT7および−S(=O)2N(T5)(T6)から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−C1〜6アルキルであり、
T5、T6およびT7はそれぞれ独立して、H;ならびに独立してF、アミノ、ヒドロキシル、チオールおよびシアノから選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−C1〜6アルキルから選択され、
T8は、独立してF、アミノ、ヒドロキシル、チオールおよびシアノから選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−C1〜6アルキルから選択される]
またはその薬学的に許容される塩。
(A)2.X1がニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、−C(=O)T1、および−S(=O)2T4からなる群から選択される、(A)1に記載の化合物。
(A)3.X1がニトロ、シアノ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、(A)1または(A)2に記載の化合物。
(A)4.X1がニトロである、(A)1から(A)3のいずれか1つに記載の化合物。
(A)5.ZおよびX2がそれぞれ独立して、F、Cl、Br、I、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、(A)1から(A)4のいずれか1つに記載の化合物。
(A)6.ZおよびX2がそれぞれ独立して、F、Cl、Br、およびIからなる群から選択される、(A)1から(A)5のいずれか1つに記載の化合物。
(A)7.ZおよびX2がBrである、(A)1から(A)6のいずれか1つに記載の化合物。
(A)8.X3が−C1〜6アルキル、−C1〜6アルケニル、−C1〜6アルキニルからなる群から選択され、前記−C1〜6アルキル、−C1〜6アルケニルおよび−C1〜6アルキニルは、独立してF、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1、−S(=O)2T1および−S(=O)2N(T2)(T3)から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている、(A)1から(A)7のいずれか1つに記載の化合物。
(A)9.X3が−C1〜6アルキル、−C1〜6アルケニル、−C1〜6アルキニルからなる群から選択される、(A)1から(A)8のいずれか1つに記載の化合物。
(A)10.X3が−C1〜6アルキル、好ましくは−C1〜3アルキルまたは−C1〜2アルキル、より好ましくはイソプロピルまたはエチルである、(A)1から(A)9のいずれか1つに記載の化合物。
(A)11.Y1が4員〜7員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環であり、ただし、X4が−NR4−または−N(R4)(CH2)−であるとき前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記4員〜7員炭素環またはヘテロ環は、独立してF、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1、−S(=O)2T1、−S(=O)2N(T2)(T3)、オキソおよび−C1〜3アルキルから選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−C1〜3アルキルは、独立して−OT7、−N(T2)(T3)および6員飽和ヘテロ環から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている、(A)1から(A)10のいずれか1つに記載の化合物。
(A)12.Y1が4員〜7員飽和炭素環またはヘテロ環であり、ただし、X4が−NR4−または−N(R4)(CH2)−であるとき前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記4員〜7員炭素環またはヘテロ環は、独立してF、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1、−S(=O)2T1、−S(=O)2N(T2)(T3)、オキソおよび−C1〜3アルキルから選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−C1〜3アルキルは、独立して−OT7、−N(T2)(T3)および6員飽和ヘテロ環から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている、(A)1から(A)11のいずれか1つに記載の化合物。
(A)13.X4が存在しない、(A)11または(A)12に記載の化合物。
(A)14.X4が存在せず、Y1が6員飽和炭素環またはヘテロ環であり、前記6員炭素環またはヘテロ環は、独立してF、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1、−S(=O)2T1、−S(=O)2N(T2)(T3)、オキソおよび−C1〜3アルキルから選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている、(A)1から(A)13のいずれか1つに記載の化合物。
(A)15.X4が存在せず、Y1が6員飽和ヘテロ環であり、前記6員ヘテロ環は、独立してF、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1、−S(=O)2T1、−S(=O)2N(T2)(T3)、オキソおよび−C1〜3アルキルから選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている、(A)1から(A)14のいずれか1つに記載の化合物。
(A)16.X4が存在せず、Y1がピペリジンまたはピペラジンである、(A)1から(A)15のいずれか1つに記載の化合物。
(A)17.
5,6−ジブロモ−1−エチル−4−ニトロ−2−(ピペラジン−1−イル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール;
5,6−ジブロモ−4−ニトロ−2−(ピペラジン−1−イル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール;
(3S)−1−(5,6−ジブロモ−1−エチル−4−ニトロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピペリジン−3−アミン;
5,6−ジブロモ−2−[(2S)−2−メチルピペラジン−1−イル]−4−ニトロ−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール;および
5,6−ジブロモ−4−ニトロ−2−(ピペリジン−4−イル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール
からなる群から選択される、(A)1に記載の化合物。
(A)18.5,6−ジブロモ−1−エチル−4−ニトロ−2−(ピペラジン−1−イル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール;
5,6−ジブロモ−4−ニトロ−2−(ピペラジン−1−イル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール;および
5,6−ジブロモ−4−ニトロ−2−(ピペラジン−4−イル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール
からなる群から選択される、A(17)に記載の化合物。
一般的な定義
本明細書および特許請求の範囲で使用されるように、「a」および「an」の単数形には、文脈上からそうでないことが明確に示されていない限り対応する複数も含まれる。同じことが本明細書で使用される複数形にも適用され、文脈上からそうでないことが明確に示されていない限り単数形も含まれる。
本発明による医薬組成物は、経口、口腔内、鼻、直腸、局所、経皮または非経口による適用のために製剤化することができる。経口による適用が好ましいことがある。非経口による適用も好ましいことがあり、静脈内、筋肉内または皮下投与が含まれる。式(I)による化合物は薬剤有効量、例えば本明細書に以下で示す量を適用すべきである。
本発明による化合物は、骨髄性白血病(急性と慢性の両方)、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(悪性リンパ腫);腺癌、リンパ腫、腎臓の白血病、ウィルムス腫瘍、腎細胞癌、腎盂癌、腎腫、奇形腫、腎臓の肉腫、扁平上皮癌、移行上皮癌、膀胱および尿道の腺癌、前立腺の肉腫、セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、精巣の脂肪腫;血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、心臓の脂肪腫および奇形腫;星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、脳室上衣腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、脳の先天性腫瘍、神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、脊髄の肉腫、骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、頭蓋の変形性骨炎、髄膜腫、髄膜肉腫、髄膜の神経膠腫症;未分化小細胞扁平細胞、未分化大細胞扁平細胞、腺癌、肺胞癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、気管支の中皮腫;リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、小腸の線維腫、腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、大腸の平滑筋腫;扁平上皮癌、平滑筋肉腫、食道のリンパ腫、リンパ腫、胃の平滑筋肉腫、導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、膵臓のvip産生腫瘍;肝細胞癌、胆管細胞癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、肝臓の血管腫;骨原性肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫などの悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、軟骨性外骨腫などの骨軟骨腫、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫;子宮内膜癌、子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部異形成、漿液性嚢胞腺癌などの卵巣癌、ムチン性嚢胞腺癌、未分類癌、顆粒膜−莢膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、卵巣の悪性奇形腫、扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、外陰部のメラノーマ、明細胞癌、扁平上皮癌、膣の胎児性横紋筋肉腫などのブドウ状肉腫、ファロピウス管癌腫)、胸部;ならびに悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、骨髄移植拒絶反応、関節リウマチ、乾癬、I型糖尿病および多発性硬化症からなる群から選択される疾患の処置に使用することができる。
本発明の主題は以下の通り述べることもできる:
3.1.実施例1の化合物:
2,5,6−トリブロモ−1−エチル−4−ニトロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール(150mg、0.35mmol)およびBOCピペラジン(260mg、1.4mmol)をEtOH(3.0ml)に溶解した。得られた混合物を、LC/MSにより反応が完了するまで温度170℃でマイクロ波条件下に(20分)撹拌した。混合物を室温まで放冷し、真空中で濃縮した。生成物は、EA/ヘキサン(1:1)を用いてシリカゲルで精製した。生成物を1,4−ジオキサン(3.0ml)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(1.0ml)を添加した。混合物を、LC/MSにより反応が完了するまで室温で(18時間)撹拌した。ジエチルエーテル(5.0ml)を添加し、生成物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、5,6−ジブロモ−1−エチル−4−ニトロ−2−(ピペラジン−1−イル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール塩酸塩(41mg、0.087mmol)を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.59 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.60 - 3.58 (m, 4H), 3.25 (s, 4H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H);m/z 433.8;rt 2.4分。
4−(5,6−ジブロモ−4−ニトロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(方法4A)(0.4mmol、200mg)をアセトニトリル(5ml)に溶解した。次に、NaOH(0.5mmol、19mg)を添加した。混合物を室温で0.5時間撹拌した。次いで、2−ヨードプロパン(32mmol、538mg)を滴下した。得られた混合物を、LC/MSにより反応が完了するまで封管中85℃で(18時間)撹拌した。混合物を室温まで放冷し、真空中で濃縮した。生成物を酢酸エチルに取り込み、水で洗浄した。有機抽出物をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物は、EA/ヘキサン(1:4)を用いてシリカゲルで精製した。得られた生成物(0.3mmol、180mg)をMeOH(3ml)に溶解し、次いで塩化水素(1,4−ジオキサン中4M、1ml)を滴下した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。固体を濾過し、Et2Oで洗浄して、5,6−ジブロモ−4−ニトロ−2−(ピペラジン−1−イル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール塩酸塩(130mg)を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.37 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 4.62 (七重線, J = 6.9 Hz, 1H), 3.47 - 3.44 (m, 4H), 3.28 - 3.26 (m, 4H), 1.54 (d, J = 6.9 Hz, 6H);m/z 472;rt 2.4。
3−{2−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5,6−ジブロモ−4−ニトロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−1−イル}プロパン−1−オール(53.2mg、0.115mmol)のMeOH/トリエチルアミン(7:1(v/v)、3.1mL)懸濁液を0℃で10分間撹拌した。MeOH(1.3mL)中二炭酸ジ−tert−ブチル(67.8mg、0.264mmol)をアルゴン雰囲気中10分かけてゆっくりと添加した。混合物を0℃で1時間、次いで室温で16時間撹拌して、完了した(TLC、AcOEt−ヘキサン:4−1で確認した)。溶媒を減圧下で除去した。得られた固体をCH2Cl2(4mL)に溶解し、得られた溶液を水で洗浄した(3mL×3回)。有機層を分離し、無水Na2SO4で脱水し、蒸発させて、N−[(3R)−1−[5,6−ジブロモ−1−(3−ヒドロキシプロピル)−4−ニトロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]ピロリジン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチルを黄色固体として得た(62.9mg、0.108mmol、97%)。それを別に精製することなく、トリフェニルホスフィン(32.3mg、2.0mmol)およびフタルイミド(58.0mg、2.0mmol)と共に乾燥テトラヒドロフラン(1.1mL)に溶解した。室温で終夜撹拌しながら、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(48μL、2.2mmol)のテトラヒドロフラン(0.4mL)溶液を滴下した。したがって、溶媒を蒸発により除去し、残渣をCH2Cl2(4mL)に取り込み、炭酸水素ナトリウムおよび水の溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン混合物(4:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、N−[(3R)−1−{5,6−ジブロモ−1−[3−(1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル)プロピル]−4−ニトロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル}ピロリジン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(72.6mg、0.102mmol、99%)を得た。m/z=693.0、rt=3.7分。それを無水エタノール(3.0mL)に懸濁し、1水和物ヒドラジン(50.4μL、1.017mmol)の無水エタノール(1.0mL)溶液をゆっくりと添加した。混合物を2.0時間還流した。溶媒を蒸発させると固体が得られ、エタノール中に溶解した4.4M HCl(4.0mL)を添加した。混合物を、LC/MSにより反応が完了するまで室温で(18時間)撹拌する。ジエチルエーテル(5.0ml)を添加し、生成物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、分取HPLCで精製して、(3R)−1−[1−(3−アミノプロピル)−5,6−ジブロモ−4−ニトロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]ピロリジン−3−アミンを得る。m/z 462.9;rt 1.8分。
5,6−ジブロモ−4−ニトロ−2−(ピペラジン−1−イル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール(実施例2A)(0.08mmol、50mg)を1,4−ジオキサン/H2O(10:1)混合物(1.5ml)に懸濁した。メチルボロン酸(0.2mmol、39.5mg)およびCs2CO3(0.16mmol、34.5mg)を添加した。反応混合物をアルゴンで5分間フラッシュした。次いで、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)を添加した。得られた混合物を、LC/MSにより反応が完了するまで130℃で(16時間)撹拌した。混合物を室温まで放冷し、セライトで濾過した。溶媒を真空中で蒸発させた。生成物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機抽出物をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をHPLCで精製して、5−ブロモ−6−メチル−4−ニトロ−2−(ピペラジン−1−イル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,3−ベンゾジアゾールトリフルオロ酢酸塩(10mg)を得た。m/z 383.9;rt 2.5;5−メチル−6−ブロモ−4−ニトロ−2−(ピペラジン−1−イル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール(5mg)。m/z 383.9、rt 2.6;1H NMR (300 MHz, dmso) δ 9.19 (bs, 2H), 8.13 (s, 1H), 4.59 (七重線, J = 6.9 Hz, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 4H), 3.31 - 3.21 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
4−(5,6−ジブロモ−4−シアノ−1−エチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(方法8A)(900mg、2.18mmol)を1,4−ジオキサン(5.0ml)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(2.0ml)を添加した。混合物を、LC/MSにより反応が完了するまで室温で(18時間)撹拌した。ジエチルエーテル(10.0ml)を添加し、生成物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、5,6−ジブロモ−1−エチル−2−(ピペラジン−1−イル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボニトリル塩酸塩(820mg、1.8mmol)を得た1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.47 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67 - 3.62 (m, 4H), 3.29 (s, 4H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H)、m/z 413.9;rt 2.2。
4−(5,6−ジブロモ−1−エチル−4−ヨード−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(150mg、0.24mmol)、2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)酢酸メチル(0.092ml、0.73mmol)、およびヨウ化銅(I)(4.7mg、0.024mmol)をDMF(3.0ml)に溶解した。得られた混合物を、LC/MSにより反応が完了するまで150℃でマイクロ波条件下に(10分)撹拌した。混合物を室温まで放冷し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機抽出物をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物は、EA/ヘキサン(1:1)を用いてシリカゲルで精製した。生成物を1,4−ジオキサン(1.0ml)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(1.0ml)を添加した。混合物を、LC/MSにより反応が完了するまで室温で(18時間)撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、HPLCで精製して、5,6−ジブロモ−1−エチル−2−(ピペラジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール塩酸塩(22mg、0.05mmol)を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.21 (bs, 2H), 8.23 (s, 1H), 4.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.59 - 3.55 (m, 4H), 3.29 (bs, 4H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H);m/z 456.8;rt 3.1。
4−(5,6−ジブロモ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(150mg、0.33mmol)をジクロロエタン(5.0ml)に溶解した。シクロプロピルボロン酸(56mg、0.65mmol)、酢酸銅(II)(59mg、0.33mol)、2,2’−ビピリジン(51mg、0.65mmol)および炭酸ナトリウム(70mg、0.65mmol)を添加した。得られた混合物を、LC/MSにより反応が完了するまで60℃で(3日)撹拌した。混合物を室温まで放冷し、真空中で濃縮した。生成物をDMCに取り込み、水で洗浄した。有機抽出物をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物は、EA/ヘキサン(1:4)を用いてシリカゲルで精製した。生成物を(濃)硫酸(2.0ml)に溶解し、0℃で30分間撹拌し、次いで硝酸カリウム(12mg、0.12mmol)を一度に添加し、0℃でさらに3時間撹拌した。反応混合物を室温まで温まらせ、反応が完了するまで(16時間)撹拌した。混合物を氷に注ぎ込んだ。生成物をDCMに取り込み、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をHPLCで精製して、5,6−ジブロモ−1−シクロプロピル−4−ニトロ−2−(ピペラジン−1−イル)−1H−1,3−ベンゾジアゾールトリフルオロ酢酸塩(3.2mg、0.007mmol)を得た。m/z 455.9;rt 3分。
2,5,6−トリブロモ−1−エチル−4−ニトロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール(100mg、0.23mmol)および2−ピペラジノン(117mg、1.17mmol)をEtOH(3.0ml)に溶解した。得られた混合物を、LC/MSにより反応が完了するまで温度170℃でマイクロ波条件下に(20分)撹拌した。混合物を室温まで放冷し、真空中で濃縮した。生成物を濾取し、EtOHで洗浄し、乾燥して、−(5,6−ジブロモ−1−エチル−4−ニトロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピペラジン−2−オン(97mg、0.22mmol)を得た。m/z 462.9;rt 3.1分。
4,5−ジブロモ−1−N−(プロパン−2−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン(2.8g、9.1mmol)およびイソニペコチン酸(1.17g、9.1mmol)をリン酸(17.82g、0.18mol)に入れた。得られた混合物を180℃で3.5時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、水で200mlになるまで希釈した。固体のNaOHを使用して、溶液をpH 14.0まで塩基性にした。次いで、得られた沈殿物を濾取し、MeOHで繰り返し洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。MEOH中DCM/MeOH/NH3飽和溶液(25:15:1)を使用して、生成物を(塩基性)Al2O3で精製した。得られた生成物(8.7mmol、3.9g)を濃H2SO4(30ml)に溶解した。次に、KNO3(8.7mmol、0.89g)を0℃で一度に添加した。得られた混合物を0℃で3時間、室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を氷に注ぎ込んだ。生成物を濾過し、水で洗浄した。MEOH中DCM/MeOH/NH3飽和溶液(25:15:1)を使用して、生成物をAl2O3(塩基性)で精製して、5,6−ジブロモ−4−ニトロ−2−(ピペリジン−4−イル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール(1.9g)を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.74 (bs, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (bs, 1H), 4.94 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 3.52 - 3.46 (m, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.08 (bs, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 4H), 1.60 (d, J = 6.9 Hz, 6H).m/z 446.8;rt 2.7分。
4−[5,6−ジブロモ−1−({1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]ピペリジン−4−イル}メチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(方法16A)(0.04mmol、20mg)を濃H2SO4(1ml)に溶解した。次いで、KNO3(0.07mmol、6.6mg)を0℃で一度に添加した。得られた混合物を0℃で3時間、室温で終夜撹拌した。混合物を氷に注ぎ込んだ。生成物を分取HPLCで精製して、化合物5,6−ジブロモ−4−ニトロ−2−(ピペリジン−4−イル)−1−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−1,3−ベンゾジアゾールトリフルオロ酢酸塩(10mg)を得た。m/z 502.0;rt 1.9分。
3.11.1.方法1:
2−ブロモ−1H−1,3−ベンゾジアゾール(170mmol、33.5g)をアセトニトリル(400ml)に懸濁した。次いで、アセトニトリル(300ml)中NBS(357mmol、63.55g)を添加した。得られた混合物を、LC/MSにより反応が完了するまで室温で(24時間)撹拌した。生成物を濾過し、アセトニトリルで洗浄した。生成物は、EA/ヘキサン(1:4)を用いてシリカゲルで精製して、化合物2,5,6−トリブロモ−1H−1,3−ベンゾジアゾール(56g)を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 7.95 (s, 1H).;m/z 356.7;rt 3.0分。
2,5,6−トリブロモ−1H−1,3−ベンゾジアゾール(方法1)(1.4mmol、500mg)を濃H2SO4(4ml)に溶解した。次いで、KNO3(1.7mmol、171mg)を0℃で一度に添加した。得られた混合物を0℃で3時間、室温で終夜撹拌した。混合物を氷に注ぎ込んだ。生成物を濾過し、水で洗浄して、化合物2,5,6−トリブロモ−4−ニトロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール(487mg)を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 14.33 (s, 1H), 8.22 (s, 1H).;m/z 399.7;rt 3.0分。
2,5,6−トリブロモ−4−ニトロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール(方法2)(28mmol、10g)をアセトニトリル(200ml)に溶解し、次いでNaOH(33.8mmol、1.35g)を添加した。得られた混合物を温度で0.5時間撹拌した。次に、2−ヨードエタン(225mmol、35.16g)を添加し、混合物を、LC/MSにより反応が完了するまで85℃に(20時間)加熱した。混合物を室温まで放冷し、真空中で濃縮した。生成物を酢酸エチルに取り込み、水で洗浄した。有機抽出物をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物は、EA/ヘキサン(1:1)を用いてシリカゲルで精製して、化合物2,5,6−トリブロモ−1−エチル−4−ニトロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール(mg)を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.58 (s, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H);m/z 427.8;rt 3.5分。
2,5,6−トリブロモ−4−ニトロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール(方法2A)(17.5mmol、7g)をN−Boc−ピペラジン(52.5mmol、9.78g)と共にEtOH(30ml)に溶解した。得られた混合物を、LC/MSにより反応が完了するまで120℃で(8時間)撹拌した。混合物を室温まで放冷し、真空中で濃縮した。生成物は、DCM/MeOH(99:1)を用いてシリカゲルで精製して、4−(5,6−ジブロモ−4−ニトロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(6g)を得た。m/z 405.8;rt 2.4分。
1,2,4−トリブロモ−5−ニトロベンゼン(10mmol、2.5g)をTHF(75ml)に溶解する。トリエチルアミン(7.6mmol、773mg)およびアミノ−2−プロパノール(7.6mmol、574mg)を添加した。得られた混合物を、LC/MSにより反応が完了するまで45℃で(24時間)撹拌した。混合物を室温まで放冷し、真空中で濃縮した。生成物は、EA/ヘキサン(1:4)を用いてシリカゲルで精製した。得られた生成物(1.5g、4mmol)をEtOH、AcOHおよびH2O(2:2:1)の混合物に懸濁し、次いで、鉄粉(17mmol、0.947mg)を添加した。混合物を5時間超音波処理した。生成物は、EA/ヘキサン(1:1)を用いてシリカゲルで精製した。得られた生成物をEtOH(30ml)に懸濁し、H2O(2ml)を添加した。次に、エチルキサントゲン酸カリウム(3.8mmol、608mg)を一度に添加した。得られた混合物を、LC/MSにより反応が完了するまで85℃で(24時間)撹拌した。反応物を60℃まで冷却し、H2O(30ml)を添加し、続いてH2O/AcOH(2:1)を添加した。混合物を室温まで放冷し、固体を濾過し、H2Oで洗浄した。得られた生成物(2mmol、740mg)をMeOH(20ml)に溶解した。反応混合物を0℃まで冷却し、臭化水素酸(0.4ml)を添加し、次いで臭素(8mmol、1.3g)を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、次いでNa2SO4を添加した。次いで、MeOHを蒸発させた。水層をDCMで抽出した。生成物は、EA/ヘキサン(1:1)を用いてシリカゲルで精製した。得られた生成物(1mmol、400mg)を濃H2SO4(7ml)に溶解した。次に、KNO3(1.1mmol、118mg)を0℃で一度に添加した。得られた混合物を0℃で3時間、室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を氷に注ぎ込んだ。生成物を濾過し、水で洗浄した。生成物は、DCM/MeOH(95:5)を用いてシリカゲルで精製して、2,5,6−トリブロモ−1−(プロパン−2−オール)−4−ニトロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール(200mg)を得た。m/z 457.7;rt 3.3。
4−(5,6−ジブロモ−1−エチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(6mmol、3g)を乾燥THF(20ml)に溶解した。得られた混合物を−78℃まで冷却し、次いでこの温度でマグネシウムクロロ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジンリチウムクロリド錯体を滴下した。得られた混合物を−78℃で2時間撹拌した。混合物を−20℃まで温まらせ、1M I2のTHF溶液を滴下した。混合物をRTまで温め、1.5時間撹拌した。反応混合物を氷/NH4Clの混合物に注ぎ込み、次いで、飽和Na2SO3を添加した。水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物は、EA/ヘキサン(1:1)を用いてシリカゲルで精製して、4−(5,6−ジブロモ−1−エチル−4−ヨード−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.5g)を得た。m/z 614.8;rt 4.4分。
4−(5,6−ジブロモ−1−エチル−4−ヨード−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.2mmol、100mg)をアセトニトリル(1.5ml)に溶解した。次いで、シアン化銅(I)を添加した。反応をマイクロ波で160℃にて25分間実施した。混合物を真空中で濃縮した。生成物を酢酸エチルに取り込み、水で洗浄した。有機抽出物をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物は、EA/ヘキサン(1:4)を用いてシリカゲルで精製して、4−(5,6−ジブロモ−1−エチル−4−シアノ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(80mg)を得た。m/z 423.7;rt 3.3分。
2,5−ジブロモ−6−フルオロ−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール(方法5B)(0.15mmol、50mg)をTFA(0.5ml)に溶解した。次いで、HNO3(2.9mmol、0.12ml)を室温でゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を氷に注ぎ込んだ。生成物を濾過し、水で洗浄して、化合物2,5,6−トリブロモ−4−ニトロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール(487mg)を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 14.33 (s, 1H), 8.22 (s, 1H).;m/z 381;rt 3.4。
5,6−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−チオン(2mmol、438mg)をMeOH(20ml)に溶解した。反応混合物を0℃まで冷却し、臭化水素酸(0.4ml)を添加し、次いで、臭素(8mmol、1.3g)を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、次いでNa2SO4を添加した。次に、MeOHを蒸発させた。水層をDCMで抽出した。生成物は、EA/ヘキサン(1:1)を用いてシリカゲルで精製して、黄色固体(1mmol、260mg)を得た。m/z 266.7;rt 2.8分。
4,5−ジブロモベンゼン−1,2−ジアミン(100mg、0.38mmol)および4−ホルミルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(160mg、0.76mmol)を2,2,2トリフルオロエタノール中で1時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、生成物を、EA/ヘキサン(1/1)を用いてシリカゲルで精製した。収量:20mg。m/z 657.1、rt. 4.2分。
1,2,4−トリブロモ−5−ニトロベンゼン(4.4mmol、1.6g)をTHF(75ml)に溶解する。トリエチルアミン(7.6mmol、773mg)および(3S)−3−アミノピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(4.4mmol、828mg)を添加した。得られた混合物を、LC/MSにより反応が完了するまで100℃で(72時間)撹拌した。混合物を室温まで放冷し、真空中で濃縮した。生成物は、EA/ヘキサン(1:4)を用いてシリカゲルで精製した。得られた生成物(1.86g、4mmol)をEtOH、AcOHおよびH2O(2:2:1)の混合物に懸濁し、次いで鉄粉(17mmol、0.947mg)を添加した。混合物を5時間超音波処理した。生成物は、EA/ヘキサン(1:1)を用いてシリカゲルで精製した。得られた生成物をEtOH(30ml)に懸濁し、H2O(2ml)を添加した。次に、エチルキサントゲン酸カリウム(3.8mmol、608mg)を一度に添加した。得られた混合物を、LC/MSにより反応が完了するまで85℃で(24時間)撹拌した。反応物を60℃まで冷却し、H2O(30ml)を添加し、続いてH2O/AcOH(2:1)を添加した。混合物を室温まで放冷し、固体を濾過し、H2Oで洗浄した。得られた生成物(2mmol、954mg)をMeOH(20ml)に溶解した。反応混合物を0℃まで冷却し、臭化水素酸(0.4ml)を添加し、次いで、臭素(8mmol、1.3g)を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、次いでNa2SO4を添加した。次に、MeOHを蒸発させた。水層をDCMで抽出した。生成物は、EA/ヘキサン(1:1)を用いてシリカゲルで精製した。収量:200mg、m/z:523.8、rt:3.2分。
本発明の化合物を、Pim−1、Pim−2、Pim−3、Flt3wt、Flt3 ITD、CDK2/EおよびDYRK1に対する阻害活性について試験した。化合物の試験は、Promega Corporation社(Madison、WI、USA)のADP−Glo(商標)キナーゼアッセイを使用して行った。1μM濃度における阻害(%)を化合物について決定し、結果を表1Aに示す。
LumCpd−化合物の発光の値(単位:RLU)
LumPC−正の対照の発光の値(単位:RLU)
以下の細胞系を入手し、以下に概要を記す試験で使用する:
−ヒト骨髄単球性混合白血病MV4−11細胞(Flt3−ITD突然変異をもつ);
−ヒト急性骨髄性白血病MOLM16細胞;
−ヒト急性骨髄性白血病MOLM13細胞(Flt3−ITD突然変異をもつ);
−ヒト骨髄性白血病KG−1細胞;
−ヒト赤白血病HEL92細胞;
−ヒト外套細胞リンパ腫Jeko−1細胞;
−ヒト肝細胞癌HepG2細胞;および
−ヒト結腸腺癌SW−480細胞。
化合物1Aおよび2AのPimキナーゼ阻害に対する有効性をMV4−11細胞(上記を参照のこと)で試験した。細胞を濃度0.25、0.5、1、2.5および5μMの各化合物で4時間および24時間処理した。正の対照Ref.A(市販の阻害剤SGI−1776[Selleck Bio社から入手])を濃度5μMで使用した。DMSO(ジメチルスルホキシド)を負の対照として使用した。以下の古典的なPim−1キナーゼバイオマーカーのレベルを評価した:c−Myc、ホスホ−4EBP1(Ser65、Thr37&46)およびリン酸化S6(Ser235)。c−mycタンパク質、リン酸化4EBP1およびpS6のレベルを、処理を4時間行った後と24時間行った後の両方で用量依存的に下方制御した(化合物2Aを使用する試験において、pS6リン酸化は、濃度が高くなり、インキュベーション時間が長くなるほど再び増加している。この効果は非特異的であり、広範なアポトーシスに起因するものであり、大幅に増加したPARP切断から認識することができる)。また、アポトーシス促進性および生存促進性バイオマーカーのレベルを評価した。最初に、PARPタンパク質の切断型の外観および発現増加として認識できるアポトーシスの誘導を、高濃度での化合物刺激の4時間後と24時間後の両方で観察した。生存促進性タンパク質であるMcl−1の分析から、4時間後および24時間後における容量依存性のタンパク質下方制御が明らかになった。チューブリンのレベルを参照ローディングコントロールとして評価した。さらに、Flt3バイオマーカーであるリン酸化p44/42(Erk1/2)のレベルを評価した。図1および2から推論することができるように、リン酸化p44/42のレベルも下方制御された。
本発明のいくつかの化合物を、悪性形質転換、侵襲および転移に関与する因子を調査し、治療に対する応答を検討するために使用されるインビボ腫瘍移植モデルである、マウスにおける異種移植片で研究した。ドナー白血病細胞(MV4−11またはMOLM16細胞)の許容の目的のために、易感染性マウス、すなわち特に重度易感染性免疫不全マウス(NOD/scid、SCID/ベージュ)を使用した。腫瘍が約50〜200mm3の大きさになると、以下に表3および3aで示す化合物を毎日1日1回(QD)または1日2回(BID)のスケジュールで2〜3週間経口投与した。実験の過程において、マウスをモニターし、以下の2つのパラメータを測定した:治療有効性の尺度としての腫瘍増殖阻害(TGI)因子および可能な化合物毒性の尺度としての体重変化(ΔBW)因子。結果を表3および3aに示す。
本発明の化合物と市販の抗癌剤との併用の癌細胞増殖阻害に対する有効性を決定するために、化合物1Aおよび26Aを抗癌剤と併用して、表4に示した細胞に添加した。抗癌剤も表4に示す。
hERG(ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子)チャネルは、その阻害が突然死に至る可能性があるので、潜在的な新薬の重要な抗標的に対応する。本発明の化合物がhERGに対して働くかどうかを確立するために、以下の実験を実施した。
一般に、薬物は好ましくは、生体内変換が悪影響を受けないようにシトクロムP450酵素を阻害するべきではない。したがって、本発明の化合物を、このような酵素(CYP)に対する活性についてアッセイした。
1.式(I)の化合物:
X1はニトロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、−C(=O)T1、−C(=O)OT4および−S(=O)2T4からなる群から選択され、
ZおよびX2はそれぞれ独立して、F、Cl、Br、I、−C1〜3アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、ただし、ZおよびX2の両方が同時に−C1〜3アルキルではないことを条件とする、
X3はH、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルケニル、−C1〜6アルキニルおよび3員〜6員飽和炭素環またはヘテロ環からなる群から選択され、ただし、前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記3員〜6員炭素環またはヘテロ環は、独立してF、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1、−S(=O)2T1および−S(=O)2N(T2)(T3)から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−C1〜6アルキル、−C1〜6アルケニルおよび−C1〜6アルキニルは、独立してF、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1、−S(=O)2T1、−S(=O)2N(T2)(T3)および3員〜6員飽和炭素環またはヘテロ環から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記3員〜6員炭素環またはヘテロ環は、独立してF、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1、−S(=O)2T1および−S(=O)2N(T2)(T3)から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、
X4は存在しないか、または−NR4−および−N(R4)(CH2)−から選択され、
R4はHおよび−C1〜6アルキルから選択され、
Y1は、H、−C1〜6アルキルおよび4員〜7員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環からなる群から選択され、ただし、X4が−NR4−または−N(R4)(CH2)−であるとき前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記−C1〜6アルキルは、独立してF、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1、−S(=O)2T1、−S(=O)2N(T2)(T3)および5員〜6員飽和ヘテロ環から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記4員〜7員炭素環またはヘテロ環は、独立してF、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1、−S(=O)2T1、−S(=O)2N(T2)(T3)、オキソおよび−C1〜3アルキルから選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−C1〜3アルキルは、独立して−OT7、−N(T2)(T3)および6員飽和ヘテロ環から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、
T1、T2およびT3はそれぞれ独立して、H;ならびに独立してF、−N(T5)(T6)、−OT7、−ST7、シアノ、−C(=O)OT7、−C(=O)N(T5)(T6)、−OC(=O)N(T5)(T6)、−S(=O)2T7、−S(=O)2OT8および−S(=O)2N(T5)(T6)から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−C1〜6アルキルから選択され、
T4は、独立してF、−N(T5)(T6)、−OT7、−ST7、シアノ、−C(=O)OT7、−C(=O)N(T5)(T6)、−OC(=O)N(T5)(T6)、−S(=O)2T8、−S(=O)2OT7および−S(=O)2N(T5)(T6)から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−C1〜6アルキルであり、
T5、T6およびT7はそれぞれ独立して、H;ならびに独立してF、アミノ、ヒドロキシル、チオール、およびシアノから選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−C1〜6アルキルから選択され、
T8は、独立してF、アミノ、ヒドロキシル、チオールおよびシアノから選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−C1〜6アルキルから選択される]
またはその薬学的に許容される塩。
2.ZおよびX2がそれぞれ独立して、F、Cl、Br、I、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、1に記載の化合物。
3.X3が−C2〜6アルキル、−C2〜6アルケニル、−C2〜6アルキニルおよび3員〜6員飽和炭素環またはヘテロ環からなる群から選択され、ただし、前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記3員〜6員炭素環またはヘテロ環は、独立してF、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1、−S(=O)2T1および−S(=O)2N(T2)(T3)から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−C2〜6アルキル、−C2〜6アルケニルおよび−C2〜6アルキニルは、独立してF、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1、−S(=O)2T1、−S(=O)2N(T2)(T3)および3員〜6員飽和炭素環またはヘテロ環から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記3員〜6員炭素環またはヘテロ環は、独立してF、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1、−S(=O)2T1および−S(=O)2N(T2)(T3)から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている、1または2に記載の化合物。
4.X3がH、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルケニル、−C1〜6アルキニルからなる群から選択され、前記−C1〜6アルキル、−C1〜6アルケニルおよび−C1〜6アルキニルは、独立してF、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1、−S(=O)2T1および−S(=O)2N(T2)(T3)から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている、1または2に記載の化合物。
5.X3が−C1〜6アルキル、−C1〜6アルケニル、−C1〜6アルキニルおよび3員〜6員飽和炭素環またはヘテロ環からなる群から選択され、ただし、前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記3員〜6員炭素環またはヘテロ環は、独立してF、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1、−S(=O)2T1および−S(=O)2N(T2)(T3)から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−C1〜6アルキル、−C1〜6アルケニルおよび−C1〜6アルキニルは3員〜6員炭素環またはヘテロ環で置換されており、前記3員〜6員炭素環またはヘテロ環は、独立してF、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1、−S(=O)2T1および−S(=O)2N(T2)(T3)から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている、1または2に記載の化合物。
6.X4が−NR4−であり、Y1がHおよび−C1〜6アルキルからなる群から選択され、前記−C1〜6アルキルは、独立してF、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1、−S(=O)2T1、−S(=O)2N(T2)(T3)から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている、1から5のいずれか1つに記載の化合物。
7.Y1が4員〜7員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環であり、ただし、X4が−NR4−または−N(R4)(CH2)−であるとき前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記4員〜7員炭素環またはヘテロ環は、独立してF、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1、−S(=O)2T1、−S(=O)2N(T2)(T3)、オキソおよび−C1〜3アルキルから選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−C1〜3アルキルは、独立して−OT7、−N(T2)(T3)および6員飽和ヘテロ環から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている、1から5のいずれか1つに記載の化合物。
8.Y1が4員〜7員飽和炭素環またはヘテロ環であり、ただし、X4が−NR4−または−N(R4)(CH2)−であるとき前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記4員〜7員炭素環またはヘテロ環は、独立してF、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1、−S(=O)2T1、−S(=O)2N(T2)(T3)、オキソおよび−C1〜3アルキルから選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−C1〜3アルキルは、独立して−OT7、−N(T2)(T3)および6員飽和ヘテロ環から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている、7に記載の化合物。
9.X4が存在しない、7または8に記載の化合物。
10.
5,6−ジブロモ−1−エチル−4−ニトロ−2−(ピペラジン−1−イル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール;
5,6−ジブロモ−4−ニトロ−2−(ピペラジン−1−イル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール;
2−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5,6−ジブロモ−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボニトリル;
2−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−5,6−ジブロモ−1−エチル−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボニトリル;
5,6−ジブロモ−2−[(2S)−2−メチルピペラジン−1−イル]−4−ニトロ−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール;
trans−1−N−[5,6−ジブロモ−4−ニトロ−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
5,6−ジブロモ−1−シクロペンチル−4−ニトロ−2−(ピペラジン−1−イル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール塩酸塩;
5,6−ジブロモ−4−ニトロ−2−(ピペラジン−1−イル)−1−プロピル−1H−1,3−ベンゾジアゾール;
5,6−ジブロモ−1−(2−メチルプロピル)−4−ニトロ−2−(ピペラジン−1−イル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール;
5,6−ジブロモ−1−(シクロプロピルメチル)−4−ニトロ−2−(ピペラジン−1−イル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール;
(3S)−1−(5,6−ジブロモ−1−エチル−4−ニトロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピペリジン−3−アミン;
(3S)−1−[5,6−ジブロモ−4−ニトロ−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]ピペリジン−3−アミン;
(3S)−1−[5,6−ジブロモ−4−ニトロ−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]ピロリジン−3−アミン;
(3R)−1−[5,6−ジブロモ−4−ニトロ−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]ピロリジン−3−アミン;
5,6−ジブロモ−4−ニトロ−1−(プロパン−2−イル)−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン塩酸塩;
2−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−5,6−ジブロモ−1−エチル−1,3−ベンゾジアゾール−4−カルボニトリル塩酸塩;
5,6−ジブロモ−4−ニトロ−N−[(3S)−ピペリジン−3−イル]−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−アミン塩酸塩;および
5,6−ジブロモ−1−(2−メチルプロピル)−4−ニトロ−2−(ピペラジン−1−イル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール塩酸塩
からなる群から選択される、1に記載の化合物。
11.薬学的に許容される塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチナート、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩からなる群から選択される、1から10のいずれか1つに記載の化合物。
12.1から11のいずれか1つに記載の化合物を含む医薬組成物。
13.癌、自己免疫疾患および炎症性疾患からなる群から選択される疾患の処置に使用するための12に記載の医薬組成物。
14.急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病および慢性リンパ性白血病を含む白血病、リンパ腫、骨髄腫、骨髄増殖性障害、同種移植片拒絶、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アルツハイマー病およびダウン症候群からなる群から選択される疾患の処置に使用するための12または13に記載の医薬組成物。
15.好ましくはPIM1−3、FLT3およびDYRK1Aからなる群から選択され、より好ましくはPIM1−3およびDYRK1Aからなる群から選択されるセリン/トレオニンまたはチロシンキナーゼを調節または制御、好ましくは阻害する方法であって、前記セリン/トレオニンまたはチロシンキナーゼは、1から11のいずれか1つに記載の少なくとも1つの式(I)の化合物に曝露され、前記方法は好ましくは人体または動物体の外部で行われる、方法。
16.1から11のいずれか1つに記載の式(I)の化合物のセリン/トレオニンまたはチロシンキナーゼ調節剤、好ましくは阻害剤としての使用であって、前記キナーゼは好ましくはPIM1−3、FLT3およびDYRK1Aからなる群から選択され、より好ましくはPIM1−3およびDYRK1Aからなる群から選択される、使用。
Claims (16)
- 式(I)の化合物:
X1はニトロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、−C(=O)T1、−C(=O)OT4および−S(=O)2T4からなる群から選択され、
ZおよびX2はそれぞれ独立して、F、Cl、Br、I、−C1〜3アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、ただし、ZおよびX2の両方が同時に−C1〜3アルキルではないことを条件とする、
X3は−C1〜6アルキル、−C1〜6アルケニル、−C1〜6アルキニルおよび3員〜6員飽和炭素環またはヘテロ環からなる群から選択され、ただし、前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記3員〜6員炭素環またはヘテロ環は、独立してF、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1、−S(=O)2T1および−S(=O)2N(T2)(T3)から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−C1〜6アルキル、−C1〜6アルケニルおよび−C1〜6アルキニルは、独立してF、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1、−S(=O)2T1、−S(=O)2N(T2)(T3)および3員〜6員飽和炭素環またはヘテロ環から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記3員〜6員炭素環またはヘテロ環は、独立してF、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1、−S(=O)2T1および−S(=O)2N(T2)(T3)から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、
X4は存在しないか、または−NR4−および−N(R4)(CH2)−から選択され、
R4はHおよび−C1〜6アルキルから選択され、
Y1はH、−C1〜6アルキルおよび4員〜7員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環からなる群から選択され、ただし、X4が−NR4−または−N(R4)(CH2)−であるとき前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記−C1〜6アルキルは、独立してF、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1、−S(=O)2T1、−S(=O)2N(T2)(T3)および5員〜6員飽和ヘテロ環から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記4員〜7員炭素環またはヘテロ環は、独立してF、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1、−S(=O)2T1、−S(=O)2N(T2)(T3)、オキソおよび−C1〜3アルキルから選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−C1〜3アルキルは、独立して−OT7、−N(T2)(T3)および6員飽和ヘテロ環から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、
T1、T2およびT3はそれぞれ独立して、H、ならびに独立してF、−N(T5)(T6)、−OT7、−ST7、シアノ、−C(=O)OT7、−C(=O)N(T5)(T6)、−OC(=O)N(T5)(T6)、−S(=O)2T7、−S(=O)2OT8および−S(=O)2N(T5)(T6)から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−C1〜6アルキルから選択され、
T4は、独立してF、−N(T5)(T6)、−OT7、−ST7、シアノ、−C(=O)OT7、−C(=O)N(T5)(T6)、−OC(=O)N(T5)(T6)、−S(=O)2T8、−S(=O)2OT7および−S(=O)2N(T5)(T6)から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−C1〜6アルキルであり、
T5、T6およびT7はそれぞれ独立して、H、ならびに独立してF、アミノ、ヒドロキシル、チオールおよびシアノから選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−C1〜6アルキルから選択され、
T8は、独立してF、アミノ、ヒドロキシル、チオールおよびシアノから選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−C1〜6アルキルから選択される]
またはその薬学的に許容される塩。 - X1がニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、−C(=O)T1、および−S(=O)2T4からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- ZおよびX2がそれぞれ独立して、F、Cl、Br、I、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項1または2に記載の化合物。
- X3が−C1〜6アルキル、−C1〜6アルケニル、−C1〜6アルキニルからなる群から選択され、前記−C1〜6アルキル、−C1〜6アルケニルおよび−C1〜6アルキニルは、独立してF、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1、−S(=O)2T1および−S(=O)2N(T2)(T3)から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- X3が−C1〜6アルキル、好ましくは−C1〜3アルキルまたは−C1〜2アルキルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- Y1が4員〜7員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環であり、ただし、X4が−NR4−または−N(R4)(CH2)−であるとき前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記4員〜7員炭素環またはヘテロ環は、独立してF、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1、−S(=O)2T1、−S(=O)2N(T2)(T3)、オキソおよび−C1〜3アルキルから選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−C1〜3アルキルは、独立して−OT7、−N(T2)(T3)および6員飽和ヘテロ環から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- Y1が4員〜7員飽和炭素環またはヘテロ環であり、ただし、X4が−NR4−または−N(R4)(CH2)−であるとき前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記4員〜7員炭素環またはヘテロ環は、独立してF、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1、−S(=O)2T1、−S(=O)2N(T2)(T3)、オキソおよび−C1〜3アルキルから選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−C1〜3アルキルは、独立して−OT7、−N(T2)(T3)および6員飽和ヘテロ環から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている、請求項6に記載の化合物。
- X4が存在しない、請求項6または7に記載の化合物。
- X4が存在せず、Y1が6員飽和ヘテロ環であり、前記6員ヘテロ環は、独立してF、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1、−S(=O)2T1、−S(=O)2N(T2)(T3)、オキソおよび−C1〜3アルキルから選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- 5,6−ジブロモ−1−エチル−4−ニトロ−2−(ピペラジン−1−イル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール;
5,6−ジブロモ−4−ニトロ−2−(ピペラジン−1−イル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール;
(3S)−1−(5,6−ジブロモ−1−エチル−4−ニトロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル)ピペリジン−3−アミン;
5,6−ジブロモ−2−[(2S)−2−メチルピペラジン−1−イル]−4−ニトロ−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール;および
5,6−ジブロモ−4−ニトロ−2−(ピペリジン−4−イル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 前記薬学的に許容される塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチネート、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩からなる群から選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 癌、自己免疫疾患および炎症性疾患からなる群から選択される疾患の処置に使用するための請求項12に記載の医薬組成物。
- 急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病および慢性リンパ性白血病を含む白血病、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫を含むリンパ腫、多発性骨髄腫を含む骨髄腫、骨髄増殖性障害、同種移植片拒絶、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アルツハイマー病およびダウン症候群からなる群から選択される疾患の処置に使用するための請求項12または13に記載の医薬組成物。
- 好ましくはPIM1−3、FLT3およびDYRK1Aからなる群から選択され、より好ましくはPIM1−3およびDYRK1Aからなる群から選択されるセリン/トレオニンまたはチロシンキナーゼを調節または制御、好ましくは阻害する方法であって、前記セリン/トレオニンまたはチロシンキナーゼは請求項1から11のいずれか一項に記載の少なくとも1つの式(I)の化合物に曝露され、前記方法は好ましくは人体または動物体の外部で行われる、方法。
- 請求項1から11のいずれか一項に記載の式(I)の化合物のセリン/トレオニンまたはチロシンキナーゼ調節剤、好ましくは阻害剤としての使用であって、前記キナーゼは好ましくはPIM1−3、FLT3およびDYRK1Aからなる群から選択され、より好ましくはPIM1−3およびDYRK1Aからなる群から選択され、またはPIM1−3ならびにFLT3野生型およびFLT3変異キナーゼを含むFLT3からなる群から選択される、使用。
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