JP2016050206A - レボカルニチンを含有する医薬錠剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】錠剤の総重量に対して、レボカルニチン(フリー体)を40〜80重量%、水不溶性の添加剤を15〜55重量%含有する医薬錠剤。錠剤中の残留溶媒が5,000ppm未満であり、水不溶性の添加剤が結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチNa、カルメロースCa、軽質無水ケイ酸、トウモロコシ澱粉から選択される少なくとも一種の添加剤である医薬錠剤。
【選択図】なし
Description
リアからなるカルニチン顆粒(特許文献2)が開示されている。
項2.錠剤中の残留溶媒が5000ppm未満である項1に記載の医薬錠剤。
項3.水不溶性の添加剤として、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース(カルボキシメチルセルロース)、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素及びトウモロコシデンプンからなる群より選択される少なくとも一種の添加剤を含有する項1または2に記載の医薬錠剤。
項4.水不溶性の添加剤が、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース(カルボキシメチルセルロース)、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素及びトウモロコシデンプンからなる群より選択される少なくとも一種の添加剤(特に好ましくは、結晶セルロース及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される少なくとも一種の添加剤)である項1〜3のいずれかに記載の医薬錠剤。
項5.水不溶性の添加剤として、結晶セルロース及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される少なくとも一種の添加剤を含有する項1〜4のいずれかに記載の医薬錠剤。
項6.水不溶性の添加剤が、結晶セルロース及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される少なくとも一種の添加剤である項1〜5のいずれかに記載の医薬錠剤。
項7.水不溶性の添加剤として、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び軽質無水ケイ酸を含有する、項1〜5のいずれかに記載の医薬錠剤。
項8.水不溶性の添加剤が、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び軽質無水ケイ酸である、項1〜5のいずれかに記載の医薬錠剤。
項9.錠剤の総重量に対し、レボカルニチン(フリー体)を45〜75重量%、及び水不溶性の添加剤を20〜50重量%含有する、項1〜8のいずれかに記載の医薬錠剤。
項10.錠剤の総重量に対し、レボカルニチン(フリー体)を50〜65重量%、及び水不溶性の添加剤を30〜46重量%含有する、項1〜9のいずれかに記載の医薬錠剤。
項11.項1〜10のいずれかに記載の医薬錠剤の表面にコーティング層を有する、コーティング錠。
項12.項1〜10のいずれかに記載の医薬錠剤を製造する方法であって、
(α)レボカルニチン(フリー体)及び水不溶性の添加剤(a)を含有する打錠用顆粒を製造する工程、並びに
(β)得られた打錠用顆粒及び水不溶性の添加剤(b)を混合し圧縮して錠剤を製造する工程(α工程及びβ工程で用いる水不溶性の添加剤(a)及び(b)は同一又は異なっていてもよい)
を含む、製造方法。
項13.α工程において、レボカルニチン(フリー体)100重量部に対し、水不溶性の添加剤(a)を5〜75重量部を含有する打錠用顆粒を製造する、項12に記載の製造方法。
項14.α工程で用いる水不溶性の添加剤(a)及びβ工程で用いる水不溶性の添加剤(b)として、それぞれ結晶セルロース及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される少なくとも一種の添加剤を含有する、項12又は13に記載の製造方法。
項15.α工程で用いる水不溶性の添加剤(a)及びβ工程で用いる水不溶性の添加剤(b)が、それぞれ結晶セルロース及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される少なくとも一種の添加剤である、項12〜14のいずれかに記載の製造方法。
項16.打錠用顆粒に、さらに軽質無水ケイ酸が含有される、項12〜15のいずれかに記載の製造方法。
項17.β工程において、混合される水不溶性の添加剤(b)の配合量が、打錠用顆粒の総重量の50重量%以下である、項12〜16のいずれかに記載の製造方法。
得られた乾燥顆粒は、例えば振動篩、ミル等を用いて整粒してもよい。整粒に用いる篩としては、目開き約1mmであることが好ましく、目開き約0.85mmであることがより好ましい。
錠剤中の各成分の含有割合
(1)レボカルニチン(フリー体) : 40〜80重量%
(2)結晶セルロース : 5〜55重量%
(3)低置換度ヒドロキシプロピルセルロース: 0〜50重量%
(4)軽質無水ケイ酸 : 0〜20重量%
(5)ヒドロキシプロピルセルロース : 0.1〜5重量%
(6)ステアリン酸マグネシウム : 0.1〜5重量%
本発明の医薬錠剤のさらに好ましい形態において、各成分は、以下の好ましい含有割合
及び含有量で含まれる。
錠剤中の各成分の含有割合
(1)レボカルニチン(フリー体) : 45〜75重量%
(2)結晶セルロース : 10〜45重量%
(3)低置換度ヒドロキシプロピルセルロース: 5〜25重量%
(4)軽質無水ケイ酸 : 2〜10重量%
(5)ヒドロキシプロピルセルロース : 0.5〜3重量%
(6)ステアリン酸マグネシウム : 0.4〜3重量%
本発明の医薬錠剤の好ましい形態は、以下の工程によって製造され得る。
(1)得られる錠剤総重量に対して、40〜80重量%のレボカルニチン(フリー体)、5〜55重量%の結晶セルロース、0〜50重量%の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、所望により、0〜20重量%の軽質無水ケイ酸を攪拌混合する。
(2)別に、得られる錠剤総重量に対して、0.1〜5重量%のヒドロキシプロピルセルロースを水及びエタノールの混合溶液に溶解する。
(3)(1)で得られた混合物、及び(2)で得られた結合液を、練合及び造粒する。
(4)得られた湿式顆粒を乾燥する。
(5)(4)で得られた顆粒に、得られる錠剤総重量に対して0.1〜5重量%のステアリン酸マグネシウムを加え、さらに必要に応じて、結晶セルロース及び/又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを加え(ただし、加える量は、得られる錠剤総重量に対して、得られる錠剤中の結晶セルロースの全量が5〜55重量%となり、得られる錠剤中の低
置換度ヒドロキシプロピルセルロースの全量が0〜50重量%となる量である)、
均一に混合した後、打錠する。
(1)得られる錠剤総重量に対して、45〜75重量%のレボカルニチン(フリー体)、3〜40重量%の結晶セルロース、2〜25重量%の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、所望により、2〜10重量%の軽質無水ケイ酸を攪拌混合する。
(2)別に、得られる錠剤総重量に対して、0.5〜3重量%のヒドロキシプロピルセルロースを水及びエタノールの混合溶液に溶解する。
(3)(1)で得られた混合物、及び(2)で得られた結合液を、練合及び造粒する。
(4)得られた湿式顆粒を乾燥する。
(5)(4)で得られた顆粒に、得られる錠剤総重量に対して、7〜42重量%の結晶セルロース、1〜10重量%の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び0.4〜3重量%のステアリン酸マグネシウムを加え(ただし、加える量は、得られる錠剤総重量に対して、得られる錠剤中の結晶セルロースの全量が10〜45重量%となり、得られる錠剤中の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの全量が5〜25重量%となる量である)、均一に混合した後、打錠する。
の工程によって製造され得る。
(1)得られる錠剤総重量に対して、45〜75重量%のレボカルニチン(フリー体)、3〜40重量%の結晶セルロース、2〜25重量%の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、所望により、2〜10重量%の軽質無水ケイ酸を攪拌混合する。
(2)別に、得られる錠剤総重量に対して、0.5〜3重量%のヒドロキシプロピルセルロースを水及びエタノールの混合溶液に溶解する。
(3)(1)で得られた混合物、及び(2)で得られた結合液を加え、練合及び造粒する。
(4)得られた湿式顆粒を乾燥する。
(5)(4)で得られた顆粒に、得られる錠剤総重量に対して、7〜42重量%の結晶セルロース、1〜10重量%の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び0.4〜3重量%のステアリン酸マグネシウムを加え(ただし、加える量は、得られる錠剤総重量に対して、得られる錠剤中の結晶セルロースの全量が10〜45重量%となり、得られる錠剤中の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの全量が5〜25重量%となる量である)、均一に混合した後、打錠する。
(6)(5)で得られた錠剤に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース)、ポリエチレングリコール(マクロゴール)、酸化チタン、タルクを水−エタノール混合溶液に分散させたコーティング液をスプレーし、乾燥する。
(1)100重量部のレボカルニチン(フリー体)に対し、10〜50重量部の結晶セルロース、10〜20重量部の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、所望により、5〜15重量部の軽質無水ケイ酸を攪拌混合する。
(2)別に、0.1〜5重量部のヒドロキシプロピルセルロースを、水及びエタノールの混合溶液に溶解する。(当該ヒドロキシプロピルセルロースの重量部は、上記レボカルニチン(フリー体)量を100重量部としたときの値である)
(3)(1)で得られた混合物、及び(2)で得られた結合液を、練合及び造粒する。
(4)得られた湿式顆粒を乾燥する。
(5)(4)で得られた顆粒に、当該顆粒総重量100重量%に対して、5〜55重量%の結晶セルロース、0〜50重量%の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び0.1〜5重量%のステアリン酸マグネシウムを加え、均一に混合した後、打錠する。
なお、当該工程(1)において用いる、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び軽質無水ケイ酸の合計量は、用いるレボカルニチン(フリー体)を100重量部とすると、30〜45重量部であることが好ましい。特に、軽質無水ケイ酸を用いる場合においては、重量部比で、結晶セルロース:低置換度ヒドロキシプロピルセルロース:軽質無水ケイ酸が10:9.5〜11.5:4.5〜6.5程度であることが好ましい。また、当該工程(5)では、結晶セルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの合計量が、顆粒総重量100重量%に対して50重量%以下であることが好ましく、45重量%以下であることがより好ましい。
また、結合液調製に用いたヒドロキシプロピルセルロース(HPC)はモル置換度(MS)が3であり、ヒドロキシプロポキシ基の置換率は53.4%〜77.5%である。
表1に従い、レボカルニチン(フリー体、LONZA)、水不溶性の添加剤(結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC)、軽質無水ケイ酸)を、撹拌混合造粒機に投入し混合した。別にポビドン(ポビドン25)あるいはヒドロキシプロピルセルロース(HPC)を水−エタノール溶液に溶解して調製した結合液を、撹拌混合造粒機に投入し、練合し顆粒を得た。得られた顆粒の粒子を真空乾燥機を用いて70〜80℃で2〜3時間乾燥させた。乾燥後の顆粒(以下、乾燥させた顆粒を顆粒製剤ともいう)について、残留エタノール濃度を測定した。なお、残留エタノール濃度の測定は、第十六改正日本薬局方の残留溶媒試験法に従い、ガスクロマトグラフィーにより行った。
表2に従い、レボカルニチン(フリー体、LONZA)、水不溶性の添加剤(結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC)、軽質無水ケイ酸)及びデキストリンを、撹拌混合造粒機に投入し混合した。別にヒドロキシプロピルセルロース(HPC)を水−エタノール溶液に溶解して調製した結合液を、撹拌混合造粒機に投入し、練合し、顆粒を調製した。
表3に従い、レボカルニチン(フリー体、LONZA)、水不溶性の添加剤(結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC)、軽質無水ケイ酸)を、撹拌混合造粒機に投入し混合した。別にポリビニルピロリドン(ポビドン25)あるいはヒドロキシプロピルセルロース(HPC)を水−エタノール溶液に溶解して調製した結合液を、撹拌混合造粒機に投入し、練合し顆粒を得た。得られた顆粒の粒子を真空乾燥機を用いて70〜80℃で2〜3時間乾燥させ、打錠用顆粒製剤を得た。容器回転式混合機に該打錠用顆粒製剤および表3に記載の後添加成分を入れて混合した。混合組成物をロータリー式打錠機を用いて打錠し、錠剤(素錠)を得た。錠剤には、レボカルニチンが約100mg含まれるようにした。
表6の顆粒成分及び後添加成分を用いて、製剤例3と同様にして、顆粒製剤を得、さらに当該顆粒製剤から錠剤(素錠)を製造した。そして、各素錠をフィルムコーティング機に入れ、1錠当たりのフィルム皮膜量が18mgとなるように、フィルムコーティング液をスプレーし、その後乾燥させて、各例のコーティング錠を得た。
Claims (9)
- 錠剤の総重量に対し、レボカルニチン(フリー体)を40〜80重量%、及び水不溶性の添加剤を15〜55重量%含有する医薬錠剤。
- 錠剤中の残留溶媒が5000ppm未満である請求項1に記載の医薬錠剤。
- 水不溶性の添加剤が、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース(カルボキシメチルセルロース)、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素及びトウモロコシデンプンからなる群より選択される少なくとも一種の添加剤である請求項1または2に記載の医薬錠剤。
- 水不溶性の添加剤が、結晶セルロース及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される少なくとも一種の添加剤である請求項1〜3のいずれかに記載の医薬錠剤。
- 水不溶性の添加剤が、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び軽質無水ケイ酸である、請求項1〜3のいずれかに記載の医薬錠剤。
- 錠剤の総重量に対し、レボカルニチン(フリー体)を45〜75重量%、及び水不溶性の添加剤を20〜50重量%含有する、請求項1〜5のいずれかに記載の医薬錠剤。
- 錠剤の総重量に対し、レボカルニチン(フリー体)を50〜65重量%、及び水不溶性の添加剤を30〜46重量%含有する、請求項1〜6のいずれかに記載の医薬錠剤。
- 請求項1〜7のいずれかに記載の医薬錠剤の表面にコーティング層を有する、コーティング錠。
- 請求項1〜7のいずれかに記載の医薬錠剤を製造する方法であって、
(α)レボカルニチン(フリー体)及び水不溶性の添加剤(a)を含有する打錠用顆粒を製造する工程、並びに
(β)得られた打錠用顆粒及び水不溶性の添加剤(b)を混合し圧縮して錠剤を製造する工程(α工程及びβ工程で用いる水不溶性の添加剤(a)及び(b)は同一又は異なっていてもよい)
を含む、製造方法。
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