JP2016006081A - 浸食マトリックス中に1またはそれ以上のフマル酸エステルを含む医薬製剤 - Google Patents
浸食マトリックス中に1またはそれ以上のフマル酸エステルを含む医薬製剤 Download PDFInfo
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Abstract
Description
(本発明の目的)
本発明者らは、1またはそれ以上のフマル酸エステルの制御または持続放出が浸食マトリックス錠により得られることをみいだした。APIの放出の延長は、その他の成分に対する律速ポリマーの量で調節することができ、APIの高い局所濃度を避けるか低下させることができると考えられる。
i) 活性物質として、10%〜80重量%の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、および
ii) 1〜50重量%の1またはそれ以上の律速物質、
ここで、該浸食マトリックスの浸食は該活性物質の制御または持続放出を可能にする。
i) 活性物質として、30〜60重量%の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、および
ii) 3〜40重量%の1またはそれ以上の律速物質;
ここで、該浸食マトリックスの浸食は該活性物質の制御または持続放出を可能にする。
i) 活性物質として、10〜80重量%の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、および
ii) 1〜50重量%の1またはそれ以上の律速物質、
ここで、該浸食マトリックスの浸食は該活性物質の制御または持続放出を可能にする。
i) 活性物質として、30〜60重量%の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、および
ii) 3〜40重量%の1またはそれ以上の律速物質;
ここで、該浸食マトリックスの浸食は該活性物質の制御または持続放出を可能にする。
A) 以下のものを含む錠剤コア:
i) 活性物質として、40〜60重量%の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、
ii) 4〜6重量%の律速物質、
iii) 35〜55重量%の結合剤、
B) 該コアの約1.5〜3.5重量%の量の腸溶コーティング;
ここで、0.1N塩酸を試験の最初の2時間溶解媒質として、次いで0.05Mリン酸緩衝液pH6.8を溶解媒質として用いるin vitro溶解試験を行うと、該浸食マトリックスの浸食は以下のごとくフマル酸エステルの放出をもたらす:
試験開始後最初の2時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約0%w/w〜約5%w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の3時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約20%w/w〜約75%w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の4時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約50%w/w〜約98%w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の5時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約70%w/w〜約100%w/wが放出される。
A) 以下のものを含む錠剤コア:
i) 活性物質として、30〜60重量%の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、
ii) 3〜6重量%の律速物質、
iii) 35〜65重量%の結合剤、
B) 該コアの約1.5〜3.5重量%の量の腸溶コーティング;
ここで、0.1N塩酸を試験の最初の2時間溶解媒質として、次いで0.05Mリン酸緩衝液pH6.8を溶解媒質として用いるin vitro溶解試験を行うと、該浸食マトリックスの浸食は以下のごとくフマル酸エステルの放出をもたらす:
試験開始後の最初の2時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約0%w/w〜約5%w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の3時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約20%w/w〜約75%w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の4時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約50%w/w〜約98%w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の5時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約70%w/w〜約100%w/wが放出される。
A) 以下のものを含む錠剤コア:
i) 活性物質として、40〜60重量%の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、
ii) 4〜6重量%の律速物質、
iii) 35〜55重量%の結合剤、
B) 該コアの約1.5〜3.5重量%の量の腸溶コーティング;
ここで、0.1N塩酸を試験の最初の2時間溶解媒質として、次いで0.05Mリン酸緩衝液pH6.8を溶解媒質として用いるin vitro溶解試験を行うと、該浸食マトリックスの浸食は以下のごとくフマル酸エステルの放出をもたらす:
試験開始後の最初の2時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約0%w/w〜約5%w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の3時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約20%w/w〜約75%w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の4時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約50%w/w〜約98%w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の5時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約70%w/w〜約100%w/wが放出される。
A) 以下のものを含む錠剤コア:
i) 活性物質として、30〜60重量%の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、
ii) 3〜6重量%の律速物質、
iii) 35〜65重量%の結合剤、
B) 該コアの約1.5〜3.5重量%の量の腸溶コーティング;
ここで、0.1N塩酸を試験の最初の2時間溶解媒質として、次いで0.05Mリン酸緩衝液pH6.8を溶解媒質として用いるin vitro溶解試験を行うと、該浸食マトリックスの浸食は以下のごとくフマル酸エステルの放出をもたらす:
試験開始後の最初の2時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約0%w/w〜約5%w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の3時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約20%w/w〜約75%w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の4時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約50%w/w〜約98%w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の5時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約70%w/w〜約100%w/wが放出される。
A) 以下のものを含む錠剤コア:
i) 活性物質として、30〜60重量%の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、
ii) 3〜6重量%の律速物質、
iii) 35〜65重量%の結合剤、
B) 該コアの約1.5〜3.5重量%の量の腸溶コーティング;
ここで、0.1N塩酸を試験の最初の2時間溶解媒質として、次いで0.05Mリン酸緩衝液pH6.8を溶解媒質として用いるin vitro溶解試験を行うと、該浸食マトリックスの浸食は以下のごとくフマル酸エステルの放出をもたらす:
試験開始後の最初の2時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約0%w/w〜約10%w/w以下が放出され、および/または
試験開始後の最初の3時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約20%w/w〜約75%w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の4時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約50%w/w〜約98%w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の5時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約70%w/w〜約100%w/wが放出される。
A) 以下のものを含む錠剤コア:
i) 活性物質として、30〜60重量%の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、
ii) 3〜6重量%の律速物質、
iii) 35〜65重量%の結合剤、
B) 該コアの約1.5〜3.5重量%の量の腸溶コーティング;
ここで、0.1N塩酸を試験の最初の2時間溶解媒質として、次いで0.05Mリン酸緩衝液pH6.8を溶解媒質として用いるin vitro溶解試験を行うと、該浸食マトリックスの浸食は以下のごとくフマル酸エステルの放出をもたらす:
試験開始後の最初の2時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約0%w/w〜約10%w/w以下が放出され、および/または
試験開始後の最初の3時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約20%w/w〜約75%w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の4時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約50%w/w〜約98%w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の5時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約70%w/w〜約100%w/wが放出される。
A) 以下のものを含む錠剤コア:
i) 30〜60重量%のフマル酸ジメチル、
ii) 3〜6重量%のヒドロキシプロピルセルロース、
iii) 35〜65重量%のラクトース、
B) 該コアの約1.5〜3.5重量%の量の腸溶コーティング;
ここで、0.1N塩酸を試験の最初の2時間溶解媒質として、次いで0.05Mリン酸緩衝液pH6.8を溶解媒質として用いるin vitro溶解試験を行うと以下のように該浸食マトリックスの浸食はフマル酸ジメチルの放出をもたらす:
試験開始後の最初の2時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸ジメチルの約0%w/w〜約5%w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の3時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸ジメチルの約20%w/w〜約75%w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の4時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約50%w/w〜約98%w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の5時間以内に該製剤に含まれるフマル酸ジメチルの総量の約70%w/w〜約100%w/wが放出される。
A) 以下のものを含む錠剤コア:
i) 30〜60重量%のフマル酸ジメチル、
ii) 3〜6重量%のヒドロキシプロピルセルロース、
iii) 35〜65重量%のラクトース、
B) 該コアの約1.5〜3.5重量%の量の腸溶コーティング;
ここで、0.1N塩酸を試験の最初の2時間溶解媒質として、次いで0.05Mリン酸緩衝液pH6.8を溶解媒質として用いるin vitro溶解試験を行うと以下のように該浸食マトリックスの浸食はフマル酸ジメチルの放出をもたらす:
試験開始後の最初の2時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸ジメチルの約0%w/w〜約5%w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の3時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸ジメチルの約20%w/w〜約75%w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の4時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約50%w/w〜約98%w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の5時間以内に該製剤に含まれるフマル酸ジメチルの総量の約70%w/w〜約100%w/wが放出される。
a) フマル酸エステルおよび重合マトリックス物質の形の律速物質の1つまたは両方を水に溶解もしくは懸濁させて、その水性懸濁液を得、
b) フマル酸エステルの顆粒に該水性懸濁液および/または結合剤をその上に均質なコーティングが得られるのに充分な時間スプレーし、
c) 得られた顆粒を乾燥し、
d) 所望により該顆粒を篩過または粉砕し、
e) 既知の方法に従ってあらゆる医薬的に許容される賦形剤および添加剤を混合して錠剤を得、
f) 所望により既知の方法に従って該錠剤をフィルムもしくは腸溶コーティングする;
ここで、上記のあらゆるもしくはすべての工程は、生成物の温度が45℃以下となる温度で行う。
a) 重合マトリックス物質の形の律速物質を水に溶解または懸濁してその水性懸濁液を得、
b) フマル酸エステルの顆粒上に均一なコーティングが得られるのに充分な時間該顆粒に該水性懸濁液をスプレーし、
c) 得られた顆粒を乾燥し、
d) 所望により該顆粒を篩過または粉砕し、
e) 既知の方法に従ってあらゆる医薬的に許容される賦形剤および添加剤を混合して錠剤を得、
f) 所望により既知の方法に従って該錠剤をフィルムもしくは腸溶コーティングする;
ここで、上記のあらゆるもしくはすべての工程は、生成物の温度が45℃以下となる温度で行う。
a) 所望によりフマル酸エステルの結晶を篩過または粉砕し、
b) フマル酸エステルの結晶、重合マトリックス物質の形の律速物質、および医薬的に許容される賦形剤および添加剤を直接圧縮法により混合して錠剤を得、
c) 所望により既知の方法により該錠剤をフィルムおよび/または腸溶コーティングする;
ここで、上記のあらゆるもしくはすべての工程は、生成物の温度が45℃以下となる温度で行う。
本発明の文脈において、用語「API」(「活性医薬成分」の略語)および用語「活性物質」は、互換性に用いられ、本発明の医薬製剤から放出されるフマル酸エステルを表す。
患者に対する臨床試験:
健康ボランティアに対する臨床試験:
i) 活性成分として、10%〜80%、例えば20%〜70%、例えば20%〜60%、例えば30%〜60%、例えば35%〜60%、例えば35%〜55%、例えば40%〜55%、例えば44%〜55%、例えば40%〜50%、例えば42%〜48重量%の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、および
ii) 1%〜50重量%の1またはそれ以上の律速物質;
ここで、該浸食マトリックスの浸食は該活性物質の制御または持続放出を可能にする。
i) 活性成分として、30%〜60%、例えば35%〜60%、例えば35%〜55%、例えば40%〜55%、例えば40%〜50%、例えば44%〜55%、例えば42%〜48重量%の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、および
ii) 3%〜40重量%の1またはそれ以上の律速物質;
ここで、該浸食マトリックスの浸食は該活性物質の制御または持続放出を可能にする。
i) 活性物質として、10%〜80%、例えば20%〜70%、例えば20%〜60%、例えば30%〜60%、例えば35%〜60%、例えば35%〜55%、例えば40%〜55%、例えば40%〜50%、例えば44%〜55%、例えば42%〜48%(重量)の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、および
ii) 0%〜40%、例えば0%〜20%、例えば0%〜10%、例えば0%〜5%、例えば0%〜1%(重量)の、1またはそれ以上の律速物質;
ここで、該浸食マトリックスの浸食は該活性物質の制御放出を可能にする。
i) 活性物質として、40〜60重量%の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、
ii) 4〜6重量%の律速物質、
iii) 35〜55重量%の結合剤。
i) 活性物質として、40〜60重量%の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、
ii) 15〜50重量%の律速物質、
iii) 5〜30重量%の結合剤。
i) 活性物質として、30%〜60重量%の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、
ii) 3〜6重量%の律速物質、
iii) 35〜65重量%の結合剤。
i) 活性物質として、35%〜55重量%の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、
ii) 3〜6重量%の律速物質、
iii) 40〜60重量%の結合剤。
i) 活性物質として、40%〜50重量%の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、
ii) 3〜6重量%の律速物質、
iii) 45〜55重量%の結合剤。
i) 活性物質として、42%〜48重量%の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、
ii) 3〜5.5重量%の律速物質、
iii) 45〜52重量%の結合剤。
i) 活性物質として、30〜60重量%の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、
ii) 3〜6重量%の律速物質、
iii) 35〜65重量%の結合剤、
iv) 0.15-0.7重量%の潤滑剤、および
所望により0.05〜0.25重量%の流量調節剤。
i) 活性物質として、35%〜55重量%の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、
ii) 3〜6重量%の律速物質、
iii) 40〜60重量%の結合剤、
iv) 0.15〜0.7重量%の潤滑剤、および
所望により0.05〜0.25重量%の流量調節剤。
i) 活性物質として、40%〜50重量%の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、
ii) 3〜6重量%の律速物質、
iii) 45〜55重量%の結合剤、
iv) 0.15-0.7重量%の潤滑剤、
および所望により0.05〜0.25重量%の流量調節剤。
i) 活性物質として、42%〜48重量%の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、
ii) 3〜5.5重量%の律速物質、
iii) 45〜52重量%の結合剤、
iv) 0.2〜0.5重量%の潤滑剤、および
所望により0.05〜0.2重量%の流量調節剤。
i) 30%〜60重量%のフマル酸ジメチル、
ii) 3〜6重量%のHPC、
iii) 35〜65重量%のラクトース。
i) 35%〜55重量%のフマル酸ジメチル、
ii) 3〜6重量%のHPC、
iii) 40〜60重量%のラクトース。
i) 40%〜50重量%のフマル酸ジメチル、
ii) 3〜6重量%のHPC、
iii) 45〜55重量%のラクトース。
i) 42%〜48重量%のフマル酸ジメチル、
ii) 3〜5.5重量%のHPC、
iii) 45〜52重量%のラクトース。
i) 30%〜60重量%のフマル酸ジメチル、
ii) 3〜6重量%のHPC、
iii) 35〜65重量%のラクトース、
iv) 0.15〜0.7重量%のステアリン酸マグネシウム、および
所望により0.05〜0.25重量%の二酸化ケイ素。
i) 35%〜55重量%のフマル酸ジメチル、
ii) 3〜6重量%のHPC、
iii) 40〜60重量%のラクトース、
iv) 0.15〜0.7重量%のステアリン酸マグネシウム、および
所望により0.05〜0.25重量%の二酸化ケイ素。
i) 40%〜50重量%のフマル酸ジメチル、
ii) 3〜6重量%のHPC、
iii) 45〜55重量%のラクトース、
iv) 0.15〜0.7重量%のステアリン酸マグネシウム、および
所望により0.05〜0.25重量%の二酸化ケイ素。
i) 42%〜48重量%のフマル酸ジメチル、
ii) 3〜5.5重量%のHPC、
iii) 45〜52重量%のラクトース、
iv) 0.2〜0.5重量%のステアリン酸マグネシウム、および
所望により0.05〜0.2重量%の二酸化ケイ素。
A) 以下からなる錠剤コア:
i) 活性成分として、30%〜60重量%の、0〜5%の粒子が粒子サイズ>500μmを有し、45〜53%の粒子が粒子サイズ>250μmを有し、7〜15%の粒子が粒子サイズ<100μmを有するような粒子サイズ分布を有するフマル酸ジメチル、
ii) 3〜6重量%のHPC、
iii) 35〜65重量%のラクトース、
iv) 0.15〜0.7重量%のステアリン酸マグネシウム、および0.05〜0.25重量%の二酸化ケイ素、および
B) 該コアの約1.5〜3.5重量%の量の腸溶コーティング。
A) 以下からなる錠剤コア:
i) 活性成分として、35%〜55重量%の、0〜5%の粒子が粒子サイズ>500μmを有し、45〜53%の粒子が粒子サイズ>250μmを有し、7〜15%の粒子が粒子サイズ<100μmを有するような粒子サイズ分布を有するフマル酸ジメチル、
ii) 3〜6重量%のHPC、
iii) 40〜60重量%のラクトース、
iv) 0.15〜0.7重量%のステアリン酸マグネシウムおよび0.05〜0.25重量%の二酸化ケイ素、および
B) 該コアの約1.5〜3.5重量%の量の腸溶コーティング。
A) 以下からなる錠剤コア:
i) 活性成分として、40%〜50重量%の、0〜5%の粒子が粒子サイズ>500μmを有し、45〜53%の粒子が粒子サイズ>250μmを有し、7〜15%の粒子が粒子サイズ<100μmを有するような粒子サイズ分布を有するフマル酸ジメチル、
ii) 3〜6重量%のHPC、
iii) 45〜55重量%のラクトース、
iv) 0.15〜0.7重量%のステアリン酸マグネシウムおよび0.05〜0.25重量%の二酸化ケイ素、および
B) 該コアの約1.5〜3.5重量%の量の腸溶コーティング。
A) 以下からなる錠剤コア:
i) 活性成分として、42%〜48重量%の、0〜5%の粒子が粒子サイズ>500μmを有し、45〜53%の粒子が粒子サイズ>250μmを有し、7〜15%の粒子が粒子サイズ<100μmを有するような粒子サイズ分布を有するフマル酸ジメチル、
ii) 3〜5.5重量%のHPC、
iii) 45〜52重量%のラクトース、
iv) 0.2〜0.5重量%のステアリン酸マグネシウムおよび0.05〜0.2重量%の二酸化ケイ素、および
B) 該コアの約1.5〜3.5重量%の量の腸溶コーティング。
A) 以下からなる錠剤コア:
i) 活性成分として、30%〜60重量%の、0〜7%の粒子が粒子サイズ>500μmを有し、42〜59%の粒子が粒子サイズ>250μmを有し、3〜12%の粒子が粒子サイズ<100μmを有するような粒子サイズ分布を有するフマル酸ジメチル、
ii) 3〜6重量%のHPC、
iii) 35〜65重量%のラクトース、
iv) 0.15〜0.7重量%のステアリン酸マグネシウムおよび0.05〜0.25重量%の二酸化ケイ素、および
B) 該コアの約1.5〜3.5重量%の量の腸溶コーティング。
A) 以下からなる錠剤コア:
i) 活性成分として、35%〜55重量%の、0〜7%の粒子が粒子サイズ>500μmを有し、42〜59%の粒子が粒子サイズ>250μmを有し、3〜12%の粒子が粒子サイズ<100μmを有するような粒子サイズ分布を有するフマル酸ジメチル、
ii) 3〜6重量%のHPC、
iii) 40〜60重量%のラクトース、
iv) 0.15〜0.7重量%のステアリン酸マグネシウムおよび0.05〜0.25重量%の二酸化ケイ素、および
B) 該コアの約1.5〜3.5重量%の量の腸溶コーティング。
A) 以下からなる錠剤コア:
i) 活性成分として、40%〜50重量%の、0〜7%の粒子が粒子サイズ>500μmを有し、42〜59%の粒子が粒子サイズ>250μmを有し、3〜12%の粒子が粒子サイズ<100μmを有するような粒子サイズ分布を有するフマル酸ジメチル、
ii) 3〜6重量%のHPC、
iii) 45〜55重量%のラクトース、
iv) 0.15〜0.7重量%のステアリン酸マグネシウムおよび0.05〜0.25重量%の二酸化ケイ素、および
B) 該コアの約1.5〜3.5重量%の量の腸溶コーティング。
A) 以下からなる錠剤コア:
i) 活性成分として、42%〜48重量%の、0〜7%の粒子が粒子サイズ>500μmを有し、42〜59%の粒子が粒子サイズ>250μmを有し、3〜12%の粒子が粒子サイズ<100μmを有するような粒子サイズ分布を有するフマル酸ジメチル、
ii) 3〜5.5重量%のHPC、
iii) 45〜52重量%のラクトース、
iv) 0.2〜0.5重量%のステアリン酸マグネシウムおよび0.05〜0.2重量%の二酸化ケイ素、および
B) 該コアの約1.5〜3.5重量%の量の腸溶コーティング。
A) 以下からなる錠剤コア:
i) 活性成分として、30%〜60重量%の、0〜10%の粒子が粒子サイズ>500μmを有し、40〜65%の粒子が粒子サイズ>250μmを有し、2〜10%の粒子が粒子サイズ<100μmを有するような粒子サイズ分布を有するフマル酸ジメチル、
ii) 3〜6重量%のHPC、
iii) 35〜65重量%のラクトース、
iv) 0.15〜0.7重量%のステアリン酸マグネシウムおよび0.05〜0.25重量%の二酸化ケイ素、および
B) 該コアの約1.5〜3.5重量%の量の腸溶コーティング。
A) 以下からなる錠剤コア:
i) 活性成分として、35%〜55重量%の、0〜10%の粒子が粒子サイズ>500μmを有し、40〜65%の粒子が粒子サイズ>250μmを有し、2〜10%の粒子が粒子サイズ<100μmを有するような粒子サイズ分布を有するフマル酸ジメチル、
ii) 3〜6重量%のHPC、
iii) 40〜60重量%のラクトース、
iv) 0.15〜0.7重量%のステアリン酸マグネシウムおよび0.05〜0.25重量%の二酸化ケイ素、および
B) 該コアの約1.5〜3.5重量%の量の腸溶コーティング。
A) 以下からなる錠剤コア:
i) 活性成分として、40%〜50重量%の、0〜10%の粒子が粒子サイズ>500μmを有し、40〜65%の粒子が粒子サイズ>250μmを有し、2〜10%の粒子が粒子サイズ<100μmを有するような粒子サイズ分布を有するフマル酸ジメチル、
ii) 3〜6重量%のHPC、
iii) 45〜55重量%のラクトース、
iv) 0.15〜0.7重量%のステアリン酸マグネシウムおよび0.05〜0.25重量%の二酸化ケイ素、および
B) 該コアの約1.5〜3.5重量%の量の腸溶コーティング。
A) 以下からなる錠剤コア:
i)活性成分として、42%〜48重量%の、0〜10%の粒子が粒子サイズ>500μmを有し、40〜65%の粒子が粒子サイズ>250μmを有し、2〜10%の粒子が粒子サイズ<100μmを有するような粒子サイズ分布を有するフマル酸ジメチル、
ii) 3〜5.5重量%のHPC、
iii) 45〜52重量%のラクトース、
iv) 0.2〜0.5重量%のステアリン酸マグネシウムおよび0.05〜0.2重量%の二酸化ケイ素、および
B) 該コアの約1.5〜3.5重量%の量の腸溶コーティング。
試験開始後の最初の2時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約0%w/w〜約50%w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の3時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の約20%w/w〜約75%w/wが放出される。
試験開始後の最初の3.5時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の最大で約95%w/wが放出される。
試験開始後の最初の4時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の最大で約98%w/wが放出される。
試験開始後の最初の2時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約0%w/w〜約60%w/w、例えば約0%w/w〜約50%w/w、例えば約0%w/w〜約40%w/w、例えば約0%w/w〜約30%、例えば約0%w/w〜約20%、例えば約0%w/w〜約10%、例えば約0%w/w〜約5%、例えば約0%w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の3時間以内に製剤に含まれるフマル酸エステルの総量の約15%w/w〜約95%w/w、例えば約20%w/w〜約95%w/w、例えば約20%w/w〜約75%w/w、例えば約25%w/w〜約75%w/w、例えば約40%w/w〜約95%w/w、例えば約40%w/w〜約75%w/w、例えば約50%w/w〜約95%w/w、例えば約50%w/w〜約75%、例えば約60%w/w〜約95%w/w、例えば約60%w/w〜約75%、例えば約70%w/w〜約95%、例えば約80%w/w〜約95%、例えば約90%w/w〜約95%が放出される。
試験開始後の最初の2時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約0%w/w〜約60%w/w、例えば約0%w/w〜約5%w/w、例えば約0%w/w〜約10%w/w、または例えば、約15%w/w〜約35%w/w、または例えば、約35%w/w〜約55%w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の3時間以内に製剤に含まれるフマル酸エステルの総量の約15%w/w〜約95%w/w、例えば約15%w/w〜約75%w/w、例えば約20%w/w〜約75%w/w、例えば約15%w/w〜約35%w/w、または例えば、約35%w/w〜約55%w/w、または例えば、約55%w/w〜約75%、または例えば、約65%w/w〜約85%、または例えば、約70%w/w〜約80%、または例えば、約75%w/w〜約95%、または例えば、約85%w/w〜約95%が放出される。
試験開始後の最初の2時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約1%w/w〜約25%w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の3時間以内に製剤に含まれるフマル酸エステルの総量の約15%w/w〜約95%w/w、例えば約15%w/w〜約75%w/w、例えば約25%w/w〜約95%w/w、例えば約25%w/w〜約75%w/w、例えば約40%w/w〜約95%w/w、例えば約40%w/w〜約75%w/w、例えば約50%w/w〜約95%w/w、例えば約50%w/w〜約75%、例えば約60%w/w〜約95%w/w、例えば約60%w/w〜約75%、例えば約70%w/w〜約95%w/w、例えば約80%w/w〜約95%w/w、例えば約90%w/w〜約95%w/wが放出される。
試験開始後の最初の2時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約1%w/w〜約25%w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の3時間以内に製剤に含まれるフマル酸エステルの総量の約15%w/w〜約95%w/w、例えば約15%w/w〜約75%w/w、例えば約15%w/w〜約35%w/w、または例えば約35%w/w〜約55%w/w、または例えば約55%w/w〜約75%、または例えば約65%w/w〜約85%、または例えば約70%w/w〜約80%、または例えば約75%w/w〜約95%、または例えば約85%w/w〜約95%が放出される。
試験開始後の最初の3.5時間以内に製剤に含まれるフマル酸エステルの総量の最大で約100%w/w、例えば約30%w/w〜約100%w/w、例えば約30%w/w〜約95%w/w、例えば約40%w/w〜約100%w/w、例えば約40%w/w〜約95%w/w、例えば約50%w/w〜約100%w/w、例えば約50%w/w〜約95%、例えば約60%w/w〜約100%w/w、例えば約60%w/w〜約95%、例えば約70%w/w〜約100%w/w、例えば約70%w/w〜約95%、例えば約80%w/w〜約100%w/w、例えば約80%w/w〜約95%、例えば約90%w/w〜約100%w/w、例えば約90%w/w〜約95%w/wが放出される。
試験開始後の最初の3.5時間以内に製剤に含まれるフマル酸エステルの総量の最大で約100%w/w、例えば約30%w/w〜約90%w/w、例えば約30%w/w〜約50%w/w、または例えば、約60%w/w〜約80%、または例えば、約80%w/w〜約95%が放出される。
試験開始後の最初の4時間以内に製剤に含まれるフマル酸エステルの総量の最大で約100%w/w、例えば約35%w/w〜約100%w/w、例えば約35%w/w〜約98%w/w、例えば約40%w/w〜約100%w/w、例えば約40%w/w〜約98%w/w、例えば約50%w/w〜約100%w/w、例えば約50%w/w〜約98%、例えば約60%w/w〜約100%w/w、例えば約60%w/w〜約98%、例えば約70%w/w〜約100%w/w、例えば約70%w/w〜約98%、例えば約80%w/w〜約100%w/w、例えば約80%w/w〜約98%、例えば約90%w/w〜約100%w/w、例えば約90%w/w〜約98%が放出される。
試験開始後の最初の4時間以内に製剤に含まれるフマル酸エステルの総量の最大で約100%w/w、例えば約35%w/w〜約98%w/w、例えば約50%w/w〜約70%、または例えば約85%w/w〜約95%w/wが放出される。
試験開始後の最初の4時間以内に製剤に含まれるフマル酸エステルの総量の最大で約95%w/w、例えば最大で約90%w/w、例えば最大で約70%が放出される。
試験開始後の最初の2時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の約0%w/w〜約5%w/wが放出され、
試験開始後の最初の3時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の約15%w/w〜約35%w/wが放出され、
試験開始後の最初の3.5時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の約30%w/w〜約50%w/wが放出され、
試験開始後の最初の4時間以内に製剤に含まれるフマル酸エステルの総量の約50%w/w〜約70%w/wが放出される。
試験開始後の最初の2時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の約0%w/w〜約5%w/wが放出され、
試験開始後の最初の3時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の約15%w/w〜約35%w/wが放出され、
試験開始後の最初の3.5時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の約30%w/w〜約50%w/wが放出され、
試験開始後の最初の4時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の約50%w/w〜約70%w/wが放出され、
試験開始後の最初の5時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約70%w/w〜約100%w/wが放出される。
試験開始後の最初の2時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の約0%w/w〜約5%w/wが放出され、
試験開始後の最初の3時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の約30%w/w〜約55%w/wが放出され、
試験開始後の最初の3.5時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の約60%w/w〜約80%w/wが放出され、
試験開始後の最初の4時間以内に製剤に含まれるフマル酸エステルの総量の約80%w/w〜約95%w/wが放出される。
試験開始後の最初の2時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の約0%w/w〜約5%w/wが放出され、
試験開始後の最初の3時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の約30%w/w〜約55%w/wが放出され、
試験開始後の最初の3.5時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の約60%w/w〜約80%w/wが放出され、
試験開始後の最初の4時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の約80%w/w〜約95%w/wが放出され、
試験開始後の最初の5時間以内に製剤に含まれるフマル酸エステルの総量の約80%w/w〜約100%w/wが放出される。
試験開始後の最初の2時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の約0%w/w〜約5%w/wが放出され、
試験開始後の最初の3時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の約60%w/w〜約85%w/wが放出され、
試験開始後の最初の3.5時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の約80%w/w〜約95%w/wが放出され、
試験開始後の最初の4時間以内に製剤に含まれるフマル酸エステルの総量の約85%w/w〜約100%w/wが放出される。
試験開始後の最初の2時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の約0%w/w〜約5%w/wが放出され、
試験開始後の最初の3時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の約60%w/w〜約85%w/wが放出され、
試験開始後の最初の3.5時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の約80%w/w〜約100%w/wが放出され、
試験開始後の最初の4時間以内に製剤に含まれるフマル酸エステルの総量の約85%w/w〜約100%w/wが放出される。
試験開始後の最初の2時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約15%w/w〜約35%w/wが放出される、
試験開始後の最初の3時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の約55%w/w〜約80%w/wが放出され、
試験開始後の最初の3.5時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の約70%w/w〜約90%w/wが放出され、
試験開始後の最初の4時間以内に 製剤に含まれるフマル酸エステルの総量の約80%w/w〜約100%w/wが放出される。
試験開始後の最初の2時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の約0%w/w〜約5%w/wが放出され、
試験開始後の最初の3時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の約10%w/w〜約30%w/wが放出され、
試験開始後の最初の3.5時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の約15%w/w〜約40%w/wが放出され、
試験開始後の最初の4時間以内に製剤に含まれるフマル酸エステルの総量の約30%w/w〜約50%w/wが放出される。
試験開始後の最初の2時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の約0%w/w〜約5%w/wが放出され、
試験開始後の最初の3時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の約10%w/w〜約30%w/wが放出され、
試験開始後の最初の3.5時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の約15%w/w〜約40%w/wが放出され、
試験開始後の最初の4時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の約30%w/w〜約50%w/wが放出され、
試験開始後の最初の6時間以内に製剤に含まれるフマル酸エステルの総量の約75%w/w〜約100%w/wが放出される。
試験開始後の最初の2時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の約0%w/w〜約5%w/wが放出され、
試験開始後の最初の3時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の約5%w/w〜約25%w/wが放出され、
試験開始後の最初の3.5時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の約10%w/w〜約30%w/wが放出され、
試験開始後の最初の4時間以内に製剤に含まれるフマル酸エステルの総量の約20%w/w〜約40%w/wが放出される。
試験開始後の最初の2時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の約0%w/w〜約5%w/wが放出され、
試験開始後の最初の3時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の約5%w/w〜約25%w/wが放出され、
試験開始後の最初の3.5時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の約10%w/w〜約30%w/wが放出され、
試験開始後の最初の4時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の約20%w/w〜約40%w/wが放出され、
試験開始後の最初の5時間以内に 製剤に含まれるフマル酸エステルの総量の約30%w/w〜約50%w/wが放出される。
試験開始後の最初の2時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の約0%w/w〜約5%w/wが放出され、
試験開始後の最初の3時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の約2%w/w〜約20%w/wが放出され、
試験開始後の最初の3.5時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の約5%w/w〜約20%w/wが放出され、
試験開始後の最初の4時間以内に製剤に含まれるフマル酸エステルの総量の約5%w/w〜約25%w/wが放出される。
試験開始後の最初の2時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の約0%w/w〜約5%w/wが放出され、
試験開始後の最初の3時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の約2%w/w〜約20%w/wが放出され、
試験開始後の最初の3.5時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の約5%w/w〜約20%w/wが放出され、
試験開始後の最初の4時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの総量の約5%w/w〜約25%w/wが放出され、
試験開始後の最初の5時間以内に製剤に含まれるフマル酸エステルの総量の約10%w/w〜約30%w/wが放出される。
1:Mt = M0 + ko*t
2:InMt = InM + k1*t
3:Mt = M0 + kH*t1/2
i) 40%〜55重量%のフマル酸ジメチル、
ii) 4〜6重量%のヒドロキシプロピルセルロース、
iii) 35〜55重量%のラクトース。
i) 30%〜60重量%のフマル酸ジメチル、
ii) 3〜6重量%のヒドロキシプロピルセルロース、
iii) 35〜65重量%のラクトース。
A) 以下のものを含む錠剤コア:
i) 活性物質として、40〜60重量%の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、
ii) 4〜6重量%の律速物質、
iii) 35〜55重量%の結合剤、
B) 該コアの約1.5〜3.5重量%の量の腸溶コーティング;
ここで、0.1N塩酸を試験の最初の2時間溶解媒質として、次いで0.05Mリン酸緩衝液pH6.8を溶解媒質として用いるin vitro溶解試験を行うと、該浸食マトリックスの浸食は以下のごとくフマル酸エステルの放出をもたらす:
試験開始後の最初の2時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約0%w/w〜約10%w/w以下が放出され、および/または
試験開始後の最初の3時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約20%w/w〜約75%w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の4時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約50%w/w〜約98%w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の5時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約70%w/w〜約100%w/wが放出される。
A) 以下のものを含む錠剤コア:
i) 活性物質として、30〜60重量%の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、
ii) 3〜6重量%の律速物質、
iii) 35〜65重量%の結合剤、
B) 該コアの約1.5〜3.5重量%の量の腸溶コーティング;
ここで、0.1N塩酸を試験の最初の2時間溶解媒質として、次いで0.05Mリン酸緩衝液pH6.8を溶解媒質として用いるin vitro溶解試験を行うと、該浸食マトリックスの浸食は以下のごとくフマル酸エステルの放出をもたらす:
試験開始後の最初の2時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約0%w/w〜約10%w/w以下が放出され、および/または
試験開始後の最初の3時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約20%w/w〜約75%w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の4時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約50%w/w〜約98%w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の5時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約70%w/w〜約100%w/wが放出される。
A) 以下のものを含む錠剤コア:
i) 活性物質として、40〜60重量%の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、
ii) 4〜6重量%の律速物質、
iii) 35〜55重量%の結合剤、
B) 該コアの約1.5〜3.5重量%の量の腸溶コーティング;
ここで、0.1N塩酸を試験の最初の2時間溶解媒質として、次いで0.05Mリン酸緩衝液pH6.8を溶解媒質として用いるin vitro溶解試験を行うと、該浸食マトリックスの浸食は以下のごとくフマル酸エステルの放出をもたらす:
試験開始後の最初の2時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約0%w/w〜約10%w/w以下が放出され、および/または
試験開始後の最初の3時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約20%w/w〜約75%w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の4時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約50%w/w〜約98%w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の5時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約70%w/w〜約100%w/wが放出される。
A) 以下のものを含む錠剤コア:
i) 活性物質として、30〜60重量%の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、
ii) 3〜6重量%の律速物質、
iii) 35〜65重量%の結合剤、
B) 該コアの約1.5〜3.5重量%の量の腸溶コーティング;
ここで、0.1N塩酸を試験の最初の2時間溶解媒質として、次いで0.05Mリン酸緩衝液pH6.8を溶解媒質として用いるin vitro溶解試験を行うと、該浸食マトリックスの浸食は以下のごとくフマル酸エステルの放出をもたらす:
試験開始後の最初の2時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約0%w/w〜約10%w/w以下が放出され、および/または
試験開始後の最初の3時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約20%w/w〜約75%w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の4時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約50%w/w〜約98%w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の5時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約70%w/w〜約100%w/wが放出される。
A) 以下のものを含む錠剤コア:
i) 40〜55重量%のフマル酸ジメチル、
ii) 4〜6重量%のヒドロキシプロピルセルロース、
iii) 35〜55重量%のラクトース、
B) 該コアの約1.5〜3.5重量%の量の腸溶コーティング;
ここで、0.1N塩酸を試験の最初の2時間溶解媒質として、次いで0.05Mリン酸緩衝液pH6.8を溶解媒質として用いるin vitro溶解試験を行うと以下のように該浸食マトリックスの浸食はフマル酸ジメチルの放出をもたらす:
試験開始後の最初の2時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸ジメチルの約0%w/w〜約10%w/w以下が放出され、および/または
試験開始後の最初の3時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸ジメチルの約20%w/w〜約75%w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の4時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約50%w/w〜約98%w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の5時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸ジメチルの総量の約70%w/w〜約100%w/wが放出される。
A) 以下のものを含む錠剤コア:
i) 40〜55重量%のフマル酸ジメチル、
ii) 4〜6重量%のヒドロキシプロピルセルロース、
iii) 35〜55重量%のラクトース、
B) 該コアの約1.5〜3.5重量%の量の腸溶コーティング;
ここで、0.1N塩酸を試験の最初の2時間溶解媒質として、次いで0.05Mリン酸緩衝液pH6.8を溶解媒質として用いるin vitro溶解試験を行うと以下のように該浸食マトリックスの浸食はフマル酸ジメチルの放出をもたらす:
試験開始後の最初の2時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸ジメチルの約0%w/w〜約10%w/w以下が放出され、および/または
試験開始後の最初の3時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸ジメチルの約20%w/w〜約75%w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の4時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸エステルの約50%w/w〜約98%w/wが放出され、および/または
試験開始後の最初の5時間以内に該製剤中に含まれるフマル酸ジメチルの総量の約70%w/w〜約100%w/wが放出される。
a) フマル酸エステルおよび所望により重合マトリックス物質の形の律速物質の1または両方を水に溶解し(または懸濁し)てその水性懸濁液を得;
b) フマル酸エステルの顆粒に該水性懸濁液および/または結合剤をその上に均質なコーティングが得られるのに充分な時間スプレーし、
c) 得られた顆粒を乾燥し、
d) 所望により該顆粒を篩過または粉砕し、
e) 既知の方法に従ってあらゆる医薬的に許容される賦形剤および添加剤を混合して錠剤を得、
f) 所望により既知の方法により該錠剤をフィルムおよび/または腸溶コーティングする、 ここで、上記のあらゆるもしくはすべての工程は、生成物の温度が45℃以下となる温度で行う。本発明のある態様において、上記工程のいずれかもしくは全てを、生成物の温度が40℃以下、例えば35℃以下、例えば30℃以下となるような温度で行う。すなわち、驚くべきことに、本発明の製剤の製造は、溶媒に水のみを用いることにより、すなわち、如何なる有機溶媒も必要とせずに得ることができることがわかった。さらに、すべての製造工程は、かなり低温で行うことができ、それによって、活性医薬成分の昇華を最小限にするかまたは減少させ、エネルギー効率のよい方法が得られ、APIの損失を軽減してコストを下げ、環境と労働者の安全性を改善する。
a) 重合マトリックス物質の形の律速物質を水に溶解(または懸濁)してその水性懸濁液を得、
b) フマル酸エステルの顆粒上に均一なコーティングが得られるのに充分な時間該顆粒に該水性懸濁液をスプレーし、
c) 得られた顆粒を乾燥し、
d) 所望により該顆粒を篩過または粉砕し、
e) 既知の方法に従ってあらゆる医薬的に許容される賦形剤および添加剤を混合して錠剤を得、
f) 所望により既知の方法により該錠剤をフィルムおよび/または腸溶コーティングする、
ここで、上記のあらゆるもしくはすべての工程は、生成物の温度が45℃以下となる温度で行う。本発明のある態様において、上記工程のいずれかまたは全てを、生成物の温度が40℃未満、例えば35℃未満、例えば30℃未満となるような温度で行う。それにより、活性医薬成分の昇華を減少させるかまたは最小限にしてエネルギー効率の良いプロセスを得、APIの損失を軽減してコストを下げ、環境と労働者の安全性を改善する。
a) 所望によりフマル酸エステルの結晶を篩過または粉砕し、
b) フマル酸エステルの結晶、所望により重合マトリックス物質の形の律速物質、およびあらゆる医薬的に許容される賦形剤および添加剤を直接圧縮により混合して錠剤を得、
c) 所望により既知の方法により該錠剤をフィルムおよび/または腸溶コーティングする、
ここで、上記のあらゆるもしくはすべての工程は、生成物の温度が45℃以下となる温度で行う。本発明のある態様において、上記のあらゆるもしくはすべての工程は、生成物の温度が40℃以下、例えば35℃以下、例えば30℃以下となるような温度で行う。それにより、活性医薬成分の昇華を減少させるかまたは最小限にしてエネルギー効率の良いプロセスを得、APIの損失を軽減してコストを下げ、環境と労働者の安全性を改善する。
a) 所望によりフマル酸エステルの結晶を篩過または粉砕し、
b) フマル酸エステルの結晶をあらゆる医薬的に許容される賦形剤、および所望により重合マトリックス物質の形の律速物質と既知の方法で混合して錠剤を得、
c) この混合物をローラー圧縮にかけ、次いでこれを篩過/粉砕して顆粒を得、
d) 該顆粒をあらゆるさらなる医薬的に許容される賦形剤と混合して、打錠する準備が整った最終混合物を得、
e) 圧縮して錠剤とし、
f) 所望により該錠剤をフィルムおよび/または腸溶コーティングする。
試験開始後1時間に、該製剤から放出される活性医薬成分の量の10%ポイント未満、例えば9%ポイント未満、例えば8%ポイント未満、例えば6%ポイント未満、例えば4%ポイント未満、例えば2%ポイント未満、例えば1%ポイント未満の差が観察され、および/または
試験開始後2時間に、該製剤から放出される活性医薬成分の量の10%ポイント未満、例えば9%ポイント未満、例えば8%ポイント未満、例えば6%ポイント未満、例えば4%ポイント未満、例えば2%ポイント未満、例えば1%ポイント未満の差が観察され、および/または
試験開始後3時間に、該製剤から放出される活性医薬成分の量の10%ポイント未満、例えば9%ポイント未満、例えば8%ポイント未満、例えば6%ポイント未満、例えば4%ポイント未満、例えば2%ポイント未満、例えば1%ポイント未満の差が観察され、および/または
試験開始後4時間に、該製剤から放出される活性医薬成分の量の10%ポイント未満、例えば9%ポイント未満、例えば8%ポイント未満、例えば6%ポイント未満、例えば4%ポイント未満、例えば2%ポイント未満、例えば1%ポイント未満の差が観察され、および/または
試験開始後5時間に、該製剤から放出される活性医薬成分の量の10%ポイント未満、例えば9%ポイント未満、例えば8%ポイント未満、例えば6%ポイント未満、例えば4%ポイント未満、例えば2%ポイント未満、例えば1%ポイント未満の差が観察される。
540.5gの微粉化フマル酸ジメチル(平均粒子サイズ10μm)および31.5gのヒドロキシプロピルセルロース HPC-SLを、1716gの精製水に懸濁した。懸濁液を、流動層造粒機のバスケットに入れた405.5gのGranulac(登録商標)140 ラクトース上に約2時間スプレーした。該顆粒を5分間乾燥した。2265.5gの精製水中の22.5gのHPC-SLの溶液を約2時間スプレーしてシールコートを適用した。生成物温度は決して35℃を超えなかった。種々のバッチを混合し、1.1mmふるいで篩過した。
540.5gの非微粉化フマル酸ジメチルおよび405.5gのGranulac(登録商標) 140を、流動層造粒機のバスケットに入れた。62.1gのヒドロキシプロピルセルロース HPC-SLを3043gの精製水に撹拌しながら溶解し、DMF錠に2.5時間スプレーした。該顆粒を29℃で4分間乾燥し、1.1mmふるいで篩過した。生成物温度は決して30℃を超えなかった。
621.5gの非微粉化フマル酸ジメチル(平均粒子サイズ500μm)を1793.5gの精製水に懸濁し、Ultra-turraxで5時間撹拌して粒子サイズを減少させた。次に、36.2gのヒドロキシプロピルセルロース HPC-SLを加えた。懸濁液を流動層造粒機のバスケットに入れた405.5gのGranulac(登録商標) 140錠に約2時間スプレーした。該顆粒を5分間乾燥した。次に、2605gの精製水中の26.3gのHPC-SLから製造したシールコートを、該溶液を顆粒に約2時間スプレーすることにより適用した。生成物温度は決して30℃を超えなかった。
1200gの非微粉化フマル酸ジメチルを、流動層造粒機のバスケットに入れた。75gのヒドロキシプロピルセルロース HPC-SLを撹拌しながら2925gの精製水に溶解し、70gのHPCがスプレーされるまでDMF上に約2.5時間スプレーした。該顆粒を29℃で4分間乾燥し、次いで1.1mmふるいで篩過した。生成物温度は決して30℃を超えなかった。
フィルムコーティング:
800gのコア錠をフィルムコーティングするために、Opadryの15%懸濁液を36gのOpadryを204gの精製水に加えて調製した。この懸濁液の約66%を流動層チャンバー中でコア錠上に35分間スプレーした。生成物温度は40℃を超えなかった。コーティングプロセスに次いで30℃で16分間乾燥した。
フィルムコーティング
フィルムコーティングを800gのコア錠に実施した。Opadryの15%懸濁液を、18gのOpadryを102gの精製水に加えて調製した。この懸濁液の約66%を流動層チャンバー中でコア錠上に20分間スプレーした。生成物温度は決して40℃を超えなかった。コーティングプロセスに次いで30℃で9分間乾燥した。
腸溶コーティング
腸溶コーティング
1kgの胃酸耐性コーティング液を調製し、実施例6に記載のコア錠にスプレーした。
フィルムコーティング
フィルムコーティングを実施例5に記載のごとく製造した。
フィルムコーティング
フィルムコーティングを800gの実施例6に記載のコア錠に実施した。
1kgの胃酸耐性コーティング液を実施例6に記載のごとく調製し、適用した。
フィルムコーティングは、800gのコア錠を実施例5に記載のごとくコーティングする。800gの錠剤をコーティングに利用可能にするために活性錠剤を着色したプラセボと混合する。
フィルムコーティング
フィルムコーティングを、800gのコア錠を実施例5に記載のごとくコーティングした。800gの錠剤をコーティングに利用可能にするために活性錠剤を着色したプラセボと混合した。
1kgの胃酸耐性コーティング液を実施例6に記載のごとく調製し、適用した。
フィルムコーティング
フィルムコーティングを、800gのコア錠を実施例5に記載のごとくコーティングした。800gの錠剤をコーティングに利用可能にするために活性錠剤を着色したプラセボと混合した。
フィルムコーティング
フィルムコーティングを800gのコア錠に実施した。したがって、APIを含む錠剤を着色プラセボと混合し、所要量を得た。Opadryの15%懸濁液を、実施例6に記載のごとく調製し、適用した。
1kgの胃酸耐性コーティング液を、実施例6に記載のごとく調製し、適用した。
フィルムコーティング
800gのコア錠をフィルムコーティングするために、Opadryの15%懸濁液を18gのOpadryを102gの精製水に加えて調製した。この懸濁液の約66%を流動層チャンバー中でコア錠上に20分間スプレーした。生成物温度は決して40℃を超えなかった。コーティングプロセスに次いで30℃で9分間乾燥した。
1kgの胃酸耐性コーティング液を350mlの精製水を70〜80℃に加熱し、9.5gのクエン酸トリエチル、1.9gのモノステアリン酸グリセリン(Cutina GMS V)、0.7gのTween 80を加え、次いでUltraTurraxで10分間撹拌し、均一な混合物を得た。427.8gの精製水を加え、混合物をエマルジョンが室温に達するまでプロペラスターラーで撹拌した。次に、このエマルジョンを210gのEudragit(登録商標) L30 D 55分散物に徐々に加えた。得られた胃酸耐性コーティング液の約66%を、流動層チャンバー中で780gのフィルムコート錠にスプレーした。
フィルムコーティング
800gのコア錠をフィルムコーティングするために、Opadryの15%懸濁液を実施例18に記載のごとく調製し、適用する。
1kgの胃酸耐性コーティング液を、350mlの精製水を70〜80℃に加熱し、9.5gのクエン酸トリエチル、1.9gのモノステアリン酸グリセリン(Cutina GMS V)、0.7gのTween 80を加え、次いでUltraTurraxで10分間撹拌し、均一な混合物を得ることにより調製した。427.8gの精製水を加え、混合物をエマルジョンが室温に達するまでプロペラスターラーで撹拌した。次に、このエマルジョンを210gのEudragit(登録商標) L30 D 55分散物に徐々に加えた。得られた胃酸耐性コーティング液の約66%を、温度30℃で約2.5時間、流動層チャンバー中の780gのフィルムコート錠にスプレーした。30℃で30分間乾燥し、次いで35℃でさらに30分間硬化させた。
フィルムコーティング
800gのコア錠をフィルムコーティングするために、Opadryの15%懸濁液を、実施例18に記載のごとく調製し、適用した。
1kgの胃酸耐性コーティング液を、350mlの精製水を70〜80℃に加熱し、9.5gのクエン酸トリエチル、1.9gのモノステアリン酸グリセリン(Cutina GMS V)、0.7gのTween 80を加え、次いでUltraTurraxで10分間撹拌し、均一な混合物を得ることにより調製した。427.8gの精製水を加え、次いで混合物をエマルジョンが室温に達するまでプロペラスターラーで撹拌した。次に、このエマルジョンを210gのEudragit(登録商標) L30 D 55分散物に徐々に加えた。得られた胃酸耐性コーティング液の約66%を、780gのフィルムコート錠に、流動層チャンバー中、温度30℃で約2.5時間スプレーした。30℃で30分間乾燥し、次いでさらに30分間35℃で硬化させた。
フィルムコーティング
800gのコア錠をフィルムコーティングするために、Opadryの15%懸濁液を、36gのOpadryを204gの精製水に加えて調製した。この懸濁液の約66%を流動層チャンバー中でコア錠上に35分間スプレーした。生成物温度は決して40℃を超えなかった。コーティングプロセスに次いで30℃で16分間乾燥した。
フマル酸ジメチルを、500μmのハンドスクリーンで篩過した。29.3gの篩過したフマル酸ジメチル、2.93gのHPC-SL、22.17gの顆粒状ラクトース(Tablettose(登録商標) 100)、0.07gのAerosil(登録商標)、および0.49gのステアリン酸マグネシウムを10分間混合した。混合物を圧縮して直径8mm、重量225mgの両凸錠を得た。
コア錠の製造
フマル酸ジメチルを、500μmのハンドスクリーンで篩過した。500gの篩過したフマル酸ジメチル、48gのHPC-SL、447gの噴霧乾燥ラクトース(FlowLac(登録商標) 100)、および1.2gのAerosil(登録商標)をバレルブレンダーにて20 rpmで15分間混合した。最後に、4gのステアリン酸マグネシウムを加え、次いで混合物を再度20rpmで10分間混合した。混合物を圧縮し、直径8mmおよび重量250mgの両凸錠を得た。
胃酸耐性コーティング液を、247gの精製水を70〜80℃に加熱し、次いで9gのクエン酸トリエチル、1.8gのモノステアリン酸グリセリン(Cutina GMS V)、および0.72gのTween 80を加え、UltraTurraxで10分間撹拌し、均質な混合物を得ることにより調製した。495gの精製水を加え、混合物を、エマルジョンが室温に達するまでプロペラスターラーで撹拌した。次に、エマルジョンを200gのEudragit L30 D 55分散物に徐々に加えた。得られた胃酸耐性コーティング液を有孔ドラムコーター中で直接コア錠にスプレーした。該錠剤上にスプレーした溶液の量は、1.5%固体w/wであり、コア錠に比べてコート錠の重量は1%増加した。
コア錠の製造を実施例27aに記載のごとく実施した。
胃酸耐性コーティング液を、247gの精製水を70〜80℃に加熱し、次いで9gのクエン酸トリエチル、1.8gのモノステアリン酸グリセリン(Cutina GMS V)、および0.72gのTween 80を加え、UltraTurraxで10分間撹拌し、均質な混合物を得ることにより調製した。495gの精製水を加え、混合物を、エマルジョンが室温に達するまでプロペラスターラーで撹拌した。次に、エマルジョンを200gのEudragit L30 D 55分散物に徐々に加えた。得られた胃酸耐性コーティング液を有孔ドラムコーター中で直接コア錠にスプレーした。該錠剤上にスプレーした溶液の量は、2.5%固体w/wであり、コア錠に比べてコート錠の重量は1.8%増加した。
フマル酸ジメチルを、500μmのハンドスクリーンで篩過した。500gの篩過したフマル酸ジメチル、48gのHPC-SLおよび447gの顆粒状ラクトース(Tablettose(登録商標) 100)、および1.2gのAerosil(登録商標)を、バレルブレンダーにて20rpmで15分間混合した。最後に、4gのステアリン酸マグネシウムを加え、次いで混合物を再度20rpmで10分間混合した。混合物を圧縮し、直径8mmおよび重量250mgの両凸錠を得た。
胃酸耐性コーティング液を、99gの精製水を70〜80℃に加熱し、次いで10.1gのクエン酸トリエチル、2.0gのモノステアリン酸グリセリン(Cutina GMS V)、および0.8gのTween 80を加え、UltraTurraxで10分間撹拌し、均質な混合物を得ることにより調製した。198gの精製水を加え、混合物を、エマルジョンが室温に達するまでプロペラスターラーで撹拌した。次に、このエマルジョンを224gのEudragit L30 D 55分散物に徐々に加えた。得られた胃酸耐性コーティング液を有孔ドラムコーター中で直接コア錠にスプレーした。該溶液をコア錠の重量増加が3%となるようスプレーした。
コア錠の製造
フマル酸ジメチルを、1143μm〜610μmスクリーンを通して粉砕した。500gの篩過したフマル酸ジメチル、48gのHPC-SL、および447gの顆粒状ラクトース(Tablettose(登録商標) 100)、および1.2gのAerosil(登録商標)を、バレルブレンダーにて20rpmで15分間混合した。最後に、4gのステアリン酸マグネシウムを加え、次いで混合物を再度20rpmで10分間混合した。混合物を圧縮し、直径8mmおよび重量250mgの両凸錠を得た。
胃酸耐性コーティング液を、247gの精製水を70〜80℃に加熱し、次いで9gのクエン酸トリエチル、1.8gのモノステアリン酸グリセリン(Cutina GMS V)、および0.72gのTween 80を加え、UltraTurraxで10分間撹拌し、均質な混合物を得ることにより調製した。495gの精製水を加え、混合物を、エマルジョンが室温に達するまでプロペラスターラーで撹拌した。次に、エマルジョンを200gのEudragit L30 D 55分散物に徐々に加えた。得られた胃酸耐性コーティング液を有孔ドラムコーター中で直接コア錠にスプレーした。
錠剤上にスプレーしたEudragitの量は、2.5%固体w/wであり、コア錠に比べてコート錠の重量増加は1.5%であった。
コア錠の製造を実施例29aに記載のごとく実施した。
胃酸耐性コーティング液を、247gの精製水を70〜80℃に加熱し、次いで9gのクエン酸トリエチル、1.8gのモノステアリン酸グリセリン(Cutina GMS V)、および0.72gのTween 80を加え、UltraTurraxで10分間撹拌し、均質な混合物を得ることにより調製した。495gの精製水を加え、混合物を、エマルジョンが室温に達するまでプロペラスターラーで撹拌した。次に、エマルジョンを200gのEudragit L30 D 55分散物に徐々に加えた。得られた胃酸耐性コーティング液を有孔ドラムコーター中で直接コア錠にスプレーした。錠剤上にスプレーしたEudragitの量は、3.5%固体w/wであり、コア錠に対するコート錠の重量増加は2%であった。
2500gのフマル酸ジメチルを、1575μm〜813μmスクリーンを通して粉砕した。第二粉砕工程前に6gのAerosil(登録商標)を加えた。得られた粒子サイズ分布は、約11%が>500μm、約70%が>250μm、および約7%が<100μmであった。平均粒子サイズは358μmであった。
2500gのフマル酸ジメチルを、1575μm〜813μmスクリーンを通して粉砕した。第2粉砕工程前に、6gのAerosil(登録商標)を加えた。得られた粒子サイズ分布は、約3%が>500μm、約65%が>250μm、および約6%が<100μmであった。平均粒子サイズは290μmであった。
2500gのフマル酸ジメチルを1575μm〜813μmスクリーンを通して粉砕した。第2粉砕工程前に、6gのAerosil(登録商標)を加えた。得られた粒子サイズ分布は、約3%が>500μm、約50%が>250μm、および約10%が<100μmであった。平均粒子サイズは250μmであった。
腸溶コーティング
胃酸耐性コーティング液を、1193gの精製水を70〜80℃に加熱し、次いで45gのクエン酸トリエチル、13.5gのモノステアリン酸グリセリン(Cutina GMS V)、および5.4gのTween 80を加え、UltraTurraxで10分間撹拌し、均質な混合物を得ることにより製造した。2385gの精製水を加え、混合物を、エマルジョンが室温に達するまでプロペラスターラーで撹拌した。次に、このエマルジョンを、1500gのEudragit L30 D 55分散物に徐々に加えた。得られた胃酸耐性コーティング液を有孔ドラムコーター中で直接コア錠にスプレーした。錠剤上にスプレーしたEudragitの量は、3.0%w/wであり、コア錠に比べてコート錠の重量増加は2.5%であった。
腸溶コーティング
胃酸耐性コーティング液を、1193gの精製水を70〜80℃に加熱し、次いで45gのクエン酸トリエチル、13.5gのモノステアリン酸グリセリン(Cutina GMS V)、および5.4gのTween 80を加え、UltraTurraxで10分間撹拌し、均質な混合物を得ることにより調製した。2385gの精製水を加え、混合物を、エマルジョンが室温に達するまでプロペラスターラーで撹拌した。次に、このエマルジョンを1500gのEudragit L30 D 55分散物に徐々に加えた。得られた胃酸耐性コーティング液を有孔ドラムコーター中で直接コア錠にスプレーした。錠剤上にスプレーしたEudragitの量は、3.5%w/wであり、コア錠に比べてコート錠の重量増加は3%であった。
2500gのフマル酸ジメチルを1575μm〜813μmスクリーンを通して粉砕した。第2粉砕工程前に、6gのAerosil(登録商標)を加えた。得られた粒子サイズ分布は、8%が>500μm、80%が>250μm、および0%が<100μmであった。平均粒子サイズは360μmであった。
2500gのフマル酸ジメチルを1575μm〜813μmスクリーンを通して粉砕した。第2粉砕工程前に、6gのAerosil(登録商標)を加えた。得られた粒子サイズ分布は、6%が>500μm、65%が>250μm、および6%が<100μmであった。平均粒子サイズは305μmであった。
2500gのフマル酸ジメチルを1575μm〜813μmスクリーンを通して粉砕した。第2粉砕工程前に、6gのAerosil(登録商標)を加えた。得られた粒子サイズ分布は、3%が>500μm、63%が>250μm、および6%が<100μmであった。平均粒子サイズは290μmであった。
2500gのフマル酸ジメチルを、1575μm〜813μmスクリーンを通して粉砕する。第2粉砕工程前に、6gのAerosil(登録商標)を加える。
Claims (1)
- 以下のものを含む浸食マトリックス錠の形の医薬製剤:
i) 活性物質として、10〜80重量%の、フマル酸のジ-(C1-C5)アルキルエステルおよびフマル酸のモノ-(C1-C5)アルキルエステルから選ばれる1またはそれ以上のフマル酸エステル、またはその医薬的に許容される塩、および
ii) 1〜50重量%の1またはそれ以上の律速物質、
ここで、該浸食マトリックスの浸食は該活性物質の制御または持続放出を可能にする。
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