RU2611415C1 - ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИМ ЭФФЕКТОМ В ОТНОШЕНИИ ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (Варианты) - Google Patents
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИМ ЭФФЕКТОМ В ОТНОШЕНИИ ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (Варианты) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2611415C1 RU2611415C1 RU2015149234A RU2015149234A RU2611415C1 RU 2611415 C1 RU2611415 C1 RU 2611415C1 RU 2015149234 A RU2015149234 A RU 2015149234A RU 2015149234 A RU2015149234 A RU 2015149234A RU 2611415 C1 RU2611415 C1 RU 2611415C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- starch
- pharmaceutical composition
- biotin
- composition according
- lactose
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины и касается средств лечения демиелинизирующих заболеваний. Предлагается фармацевтическая композиция в твердой лекарственной форме, обладающая терапевтическим эффектом в отношении демиелинизирующего заболевания, в частности рассеянного склероза, содержащая в качестве действующего вещества биотин и целевые добавки при определенных соотношениях. Композиция стабильна при хранении в течение не менее 2,5 лет и имеет высокую биодоступность. 2 н. и 7 з.п ф-лы, 1 табл., 2 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины и касается средств лечения демиелинизирующих заболеваний, в частности рассеянного склероза.
Демиелинизирующие заболевания - заболевания, основным патологическим процессом при которых является демиелинизация, то есть разрушение миелиновой оболочки нейронов центральной или периферической нервной системы. Это повреждение ухудшает проводимость сигналов в пострадавших нервах. Наиболее распространенным демиелинизирующим заболеванием является рассеянный склероз, характеризующийся поражением сразу нескольких отделов ЦНС.
Рассеянный склероз (PC) - дегенеративное, воспалительные, неврологические заболевания и характеризуется демиелинизацией центральной нервной системы. Заболевание в основном поражает молодых людей с более высокой частотой у женщин.
Рассеянный склероз (PC) - самое частое заболевание центральной нервной системы у лиц молодого возраста. В подавляющем большинстве случаев в начале заболевания течение PC ремиттирующее. Когда периоды проявления разнообразной симптоматики сменяются фазами полного благополучия или значительного улучшения состояния. Однако со временем болезнь начинает неуклонно прогрессировать и, почти с неизбежностью, приводит к значительной инвалидизации пациентов.
Это хроническое прогрессирующее заболевание, характеризующееся множественными очагами поражения в центральной нервной системе. До сих пор так и не найдено какого-нибудь одного фактора, являющегося непосредственной причиной заболевания. Поэтому наиболее распространенной является гипотеза о мультифакторной природе PC. Под этим термином понимается сочетанное воздействие внешних и генетических факторов, приводящее к развитию хронического воспалительного, демиелинизирующего и нейродегенеративного процессов. Особое значение в изучении PC занимают эпидемиологические исследования, которые не только оценивают общее количество больных с данной патологией, но и позволяют открыть новые направления в изучении этиологии и патогенеза PC, указать направления для исследований новых методов лечения, планировать и организовывать оказание медико-социальной помощи этим больным. Исследования эпидемиологии и этиологии PC можно разделить на три направления: описательная эпидемиология, т.е. изучение частоты встречаемости PC; аналитическая эпидемиология, т.е. исследования участия внешних факторов в этиологии PC; генетическая эпидемиология PC, т.е. изучение вклада наследственных факторов в развитие заболевания.
Распространение PC в мире (результаты описательных эпидемиологических исследований)
За последнее десятилетие были унифицированы методы описательного эпидемиологического исследования, что наряду с унификацией диагностических шкал и подходов к классификации больных способствовало накоплению определенного объема объективной информации, позволяющей судить о реальном распространении PC в мире [Гусев Е.И., Бойко А.Н., Завалишин И.А. и др. Эпидемиологические исследования рассеянного склероза. Методические рекомендации МЗ РФ №2003/82, М., 2003; 80].Традиционно принято выделять три зоны, различающиеся по частоте встречаемости PC. Зона высокого риска (распространенность более 50 случаев на 100000 населения) включает Северную и часть Центральной Европы, северные районы США, юг Канады, юг Австралии и Новую Зеландию. Зона среднего риска (от 10 до 49 случаев на 100000 населения) - некоторые области Центральной и Северной Европы, Восточную и южную Европу, юг США и остальную территорию Австралии. Зона низкого риска PC - большинство регионов Центральной и Южной Америки, Азии, Африки и Океании (менее 10 случаев на 100000 населения). Первые систематизированные исследования, проведенные в Европе, Северной Америке и Австралии, в 1950-1980 гг., позволили сформулировать основные «классические» характеристики распространения PC [Гусев Е.И., Бойко А.Н., Завалишин И.А. и др. Эпидемиологические исследования рассеянного склероза. Методические рекомендации МЗ РФ №2003/82, М., 2003; 80. 2. Гусев Е.И., Завалишин И.А., Бойко А.Н. и др. Эпидемиологические характеристики рассеянного склероза в России. Журн. неврол. и психиат. 2002; Спец. выпуск «Рассеянный склероз»: 3-6. 3. Landtblom А-М, Riise Т, Boiko A, Soderfeldt В. Distributions of multiple sclerosis in Sweden based on mortality and disability compensation statistics. Neuroepidemiology 2002; 21: 167-79. 4. Lauer K. Environmental associations with the risk of multiple sclerosis: the contribution of ecological studies. ActaNeurolScand 1995; 91 (Suppl. 161): 77-88]. Болеют преимущественно лица европейской расы (кавказоиды); более высокая частота встречаемости PC в зонах, более удаленных от экватора, т.е. для Северного полушария - наличие градиента убывания частоты PC «Север-Юг» (сумма географического и этнического факторов); наличие семейного PC (5-10% от всех случаев PC); у 60% больных PC начинается в возрасте от 20 до 40 лет, средний возраст клинического начала колеблется в разных популяциях от 29 до 33 лет; более высокая частота PC у женщин, но у мужчин выше вероятность развития неблагоприятного первично-прогредиентного течения PC, особенно в возрасте старше 40 лет; показатели распространенности и заболеваемости PC могут значительно варьировать на соседних территориях и даже на одной территории, но в разные временные периоды; доказано изменение частоты PC среди перемещенного населения (мигрантов) при смене зон проживания в виде изменения риска развития заболевания в зависимости от возраста переезда (до и после 15 лет); временно-пространственная концентрация больных в возрасте 15-18 лет; описаны «кластеры РС» - зон резко повышенной частоты PC и «микроэпидемии РС» - резкое увеличение заболеваемости РС на ограниченной территории в определенный временной промежуток; риск развития РС определяется суммой наследственных, внешних и социальных факторов. В последнее время отмечено стирание традиционного градиента «Север-Юг» в Северном полушарии, выявление РС среди этнических групп, которые ранее считались «свободными» от РС, и увеличение числа случаев РС в «нетипичных» возрастных группах, т.е. с началом заболевания в возрасте моложе 18 и старше 45 лет (особенно существенно среди детей и подростков). Характерной особенностью является повышение частоты встречаемости РС (т.е. общего количества больных) во многих регионах. [А.Н. Бойко, Н.Ф. Смирнова, С.Н. Золотова, Е.И. Гусев. Российский государственный медицинский университет. Москва. Эпидемиология и этиология рассеянного склероза. Consilium Medicum. 2008; 07].
До недавнего времени не существовало лекарственных средств, которые могли бы существенно повлиять на течение РС. Два последних десятилетия изменили представление об этом заболевании как о некурабельном. Это произошло в связи с внедрением в клиническую практику препаратов иммуномодулирующего ряда - интерферонов, глатирамера ацетата, финголимода и др. Иммуномодулирующая терапия позволяет значительно сократить число обострений РС и замедлить нарастание инвалидизации пациентов. В настоящее время принято назначать иммуномодулирующую терапию сразу же после установления диагноза, так как отсроченное назначение лечения снижает его эффективность. В связи с этим очевидно, что важна правильная постановка диагноза на самых ранних этапах заболевания. Несмотря на то, что сейчас имеются такие дополнительные методы исследования, как МРТ (магнитно-резонансная томография) и исследование вызванных потенциалов (ВП), примерно половине пациентов правильный диагноз ставится только через 5 лет после начала заболевания, и это время для проведения лечения оказывается упущенным [РМЖ "Человек и лекарство", 10 марта 2010 г, №5, Шмидт Т.Е. 224].
Симптомы заболевания включают усталость, онемение, дрожь, покалывание, дизестезию, нарушения зрения, головокружение, когнитивные нарушения, урологических дисфункция, снижение подвижности и депрессии. Четыре типа классификации клинических моделей болезни: ремитирующий, вторично-прогрессирующий, первично-прогрессирующий и прогрессивно-рецидивирующим [S.L. Hauserand D.Е. Goodkin, Multiple Sclerosis and Other Demyelinating Diseases in Harrison’s Principles of Internal Medicine 14th Edition, vol. 2, McGraw-Hill, 1998, pp. 2409-2419].
Современные методы терапии направлены на облегчение симптомов заболевания, насколько это возможно. В зависимости от типа препарата лечение обычно предполагает использование иммуномодулирующих агентов, таких как интерфероны (интерферон бета-1-, бета-1-б- и альфа-2), глатиромерацетат или кортикостероиды, такие как метилпреднизолон и преднизолон. Кроме того, химиотерапевтические средства, такие как метотрексат, азатиоприн, циклофосфамид кладрибин, финголимод, терифлуномид, диметилфумарат и циклоспорина активно используются в терапии РС.
Например, известен патент RU 2496486 С1, раскрывающий твердую фармацевтическую композицию для подавления иммунной системы и лечения рассеянного склероза. Фармацевтическая композиция в форме таблетки или капсулы содержит модулятор S1P рецепторов, представляющий собой 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол (финголимод) или его фармацевтически приемлемую соль, лактулозу, полиэтиленгликоль-6000 и поливинилпирролидон.
Также известен патент RU 2552951 С2, раскрывающий таблетки, покрытые энтеросолюбильной оболочкой, пригодные для лечения рассеянного склероза, содержащие в ядре диметилфумарат в качестве активного вещества, гидроксипропилцеллюлозу; лактозу.
Известна заявка WO 2014016003, в которой раскрывается применение Биотина в высоких дозировках, 50-700 мг в день, для лечения рассеянного склероза. Отмечается, что биотин может использоваться в форме гелевых капсул, таблеток, в том числе с пленочным покрытием, пастилок и пилюль. Наполнители, которые могут использоваться, известны из уровня техники: тальк, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, манноза, крахмал (в частности кукурузный крахмал), стеарат магния (Е572) и стеариновая кислота (Е570). Этот список не является исчерпывающим. Когда этот состав подготовлен в форме капсул, предпочтительным наполнителем является микрокристаллическая целлюлоза. Когда состав находится в форме таблетки, покрытой оболочкой, покрытие пленки может быть сформировано из любого вещества, известного в данной области, такого как гипромелоза (Е464), этилцеллюлоза, макрогол, тальк, диоксид титана (Е171) или оксид железа (Е172). Хотя в источнике и перечислены некоторые вспомогательные вещества, отсутствуют данные о наличии разработанных и описанных конкретных готовых лекарственных форм с высокими дозировками Биотина. Из источника не ясно, удалось ли авторам создать формы с высоким процентным содержанием вещества или их нужно принимать несколько для приема определенной дозы. Данный источник может быть указан в качестве ближайшего аналога - прототипа.
Задачей настоящего изобретения является создание эффективной в отношении демиелинизирующих заболеваний твердой лекарственной формы биотина.
Поставленная задача достигается вариантами фармацевтических составов, обладающих терапевтическим действием в отношении проявлений демиелинизирующих заболеваний, таких как рассеянный склероз, выполненных в виде твердых лекарственных форм, включающих в качестве активного начала Биотин и определенные сочетания целевых добавок.
Технический результат: обеспечение улучшенной технологичности, биодоступности и высокой и стабильной концентрации Биотина в крови.
Биотин является водорастворимым витамином группы В. Биотин это кофактор в метаболизме жирных кислот, лейцина и в процессе глюконеогенеза.
Витамин Н (биотин, витамин В7) - белое кристаллическое вещество, разрушаемое при высокой температуре и растворимое в щелочной водной среде. Биотин участвует в образовании жирных кислот и некоторых биологически активных веществ. Биотин способен производиться кишечной микрофлорой, но этого недостаточно для обеспечения потребности организма в витамине Н.
Функции витамина Н в организме человека.
Биотин регулирует уровень сахара в крови и очень важен для углеводного обмена.
Витамин Н контролирует процессы глюконеогенеза, отвечая за участие глюкозы в обмене веществ.
Биотин играет важную роль в усвоении белка и сжигании жира.
Витамин В7 содержит серу, которая очень важна для здоровья волос, ногтей и кожи - биотин еще называют «витамином красоты».
Витамин Н необходим для нормальной деятельности нервной системы. Биотин принимает участие в синтезе полезной флоры кишечника [http://www.100vitaminov.ru/vitamin_h.php].
Витамин Н апробируется в инновационных методах использования в онкологии. Известно, что антитела могут блокировать факторы роста раковой опухоли или их рецепторы, активизируя иммунологическую атаку на опухоль. Возможно использование т.н. стрептавидин/биотиновой системы и антителоэнзимного комплекса, чтобы доставить пролекарствоактивирующий фермент к опухоли для селективного преобразования пролекарства непосредственно в самой опухоли [D. Wilkins, A. Mayer, 2006].
Дефицит т.н. голокарбоксилазысинтетазы (Holocarboxylasesynthetase - HLCS) считается автосомальным рецессивным заболеванием, a HLCS является ферментом, который катализирует инкорпорацию биотина в карбоксилазу и гистоны. Больные дети, имеющие мутантную форму HLCS, хорошо отвечают на целевую терапию биотином [Y.Suzukietal., 2005].
Кофермент ацетилкарбоксилазы - биотинзависимый фермент, катализирует карбоксилацию ацетила-СоА, чтобы воспроизвести малонил-СоА. Он играет большую роль в жировом обмене. Исследование молекулярного механизма функционирования описываемого кофермента - это важный шаг к созданию новых лекарственных препаратов с улучшением метаболизма липидов [L. Tong, 2005].
Достаточно убедительно показано, что биотин (водорастворимый витамин) является простетической группой карбоксилаз. Кроме того, он не только выступает в роли карбоксилазногокофактора, но и участвует в иммунитете и во многих проявлениях метаболизма.
В последние годы значительный прогресс был сделан в расшифровке генного механизма, в котором участвует биотин на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях, и в понимании механизмов взаимодействия биотина и генной экспрессии [A. Vilches-Flores, С. Fernandez-Mejia, 2005].
Общепринято полагать, что митохондриальный окислительный распад является одним из факторов старения, происходящего за счет ингибирования пути биосинтеза гема в митохондрии, последующего повреждения ДНК. Дефицит ряда миронутриентов способствует этому. К ним относятся железо, цинк, пантотеновая кислота и, как оказалось, биотин. Магний и марганец, участвуя в митохондриальном обмене, не воздействуют на гемм непосредственно. Предполагается, что коррекция содержания в организме данных нутриентов и биотина может способствовать снижению активности процессов старения [B. Ames, Н. Atamna, D. Killilea, 2005].
Сохраняется большой интерес к ферменту биотинидазе, который участвует в метаболизме биотина. Дефицит биотинидазы был открыт еще в 1982 году. Обсуждаются вопросы взаимодействия биотинидазы и белков-гистонов, роль фермента в функциях хроматина ДНК [В. Wolf, 2005].
Очень важно, что, как и в витаминах А и D, в Биотине обнаружились ярко выраженные свойства гормона. Н. Watanabe с соавторами [2007] доказали гормональный контроль биотина над генами, ответственными за эмбриогенез и развитие скелета. На фоне недостаточности биотина его гормональная активность резко снижается и тормозится развитие клеток соединительной и костной тканей.
В целом, анализируя мировую литературу по биотину, можно говорить о том, что сформировалось понятие об особенной генетической болезни - биотинзависимом множественном карбоксилазном дефиците. Причиной болезни является, как предполагается, снижение активности голокарбоксилазной синтетазы. Выявлен интересный факт: природа Биотина двойственна - он является одновременно переносчиом карбоксила, кофактора карбоксилазы, и лигандом неизвестной функции относительно гистонов [R. Gravel., М. Narang, 2005].
Ферменты, содержащие в качестве коэнзима Биотин, катализируют реакции карбоксилирования, сопряженные с распадом АТФ, и реакции транскарбоксилирования (протекающие без участия АТФ), при которых субстраты обмениваются карбоксильной группой. Реакции карбоксилирования и транскарбоксилирования имеют важное значение в организме при синтезе высших жирных кислот, белков, пуриновых нуклеотидов (соответственно нуклеиновых кислот).
Установлено, что Биотин регулирует экспрессию генов, ответственных за метаболизм инсулина и глюкозы. Он стимулирует работу генов, ответственных за усвоение глюкозы крови (через продукцию инсулина, через инсулиновые рецепторы, панкреатическую и печеночную глюкокиназу). Напротив, Биотин уменьшает экспрессию печеночной фосфоэнолпируваткарбооксикиназы - фермента, стимулирующего производство глюкозы печенью. Таким образом, Биотин регулирует деятельность генов, которые обеспечивают интермедиаторный обмен, особенно углеводный и жировой.
Обнаружение Bottin и др. того факта, что недостаток биотина можно представить как тяжелое и диффузное миелинизирующее нарушение, послужило в дальнейшим поддержкой идеи о том, что биотин вовлечен в миелиновый метаболизм. (Mult Scler. 2015 Jul 8, Biotin and demyelinating diseases - a new connection?, Tourbah A).
Предлагаемые препаративные формы обеспечивают Биотин в чрезвычайно высоких дозировках, в частности, для применения при Рассеянном Склерозе.
Наполнители или разбавители добавляют к активному веществу с целью гомогенизации готового лекарственного средства и подобраны таким образом, чтобы обеспечить высокую биодоступность, оптимальные показатели сыпучести, насыпной плотности.
В вариантах реализации данные композиции, предпочтительно, но не исключительно, содержат одну стандартную дозу Биотин. Предпочтительно стандартная доза находится в виде твердой лекарственной формы, такой как таблетка или капсула, и более предпочтительно представляет собой таблетку. В частности, данный препарат может включать в себя 100 мг, 300 мг или 600 мг Биотина в твердой лекарственной форме.
Одним из вариантов является Фармацевтическая композиция в виде твердой лекарственной формы, обладающая терапевтическим эффектом в отношении демиелинизирующего заболевания, в частности рассеянного склероза, содержащая в качестве действующего вещества биотин и в качестве целевых добавок - лактозу, крахмал и/или модифицированный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, растворимый поливинилпирролидон, аэросил, смазывающий агент, гипромеллозу, Бенецел МР-824, Лудипресс LCE при следующем соотношении компонентов, мас. %:
Биотин | 15,0-20,0 |
Лактоза | 3,0-6,0 |
Крахмал и/или модифицированный | 10-17 |
крахмал | |
Растворимый поливинилпирролидон | 3,5-4,5 |
Смазывающий агент | 0,9-1,1 |
Аэросил | 0,5-1,2 |
Бенецел МР-824 | 8,0-9,0 |
Лудипресс LCE | 15,0-18,0 |
Гипромеллоза | 17,0-20,0 |
Микрокристалическая целлюлоза | остальное |
Смазывающий агент может быть выбран из стеариновой кислоты, ее фармацевтически приемлемых солей, их смесей, глицерил бегената, натрий фумарил стеарата и т.п.
Лактоза может представлять собой безводную лактозу, лактозу моногидрат, таблетозу-80, Целлактозу 80.
Крахмал кроме свойств глиданта, позволяет решать и другие производственные задачи, выполняя функции антиадгезива, дезинтегранта и связующего. Его выбирают из крахмалов, таких как картофельный, кукурузный, пшеничный. Модифицированный крахмал может представлять собой Primojel, фирмы Avebe, «Starch-1500» (крахмал-1500) фирмы Colorcon и т.п. Предпочтительно согласно изобретению используют смесь картофельного крахмала и крахмала-1500.
Гипромеллоза выполняет роль связующего и пластификатора. Например, можно использовать метоцел марок Methocel К100, Methocel К15М. Предпочтительной маркой водорастворимого поливинилпирролидона является Коллидон, например коллидон VA-64.
При использовании в качестве наполнителя лактоза и микрокристаллическая целлюлоза могут быть в виде микрочастиц размерами 100-150 мкм.
Процесс получения твердой формы включает в себя стадии перемешивания Биотина и вспомогательных веществ, добавляемых последовательно с перемешиванием для каждого в течение 2-4 минут, увлажнения 5% раствором поливинилпирролидона или его смесью с крахмальным клейстером, полученным из части крахмала (и/или модифицированного крахмала) с получением влажной грануляционной смеси; высушивания с получением сухой грануляционной смеси; измельчения с получением измельченной грануляционной смеси; смешивания со смазывающим веществом и аэросилом измельченной грануляционной смесью в течение 4-6 минут с получением готовой смеси; получения из готовой смеси твердой лекарственной формы для перорального применения. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления окончательную перемешанную смесь прессуют в таблетки. В других предпочтительных вариантах осуществления окончательную перемешанную смесь заключают в капсулы.
Другим вариантом является Фармацевтическая композиция в виде твердой лекарственной формы, обладающая терапевтическим эффектом в отношении демиелинизирующего заболевания, в частности рассеянного склероза, которая может диспергироваться в ротовой полости менее чем за 10 минут, содержащая в качестве действующего вещества биотин и в качестве целевых добавок - маннит, ароматизатор, низкокалорийный подсластитель, смазывающий агент, лактозу, крахмал или прежелатинизированный крахмал, при следующих соотношениях компонентов, мас. %:
Биотин | 1,65-2,49 |
Маннит | 16,50-33,17 |
Ароматизатор | 1,99-3,96 |
Низкокалорийный | |
подсластитель | 0,50-0,99 |
Смазывающий агент | 0,50-0,99 |
Лактоза | 49,09-60,73 |
Крахмал | |
или прежелатинизированный | |
крахмал | 12,27-15,18 |
Распадаемость в воде - 3,6-5,8 мин; растворение, «вращающаяся корзинка» - 93,8% (при необходимых - не менее 75).
В качестве низкокалорийного подсластителя может быть выбран аспартам, изомальт, ксилит, стевиазид и др. Предпочтительно включение аспартама.
При использовании в качестве наполнителя лактоза может быть в виде микрочастиц размерами 100-150 мкм.
В качестве ароматизатора могут использоваться предпочтительно натуральные ароматизаторы, такие как «абрикос», шоколад, мед и т.п.
Смазывающий агент, лактоза, крахмал выбираются, как это определено для вышеприведенного варианта твердой формы.
Процесс получения твердой формы включает в себя стадии сухого перемешивания Биотина и вспомогательных веществ с образованием смеси; смачивания сухой смеси предварительно подготовленной водой (в этом случае крахмал вводится сухим) или крахмальным клейстером с получением влажной грануляционной смеси; высушивания с получением сухой грануляционной смеси; измельчения с получением измельченной грануляционной смеси; смешивания со смазывающим веществом измельченной грануляционной смесью с получением готовой смеси; получения из готовой смеси твердой лекарственной формы для перорального применения. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления окончательную перемешанную смесь прессуют в таблетки. В других предпочтительных вариантах осуществления окончательную перемешанную смесь заключают в капсулы.
Пример 1 Лекарственные формы
А. Таблетки, мас.%
Биотин | 19,33 |
Лактоза | 5,47 |
Крахмал картофельный | 8 |
Крахмал 1500 | 7,5 |
Микрокристалическая целлюлоза | 13,03 |
Коллидон VA-64 | 4,25 |
Стеарат магния | 1,1 |
Аэросил | 1,2 |
Бенецел МР-824 | 8,12 |
Лудипресс LCE | 15 |
Гипромеллоза (Methocel) | 17 |
Б. Капсулы, мас. %
Биотин | 15,28 |
Лактоза | 3,17 |
Крахмал картофельный | 4,83 |
Крахмал 1500 | 7 |
Микрокристалическая целлюлоза | 16,03 |
Коллидон VA-64 | 4 |
Стеарат магния | 0,9 |
Аэросил | 0,89 |
Бенецел МР-824 | 9,9 |
Лудипресс LCE | 18 |
Гипромеллоза (Methocel) | 20 |
В. Таблетки, мас. %
Биотин | 2,49 |
Маннит | 33,13 |
Ароматизатор «Абрикос» | 2 |
Аспартам | 0,50 |
Магния стеарат | 0,50 |
Лактозы моногидрат | 49,09 |
Крахмал картофельный | 12,29 |
Рационально изготавливать препараты в форме, покрытой оболочкой.
Эстетические причины - придание внешнего приятного вида. Практические - покрытие дает возможность увеличить механическую прочность, устранить, при наличии, неприятный вкус и запах; защищает от воздействия внешней среды, как-то: света, влаги, кислорода воздуха, уменьшение или даже отсутствие агрессивного воздействия на слизистые оболочки пищевода и желудка лекарственного вещества.
В качестве оболочки возможно использование композиции на основе готовой смеси марки «Opadry II», но не ограничиваясь этим. При таблетировании, покрытие на таблетки-ядра наносят пленкообразующим составом на основе порошка ORADRYII массовой концентрацией 19±1%. Покрытие таблеток-ядер производят известным способом.
Таблетки, с активным ингредиентом, обладают высокой биодоступностью - 86,9% при р>0,95, согласно первому варианту и 91,4% - согласно второму варианту, что свидетельствует об эффективности предлагаемого фармацевтического состава, с установленным сроком годности более 2,5 лет. Содержание примесей при хранении в течение 3 лет не превышало 2%, что свидетельствует о высокой стабильности предлагаемых вариантов составов.
Изучение технологических характеристик составов с разным содержанием компонентов показало, что для прессования оптимальным по критериям сыпучесть и насыпная плотность является использование заявленных составов.
В частности, сыпучесть по примеру 1 составила 10,4 г/с, примеру 2 - 10,1 г/с, примеру 3 - 10,5 г/с, пример 1 без крахмала, вместо аэросила тальк - 7.86 г/с, пример 2 без лудипресса - 8.35 г/с.
Кроме того, при исследовании фармакокинетики составов различного качественного и количественного состава, max содержание в крови имело большой разброс у разных пациентов от 150 до 700 мкг/л при использовании в качестве контроля составов, где в качестве вспомогательных веществ использовалась смесь лактозы, крахмалы, талька, микрокристаллической целлюлозы, стеарата магния (как это отмечалось в прототипе). В то время как при введении заявленных составов такой вариабельности не наблюдалось, в среднем содержание составило 600-800 мкг/л.
Пример 2
В качестве экспериментальной патоморфологической модели рассеянного склероза в эксперименте применяется аллергический энцефаломиелит (ЭАЭ) (Cross А.Н., Stark J.L. 2005. Humoral immunity in multiple sclerosis and its animal model, experimental autoimmune encephalomyelitis // Immunol. Res. 32, N 1-3. P. 8598).
Для моделирования аутоиммунного энцефаломиелита у животных приготовляется энцефалитогенная эмульсия (гомогенат гомологичного мозга животных в полном адъюванте Фрейнда), которая вводится в подушечки задних лап морских свинок (Абдурасулова И.Н., Сердюк С.Е., Гмиро В.Е. 2007. // Нейроиммунология. V, N 1. С. 4-10). В настоящее время описано более 20 белков миелина (Baumann, Pham-Dinh, 2001), из которых обладают иммуногенными свойствами и наиболее часто используются для индукции ЭАЭ: основной белок миелина - ОБМ, протеолипидный протеин - ПЛП, гликопротеины: миелин ассоциированный гликопротеин - МАГ и миелин олигодендроцитарный гликопротеин - МОГ, олигодендроцитарный специфический белок - ОСБ. Выявлено, что не только целые белки, но и определенные фрагменты этих белков способны при введении животным вызывать ЭАЭ.
Группа животных №10 - контрольная группа, им вводилась энцефалитогенная эмульсия, без лечения. Животным, составляющим опытные группы, на фоне введения энцефалитогенной эмульсии с первого дня индуцирования патологического процесса, ежедневно в течение 15 дней перорально вводились физиологический раствор и ГЛС Биотин 300 мг в пересчете на животный вес в соответствии с формулой эквивалентные дозы человека (ЭДЧ) - Табл. 1.
Для оценки эффективности терапевтического действия исследуемого препарата на модели ЭАЭ рассчитывали следующие показатели:
1) общее число заболевших животных (в % от числа животных в группе);
2) средний клинический индекс (КИ) на фазе заболевания;
3) количество смертельных случаев;
Показатели сопоставлялись с соответствующими показателями животных контрольной группы (с индуцированным ЭАЭ, но без введения препаратов и с введением физ. р-ра).
Результаты развития у животных проявлений аллергического энцефаломиелита, приведенные в таблице 1, и регистрируют высокую потенциальную клиническую эффективности ГЛС Биотина.
Анализ средних клинических индексов у животных контрольных и опытных групп свидетельствует, что применение ГЛС Биотина уменьшает показатель КИ в 2,0-2,5 раза, т.е. существенно нивелирует развитие клинических симптомов экспериментального аллергического энцефаломиелита у животных.
Существенная разница между опытными и контрольными результатами свидетельствует о выраженном профилактическом эффекте Биотина на развитие аутоиммунного энцефаломиелита при моделировании рассеянного склероза у животных.
Заявленные композиции могут быть применены в качестве лекарственных средств для лечения демиелинизирующих заболеваний, в частности при диффузном склерозе, оптикомиелите, остром поперечном миелите, остром рассеянном энцефаломиелите и т.п., предпочтительно при лечении рассеянного склероза, в медицине.
Claims (12)
1. Фармацевтическая композиция в виде твердой лекарственной формы, обладающая терапевтическим эффектом в отношении демиелинизирующего заболевания, содержащая в качестве действующего вещества биотин и целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве целевых добавок содержит лактозу, крахмал и/или модифицированный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, растворимый поливинилпирролидон, аэросил, смазывающий агент, гипромеллозу, Бенецел МР-824, Лудипресс LCE при следующем соотношении компонентов, мас.%:
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанным демиелинизирующим заболеванием является рассеянный склероз.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что указанная лекарственная форма покрыта оболочкой путем образования пленки.
4. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что твердая лекарственная форма представляет собой таблетку.
5. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что твердая лекарственная форма представляет собой капсулу.
6. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что содержит в качестве крахмала смесь крахмала картофельного и крахмала-1500 при следующем содержании, мас.% на общий вес композиции:
7. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что содержит в качестве растворимого поливинилпирролидона Коллидон VA-64.
8. Фармацевтическая композиция в виде твердой лекарственной формы, обладающая терапевтическим эффектом в отношении демиелинизирующего заболевания, содержащая в качестве действующего вещества биотин и целевые добавки, отличающаяся тем, что может диспергироваться в ротовой полости менее чем за 10 минут, в качестве целевых добавок содержит маннит, ароматизатор, низкокалорийный подсластитель, смазывающий агент, лактозу, крахмал или прежелатинизированный крахмал при следующих соотношениях компонентов, мас.%:
9. Фармацевтическая композиция по п. 8, отличающаяся тем, что указанным демиелинизирующим заболеванием является рассеянный склероз.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2015149234A RU2611415C1 (ru) | 2015-11-17 | 2015-11-17 | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИМ ЭФФЕКТОМ В ОТНОШЕНИИ ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (Варианты) |
PCT/RU2016/000766 WO2017086835A1 (ru) | 2015-11-17 | 2016-11-11 | Фармацевтическая композиция, обладающая терапевтическим эффектом в отношении демиелинизирующих заболеваний (варианты) |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2015149234A RU2611415C1 (ru) | 2015-11-17 | 2015-11-17 | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИМ ЭФФЕКТОМ В ОТНОШЕНИИ ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (Варианты) |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2611415C1 true RU2611415C1 (ru) | 2017-02-21 |
Family
ID=58459022
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015149234A RU2611415C1 (ru) | 2015-11-17 | 2015-11-17 | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИМ ЭФФЕКТОМ В ОТНОШЕНИИ ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (Варианты) |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2611415C1 (ru) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2496486C1 (ru) * | 2012-07-11 | 2013-10-27 | Александр Васильевич Иващенко | Фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, лекарственное средство, способ получения и применение |
US8835487B2 (en) * | 2012-07-26 | 2014-09-16 | Assistance Publique Hopitaux De Paris | Method of treating multiple sclerosis |
RU2552951C2 (ru) * | 2009-01-09 | 2015-06-10 | Форвард Фарма А/С | Фармацевтический состав, содержащий один или более эфиров фумаровой кислоты в разлагаемой матрице |
-
2015
- 2015-11-17 RU RU2015149234A patent/RU2611415C1/ru active IP Right Revival
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2552951C2 (ru) * | 2009-01-09 | 2015-06-10 | Форвард Фарма А/С | Фармацевтический состав, содержащий один или более эфиров фумаровой кислоты в разлагаемой матрице |
RU2496486C1 (ru) * | 2012-07-11 | 2013-10-27 | Александр Васильевич Иващенко | Фармацевтическая композиция с улучшенной сыпучестью, лекарственное средство, способ получения и применение |
US8835487B2 (en) * | 2012-07-26 | 2014-09-16 | Assistance Publique Hopitaux De Paris | Method of treating multiple sclerosis |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Высокие дозы витамина В эффективны при прогрессирующем рассеянном склерозе. Найдено из интернета (07.09.2016) URL [http://www.fedlab.ru/otraslevye-novosti/vysokie_dozy_vitamina_v_effektivny_pri_progressiruyushchem_rasseyannom_skleroze/], опуб. 06.05.2015. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7442095B2 (ja) | ベータ-ヒドロキシブチレート及びブタンジオールのs-エナンチオマー並びにその使用方法 | |
US9757455B2 (en) | Oral therapeutic compound delivery system | |
JP6208235B2 (ja) | 多発性硬化症治療のためのビオチンの使用 | |
CA2554761C (en) | Neuroprotective dietary supplement | |
US7741374B1 (en) | Methods of use of fenofibric acid | |
ES2380747T3 (es) | Métodos y medicamentos para administración de ibuprofeno | |
US8426470B2 (en) | Method for alleviating signs and symptoms of spasticity | |
CN112843005B (zh) | 左乙拉西坦的延时释放药物组合物 | |
RU2501808C1 (ru) | Композиция для улучшения функции мозга и способ улучшения функции мозга | |
CN106456583A (zh) | 用于治疗神经障碍的巴氯芬、阿坎酸和中链甘油三酯的组合 | |
JP2018118914A (ja) | 神経変性疾患の改善用医薬 | |
US20190314342A1 (en) | Method for treating demyelinating neuropathy with biotin | |
WO2014134221A1 (en) | Compositions and methods for treatment in parkinson's disease patients | |
US20130230590A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising bicarbonate salt, and use thereof as a medicament in the treatment and/or prevention of urinary lithiases and related diseases | |
RU2611415C1 (ru) | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИМ ЭФФЕКТОМ В ОТНОШЕНИИ ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (Варианты) | |
KR102037944B1 (ko) | 무메푸랄을 포함하는 인지장애 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
RU2690685C2 (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие алпелисиб | |
WO2017086835A1 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая терапевтическим эффектом в отношении демиелинизирующих заболеваний (варианты) | |
RU2694233C2 (ru) | Средство, обладающее ноотропным воздействием на организм | |
RU2639488C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая биотин, и способ ее получения | |
ES2528361T3 (es) | Agente antitumoral | |
WO2023272335A1 (en) | Cannabidiol formulation comprising a matrix pellet forming excipient | |
JPH1053526A (ja) | 医薬組成物 | |
NZ735528B2 (en) | Biotin for treating demyelinating neuropathies | |
US20160120853A1 (en) | Tacrolimus and analogues thereof for medical use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20171118 |
|
NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20180802 |