JP2015535250A - 安定で保存剤非含有の散瞳および抗炎症注射用液剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、眼科用の眼内灌流溶液の中の、注射用の、ケトロラクおよびフェニレフリンの安定で保存剤非含有かつ抗酸化剤非含有の液体薬学的製剤に関する。
眼科手術は、しばしば、眼内組織の生理学的完全性を保護および維持するために、生理学的灌流溶液の使用を必要とする。代表的に灌流溶液を要する眼科手術処置の例としては、白内障摘出とレンズ置換、および屈折レンズ交換処置、角膜移植処置および網膜硝子体手術ならびに緑内障のための線維柱帯切除処置が挙げられる。眼内手術の間中、患者の瞳孔は、明瞭な手術野を可能にし、かつ処置と関連し得る外傷を制限するために十分拡張されなければならない。
本発明は、注射用の、散瞳薬であるフェニレフリン、および抗炎症剤であるケトロラクの、滅菌の保存剤非含有かつ抗酸化剤非含有の液体製剤を提供する。上記製剤は、眼内灌流キャリアへと適切に注入され得、手術の間に眼の組織を灌流するために使用され得る。上記製剤は、保存剤および抗酸化剤と関連し得る潜在的な毒性を回避するが、十分な安定性を有する。
本発明はここで、添付の図面を参照しながら、例証によってさらに詳細に記載される。
本発明は、散瞳薬としてフェニレフリンおよび抗炎症剤としてケトロラクを含む、眼の組織への周術期局所適用(眼内適用および局所適用を含む)のための灌流溶液の滅菌製剤を提供する。これらの製剤は、保存剤および抗酸化剤の両方を含まないが、予測外にも良好な安定性を示す。それらは、好ましくは、注射用の単回使用容器にパッケージされ、眼内処置(例えば、白内障摘出およびレンズ置換、ならびに屈折レンズ交換処置)前に、より大きな体積の眼内灌流キャリアへと注入され得、その処置の間に使用され得る。
「保存剤」とは、本明細書で使用される場合、安定性を維持し、微生物増殖による分解を防止するために薬学的生成物に添加される抗菌剤を意味する。薬学的組成物に含まれ得る一般的な抗菌性保存剤としては、ソルビン酸およびその塩、安息香酸およびその塩、プロピオン酸カルシウム、亜硝酸ナトリウム(および「その部位での」亜硝酸ナトリウムへと変換する硝酸ナトリウム)、亜硫酸塩(二酸化硫黄、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウムなど)ならびに金属キレート化剤であるエチレンジアミン四酢酸ナトリウム(エデト酸二ナトリウム、EDTA、もしくはNa2 EDTAともいわれる)が挙げられる。
本発明は、2種の活性な薬学的成分(API)である散瞳薬としてのフェニレフリンおよび抗炎症剤としてのNSAID、ケトロラクを併用する、安定で、保存剤非含有かつ抗酸化剤非含有の液体薬学的製剤を提供する。
本発明の好ましい製剤中の「ケトロラク」は、ケトロラクトロメタミン塩[(±)−5−ベンゾイル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−1−カルボン酸:2−アミノ−2(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール(1:1)]として含まれる。ケトロラクは、非ステロイド系抗炎症薬の中のピロロ−ピロールグループのメンバーである。ケトロラクHClは、3種の結晶形態(それらの全てが等しく水溶性である)で存在し得るR−(+)およびS−(−)エナンチオマーのラセミ混合物である。この薬剤は、光に長期間露出されると退色し、よって、遮光包装(例えば、箱詰めにする(over−boxing)もしくは琥珀色のバイアルの使用)は、本発明の製剤を包装するために適切に利用され得る。
「フェニレフリン」とは、塩形態にあるフェニレフリン(例えば、フェニレフリンHCl[(−)−m−ヒドロキシ−a−[(メチルアミノ)メチル]ベンジルアルコールヒドロクロリド]を意味する。フェニレフリンは、αレセプター交感神経作用薬である。フェニレフリンHClは、水およびアルコールに自由に溶ける。
キャリアとしての水性溶媒へのAPIの添加では、本発明者らは、可溶化剤を全く必要しないと判定した。上記水性キャリアは、適切には、注射用水(WFI)であり、これは、蒸留水の滅菌溶質非含有調製物である。代わりに、眼内組織に有害でなく上記製剤の安定性に有害な影響を与えない他の水性キャリアが使用され得る(例えば、脱イオン水、または安定性に対する潜在的影響について最初に評価した後には、食塩水もしくは以下に記載されるものなどの平衡塩類溶液)。
本発明の製剤は、pH5.8〜6.8、および好ましくは、約6.3へと調節される。水酸化ナトリウムおよび塩酸は、上記製剤をこのpHへと調節するために必要とされる場合に添加され得る。所望のpHは、緩衝系を使用することによって適切に維持される。1つのこのような適切な系は、クエン酸緩衝液(クエン酸一水和物およびクエン酸ナトリウム二水和物を含む)であり、別の適切な系は、リン酸ナトリウム緩衝液(二塩基性リン酸ナトリウムおよび一塩基性リン酸ナトリウムを含む)である。いずれの緩衝系も、10mM〜100mMの範囲の適切な濃度で使用され得、適切には、20mMであり得る。以下の実施例1で記載されるように、クエン酸ナトリウムは、保存剤非含有製剤での使用に好ましい緩衝化剤である。クエン酸緩衝液中のクエン酸は、二価のカチオンへとキレート化する能力を有するので、酸化もまた防止し得、抗酸化効果および緩衝化効果を提供する。しかし、その存在は、他の抗酸化剤が安定性を低下させるようには低下させない(以下の実施例3)。本明細書で使用される場合、用語「抗酸化剤非含有」とは、他の抗酸化剤の使用を除外するが、緩衝系の一部として含まれる緩衝化剤(例えば、クエン酸)の使用を除外しない。
本発明のさらなる局面において、いかなる保存剤も抗酸化剤も非含有であることに加えて、本発明に従う製剤はまた、緩衝系以外のいかなる賦形剤も含まない。例えば、可溶化剤(例えば、エタノールまたはエタノール(ethanol or ethanol)は全く使用されない(すなわち、上記製剤は、可溶化剤非含有である)。本発明の好ましい製剤は、注射用水中の2種のAPIおよび緩衝系から本質的になり、眼内組織への毒性の可能性が低下した非常に純粋な製剤をもたらす。
本発明のさらなる局面において、本発明のフェニレフリンおよびケトロラク併用製剤は、眼内手術の間に単回使用に十分な量で、このような単回使用を容易にし、多回使用の投与(multi−use administration)を容易にしない容器中に含まれる。従って、本発明に従って製剤化される薬物組成物の十分な、眼内灌流キャリアの標準的容器に添加されることが望ましい薬物組成物の量に等しいかもしくは僅かに多いだけの(すなわち、25%過剰以下)量は、注射によって上記薬物組成物の投薬を促進する単回使用容器内に含まれる。例えば、フェニレフリンおよびケトロラク併用薬物組成物の望ましい単回使用量は、ストッパーもしくは隔壁(これを貫通して、皮下注射針が薬物組成物を引き抜くために挿入され得る)を含む他のクロージャーで閉じられたガラスバイアルにパッケージされ得るか、またはプレフィルドシリンジ中にパッケージされ得る。適切な容器およびクロージャーシステムの一例は、West 20mm灰色ブチルストッパーおよび20mmフリップオフシール付きの5mL USPタイプ1ホウケイ酸フリントガラスバイアルである。
上記フェニレフリンおよびケトロラク併用薬物組成物(すなわち、併用薬物生成物)は、眼内もしくは局所の灌流もしくは洗浄による投与の前に、眼内灌流溶液のバッグ、瓶もしくは他の容器の中に注入によって適切に添加される。適切な眼内灌流溶液としては、食塩水、乳酸添加リンゲル液、平衡塩類溶液、または水性製剤と適合性でありかつ眼の組織に有害でない任意の他の灌流溶液が挙げられる。1つの適切な眼内灌流キャリアは、以下の補助剤のうちの1種以上、および好ましくは全てを含む:生理学的平衡塩類溶液を提供するために十分な電解質;細胞のエネルギー源;緩衝化剤;およびフリーラジカルスカベンジャー。1つの適切な溶液(以下の実施例中では、「平衡塩類溶液」もしくは「BSS」といわれる)は、以下を含む:50〜500ミリモル濃度のナトリウムイオン、0.1〜50ミリモル濃度のカリウムイオン、0.1〜5ミリモル濃度のカルシウムイオン、0.1〜5ミリモル濃度のマグネシウムイオン、50〜500ミリモル濃度の塩素イオン、および0.1〜10ミリモル濃度のリン酸イオンの電解質;10〜50ミリモル濃度の緩衝液として重炭酸塩;1〜25ミリモル濃度の、デキストロースおよびグルコースから選択される細胞のエネルギー源;ならびに0.05〜5ミリモル濃度のフリーラジカルスカベンジャー(すなわち、抗酸化剤)としてのグルタチオン。
上記のように、本発明の滅菌の液体薬学的製剤は、緩衝化した水性キャリア中にフェニレフリンおよびケトロラクを含む。本発明の併用薬物組成物中のフェニレフリンの適切な濃度は、10mM〜500mM、および好ましくは、45mM〜112mMの範囲に及ぶ。本発明の併用薬物組成物中のケトロラクの適切な濃度は、2mM〜75mM、および好ましくは、8.5mM〜24mMの範囲に及ぶ。上記緩衝系(例えば、クエン酸ナトリウム緩衝系)は、適切には、濃度10〜100mM、および好ましくは、約20mMで含まれる。本発明に従う2種の例示的製剤は、以下の表1および表2に示される。各場合に、水酸化ナトリウムおよび/もしくは塩酸は、上記製剤を調製する場合、必要であればpHを約6.3に調節するために添加される。
本発明の安定な液体製剤は、眼内灌流キャリアと混合した後に種々の眼科処置において利用され得る。これらとしては、白内障摘出およびレンズ置換処置、ならびに屈折レンズ交換処置、角膜移植処置および網膜硝子体手術ならびに緑内障のための線維柱帯切除処置が挙げられる。
以下の実施例1〜5に記載される研究では、関連物質(RS)の存在および有効性は、UV検出器付きの高速液体クラマトグラフィー(HPLC−UV)によって測定し、安定性の指標として、分解生成物の存在を示す、検出される関連物質のパーセンテージの増加を用いた。これらの研究において、上記HPLC−UVは、流速1.2ml/分でZorbax XDB−C8, 5μM, 4.6mm×150mmカラムを利用した。移動相AおよびBは、以下のとおりであった: 移動相A:650mLの1.1mg/mL 1−オクタンスルホン酸(pH3.0):50mLのミリQ(Milli−Q)水:300mL メタノール。ミリQ水:300mL メタノール; 移動相B:300mLの1.1mg/mL 1−オクタンスルホン酸(pH 3.0):50mLのミリQ水:650mL メタノール。使用した希釈液は、移動相Aであった。40分間で100% Aから100% Bへの勾配を使用した。280nm UV検出器を使用した。
2種の活性薬学的成分(API)であるフェニレフリンHCl(PE)およびケトロラクトロメタミン(KE)(各々、水性溶液中に5mMもしくは1mMのいずれかの等濃度)の併用の種々の製剤を比較する実験を行った。2種の異なる緩衝系を利用して、上記溶液を3種の異なるpHで維持した:pH7.4については20mM リン酸ナトリウム緩衝液(二塩基性リン酸ナトリウムおよび一塩基性リン酸ナトリウム);pH6.5については20mM クエン酸ナトリウム緩衝液(クエン酸一水和物およびクエン酸ナトリウム二水和物);ならびにpH5.5については20mM クエン酸ナトリウム緩衝液。これらのAPIの4種の保存剤非含有かつ抗酸化剤非含有製剤を開発した(各々、以下のように、貯蔵およびサンプル採取のために複数の1mLバイアルへとアリコートに分けた):
1.コントロール群(G1)は、両方のAPIがpH7.4のリン酸Na緩衝液中で、ならびにpH6.5およびpH5.5のクエン酸Na緩衝液中で安定であることが実証された。コントロール群は60℃でいくらかの分解を示し、pH4.5(クエン酸Na)で最大を示した。
2.G2群をG1群と比較すると、EDTAがより高温でPEの分解を阻害することが実証される。
3.G3群は、驚くべきことに、メタ重亜硫酸Naが高温でAPI、特にKEの分解を有意に増大させることを実証する。さらに、1ヶ月では、40℃および60℃で貯蔵したいくつかのG3サンプルが黄みがかった。
4.EDTAは、驚くべきことに、いずれのAPIの安定性に対しても、特にpH6.5のクエン酸緩衝液中では、有意な効果を有しないようである。
5.6ヶ月での関連物質の%単位での最大増加が、60℃で保持したサンプルで起こる。
6.両方のAPIが4℃および25℃で安定なようである。40℃では、関連物質の%単位での小さな増加が、特にpH6.5のクエン酸緩衝液中で伴う。
7.6ヶ月では、40℃および60℃のサンプルは、明るい黄色に見えるが、目に見える沈殿または結晶化はない。
次いで、窒素重層(すなわち、バイアルをシールする前に、バイアル中の上部空間から空気を窒素で排除する)の効果を決定する研究を行った。実施例1の処方F2(水性溶液中でpH6.5に調節したクエン酸ナトリウム緩衝液中の5mM ケトロラク、5mM フェニレフリン)を、いかなる保存剤も抗酸化剤も添加しない(群1, G1)、または保存剤として0.05% w/v EDTAを添加する(群2, G2)かのいずれかで評価した。各APIに関する関連物質を、4℃〜60℃の範囲に及ぶ温度でサンプルを貯蔵後1年の期間にわたる時点で測定した。
次いで、保存剤として0.05% w/v EDTAも含む実施例1の処方F2(水性溶液中でpH6.5に調節したクエン酸ナトリウム緩衝液中の5mM ケトロラク、5mM フェニレフリン)(群2, G2)に代替の抗酸化剤を添加する効果を評価する研究を行った。評価した抗酸化剤は、0.1% アスコルビン酸(A1)、0.1% L−システインHCl一水和物(A2)、0.1% L−グルタチオン(還元型)(A3)および0.1% モノチオグリセレート(A4)であった。各APIに関する関連物質を、2〜8℃から60℃までの範囲に及ぶ温度でサンプルを貯蔵後1ヶ月の期間にわたる時点で測定した。
フェニレフリンHClおよびケトロラクトロメタミン併用製剤中のフェニレフリンの濃度を、フェニレフリンの安定性に対する有害な効果なしに増大し得るかを評価するために、pH6.5に調節した、保存剤も抗酸化剤も他の賦形剤も添加なしのクエン酸カルシウム緩衝液中の450mM フェニレフリンの水性製剤を調製し、サンプルを4℃〜40℃の間の温度で4ヶ月の期間にわたって貯蔵した場合に評価した。
pH6.5に調節した20mM クエン酸ナトリウム緩衝液中の固定したフェニレフリンHCl(12.37mg/mL)およびケトロラクトロメタミン(4.24mg/mL)の併用製剤に関して、いかなる保存剤も抗酸化剤も添加せずに、長期安定性研究を行った。5mL USPタイプ1ガラスバイアルにアリコートに分け、Daiko D777−1 Flurotec(登録商標)被覆20mmストッパーで閉じた上記製剤のサンプルを、逆さにして貯蔵し、遮光するためにホイルで包み、次いで、長期貯蔵条件(5±3℃)および加速貯蔵条件(25±2℃/60±5% RH)下で維持した。各バイアルは、4.5mLの溶液(0.5mL過剰充填を含む)を含んだ。
以下の実施例6〜9は、灌流溶液への注入によって希釈され、その後レンズ置換および交換手術の間に眼内灌流のために使用された、本発明に従うフェニレフリンHClおよびケトロラクトロメタミン併用製剤のインビボ研究の結果を提供する。以下の製剤を、この一連の研究で評価した:(a)フェニレフリンHClのみ(PE)、(b)ケトロラクトロメタミンのみ(KE)、(c)フェニレフリンHClおよびケトロラクトロメタミンの併用(PE−KE)、または(d)活性な薬学的成分なし(ビヒクルコントロール)。各場合において、いかなる保存剤も抗酸化剤も添加せずに、pH6.5に調節した20mM クエン酸ナトリウム緩衝液を含む水性溶液中に製剤化し、各場合で2.5mL アリコートで提供した。各場合に、上記製剤のアリコートを、灌流ビヒクルキャリアとしての平衡塩類溶液(BSS, Baxter Healthcare, 製造コード1A7233)の中に、以下に記載されるとおりの特定の最終投与濃度になるように注入した。上記研究はまた、プロパラカインHCl(0.5%, Bausch & Lomb)、トロピカミド(1.0%, Bausch & Lomb)およびシプロフロキサシンHCl(3%, Alcon)を以下に記載される程度まで利用した。
非GLP研究を濃度範囲効力研究として行って、白内障手術の間にBSS中の眼内灌流によって個々に与えられる、および併用して与えられる場合の、PEおよびKEを評価した。目的は、散瞳および炎症エンドポイントの両方に対して各薬剤の利益を評価することであった。
前眼房灌流の開始の最初の1分以内の1〜2mmの初期瞳孔拡張の後に、瞳孔直径は、直径に対する時間の有意な効果(F=2.75, P<0.0001)を伴って全ての処置群に関して約5分以内に最大拡張に漸近的に近づいた(図21および図22を参照のこと)。第1の実験セットでは、傾向から、BSS灌流液中のフェニレフリンの存在が瞳孔直径の濃度依存性増大に寄与したことが示唆される。BSSのみでの灌流の20分前に局所的トロピカミドを受けたコントロール群で示された初期拡張(0〜2分)は、薬理学的効果ではなかった可能性があり、全ての群における前眼房灌流の開始の最初の2分以内に測定した拡張の成分は、角膜切開を作ることおよび可能性のある灌流/吸引の流体力学的影響を可能にするために導入された粘弾性物質のクリアランスに関連したことを反映する。しかし、注目すべきは、トロピカミドコントロール群における初期のさらなる拡張は、上記処置の開始時に全ての他の処置群より大きなベースライン拡張から始まり(F=7.73, P<0.0001)、中濃度、高濃度および最高濃度のフェニレフリン群が示すものより低い最大拡張を生じた。最高、高および中のフェニレフリン群と低フェニレフリン群の間の差異は、6:00分、8:00分、10:00分、14:00分、18:00分および19:00分の時点で有意であった(それぞれ、F=2.41, p<0.043; F=2.66, p<0.0315; F=3.24, p<0.0136; F=6.62, p<0.0002; F=9.26, p<0.0001; F=3.79, p<0.005;Student Newman−Keuls検定, α=0.05, df=23, 図21を参照のこと)。このことから、術中の散瞳の大きさに対するフェニレフリン灌流液の濃度依存性効果が確認された。低濃度フェニレフリンおよびトロピカミドコントロール群に対する最高濃度、高濃度および中濃度のフェニレフリン群間の差異は、14:00および18:00分の時点で有意であった(それぞれ、F=6.62, p<0.0002; F=9.26, p<0.0001;Student Newman−Keuls検定, α=0.05, df=23, 図21を参照のこと)。このことは、術中の散瞳を長引かせることにおけるフェニレフリンの濃度依存性効果を示していた。全ての他の時点での全ての他の群の間の差異は、Student Newman−Keuls判定基準では有意でなかったが、群内での平均瞳孔直径において認められる傾向は、フェニレフリン群にわたる開始速度と散瞳効果の大きさの両方に対する濃度依存性を示唆する。より後の時点では、高フェニレフリン処置群における平均拡張は、この種の成体の眼では、8.3mmという瞳孔散瞳の解剖学的限界(角膜縁の内径に対応する)に近い。
アフリカミドリザル超音波水晶体乳化吸引モデルは、ヒト臨床エンドポイントに関連する散瞳および炎症測定の定量を可能にした。これらの測定値のうち、映像瞳孔直径評価および前眼房フレア光度計測法は、評価した時点での処置効果に対して最も応答性であった。映像瞳孔データは、前眼房灌流液中でのフェニレフリンの術中の送達が、手術処置の間中維持される散瞳の急速な開始を生じることを実証した。得られた最大散瞳は、濃度依存性であり、超音波水晶体乳化吸引手術処置に十分な散瞳が、評価した全濃度で達成された。10μM以上の濃度によって、術前の局所的1% トロピカミド(白内障処置の標準ケア)によって得られたものを越える散瞳が生じた。フレア光度計測および角膜厚測定(pachymetry)の測定値は、前眼房灌流液へのフェニレフリンの添加と関連する前眼房炎症もしくは角膜浮腫の低減を示さなかった。
非GLP研究を、90μM PEおよび30μM KEを含む灌流溶液で行って、散瞳および炎症エンドポイントに対する、白内障手術の間の眼内灌流によって投与された場合の併用効果を評価した。この実験シリーズでは、14匹のサルを7匹の群に分け、BSSのみ 対 PEおよびKE併用を含むBSS灌流液の効力を確立するために研究した。効力エンドポイントは、散瞳および前眼房炎症の尺度としてのレーザーフレア光度計測法を含んだ。コントロール群には、超音波水晶体乳化吸引手術のアフリカミドリザルモデルを使用するためにムスカリン性散瞳薬であるトロピカミドを術前にさらに与えて十分な拡張を可能にした。
PE−KE併用で灌流した動物は、灌流の約60秒内に6.0〜6.5mmの瞳孔拡張を達成した(図26を参照のこと)。これらの値は、トロピカミドでの術前処置後に得られたものに等しかった。前眼房灌流を開始して最初の1分以内での3.0〜4.0mmの初期の瞳孔拡張の後に、トロピカミドコントロール群およびPE−KE処置群の両方で、瞳孔直径に対する時間の有意な効果を伴って(F=86.69, P<0.0001; Student Newman−Keuls検定, α=0.05, df=12)それぞれ約2.5分および3.5分以内に、瞳孔直径がプラトーに達した(図1を参照のこと)。BSSのみでの灌流の20分前に局所的トロピカミドを受けたコントロール群で示された初期の拡張(0〜2分)は、薬理学的効果でなかった可能性があり、灌流/吸引の流体力学的効果および/または角膜切開の作製を可能にするために誘導した粘弾性物質のクリアランスと関連する拡張を反映する。しかし、注目すべきは、トロピカミドコントロール群における初期のさらなる拡張は、処置の開始時に処置群より大きなベースライン拡張から始まり(F=86.69, P<0.0001; 図26を参照のこと)、PE−KE処置群によって示されたものより小さな最大拡張を生じたことである。PE−KE媒介性瞳孔拡張は、前眼房灌流開始から90秒以内にトロピカミドの術前投与によって達成された拡張を越えた。コントロール群とPE−KEを受けている処置群との間の差異は、0:00分、3:30分、4:00分、4:30分、5:00分、5:30分、6:00分、8:00分、10:00分、12:00分、12:30分および13:00分の時点で、有意であった(それぞれ、F=25.08, p<0.003; F=5.61, p<0.0355; F=9.95, p<0.0083; F=14.71, p<0.0024; F=18.01, p<0.0011; F=9.93, p<0.0084; F=10.39, p<0.0073; F=14.77, p<0.0023; F=14.77, p<0.0023; F=28.65, p<0.0002; F=20.51, p<0.0007; F=8.66, p<0.0134; F=5.48, p<0.0391; Student Newman−Keuls検定, α=0.05, df=12; 図26を参照のこと)。
上記アフリカミドリザル超音波水晶体乳化吸引モデルは、ヒト臨床エンドポイントに関連する散瞳および炎症測定の定量を可能にした。これらの測定値のうち、映像瞳孔直径評価および前眼房フレア光度計測法は、評価した時点での処置効果に対して最も応答性であった。映像瞳孔データは、前眼房灌流液中のPE−KEの術中送達が急速な散瞳の開始を生じ、手術処置の間中散瞳が維持されることを実証した。得られた散瞳は、超音波水晶体乳化吸引手術処置が灌流の最初の60秒以内に行われるのに十分であった。散瞳の程度は、術前の局所的1% トロピカミド(白内障処置の標準ケア)によって得られるものを越えていた。フレア光度計測法の測定値は、手術直後に前眼房炎症に対するPE−KEの正の効果を示唆する。
この非GLP研究を、低濃度、中濃度および高濃度のPEおよびKEを含む灌流溶液をアフリカミドリザルに房内送達した後に、用量応答および散瞳のタイムコースを確立するために行った。PE−KE製剤は、20mM クエン酸ナトリウム緩衝液(pH6.5)中に3:1の固定比で45mM フェニレフリンおよび15mM ケトロラクを含んだ。さらに濃厚450mM フェニレフリンHCl(PE)製剤を、高用量群でフェニレフリン濃度を上昇させるために提供した。散瞳のタイムコースを、4匹のサルで低濃度のPEおよびKE(90:30μM)灌流溶液を、4匹のサルにおいて中濃度(268:89μM)灌流溶液を、および4匹のサルにおいて高濃度(1165:89μM)灌流溶液を、房内投与した後に映像によって評価した。全ての房内投与の容積は、150μLであり、前眼房へのシリンジ容積の射出を約5秒間にわたって行った。
房内PE/KE灌流溶液を注射したサルは、灌流の60秒以内に約6〜7mmの瞳孔拡張を達成した。図29に示されるように、初期の急速な瞳孔拡張の後に、瞳孔直径は、全ての処置群の間で瞳孔直径に対する時間の有意な効果を伴って約1分の時点でプラトーに達した(F=64.33, p<0.0001)。低用量群(90:30μM)と高用量群(1165:89μM)との間の差異は、1:30分、3:00分および3:30分の時点で統計的に有意であった(Student Newman−Keuls検定, α=0.05, df=9)。
アフリカミドリザル散瞳モデルは、ヒト臨床エンドポイントに関連する瞳孔応答の定量を可能にした。映像瞳孔データは、前眼房へのPE−KEの房内送達が、急速な散瞳の開始を生じ、これが映像記録が行われた10分の期間の間中維持されることが実証された。得られた散瞳は、超音波水晶体乳化吸引手術処置が投与後の最初の60秒以内に行われるために十分であった。散瞳の程度は、局所的1% トロピカミドの術前送達(白内障処置の標準ケア)による以前の効力研究のコントロールアームで得られたもの(平均瞳孔直径5.9mm)より大きかった。
非臨床的GLP毒性研究を、アフリカミドリザルで行った。この研究では、12匹の雄性サルおよび12匹の雌性サルに、超音波水晶体乳化吸引手術とレンズ置換を受けさせ、2週間回復させた。前眼房および関連する眼の構造全体にわたるPE−KE灌流溶液の連続灌流を、手術の間に行った。これは、この生成物の意図した投与経路を代表する。3種の濃度を評価した:低濃度群において720μM PEと90μM KE(720:90 μM)、中濃度群において2160μM PEと270μM KE(2160:270μM)、および高濃度群において7200μM PEと900μM KE(7200:900μM)。
手術処置を十分に許容した全ての動物は、無事な回復を有し、予定された屠殺および剖検まで生き残った。処置関連効果は、呼吸および心血管の観察および全ての臨床検査パラメーターに対して観察されなかった。
フェーズ2bヒト臨床試験は、本発明の処方1に従って製剤化したケトロラクおよびフェニレフリン併用薬物組成物を、術中の散瞳(瞳孔拡張)の維持ならびに白内障および他のレンズ置換手術から生じる術後疼痛および過敏の低減に対するその効果に関して評価した。併用薬物組成物を、眼内手術処置の間の眼内投与の前に、平衡塩類溶液灌流キャリア中で希釈した。
a.BSSビヒクル
b.BSS中483μM PE
c.BSS中89μM KE
d.BSS中483μM PEおよび89μM KEを含む併用薬物組成物
本発明は、例えば、以下の項目も提供する。
(項目1)
水性キャリア中にフェニレフリン、ケトロラクおよび緩衝系を含む、滅菌の液体薬学的製剤であって、ここで該製剤は、保存剤非含有かつ抗酸化剤非含有であり、5±3℃〜25±2℃の温度で貯蔵した場合に、少なくとも6ヶ月間安定である、薬学的製剤。
(項目2)
前記緩衝系は、リン酸ナトリウム緩衝系およびクエン酸ナトリウム緩衝系から選択される、項目1に記載の薬学的製剤。
(項目3)
前記緩衝系は、クエン酸ナトリウム緩衝系を含む、項目2に記載の薬学的製剤。
(項目4)
前記緩衝系は、約20mM クエン酸ナトリウム緩衝系を含む、項目3に記載の薬学的製剤。
(項目5)
前記薬学的製剤は、pH5.8〜6.8を有する、項目1に記載の薬学的製剤。
(項目6)
前記薬学的製剤は、pH5.8〜6.8を有する、項目4に記載の薬学的製剤。
(項目7)
前記製剤は、5±3℃〜25±2℃の温度で貯蔵した場合、少なくとも24ヶ月の期間にわたって安定である、項目1に記載の薬学的製剤。
(項目8)
前記製剤は、単回使用容器内に含まれる、項目1に記載の薬学的製剤。
(項目9)
前記製剤は、46〜76mM フェニレフリンおよび8.5〜14mM ケトロラクを含む、項目1に記載の薬学的製剤。
(項目10)
前記製剤は、約60.75mM フェニレフリンおよび約11.25mM ケトロラクを含む、項目9に記載の薬学的製剤。
(項目11)
前記製剤が注入される眼内灌流キャリアをさらに含み、ここで注入後に、前記フェニレフリンは、濃度30〜720μMで存在し、前記ケトロラクは、濃度44〜134μMで存在する、項目1に記載の薬学的製剤。
(項目12)
前記製剤が注入される眼内灌流キャリアをさらに含み、ここで注入後に、前記フェニレフリンは、濃度240〜720μMで存在し、前記ケトロラクは、濃度10〜270μMで存在する、項目1に記載の薬学的製剤。
(項目13)
前記フェニレフリンおよびケトロラクは、モル比1:1〜13:1 フェニレフリン:ケトロラクで含まれる、項目1に記載の薬学的製剤。
(項目14)
前記フェニレフリンおよびケトロラクは、モル比 3:1〜10:1 フェニレフリン:ケトロラクで含まれる、項目1に記載の薬学的製剤。
(項目15)
水性キャリア中のフェニレフリン、ケトロラクおよび緩衝系から本質的になる滅菌の液体薬学的製剤であって、ここで該製剤は、5±3℃〜25±2℃の温度で貯蔵した場合、少なくとも6ヶ月間安定である、薬学的製剤。
(項目16)
前記緩衝系は、クエン酸ナトリウム緩衝系を含む、項目15に記載の薬学的製剤。
(項目17)
前記薬学的製剤は、pH5.8〜6.8を有する、項目15に記載の薬学的製剤。
(項目18)
前記製剤は、5±3℃〜25+2℃の温度で貯蔵した場合、少なくとも24ヶ月の期間にわたって安定である、項目15に記載の薬学的製剤。
(項目19)
前記製剤は、単回使用容器内に含まれる、項目15に記載の薬学的製剤。
(項目20)
前記製剤は、約60.75mM フェニレフリンおよび約11.25mM ケトロラクを含む、項目15に記載の薬学的製剤。
(項目21)
前記製剤が注入される灌流キャリアをさらに含み、ここで注入後に、前記フェニレフリンは、濃度240〜720μMで存在し、前記ケトロラクは、濃度10〜270μMで存在する、項目15に記載の薬学的製剤。
(項目22)
前記フェニレフリンおよびケトロラクは、モル比 3:1〜10:1 フェニレフリン:ケトロラクで含まれる、項目15に記載の薬学的製剤。
(項目23)
注射用の単回使用容器にパッケージされた、フェニレフリン、ケトロラク、緩衝系および水性キャリアを含む、注射用の滅菌薬学的液体投与形態。
(項目24)
前記容器は、注射物が取り出され得るクロージャーで閉じられたバイアルおよびプレフィルドシリンジから選択される、項目23に記載の投与形態。
(項目25)
フェニレフリン、ケトロラク、緩衝系および眼内灌流キャリアを含む滅菌の液体薬学的製剤であって、ここで該フェニレフリンは、濃度30〜720μMで含まれ、該ケトロラクは、濃度10〜270μMで含まれる、薬学的製剤。
(項目26)
前記フェニレフリンは、濃度90〜720μMで含まれ、前記ケトロラクは、濃度44〜134μMで含まれる、項目25に記載の薬学的製剤。
(項目27)
前記製剤は、保存剤非含有かつ抗酸化剤非含有である、項目25に記載の薬学的製剤。
Claims (27)
- 水性キャリア中にフェニレフリン、ケトロラクおよび緩衝系を含む、滅菌の液体薬学的製剤であって、ここで該製剤は、保存剤非含有かつ抗酸化剤非含有であり、5±3℃〜25±2℃の温度で貯蔵した場合に、少なくとも6ヶ月間安定である、薬学的製剤。
- 前記緩衝系は、リン酸ナトリウム緩衝系およびクエン酸ナトリウム緩衝系から選択される、請求項1に記載の薬学的製剤。
- 前記緩衝系は、クエン酸ナトリウム緩衝系を含む、請求項2に記載の薬学的製剤。
- 前記緩衝系は、約20mM クエン酸ナトリウム緩衝系を含む、請求項3に記載の薬学的製剤。
- 前記薬学的製剤は、pH5.8〜6.8を有する、請求項1に記載の薬学的製剤。
- 前記薬学的製剤は、pH5.8〜6.8を有する、請求項4に記載の薬学的製剤。
- 前記製剤は、5±3℃〜25±2℃の温度で貯蔵した場合、少なくとも24ヶ月の期間にわたって安定である、請求項1に記載の薬学的製剤。
- 前記製剤は、単回使用容器内に含まれる、請求項1に記載の薬学的製剤。
- 前記製剤は、46〜76mM フェニレフリンおよび8.5〜14mM ケトロラクを含む、請求項1に記載の薬学的製剤。
- 前記製剤は、約60.75mM フェニレフリンおよび約11.25mM ケトロラクを含む、請求項9に記載の薬学的製剤。
- 前記製剤が注入される眼内灌流キャリアをさらに含み、ここで注入後に、前記フェニレフリンは、濃度30〜720μMで存在し、前記ケトロラクは、濃度44〜134μMで存在する、請求項1に記載の薬学的製剤。
- 前記製剤が注入される眼内灌流キャリアをさらに含み、ここで注入後に、前記フェニレフリンは、濃度240〜720μMで存在し、前記ケトロラクは、濃度10〜270μMで存在する、請求項1に記載の薬学的製剤。
- 前記フェニレフリンおよびケトロラクは、モル比1:1〜13:1 フェニレフリン:ケトロラクで含まれる、請求項1に記載の薬学的製剤。
- 前記フェニレフリンおよびケトロラクは、モル比 3:1〜10:1 フェニレフリン:ケトロラクで含まれる、請求項1に記載の薬学的製剤。
- 水性キャリア中のフェニレフリン、ケトロラクおよび緩衝系から本質的になる滅菌の液体薬学的製剤であって、ここで該製剤は、5±3℃〜25±2℃の温度で貯蔵した場合、少なくとも6ヶ月間安定である、薬学的製剤。
- 前記緩衝系は、クエン酸ナトリウム緩衝系を含む、請求項15に記載の薬学的製剤。
- 前記薬学的製剤は、pH5.8〜6.8を有する、請求項15に記載の薬学的製剤。
- 前記製剤は、5±3℃〜25+2℃の温度で貯蔵した場合、少なくとも24ヶ月の期間にわたって安定である、請求項15に記載の薬学的製剤。
- 前記製剤は、単回使用容器内に含まれる、請求項15に記載の薬学的製剤。
- 前記製剤は、約60.75mM フェニレフリンおよび約11.25mM ケトロラクを含む、請求項15に記載の薬学的製剤。
- 前記製剤が注入される灌流キャリアをさらに含み、ここで注入後に、前記フェニレフリンは、濃度240〜720μMで存在し、前記ケトロラクは、濃度10〜270μMで存在する、請求項15に記載の薬学的製剤。
- 前記フェニレフリンおよびケトロラクは、モル比 3:1〜10:1 フェニレフリン:ケトロラクで含まれる、請求項15に記載の薬学的製剤。
- 注射用の単回使用容器にパッケージされた、フェニレフリン、ケトロラク、緩衝系および水性キャリアを含む、注射用の滅菌薬学的液体投与形態。
- 前記容器は、注射物が取り出され得るクロージャーで閉じられたバイアルおよびプレフィルドシリンジから選択される、請求項23に記載の投与形態。
- フェニレフリン、ケトロラク、緩衝系および眼内灌流キャリアを含む滅菌の液体薬学的製剤であって、ここで該フェニレフリンは、濃度30〜720μMで含まれ、該ケトロラクは、濃度10〜270μMで含まれる、薬学的製剤。
- 前記フェニレフリンは、濃度90〜720μMで含まれ、前記ケトロラクは、濃度44〜134μMで含まれる、請求項25に記載の薬学的製剤。
- 前記製剤は、保存剤非含有かつ抗酸化剤非含有である、請求項25に記載の薬学的製剤。
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103143022A (zh) | 2002-07-30 | 2013-06-12 | 奥默罗斯公司 | 眼科冲洗液及方法 |
AU2013201465B2 (en) * | 2012-10-24 | 2016-03-03 | Rayner Surgical (Ireland) Limited | Stable preservative-free mydriatic and anti-inflammatory solutions for injection |
JP2016532723A (ja) * | 2013-10-03 | 2016-10-20 | インプリミス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドImprimis Pharmaceuticals, Inc. | 眼内投与のためのエピネフリン系点眼用組成物及びその製造のための方法 |
TWI705812B (zh) * | 2014-12-01 | 2020-10-01 | 奥默羅斯公司 | 用於抑制術後眼睛炎性病況的抗炎和散瞳前房溶液 |
CN104856990A (zh) * | 2015-05-07 | 2015-08-26 | 武汉武药科技有限公司 | 去氧肾上腺素酮咯酸溶液及制备方法 |
US11213480B1 (en) | 2015-08-06 | 2022-01-04 | Hikma Pharmaceuticals International Limited | Phenylephrine hydrochloride ready-to-use solution |
USD831868S1 (en) | 2015-09-17 | 2018-10-23 | Lume Cube, Inc. | Compact external light |
US10704745B2 (en) | 2015-10-13 | 2020-07-07 | Lume Cube, Inc. | Mobile light source |
EP3503873A4 (en) | 2016-08-25 | 2020-04-15 | Harrow IP, LLC | EPINEPHRINE-BASED OPHTHALMIC COMPOSITIONS FOR INTRAOCULAR ADMINISTRATION AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
US20180318319A1 (en) * | 2017-05-04 | 2018-11-08 | Ocular Science, Inc. | Compositions and Methods for Treating Eyes and Methods of Preparation |
JP7078843B2 (ja) * | 2018-03-26 | 2022-06-01 | サミー株式会社 | 遊技機 |
MX2021004708A (es) * | 2018-10-26 | 2021-11-03 | Ocuphire Pharma Inc | Metodos y composiciones para tratamiento de presbicia, midriasis y otros trastornos oculares. |
US11071724B2 (en) | 2019-05-17 | 2021-07-27 | Ocular Science, Inc. | Compositions and methods for treating presbyopia |
DE102019125430B3 (de) * | 2019-09-20 | 2020-11-19 | Carl Zeiss Meditec Ag | Steuerungsvorrichtung für ein ophthalmochirurgisches System, ophthalmochirurgisches System sowie Computerprogrammprodukt |
KR20210087352A (ko) | 2020-01-02 | 2021-07-12 | 삼성전자주식회사 | 에어 스페이서를 가지는 반도체 소자 |
US20210228507A1 (en) * | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Nevakar Inc. | Phenylephrine Hydrochloride Compositions and Containers |
CN115368310A (zh) | 2021-05-18 | 2022-11-22 | 奥库菲尔医药公司 | 合成甲磺酸酚妥拉明的方法 |
US11883382B2 (en) | 2021-07-23 | 2024-01-30 | Somerset Therapeutics, Llc | Buffer-free ophthalmological compositions of ketorolac and phenylephrine and applications thereof |
CN115950992B (zh) * | 2023-03-15 | 2023-06-09 | 苏州朗易生物医药研究有限公司 | 一种去氧肾上腺素酮咯酸溶液中有关物质的检测方法及其应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006504661A (ja) * | 2002-07-30 | 2006-02-09 | オメロス コーポレイション | 眼科学的洗浄溶液および眼科学的洗浄方法 |
Family Cites Families (90)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4402949A (en) | 1979-11-12 | 1983-09-06 | Sandoz Ltd. | Stable solutions of hydrogenated ergotalkaloids |
US4550022A (en) | 1981-10-05 | 1985-10-29 | Alcon Laboratories, Inc. | Tissue irrigating solution |
JPS58126810A (ja) | 1981-12-24 | 1983-07-28 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | 抗炎症眼科用液剤およびその製法 |
US4474751A (en) | 1983-05-16 | 1984-10-02 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic drug delivery system utilizing thermosetting gels |
WO1987007141A1 (en) | 1986-05-23 | 1987-12-03 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Method for treating glaucoma |
US5212196A (en) | 1986-10-21 | 1993-05-18 | Alcon Laboratories, Inc. | Control of post-surgical intraocular pressure using clonidine derivatives |
US4938970A (en) | 1987-02-06 | 1990-07-03 | Hustead Robert E | Painless electrolyte solutions |
US5110493A (en) | 1987-09-11 | 1992-05-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Ophthalmic NSAID formulations containing a quaternary ammonium preservative and a nonionic surfactant |
US4876250A (en) | 1988-10-31 | 1989-10-24 | Alcon Laboratories, Inc. | Methods for controlling ocular hypertension with angiostatic steroids |
US5036046A (en) | 1988-10-12 | 1991-07-30 | Eye Research Institute Of Retina Foundation, Inc. | Method for enhancing healing of corneal endothelial wounds |
US5051443A (en) | 1988-10-12 | 1991-09-24 | Eye Research Institute Of Retina Foundation, Inc. | Method for enhancing healing of corneal endothelial wounds |
US5371078A (en) | 1988-10-31 | 1994-12-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Angiostatic steroids and methods and compositions for controlling ocular hypertension |
US5116868A (en) | 1989-05-03 | 1992-05-26 | The Johns Hopkins University | Effective ophthalmic irrigation solution |
JPH05502217A (ja) | 1989-08-21 | 1993-04-22 | ベス イスラエル ホスピタル アソシエーション | セロトニン拮抗薬の局所用調製物を使用した、皮膚、眼、および粘膜の過敏症、炎症、および過増殖状態の治療のための方法および組成物 |
US5679650A (en) * | 1993-11-24 | 1997-10-21 | Fukunaga; Atsuo F. | Pharmaceutical compositions including mixtures of an adenosine compound and a catecholamine |
EP0502143B1 (en) | 1990-09-07 | 1995-11-08 | Universidad De Alicante | Composition for treating ocular pain |
US5318780A (en) | 1991-10-30 | 1994-06-07 | Mediventures Inc. | Medical uses of in situ formed gels |
IT1252692B (it) | 1991-11-27 | 1995-06-23 | Zambon Spa | Composizione farmaceutica per uso oftalmico contenente un antiinfiammatorio non steroideo ed un decongestionante come principi attivi |
CA2126093A1 (en) | 1992-10-21 | 1994-04-28 | Owen Gan | Composition for irrigating intraocular tissues and maintaining mydriasis during intraocular surgery |
US6117907A (en) | 1993-04-14 | 2000-09-12 | Sher; Neal A. | Topical treatment of ocular pain after corneal surgery |
AU7846894A (en) | 1993-09-29 | 1995-04-18 | Alcon Laboratories, Inc. | Compositions containing growth factors and antiplastic agents |
CA2149528A1 (en) | 1993-09-29 | 1995-04-06 | Billie M. York | Compositions containing growth factors and antimetabolites |
US5624893A (en) | 1993-10-14 | 1997-04-29 | Alcon Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treatment of the cornea following laser irradiation |
JPH09506620A (ja) | 1993-12-17 | 1997-06-30 | アルコン・ラボラトリーズ,インコーポレイテッド | 非ステロイド抗炎症剤を含有する改良された眼内洗浄溶液 |
US6350781B1 (en) | 1994-01-14 | 2002-02-26 | Lee Shahinia, Jr. | Method and analgesic preparations for sustained and extended corneal analgesia with subanesthetic concentrations of lidocaine |
WO1995034298A1 (en) | 1994-06-10 | 1995-12-21 | Telor Ophthalmic Pharmaceuticals, Inc. | Inhibition of intraoperative miosis/production of mydriasis by local anesthetics |
US5523316A (en) | 1994-06-23 | 1996-06-04 | Alcon Laboratories, Inc. | Intraocular irrigating solution containing agent for controlling IOP |
KR100517210B1 (ko) | 1994-12-12 | 2006-06-07 | 오메로스 코포레이션 | 통증,염증및경련억제용관주용액 |
WO2000023066A2 (en) | 1998-10-20 | 2000-04-27 | Omeros Medical Systems, Inc. | Irrigation solution and method for inhibition of pain and inflammation |
MX9703988A (es) | 1994-12-12 | 1998-02-28 | Omeros Med Sys Inc | SOLUCIaN Y MÉTODO DE IRRIGACIaN PARA LA INHIBICIaN DEL DOLOR, LA INFLAMACIaN Y ES ESPASMO. |
US7091181B2 (en) | 1994-12-12 | 2006-08-15 | Omeros Corporation | Method of inhibition of pain and inflammation during surgery comprising administration of soluble TNF receptors |
US6492332B1 (en) | 1995-12-12 | 2002-12-10 | Omeros Corporation | Irrigation solution and methods for inhibition of tumor cell adhesion, pain and inflammation |
WO2000023062A2 (en) | 1998-10-20 | 2000-04-27 | Omeros Medical Systems, Inc. | Irrigation solution and method for inhibition of pain and inflammation |
JPH10510540A (ja) | 1994-12-12 | 1998-10-13 | オメロス メディカル システムズ,インコーポレーテッド | 灌注用溶液並びに疼痛、炎症及びけいれんの抑制法 |
US5972326A (en) | 1995-04-18 | 1999-10-26 | Galin; Miles A. | Controlled release of pharmaceuticals in the anterior chamber of the eye |
US5612027A (en) | 1995-04-18 | 1997-03-18 | Galin; Miles A. | Controlled release of miotic and mydriatic drugs in the anterior chamber |
US5767105A (en) | 1995-05-03 | 1998-06-16 | Peyman; Gholam A. | Ocular solution |
US5798356A (en) | 1995-08-07 | 1998-08-25 | Alcon Laboratories, Inc. | Angiostatic compounds |
US5849761A (en) | 1995-09-12 | 1998-12-15 | Regents Of The University Of California | Peripherally active anti-hyperalgesic opiates |
US6413961B1 (en) | 1995-12-12 | 2002-07-02 | Omeros Medical Systems, Inc. | Irrigation solution and method for inhibition of pain and inflammation |
US6280745B1 (en) | 1997-12-23 | 2001-08-28 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Methods and compositions for the delivery of pharmaceutical agents and/or the prevention of adhesions |
WO1998004171A1 (en) | 1996-07-26 | 1998-02-05 | Schein Dental Equipment Co. | Armrest mechanism for dental chairs |
GB9704352D0 (en) | 1997-03-03 | 1997-04-23 | Chiroscience Ltd | Levobupivacaine and its use |
US6030974A (en) | 1997-04-02 | 2000-02-29 | The Regents Of The University Of California | Method of anesthesia |
US5811446A (en) | 1997-04-18 | 1998-09-22 | Cytos Pharmaceuticals Llc | Prophylactic and therapeutic methods for ocular degenerative diseases and inflammations and histidine compositions therefor |
US6034256A (en) | 1997-04-21 | 2000-03-07 | G.D. Searle & Co. | Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation |
US6495598B1 (en) | 1997-04-22 | 2002-12-17 | Ophtecs Corporation | Perfusate preparation for ophthalmic operation |
EP0903151A1 (en) | 1997-09-22 | 1999-03-24 | ASTA Medica Aktiengesellschaft | Use of combinations comprising non-sedating antihistamines and alpha-adrenergic drugs for the topical treatment of rhinitis/conjunctivitis and cold, cold-like and/or flu symptoms |
AU772807B2 (en) | 1998-07-01 | 2004-05-06 | Warner-Lambert Company Llc | (-)-pseudoephedrine as a sympathomimetic drug |
ES2159209T3 (es) | 1998-07-14 | 2001-09-16 | Alcon Lab Inc | Uso de acido 11-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrodibenz(b,e)oxepin-2-acetico y de sus sales farmaceuticamente aceptables para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de trastornos oftalmicos no alergicos y para la prevencion de neovascularizacion ocular. |
US6262066B1 (en) | 1998-07-27 | 2001-07-17 | Schering Corporation | High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1 |
FR2782721B1 (fr) | 1998-09-01 | 2000-11-03 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveaux composes phosphohalohydrines, procede de fabrication et applications |
US6395746B1 (en) | 1998-09-30 | 2002-05-28 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Methods of treating ophthalmic, otic and nasal infections and attendant inflammation |
AU1127700A (en) | 1998-10-20 | 2000-05-08 | Omeros Medical Systems, Inc. | Irrigation solution containing mapk inhibitors and their use for treating pain and inflammation |
US20030087962A1 (en) | 1998-10-20 | 2003-05-08 | Omeros Corporation | Arthroscopic irrigation solution and method for peripheral vasoconstriction and inhibition of pain and inflammation |
US7973068B2 (en) | 1998-10-20 | 2011-07-05 | Omeros Corporation | Arthroscopic irrigation solution and method for peripheral vasoconstriction and inhibition of pain and inflammation |
AU1214800A (en) | 1998-10-21 | 2000-05-08 | Omeros Medical Systems, Inc. | Irrigation solution and method for inhibition of pain and inflammation |
DE69937070D1 (de) | 1998-11-05 | 2007-10-18 | Omeros Corp | Spüllösung und verfahren zur schmerzlinderung und entzündungshemmung |
WO2000035433A2 (en) | 1998-12-17 | 2000-06-22 | Alcon Laboratories, Inc. | Methods for the prevention and treatment of post-surgical complications |
IL145226A0 (en) * | 1999-03-02 | 2002-06-30 | Vitreo Retinal Technologies In | Agents for intravitreal administration to treat or prevent disorders of the eye |
JP2002544210A (ja) | 1999-05-14 | 2002-12-24 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 炎症で仲介される感染症に対する抗炎症性治療方法 |
WO2001041550A2 (en) | 1999-10-22 | 2001-06-14 | Transdermatech, Inc. | Topical anesthetic formulation |
US6218428B1 (en) | 2000-04-28 | 2001-04-17 | Emil Chynn | Ophthalmic composition |
EP1276475A2 (en) | 2000-04-28 | 2003-01-22 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Topical anesthetic/opioid formulations and uses thereof |
PE20020146A1 (es) | 2000-07-13 | 2002-03-31 | Upjohn Co | Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2) |
AU5754701A (en) | 2000-07-13 | 2002-01-30 | Pharmacia Corp | Method of using cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2mediated disorders |
BR0112461A (pt) | 2000-07-14 | 2003-07-22 | Allergan Inc | Composições que contém componentes terapeuticamente ativos tendo uma solubilidade aumentada |
AU2001280984A1 (en) | 2000-07-28 | 2002-02-13 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Use of indole derivatives for the manufacture of a medicament for reducing intracular pressure |
JP2002161032A (ja) | 2000-09-14 | 2002-06-04 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 粘膜適用組成物 |
CN1390124A (zh) | 2000-09-20 | 2003-01-08 | 永光制药有限公司 | 近视眼的预防、治疗药 |
US20020183279A1 (en) | 2001-04-18 | 2002-12-05 | Koichiro Tanaka | Pharmaceutical composition containing viscoelastic substance and medication |
US20020198209A1 (en) | 2001-05-03 | 2002-12-26 | Allergan Sales Inc. | Compositions having enhanced pharmacokinetic characteristics |
US20030191187A1 (en) | 2002-04-01 | 2003-10-09 | Lee Fang Yu | Injectable pharmaceutical composition containing a non-steroidal anti-inflammatory drug and method for preparing the same |
US7439241B2 (en) | 2003-05-27 | 2008-10-21 | Galderma Laboratories, Inc. | Compounds, formulations, and methods for treating or preventing rosacea |
CA2591706A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Schering Corporation | Pharmaceutical formulations |
AU2005322305B2 (en) | 2004-12-23 | 2010-09-16 | Roxro Pharma, Inc. | Therapeutic compositions for intranasal administration of ketorolac |
FR2882930B1 (fr) | 2005-03-09 | 2009-03-27 | Walid Katib | Nouvelles compositions ophtalmologiques et leur mode d'utilisation |
DOP2007000055A (es) * | 2006-04-10 | 2007-10-31 | Senosiain S A De C V Lab | Composición farmaceutica que comprende un analgésico y vitaminas |
WO2009026473A2 (en) | 2007-08-21 | 2009-02-26 | Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized therapeutic compositions and formulations |
CA2705050A1 (en) | 2007-11-08 | 2009-05-14 | Aciex Therapeutics, Inc. | Compositions for the treatment and prevention of eyelid swelling |
US9192571B2 (en) | 2008-03-03 | 2015-11-24 | Allergan, Inc. | Ketorolac tromethamine compositions for treating or preventing ocular pain |
US7842714B2 (en) | 2008-03-03 | 2010-11-30 | Allergan, Inc. | Ketorolac tromethamine compositions for treating ocular pain |
BRPI1013237A2 (pt) * | 2009-03-06 | 2019-09-24 | Medimmune Llc | formulação aquosa estável, estéril, forma de dosagem unitária farmacêutica, recipiente vedado, kit, métodos para tratar um distúrbio ou doença de células b em um humano, para esgotar células b que expressam cd-19 em um paciente humano, e para intensificar a estabilidade de armazenamento de uma formulação aquosa, e, processo para preparar uma formulação |
US8277781B2 (en) | 2009-03-13 | 2012-10-02 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Device for intranasal administration |
WO2010141834A1 (en) | 2009-06-05 | 2010-12-09 | Aciex Therapeutics, Inc. | Ophthalmic formulations of fluticasone and methods of use |
CA2764477A1 (en) | 2009-06-05 | 2010-12-09 | Aciex Therapeutics, Inc. | Ophthalmic formulations, methods of manufacture, and methods of using same |
US8680510B2 (en) | 2010-06-28 | 2014-03-25 | International Business Machines Corporation | Method of forming compound semiconductor |
US10213431B2 (en) | 2010-07-29 | 2019-02-26 | Allergan, Inc. | Preservative free brimonidine and timolol solutions |
AU2013201465B2 (en) * | 2012-10-24 | 2016-03-03 | Rayner Surgical (Ireland) Limited | Stable preservative-free mydriatic and anti-inflammatory solutions for injection |
TWI705812B (zh) | 2014-12-01 | 2020-10-01 | 奥默羅斯公司 | 用於抑制術後眼睛炎性病況的抗炎和散瞳前房溶液 |
-
2013
- 2013-03-07 AU AU2013201465A patent/AU2013201465B2/en active Active
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Albialy et al. | Safety and efficacy of intracameral injection of dexamethasone and moxifloxacin at the end of cataract surgery | |
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