JP2015526433A5 - - Google Patents
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Description
[本発明1001]
式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ:
式中、
R 1 は、C 1〜10 アルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、C 1〜10 ハロアルキル、C 1〜10 シアノアルキル、C 1〜10 アルコキシ、C 2〜10 アルケニルオキシ、C 2〜10 アルキニルオキシ、C 3〜10 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C 1〜6 アルキレン-O-C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルキレン-O-C 1〜6 ハロアルキル、C 2〜6 アルケニレン-O-C 1〜6 ハロアルキル、C 2〜6 アルキニレン-O-C 1〜6 ハロアルキル、C 1〜6 アルキレン-C 3〜8 シクロアルキル、C 1〜6 アルキレン-ヘテロシクロアルキル、C 1〜6 アルキレン-アリール、C 1〜6 アルキレン-ヘテロアリール、C(O)R 7 、OC(O)R 7 、C(O)OR 7 、C 1〜6 アルキレン-O-R 7 、C 1〜6 アルキレン-C(O)R 7 、C 1〜6 アルキレン-O-C(O)R 7 、C 1〜6 アルキレン-C(O)OR 7 、C 1〜6 アルキレン-O-C(O)OR 7 、C 1〜6 アルキレン-NR 7 R 8 、C 1〜6 アルキレン-C(O)NR 7 R 8 、C 1〜6 アルキレン-NR 7 C(O)R 8 、C 1〜6 アルキレン-NR 7 C(O)NR 7 R 8 、C 1〜6 アルキレン-S-R 7 、C 1〜6 アルキレン-S(O)R 7 、C 1〜6 アルキレン-SO 2 R 7 、C 1〜6 アルキレン-SO 2 NR 7 R 8 、C 1〜6 アルキレン-NR 7 SO 2 R 8 、C 1〜6 アルキレン-NR 7 SO 2 NR 7 R 8 、C(O)NR 7 R 8 、およびC 1〜6 アルキレン-NR 7 C(O)OR 8 からなる群より選択され、任意の環状成分は、C 1〜4 アルキルで置換されていてもよく、かつ/またはさらなる環状成分に縮合していてもよく;
Xは、存在しない、または、O、NH、NC 1〜6 アルキル、S、S(O)、SO 2 、C(O)、C 1〜6 アルキレン、C 2〜6 アルケニレン、C 2〜6 アルキニレン、C 1〜6 ハロアルキレン、C 3〜8 シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンからなる群より選択されるか、あるいは、Xは、一緒になって直鎖状に結合した、O、NH、NC 1〜6 アルキル、S、S(O)、SO 2 、C 1〜6 アルキレン、C 2〜6 アルケニレン、C 2〜6 アルキニレン、C 1〜6 ハロアルキレン、C 3〜8 シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンのうちの2つまたは3つの組み合わせであるが、但し、O、NH、NC 1〜6 アルキル、S、S(O)、およびSO 2 のうちの2つまたは3つは互いに直接結合せず;
R 2 、R 3 、およびR 4 はそれぞれ独立して、C 1〜10 アルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、C 1〜10 ハロアルキル、C 1〜10 シアノアルキル、C 1〜10 アルコキシ、C 2〜10 アルケニルオキシ、C 2〜10 アルキニルオキシ、C 3〜10 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C 1〜6 アルキレン-O-C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルキレン-O-C 1〜6 ハロアルキル、C 2〜6 アルケニレン-O-C 1〜6 ハロアルキル、C 2〜6 アルキニレン-O-C 1〜6 ハロアルキル、C 1〜6 アルキレン-C 3〜8 シクロアルキル、C 1〜6 アルキレン-ヘテロシクロアルキル、C 1〜6 アルキレン-アリール、C 1〜6 アルキレン-ヘテロアリール、C(O)R 7 、OC(O)R 7 、C(O)OR 7 、C 1〜6 アルキレン-O-R 7 、C 1〜6 アルキレン-C(O)R 7 、C 1〜6 アルキレン-O-C(O)R 7 、C 1〜6 アルキレン-C(O)OR 7 、C 1〜6 アルキレン-O-C(O)OR 7 、C 1〜6 アルキレン-NR 7 R 8 、C 1〜6 アルキレン-C(O)NR 7 R 8 、C 1〜6 アルキレン-NR 7 C(O)R 8 、C 1〜6 アルキレン-NR 7 C(O)NR 7 R 8 、C 1〜6 アルキレン-S-R 7 、C 1〜6 アルキレン-S(O)R 7 、C 1〜6 アルキレン-SO 2 R 7 、C 1〜6 アルキレン-SO 2 NR 7 R 8 、C 1〜6 アルキレン-NR 7 SO 2 R 8 、C 1〜6 アルキレン-NR 7 SO 2 NR 7 R 8 、C(O)NR 7 R 8 、およびC 1〜6 アルキレン-NR 7 C(O)OR 8 からなる群より選択され、任意の環状成分はさらなる5〜7員の環状成分に縮合していてもよく、R 2 、R 3 、およびR 4 のうちの少なくとも1つはC 1〜6 -アルキレン-O-C 1〜6 ハロアルキルであり、かつR 2 、R 3 、およびR 4 は、1個または複数の独立して選択されるR 6 基で置換されていてもよく;
R 5 は、H、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜8 シクロアルキル、C 1〜6 アルキレン-C 3〜8 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
R 6 は、C 1〜6 アルキル、OH、ハロ、O-(C 2〜3 アルキレン)-O、C 1〜6 アルコキシ、アリールオキシ、-NH-C 1〜6 アルキル、-N(C 1〜6 アルキル) 2 、C 1〜6 アルキレン-N(C 1〜6 アルキル) 2 、C 1〜6 アルキレン-NH-C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され;
R 7 およびR 8 はそれぞれ独立して、H、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜10 シクロアルキル、C 1〜6 アルキレン-C 3〜10 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、C 1〜6 アルキレン-アリール、C 1〜6 アルキレン-ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびC 1〜6 アルキレン-ヘテロアリールからなる群より選択され、任意の環状成分はさらなる環状成分に縮合していてもよい。
[本発明1002]
R 1 が、
(i) C 1〜6 アルキル;
(ii) 置換または非置換の5員または6員ヘテロアリール; および
(iii) C 3〜8 ヘテロシクロアルキル
より選択され、
該5員または6員ヘテロアリールの置換基が独立してC 1〜4 アルキルより選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
R 1 がC 1〜6 アルキルであり、かつXがOである、本発明1002の化合物。
[本発明1004]
R 1 がt-ブチルである、本発明1003の化合物。
[本発明1005]
R 1 が、置換または非置換の5員または6員ヘテロアリールであり、かつXが存在しない、本発明1002の化合物。
[本発明1006]
R 1 が、
(i) 置換または非置換のチアゾリル;
(ii) 置換または非置換のイソチアゾリル;
(iii) 置換または非置換のオキサゾリル;
(iv) 置換または非置換のイソオキサゾリル;
(v) 置換または非置換のチオフェニル;
(vi) 置換または非置換のフラニル;
(vii) 置換または非置換の1,2,4-トリアゾリル;
(viii) 置換または非置換のピリジル;
(ix) 置換または非置換のピラジニル;
(x) 置換または非置換のピリミジニル; および
(xi) 置換または非置換の1,2,4-トリアジニル
より選択され、
チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、フラニル、1,2,4-トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、および1,2,4-トリアジニルの置換基が独立してC 1〜4 アルキルより選択される、本発明1005の化合物。
[本発明1007]
R 1 が、
より選択される、本発明1006の化合物。
[本発明1008]
R 1 が、
である、本発明1007の化合物。
[本発明1009]
R 1 がC 3〜8 ヘテロシクロアルキルであり、かつXがC 1〜6 アルキレンである、本発明1002の化合物。
[本発明1010]
R 1 が、モルホリニル、1,4-オキサゼパニル、チオモルホリニル、1,4-チアゼパニル、1,4-チアゼパニル-1-オキシド、1,4-チアゼパニル-1,1-ジオキシド、1,4-チアジナニル-1-オキシド、1,4-チアジナニル-1,1-ジオキシド、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、および1,4-ジアゼパニルより選択される、本発明1009の化合物。
[本発明1011]
R 1 が、
である、本発明1010の化合物。
[本発明1012]
Xが-CH 2 -である、本発明1010または1011の化合物。
[本発明1013]
R 2 およびR 3 がそれぞれ独立して、C 1〜10 アルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、C 1〜6 アルキレン-O-C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルキレン-O-C 1〜6 ハロアルキル、C 2〜6 アルケニレン-O-C 1〜6 ハロアルキル、およびC 2〜6 アルキニレン-O-C 1〜6 ハロアルキルからなる群より選択され、R 2 およびR 3 のうちの少なくとも1つがC 1〜6 -アルキレン-O-C 1〜6 ハロアルキルである、本発明1001〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1014]
R 2 およびR 3 がそれぞれ独立して、イソブチル、-CH 2 -O-CH 3 、および-CH 2 -O-CHF 2 からなる群より選択され、R 2 およびR 3 のうちの少なくとも1つが-CH 2 -O-CHF 2 である、本発明1013の化合物。
[本発明1015]
R 2 およびR 3 がそれぞれ-CH 2 -O-CHF 2 である、本発明1014の化合物。
[本発明1016]
R 4 が、C 1〜10 アルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、C 1〜6 アルキレンC 3〜8 シクロアルキル、およびC 1〜6 アルキレンC 6〜14 アリールからなる群より選択される、本発明1013〜1015のいずれかの化合物。
[本発明1017]
R 4 がイソブチルまたは-CH 2 -Phである、本発明1016の化合物。
[本発明1018]
R 5 が、HおよびC 1〜6 アルキルからなる群より選択される、本発明1001〜1017のいずれかの化合物。
[本発明1019]
以下の相対立体配置:
を有する、本発明1001〜1017のいずれかの化合物。
[本発明1020]
以下より選択される、本発明1001の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ:
2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸-((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-メトキシ-エチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-メトキシエチル)-アミド;
2-メチル-オキサゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
3-メチル-イソオキサゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
チアゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソエチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)アミド;
オキサゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
5-メチル-チオフェン-2-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
5-メチル-フラン-2-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[[(1S)-1-ベンジル-2-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-イル]-2-オキソ-エチル]アミノ]-1(ジフルオロメトキシメチル)-2-オキソ-エチル]アミノ]-1-(ジフルオロメトキシメチル)-2-オキソ-エチル]-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボキサミド;
N-[(1S)-1-(ジフルオロメトキシメチル)-2-[[(1S)-1-(ジフルオロメトキシメチル)-2-[[(1S)-3-メチル-1-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-カルボニル]ブチル]-アミノ]-2-オキソ-エチル]アミノ]-2-オキソ-エチル]-2-メチル-チアゾール-5-カルボキサミド;
ピリジン-2-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
N-((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチル-オキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-ニコチンアミド;
ピリジン-2-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[[(1S)-1-ベンジル-2-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-イル]-2-オキソ-エチル]アミノ]-1-(ジフルオロメトキシメチル)-2-オキソ-エチル]アミノ]-1-(ジフルオロメトキシメチル)-2-オキソ-エチル]-ピリミジン-2-カルボキサミド;
[1,2,4]トリアジン-3-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
ピリミジン-4-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-3-メチルブチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸((S)-2-ジフルオロメトキシ-1-{(S)-3-メチル-1-[(S)-3-メチル-1-((R)-2-メチルオキシランカルボニル)-ブチルカルバモイル]-ブチルカルバモイル}-エチル)-アミド;
2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-2-ジフルオロメトキシ-1-[(S)-3-メチル-1-((R)-2-メチルオキシランカルボニル)-ブチルカルバモイル]-エチルカルバモイル}-3-メチルブチル)-アミド;
2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-3-メチルブチル)-アミド;
2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-2-ジフルオロメトキシ-1-[(S)-3-メチル-1-((R)-2-メチルオキシランカルボニル)-ブチルカルバモイル]-エチルカルバモイル}-2-フェニルエチル)-アミド;
2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチル-オキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-フェニルエチル)-アミド;
2S)-2-[[(2S)-3-(ジフルオロメトキシ)-2-[(2-モルホリノアセチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]-N-[(1S)-3-メチル-1-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-カルボニル]ブチル]-3-フェニルプロパンアミド;
(S)-N-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチル-カルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチル}-3-ジフルオロメトキシ-2-(2-モルホリン-4-イル-アセチルアミノ)-プロピオンアミド;
(2S)-N-[(1S)-1-ベンジル-2-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-イル]-2-オキソ-エチル]-2-[[(2S)-3-(ジフルオロメトキシ)-2-[(2-モルホリノアセチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]-4-メチルペンタンアミド;
(2S)-2-[[(2S)-3-(ジフルオロメトキシ)-2-[(2-モルホリノアセチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]-4-メチル-N-[(1S)-3-メチル-1-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-カルボニル]ブチル]ペンタンアミド;
(2S)-N-[(1S)-1-ベンジル-2-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-イル]-2-オキソ-エチル]-2-[[(2S)-3-(ジフルオロメトキシ)-2-[(2-モルホリノアセチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]-3-(1-メチルシクロヘキサ-1,3,5-トリエン-1-イル)プロパンアミド;
(S)-4-メチル-2-(2-モルホリン-4-イル-アセチルアミノ)-ペンタン酸{(S)-2-ジフルオロメトキシ-1-[(S)-3-メチル-1-((R)-2-メチルオキシランカルボニル)-ブチルカルバモイル]-エチル}-アミド;
(S)-4-メチル-2-(2-モルホリン-4-イル-アセチルアミノ)-ペンタン酸{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチル}-アミド;
(2S)-N-[(1S)-2-[[(1S)-1-ベンジル-2-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-イル]-2-オキソ-エチル]アミノ]-1(ジフルオロメトキシメチル)-2-オキソ-エチル]-2-[(2-モルホリノアセチル)アミノ]-3-フェニルプロパンアミド; および
(2S)-3-(ジフルオロメトキシ)-N-[(1S)-1-(ジフルオロメトキシメチル)-2-[[(1S)-3-メチル-1-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-カルボニル]ブチル]アミノ]-2-オキソ-エチル]-2-[(2-モルホリノアセチル)アミノ]-プロパンアミド。
[本発明1021]
である本発明1020の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1022]
本発明1001〜1021のいずれかの化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1023]
細胞中のプロテアソームを阻害するための方法であって、該細胞に本発明1001〜1021のいずれかの化合物の有効量を投与する段階を含む、方法。
[本発明1024]
細胞中のプロテアソーム阻害によって直接的または間接的に影響を受ける無制御のおよび/または異常な細胞活性を阻害する方法であって、該細胞に本発明1001〜1021のいずれかの化合物の有効量を投与する段階を含む、方法。
[本発明1025]
プロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に本発明1001〜1021のいずれかの化合物の治療有効量を投与する段階を含む、方法。
[本発明1026]
前記プロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態が、プロテアソーム阻害によって直接的または間接的に影響を受ける無制御のおよび/または異常な細胞活性に関連する疾患、障害、または状態である、本発明1025の方法。
[本発明1027]
前記プロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態が、癌である、本発明1025の方法。
[本発明1028]
前記化合物が、癌の素因を有する対象において癌の予防のために投与される、本発明1027の方法。
[本発明1029]
前記癌が、皮膚癌、血液の癌、前立腺癌、結腸直腸癌、膵癌、腎癌、卵巣癌、乳癌、肝癌、舌癌、および肺癌より選択される、本発明1028の方法。
[本発明1030]
前記癌が、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、および多発性骨髄腫より選択される、本発明1028の方法。
[本発明1031]
前記化合物が、1つまたは複数のさらなる癌処置と組み合わせて投与される、本発明1027、1029、および1030のいずれかの方法。
[本発明1032]
前記さらなる癌処置が、放射線療法、化学療法、標的療法、例えば抗体療法およびチロシンキナーゼ阻害物質などの低分子療法、免疫療法、ホルモン療法、ならびに、抗血管新生療法より選択される、本発明1031の方法。
[本発明1033]
タンパク質を分解可能なプロテアソームによる該タンパク質の分解を阻害する方法であって、該プロテアソームと本発明1001〜1021のいずれかの化合物の有効量とを接触させる段階を含む、方法。
[本発明1034]
前記タンパク質がユビキチンで標識される、本発明1033の方法。
[本発明1035]
前記タンパク質がp53である、本発明1033または1034の方法。
[本発明1036]
促進および/または増強されたタンパク質分解を処置する方法であって、それを必要とする対象に本発明1001〜1021のいずれかの化合物の治療有効量を投与する段階を含む、方法。
[本発明1037]
前記プロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態が、ウイルス感染症、炎症性疾患、自己免疫疾患、心疾患、加齢性眼疾患、および神経変性疾患より選択される、本発明1025の方法。
[本発明1038]
前記プロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態が、HIV感染症、1型糖尿病、2型糖尿病、アレルギー反応、喘息、炎症性関節炎、関節リウマチ、骨粗鬆症、変形性関節症、乾癬、血清反応陰性脊椎関節症、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、自己免疫性甲状腺疾患、うっ血性心不全、圧負荷心肥大、ウイルス性心筋炎、心筋虚血障害、心疾患、アテローム発生、アテローム性動脈硬化症、糖尿病における心イベント、糖尿病における血管障害、筋消耗、肥満、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫性甲状腺疾患、悪液質、クローン病、炎症性腸疾患、敗血症、B型肝炎、移植拒絶反応および関連する免疫、網膜変性、白内障、ならびに緑内障より選択される、本発明1025の方法。
本出願の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかし、本出願の真意および範囲内の各種の変更および修正がこの詳細な説明から当業者に明らかになることから、本出願の態様を示す詳細な説明および具体例が例示のみを目的として示されると理解すべきである。
式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ:
式中、
R 1 は、C 1〜10 アルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、C 1〜10 ハロアルキル、C 1〜10 シアノアルキル、C 1〜10 アルコキシ、C 2〜10 アルケニルオキシ、C 2〜10 アルキニルオキシ、C 3〜10 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C 1〜6 アルキレン-O-C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルキレン-O-C 1〜6 ハロアルキル、C 2〜6 アルケニレン-O-C 1〜6 ハロアルキル、C 2〜6 アルキニレン-O-C 1〜6 ハロアルキル、C 1〜6 アルキレン-C 3〜8 シクロアルキル、C 1〜6 アルキレン-ヘテロシクロアルキル、C 1〜6 アルキレン-アリール、C 1〜6 アルキレン-ヘテロアリール、C(O)R 7 、OC(O)R 7 、C(O)OR 7 、C 1〜6 アルキレン-O-R 7 、C 1〜6 アルキレン-C(O)R 7 、C 1〜6 アルキレン-O-C(O)R 7 、C 1〜6 アルキレン-C(O)OR 7 、C 1〜6 アルキレン-O-C(O)OR 7 、C 1〜6 アルキレン-NR 7 R 8 、C 1〜6 アルキレン-C(O)NR 7 R 8 、C 1〜6 アルキレン-NR 7 C(O)R 8 、C 1〜6 アルキレン-NR 7 C(O)NR 7 R 8 、C 1〜6 アルキレン-S-R 7 、C 1〜6 アルキレン-S(O)R 7 、C 1〜6 アルキレン-SO 2 R 7 、C 1〜6 アルキレン-SO 2 NR 7 R 8 、C 1〜6 アルキレン-NR 7 SO 2 R 8 、C 1〜6 アルキレン-NR 7 SO 2 NR 7 R 8 、C(O)NR 7 R 8 、およびC 1〜6 アルキレン-NR 7 C(O)OR 8 からなる群より選択され、任意の環状成分は、C 1〜4 アルキルで置換されていてもよく、かつ/またはさらなる環状成分に縮合していてもよく;
Xは、存在しない、または、O、NH、NC 1〜6 アルキル、S、S(O)、SO 2 、C(O)、C 1〜6 アルキレン、C 2〜6 アルケニレン、C 2〜6 アルキニレン、C 1〜6 ハロアルキレン、C 3〜8 シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンからなる群より選択されるか、あるいは、Xは、一緒になって直鎖状に結合した、O、NH、NC 1〜6 アルキル、S、S(O)、SO 2 、C 1〜6 アルキレン、C 2〜6 アルケニレン、C 2〜6 アルキニレン、C 1〜6 ハロアルキレン、C 3〜8 シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンのうちの2つまたは3つの組み合わせであるが、但し、O、NH、NC 1〜6 アルキル、S、S(O)、およびSO 2 のうちの2つまたは3つは互いに直接結合せず;
R 2 、R 3 、およびR 4 はそれぞれ独立して、C 1〜10 アルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、C 1〜10 ハロアルキル、C 1〜10 シアノアルキル、C 1〜10 アルコキシ、C 2〜10 アルケニルオキシ、C 2〜10 アルキニルオキシ、C 3〜10 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C 1〜6 アルキレン-O-C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルキレン-O-C 1〜6 ハロアルキル、C 2〜6 アルケニレン-O-C 1〜6 ハロアルキル、C 2〜6 アルキニレン-O-C 1〜6 ハロアルキル、C 1〜6 アルキレン-C 3〜8 シクロアルキル、C 1〜6 アルキレン-ヘテロシクロアルキル、C 1〜6 アルキレン-アリール、C 1〜6 アルキレン-ヘテロアリール、C(O)R 7 、OC(O)R 7 、C(O)OR 7 、C 1〜6 アルキレン-O-R 7 、C 1〜6 アルキレン-C(O)R 7 、C 1〜6 アルキレン-O-C(O)R 7 、C 1〜6 アルキレン-C(O)OR 7 、C 1〜6 アルキレン-O-C(O)OR 7 、C 1〜6 アルキレン-NR 7 R 8 、C 1〜6 アルキレン-C(O)NR 7 R 8 、C 1〜6 アルキレン-NR 7 C(O)R 8 、C 1〜6 アルキレン-NR 7 C(O)NR 7 R 8 、C 1〜6 アルキレン-S-R 7 、C 1〜6 アルキレン-S(O)R 7 、C 1〜6 アルキレン-SO 2 R 7 、C 1〜6 アルキレン-SO 2 NR 7 R 8 、C 1〜6 アルキレン-NR 7 SO 2 R 8 、C 1〜6 アルキレン-NR 7 SO 2 NR 7 R 8 、C(O)NR 7 R 8 、およびC 1〜6 アルキレン-NR 7 C(O)OR 8 からなる群より選択され、任意の環状成分はさらなる5〜7員の環状成分に縮合していてもよく、R 2 、R 3 、およびR 4 のうちの少なくとも1つはC 1〜6 -アルキレン-O-C 1〜6 ハロアルキルであり、かつR 2 、R 3 、およびR 4 は、1個または複数の独立して選択されるR 6 基で置換されていてもよく;
R 5 は、H、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜8 シクロアルキル、C 1〜6 アルキレン-C 3〜8 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
R 6 は、C 1〜6 アルキル、OH、ハロ、O-(C 2〜3 アルキレン)-O、C 1〜6 アルコキシ、アリールオキシ、-NH-C 1〜6 アルキル、-N(C 1〜6 アルキル) 2 、C 1〜6 アルキレン-N(C 1〜6 アルキル) 2 、C 1〜6 アルキレン-NH-C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され;
R 7 およびR 8 はそれぞれ独立して、H、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロアルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 3〜10 シクロアルキル、C 1〜6 アルキレン-C 3〜10 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、C 1〜6 アルキレン-アリール、C 1〜6 アルキレン-ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびC 1〜6 アルキレン-ヘテロアリールからなる群より選択され、任意の環状成分はさらなる環状成分に縮合していてもよい。
[本発明1002]
R 1 が、
(i) C 1〜6 アルキル;
(ii) 置換または非置換の5員または6員ヘテロアリール; および
(iii) C 3〜8 ヘテロシクロアルキル
より選択され、
該5員または6員ヘテロアリールの置換基が独立してC 1〜4 アルキルより選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
R 1 がC 1〜6 アルキルであり、かつXがOである、本発明1002の化合物。
[本発明1004]
R 1 がt-ブチルである、本発明1003の化合物。
[本発明1005]
R 1 が、置換または非置換の5員または6員ヘテロアリールであり、かつXが存在しない、本発明1002の化合物。
[本発明1006]
R 1 が、
(i) 置換または非置換のチアゾリル;
(ii) 置換または非置換のイソチアゾリル;
(iii) 置換または非置換のオキサゾリル;
(iv) 置換または非置換のイソオキサゾリル;
(v) 置換または非置換のチオフェニル;
(vi) 置換または非置換のフラニル;
(vii) 置換または非置換の1,2,4-トリアゾリル;
(viii) 置換または非置換のピリジル;
(ix) 置換または非置換のピラジニル;
(x) 置換または非置換のピリミジニル; および
(xi) 置換または非置換の1,2,4-トリアジニル
より選択され、
チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、フラニル、1,2,4-トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、および1,2,4-トリアジニルの置換基が独立してC 1〜4 アルキルより選択される、本発明1005の化合物。
[本発明1007]
R 1 が、
より選択される、本発明1006の化合物。
[本発明1008]
R 1 が、
である、本発明1007の化合物。
[本発明1009]
R 1 がC 3〜8 ヘテロシクロアルキルであり、かつXがC 1〜6 アルキレンである、本発明1002の化合物。
[本発明1010]
R 1 が、モルホリニル、1,4-オキサゼパニル、チオモルホリニル、1,4-チアゼパニル、1,4-チアゼパニル-1-オキシド、1,4-チアゼパニル-1,1-ジオキシド、1,4-チアジナニル-1-オキシド、1,4-チアジナニル-1,1-ジオキシド、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、および1,4-ジアゼパニルより選択される、本発明1009の化合物。
[本発明1011]
R 1 が、
である、本発明1010の化合物。
[本発明1012]
Xが-CH 2 -である、本発明1010または1011の化合物。
[本発明1013]
R 2 およびR 3 がそれぞれ独立して、C 1〜10 アルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、C 1〜6 アルキレン-O-C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルキレン-O-C 1〜6 ハロアルキル、C 2〜6 アルケニレン-O-C 1〜6 ハロアルキル、およびC 2〜6 アルキニレン-O-C 1〜6 ハロアルキルからなる群より選択され、R 2 およびR 3 のうちの少なくとも1つがC 1〜6 -アルキレン-O-C 1〜6 ハロアルキルである、本発明1001〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1014]
R 2 およびR 3 がそれぞれ独立して、イソブチル、-CH 2 -O-CH 3 、および-CH 2 -O-CHF 2 からなる群より選択され、R 2 およびR 3 のうちの少なくとも1つが-CH 2 -O-CHF 2 である、本発明1013の化合物。
[本発明1015]
R 2 およびR 3 がそれぞれ-CH 2 -O-CHF 2 である、本発明1014の化合物。
[本発明1016]
R 4 が、C 1〜10 アルキル、C 2〜10 アルケニル、C 2〜10 アルキニル、C 1〜6 アルキレンC 3〜8 シクロアルキル、およびC 1〜6 アルキレンC 6〜14 アリールからなる群より選択される、本発明1013〜1015のいずれかの化合物。
[本発明1017]
R 4 がイソブチルまたは-CH 2 -Phである、本発明1016の化合物。
[本発明1018]
R 5 が、HおよびC 1〜6 アルキルからなる群より選択される、本発明1001〜1017のいずれかの化合物。
[本発明1019]
以下の相対立体配置:
を有する、本発明1001〜1017のいずれかの化合物。
[本発明1020]
以下より選択される、本発明1001の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ:
2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸-((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-メトキシ-エチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-メトキシエチル)-アミド;
2-メチル-オキサゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
3-メチル-イソオキサゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
チアゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソエチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)アミド;
オキサゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
5-メチル-チオフェン-2-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
5-メチル-フラン-2-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[[(1S)-1-ベンジル-2-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-イル]-2-オキソ-エチル]アミノ]-1(ジフルオロメトキシメチル)-2-オキソ-エチル]アミノ]-1-(ジフルオロメトキシメチル)-2-オキソ-エチル]-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボキサミド;
N-[(1S)-1-(ジフルオロメトキシメチル)-2-[[(1S)-1-(ジフルオロメトキシメチル)-2-[[(1S)-3-メチル-1-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-カルボニル]ブチル]-アミノ]-2-オキソ-エチル]アミノ]-2-オキソ-エチル]-2-メチル-チアゾール-5-カルボキサミド;
ピリジン-2-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
N-((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチル-オキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-ニコチンアミド;
ピリジン-2-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[[(1S)-1-ベンジル-2-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-イル]-2-オキソ-エチル]アミノ]-1-(ジフルオロメトキシメチル)-2-オキソ-エチル]アミノ]-1-(ジフルオロメトキシメチル)-2-オキソ-エチル]-ピリミジン-2-カルボキサミド;
[1,2,4]トリアジン-3-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
ピリミジン-4-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-3-メチルブチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸((S)-2-ジフルオロメトキシ-1-{(S)-3-メチル-1-[(S)-3-メチル-1-((R)-2-メチルオキシランカルボニル)-ブチルカルバモイル]-ブチルカルバモイル}-エチル)-アミド;
2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-2-ジフルオロメトキシ-1-[(S)-3-メチル-1-((R)-2-メチルオキシランカルボニル)-ブチルカルバモイル]-エチルカルバモイル}-3-メチルブチル)-アミド;
2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-3-メチルブチル)-アミド;
2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-2-ジフルオロメトキシ-1-[(S)-3-メチル-1-((R)-2-メチルオキシランカルボニル)-ブチルカルバモイル]-エチルカルバモイル}-2-フェニルエチル)-アミド;
2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチル-オキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-フェニルエチル)-アミド;
2S)-2-[[(2S)-3-(ジフルオロメトキシ)-2-[(2-モルホリノアセチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]-N-[(1S)-3-メチル-1-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-カルボニル]ブチル]-3-フェニルプロパンアミド;
(S)-N-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチル-カルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチル}-3-ジフルオロメトキシ-2-(2-モルホリン-4-イル-アセチルアミノ)-プロピオンアミド;
(2S)-N-[(1S)-1-ベンジル-2-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-イル]-2-オキソ-エチル]-2-[[(2S)-3-(ジフルオロメトキシ)-2-[(2-モルホリノアセチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]-4-メチルペンタンアミド;
(2S)-2-[[(2S)-3-(ジフルオロメトキシ)-2-[(2-モルホリノアセチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]-4-メチル-N-[(1S)-3-メチル-1-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-カルボニル]ブチル]ペンタンアミド;
(2S)-N-[(1S)-1-ベンジル-2-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-イル]-2-オキソ-エチル]-2-[[(2S)-3-(ジフルオロメトキシ)-2-[(2-モルホリノアセチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]-3-(1-メチルシクロヘキサ-1,3,5-トリエン-1-イル)プロパンアミド;
(S)-4-メチル-2-(2-モルホリン-4-イル-アセチルアミノ)-ペンタン酸{(S)-2-ジフルオロメトキシ-1-[(S)-3-メチル-1-((R)-2-メチルオキシランカルボニル)-ブチルカルバモイル]-エチル}-アミド;
(S)-4-メチル-2-(2-モルホリン-4-イル-アセチルアミノ)-ペンタン酸{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチル}-アミド;
(2S)-N-[(1S)-2-[[(1S)-1-ベンジル-2-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-イル]-2-オキソ-エチル]アミノ]-1(ジフルオロメトキシメチル)-2-オキソ-エチル]-2-[(2-モルホリノアセチル)アミノ]-3-フェニルプロパンアミド; および
(2S)-3-(ジフルオロメトキシ)-N-[(1S)-1-(ジフルオロメトキシメチル)-2-[[(1S)-3-メチル-1-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-カルボニル]ブチル]アミノ]-2-オキソ-エチル]-2-[(2-モルホリノアセチル)アミノ]-プロパンアミド。
[本発明1021]
である本発明1020の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
[本発明1022]
本発明1001〜1021のいずれかの化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1023]
細胞中のプロテアソームを阻害するための方法であって、該細胞に本発明1001〜1021のいずれかの化合物の有効量を投与する段階を含む、方法。
[本発明1024]
細胞中のプロテアソーム阻害によって直接的または間接的に影響を受ける無制御のおよび/または異常な細胞活性を阻害する方法であって、該細胞に本発明1001〜1021のいずれかの化合物の有効量を投与する段階を含む、方法。
[本発明1025]
プロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に本発明1001〜1021のいずれかの化合物の治療有効量を投与する段階を含む、方法。
[本発明1026]
前記プロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態が、プロテアソーム阻害によって直接的または間接的に影響を受ける無制御のおよび/または異常な細胞活性に関連する疾患、障害、または状態である、本発明1025の方法。
[本発明1027]
前記プロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態が、癌である、本発明1025の方法。
[本発明1028]
前記化合物が、癌の素因を有する対象において癌の予防のために投与される、本発明1027の方法。
[本発明1029]
前記癌が、皮膚癌、血液の癌、前立腺癌、結腸直腸癌、膵癌、腎癌、卵巣癌、乳癌、肝癌、舌癌、および肺癌より選択される、本発明1028の方法。
[本発明1030]
前記癌が、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、および多発性骨髄腫より選択される、本発明1028の方法。
[本発明1031]
前記化合物が、1つまたは複数のさらなる癌処置と組み合わせて投与される、本発明1027、1029、および1030のいずれかの方法。
[本発明1032]
前記さらなる癌処置が、放射線療法、化学療法、標的療法、例えば抗体療法およびチロシンキナーゼ阻害物質などの低分子療法、免疫療法、ホルモン療法、ならびに、抗血管新生療法より選択される、本発明1031の方法。
[本発明1033]
タンパク質を分解可能なプロテアソームによる該タンパク質の分解を阻害する方法であって、該プロテアソームと本発明1001〜1021のいずれかの化合物の有効量とを接触させる段階を含む、方法。
[本発明1034]
前記タンパク質がユビキチンで標識される、本発明1033の方法。
[本発明1035]
前記タンパク質がp53である、本発明1033または1034の方法。
[本発明1036]
促進および/または増強されたタンパク質分解を処置する方法であって、それを必要とする対象に本発明1001〜1021のいずれかの化合物の治療有効量を投与する段階を含む、方法。
[本発明1037]
前記プロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態が、ウイルス感染症、炎症性疾患、自己免疫疾患、心疾患、加齢性眼疾患、および神経変性疾患より選択される、本発明1025の方法。
[本発明1038]
前記プロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態が、HIV感染症、1型糖尿病、2型糖尿病、アレルギー反応、喘息、炎症性関節炎、関節リウマチ、骨粗鬆症、変形性関節症、乾癬、血清反応陰性脊椎関節症、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、自己免疫性甲状腺疾患、うっ血性心不全、圧負荷心肥大、ウイルス性心筋炎、心筋虚血障害、心疾患、アテローム発生、アテローム性動脈硬化症、糖尿病における心イベント、糖尿病における血管障害、筋消耗、肥満、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫性甲状腺疾患、悪液質、クローン病、炎症性腸疾患、敗血症、B型肝炎、移植拒絶反応および関連する免疫、網膜変性、白内障、ならびに緑内障より選択される、本発明1025の方法。
本出願の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかし、本出願の真意および範囲内の各種の変更および修正がこの詳細な説明から当業者に明らかになることから、本出願の態様を示す詳細な説明および具体例が例示のみを目的として示されると理解すべきである。
Claims (14)
- 式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ:
式中、
R 1 は、
(i) C 1〜6 アルキル;
(ii) 置換または非置換の5員または6員ヘテロアリール; および
(iii) C 3〜8 ヘテロシクロアルキル
より選択され;
該5員または6員ヘテロアリールの置換基が独立してC 1〜4 アルキルより選択され、
Xは、存在しない、C1〜6アルキレン、またはOであり;
R 2 、R 3 、およびR 4 はそれぞれ独立して、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルキレンC 6〜10 アリール、C 1〜6 アルキレン-O-C 1〜4 アルキル、およびC 1〜6 アルキレン-O-C 1〜4 フルオロアルキルからなる群より選択され、R 2 、R 3 、およびR 4 のうちの少なくとも1つはC 1〜6 アルキレン-O-C 1〜4 フルオロアルキルであり;かつ
R 5 は、HおよびC 1〜6 アルキルからなる群より選択される。 - R1がC1〜6アルキルであり、かつXがOである、請求項1に記載の化合物。
- R1がt-ブチルであり、かつXがOである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、モルホリニル、1,4-オキサゼパニル、チオモルホリニル、1,4-チアゼパニル、1,4-チアゼパニル-1-オキシド、1,4-チアゼパニル-1,1-ジオキシド、1,4-チアジナニル-1-オキシド、1,4-チアジナニル-1,1-ジオキシド、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、および1,4-ジアゼパニルより選択され、かつXが-CH 2 -である、請求項1に記載の化合物。
- R2およびR3がそれぞれ独立して、イソブチル、-CH2-O-CH3、および-CH2-O-CHF2からなる群より選択され、R2およびR3のうちの少なくとも1つが-CH2-O-CHF2である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がイソブチルまたは-CH2-Phである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下より選択される、請求項1に記載の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ:
2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸-((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-メトキシ-エチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-メトキシエチル)-アミド;
2-メチル-オキサゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
3-メチル-イソオキサゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
チアゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソエチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)アミド;
オキサゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
5-メチル-チオフェン-2-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
5-メチル-フラン-2-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
チオフェン-2-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[[(1S)-1-ベンジル-2-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-イル]-2-オキソ-エチル]アミノ]-1(ジフルオロメトキシメチル)-2-オキソ-エチル]アミノ]-1-(ジフルオロメトキシメチル)-2-オキソ-エチル]-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボキサミド;
N-[(1S)-1-(ジフルオロメトキシメチル)-2-[[(1S)-1-(ジフルオロメトキシメチル)-2-[[(1S)-3-メチル-1-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-カルボニル]ブチル]-アミノ]-2-オキソ-エチル]アミノ]-2-オキソ-エチル]-2-メチル-チアゾール-5-カルボキサミド;
ピリジン-2-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
N-((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチル-オキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-ニコチンアミド;
ピリジン-2-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[[(1S)-1-ベンジル-2-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-イル]-2-オキソ-エチル]アミノ]-1-(ジフルオロメトキシメチル)-2-オキソ-エチル]アミノ]-1-(ジフルオロメトキシメチル)-2-オキソ-エチル]-ピリミジン-2-カルボキサミド;
[1,2,4]トリアジン-3-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
ピリミジン-4-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-3-メチルブチルカルバモイル}-2-ジフルオロメトキシエチル)-アミド;
2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸((S)-2-ジフルオロメトキシ-1-{(S)-3-メチル-1-[(S)-3-メチル-1-((R)-2-メチルオキシランカルボニル)-ブチルカルバモイル]-ブチルカルバモイル}-エチル)-アミド;
2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-2-ジフルオロメトキシ-1-[(S)-3-メチル-1-((R)-2-メチルオキシランカルボニル)-ブチルカルバモイル]-エチルカルバモイル}-3-メチルブチル)-アミド;
2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-3-メチルブチル)-アミド;
2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-2-ジフルオロメトキシ-1-[(S)-3-メチル-1-((R)-2-メチルオキシランカルボニル)-ブチルカルバモイル]-エチルカルバモイル}-2-フェニルエチル)-アミド;
2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチル-オキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチルカルバモイル}-2-フェニルエチル)-アミド;
(2S)-2-[[(2S)-3-(ジフルオロメトキシ)-2-[(2-モルホリノアセチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]-N-[(1S)-3-メチル-1-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-カルボニル]ブチル]-3-フェニルプロパンアミド;
(S)-N-{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチル-カルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチル}-3-ジフルオロメトキシ-2-(2-モルホリン-4-イル-アセチルアミノ)-プロピオンアミド;
(2S)-N-[(1S)-1-ベンジル-2-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-イル]-2-オキソ-エチル]-2-[[(2S)-3-(ジフルオロメトキシ)-2-[(2-モルホリノアセチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]-4-メチルペンタンアミド;
(2S)-2-[[(2S)-3-(ジフルオロメトキシ)-2-[(2-モルホリノアセチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]-4-メチル-N-[(1S)-3-メチル-1-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-カルボニル]ブチル]ペンタンアミド;
(2S)-N-[(1S)-1-ベンジル-2-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-イル]-2-オキソ-エチル]-2-[[(2S)-3-(ジフルオロメトキシ)-2-[(2-モルホリノアセチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]-3-(1-メチルシクロヘキサ-1,3,5-トリエン-1-イル)プロパンアミド;
(S)-4-メチル-2-(2-モルホリン-4-イル-アセチルアミノ)-ペンタン酸{(S)-2-ジフルオロメトキシ-1-[(S)-3-メチル-1-((R)-2-メチルオキシランカルボニル)-ブチルカルバモイル]-エチル}-アミド;
(S)-4-メチル-2-(2-モルホリン-4-イル-アセチルアミノ)-ペンタン酸{(S)-1-[(S)-1-ベンジル-2-((R)-2-メチルオキシラニル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-2-ジフルオロメトキシエチル}-アミド;
(2S)-N-[(1S)-2-[[(1S)-1-ベンジル-2-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-イル]-2-オキソ-エチル]アミノ]-1(ジフルオロメトキシメチル)-2-オキソ-エチル]-2-[(2-モルホリノアセチル)アミノ]-3-フェニルプロパンアミド; および
(2S)-3-(ジフルオロメトキシ)-N-[(1S)-1-(ジフルオロメトキシメチル)-2-[[(1S)-3-メチル-1-[(2R)-2-メチルオキシラン-2-カルボニル]ブチル]アミノ]-2-オキソ-エチル]-2-[(2-モルホリノアセチル)アミノ]-プロパンアミド。 - 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物を含む、細胞中のプロテアソームを阻害するための薬学的組成物。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物を含む、プロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態を処置するための薬学的組成物。
- 前記プロテアソーム阻害によって媒介される疾患、障害、または状態が、癌である、請求項12に記載の薬学的組成物。
- 前記化合物が請求項9に記載の化合物である、請求項10〜13のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
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