JP2015525074A

JP2015525074A - 乳酸エステルの製造方法

Info

Publication number: JP2015525074A
Application number: JP2015516680A
Authority: JP
Inventors: マーシャル・エドワード・レスリー; カーズィー・アラン; サットン・デイビッド・マーク
Original assignee: プラクシカ・リミテッド
Priority date: 2012-06-11
Filing date: 2013-06-10
Publication date: 2015-09-03
Also published as: EP2859108B1; BR112014030376A2; WO2013186540A1; ZA201408627B; EP2859108A1; US20150152449A1; AR091408A1; TW201402822A; US20180155747A1; KR20150028810A; CN104364385B; CA2874497A1; CN104364385A

Abstract

サブ構造（Ｉ）【化１】を含む出発化合物から、Ｒ−乳酸アルキルエステルを製造する方法を提供する。その方法は、該出発化合物を立体異性化条件に供して、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドを含む中間体を調製すること；及び該中間体の少なくとも一部を、アルキルアルコールと反応させて、酵素の存在下にＲ−乳酸アルキルエステルを生成せしめて、Ｒ−乳酸アルキルエステルを含む生成物を調製することを含む。また、Ｒ−乳酸、オリゴマーＲ−乳酸、Ｒ，Ｒ−ラクチド、ポリ−Ｒ−乳酸及びステレオコンプレックス型乳酸の製造方法をも、提供する。【選択図】図１

Description

本発明は、Ｓ−乳酸の構成要素（building block）を含む化合物から、Ｒ−乳酸の構成要素を含む化合物を製造する方法に関する。特に、本発明は、Ｒ−乳酸アルキルエステル、Ｒ−乳酸、並びにＲ，Ｒ−ラクチド及びポリＲ−乳酸の様なＲ−乳酸の構成要素を含むその他の有用な化合物の製造方法に関する。

乳酸（２−ヒドロキシプロパン酸）及びその環状二量体のラクチド（３，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン）は、化学及び医薬産業のための重要な構成要素である。その使用の一つの例は、ポリ乳酸の製造においてであり、そのポリマーの様々な再生可能な原料から製造できる能力及び生分解性能力により、それは、より慣用の石油化学系ポリマーを置き換えるための魅力的な候補になる。ポリ乳酸は、（ａ）乳酸を脱水して、ラクチドを調製する工程（オリゴマー化−解重合工程を経由）、及び（ｂ）より短いオリゴマーではなく、長いポリマー鎖を確実に生成できるように、注意深く制御された条件下に、ラクチドを重合する工程を含む多段階の工程を経由して製造される。代替的に、ポリ乳酸は、乳酸の縮重合から、直接的に製造することができるが、高分子量のものを得ることは、ラクチドの開環重合よりも、一般的により困難である。

今日、商業的に利用できる乳酸の全ての大規模生産は、事実上、発酵法で行われている。例えば、Strategic Analysis of the Worldwide Market for Biorenewable Chemicals M2F2-39, Frost & Sullivan発行、2009年出版、を参照。乳酸は、キラルであり、二種のエナンチオマーの形態、それぞれ一方はＬ−乳酸（以下、Ｓ−乳酸という）及び他方はＤ−乳酸（以下、Ｒ−乳酸という）、で製造される。従来の発酵技術は、主に、Ｓ−乳酸とごく僅かに形成されるＲ−乳酸とを生成する。しばしば遺伝子組み換えされた、代替的なバクテリア株を、Ｒ−乳酸を生産するために利用できるが、現在までのところ、該修飾バクテリア及びそれに関連する工程は高価で、大規模な工業的規模で信頼性を持って用いるのは困難である。このことは、Ｒ−乳酸の価格が比較的高く、入手可能性が限られていることから、明らかである。

乳酸の環状二量体であるラクチドは、三種の異なる立体異性形態：Ｒ，Ｒ−ラクチド、Ｓ，Ｓ−ラクチド、及びＲ，Ｓ−ラクチド、で存在する。Ｒ，Ｒ−ラクチド及びＳ，Ｓ−ラクチドは、互いにエナンチオマーであり、及び、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドを実質的に等量ずつ含む混合物は、rac−ラクチドという。Ｒ，Ｓ−ラクチドは、meso−ラクチドとしても知られており、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドのジアステレオ異性体である。

最も容易に利用できる乳酸源は、Ｓ−乳酸であるので、現在までのところ、主に、商業的に用いられているラクチドはＳ，Ｓ−ラクチドであり、そして製造されるポリマーはポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡ）（以下、ポリ−Ｓ−乳酸という）である。しかしながら、ポリ−Ｓ−乳酸の物理的及び化学的特性は、従来のポリマーに比べて限られている。相当するポリ−Ｄ−乳酸（ＰＤＬＡ）（以下ポリ−Ｒ−乳酸という）の該特性は、ポリ−Ｓ−乳酸の場合と同様に、今日までのところ、使用用途、特に、より耐久性の求められる用途及び／又はエンジニアリング用途への応用を制限するものである。

これらの欠点は、例えばメルトブレンディングによって調製されたポリ−Ｓ−乳酸とポリ−Ｒ−乳酸の混合物を用いることによって、克服できることが見出されている。これらのいわゆる「ステレオコンプレックス型（stereocomplex）」ポリマー混合物においては、ポリ−Ｓ−乳酸鎖及びポリ−Ｒ−乳酸鎖が、それらの相違するキラリティーによって誘引されて、密に詰まることで、ポリマーの結晶化度を改善して、上記した特性の改良に導くものと考えられている。これにより、ステレオコンプレックス型ポリ乳酸はより広範囲に及ぶ耐久消費財に適用可能となり、ポリエチレンテレフタフレート、ポリプロピレン及びポリスチレンの様な伝統的な商品用ポリマーの実用的な代替になる。しかしながら、このアプローチは、大量のポリ−Ｒ−乳酸の入手を必要とし、それゆえ結局は、大量のＲ−乳酸又はその適切な誘導体を必要とする。

そのような物質の効率的な製造を可能とする方法が望ましいであろう。ジョン（Jeon）等（Tetrahedron Letters 47, (2006), 6517-6520）は、溶剤及び支持されたリパーゼ酵素Novozym 435の存在下に、rac−ラクチドを、種々のアルコールで、アルコール化して（alcoholised）、相当するＲ−乳酸アルキルエステル及びＳ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステル（alkyl S,S-lactyllactate）を含む混合物を製造できるという実験的観察を開示している。

Strategic Analysis of the Worldwide Market for Biorenewable Chemicals M2F2-39, Frost & Sullivan発行、2009年出版 Tetrahedron Letters 47, (2006), 6517-6520

しかしながら、この文献は、Ｒ−乳酸系物質を商業的規模で製造するための効率的及び経済的な製造方法を提供するという課題について対処するものではない。ジョン（Jeon）文献には、その方法からの望ましくない副生物をどのように利用し得るかについての何らの記載も無い。

これに対して、本発明者は、Ｒ−乳酸系物質の製造を可能とし、比較的安価で容易に利用できる広範で様々なＳ−乳酸系原料を利用でき、又貴重な乳酸を含む副生物の回収及び再利用ができる、フレキシブルで効率的な方法的解決を見出した。

従って、本発明は、サブ構造（Ｉ）

を含む出発化合物から、該出発化合物を立体異性化条件に供して、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドを含む中間体を調製すること；及び該中間体の少なくとも一部を、アルキルアルコールと反応させて、酵素の存在下にＲ−乳酸アルキルエステルを生成せしめて、Ｒ−乳酸アルキルエステルを含む生成物を調製することを含む、Ｒ−乳酸アルキルエステルの製造方法を、提供する。

本発明方法の実施態様を示した図である。本発明方法の実施態様を示した図である。本発明方法の実施態様を示した図である。

各定義：

乳酸：下記式を有する化合物。

乳酸という用語は、Ｓ−乳酸、Ｒ−乳酸、及びそれらの混合物を包含し、この混合物は、ラセミ乳酸（Ｓ−乳酸及びＲ−乳酸を実質的に等量ずつ、即ち約５０：５０で含む混合物）、及びスカレミック乳酸混合物（Ｓ−乳酸及びＲ−乳酸を非等量の割合で含む混合物）を含む。

Ｒ−乳酸：下記式を有する化合物。

Ｓ−乳酸：下記式を有する化合物。

ラクチド：下記式を有する化合物。

ラクチドという用語は、Ｒ，Ｒ−ラクチド、Ｓ，Ｓ−ラクチド、Ｒ，Ｓ−ラクチド、及びラセミラクチド（Ｓ，Ｓ−ラクチド及びＲ，Ｒ−ラクチドを実質的に等量ずつ、即ち約５０：５０で含む混合物）のような、それらの混合物を含む。

Ｒ，Ｒ−ラクチド：下記式を有する化合物。

Ｓ，Ｓ−ラクチド：下記式を有する化合物。

Ｒ，Ｓ−ラクチド：下記式を有する化合物。

Ｒ，Ｓ−ラクチドは、meso−ラクチドとしても知られている。

ラセミ−ラクチド：Ｓ，Ｓ−ラクチド及びＲ，Ｒ−ラクチドを実質的に等量ずつ（即ち約５０：５０）含有する混合物で、rac−ラクチドともいう。

オリゴマーＳ−乳酸：Ｓ−乳酸モノマー単位を含む乳酸のオリゴマー（プレポリマーということがある）、即ち下記サブ構造を含む化合物，

ここで、ｎは、典型的には、５０以下の整数を示す。ある実施態様では、オリゴマーＳ−乳酸はカルボン酸基の末端でよい。他の実施態様では、例えば、オリゴマーＳ−乳酸がＳ−乳酸アルキルエステルのオリゴマー化で調製され、オリゴマーＳ−乳酸はアルキルエステル基の末端でよい。

オリゴマーＲ−乳酸：Ｒ−乳酸モノマー単位を含む乳酸のオリゴマー（プレポリマーということがある）、即ち下記サブ構造を含む化合物，

ここで、ｎは、典型的には、５０以下の整数を示す。ある実施態様では、オリゴマーＲ−乳酸はカルボン酸基の末端でよい。他の実施態様では、例えば、オリゴマーＲ−乳酸がＲ−乳酸アルキルエステルのオリゴマー化で調製され、オリゴマーＲ−乳酸はアルキルエステル基の末端でよい。

オリゴマー乳酸：Ｒ−及びＳ−乳酸モノマー両単位を含む乳酸のオリゴマー（プレポリマーということがある）。オリゴマー乳酸は、典型的には、５０以下の乳酸モノマー単位を含む。ある実施態様では、オリゴマー乳酸はカルボン酸基の末端でよい。他の実施態様では、例えば、オリゴマー乳酸が乳酸アルキルエステルのオリゴマー化で調製され、オリゴマー乳酸はアルキルエステル基の末端でよい。

ラクチル乳酸アルキルエステル（alkyl lactyllactate）：下記式を有する化合物，

ここで、Ｒはアルキル基を示す。ラクチル乳酸アルキルエステルという用語は、Ｒ，Ｒ−ラクチル乳酸アルキルエステル、Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステル、Ｓ，Ｒ−ラクチル乳酸アルキルエステル、Ｒ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステル、及びそれらの混合物を含む。

Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステル：下記式を有する化合物，

ここで、Ｒはアルキル基を示す。

Ｒ，Ｒ−ラクチル乳酸アルキルエステル：下記式を有する化合物，

ここで、Ｒはアルキル基を示す。

乳酸アルキルエステル：下記式を有する化合物，

ここで、Ｒはアルキル基を示す。乳酸アルキルエステルという用語は、Ｓ−乳酸アルキルエステル、Ｒ−乳酸アルキルエステル、及びそれらの混合物を包含し、この混合物は、ラセミ乳酸アルキルエステル（Ｓ−乳酸アルキルエステル及びＲ−乳酸アルキルエステルを実質的に等量ずつ含む混合物）、及びスカレミック乳酸アルキルエステル混合物（Ｓ−乳酸アルキルエステル及びＲ−乳酸アルキルエステルを非等量の割合で含む混合物）を含む。

Ｓ−乳酸アルキルエステル：下記式を有する化合物，

ここで、Ｒはアルキル基を示す。

Ｒ−乳酸アルキルエステル：下記式を有する化合物，

ここで、Ｒはアルキル基を示す。

本発明は、原料としてＳ−乳酸系物質を用いて、Ｒ−乳酸アルキルエステルを、高いエナンチオマー純度（enantiomeric purity）で製造できる、フレキシブルで経済的な方法を提供するものである。典型的には、本方法で製造されるＲ−乳酸アルキルエステルのエナンチオマー過剰率（enantiomeric excess）は、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、更により好ましくは少なくとも９８％、最も好ましくは少なくとも９９％である。

特に有利なことは、他の乳酸系方法からの廃棄物質、副生物、又はポリ乳酸を含む様々な乳酸系構成要素を、原料として用いることができるという、本方法の柔軟性にある。出発化合物は、サブ構造（Ｉ）を含む。即ち、出発化合物は、Ｓ−乳酸に基づく構成要素を組み入れる。例えば、出発化合物は、オリゴマーＳ−乳酸（例えば、カルボン酸基末端又はアルキルエステル基末端のオリゴマーＳ−乳酸）、Ｓ−乳酸又はその塩（例えば、乳酸アンモニウム）、Ｓ−乳酸アルキルエステル（例えば、Ｓ−乳酸ｎ−ブチル又はＳ−乳酸メチル）、Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステル及び／又はＳ，Ｓ−ラクチドであってよい。これらのどの物質も、相当するＲ−物質と混合して、用いてもよい。従って、例えば、主成分としてのＳ−乳酸と共に副成分としてのＲ−乳酸を含む廃棄乳酸原料を、使用できる。類似して、主成分のＳ−乳酸モノマー単位と副成分のＲ−乳酸モノマー単位を含むオリゴマー乳酸を、利用できる。出発化合物は、Ｒ，Ｓ−ラクチドであってよい。従って、出発化合物は、サブ構造（Ｉ）に加えて、下記サブ構造（ＩＰ）を含んでいてもよい。

即ち、出発化合物は、Ｒ−乳酸に基づく構成要素を含んでいてもよい。例えば、出発化合物は、オリゴマー乳酸（例えば、カルボン酸基末端又はアルキルエステル基末端のオリゴマー乳酸）、乳酸又はその塩（例えば、ラセミ乳酸）、乳酸アルキルエステル（例えば、ラセミ乳酸メチル等のラセミ乳酸アルキルエステル）、ラクチル乳酸アルキルエステル及び／又はラクチドであってもよい。ポリ乳酸、例えばポリＳ−乳酸（例えば、市販品として有用なキラル純度には不十分な廃棄ポリ乳酸、又は再利用ポリ乳酸）も使用できる。他の可能な原料として、ポリ乳酸プラントの廃液（例えば、ラクチドモノマー、オリゴマー乳酸及び／又はmeso−ラクチドを含む）が含まれる。単一の出発化合物又は複数を組み合わせた出発化合物を、使用できる。本方法は、サブ構造（Ｉ）を含む出発化合物を立体異性化条件に供することを、含む。これは、サブ構造（Ｉ）を含む化合物中の酸性プロトンを含むキラル中心での立体化学配置をランダム化する効果を持っている。立体異性化は、「ラセミ化」ともいえるが、光学不活性なラセミ化物の製造に限定されない。言い換えると、立体異性化は、光学異性体の非等量の割合の混合物を製造でき、即ち部分的ラセミ化である。例えば、出発化合物がＳ−乳酸アルキルエステルであるとき、Ｓ−乳酸アルキルエステルを立体異性化条件に供すると、Ｒ−乳酸アルキルエステルとＳ−乳酸アルキルエステルの混合物の生成に導かれる。出発化合物がＳ−乳酸であるとき、そのＳ−乳酸を立体異性化条件に供すると、Ｒ−乳酸とＳ−乳酸の混合物の生成に導かれる。出発化合物がオリゴマーＳ−乳酸であるとき、そのオリゴマーＳ−乳酸を立体異性化条件に供すると、オリゴマー乳酸（即ち、Ｒ−及びＳ−乳酸モノマー単位を共に含むオリゴマー乳酸）の生成に導かれる。出発化合物がＳ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステルであるとき、そのＳ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステルを立体異性化条件に供すると、ラクチル乳酸アルキルエステル（即ち、Ｒ，Ｒ−ラクチル乳酸アルキルエステル、Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステル、Ｒ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステル及びＳ，Ｒ−ラクチル乳酸アルキルエステルを含む混合物）の生成に導かれる。出発化合物がＲ，Ｓ−ラクチドであるとき、そのＲ，Ｓ−ラクチドを立体異性化条件に供すると、Ｒ，Ｒ−、Ｓ，Ｓ−及びＲ，Ｓ−ラクチドの混合物の生成に導かれる。

換言すれば、サブ構造（Ｉ）を含む出発化合物を立体異性化条件に供することは、第一の立体異性体分布から第二の異なる立体異性体分布への変化を導く結果となる。

出発化合物は、好ましくは、立体異性化触媒と接触せしめられる。立体異性化触媒としては、塩基性触媒（これらが好ましい）、及び酸性触媒が含まれる。好ましい立体異性化触媒は、アミン触媒であり、好ましくは三級アミン触媒であり、より好ましくはトリアルキルアミン（各アルキル基は、独立して、２〜１２個の炭素原子を含む）であり、最も好ましくはトリエチルアミンである。他の好ましいアミン触媒の例としては、アンモニア、トリメチルアミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、トリ（ｎ−ペンチル）アミン、トリ（ｎ−ヘキシル）アミン、トリ（ｎ−オクチル）アミン、トリ（ｎ−デシル）アミン、アラミン３３６（Alamine 336）、ピリジン、ルチジン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ（ｎ−プロピル）アミン、ジ（iso−プロピル）アミン、ジ（ｎ−ブチル）アミン、ジ（tert−ブチルアミン）、ジフェニルアミン、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、iso−プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、sec−ブチルアミン、iso−ブチルアミン、tert−ブチルアミン、ｎ−ペンチルアミン、ｎ−ヘキシルアミン、２−エチルヘキシルアミン、ｎ−オクチルアミン、ｎ−デシルアミン、フェニルアミン（アニリン）、ベンジルアミンが、包含される。この様なアミン触媒は、出発化合物がオリゴマー乳酸（例えば、オリゴマーＳ−乳酸、例えば酸基末端又はアルキルエステル基末端のオリゴマーＳ−乳酸）、乳酸アルキルエステル（例えば、Ｓ−乳酸アルキルエステル）、ラクチル乳酸アルキルエステル（例えば、Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステル）及び／又はラクチド（例えば、Ｒ，Ｓ−ラクチド）である場合に、特に好適に使用できる。アミン触媒の立体異性化反応は、サブ構造（Ｉ）を含む化合物中のキラル中心をランダム化する効果に好適なあらゆる温度で行うことができる。例えば、それは、約８０℃〜約２２０℃、より好ましくは約１００℃〜約２００℃、最も好ましくは約１２０℃〜約１８０℃の温度で、行うことができる。

他の好適な立体異性化触媒は、金属アルコキシド触媒、好ましくはＣ_１〜Ｃ_８金属アルコキシド、より好ましくはナトリウムｎ−ブトキシドである。金属アルコキシドは、乳酸アルキルエステルのような出発化合物と共に用いるのが特に好適である。その場合、金属アルコキシドは、そのアルコキシドから由来するアルコールがその乳酸エステルに由来するアルコールと一致することで、起こり得るいかなるエステル交換反応も、異なるエステル基を有する乳酸アルキルエステルの混合物を形成する結果を招くことの無いように、好ましく選択される。ある環境においては、そのような金属アルコキシドは、また、出発物質と共に用いるのが好ましく、そこでアルコーリシスとキラル中心のランダム化とが同時に起こるのが望ましく、例えば、出発化合物としてのラクチル乳酸アルキルエステル（例えば、Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステル）と共に用いるのが好ましい。代替的に、エステル交換及び／又はアルコーリシスを減少させるか又は避けることが望ましい場合には、カリウムｔ−ブトキシド又はナトリウムｔ−ブトキシドのような立体障害のある金属アルコキシドを用いることができる。立体異性化触媒が金属アルコキシドである場合、立体異性化は、サブ構造（Ｉ）を含む化合物中のキラル中心をランダム化する効果に好適なあらゆる温度で行うことができる。例えば、それは、２５℃〜１５０℃、より好ましくは５０℃〜１００℃の温度で、行うことができる。好適な触媒の更なる例として、ステアリン酸金属塩（好ましくはステアリン酸カルシウム）の様な金属塩が包含される。出発物質が乳酸である場合、触媒は、水酸化ナトリウムのような金属水酸化物であってよい。

ある実施態様においては、出発物質が乳酸である場合、好適な立体異性化条件が、好ましくは水酸化ナトリウムのような金属水酸化物触媒の存在下に、出発物質を高温（例えば、約２５０℃〜約３２５℃）及び高圧（例えば、約１５０bar(１５，０００，０００Ｐａ)）の条件にさらすことを含んでいてもよい。

出発化合物がラクチド以外（例えば、Ｓ，Ｓ−又はＲ，Ｓ−ラクチド以外）である場合、出発物質は、(i)出発化合物（例えば、オリゴマーＳ−乳酸、Ｓ−乳酸又はその塩、Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステル及び／又はＳ−乳酸アルキルエステル）を立体異性化条件に供し；そして、(ii)ステップ(i)の生成物の少なくとも一部を、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドを含む中間体に変換する工程を含む方法を介して、中間体に変換される。ステップ(i)及びステップ(ii)は、単一の反応容器で行ってもよいし、別個に行ってもよい。

好ましい実施態様において、出発化合物はオリゴマーＳ−乳酸を含み、ステップ(i)は、そのオリゴマーＳ−乳酸を、約１００℃〜約２００℃の温度で、三級アミン立体異性化触媒と接触させて、オリゴマー乳酸を生成することを含む。オリゴマーＳ−乳酸は、例えば、Ｓ−乳酸から調製でき（例えば、脱水条件下にＳ−乳酸を加熱することにより）、又はそれはＳ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステル及び／又はＳ−乳酸アルキルエステルから調製できる（例えば、加熱及びアルコールの留去により）。オリゴマーＳ−乳酸をＳ−乳酸から調製した場合、そのＳ−乳酸は、例えば、Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステル及び／又はＳ−乳酸アルキルエステルから調製できる（例えば、加水分解により）。出発化合物がオリゴマーＳ−乳酸を含む好ましい実施態様において、好ましくはステップ(ii)は、金属の酸化物、アルコキシド又はカルボン酸塩を含むルイス酸触媒の存在下に加熱して、オリゴマー乳酸の少なくとも一部をＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドへと変換することを含む。より好ましくは、ルイス酸触媒は、ビス(オクタン酸)すず(II)、Ｓｂ_２Ｏ_３、ＺｎＯ、ビス(２−エチルヘキサン酸)すず(II)、Ａｌ(ＯｉＰｒ)_３、Ａｌ(ラクテート)_３、Ｚｎ(ラクテート)_２、Ｓｎ(ラクテート)_２、Ｔｉ(ＯｉＰｒ)_４、Ｔｉ(ＯｎＢｕ)_４、ＭｇＯ、ＣａＯ、Ｍｇ(ラクテート)_２、Ｃａ(ラクテート)_２、及びＹ(ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＭｅ_２)_３からなる群より選ばれ；更により好ましくは、ルイス酸触媒は、ビス(オクタン酸)すず(II)、ＺｎＯ又はＡｌ(ＯｉＰｒ)_３であり；最も好ましくは、ルイス酸触媒は、ビス(オクタン酸)すず(II)である。反応条件（例えば、温度及び圧力）は、反応混合物から、生成したラクチドを、蒸留により除去できるように選択することができ、例えば、温度は、約１２０℃〜約２５０℃、より好ましくは約１６０℃〜約２４０℃、更により好ましくは約１８０℃〜約２２０℃でよく、圧力は、好ましくは約５０００Ｐａ〜約１０００Ｐａでよい。

１つの好ましい実施態様において、オリゴマーＳ−乳酸は、Ｓ−乳酸から、流下薄膜型蒸発器（falling film evaporator）又はワイプ薄膜型蒸発器（wiped film evaporator）のような蒸発器ユニット中でのオリゴマー化によって、調製される。連続的蒸発工程は、Ｓ−乳酸及び／又はオリゴマーＳ−乳酸フラグメントの縮合からの水の除去を促進する。有利には、立体異性化（即ちステップ(i)）及び／又は引続く三級アミン触媒の除去は、同じ反応器中で行うこともできる。オリゴマーからラクチドへの変換（即ちステップ(ii)）は、蒸発器ユニット中で行うこともでき、例えばステップ(i)及び(ii)は、一つ又はそれ以上の蒸発器ユニット中で行うことができる。

代替的だが、なお好ましい実施態様において、出発化合物はＳ−乳酸を含み、ステップ(i)は、そのＳ−乳酸を、立体異性化条件下に、エステル化して、Ｒ−乳酸アルキルエステル及びＳ−乳酸アルキルエステルを生成することを含む。他の好ましい実施態様において、出発化合物はＳ−乳酸アルキルエステルを含み、ステップ(i)は、そのＳ−乳酸アルキルエステルを、例えば、約２５℃〜約１５０℃、より好ましくは約８０℃〜約１５０℃の温度で、三級アミン又はより好ましくは金属アルコキシド立体異性化触媒と接触させて、Ｒ−乳酸アルキルエステル及びＳ−乳酸アルキルエステルを生成することを含む。これらの実施態様において、好ましくは、ステップ(ii)は、そのＲ−乳酸アルキルエステル及びＳ−乳酸アルキルエステルを、オリゴマー乳酸に変換し（例えば、加熱及びアルコールの留去により、アルキルエステル基末端のオリゴマー乳酸を生成することにより）、及びそのオリゴマー乳酸の少なくとも一部を、金属の酸化物、アルコキシド又はカルボン酸塩を含むルイス酸触媒の存在下に加熱して、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドへと、変換することを含む。好ましいルイス酸触媒及び条件は、オリゴマーＳ−乳酸を出発物質とすることに基づく工程用として、先に示したものと同じである。

他の好ましい実施態様において、出発化合物はＳ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステルを含み、そしてステップ(i)は、そのＳ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステルを、約８０℃〜２２０℃、より好ましくは１００℃〜２００℃の温度で、最も好ましくは約１２０℃〜約１８０℃の温度で、三級アミン立体異性化触媒と接触させて、ラクチル乳酸アルキルエステルを生成することを含む。その実施態様において、ステップ(ii)は、好ましくは、そのラクチル乳酸アルキルエステルを、オリゴマー乳酸に変換し、及びそのオリゴマー乳酸の少なくとも一部を、金属の酸化物、アルコキシド又はカルボン酸塩を含むルイス酸触媒の存在下に加熱して、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドへと、変換することを含む。好ましいルイス酸触媒及び条件は、出発物質をオリゴマーＳ−乳酸とすることに基づく工程用として、先に示したものと同じである。

代替的な好ましい実施態様において、出発化合物はＲ，Ｓ−ラクチドを含み、それは、約８０℃〜約２２０℃、より好ましくは約１００℃〜約２００℃、最も好ましくは約１２０℃〜約１８０℃の温度で、三級アミン脱プロトン化触媒と接触させて、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドを含む中間体を生成することを含む。

出発化合物がＲ，Ｓ−ラクチド以外である場合、(i)出発化合物を立体異性化条件に供し、そして(ii)ステップ(i)の生成物の少なくとも一部がＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドに変換され、典型的にはいくらかのＲ，Ｓ−ラクチドの生成が導かれる。類似して、Ｒ，Ｓ−ラクチドを立体異性化条件に供すると、典型的には、Ｒ，Ｒ−ラクチド、Ｓ，Ｓ−ラクチド及びＲ，Ｓ−ラクチドを含む生成混合物が導かれる。Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドは、アルキルアルコールとの反応及びＲ−乳酸アルキルエステルへの変換に先立って、Ｒ，Ｓ−ラクチドから分離することができる。例えば、ラクチド間の溶解性、沸点、及び／又は融点の相違の利点を利用して、結晶化（例えば、溶融結晶化、分画結晶化）及び／又は蒸留及び／又は溶剤抽出／溶剤洗浄によって、分離することができる。好適な結晶化溶剤としては、酢酸エチル及びトルエンが包含される。精製（例えば、結晶化及び／又は蒸留）は、混合物中に含まれることがある三級アミンのような他の物質から、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドを分離する結果にもなる。Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドとアルキルアルコールとの反応は、少量のＲ，Ｓ−ラクチドを含む混合物を用いて行うことができるが、好ましくはアルキルアルコールと反応させる中間体は、Ｒ，Ｓ−ラクチドを含まないか実質的に含んでいない。

アルキルアルコールは、好ましくはＣ₂〜Ｃ_８アルキルアルコール、より好ましくはＣ₃〜Ｃ_８アルキルアルコール、さらにより好ましくはＣ₃〜Ｃ₄アルキルアルコールである。そのアルコールは、好ましくは直鎖状アルコールである。エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、及びｎ−ブタノールは好ましいアルキルアルコールであり、ｎ−プロパノール及びｎ−ブタノールは特に好ましい。１つの好ましい実施態様においては、アルキルアルコールは、ｎ−ブタノールである。１つの好ましい実施態様においては、アルキルアルコールは、ｎ−プロパノールである。１つの好ましい実施態様においては、アルキルアルコールは、ｉ−プロパノールである。アルキルアルコールは、溶剤として用いることができ、その場合には、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドが完全に又は部分的に溶解するアルキルアルコールを選択することが好ましい。従って、１つの態様では、その中間体は、アルキルアルコール以外の溶剤の実質的不存在下で、アルキルアルコールと反応せしめる（即ち、その場合は、アルコール、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチド及び／又は酵素は、水の様ないくらかの残余の溶剤を含んでもよい）。他の態様では、他の溶剤／助溶剤を用いてもよい。例えば、アルキルアルコールと混和性がある溶剤／助溶剤である。もしも、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドが、アルキルアルコールと、溶解できないか又は低い溶解性／混和性しかない場合、特に前記工程を連続的工程（例えば、流通反応装置が使用される）として行う場合においては、アルキルアルコールと混和性であり、そしてＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドが少なくとも部分的に溶解する溶剤／助溶剤を用いることが、好ましい。代表的な溶剤／助溶剤の好ましい例は、非反応性酸素含有溶剤、例えば、ジアルキルエーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル又はＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、グリコールエーテル類、ポリアルキレングリコールエーテル類等を包含する。ケトン溶剤／助溶剤は、特に好ましい。好ましいケトン溶剤は、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、及び特にアセトンを包含する。助溶剤の更なる例は、ラクチル乳酸アルキルエステル（例えば、ラクチル乳酸ｎ−ブチル）である。アルキルアルコール又はアルキルアルコール／助溶剤混合物は、水を含んでいてもよい。ある好ましい態様では、この工程で分子篩が用いられる。その工程は、過剰なアルキルアルコールと共に、追加の溶剤／助溶剤を用いて、行うことができる。その工程は、化学量論的又は準化学量論的な量の脂肪族アルコールを用いて行うことができること、そして「他の」溶剤は主要な又は唯一の溶剤であってよいことが、理解されるであろう。代表的には、用いられるアルキルアルコールの量は、アルキルアルコールとＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの合計モル量とのモル比が１：１〜１０：１、好ましくは２：１〜５：１、より好ましくは２：１〜３：１の範囲内になる量である。

酵素としては、Ｒ，Ｒ−ラクチル乳酸アルキルエステルをアルキルアルコールと反応させて、Ｒ−乳酸アルキルエステルを生成する反応を、立体選択的に触媒することができるエステラーゼを、好適に包含する。好ましくは、そのエステラーゼはリパーゼである。より好ましくは、その酵素（例えば、エステラーゼ、リパーゼ）は、多孔質担体例えばポリマー樹脂ビーズ又はシリカ、アルミナ若しくはアルミノシリケートのビーズに、化学的又は物理的に固定化されているか、又は酵素間架橋（inter-enzyme cross-linking）によって物理的に凝集されているものである。１つの特に好ましい例は、カンジダ・アンタクチカ（Candida antarctica）のリパーゼＢで、エステル類の加水分解に対する公知のエナンチオ選択性を有するセリンヒドラーゼ（serine hydrolase）の１つである。本発明のこの側面において、カンジダ・アンタクチカのリパーゼＢは、例えば市販されている物質のNovozym 435の場合のように、例えば官能基化されたスチレン／ジビニルベンゼンコポリマー又はポリアクリレート樹脂等のポリマー樹脂製のミクロ又はナノビーズに、最も好適に化学的又は物理的に結合されている。他の好ましい酵素としては、IMMCALB-T2-150、乾燥アクリルビーズに共有結合で付加した固定化カンジダ・アンタクチカリパーゼＢ、キラルビジョン（Chiralvision）社製；IMMCALBY-T2-150、乾燥アクリルビーズに共有結合で付加した一般的なカンジダ・アンタクチカのリパーゼＢ、キラルビジョン社製；IMMCALB-T1-350、乾燥ポリプロピレンビーズに吸収させたカンジダ・アンタクチカのリパーゼＢ、キラルビジョン社製；及び、カンジダ・アンタクチカのリパーゼＢの架橋された凝集体、クレア（CLEA）社製；を包含する。酵素は、アスペルギルス・オリゼー（Aspergillus oryzae）からのカンジダ・アンタクチカのリパーゼＢ組換え体、シグマ・アルドリッチ社（Sigma Aldrich）製（非固定化）であってもよい。好ましくは、酵素（例えば、リパーゼ、カンジダ・アンタクチカのリパーゼＢ）は、回収され、本方法に再利用される。

Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドを含む中間体のＲ−乳酸アルキルエステルを含む生成物への変換は、一方で反応速度が高いことを、及び他方で酵素が長期間の使用で劣化しないことを確実なものとするために、１５〜１４０℃の範囲内の温度で、好適に行われる。好ましくは、採用される温度は、２５〜８０℃の範囲内であり、より好ましくは、３０〜７０℃の範囲内である。ある好ましい実施態様では、温度は４０〜７５℃の範囲内である。

本方法により調製したＲ−乳酸アルキルエステルは、Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステルから、例えば蒸留により、例えば、５０℃〜１２０℃の温度、１００Ｐａ〜１０，０００Ｐａの圧力で、分離できる。少なくともより低沸点のＲ−乳酸アルキルエステル分画は、更なる使用又は処理のために、塔頂留出物（overhead）として除去され、それによって、２つの乳酸エナンチオマーの分離に間接的に効果を及ぼす。従って、Ｒ−乳酸アルキルエステル及びＳ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステルの一方又は両方は、本発明方法から、回収できる。好ましい態様では、Ｒ−乳酸アルキルエステルは、蒸留によって、塔頂留出物として除去され、蒸留残渣はＳ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステルを含み、側留を介して(via a side stream)、除去できる。代替的な態様においては、両成分が、蒸留によって、塔頂留出物として除去される（例えば、それらは、例えば異なる温度及び／又は圧力で、分離された生成物流として、収集される。）。使用される蒸留塔（distillation column）は、分離効率の改良を達成するために、任意に、例えば、ラシヒリング（Raschig rings）又は構造充填材（structured packing）等の充填物を含んでいてもよい。

好ましくは、もしも、中間体の生成物への変換が、バッチ型反応器で実施される場合、酵素は、蒸留前に、反応生成物から、分離され（例えば、濾過により）、酵素の回収及び再利用を促進する。例えば、支持された酵素を使用する場合、反応は、単一の撹拌タンク又は高逆混合タンク（highly back-mixed tank）中で、バッチ法で行うことができ、その後、支持された酵素を、例えば濾過又はハイドロサイクロンを用いて、分離し、そして精製された液体を、蒸留塔の釜に供給する。そのような場合において、撹拌タンク中の反応物及び酵素の滞留時間は、典型的には２４時間まで、好ましくは１０時間まで、より好ましくは１〜８時間であり、支持された酵素の使用量は、典型的にはＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドを含む中間体の１０重量％まで、好ましくは５重量％までであろう。

代替的な好ましい態様では、酵素は、固定化され（例えばNovozym-435）、カラムの充填床（packed bed）中に蓄えられる。中間体（例えば、Ｒ，Ｒ−ラクチド及びＳ，Ｓ−ラクチド）、アルキルアルコール（例えばｎ−ブタノール）及び溶剤／助溶剤（例えばアセトン）の混合物を、高い変換を保証するように選択された滞留時間で、カラムを通過させる（即ち、その混合物を、酵素の充填床に通すことによって、酵素例えばNovozym-435と接触させることができる）。この様に配置することにより、フロー操作により、連続的に生成物を調製でき、酵素の濾過の必要無く、生成物と酵素を分離することができる。特に好ましい態様では、充填床は縦型で、混合物はカラムの頂上から供給される。ケトン溶剤／助溶剤は、このような方法に用いるのに特に好ましい。一つの好ましい態様において、中間体とアルキルアルコールとの反応工程は、タワー反応器中で、例えば、液体の反応物を滴り落として、支持された酵素を含む固定又は流動床（fixed or fluidised bed）を通すことによって、連続的に行うことができる。次いで、Ｒ−乳酸アルキルエステル、Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステル及び任意に未反応ラクチド、未反応アルコール、溶剤／助溶剤及び未反応Ｒ，Ｒ−ラクチル乳酸エステル（もしも存在すれば）を含む生成混合物は、塔の底部から回収することができる。この配置において、反応物の床（bed）との接触時間は、典型的には２４時間までの範囲内である。好ましくは、滞留時間（反応物と床との接触時間）は、１０分〜４時間の範囲内であり、より好ましくは１０分〜２時間の範囲内である。このタイプの配置は、フロー操業による生産物の連続的又は半連続的な製造を可能にする。

中間体とアルキルアルコールとの反応ステップをバッチ型の反応器で行う場合には、Ｒ−乳酸アルキルエステル及びＳ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステルを含む混合物は、例えば、酵素の濾過によって、又は混合物のデカントもしくはサイホンによって、例えば、混合物の蒸留に先立って、酵素から分離することができる。好ましくは、バッチ法の場合には、酵素は、少なくとも１回、より好ましくは少なくとも２回、更に好ましくは少なくとも５回、更により好ましくは少なくとも１０回、最も好ましくは少なくとも２０回、再使用される。Ｒ，Ｒ−ラクチド、Ｓ，Ｓ−ラクチド及びアルキルアルコールを、酵素の充填床を通過させる方法（即ち連続的又は半連続的フロー工程）の場合には、生成物と酵素は、互いに、連続的に分離させられ、酵素は連続的にリサイクルされる。従って、１つの好ましい態様において、本発明方法は、サブ構造（Ｉ）

を含む出発化合物から、該出発化合物を立体異性化条件に供して、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドを含む中間体を調製すること；及び
Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチド、アルキルアルコール（例えば、ｎ−ブタノール）及び任意に溶剤／助溶剤（例えば、アセトンのようなケトン溶剤／助溶剤）を含む溶液を、固定化酵素（例えば、Novozym 435）の充填床を通すことによって、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドを含む中間体の少なくとも一部を、アルキルアルコール（例えば、ｎ−ブタノール）と反応させて、Ｒ−乳酸アルキルエステル（及びＳ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステル）を含む生成物を調製することを含む。

本発明方法の特に有利な点は、本方法において用いた試薬及び触媒を回収して再利用する可能性を、更に又本方法で生じる乳酸に由来する副生物、特にＲ，Ｓ−ラクチド及びＳ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステルの再利用を、許容することにある。例えば、Ｒ，Ｓ−ラクチドは、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドから、例えば、前述の通り、結晶化及び／又は蒸留及び／又は溶剤抽出／溶剤洗浄によって、分離することができる。次いで、Ｒ，Ｓ−ラクチドは、例えば、Ｒ，Ｓ−ラクチドを三級アミン立体異性化触媒と接触させて、さらなるＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチド（Ｒ，Ｓ−ラクチドと共に）を生成させることによって、再利用することができ、それは他の中間体流と結合することができ、そして、Ｒ−乳酸アルキルエステルの付加的生産を可能にする。代替的に、Ｒ，Ｓ−ラクチドは、加水分解してラセミ乳酸にすることによって、再利用することができ、それは他の供給原料乳酸と合わせて、本方法に戻すことができる。

Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステルは、回収して、任意に本方法に再利用することができる。前述の通り、Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステルは、Ｒ−乳酸アルキルエステルから、蒸留によって、分離することができる。当初化合物が、オリゴマーＳ−乳酸である場合において、オリゴマーＳ−乳酸をＳ−乳酸供給原料から調製し（例えば、脱水条件下にＳ−乳酸を加熱することにより）、Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステルを加水分解して更なるＳ−乳酸を生成し次いでそれは他の供給原料Ｓ−乳酸と合わせて、本方法に戻すことができる。Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステルの加水分解は、また、Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸の生成に導くことができ、それは本方法に戻すことができる。代替的に、Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステルは、直接的にオリゴマーＳ−乳酸に変換することができ（例えば、加熱及びアルコールの留去により）、それは他の供給原料オリゴマーＳ−乳酸と合わせて、本方法に戻すことができる。更なる選択肢は、Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステルを立体異性化条件下に供してラクチル乳酸アルキルエステルを生成すること（例えば、Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステルを、約８０℃〜約２２０℃、より好ましくは約１００℃〜約２００℃、最も好ましくは約１２０℃〜約１８０℃の温度で、三級アミン立体異性化触媒と接触させることにより）、そのラクチル乳酸アルキルエステルをオリゴマー乳酸（即ち、アルキルエステル基末端オリゴマー乳酸）に変換すること、及びそのオリゴマー乳酸を、他の方法で調製したオリゴマー乳酸（例えば、オリゴマーＳ−乳酸を立体異性化条件下に供して得られたオリゴマー乳酸）と合わせることを含む。

立体異性化触媒が三級アミンであるとき、その三級アミンは他の物質との分離（例えば、蒸留により）に続いて、本方法に再利用してもよい。三級アミンは、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドを含む中間体を精製するために実施できる前述の任意の精製工程を介して、回収することができる。回収は、例えば、結晶化、蒸留及び／又は溶剤洗浄／抽出の工程の間に行うことができる。出発化合物がＲ，Ｓ−ラクチドを含まない場合、三級アミンは、その工程のより早い段階で行われる、精製工程（例えば、蒸留）によって、代替的に回収される。例えば、一つの好ましい態様では、ステップ(i)（そこでは、出発化合物が立体異性化条件に供される）の後で、しかしながらステップ(ii)（そこではステップ(i)の生成物の少なくとも一部が、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドを含む中間体に変換される）の前に、三級アミンの蒸留工程を行うことができる。アルキルアルコール及び／又は助溶剤は、又回収、再利用が可能である。例えば、これらの成分は、その工程の生成物から、蒸留によって分離され、その方法に戻すことができる。アセトンの様なケトン溶剤は、蒸留によって、Ｒ−乳酸アルキルエステル及びＳ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステルから、容易に分離することができ、その溶剤のリサイクルを可能にするような沸点を有する。好ましい態様においては、Ｒ−乳酸アルキルエステル（例えば、Ｒ−乳酸ｎ−ブチル）、Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステル（例えば、Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸ｎ−ブチル）、アルキルアルコール（例えば、ｎ−ブタノール）及び助溶剤（例えば、アセトン）を含む生成混合物は、アルキルアルコール及び助溶剤をＲ−乳酸アルキルエステル及びＳ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステルから分離する第一蒸留工程及びＲ−乳酸アルキルエステルをＳ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステルから分離する第二蒸留工程である、二段階蒸留工程によって、分離される。生成混合物が未反応のＲ，Ｒ−ラクチル乳酸アルキルエステルを含む場合には、次いで、アルキルアルコール、助溶剤及びＲ−乳酸アルキルエステルは、蒸留によって、例えば上述の二段階蒸留工程によって、Ｒ，Ｒ−ラクチル乳酸アルキルエステルから、分離することができる。

本発明の好ましい態様においては、以下のことを含む：
ｉ）Ｓ−乳酸（例えば、発酵によって、又はポリＳ−乳酸の加水分解によって、又はＳ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステルの加水分解によって、又はＳ−乳酸アルキルエステルの加水分解によって、得られたＳ−乳酸）から、オリゴマーＳ−乳酸を調製し、そのオリゴマーＳ−乳酸を、立体異性化条件に供して、オリゴマー乳酸を調製し、そのオリゴマー乳酸の少なくとも一部を、Ｒ，Ｓ−ラクチドと共にＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドに変換させ、Ｒ，Ｓ−ラクチドから、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドを分離し（例えば、蒸留又は再結晶によって）、そのＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドを、アルキルアルコールと反応させて、Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステル及びＲ，Ｒ−ラクチル乳酸アルキルエステルを含む混合物を調製し、その混合物を、酵素の存在下に、アルキルアルコールと反応させて、Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステル及びＲ−乳酸アルキルエステルを生成し、Ｒ−乳酸アルキルエステルをＳ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステルから分離し（例えば、蒸留によって）、及びＲ−乳酸アルキルエステル及び／又はＳ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステルを回収する。その態様においては、前記工程で生成するＳ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステル及び／又はＲ，Ｓ−ラクチドを、任意に、本発明に再利用することができる、（例えば、Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステルは加水分解して更にＳ−乳酸を生成でき、次いでそれは他の供給原料Ｓ−乳酸と合わせて、本方法に戻すことができる）；或いは
ｉｉ）Ｓ−乳酸アルキルエステル（例えば、Ｓ−乳酸のメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル、又はベンジルエステル）から、オリゴマーＳ−乳酸を調製し、そのオリゴマーＳ−乳酸を、立体異性化条件に供して、オリゴマー乳酸を調製し、そのオリゴマー乳酸の少なくとも一部を、Ｒ，Ｓ−ラクチドと共にＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドに変換させ、Ｒ，Ｓ−ラクチドから、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドを分離し（例えば、再結晶及び／又は蒸留によって）、そのＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドを、アルキルアルコールと反応させて、Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステル及びＲ，Ｒ−ラクチル乳酸アルキルエステルを含有する混合物を調製し、その混合物を、酵素の存在下に、アルキルアルコールと反応させて、Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステル及びＲ−乳酸アルキルエステルを生成し、Ｒ−乳酸アルキルエステルをＳ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステルから分離し（例えば、蒸留によって）、及びＲ−乳酸アルキルエステル及び／又はＳ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステルを回収する。その態様においては、前記工程で生成するＳ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステル及び／又はＲ，Ｓ−ラクチドを、任意に、本発明に再利用することができる、（例えば、Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステルはアルコール化して（alcoholised）更なるＳ−乳酸アルキルエステルを生成でき、次いでそれは他の供給原料のＳ−乳酸アルキルエステルと合わせて、本方法に戻すことができる）。それらの好ましい態様において、生成混合物が未反応のＲ，Ｒ−ラクチル乳酸アルキルエステルを含む場合には、次いで、アルキルアルコール、助溶剤及びＲ−乳酸アルキルエステルは、例えば蒸留によって、Ｒ，Ｒ−ラクチル乳酸アルキルエステルから、分離することができる。

Ｓ−乳酸系供給原料よりも、むしろＲ−乳酸系供給原料を用いることに基づく方法も又、有用な生成物、即ち、Ｓ−乳酸の構成要素（例えば、Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステル）を含む生成物を供給し得ることが理解されるだろう。従って、他の側面において、本発明は、サブ構造（ＩＰ）

を含む出発化合物から、該出発化合物を立体異性化条件に供して、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドを含む中間体を調製すること；及び該中間体の少なくとも一部を、アルキルアルコールと反応させてＳ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステル及びＲ，Ｒ−ラクチル乳酸アルキルエステルを生成せしめ、そこで酵素の存在下にそのＲ，Ｒ−ラクチル乳酸アルキルエステルをアルキルアルコールと反応させてＲ−乳酸アルキルエステルを生成せしめることを含む、Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステルの製造方法を、提供する。その方法において、出発化合物は、例えば、ポリＲ−乳酸、オリゴマーＲ−乳酸、Ｒ−乳酸又はその塩、Ｒ−乳酸アルキルエステル（例えば、Ｒ−乳酸メチル）、Ｒ，Ｒ−ラクチル乳酸アルキルエステル及び／又はＲ，Ｒ−ラクチドであってよい。さらにまた、出発物質単独でも、複数出発物質の組み合わせでも、用いてよい。サブ構造（Ｉ）を含む出発化合物に基づく方法に関連して、上述した好ましいもの（例えば、立体異性化触媒、エステル交換触媒、アルキルアルコール、助溶剤、酵素、及び温度に関する好ましいもの）は、サブ構造（ＩＰ）を含む出発化合物に基づく方法にも又、適用できる。

サブ構造（ＩＰ）を含む出発化合物に基づく方法は、さらに、その方法において用いた試薬及び触媒を回収して再利用でき、又その方法で生じる乳酸に由来する副生物の再利用を、許容するという利点を提供する。特に、Ｒ，Ｓ−ラクチド及び／又はＲ−乳酸アルキルエステルは、再利用できる。Ｒ，Ｓ−ラクチドは、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドから、例えば蒸留及び／又は再結晶によって、分離され、再利用される。次いで、Ｒ，Ｓ−ラクチドは、例えば、Ｒ，Ｓ−ラクチドを三級アミン立体異性化触媒と接触させて、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチド（Ｒ，Ｓ−ラクチドと共に）を生成させることによって、再利用することができ、それは他の中間体流と結合することができ、そして、Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステルの付加的生産を可能にする。Ｒ−乳酸アルキルエステルも、回収して、任意に本方法に再利用することができる。例えば、Ｒ−乳酸アルキルエステルは、Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステルから、蒸留によって、分離することができる。当初化合物が、オリゴマーＲ−乳酸である場合において、オリゴマーＲ−乳酸をＲ−乳酸供給原料から調製し（例えば、脱水条件下にＲ−乳酸を加熱することにより）、Ｒ−乳酸アルキルエステルを加水分解して更なるＲ−乳酸を生成し、次いでそれは他の供給原料のＲ−乳酸と合わせて、本方法に戻すことができる。代替的に、Ｒ−乳酸アルキルエステルは、オリゴマーＲ−乳酸に変換することができ（例えば、加熱及びアルコールの留去により）、それは他の供給原料オリゴマーＲ−乳酸と合わせて、本方法に戻すことができる。

三級アミン立体異性化触媒、アルキルアルコール及び／又は助溶剤も又、サブ構造（Ｉ）を含む出発化合物に基づく方法について前述したように、再利用することができる。

図１に、本発明方法の好ましい態様を示す。Ｓ−乳酸のストリーム１は、オリゴマー化反応器１０に、導かれる。熱が反応器１０に供給され、水が留去されて、Ｓ−乳酸がオリゴマーＳ−乳酸に変換されると同時に水が除去される。オリゴマーＳ−乳酸のストリームを含むストリーム２は、次いで、立体異性化反応器２０に回され、高温で三級アミン（例えば、トリエチルアミン）と接触せしめられオリゴマー乳酸（即ち、オリゴマー中のキラル中心はランダム化している）を生成する。オリゴマー乳酸を含むストリーム３は、蒸留塔３０を介する蒸留によって、三級アミンから分離される。分離された三級アミン１０Ａは、立体異性化反応器２０又は立体異性化反応器９０（下記で説明する）のいずれかの中に導入して再利用できる。精製されたオリゴマー乳酸を含むストリーム４は、次いで、解重合／ラクチド生成反応器４０内に導入され、ビス(２−エチルヘキサン酸)すず(II)のようなルイス酸触媒の存在下で加熱されて、ラクチド混合物（Ｒ，Ｒ−、Ｓ，Ｓ−及びＲ，Ｓ−ラクチド）を生成し、それは、例えば、高温で真空下に除去される。そのラクチド混合物を含むストリーム５は、再結晶反応器５０に導入され、結晶化（例えば、酢酸エチルから）により精製され、Ｒ，Ｓ−ラクチドからＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドを分離する結果となる。

その方法は、meso−ラクチド再利用モジュールを組み入れており、そこで、分離されたＲ，Ｓ−ラクチド副生物を含むストリーム１１は、立体異性化反応器９０に導入され、高温で三級アミンと接触せしめられ、Ｒ，Ｒ−ラクチド、Ｓ，Ｓ−ラクチド及びＲ，Ｓ−ラクチドを含む更なるラクチドストリーム５Ａとなる。ラクチドストリーム５Ａは、その方法に再利用される（例えば、再結晶反応器５０中に導入されてラクチドストリーム５と組み合わせる、又は加水分解され、オリゴマー化反応器１０（図示せず）中に加えられる）。

Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドを含む、精製されたラクチドストリーム６は、アルコーリシス／分割反応器６０に導入され、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドが、酵素（例えば、カンジダ・アンタクチカのリパーゼＢ）及び助溶剤（例えば、アセトン）の存在下で、アルキルアルコール(例えば、ｎ−ブタノール)と反応せしめられて、Ｒ−乳酸アルキルエステル及びＳ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステルを生成する。Ｒ−乳酸アルキルエステル及びＳ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステルを含むストリーム７は、次いで、蒸留塔７０に通されて、そのＲ−乳酸アルキルエステル及びＳ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステルを、蒸留によって、分離する。アルコール１３及び助溶剤１４も、乳酸類から、分離せしめられ、反応器６０へリサイクルさせ得る。任意に、そのアルコール及び助溶剤は、第一蒸留塔中で除去でき、そしてＲ−乳酸アルキルエステルは、Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステルから、第二蒸留塔（図示せず）を用いて、分離できる。

その方法は、Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステル再利用モジュールも組み入れている。Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステルを含むストリーム１２は、加水分解反応器１００に導入され、加水分解によって、Ｓ−乳酸及びより高級なオリゴマーに変換される。Ｓ−乳酸を含むストリーム１Ａは、次いで、オリゴマー化反応器１０（そこでＳ−乳酸のストリーム１と合わせられる）を介して、本方法にリサイクルされる。Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステルの加水分解によって生成したアルコールは、アルコールストリーム１３Ａとしても回収され、アルコーリシス反応器６０中に再導入される。

Ｒ−乳酸アルキルエステルを含むストリーム８は、加水分解反応器８０に導入され、加水分解によって、Ｒ−乳酸９に変換させられる。さらに、加水分解で生成したアルコールは、アルコールストリーム１３Ｂとして回収され、アルコーリシス反応器６０中に再導入される。

図２に、Ｓ−乳酸アルキルエステルのラセミ化に基づく本方法の変形を示す。その態様において、Ｓ−乳酸を含むストリーム１は、エステル化反応器１１０に、導かれ、そこでは、Ｓ−乳酸が、例えば酸触媒存在下の加熱によって、アルコールと反応せしめられて、Ｓ−乳酸アルキルエステルに変換せしめられる。Ｓ−乳酸アルキルエステルを含むストリーム１５は、立体異性化反応器１２０に通されて、そのＳ−乳酸アルキルエステルは、高温で三級アミン（例えば、トリエチルアミン）と接触させられて、乳酸アルキルエステルを生成する。その乳酸アルキルエステルを含むストリーム１６は、次いで、オリゴマー化反応器１３０に導入される。熱が反応器１３０に供給され、アルコールが留去されて、乳酸アルキルエステルがオリゴマー乳酸に変換される。オリゴマー乳酸ストリーム３は、次いで、蒸留塔３０に通される、そして、本方法の残りの部分は、Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステル再利用モジュールを除いて、図１に示した方法で説明した通りである。Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステルを含むストリーム１２は、アルコーリシス反応器１４０に導入され、Ｓ−乳酸アルキルエステルに変換させられる（例えば、Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステルを、酸触媒存在下の加熱によって、アルキルアルコールと反応せしめる）。Ｓ−乳酸アルキルエステルストリーム１５Ａは、次いで、Ｓ−乳酸アルキルエステルストリーム１５と合わせられて、本方法にリサイクルされる。

図３に、更なる本方法の変形を示す。Ｓ−乳酸を含むストリーム１は、エステル化／ラセミ化反応器１５０に導かれ、例えば、Ｓ−乳酸及び／又はＳ−乳酸アルキルエステルのキラル中心をラセミ化するのに十分な条件下で、酸触媒存在下の加熱によってアルコールと反応せしめて、ラセミ乳酸アルキルエステルに変換せしめられる。その乳酸アルキルエステルを含むストリーム１７は、次いで、異性化反応器１３０に導入される。反応器１３０に熱が供給され、アルコールが留去されて、その乳酸アルキルエステルがオリゴマー乳酸に変換される。オリゴマー乳酸を含むストリーム３は、次いで、解重合／ラクチド生成反応器４０内に導入され、ビス(２−エチルヘキサン酸)すず(II)のようなルイス酸触媒の存在下で加熱されて、ラクチド混合物（Ｒ，Ｒ−、Ｓ，Ｓ−及びＲ，Ｓ−ラクチド）を生成する。そのラクチド混合物を含むストリーム５は、結晶化反応器５０に導入され、結晶化により（例えば、酢酸エチルから）精製され、Ｒ，Ｓ−ラクチドからＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドが分離される結果となる。本方法の残りの部分は、Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステル再利用モジュールを除いて、図２に示した通りである。Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステルを含むストリーム１２は、加水分解反応器１００に導入され、加水分解によって、Ｓ−乳酸に変換せしめられる。Ｓ−乳酸ストリーム１Ａは、次いで、Ｓ−乳酸ストリーム１と合わせられて、本方法にリサイクルされる。

上述した本方法の変形のある種の場面では、個別の反応器を用いる必要が無いことは、明らかであろう。例えば、オリゴマーＳ−乳酸の立体異性化及び該オリゴマーを解重合してラクチド混合物を生成することは、エバポレータユニットの様な単一の容器中で行うことができる。Ｓ−乳酸をオリゴマー化してオリゴマーＳ−乳酸を生成することも、同じ容器中で行うことができる。各図中に示されていない、例えば、溶剤、アミン、酵素のような付加的なインプットを、種々の場面で導入できることも、明らかであろう。類似して、本発明方法は、例えば、追加的な中和工程及び／又は分離工程及び／又は精製工程（アルコーリシス／解重合反応に続いて、Ｒ−乳酸アルキルエステル／Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステル混合物を濾過して酵素を回収するというような）等の付加的な処理工程を含むことができる。

本発明方法で得られたＲ−乳酸アルキルエステルは、常法によって、更なる有用な下流製品に変換することができる。従って、本発明は、本発明に従って、Ｒ−乳酸アルキルエステルを調製し、そしてそのＲ−乳酸アルキルエステルを、例えば、アルキルエステル基の加水分解によって、Ｒ−乳酸に変換することを含むＲ−乳酸の製造方法も、提供する。その場合において、生成したアルキルアルコールを、回収して、本方法に再利用することもできる。

本発明は、本発明に従って、Ｒ−乳酸アルキルエステルを調製し、又はＲ−乳酸を調製し、そしてそのＲ−乳酸アルキルエステル又はＲ−乳酸を、オリゴマーＲ−乳酸に変換することを含むオリゴマーＲ−乳酸の製造方法も、提供する。例えば、Ｒ−乳酸アルキルエステル又はＲ−乳酸を、加熱し、生成した水又はアルコールを除去して、オリゴマーＲ−乳酸に変換することができる。

本発明は、本発明に従って、Ｒ−乳酸アルキルエステルを調製し、又はＲ−乳酸を調製し、又はオリゴマーＲ−乳酸を調製し、そしてそのＲ−乳酸アルキルエステル、Ｒ−乳酸又はオリゴマーＲ−乳酸を、Ｒ，Ｒ−ラクチドに変換することを含むＲ，Ｒ−ラクチドの製造方法も、提供する。例えば、オリゴマーＲ−乳酸を、エステル交換触媒（例えば、金属の酸化物、アルコキシド又はカルボン酸塩を含むルイス酸触媒）の存在下に加熱して、Ｒ，Ｒ−ラクチドに変換することができる。そのようなＲ，Ｒ−ラクチドへの連続的変換を含む方法の利点は、より低いエナンチオマー過剰率を有するＲ−乳酸アルキルエステルの生成も許容できることである。それらの場合におけるＲ，Ｒ−ラクチドへの変換は、少量のＲ，Ｓ−ラクチド（及び非常に少量のＳ，Ｓ−ラクチド）をも形成する結果になるであろう。生成したＲ，Ｓ−ラクチドは、例えば、蒸留及び／又は結晶化及び／又は洗浄によって、容易に、Ｒ，Ｒ−ラクチドから分離できる。

ラクチドは、重合してポリ乳酸を形成することができる。従って、本発明は、更に、本発明方法で、Ｒ，Ｒ−ラクチドを調製し、そしてそのＲ，Ｒ−ラクチドを、ポリＲ−乳酸に変換することを含むポリＲ−乳酸の製造方法をも、提供する。この重合は、ラクチドを適切な触媒と接触させることによって、行うことができる。

本発明は、また、本発明に従ってポリＲ−乳酸を調製し、そのポリＲ−乳酸を、例えば溶融ブレンド法により、ポリＳ−乳酸と合わせて、ステレオコンプレックス型乳酸を調製することを含む、ステレオコンプレックス型乳酸の製造方法をも、提供する。

本発明方法で得られたＳ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステルは、常法によって、更なる有用な下流製品に変換することができる。従って、本発明は、本発明に従って、Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステルを調製し、そしてそのＳ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステルを、例えば、エステル基の加水分解によって、Ｓ−乳酸に変換することを含むＳ−乳酸の製造方法をも、提供する。その場合において、生成したアルキルアルコールを、回収して、本方法に再利用することもできる。

本発明は、本発明に従って、Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステルを調製し、又はＳ−乳酸を調製し、そしてそのＳ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステル又はＳ−乳酸を、オリゴマーＳ−乳酸に変換することを含むオリゴマーＳ−乳酸の製造方法をも、提供する。例えば、Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステル又はＳ−乳酸を、加熱し、生成した水又はアルコールを除去することによってオリゴマーＳ−乳酸に変換することができる。

本発明は、本発明に従って、Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステルを調製し、又はＳ−乳酸を調製し、又はオリゴマーＳ−乳酸を調製し、そしてそのＳ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステル、Ｓ−乳酸又はオリゴマーＳ−乳酸を、Ｓ，Ｓ−ラクチドに変換することを含むＳ，Ｓ−ラクチドの製造方法をも、提供する。例えば、オリゴマーＳ−乳酸を、エステル交換触媒（例えば、金属の酸化物、アルコキシド又はカルボン酸塩を含むルイス酸触媒）の存在下に加熱することによってＳ，Ｓ−ラクチドに変換することができる。

ラクチドは、重合してポリ乳酸を形成することができる。従って、本発明は、更に、本発明方法に従って、Ｓ，Ｓ−ラクチドを調製し、そしてそのＳ，Ｓ−ラクチドを、ポリＳ−乳酸に変換することを含むポリＳ−乳酸の製造方法をも、提供する。この重合は、ラクチドを適切な触媒と接触させることによって、行うことができる。

本発明は、また、本発明に従ってポリＳ−乳酸を調製し、そのポリＳ−乳酸を、例えば溶融ブレンド法を用いて、ポリＲ−乳酸と合わせて、ステレオコンプレックス型乳酸を調製することを含む、ステレオコンプレックス型乳酸の製造方法をも、提供する。

本発明は、また、本発明に従ってポリＳ−乳酸を調製し、及び本発明に従ってポリＲ−乳酸を調製し、そのポリＳ−乳酸を、例えば溶融ブレンド法を用いて、そのポリＲ−乳酸と合わせて、ステレオコンプレックス型乳酸を調製することを含む、ステレオコンプレックス型乳酸の製造方法をも、提供する。

以下の実施例は、本発明を説明するものである。

実施例１：有機塩基を用いたＳ−乳酸のラセミ化
Ｓ−乳酸溶液（１．６４ｋｇ、水中８０重量％、１４．６モル）を、１００ｍｂａｒで、４時間１２０℃に加熱して、水溶剤（及びいくらかのオリゴマー化の縮合水）を除去した。次いで、温度を、１４０℃に６０分間、それから１６０℃に更に６０分間、上昇させて、オリゴマーＳ−乳酸を生成した。それから、フラスコの内容物を、１４０℃に冷却し、Ｎ_２の１気圧下に置いた。トリエチルアミン（１４７ｇ、０．１モル当量）を１５分間かけて滴下し、反応混合物を１４０℃に６０分間保持して、オリゴマー乳酸を生成した。最後に、反応混合物を、２００℃に加熱し、圧力を１００ｍｂａｒに減少させて、Ｅｔ_３Ｎを完全に除いた。

オリゴマー生成物の加水分解及びキラル液体クロマトグラフィーによる分析により、等量のＳ−及びＲ−乳酸成分の存在が確認された。

実施例２：金属塩を用いたＳ−乳酸のＳ，Ｓ−、Ｒ，Ｒ−、及びＲ，Ｓ−ラクチドへの変換
Ｓ−乳酸溶液（水中８５重量％、５９ｍｌ／６０．３ｇ）及びステアリン酸カルシウム（３．４５ｇ、０．０１モル当量）を、内部熱電対及び磁気スターラーバーを備えた栓をしていない丸底フラスコ中で、一緒に撹拌した。その混合物を、１８時間１６０℃に加熱して、水を除去して（大気中に逃した）、オリゴマー乳酸を形成した。

次いで、そのフラスコに、スチルヘッド、コンデンサー、真空ポンプに結合したテイクオフアーム（take-off arm）及び収集フラスコ（固体ＣＯ_２／アセトンのスラッシュバス（slush bath）中で冷却）を加えることによって、減圧下の蒸留に適合させた。２０ｍｂａｒの真空を印加し、フラスコの温度を、ラクチドが蒸留し始める１８８℃まで、徐々に上昇させた。蒸留の経過中、温度は、ラクチドの生成速度がほぼ一定となるように、最高２４２℃まで、徐々に上昇させた。

収集したラクチド混合物の量は、３０．６５ｇ（７４．８％）であった。^１ＨＮＭＲ及びキラルガスクロマトグラフィーによる分析で、３７．６％（Ｓ，Ｓ）、２５．６％（Ｒ，Ｒ）及び３６．８％メソ（Ｒ，Ｓ）のラクチド組成を確認した。

実施例３：低ｐＨ熱水分解を用いた乳酸のラセミ化
Ｓ−乳酸溶液を水中に希釈して、０．０１、０.１、１．０、及び２．０Ｍの濃度とし、次いで、ＨＰＬＣポンプを用いて、１．２ｍｌ／ｍｉｎの流速で、微加熱ステンレススチール反応チューブ（外径０．５インチ、長さ３６ｃｍ、内容量３５ｍｌ）を通して、垂直上方へポンプで引き上げられた（算出した反応器中の滞在時間＝２９分）。チューブを、２５０、２７５、３００及び３２５℃の温度に加熱し、その間内圧を、反応を抑制する（quench）冷却コイルの後ろに続く反応チューブの頂上に取り付けた背圧調節器を介して１５０ｂａｒに維持した。調節器から排出された液体を集め、キラル液体クロマトグラフィーで分析して、ラセミ化の度合を調べた。

実施例４：高ｐＨ熱水分解を用いた乳酸のラセミ化
Ｓ−乳酸溶液は水中に希釈して、０．０１、０.１、１．０、２．０及び４．０Ｍの濃度とされ、次いで、１．１当量のＮａＯＨと混合して乳酸ナトリウムのアルカリ溶液を形成し、次いで、ＨＰＬＣポンプを用いて、１．２ｍｌ／ｍｉｎの流速で、微加熱ステンレススチール反応チューブ（外径０．５インチ、長さ３６ｃｍ、内容量３５ｍｌ）を通して、垂直上方へポンプで引き上げられた（算出した反応器中の滞在時間＝２９分）。そのチューブを、２５０、２７５、３００及び３２５℃の温度まで加熱し、その間内圧を、反応を抑制する（quench）冷却コイルの後ろに続く反応チューブの頂上に取り付けた背圧調節器を介して１５０ｂａｒに維持した。調節器から排出された液体を集め、キラル液体クロマトグラフィーで分析して、ラセミ化の度合を調べた。

ＮａＯＨがある場合、無い場合とも、全ての濃度で完全なラセミ化を達成するためには、３２５℃の温度が必要である。しかしながら、ＮａＯＨの添加により、ＬＣにおいて痕跡という副生物の欠如に見られるように、更によりきれいな反応となり、従ってrac−ラクチドの収量が更により高くなる結果となる。

実施例５：２０℃での、カリウムｔ−ブトキシドによるＳ−乳酸ブチルのラセミ化
カリウムｔ−ブトキシド（０．１８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、室温で、１０ｍｌの丸底フラスコ中のＳ−乳酸ブチル（５．０ｇ、３４ｍｍｏｌ、エナンチオマー過剰率９９％）に、撹拌しながら加えた。その無色の溶液を１６時間撹拌後、室温まで冷却し、水を一滴加えて、ＫＯｔＢｕをクエンチし、アセトン希釈剤とヘキサノール内部標準を用いたＧＣ（Cyclosil B、３０Ｍ×０．３２ｍｍ×９．２５μｍのカラム）による分析のために、サンプルを採取した。生成物は、部分的にラセミ化したＳ−乳酸ブチル（エナンチオマー過剰率８８％）及び１２重量％のＳ，Ｓ−ラクチル乳酸ブチルを含むことが分かった。

実施例６：５０℃での、カリウムｔ−ブトキシドによるＳ−乳酸ブチルのラセミ化
カリウムｔ−ブトキシド（０．１８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、室温で、１０ｍｌの丸底フラスコ中のＳ−乳酸ブチル（５．０ｇ、３４ｍｍｏｌ、エナンチオマー過剰率９９％）に、撹拌しながら加えた。次いで、そのフラスコに空冷コンデンサーを取り付け、その混合物を１６時間５０℃まで加熱した。反応時間の終わりに、その暗褐色の溶液を室温迄冷却後、水を一滴加えて、ＫＯｔＢｕをクエンチし、アセトン希釈剤とヘキサノール内部標準を用いたＧＣ（Cyclosil B、３０Ｍ×０．３２ｍｍ×９．２５μｍのカラム）による分析のために、サンプルを採取した。生成物は、部分的にラセミ化したＳ−乳酸ブチル（エナンチオマー過剰率４８％）、１０重量％のＳ，Ｓ−ラクチル乳酸ブチル、及び少量のＲ，Ｒ−、Ｒ，Ｓ−及びＳ，Ｒ−ラクチル乳酸ブチルを含むことが分かった。

実施例７：９０℃での、カリウムｔ−ブトキシドによるＳ−乳酸ブチルのラセミ化
カリウムｔ−ブトキシド（０．１８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、室温で、１０ｍｌの丸底フラスコ中のＳ−乳酸ブチル（５．０ｇ、３４ｍｍｏｌ、エナンチオマー過剰率９９％）に、撹拌しながら加えた。次いで、そのフラスコに空冷コンデンサーを取り付け、その混合物を３０分間９０℃まで加熱した。反応時間の終わりに、その暗褐色の溶液を室温迄冷却後、水を一滴加えて、ＫＯｔＢｕをクエンチし、アセトン希釈剤とヘキサノール内部標準を用いたＧＣ（Cyclosil B、３０Ｍ×０．３２ｍｍ×９．２５μｍのカラム）による分析のために、サンプルを採取した。生成物は、完全にラセミ化した乳酸ブチル（エナンチオマー過剰率０％）、１０重量％のrac−及びmeso−ラクチル乳酸ブチルを含むことが分かった。

実施例８：ラクチドの製造
実施例１からのオリゴマー乳酸（１０６８ｇ）を、微加熱サイドアームにより収集フラスコに結合されたスチルヘッドを備えた丸底フラスコ中で、１２０℃に加熱した。ビス(２−エチルヘキサン酸)すず(II)（１４．０ｇ、０．０３４ｍｏｌ）を加えた。次いで、１５ｍｂａｒの真空を印加し、容器の温度を、９０分間２１５℃まで、上昇させて、（Ｓ，Ｓ）−、（Ｓ，Ｒ）−及び（Ｒ，Ｒ）−ラクチドの混合物を、そのフラスコから留去した。全生成物収量は、８３０ｇ（５．８ｍｏｌ）、理論収量のほぼ８０％であり、蒸留された生成物の組成は、３５％（Ｓ，Ｓ）−；３５％（Ｒ，Ｒ）−；３０％（Ｓ，Ｒ）−ラクチドであった。

実施例９：Rac−ラクチドの精製
（Ｓ，Ｓ）−、（Ｓ，Ｒ）−及び（Ｒ，Ｒ）−ラクチドの混合物（７２５ｇ、７０％rac−；３０％meso−ラクチド）に、６２０ｇの乾燥酢酸エチル（Aldrich社）を加えた。その混合物を、ラクチドが十分に溶解するポイントである沸騰する迄加熱した。次いで、その溶液を、氷浴を用いて冷却して、溶液からの無色結晶の析出を導いた。結晶を、真空濾過によって、混合物から分離し、冷（−５℃）酢酸エチル７５ｍｌでの洗浄を２回行い、次いで、乾燥させた。生成物収量は、３３７ｇ（６６％）であり、キラルＧＣで測定した純度は、等量の（Ｓ，Ｓ）−及び（Ｒ，Ｒ）−ラクチドが９９％であった[＜１％（Ｓ，Ｒ）−ラクチド]。

実施例１０〜１２：立体選択的アルコーリシス（バッチ法）
ガラス製反応器に、ラセミラクチド（１当量）、ｎ−ブタノール（１．５当量）、Novozym 435（ラセミラクチドの３重量％）及び様々な量の９０：１０（重量比）のヘプタン／ＴＨＦ助溶剤（ｎ−ブタノールの使用量に基づく量（volumes））を仕込んだ。その混合物を、室温で２４時間撹拌し、次いでキラルカラムクロマトグラフィーにより、Ｓ−乳酸ブチル、Ｒ−乳酸ブチル、Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸ブチル及びＲ，Ｒ−ラクチル乳酸ブチルを分析して、乳酸エステル成分の組成を測定した。

注：引用されたパーセンテージは、キラル液体クロマトグラフィーのクロマトグラムで認められた全ピーク面積のパーセンテージである。もしも、反応が３．０当量のｎ−ブタノールの存在下で進行するようにされたならば、４９％のＲ−乳酸アルキルエステル及び５１％のＳ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステルが認められる。実験は、Ｒ，Ｒ−ラクチル乳酸アルキルエステルのＲ−乳酸アルキルエステルへの選択的アルコーリシスが、Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステルの顕著なアルコーリシスを認めることなく、起こっていることを示している。

実施例１３〜１６：ブタノール中でのrac−ラクチドの立体選択的アルコーリシス（バッチ法）
一連の実験において、２．８９ｇのラセミラクチド、１００ｍｇのNovozym-435（ラクチドの３．５重量％）及び様々な量のｎ−ブタノール（ラセミラクチドに基づいて、１．５〜１０モル当量）を、ガラス製反応器中で一緒に混合し、６０℃で２４時間まで撹拌した。サンプルを、様々な時間に採取し、キラルＨＰＬＣ及びＮＭＲにより、Ｒ−及びＳ−乳酸ｎ−ブチルの存在を分析した。この情報を用いて、出発物質のラセミラクチドのＲ，Ｒ−成分に基づく、Ｒ−乳酸ｎ−ブチルの％収率を、計算して、下記表に示した。すべての場合において、Ｓ−乳酸ｎ−ブチルは検出されず、それゆえ収率を示していない。

実施例１７
酵素として、Novozym-435に代えて、IMMCALB-T2-150、IMMCALBY-T2-150、IMMCALB-T1-350、又はカンジダ・アンタクチカからのリパーゼＢの架橋された凝集体を用いて、実施例１０〜１６に記載されたのと同様の実験を行った。これらの酵素は、Novozym-435と同様のレベルの立体選択性を示した。

実施例１８：立体選択的アルコーリシス（バッチ法）
ガラス製反応器に、rac−ラクチド（２．３０ｇ）、Novozym 435（１１５ｍｇ、ラクチドに対して５重量％）、ｎ−ブタノール（２．９ｍｌ、ラクチドに対して２：１モル比）、次にアセトン（６．８ｍｌ）を仕込んだ。その混合物を、ラクチドの溶解を確実にするために、室温〜４５℃で、手で振り動かした。次いで、その反応器を、４５℃、７５０ｒｐｍ（ｔ＝０）の加熱したシェーカーに入れた。反応を、２４時間に渡ってモニターした。キラルガスクロマトグラフィーにより、サンプルを分析して、（Ｓ）−乳酸ブチル、（Ｒ）−乳酸ブチル、（Ｓ，Ｓ）−ラクチル乳酸ブチル、（Ｒ，Ｒ）−ラクチル乳酸ブチル、（Ｓ，Ｓ）−ラクチド及び（Ｒ，Ｒ）−ラクチドの組成を測定した。２４時間後、反応は、エナンチオマー過剰率９９％を超える光学純度の（Ｒ）−乳酸ブチルへの変換が８９％に達した。

実施例１９：酵素をリサイクルする、ブタノール／アセトン混合物中でのrac−ラクチドの立体選択的アルコーリシス（バッチ法）
２．７５ｍｌのアセトンの存在下に、ｎ−ＢｕＯＨ（２．７５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ、３当量）及びNovozym-435（２００ｍｇ、１４％）で、３５℃で７時間、rac−ラクチド（１．４５ｇ、１０ｍｍｏｌ）をアルコール化した。７時間後、反応を止め、Ｒ−乳酸ブチルへの変換を、分析した。次いで、シリンジで、固定化酵素から、反応液を注意深く分離し、その酵素を、溶剤で洗浄し次の反応に再使用した。その酵素は、８回の反応に、繰り返し再使用した。Ｒ−乳酸ブチルへの変換率は、１回目の反応後で（理論収量の）９２％であり、８回目の反応後で７９％であった。

実施例２０：酵素をリサイクルする、ブタノール／アセトン混合物中でのrac−ラクチドの立体選択的アルコーリシス（連続法）
規則的な間隔で、（Ｓ，Ｓ）−及び（Ｒ，Ｒ）−ラクチドの５０：５０混合物を、還流冷却器を備え、水で４５℃に加熱したジャケット付の１リットルの容器中のアセトンに、ラクチド濃度３０重量％で溶解した。次いで、ｎ−ブタノールを、ラクチド溶液に加えて、４５℃での、ｎ−ＢｕＯＨ／ラクチドのモル比を２：１とした。これらの条件下で、ラクチドは溶液のままであった。代表的バッチは、少なくとも２４時間操作するために十分な基質を反応装置（reaction rig）に供給するように準備された。

次に、その内容物を、長さ４００ｍｍの還流塔を通して、供給し、外部カラーを、再循環加熱水を用いて４５℃に加熱した。その塔を、Novozym-435（支持されたカンジダ・アンタクチカのリパーゼＢ）の５ｇ充填床を含むガラスアダプター上に、直接取り付けた。ペリスタポンプ（Watson Marlow 120S）及び内径１．６ｍｍのマープリーンチューブ（Marprene tubing）を用いて、その溶液を、塔を通して供給した。一度酵素床を通過した生成混合物を、収集し、ガスクロマトグラフィーにより、サンプルを分析した。酵素床上の反応物の流れを、（Ｒ，Ｒ）−ラクチル乳酸ブチルのＲ−乳酸ブチルへの変換率が８０〜９０％の範囲内を達成するように、調節した。３ヶ月の連続運転後であっても、変換率は８０％を超え、Ｒ−乳酸ブチルの光学純度はエナンチオマー過剰率９９％を超えるものであった。

実施例２１：酵素をリサイクルする、ブタノール／メチルエチルケトン（ＭＥＫ）混合物中でのrac−ラクチドの立体選択的アルコーリシス（連続法）
Rac−ラクチド１０ｇ、ＢｕＯＨ１５ｇ（３当量）及びＭＥＫ５０ｇ（割合１：１．５：５）の溶液を、６０時間をかけて、カンジダ・アンタクチカのリパーゼＢを固定化したNovozym-435の０.５００ｇを含む金属製のカラムを通過させた。分析用サンプルを、カラムのフィード及びアウトプットから、２時間間隔毎に、採取し、（Ｓ）−乳酸ブチル、（Ｒ）−乳酸ブチル、（Ｓ，Ｓ）−ラクチル乳酸ブチル、（Ｒ，Ｒ）−ラクチル乳酸ブチル、（Ｓ，Ｓ）−ラクチド及び（Ｒ，Ｒ）−ラクチドの各濃度を、キラル液体クロマトグラフィーによって、測定した（Ｓ−乳酸ブチルは検出されなかった。）。変換率は８５％で安定して保持されており、Ｒ−乳酸ブチル生成物は全て９９％を超えるエナンチオマー過剰率であった。

実施例２２：ブタノール、乳酸ブチル及びラクチル乳酸ブチルを分離するための蒸留
７．５ｇのNovozym-435（基質の５重量％）及び１９５ｍｌのｎ−ブタノールの存在下に、１５０ｇのラセミラクチル乳酸ｎ−ブチルを、５０℃で６時間、穏やかに撹拌して、（Ｒ，Ｒ）−ラクチル乳酸ｎ−ブチルから、（Ｒ）−乳酸ｎ−ブチルへの変換率が、９５％を超えるようにした。次いで、固定化酵素を濾過により除去し、そして過剰量のｎ−ブタノールの大部分を、５０℃／２５ｍｂａｒでのロータリーエバポレーションによって、除去した。残渣の一部（１００ｍｌ；９０ｇ）を、ラシヒリング、スチルヘッド及びコンデンサーを装填した蒸留塔を備えた丸底フラスコに移した。Vacuubrand CVC 2000コントローラーによって真空を維持して、蒸留を３０ｍｂａｒで行った。

下記表にまとめた様に、分画を収集した。分画２及び３は、（Ｒ）−乳酸ｎ−ブチルを含み、ラクチル乳酸ｎ−ブチルは含んでいなかった。分画３は、（Ｒ）−乳酸ｎ−ブチルを、エナンチオマー過剰率９８％を超えて含んでいた。この結果は、エナンチオマー純度を顕著に損なうことなく、蒸留によって、ラクチル乳酸アルキルエステルからの乳酸アルキルエステルの分離が可能であることを示している。

実施例２３：乳酸ブチル及びラクチル乳酸ブチルからのアセトン及びブタノールの蒸留
１リットルの三首フラスコに、マグネチックスターラバーと２５０ｍｌレシーバー付パーキン（Perkin）真空スチルヘッドを載せた断熱された２０段オールダーショー（Oldershaw）カラムとを取り付けた。カラムのほぼ中間辺りの高さにある供給ポイントは、PharMed(登録商標) BPTペリスタチューブを用いたペリスタポンプを介して、供給原料をチャージできるようにした。そのフラスコは、オイルバスを用いて加熱され、真空は、固体ＣＯ_２で冷却されたトラップ付テフロンダイヤフラムポンプを介して、適用された。この蒸留の供給原料は、アセトン（４９重量％）；（Ｒ）−乳酸ｎ−ブチル（２１重量％）；ブタノール（７重量％）；（Ｒ，Ｒ）−ラクチル乳酸ｎ−ブチル（３重量％）及び（Ｓ，Ｓ）−ラクチル乳酸ｎ−ブチル（１９重量％）からなっていた。残余の成分は、（Ｓ）−乳酸ｎ−ブチルと（Ｓ，Ｓ）−及び（Ｒ，Ｒ）−の両ラクチドとを痕跡量含んでいた。

始めに、供給原料中のブタノールの存在量が低いので、連続的蒸留状態を達成するために、いくらかの追加のブタノールを原料に加えた。一度これが達成されたら（オイルバス〜１３５℃、内部温度〜１１７℃、スチルヘッド温度〜７７℃、真空＝５００ｍＢａｒＡ）、主原料を２．５〜５．０ｍｌ／ｍｉｎでチャージした。下表の様に各分画を収集し、キラルＧＣで分析した。

用いた供給原料７０２ｍｌ（６０９．５ｇ）から、得られた濃縮生成物（３４０．１１ｇ）の組成は：アセトン（４.５％）；（Ｒ）−乳酸ｎ−ブチル（４４．３％）；ｎ−ブタノール（４.７％）；（Ｒ，Ｒ）−ラクチル乳酸ｎ−ブチル（５．９％）；（Ｓ，Ｓ）−ラクチル乳酸ｎ−ブチル（３９．０％）及び（Ｓ）−乳酸ｎ−ブチル（０．７％）であり、残余の成分は、（Ｓ，Ｓ）−及び（Ｒ，Ｒ）−ラクチドであった。

コールドトラップに集めた揮発性生成物（５９．７ｇ）の組成は：アセトン（８９％）及びブタノール（１０％）と、残余の１％は乳酸ｎ−ブチルの両異性体であった。

実施例２４：乳酸ブチル及びラクチル乳酸ブチルからのアセトン及びブタノールの蒸留
連続蒸留装置（set up）が、２５０ｍｌのハステロイリボイラー（Hastelloy reboiler）（点検窓付）、２５０ｍｌレシーバー付パーキン真空スチルヘッドを載せた微加熱された２０段オールダーショーカラムを含んで、構築された。カラムの中間辺りの高さに、PharMed(登録商標) BPTペリスタチューブを用いたペリスタポンプを介して、供給原料をチャージできるようにする供給ポイントを設けた。リボイラー及びカラムのヒートトレーシング（heat tracing）の温度は、電気的に制御された。真空は、固体ＣＯ_２で冷却されたトラップ付テフロンダイヤフラムポンプを介して、適用された。この蒸留の供給原料（１０５０．０ｇ）は：アセトン（４９重量％）；（Ｒ）−乳酸ｎ−ブチル（２１重量％）；ブタノール（７重量％）；（Ｒ，Ｒ）−ラクチル乳酸ｎ−ブチル（３重量％）及び（Ｓ，Ｓ）−ラクチル乳酸ｎ−ブチル（１９重量％）からなっており、（Ｓ）−乳酸ｎ−ブチルと（Ｓ，Ｓ）−及び（Ｒ，Ｒ）−の両ラクチドとを痕跡量含んでいた。カラムの最初の充填及び調整後、供給原料が供給され、一定の連続的蒸留が達成されるまで、速度及び温度が調節された。最適条件は、真空＝１００ｍＢａｒＡ；リボイラー温度１００℃；ヒートトレーシング＝６５℃；供給速度４ｍｌ／ｍｉｎであった。

これらの条件は、蒸留中を通して、維持された。生成物の分布の詳細は、下記の結果の通りであった。この工程は、リボイラー中のより高沸点の成分[主として（Ｒ）−乳酸ｎ−ブチル及び（Ｓ，Ｓ）−ラクチル乳酸ｎ−ブチル]を、高収率で、うまく濃縮した。アセトン及びブタノールの回収も高く、これらの溶剤は全工程のより早い段階でリサイクルできる。

表中、ＢｕＬａ＝乳酸ブチル；ＢｕＬａＬａ＝ラクチル乳酸ブチル。

実施例２５：ラクチル乳酸ブチルからの乳酸ブチルの蒸留
連続蒸留装置が、２５０ｍｌレシーバー付パーキン真空スチルヘッドを載せた加熱された２０段オールダーショーカラムを取り付けた２５０ｍｌの点検窓付ハステロイリボイラーを含んで、構築された。カラムの中間辺りの高さに、PharMed(登録商標) BPTペリスタチューブを用いたペリスタポンプを介して、供給原料をチャージできるようにする供給ポイントを設けた。リボイラー及びカラムのヒートトレーシングの温度は、電気的に制御された。真空は、固体ＣＯ_２で冷却されたトラップ付テフロンダイヤフラムポンプを介して、適用された。

この蒸留の供給原料（７４０．５ｇ）は：アセトン（＜０．５％）；（Ｒ）−乳酸ｎ−ブチル（４６％）；ブタノール（３％）；（Ｒ，Ｒ）−ラクチル乳酸ｎ−ブチル（６％）及び（Ｓ，Ｓ）−ラクチル乳酸ｎ−ブチル（４４％）からなっており、（Ｓ）−乳酸ｎ−ブチルと（Ｓ，Ｓ）−及び（Ｒ，Ｒ）−の両ラクチドとを痕跡量（＜０．５％）含んでいた。カラムの最初の充填及び調整後、供給原料が供給され、一定の連続的蒸留が達成されるまで、速度及び温度が調節された。最適条件は、真空＝３５ｍＢａｒＡ；リボイラー温度１５０℃；ヒートトレーシング＝１１０℃；供給速度１〜４ｍｌ／ｍｉｎであった。これらの条件は、蒸留中を通して、維持された。生成物の分布の詳細は、下記の結果の通りであった。

蒸留生成物は、（Ｒ）−乳酸ブチル９３．９％；（Ｓ）−乳酸ブチル０．４％；ブタノール５．０％；（Ｓ，Ｓ）−ラクチル乳酸ブチル０．５％；（Ｒ，Ｒ）−ラクチル乳酸ブチル０．１％及び（Ｒ，Ｒ）−ラクチド０．１％として、分析された。

実施例２６：Ｓ−乳酸のＲ−乳酸への変換

実施例２６ａ：乳酸のラセミ化
市販のＳ−乳酸（１６４２ｇ、８０重量％水中、１４．６ｍｏｌ）を、機械式スターラー及び蒸留テークオフ（distillation take-off）を取り付けた２リットルのフラスコに、仕込んだ。反応混合物を、１２０℃まで加熱し、４時間１００ｍｂａｒａに維持して、水を除去した。次いで、低分子量オリゴマーを生成し、反応中に生じた縮合水を除去するために、その混合物を、６０分間１４０℃まで加熱し、更に６０分間１６０℃まで加熱した。この期間後、オリゴマーを１４０℃に冷却し、真空を解除した。トリエチルアミン（１４７ｇ、１．４５ｍｏｌ）を１５分間で加え、オリゴマーをラセミ化してＲ−及びＳ−乳酸エステル繰り返し単位にするために、この反応混合物をこの温度で６０分間維持した。その反応混合物を、次いで、１００ｍｂａｒａで、１時間２００℃に加熱して、Ｅｔ_３Ｎを除去して、ラセミ化オリゴマー乳酸１０６８ｇを得た。

実施例２６ｂ：Rac／Meso−乳酸の製造
ラセミオリゴマー乳酸（１０６８ｇ）を、機械式スターラー及び加熱された、氷冷レシーバーへのテークオフアーム（take-off arm）を取り付けた２リットルのフラスコ中で１２０℃に加熱した。混合物が流動性で均一になったとき、ビス(２−エチルヘキサン酸)すず(II)（１４ｇ、０．０３４ｍｏｌ）を加え、１５ｍｂａｒの真空を印加し、容器の温度を、２１５℃まで、上昇させた。これらの条件下で、ほぼ９０分間で、ポット残渣が枯渇するまで、混合物から（Ｓ，Ｓ）−、（Ｓ，Ｒ）−及び（Ｒ，Ｒ）−ラクチドの混合物を蒸留した。全生成物収量は、８３０ｇ（５．８ｍｏｌ）、即ち実施例２６ａで用いたＳ−乳酸からの理論収量の７９％であった。

実施例２６ｃ：Rac−ラクチドの精製
（Ｓ，Ｓ）−、（Ｓ，Ｒ）−及び（Ｒ，Ｒ）−ラクチドの混合物（７２５ｇ、５．０ｍｏｌ、７０％rac：３０％meso−ラクチド）に、６２０ｇの乾燥酢酸エチルを加えた。その混合物を、ラクチドが十分に溶解するポイントである、沸騰する迄加熱した。次いで、その混合物を、氷水浴を用いて、−５℃まで徐々に冷却し、その間に、溶液から一定量のラクチドが析出した。生成した固形物を、真空濾過によって、混合物から分離した。生成物を、フィルター上で、−５℃の酢酸エチル７５ｍｌで２回洗浄し、乾燥させた。生成物収量は、３３７ｇ（６６％）であり、キラルＧＣで測定した純度は、等量の（Ｒ，Ｒ）−及び（Ｓ，Ｓ）−ラクチドが９９％Ｗ／Ｗであった（＜１％メソ）。

実施例２６ｄ：Rac−ラクチドのＲ−乳酸ブチルへの変換
２２０ｇのrac−ラクチドを、アセトン中に、３０重量％の濃度で溶解し、還流冷却器を備えた１リットルの水加熱ジャケット付容器中で、４５℃に保持した。ｎ−ブタノールを、４５℃で、ラクチド溶液に加えて、ｎ−ＢｕＯＨ／ラクチドのモル比を２：１とした。

その溶液を、長さ４００ｍｍの還流塔を通して、供給し、水浴を介して４５℃で加熱し、ペリスタポンプ（Watson Marlow 120S）及び内径１．６ｍｍのマープリーンチューブを用いて、支持されたNovozym 435酵素の充填床５ｇを含むカラム底部を通した。カラム温度は、柔軟な微加熱ケーブルを用いて、４５℃に維持された。

流速は、ほぼ０．５５ｍｌ／分であり、実験は３０時間継続した。生成混合物は、カラム出口で収集され、一定の間隔でサンプリングした。キラルＧＣを用いて、分析した。（Ｒ，Ｒ）−ラクチドの（Ｒ）−乳酸ブチルへの変換は、３０時間を通して、平均９５％であった。（Ｓ）−乳酸ブチルは、検出されなかった。

実施例２６ｅ：Ｒ−乳酸ブチルの精製−ステップ１
実施例２６ｄからの反応混合物は、真空分画蒸留により、二段階で分離された。これらの第一段階では、混合物からアセトン及びブタノールを除去し、第二段階では、Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸ブチルからＲ−乳酸ブチルを分離した。

従って、アセトン及びブタノールは、還流調節器付真空スチルヘッド及びリボイラーを備え、微加熱された２０理論段数の１インチオールダーショーカラムを用いて、（Ｒ）−乳酸ブチル及び（Ｓ，Ｓ）−ラクチル乳酸ブチルから分離された。カラムには、ペリスタポンプを介して、１０段目で供給された。蒸留は、１００ｍｂａｒａの圧力で、リボイラー温度１００℃、カラムヒートトレーシング６５℃及び供給速度４ｍｌ／ｍｉｎで行われた。

実施例２６ｆ：Ｒ−乳酸ブチルの精製−ステップ２
Ｒ−乳酸ブチル及びＳ，Ｓ−ラクチル乳酸ブチルは、次いで、還流調節器付真空スチルヘッド及びリボイラーを備え、微加熱された２０理論段数の１インチオールダーショーカラムを用いて、分離された。カラムには、ペリスタポンプを介して、１０段目で供給された。蒸留は、３５ｍｂａｒａの圧力で、リボイラー温度１５０℃、カラムヒートトレーシング１１０℃及び供給速度１〜４ｍｌ／ｍｉｎの間で行われた。

実施例２６ｇ：Ｒ−乳酸ブチルのＲ−乳酸への加水分解
Ｒ−乳酸ブチル（１０４ｇ、０．７１ｍｏｌ）、脱イオン水（５００ｇ）及びアンバーリスト（Amberlyst）１５樹脂（２．５ｇ）を、還流冷却器及びディーンアンドスタークテークオフトラップ（Dean and Stark take-off trap）を備えた１リットルのフラスコに加えた。混合物を加熱還流し、有機分画をディーンアンドスタークテークオフトラップを介して除去し、水をフラスコに戻した。反応は、トラップ中に有機物が収集されなくなったときに、完結したとみなされた。生成物は、水８８.８重量％、Ｒ−乳酸１１．０重量％及びｎ−ブタノール０．２重量％と分析された。

Claims

サブ構造（Ｉ）

を含む出発化合物から、該出発化合物を立体異性化条件に供して、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドを含む中間体を調製すること；及び該中間体の少なくとも一部を、アルキルアルコールと反応させて、酵素の存在下にＲ−乳酸アルキルエステルを生成せしめて、Ｒ−乳酸アルキルエステルを含む生成物を調製することを含む、Ｒ−乳酸アルキルエステルの製造方法。
出発化合物を三級アミン立体異性化触媒に接触せしめる請求項１に記載の方法。
出発物質が、オリゴマーＳ−乳酸、Ｓ−乳酸又はその塩、Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステル及び／又はＳ−乳酸アルキルエステルを含み、中間体が下記ステップにより製造される：
（ｉ）出発物質を立体異性化条件に供し；そして、
（ii）ステップ（ｉ）の生成物の少なくとも一部を中間体に変換する、請求項１又は請求項２に記載の方法。
出発化合物がオリゴマーＳ−乳酸を含み、そのオリゴマーＳ−乳酸は、Ｓ−乳酸から調製され、そして、ステップ（ｉ）が、そのオリゴマーＳ−乳酸を、約１００℃〜約２００℃の温度で、三級アミン立体異性化触媒と接触させて、オリゴマー乳酸を生成することを含む、請求項３に記載の方法。
ステップ（ii）が、金属の酸化物、アルコキシド又はカルボン酸塩を含むルイス酸触媒の存在下に、約１６０〜約２４０℃の温度で加熱して、オリゴマー乳酸の少なくとも一部をＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドへと変換することを含む、請求項４に記載の方法。
三級アミンを回収し、本方法に再利用する請求項２〜５のいずれか１項に記載の方法。
Ｒ，Ｓ−ラクチドからＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドを分離し、そしてＲ，Ｓ−ラクチドを本方法に再利用する前記のいずれかの請求項に記載の方法。
アルキルアルコールが、Ｃ_２〜Ｃ_８のアルキルアルコールである前記のいずれかの請求項に記載の方法。
酵素が、リパーゼである前記のいずれかの請求項に記載の方法。
酵素が、カンジダ・アンタクチカのリパーゼＢである請求項９に記載の方法。
Ｒ−乳酸アルキルエステルが、Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステルから、蒸留によって分離される前記のいずれかの請求項に記載の方法。
Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステルが、回収され、任意に本方法に再利用される請求項１１に記載の方法。
アルキルアルコールが、回収され、本方法に再利用される前記のいずれかの請求項に記載の方法。
前記のいずれかの請求項に記載の方法によって、Ｒ−乳酸アルキルエステルを調製すること、及びそのＲ−乳酸アルキルエステルをＲ−乳酸に変換することを含むＲ−乳酸の製造方法。
請求項１〜１３のいずれかの請求項に記載の方法によって、Ｒ−乳酸アルキルエステルを調製すること又は請求項１４に記載の方法によって、Ｒ−乳酸を調製すること、及びそのＲ−乳酸アルキルエステル又はＲ−乳酸をオリゴマーＲ−乳酸に変換することを含むオリゴマーＲ−乳酸の製造方法。
請求項１〜１３のいずれかの請求項に記載の方法によって、Ｒ−乳酸アルキルエステルを調製すること、請求項１４に記載の方法によって、Ｒ−乳酸を調製すること又は請求項１５に記載の方法によって、オリゴマーＲ−乳酸を調製すること、及びそのＲ−乳酸アルキルエステル、Ｒ−乳酸又はオリゴマーＲ−乳酸をＲ，Ｒ−ラクチドに変換することを含むＲ，Ｒ−ラクチドの製造方法。
請求項１６に記載の方法によって、Ｒ，Ｒ−ラクチドを調製すること、及びそのＲ，Ｒ−ラクチドをポリＲ−乳酸に変換することを含むポリＲ−乳酸の製造方法。
請求項１７に記載の方法によって、ポリＲ−乳酸を調製し、そのポリＲ−乳酸をポリＳ−乳酸と合わせて、ステレオコンプレックス型乳酸を調製するステレオコンプレックス型乳酸の製造方法。
サブ構造（ＩＰ）

を含む出発化合物から、該出発化合物を立体異性化条件に供して、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドを含む中間体を調製すること；及び該中間体の少なくとも一部を、アルキルアルコールと反応させてＳ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステル及びＲ，Ｒ−ラクチル乳酸アルキルエステルを生成せしめ、そこで酵素の存在下にそのＲ，Ｒ−ラクチル乳酸アルキルエステルをアルキルアルコールと反応させてＲ−乳酸アルキルエステルを生成せしめることを含む、Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステルの製造方法。
Ｒ−乳酸アルキルエステルが、回収され、任意に本方法に再利用される請求項１９に記載の方法。