JP2015524449A - オーファン核内受容体RORγのための調整剤としてのカルボキサミドまたはスルホンアミド置換された窒素含有5員環ヘテロ環 - Google Patents
オーファン核内受容体RORγのための調整剤としてのカルボキサミドまたはスルホンアミド置換された窒素含有5員環ヘテロ環 Download PDFInfo
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Abstract
Description
コレステロールおよびその硫酸化誘導体が、RORαリガンドとして機能し、特に、硫酸コレステロールは、コレステロール枯渇細胞でのRORαの転写活性を回復させることができることが報告された(Kallenら、Structure 2002、10:1697)。以前、メラトニン(Missbachら、J.Biol.Chem.1998、271:13515)およびチアゾリジンジオンは、RORαと結合することが示唆された(Wiesenbergら、Nucleic Acid Res.1995、23:327)。しかし、これらは、いずれもRORαの機能性リガンドであることも、任意の他のRORの機能性リガンドであることも示されていない。オールトランス型レチノイン酸を含む特定のレチノイドは、RORβに結合し、RORβに対して部分的なアンタゴニストとして機能するが、RORαに対しては機能しないことを示した(Stehlin−Gaonら、Nat.Struct.Biol.2003、10:820)。
R1は、独立して、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、C1−10−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C1−10−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C1−10−アルキレン−(5員環のヘテロアリール)、SO2−C1−10−アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、オキソ、CN、OR11、O−C2−6−アルキレン−OR11、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、CO2R11、CONR11R12、CONR11SO2R11、COR11、SOxR11、SO3H、SO2NR11R12、NR11COR11、NR11SO2R11、NR11−CO−NR11R12、NR11−SO2−NR11R12、C3−10−シクロアルキル、O−C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、O−C3−10−ヘテロシクロアルキルおよびNR11R12から独立して選択される1〜7個の置換基で置換されており;
または、R1およびR2は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、CN、OR11、SOxR11、SO3H、NR11SO2R11、SO2NR11R12、C0−6−アルキレン−CO2R11、CONR11R12、CONR11SO2R11、COR11、NR11−CO−R11、NR11−CO−NR11R
R2は、R1またはHであるか;
12、NR11−SO2−NR11R12、NR11R12、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル、O−C3−8−シクロアルキル、C3−8−ヘテロシクロアルキルおよびO−C3−8−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキル、SO2−C1−3−アルキル、COOHおよびオキソから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
R3は、6〜10員環の単環または二環のアリールまたはN、OおよびSからなる群から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜14員環の単環、二環または三環のヘテロアリールであり、
アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、C1−6−アルキル、C1−6−アルケニル、C1−6−アルキニル、ハロ−C1−6−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−6−アルキレン−(5員環または6員環のヘテロアリール)、C1−6−アルキレン−O−R31、C0−6−アルキレン−CN、C0−6−アルキレン−N(R31)2、O−C3−10−シクロアルキル、O−C1−6−アルキレン−O−R31、O−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−6−アルキレン−COOR31、C0−6−アルキレン−C(O)R31、C0−6−アルキレン−C(O)N(R31)2、C0−6−アルキレン−N(R31)C(O)R31、C0−6−アルキレン−SO−R31、C0−6−アルキレン−SO2−R31、C0−6−アルキレン−SO2−N(R31)2、C0−6−アルキレン−N(R31)SO2−R31、C0−6−アルキレン−SO2−C3−10−ヘテロシクロアルキルおよびC0−6−アルキレン−SO2−C3−10−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で場合により置換されていてもよく、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび5員環または6員環のヘテロアリールは、ハロゲン、CN、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、オキソ、=N−OR32、O−C1−3−アルキルおよびO−ハロ−C1−3−アルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で場合により置換されていてもよいか、
または、2個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む3〜8員環の飽和または部分的に不飽和の環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、オキソ、=N−OR32、OH、O−C1−6−アルキルおよびO−ハロ−C1−6−アルキルから独立して選択される1〜7個の置換基で置換されており;
R5は、H、C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキルまたはハロ−C1−3−アルキルであり、
アルキル、シクロアルキルおよびハロアルキルは、置換されていないか、または、OH、オキソ、O−C1−6−アルキルおよびO−ハロ−C1−6−アルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R6は、独立して、H、ハロゲン、CN、C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキル、ハロ−C1−3−アルキルまたはCONHR61R62であり、
アルキル、シクロアルキルおよびハロアルキルは、置換されていないか、または、OH、オキソ、O−C1−6−アルキルおよびO−ハロ−C1−6−アルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R7は、C3−10−シクロアルキルまたはC3−10−ヘテロシクロアルキルであり、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキルおよび3〜7員環のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R8は、H、F、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−3−アルキルまたはO−ハロ−C1−3−アルキルであり;
R9は、H、F、C1−3−アルキルまたはハロ−C1−3−アルキルであり;
R11は、独立して、H、C1−6−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−シクロアルキルおよびC0−6−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキルから選択され、
アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、CN、OH、オキソ、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキル、NH2、NH(C1−3−アルキル)、N(C1−3−アルキル)2、C3−6−ヘテロシクロアルキル、C3−6−シクロアルキルおよびSO2−C1−3−アルキルからなる群から選択される1〜6個の置換基で置換されており、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、F、OH、オキソ、MeおよびCF3からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R13およびR14は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含む3〜10員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルおよびC3−6−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており;
R31は、独立して、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−8−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−8−ヘテロシクロアルキル、5員環または6員環のヘテロアリールおよび6員環のアリールから選択され、アルキル、アルキレン、シクロールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、CN、OH、オキソ、=N−OR32、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキルおよびSO2−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜6個の置換基で置換されており;
場合により、2個のR31が窒素原子に接続するとき、これらは、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員環を完成してもよく、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、OH、オキソ、C1−4−アルキルおよびハロ−C1−4−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
R32は、独立して、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルおよびC3−6−シクロアルキルから選択され;
R40は、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキルおよびC3−8−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されたC3−10−シクロアルキルであり;
R61およびR62は、独立して、H、C1−3−アルキルおよびハロ−C1−3−アルキルからなる群から選択され;
xおよびyは、独立して、0、1および2から選択され;
但し、化合物5−(シクロペンチルメチル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−N−(ピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドは除かれ、R4がOR40である式(5)の化合物は除かれる。
R1は、独立して、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C0−10−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、N、O、S、SOおよびSO2からなる群から独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含むC0−10−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−10−アルキレン−(5員環単環のヘテロアリール)またはSO2−C1−10−アルキルから選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、オキソ、CN、OR11、O−C2−6−アルキレン−OR11、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、CO2R11、CONR11R12、CONR11SO2R12、COR11、SOyR11、SO3H、SO2NR11R12、NR11COR11、NR11SO2R11、NR11−CO−NR11R12、NR11−SO2−NR11R12、C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、O−C3−6−ヘテロシクロアルキルおよびNR11R12からなる群から独立して選択される1〜7個の置換基で置換されており;
R2は、R1またはHであるか;
または、R1およびR2は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNからなる群から選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員環の環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、CN、OR11、SOyR11、SO3H、NR11SO2R11、SO2NR11R12、CO2R11、CONR11R12、CONR11SO2R12、COR11、NR11−CO−R11、NR11−CO−NR11R12、NR11−SO2−NR11R12、NR11R12、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキルおよびO−C3−6−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、オキソ、OH、CH3、CF3およびフルオロからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R3は、6〜10員環の単環または二環のアリールまたはN、OおよびSからなる群から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜14員環の単環、二環または三環のヘテロアリールであり、
アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、CN、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、ハロ−C1−6−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−O−C3−10−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−6−アルキレン−COOR31、C0−6−アルキレン−C(O)R31、C0−6−アルキレン−C(O)N(R31)2、C0−6−アルキレン−N(R31)2、C0−6−アルキレン−SO2−N(R31)2、C0−6−アルキレン−SO2−R31、C0−6−アルキレン−(5員環のヘテロアリール)およびC0−6−アルキレン−(6員環のヘテロアリール)からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、OH、オキソ、=N−OR32、N(R31)2、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、COOH、CON(R31)2、CN、NR31−COR31、C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、6〜10員環の単環または二環のアリールおよび6〜10員環の単環または二環のヘテロアリールからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているか、
または、2個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、場合により、O、S、SO、SO2およびNR31からなる群から独立して選択される1〜3個の選択肢を含む4〜8員環の飽和または部分的に不飽和の環を完成してもよく、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、=N−OR32、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキルおよびハロ−C1−6−アルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
R5は、H、C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキルまたはハロ−C1−3−アルキルであり、
アルキル、シクロアルキルおよびハロアルキルは、置換されていないか、または、OH、オキソ、O−C1−6−アルキルおよびO−ハロ−C1−6−アルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R6は、独立して、H、ハロゲン、CN、C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキル、ハロ−C1−3−アルキルまたはCONHR61R62であり、
アルキル、シクロアルキルおよびハロアルキルは、置換されていないか、または、OH、オキソ、O−C1−6−アルキルおよびO−ハロ−C1−6−アルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R7は、C3−10−シクロアルキルまたはC3−10−ヘテロシクロアルキルであり、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキルおよび3〜7員環のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R8は、H、F、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−3−アルキルまたはO−ハロ−C1−3−アルキルであり;
R9は、H、F、C1−3−アルキルまたはハロ−C1−3−アルキルであり;
R11およびR31は、独立して、H、C1−6−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、フェニル、N、OおよびSからなる群から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員環のヘテロアリールからなる群から選択され、
アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ハロゲン、NH2、NH(C1−6−アルキル)、N(C1−6−アルキル)2、C3−10−ヘテロシクロアルキル、C3−10−シクロアルキル、COOH、SO2−C1−3−アルキル、SO2−C1−3−フルオロアルキル、オキソおよびCNからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、フェニル、5〜6員環のヘテロアリール、ハロゲン、NH2、NH(C1−6−アルキル)、N(C1−6−アルキル)2およびC3−10−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており、
フェニルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、NH2、NH(C1−6−アルキル)、N(C1−6−アルキル)2およびC3−10−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
R13およびR14は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含む3〜10員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキルおよびハロ−C1−6−アルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており;
R40は、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキルおよびハロ−C1−6−アルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されたC3−10−シクロアルキルであり;
R61およびR62は、独立して、H、C1−3−アルキルおよびハロ−C1−3−アルキルからなる群から選択され;
yは、独立して、0、1および2から選択される。
R2は、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルおよびヒドロキシ−C1−6−アルキルから選択されるか;
または、R1およびR2は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、CN、OR11、SOxR11、SO3H、NR11SO2R11、SO2NR11R12、C0−6−アルキレン−CO2R11、CONR11R12、CONR11SO2R11、COR11、NR11−CO−R11、NR11−CO−NR11R12、NR11−SO2−NR11R12、NR11R12、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル、O−C3−8−シクロアルキル、C3−8−ヘテロシクロアルキルおよびO−C3−8−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキル、SO2−C1−3−アルキル、COOHおよびオキソから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されている。
R2は、H、C1−6−アルキルまたはハロ−C1−6−アルキルであるか;
または、R1およびR2は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含有し、場合により、O、SまたはNからなる群から独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環の環を完成し、この環は、置換されていないか、または、F、オキソおよびC1−6−アルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されている。
アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、CN、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−O−C3−10−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−6−アルキレン−COOR31、C0−6−アルキレン−C(O)R31、C0−6−アルキレン−C(O)N(R31)2、C0−6−アルキレン−SO2−N(R31)2、C0−6−アルキレン−SO2−R31、C0−6−アルキレン−(5員環のヘテロアリール)、C0−6−アルキレン−(6員環のヘテロアリール)から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており、
アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、N(R31)2、O−C1−6−アルキル、COOH、CON(R31)2、CN、NR31−COR31、C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、6〜10員環の単環または二環のアリール、6〜10員環の単環または二環のヘテロアリールからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているか、
または、2個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNR31から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む3〜8員環の飽和または部分的に不飽和な環を完成してもよく、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキルおよびハロ−C1−6−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されている。
アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、CN、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−O−C3−10−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−6−アルキレン−COOR31、C0−6−アルキレン−C(O)R31、C0−6−アルキレン−C(O)N(R31)2、C0−6−アルキレン−N(R31)2、C0−6−アルキレン−SO2−N(R31)2、C0−6−アルキレン−SO2−R31、C0−6−アルキレン−(5員環のヘテロアリール)およびC0−6−アルキレン−(6員環のヘテロアリール)からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており、
アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、=N−OR32、N(R31)2、O−C1−6−アルキル、COOH、CON(R31)2、CN、NR31−COR31、C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、6〜10員環の単環または二環のアリールおよび6〜10員環の単環または二環のヘテロアリールからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており、
または、2個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、場合により、O、S、SO、SO2およびNR31から選択される1〜3個の選択肢を含む4〜8員環の飽和または部分的に不飽和な環を完成してもよく、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、=N−OR32、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキルおよびハロ−C1−6−アルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されている。
R33は、独立して、H、ハロゲン、CN、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C1−4−アルキレン−OH、C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、C1−4−アルキレン−O−フルオロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−フルオロ−C1−6−アルキル、NH−C1−6−アルキル、NH−フルオロ−C1−6−アルキル、C3−10−シクロアルキルから選択され、
アルキレンは、置換されていないか、または、Fから選択される1〜3個の置換基で置換されており、シクロアルキルは、置換されていないか、または、F、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R34は、独立して、H、ハロゲン、CN、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C1−4−アルキレン−OH、C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、C1−4−アルキレン−O−フルオロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−フルオロ−C1−6−アルキル、NH−C1−6−アルキル、NH−フルオロ−C1−6−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、5員環のヘテロアリール、6員環のヘテロアリール、C(O)N(R37)2およびSO2N(R37)2から選択され、
アルキレンは、置換されていないか、または、Fから選択される1〜3個の置換基で置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、F、C1−3−アルキル、フルオロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−3−アルキルおよびフルオロ−O−C1−3−アルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R35は、ハロゲン、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、オキソ、OH、O−C1−6−アルキルおよびO−ハロ−C1−6−アルキルから選択され;
R36は、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C(O)N(R37)2、SO2N(R37)2から選択され;
R37は、独立して、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C0−4−アルキレン−C3−6−シクロアルキルおよびC0−4−アルキレン−C3−6−ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキルおよびアルキレンは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、O−C1−3−アルキル、CNおよびCONH2から選択される1〜4個の置換基で置換されており、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、F、CN、OH、オキソ、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているか;
または、2個のR37は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、OH、オキソ、C1−4−アルキルおよびハロ−C1−4−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
R38は、H、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから選択され;
Xは、
Yは、縮環した5員環または6員環の炭素環、縮環した6員環のアリール、または1〜2個の窒素原子を含む縮環した6員環のヘテロアリールであり、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されており;
Zは、1〜2個の窒素原子を含むヘテロアリールを形成する縮環した6員環の環であり、ヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており;
nは、1〜4から選択される。
R33は、独立して、ハロゲン、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C1−4−アルキレン−OH、C1−4−アルキレン−CN、C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、C1−4−アルキレン−O−フルオロ−C1−3−アルキル、O−C1−6−アルキル、O−フルオロ−C1−6−アルキル、NH−C1−6−アルキル、NH−フルオロ−C1−6−アルキル、C3−10−シクロアルキルまたはC(O)N(R37)2から選択され、
アルキレンは、置換されていないか、または、1〜3個のFで置換され、シクロアルキルは、置換されていないか、または、F、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R34は、C1−4−アルキレン−OH、C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、C1−4−アルキレン−O−フルオロ−C1−3−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C(O)N(R37)2またはS(O2)N(R37)2であり、
アルキレンは、置換されていないか、または、Fから選択される1〜3個の置換基で置換され、シクロアルキルは、置換されていないか、またはF、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R36は、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C(O)N(R37)2またはS(O2)N(R37)2であり、
R37は、独立して、H、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C0−3−アルキレン−C3−6−シクロアルキル、C1−6−アルキレン−OH、C1−6−アルキレン−O−C1−3−アルキルおよびC1−6−アルキレン−CNからなる群から選択され、アルキレンおよびシクロアルキルは、置換されていないか、または、F、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており、
2個のR37は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SおよびNからなる群から独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員環の環を完成し、この環は、置換されていないか、または、F、オキソ、C1−4−アルキルおよびハロ−C1−4−アルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
R38は、H、C1−3−アルキルまたはフルオロ−C1−3−アルキルであり;
R39は、H、FまたはOHであり;
Xは、
Yは、縮環した5員環または6員環の炭素環、縮環した5員環または6員環のヘテロ環、縮環した6員環のアリール、またはO、SおよびNからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む縮環した5員環または6員環のヘテロアリールであり、炭素環、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、F、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されており;
Zは、1〜2個の窒素原子を含むヘテロアリールを形成する縮環した6員環の環であり、ヘテロアリールは、置換されていないか、またはF、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
nは、1〜4から選択される。
R33は、独立して、H、ハロゲン、CN、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C1−4−アルキレン−OH、C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、C1−4−アルキレン−O−フルオロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−フルオロ−C1−6−アルキル、NH−C1−6−アルキル、NH−フルオロ−C1−6−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C(O)N(R37)2から選択され、
アルキレンは、置換されていないか、または、Fから選択される1〜3個の置換基で置換され、シクロアルキルは、置換されていないか、または、F、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R34は、C1−4−アルキレン−OH、C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、C1−4−アルキレン−O−フルオロ−C1−3−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C(O)N(R37)2、SO2N(R37)2から選択され、
アルキレンは、置換されていないか、または、Fから選択される1〜3個の置換基で置換され、シクロアルキルは、置換されていないか、または、F、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R37は、独立して、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C0−4−アルキレン−C3−6−シクロアルキル、C0−4−アルキレン−C3−6−ヘテロシクロアルキルから選択され、
アルキルおよびアルキレンは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、O−C1−3−アルキル、CN、CONH2から選択される1〜4個の置換基で置換されており、
シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、F、CN、OH、オキソ、O−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているか;
または、2個のR37は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、OH、オキソ、C1−4−アルキルおよびハロ−C1−4−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
Yは、縮環した5員環または6員環の炭素環、縮環した6員環のアリール、または1〜2個の窒素原子を含む縮環した6員環のヘテロアリールから選択され、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、メチルまたはCF3から選択される1〜3個の置換基で置換される。
R33は、独立して、H、ハロゲン、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C1−4−アルキレン−OH、C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、O−C1−6−アルキルおよびO−フルオロ−C1−6−アルキルから選択され、さらに好ましくは、R33は、独立して、フルオロ、クロロ、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、メチル、tブチルおよびCMe2OHから選択され;
1個のR37は、H、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキルから選択され、他のR37は、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C0−4−アルキレン−C3−6−シクロアルキル、C0−4−アルキレン−C3−6−ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキルおよびアルキレンは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、O−C1−3−アルキル、CN、CONH2から選択される置換基で置換されており;シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、F、CN、CONH2、OH、オキソ、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているか、
または、2個のR37は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員環を完成してもよく、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、OH、オキソ、C1−4−アルキルおよびハロ−C1−4−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
Yは、縮環した5員環または6員環の炭素環、縮環した6員環のアリール、または1〜2個の窒素原子を含む縮環した6員環のヘテロアリールから選択され、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、メチルまたはCF3から選択される1〜3個の置換基で置換されている。
R33は、独立して、H、ハロゲン、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C1−4−アルキレン−OH、C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、O−C1−6−アルキルおよびO−フルオロ−C1−6−アルキルから選択され、さらに好ましくは、R33は、独立して、フルオロ、クロロ、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、メチル、tブチルおよびCMe2OHから選択され;
R34は、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルおよびC0−6−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキルから選択され、
アルキル、アルキレンおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、OH、オキソ、N(R31)2、O−C1−6−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
Yは、縮環した5員環または6員環の炭素環、縮環した6員環のアリールまたは1〜2個の窒素原子を含む縮環した6員環のヘテロアリールから選択され、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、メチルまたはCF3から選択される1〜3個の置換基で置換される。
R34は、
Yは、縮環した5員環または6員環の炭素環、縮環した6員環のアリールまたは1〜2個の窒素原子を含む縮環した6員環のヘテロアリールから選択され、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、メチルまたはCF3から選択される1〜3個の置換基で置換される。
Q1は、CO−NR51R52、CO−R52、CO2R51、SO2−NR51R52、SO2−R52、NR52CO−R51またはNR52SO2−R51であり;
Q2およびQ3は、独立して、NおよびCR56から選択され;
R51およびR52は、独立して、H、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C0−10−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C0−10−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−10−アルキレン5〜10員環のヘテロアリールおよびC0−10−アルキレン−アリールからなる群から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、オキソ、CN、OR61、O−C2−6−アルキレン−OR61、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、CO2R61、CONR61R62、CONR61SO2R62、COR61、SOxR61、SO3H、SO2NR61R62、NR61COR61、NR61SO2R61、NR61−CO−NR61R62、NR61−SO2−NR61R62、C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、O−C3−6−ヘテロシクロアルキルおよびNR61R62からなる群から独立して選択される1〜7個の置換基で置換されているか;
または、R51およびR52は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNからなる群から独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、CN、OR61、SOxR61、SO3H、NR61SO2R61、SO2NR61R62、CO2R61、CONR61R62、CONR61SO2R62、COR61、NR61−CO−R61、NR61−CO−NR61R62、NR61−SO2−NR61R62、NR61R62、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキルおよびO−C3−6−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の基で置換されており;
R53は、6〜10員環の単環または二環のアリールまたはN、OおよびSからなる群から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜14員環の単環、二環または三環のヘテロアリールであり、
アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、CN、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、ハロ−C1−6−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−O−C3−10−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−6−アルキレン−COOR81、C0−6−アルキレン−C(O)R81、C0−6−アルキレン−C(O)N(R81)2、C0−6−アルキレン−N(R81)2、C0−6−アルキレン−SO2−N(R81)2、C0−6−アルキレン−SO2−R81、C0−6−アルキレン−(6〜10員環の単環または二環のアリール)およびC0−6−アルキレン−(6〜10員環の単環または二環のヘテロアリール)からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、OH、オキソ、=N−OR82、N(R81)2、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、COOH、CON(R81)2、CN、NR81−COR81、C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、6〜10員環の単環または二環のアリールおよび6〜10員環の単環または二環のヘテロアリールからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているか、
または、2個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、場合により、O、S、SO、SO2およびNR81からなる群から選択される1〜3個の選択肢を含む4〜8員環の飽和または部分的に不飽和な環を完成してもよく、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、=N−OR82、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキルおよびハロ−C1−6−アルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
アルキレンは、ハロゲン、OH、オキソ、=N−OR82、N(R81)2、O−C1−6−アルキル、COOH、CON(R81)2、CN、NR81−COR81、C3−6−シクロアルキルおよびC3−6−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で場合により置換されていてもよく;
R55は、独立して、H、C1−6−アルキルおよびC3−6−シクロアルキルから選択され、
アルキルおよびシクロアルキルは、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−3−アルキル;O−ハロ−C1−3−アルキルおよびC3−6−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で場合により置換されていてもよく;
R56は、独立して、H、ハロゲン、CN、C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、O−C1−6−アルキルおよびCONHR61R62からなる群から選択され、
アルキルおよびシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−3−アルキル;O−ハロ−C1−3−アルキルおよびC3−6−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており;
R57は、C1−10−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、6〜10員環の単環または二環のアリールまたは6〜10員環の単環または二環のヘテロアリールであり、
アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C3−10−シクロアルキルおよび5〜10員環のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R61およびR81は、独立して、H、C1−6−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、フェニル、N、OおよびSからなる群から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員環のヘテロアリールからなる群から選択され、
アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、フェニル、5〜10員環のヘテロアリール、ハロゲン、NH2、NH(C1−6−アルキル)、N(C1−6−アルキル)2、C3−10−ヘテロシクロアルキル、C3−10−シクロアルキル、SO2−C1−3−アルキル、オキソおよびCNからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、フェニル、5〜6員環のヘテロアリール、ハロゲン、NH2、NH(C1−6−アルキル)、N(C1−6−アルキル)2およびC3−10−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており、
フェニルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、NH2、NH(C1−6−アルキル)、N(C1−6−アルキル)2およびC3−10−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R91は、H、C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキルまたはC3−6−ヘテロシクロアルキルであり、
アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、OH、オキソ、CN、ハロゲン、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキルおよびC3−6−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
xは、独立して、0、1および2から選択される。
Q1が、CO−NR51R52であり;Q2およびQ3はCR56であり;
R54が、SO2−(CR8R8)yR7、SO2−NR12R7、(CR8R8)x−R10またはC3−10−シクロアルキルとスピロ環縮合したC3−6−シクロアルキルであり;
R7が、C3−10−シクロアルキルおよびC3−10−ヘテロシクロアルキルから選択され、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルが、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R8が、独立して、H、F、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキルまたはOHから選択され;
R10が、シクロアルキルが置換されていないか、またはハロゲン、OH、オキソ、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜6個の置換基で置換されたC3−10−シクロアルキルであり、場合により、2個の隣接する置換基は、6員環のアリール環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−2−アルキル、ハロ−C1−2−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R12が、独立して、H、C1−6−アルキルおよびハロ−C1−6−アルキルから選択され;
xが、1および2から選択され;yは、0、1および2から選択される式(8)の誘導体を除く化合物を提供する。
Q1が、SO2−NR51R52であり;Q2およびQ3はCR56であり;
R54が、SO2−(CR8R8)yR7または(CR8R8)x−R11であり;
R7が、C1−10−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、6〜10員環の単環または二環のアリールまたは5〜10員環の単環または二環のヘテロアリールであり、
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールが、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルおよびNH2からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており、
アルキルが、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキルおよびNH2からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R8が、独立して、H、C1−4−アルキル、O−C1−4−アルキル、ハロ−C1−4−アルキルまたはハロゲンであり;
R11が、C2−10−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、6〜10員環の単環または二環のアリールまたは5〜10員環の単環または二環のヘテロアリールであり、
アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールが、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルおよびNH2からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
xが、1、2または3から選択され;yは、0、1および2から選択される式(6)〜式(9)の誘導体を除く化合物を提供する。
R52は、H、C1−6アルキルおよびハロ−C1−6アルキルからなる群から選択されるか;
または、R51およびR52は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、CN、OR61、SOxR61、SO3H、NR61SO2R61、SO2NR61R62、CO2R61、CONR61R62、CONR61SO2R62、COR61、NR61−CO−R61、NR61−CO−NR61R62、NR61−SO2−NR61R62、NR61R62、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキルおよびO−C3−6−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換される。
前記式中、
R83は、独立して、ハロゲン、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C1−4−アルキレン−OH、C1−4−アルキレン−CN、C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、C1−4−アルキレン−O−フルオロ−C1−3−アルキル、O−C1−6−アルキル、O−フルオロ−C1−6−アルキル、NH−C1−6−アルキル、NH−フルオロ−C1−6−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C(O)N(R87)2から選択され、
アルキレンは、置換されていないか、または、Fから選択される1〜3個の置換基で置換され、シクロアルキルは、置換されていないか、または、F、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
R84は、C1−4−アルキレン−OH、C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、C1−4−アルキレン−O−フルオロ−C1−3−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C(O)N(R87)2、S(O2)N(R87)2から選択され、
アルキレンは、置換されていないか、または、Fから選択される1〜3個の置換基で置換され、シクロアルキルは、置換されていないか、または、F、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R87は、独立して、H、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C0−3−アルキレン−C1−6−シクロアルキル、C1−6−アルキレン−OH、C1−6−アルキレン−O−C1−3−アルキル、C1−6−アルキレン−CNから選択され、アルキレンおよびシクロアルキルは、置換されていないか、または、F、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており、
2個のR87は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、オキソ、C1−4−アルキルおよびハロ−C1−4−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
R88は、H、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから選択され;
R89は、H、FまたはOHから選択され;
X’は、
Y’は、縮環した5員環または6員環の炭素環、縮環した6員環のアリールまたは1〜2個の窒素原子を含む縮環した6員環のヘテロアリールであり、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており;
Z’は、O、SおよびNからなる群から選択される1〜3個の窒素原子を含むヘテロアリールを形成する縮環した6員環の環であり、ヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており;
mは、1〜4から選択される。
R83は、ハロゲン、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C1−4−アルキレン−OH、C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、C1−4−アルキレン−O−フルオロ−C1−3−アルキル、O−C1−6−アルキル、NH−フルオロ−C1−6−アルキル、NH−C1−6−アルキル、O−フルオロ−C1−6−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C(O)N(R87)2から選択され、
アルキレンは、置換されていないか、または、Fから選択される1〜3個の置換基で置換され、シクロアルキルは、置換されていないか、または、F、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
アルキレンは、置換されていないか、または、Fから選択される1〜3個の置換基で置換され、シクロアルキルは、置換されていないか、またはF、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R87は、独立して、H、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C0−3−アルキレン−C1−6−シクロアルキル、C1−6−アルキレン−OH、C1−6−アルキレン−O−C1−3−アルキル、C1−6−アルキレン−CNから選択され、アルキレンおよびシクロアルキルは、置換されていないか、または、F、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており、
2個のR87は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、オキソ、C1−4−アルキルおよびハロ−C1−4−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
Y’は、縮環した6員環のアリール、またはSおよびNからなる群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む縮環した5〜6員環のヘテロアリールであり、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されている。
アルキレンは、OH、オキソ、O−C1−6−アルキル、CNおよびC3−6−シクロアルキル、フルオロで1回、またはフルオロで2回、場合により置換されていてもよく;
R57は、C1−10−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、6〜10員環の単環または二環のアリールおよび6〜10員環の単環または二環のヘテロアリールから選択され、
アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている。
省略語
Ac アセチル
ACN アセトニトリル
aq. 水性
B2Pin2 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン
CC シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー
COD シクロオクタジエン
Cy シクロヘキシル
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
dtbpy 4,4’−ジ−tert−ブチル−2,2’−ビピリジン
EA 酢酸エチル
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
MOM メトキシメチル
NBS N−ブロモスクシンイミド
NCS N−クロロスクシンイミド
Pin ピナコラト(OCMe2CMe2O)
PE 石油エーテル
PMB p−メトキシベンジル
prep. 分取
rt 室温
SEM β−(トリメチルシリル)エトキシメチル
TBAF テトラブチルアンモニウムフルオリド
Tf トリフルオロメタンスルホニル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
調製例P1
NBS(218mg、1mmol)のDMF溶液に、2−tert−ブチルアニリン(149mg、1mmol)のDMF溶液をrtで加えた。反応混合物をrtで4時間攪拌し、次いで、水(30mL)を加え、混合物をEA(150mL)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、CC(ヘキサン/EA=3/1)によって精製し、化合物P1a(180mg、79%)を得た。
4−ブロモ−2−tert−ブチルアニリンP1a(20mmol)を、濃HCl(11.2mL)およびAcOH(2.24mL)の混合物に−10℃で加えた。この混合物に、NaNO2(1.52g、22mmol)を最低限の量の水に溶かした溶液を−10℃で滴下した。−10℃で45分間攪拌した後、ジアゾニウム塩溶液を得た。飽和するまで、3ッ口フラスコ中のAcOH(22.4mL)にSO2をバブリングさせた(30分間)。次いで、CuCl(0.49g、0.49mmol)を加え、混合物が緑色に変わるまで攪拌を続けた。フラスコを氷浴に入れ、ジアゾニウム塩溶液を5℃で滴下した。添加が終了した後、混合物をrtで一晩攪拌し、氷水に注いだ。固体を濾過によって集め、化合物P1b(45%)を得た。
化合物P1b(1.0mmol)およびNEt3(2.0mmol)を、2−メチルプロパン−2−アミン(88mg、1.2mmol)のトルエン(20mL)溶液に加えた。混合物を還流状態で4時間攪拌し、蒸発させ、水に注ぎ、EAで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、化合物P1cを固体として得た(330mg、85%)。
Pd(dppf)Cl2(30μmol)、KOAc(294mg、3.0mmol)および化合物P1c(279mg、1.0mmol)を入れたフラスコにN2を流し、次いで、1,4−ジオキサン(6mL)およびB2Pin2(1.2mmol)を加えた。80℃で適切な時間攪拌した後、生成物をベンゼンで抽出し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。減圧下でのKugelrohr蒸留により、化合物P1(200mg、50%)を得た。
調製例P1に記載したのと同様の手順を用い、以下の化合物を調製した。
1,3−ジブロモ−5−(tert−ブチル)ベンゼン(2.92g、10mmol)のジオキサン(20mL)溶液に、Pd(PPh3)4(3.0g、2.6mmol)、プロパ−1−エン−2−イルホウ酸(1.0g、12mmol)、K2CO3(2.8g、20mmol)およびH2O(1mL)をN2下で加えた。得られた混合物を90℃で一晩攪拌し、濃縮し、CC(ヘキサン)によって精製し、化合物P2a(2.5g、100%;GC/MSにより80%)を液体として得た。
Et2Zn(1Mヘキサン溶液20mL、20mmol)の乾燥DCM(20mL)溶液に、0℃で、新しく蒸留したTFA(1.8mL、20mmol)のDCM(20mL)溶液を約30分間かけて加えた。灰色混合物を0℃で20分間攪拌し、この時点で、DCM(20mL)に溶解したCH2I2(2.0mL、20mmol)をカニューレ挿入によって反応フラスコに加えた。得られたスラリーを20分間攪拌した後、DCM(15mL)に溶解した化合物P2a(2.5g、10mmol)を加えた。スラリーを30分かけてrtまで加温し、飽和NH4Cl(50mL)でクエンチし、ヘキサンで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させた。蒸発させ、CC(ヘキサン)によって精製し、化合物P2b(1.6g、60%)を無色油状物として得た。
化合物P2b(1.6g、70mmol)、B2Pin2(3.0g、15mmol)、KOAc(2.32g、24mmol)のジオキサン(40mL)懸濁物に、Pd(dppf)Cl2(0.16g)をN2下で加えた。混合物を16時間かけて100℃まで加熱し、蒸発させ、CC(PE/EA=4/1)によって精製し、化合物P2(1.5g、68%)を白色固体として得た。
1,3−ジブロモ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼン(3.03g、10mmol)のジオキサン(20mL)溶液に、Pd(PPh3)4(300mg、0.26mmol)、プロパ−1−エン−2−イルホウ酸(1.0g、12mmol)、K2CO3(2.8g、20mmol)および水(1mL)をN2下で加えた。混合物を90℃で一晩攪拌し、濃縮し、CC(ヘキサン)によって精製し、化合物P3a(1.9g、71%)を油状物として得た。
Et2Zn(1.0Mヘキサン溶液4mL、4mmol)の乾燥DCM(4mL)溶液に、新しく蒸留したTFA(0.36mL、4mmol)のDCM(4mL)溶液を、0℃で非常にゆっくりと加えた(約30分間)。CH2I2(0.4mL、4mmol)のDCM(4mL)溶液を加えつつ、灰色混合物を0℃で20分間攪拌し、さらに20分攪拌した後、DCM(3mL)に溶解した化合物P3a(0.53g、2mmol)を加えた。スラリーを30分かけてrtまで加温し、飽和NH4Cl(5mL)でクエンチし、ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、CC(ヘキサン)によって精製し、P3b(300mg、46%)を無色油状物として得た。
化合物P3b(300mg、1.0mmol)、B2Pin2(380mg、1.5mmol)、KOAc(290mg、3mmol)のジオキサン(5mL)懸濁物に、Pd(dppf)Cl2(20mg)をN2下で加えた。混合物を100℃で16時間加熱し、蒸発させ、CC(PE/EA=4/1)によって精製し、化合物P3(200mg、68%)を白色固体として得た。
2−アミノベンゾニトリル(14.9g、100mmol)の溶液に、rtで、NBS(17.8g、100mmol)のDMF溶液を加えた。混合物をrtで一晩攪拌し、次いで、水(30mL)を加え、混合物をEt2Oで抽出した(250mL×3回)。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、CCによって精製し、化合物P4a(19g、83%)を得た。
化合物P4a(10g、51mmol)を、濃HCl(28mL)およびAcOH(5.6mL)の混合物に−10℃で加えた。次いで、NaNO2(3.8g、55mmol)を最低限の量の水に溶かした溶液を−10℃で滴下した。−10℃で45分間攪拌した後、ジアゾニウム塩溶液を得た。飽和するまでAcOH(56mL)にSO2をバブリングさせた(60分間)。次いで、CuCl2(3g)を加え、混合物が緑色に変わるまで攪拌を続けた。フラスコを氷浴に入れ、ジアゾニウム塩溶液を5℃で滴下した。添加を終了した後、混合物をrtで一晩攪拌し、氷水に注いだ。固体を濾過によって集め、未精製化合物P4b(9g、71%)を得た。
化合物P4b(5.0g、18mmol)のピリジン(20mL)溶液に2−メチルプロパン−2−アミン(3.3g、45mmol)を加え、反応物にN2をパージし、50℃で1時間加熱し、冷却し、濃縮した。残渣をCC(DCM/MeOH=100/1)によって精製し、化合物P4c(3.0g、53%)を黄色固体として得た。
化合物P4c(2g、6.3mmol)のTHF(20mL)懸濁物を、MeMgBr(6.3mL、Et2O中3M、19mmol)にゆっくりと加え、混合物を加熱して3時間還流させ、氷浴に入れ、6N HCl(58mL)をゆっくりと加えた。次いで、混合物を加熱して還流させ、冷却し、固体Na2CO3を加えることによってアルカリ性にし、EAで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させ、CC(n−ヘプタン/EA=100/0〜60/40)によって精製し、化合物P4d(0.6g、34%)を得た。
化合物P4d(200mg、0.60mmol)を0℃でTHF(15mL)に溶解した。MeMgBrの3M Et2O溶液(1mL、3.0mmol)をゆっくりと加え、反応混合物をrtで3時間攪拌し、次いで、さらなるEt2O中のMeMgBr(1mL、3.0mmol)を加えた。混合物を蒸発させ、水(20mL)で希釈し、Et2Oで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、HPLC(DCM/MeOH=100/0〜70/30)によって精製し、化合物P4eを得た(100mg、39%;純度47%)。
化合物P4e(200mg、0.57mmol)、B2Pin2(290mg、1.14mmol)およびKOAc(160mg、1.7mmol)のジオキサン(10mL)溶液に、N2下、rtでPd(dppf)Cl2(42mg、0.05mmol)を加えた。得られた混合物をrtで1時間攪拌し、次いで、2時間かけて110℃まで加熱し、水(50mL)で希釈し、EAで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、CC(PE/EA=5/1)によって精製し、化合物P4(100mg、43%)を無色固体として得た。
3,5−ジブロモ安息香酸(26g、93mmol)のSOCl2(100mL)溶液を加熱して2時間還流させ、濃縮し、乾燥DCM(300mL)で希釈し、0℃で、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(9.75g、100mmol)およびEtN3(28g、277mmol)の攪拌した乾燥DCM(300mL)溶液にゆっくりと加えた。溶液をrtで1時間攪拌し、水に注ぎ、有機層を分離した。有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、未精製化合物P5a(28g、93%)を油状物として得た。
化合物P5a(1.0g、3.1mmol)の乾燥THF(10mL)溶液に、0℃でMeMgCl(Et2O中3M、1mL、3.0mmol)を滴下し、溶液をrtで4時間攪拌し、aq.NHCl4でクエンチし、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、未精製化合物P5b(0.70g、66%)を黄色油状物として得た。
PPh3CH3Br(5.10g、14.4mmol)の攪拌した乾燥THF(50mL)溶液にn−BuLi(n−ヘキサン中2.5M、5.76mL、14.4mmol)を−40℃で滴下した。この温度で0.5時間攪拌した後、化合物P5b(2.0g、7.2mmol)の乾燥THF(10mL)溶液を滴下した。得られた溶液をrtまで加温し、1時間攪拌し、aq.NHCl4でクエンチし、Et2Oで抽出した。有機層を濃縮し、CC(PE)によって精製し、化合物P5c(1.6g、80%)を淡黄色油状物として得た。
化合物P5c(1.6g、5.8mmol)およびPd(OAc)2(350mg)のTHF(20mL)溶液に、0℃でCH2N2(487mg、11.6mmol)のEt2O(20mL)溶液を滴下し、混合物をrtで1時間攪拌した。懸濁物を濾過し、濾液を濃縮し、CC(PE)によって精製し、化合物P5d(1.4g、82%)を無色油状物として得た。
化合物P5d(0.5g、1.7mmol)の攪拌した乾燥THF(5mL)溶液に、−78℃でn−BuLi(0.74mL、1.87mmol)を滴下した。この温度で1時間後、乾燥アセトン(118mg、2.04mmol)を滴下した。溶液をrtまで加温し、一晩攪拌し、次いで、aq.NHCl4でクエンチし、EAで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、CC(PE/EA=20/1)によって精製し、化合物P5e(250mg、52%)を無色油状物として得た。
化合物P5e(1.5g、5.6mmol)の乾燥THF(10mL)溶液に、N2下でNaH(450mg、11.2mmol)を加え、懸濁物をrtで1時間攪拌した。次いで、MeI(2.3g、16.8mmol)を加え、密閉した管中、溶液を70℃で一晩攪拌し、水に注ぎ、Et2Oで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE)によって精製し、化合物P5f(1.6g、100%)を無色油状物として得た。
化合物P5を、調製例4の工程6に記載したのと同様に、化合物P5eから調製した。
化合物P6を、調製例4の工程6に記載したのと同様に、化合物P5fから調製した。
メチル 3−ブロモ−5−ヨードベンゾエート(3.40g、10mmol)のジオキサン(20mL)溶液に、N2雰囲気下、Pd(PPh3)4(300mg、0.26mmol)、プロパ−1−エン−2−イルホウ酸(1.0g、12mmol)、K2CO3(2.8g、20mmol)およびH2O(1mL)を加えた。混合物を90℃で一晩攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、CC(PE/EA=6/1)によって精製し、化合物P7a(1.9g、71%)を固体として得た。
Et2Zn(1.0Mヘキサン溶液4mL、4.0mmol)の乾燥DCM(4mL)溶液に、0℃で、新しく蒸留したTFA(0.36mL、4.0mmol)のDCM(4mL)溶液を非常にゆっくりと加えた(約30分間)。灰色混合物を0℃で20分間攪拌し、この時点で、DCM(4mL)に溶解したジヨードメタン(0.4mL、4.0mmol)をカニューレ挿入によって導入した。得られたスラリーを20分間攪拌した後、DCM(3mL)に溶解した化合物P7a(0.53g、2.0mmol)を添加した。スラリーを30分かけてrtまで加温した。反応の進行をTLCによって監視した。終了したと判断される場合、飽和aq.NH4Cl(5mL)を加えることによって反応をクエンチし、層を分離した。水層をヘキサンで抽出し(2回)、MgSO4で乾燥させた。蒸発させ、CC(PE/EA=7/1)によって精製し、化合物P7b(300mg、46%)を透明無色油状物として得た。
化合物P7b(270mg、1.0mmol)およびLiOH(50mg、2.0mmol)をTHF(3mL)およびH2O(3mL)中で混合した。混合物を10時間攪拌し、次いで、aq.HClを用いてpHをpH3まで調節し、EAで抽出した(10mL×3回)。有機層を乾燥させ、濃縮し、未精製生成物P7c(250mg、100%)を得た。
化合物P7c(250mg、1.0mmol)のDMF(5mL)溶液にHATU(380mg、1.0mmol)およびEt3N(202mg、2.0mmol)を加え、混合物を一晩攪拌した。溶媒を除去した後、未精製生成物をprep.HPLCによって精製し、化合物P7d(300mg、95%)を得た。
化合物P7d(323mg、1.0mmol)、B2Pin2(380mg、1.5mmol)、KOAc(290mg、3.0mmol)のジオキサン(5mL)懸濁物に、N2雰囲気下、Pd(dppf)Cl2(20mg)を加えた。混合物を16時間かけて100℃まで加熱した。混合物をCC(PE/EA=4/1)によって精製し、化合物P7(200mg、68%)を白色固体として得た。
調製例P7に記載したのと同様の手順を用い、以下の化合物を調製した。
−78℃に冷却した4−ブロモ−2,6−ジ−tert−ブチルフェノール(2.00g、7.0mmol)の乾燥THF(30mL)溶液に、tert−BuLiの1.3Mヘキサン溶液(18mL、20mmol)を滴下した。混合物をrtで1時間攪拌し、−78℃まで冷却してからトリ−イソプロピルボレート(5mL、21mmol)を加え、rtで一晩攪拌し、飽和NH4Cl溶液で希釈し、rtで2時間攪拌し、EAで2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、再結晶化(ヘキサン中、30%EA)し、化合物P8(400mg、23%)を白色固体として得た。
2−(tert−ブチル)−6−メチルフェノール(20g、122mmol)の乾燥DCM(500mL)溶液に、0℃で(nBu)4NBr3(60.0g、122mmol)を加え、溶液を0℃で25分間攪拌し、水(100mL)で希釈した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、CC(PE)によって精製し、化合物P9a(30g、58%)を油状物として得た。
化合物P9a(30g、183mmol)の乾燥DCM(500mL)溶液に、0℃でNaH(10.0g、250mmol)を加え、溶液を0℃で25分間攪拌した。次いで、MOMCl(15g、187mmol)を加え、溶液をrtで一晩攪拌し、水でクエンチした。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、CC(PE)によって精製し、化合物P9b(8.5g、17%)を油状物として得た。
−78℃に冷却した化合物P9b(8.5g、30mmol)の乾燥THF(150mL)溶液に、tert−BuLiの2Mヘキサン溶液(15mL、30mmol)を滴下した。混合物をrtで2時間攪拌し、次いで、−78℃まで冷却した後、トリメチルボレート(6.3g、60mmol)を加えた。反応物をrtで一晩放置した後、飽和NH4Cl溶液を加え、rtで2時間攪拌し、EAで2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、CC(PE/EA=5/1)によって精製し、化合物P9(2.0g、27%)を油状物として得た。
2,6−ジ−tert−ブチルピリジン(2.5g、13.0mmol)のTHF(30mL)溶液に、Ir(OMe)2(COD)2(256mg、0.39mmol)、dtbpy(210mg、0.78mmol)および(BPin)2(3.32g、13.0mmol)を加えた。窒素下、混合物を80℃で一晩攪拌し、濃縮し、CC(PE/EA=30/1)によって精製し、化合物P10(3.66g、88%)を橙色固体として得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:1.35(30H,d,J=4.0Hz)、7.43(2H,s)。
さらなる調製例(例えば、ホウ酸エステル)の合成は、WO2012/139775号およびPCT/EP2012/004977号に記載される。
1−ブロモ−3,5−ジ−tert−ブチルベンゼン(5.0g、18.5mmol)の乾燥DMF(30mL)溶液に、N2下、Cs2CO3(15.0g、46.2mmol)、エチル 4−メチル−1H−ピロール−3−カルボキシレート(3.0g、19mmol)、CuI(2.5g、13.1mmol)および(1S,2R)−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(1.3g、11.3mmol)を加え、混合物を90℃で一晩加熱し、rtまで冷却し、水で希釈し、EAで抽出した(3回)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、CC(PE/EA=10/1)によって精製し、化合物1a(2.8g、48%)を油状物として得た。
化合物1a(2.8g、8.2mmol)の乾燥DMF(15mL)溶液にPOCl3(0.8mL、8.6mmol)を加え、混合物を90℃で2時間加熱し、0℃まで冷却し、氷水に注ぎ、DCMで抽出した(3回)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、CC(PE/EA=10/1)によって精製し、化合物1b(2.7g、90%)を黄色油状物として得た。
化合物1b(1.0g、2.7mmol)の乾燥THF(20mL)溶液に、N2下、0℃でシクロヘキシルMgBr(THF中1M、14mL)を30分間かけて加え、溶液をrtで一晩攪拌し、aq.NH4Cl(40mL)でクエンチし、DCMで2回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=5/1)によって精製し、化合物1c(900mg、75%)を得た。
化合物1c(900mg、2.0mmol)の乾燥トルエン(10mL)溶液にTsOH・H2O(46mg、0.24mmol)を一度に加え、混合物を還流状態で2時間加熱し、濃縮し、DCMで希釈した。有機層を水で洗浄し、減圧下で濃縮し、CC(PE/EA=1/20)によって精製し、化合物1d(670mg、81%)を褐色固体として得た。
化合物1d(670mg、1.6mmol)およびPd/C(30mg)のMeOH(20mL)溶液をH2(1atm)下、rtで一晩攪拌し、濾過し、濃縮し、化合物1e(630mg、90%)を固体として得た。
化合物1e(630mg、1.44mmol)を、NaOH(69mg、1.7mmol)をEtOHおよびH2O(2:1、15mL)に溶かした溶液に加え、次いで、混合物を還流状態で一晩攪拌し、H2Oで希釈し、1N HClを用いてpH5に調節し、DCM(30mL)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=1/8)によって精製し、化合物1f(450mg、76%)を褐色固体として得た。
化合物1f(200mg、0.49mmol)のDMF(5mL)溶液にHATU(280mg、0.73mmol)およびTEA(75mg、0.73mmol)を加え、得られた溶液をrtで30分攪拌し、次いで、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(44mg、0.49mmol)を加え、さらに2時間攪拌し、水(10mL)でクエンチし、EAで抽出した(20mL×3回)。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、prep.HPLCによって精製し、化合物1(50mg、21%)を固体として得た。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:7.44(t,1H,J=1.2Hz)、7.41−7.42(m,2H)、7.12(d,2H,J=1.2Hz)、4.57(s,1H)、3.15(d,2H,J=5.2Hz)、2.34(d,2H,J=6.0Hz)、2.16(s,3H)、1.47−1.52(m,3H)、1.31−1.33(m,20H)、1.07(s,6H)、0.82−0.95(m,4H)、0.65−0.74(m,2H)。MS 481.4(M+1)。
実施例1と同様に以下の実施例を調製した。
適切なビルディングブロックを用い、水添工程5を行わずに実施例1に記載した手順を用い、化合物2を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.46(s,1H,7.25−7.30(m,3H)、5.71(d,1H,J=7.6Hz)、5.65(s,1H)、4.20−4.24(m,1H)、3.98−4.02(m,2H)、3.52−3.58(m,2H)、2.01−2.22(m,9H)、1.34−1.60(m,8H)、1.32(s,9H)。MS 513.1(M+1)。
0℃で乾燥DMF(19.0g、261mmol)をPOCl3(40.0g、261mol)で処理し、rtでさらに1時間攪拌することによってVilsmeier試薬を調製した。フラスコ中で、エチル 4−メチル−1H−ピロール−3−カルボキシレート(26.6g、174mmol)の乾燥DMF(50mL)溶液を、新しく調製したVilsmeier試薬に0℃で加えた。得られた混合物をrtでさらに1時間攪拌し、次いで、氷に注ぎ、10N NaOHを用いてpHを7〜8に調節し、2時間かけて60℃まで加熱し、次いで、冷却した。黄色沈殿を濾過によって集め、EAに再び溶解し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物3a(25.3g、80%)を黄色固体として得た。
化合物3a(9.0g、50mmol)の乾燥DMF(80mL)中の混合物に、NaH(60%、2.6g、65mmol)を0℃で何回かに分けて加え、混合物をrtで1時間攪拌した。PMB−Cl(9.4g、60mmol)を滴下し、溶液を30℃で1時間加熱し、飽和NH4Clに注ぎ、EAで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=25/1)によって精製し、化合物3b(13.2g、88%)を黄色油状物として得た。
化合物3b(13.2g、43.9mmol)のTHF(150mL)溶液に、0℃でシクロヘキシルMgBr(THF中1M、51mL、51mmol)を滴下し、25℃で1時間攪拌し、飽和NH4Cl(200mL)で希釈し、得られた溶液をDCMで抽出した。合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物3c(16.7g、100%)を黄色油状物として得た。
化合物3c(16.7g、42.4mmol)のDCM(250mL)中の攪拌した混合物に、0℃でTFA(9.7g、84.8mmol)を加えた。15分後、Et3SiH(49.5g、424mmol)を滴下し、混合物をrtで0.5時間攪拌し、飽和NaHCO3でクエンチし、得られた溶液をDCMで2回抽出した。合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=30/1)によって精製し、化合物3d(15.0g、93%)を黄色油状物として得た。
化合物3d(15.0g、40.6mmol)の攪拌したACN(30mL)溶液に、rtで、硝酸セリウムアンモニウム(44.8g、81.2mmol)を加え、その後、蒸留水(100mL)を加え、溶液を40分攪拌し、EAで希釈し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=15/1)によって精製し、化合物3e(4.1g、40%)を黄色固体として得た。1H−NMR(300MHz,CDCl3) δ:0.85−0.97(m,2H)、1.09−1.25(m,3H)、1.30−1.39(m,3H)、1.44−1.48(m,1H)、1.58−1.71(m,5H)、2.19(s,3H)、2.40(d,J=7.2Hz,2H)、4.25(q,J=7.2Hz,2H)、7.27−7.28(m,1H)、7.98(br s,1H)。
化合物3e(1.0g、4.0mmol)、4−ブロモ−N−(tert−ブチル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(1.6g、4.4mmol)、CuI(762mg、4.0mmol)、K3PO4(1.7g、8.0mmol)およびtrans−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(565mg、4.0mmol)のトルエン(10mL)中の混合物をN2下、加熱して一晩還流させ、rtまで冷却し、EAで希釈し、水および塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=15/1)によって精製し、化合物3f(348mg、16%)を紫色油状物として得た。
DMSOおよびH2O(10/1、5mL)の混合物中の化合物3f(348mg、0.66mmol)およびt−BuOK(222mg、1.98mmol)の混合物を90℃で1時間攪拌し、rtまで冷却し、水で希釈し、1N HClでpH=6まで酸性化し、EA(100mL)で抽出した。有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物3g(330mg、100%)を褐色油状物として得た。
化合物3g(200mg、0.40mmol)、メチル 4−アミノ−2,2−ジメチルブタノエート塩酸塩(70mg、0.48mmol)、HATU(230mg、0.60mmol)およびDIPEA(160mg、1.2mmol)のDMF(3mL)中の混合物を30℃で1時間攪拌し、水で希釈し、EAで2回抽出した。合わせた有機層を水(3回)および塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、prep−TLC(PE/EA=3/2)によって精製し、化合物3(240mg、96%)を黄色油状物として得た。
化合物3(240mg、0.38mmol)およびLiOH・H2O(160mg、3.8mmol)のMeOH/H2O(10:1、3.5mL)中の混合物をrtで6時間攪拌し、濃縮し、水(10mL)で希釈し、4N HClでpHを2未満まで酸性化し、EA(50mL)で抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、prep.HPLCによって精製し、化合物4(23mg、10%)を白色固体として得た。1H−NMR(CD3OD,400MHz) δ:0.72−0.78(m,2H)、0.92−1.07(m,4H)、1.24(s,6H)、1.25(s,9H)、1.37−1.41(m,2H)、1.54−1.58(m,3H)、1.83−1.87(m,2H)、2.22(s,3H)、2.53(d,J=7.2Hz,2H)、3.34−3.38(m,2H)、7.31(s,1H)、7.79(d,J=8.4Hz,1H)、7.87(s,1H)、8.40(d,J=8.4Hz,1H)。MS 614.3(M+1)+。
実施例3および場合により実施例4に記載したのと同様の手順を用い、以下の化合物を調製した。
0℃で乾燥DMF(19.0g、261mmol)をPOCl3(40.0g、261mmol)で処理し、rtでさらに1時間攪拌することによって、Vilsmeier試薬を調製した。フラスコ中で、エチル 4−メチル−1H−ピロール−3−カルボキシレート(26.6g、174mmol)のDMF(50mL)溶液を、0℃で、新しく調製したVilsmeier試薬で処理した。得られた溶液をrtでさらに1時間攪拌し、氷に注ぎ、10N NaOHを用いてpHを7〜8に調節し、2時間かけて60℃まで加熱し、冷却した。沈殿した黄色固体を濾過によって集め、EAに溶解し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物5a(25.3g、80%)を黄色固体として得た。
化合物5a(2.0g、11.0mmol)、化合物P2a(3.95g、14.8mmol)、(1R,2R)−1N,2N−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(1.90g、13.4mmol)、CuI(2.55g、13.4mmol)およびK3PO4(5.68g、26.8mmol)のトルエン(50mL)懸濁物をN2下、一晩還流させ、濾過し、ケーキをEAで洗浄した。合わせた濾液を水および塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=100/1〜30/1)によって精製し、化合物5b(3.1g、77%)を白色固体として得た。
化合物5b(1.0g、2.72mmol)のTHF(30mL)溶液に、シクロヘキシルMgBr(1M TMF溶液、3.57mL、3.57mmol)を0℃で加え、溶液をrtで2時間攪拌し、飽和NH4Clによってクエンチし、EAで抽出した。有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=100/1〜30/1)によって精製し、化合物5c(872mg、71%)を黄色油状物として得た。
化合物5c(860mg、1.90mmol)のDCM(25mL)溶液に、Dess−Martinペルヨージナン(2.02g、4.76mmol)を加え、溶液をrtで2時間攪拌し、飽和NaHCO3でクエンチし、DCMで抽出した。有機層を水で洗浄し、次いで塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=50/1)によって精製し、化合物5d(850mg、99%)を黄色固体として得た。
化合物5d(850mg、1.89mmol)およびt−BuOK(1.27g、11.3mmol)をDMSO(3.5mL)およびH2O(0.5mL)の混合物に溶かした溶液を90℃で一晩攪拌し、0℃まで冷却し、水で希釈し、濃HClでpH=5に調節し、EAで抽出した(3回)。合わせた有機層を水(3回)および塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=5/1)によって精製し、化合物5e(200mg、25%)を黄色固体として得た。
化合物5e(200mg、0.47mmol)、transメチル 3−アミノシクロブタンカルボキシレートHCl塩(86mg、0.52mmol)、HATU(271mg、0.71mmol)およびDIPEA(184mg、1.42mmol)のDMF(5mL)溶液をrtで一晩攪拌し、水によってクエンチし、EAで2回抽出した。合わせた有機層を水(3回)および塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物5(271mg、定量的)を黄色固体として得た。
化合物5(270mg、0.51mmol)およびLiOH・H2O(213mg、5.07mmol)をMeOH(4.5mL)およびH2O(0.5mL)の混合物に溶かした溶液をrtで2時間攪拌し、濃縮し、水で希釈し、濃HClでpH=5に調節し、EAで抽出した。有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=2/1から、DCM/MeOH=20/1)によって精製し、次いで、Et2Oで洗浄し、化合物6(50mg、19%)を白色固体として得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:0.75−0.77(m,2H)、0.84−0.89(m,4H)、1.03−1.31(m,3H) 1.31(s,9H)、1.40(s,3H)、1.47−1.65(m,5H)、2.11−2.19(m,1H)、2.28−2.36(m,2H)、2.49(s,3H)、2.77−2.84(m,2H)、3.08−3.17(m,1H)、4.75−4.85(m,1H)、5.96(d,J=6.8Hz,2H)、6.94(t,J=1.6Hz,1H)、7.03(t,J=2.0Hz,1H)、7.28(s,1H)、7.31(d,J=1.6Hz,2H)。MS 519.3(M+1)+。
0℃で、乾燥DMF(440mL)をPOCl3(220g、1.44mol)で処理し、rtでさらに1時間攪拌することによって、Vilsmeier試薬を調製した。メチル 1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシレート(40g、288mmol)の1,2−ジクロロエタン(800mL)溶液を、0℃で、新しく調製したVilsmeier試薬で処理し、80℃で8時間攪拌し、rtまで冷却し、氷に注ぎ、飽和NaHCO3でpH=7〜8に調節し、rtで0.5時間攪拌し、EAで2回抽出した。合わせた有機層を水(3回)および塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=5/1)によって精製し、化合物7a(21g、44%)を黄色固体として得た。
化合物7a(21g、126mmol)のEt2O(200mL)溶液に、0℃でシクロヘキシルMgBr(THF中1M、150mL、150mmol)を加え、溶液をrtで3時間攪拌し、飽和NH4Clに注ぎ、EAで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=3/1)によって精製し、化合物7b(16g、51%)を白色固体として得た。
化合物7b(16g、63.7mmol)の乾燥DCM(250mL)溶液に、0℃でEt3SiH(51.2mL、318mmol)を加え、次いで、TFA(200mL)を加え、溶液を50℃で一晩攪拌し、水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を飽和NaHCO3、水および塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=10/1)によって精製し、化合物7c(9.6g、64%)を黄色固体として得た。
化合物7c(3.20g、13.6mmol)のTHF(50mL)溶液に、−78℃でNBS(2.21g、12.5mmol)を加え、溶液をこの温度で20分間攪拌し、飽和NaHCO3で希釈し、DCMで抽出した。有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=10/1)によって精製し、化合物7d(3.2g、75%)を淡黄色固体として得た。
化合物7d(800mg、2.56mmol)、化合物P2(728mg、2.32mmol)、Pd(dppf)Cl2(163mg)およびK2CO3(962mg、6.97mmol)のDMF(10mL)溶液を、N2下、80℃で一晩攪拌し、rtまで冷却し、水で希釈し、EAで抽出した(3回)。合わせた有機層を水(3回)および塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=5/1)によって精製し、化合物7e(700mg、65%)を白色固体として得た。
化合物7e(700mg、1.66mmol)およびKOH(560mg、10mmol)をEtOH(10mL)およびH2O(2mL)の混合物に溶かした溶液を70℃で一晩攪拌し、濃縮し、水で希釈し、濃HClを用いてpH=5に調節し、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=1/1)によって精製し、化合物7f(400mg、59%)を白色固体として得た。
化合物7f(260mg、0.64mmol)、transメチル 3−アミノシクロブタンカルボキシレートHCl塩(166mg、1.00mmol)、HATU(285mg、0.75mmol)およびDIPEA(387mg、3.00mmol)のDMF(6mL)溶液をrtで30分攪拌し、水で希釈し、EAで抽出した(3回)。合わせた有機層を水(3回)および塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=3/1)によって精製し、化合物7(150mg、45%)を白色固体として得た。
化合物7(150mg、0.29mmol)およびLiOH・H2O(120mg、2.86mmol)をMeOH(5mL)およびH2O(1mL)の混合物に溶解した溶液をrtで一晩攪拌し、濃縮し、水で希釈し、濃HClでpH=5に調節し、EAで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、prep−HPLCによって精製し、化合物8(40mg、27%)を白色固体として得た。1H−NMR(CDCl3,300MHz) δ:0.72−0.74(m,2H)、0.83−0.90(m,4H)、1.08−1.13(m,3H)、1.34(s,9H)、1.43(s,3H)、1.50−1.59(m,5H)、2.29−2.37(m,2H)、2.61(d,J=7.6Hz,2H)、2.76−2.82(m,2H)、3.09−3.12(m,1H)、3.88(s,3H)、4.73−4.78(m,1H)、6.08(d,J=7.2Hz,1H)、6.60(s,1H)、7.02(s,1H)、7.16−7.18(m,2H)。MS 505.3(M+1)+。
実施例7および場合により実施例8に記載したのと同様に以下の実施例を調製した。
エチル 1−(4−(N−(tert−ブチル)スルファモイル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(シクロヘキシルメチル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)の乾燥THF(2mL)溶液に、−78℃でNCS(26mg、0.20mmol)の乾燥THF(1mL)溶液を加え、溶液を−78℃で1時間攪拌し、次いで、rtでさらに1時間攪拌し、次いで、水でクエンチし、EAで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=30/1)によって精製し、化合物9a(90mg、84%)を褐色油状物として得た。
DMSOおよびH2O(10/1、1.5mL)の混合物中の化合物9a(90mg、0.16mmol)およびt−BuOK(54mg、0.48mmol)の混合物を90℃で1時間攪拌し、冷却し、水で希釈し、1N HClでpH=2まで酸性化し、EAで抽出した。有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、未精製化合物9b(90mg、100%)を褐色油状物として得た。
化合物9bを、メチル 4−アミノ−2,2−ジメチルブタノエート塩酸塩とカップリングし、上に記載するようにaq.EtOH中、KOHを用いて鹸化し、化合物9を白色固体として得た。1H−NMR(CDCl3,400MHz) δ:0.65−0.73(m,2H)、0.94−1.01(m,4H)、1.27−1.28(m,15H)、1.36−1.58(m,5H)、2.23−2.26(m,5H)、3.45−3.51(m,2H)、4.80(s,1H)、6.20(br t,1H)、7.54(dd,J=2.0、J=8.4Hz,1H)、7.68(d,J=2.0Hz,1H)、8.45(d,J=8.4Hz,1H)。MS 648.3(M+1)+。
エチル 1−(4−(N−(tert−ブチル)スルファモイル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ブロモ−5−(シクロヘキシルメチル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボキシレート(1.0g、1.65mmol)、CuCN(295mg、3.29mmol)およびKI(20mg、触媒量)のDMF(10mL)溶液を、N2下、120℃で一晩攪拌し、rtまで冷却し、27% aq.NH4OH(5mL)で希釈した。得られた溶液を濾過し、濾液をEAで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=5/1)によって精製し、化合物10a(810mg、89%)を紫色油状物として得た。
化合物10aを鹸化し、メチル 4−アミノ−2,2−ジメチルブタノエート塩酸塩とカップリングし、上に記載したのと同様に、MeOH中、KOHで再び鹸化し、化合物10を白色固体として得た。1H−NMR(CDCl3,400MHz) δ:0.65−0.75(m,2H)、1.02−1.24(m,4H)、1.22−1.24(m,15H)、1.37−1.59(m,5H)、1.88−1.92(m,2H)、2.25(s,3H)、2.37(d,J=7.2Hz,2H)、3.49−3.54(m,2H)、4.83(s,1H)、6.22(t,J=5.4Hz,1H)、7.64(dd,J=1.8,J=8.6Hz,1H)、7.45(d,J=1.6Hz,1H)、8.49(d,J=8.4Hz,1H)。MS 639.3(M+1)+。
化合物10のメチルエステル(75mg、0.118mmol)およびK2CO3(49mg、0.353mmol)のDMSO(5mL)溶液に37% aq.H2O2(0.4mL)を加え、N2下、溶液を50℃で2時間攪拌し、rtまで冷却し、水で希釈し、EAで2回抽出した。合わせた有機層を水(3回)および塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、prep−HPLCによって精製し、化合物11(18mg、23%)を白色固体として得た。1H−NMR(CD3OD,400MHz) δ:0.65−0.98(m,5H)、1.11−1.31(m,15H)、1.47−1.64(m,7H)、1.80−1.83(m,2H)、1.91−1.96(m,1H)、2.09(s,3H)、2.41(d,J=7.2Hz,2H)、3.10−3.15(q,1H)、4.38−3.42(m,2H)、5.24−5.26(m,1H)、7.89(dd,J=2.0,8.8Hz,1H)、8.10(d,J=8.8Hz,1H)、8.22(d,J=2.0Hz,1H)。MS 657.3(M+1)+。
シクロヘキシルマグネシウムクロリド(THF中1M、88.0mL、88.0mmol)を、メチル 4−ホルミル−1H−ピロール−2−カルボキシレート(3.06g、20.0mmol)のTHF(80mL)溶液に−78℃で加えた。混合物を−78℃からrtで3時間攪拌し、aq.NH4Cl(aq.)でクエンチし、EAで抽出した。有機層を水で洗浄し、次いで、塩水で洗浄し、Na2SO4によって乾燥させ、濾過し、濃縮し、未精製化合物12a(8.0g、定量的)を黄色固体として得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:0.76−1.21(m,10H)、1.84−1.87(m,1H)、3.78−3.85(m,1H)、6.74−6.77(m,2H)、9.04(d,J=1.6Hz,1H)。
化合物12a(1.52g、6.4mmol)のDCM(20mL)溶液に、0℃でEt3SiH(3.75g、32.0mmol)およびTFA(15mL)を加えた。混合物を0℃からrtで2時間攪拌し、濃縮し、aq.NaHCO3で希釈してpH=6〜7に調節し、EAで抽出した。有機層を水で洗浄し、次いで塩水で洗浄し、Na2SO4によって乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=10/1)によって精製し、化合物12b(1.1g、70%)を白色固体として得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:0.86−0.94(m,2H)、1.12−1.26(m,3H)、1.36−1.45(m,1H)、1.67−1.72(m,5H)、2.32(d,J=7.2Hz,2H)、3.83(s,3H)、6.70−6.72(m,2H)、8.91(br s,1H)。
化合物12b(884mg、4.0mmol)のTHF(20mL)溶液に、0℃でNBS(708mg、4.0mmol)を加えた。N2下、混合物を0℃で2時間攪拌し、aq.NaHCO3で希釈し、EAで抽出し、Na2SO4によって乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=10/1)によって精製し、化合物12c(1.13g、94%)を白色固体として得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:0.89−0.97(m,2H)、1.11−1.21(m,3H)、1.43−1.49(m,1H)、1.67−1.70(m,5H)、2.27(d,J=7.2Hz,2H)、3.83(s,3H)、6.69(s,1H)、8.97(br s,1H)。
化合物12c(100mg、0.33mmol)、2−(3−(tert−ブチル)−5−(1−メチルシクロプロピル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(126mg、0.4mmol)、K2CO3(138mg、1.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(27mg、0.03mmol)およびTBAB(16mg、0.05mmol)の混合物に1,4−ジオキサン:H2O(2mL:1mL)を加えた。MW下、混合物を100℃で2時間加熱し、水で希釈し、EAで抽出し、Na2SO4によって乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=9/1)によって精製し、化合物12d(128mg、94%)を黄色固体として得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:0.75−0.77(m,2H)、0.88−0.97(m,4H)、1.12−1.23(m,3H)、1.35(s,9H)、1.44(s,3H)、1.50−1.54(m,1H)、1.63−1.70(m,3H)、1.76−1.80(m,2H)、2.44(d,J=7.2Hz,2H)、3.86(s,3H)、6.81(d,J=2.8Hz,1H)、7.14(t,J=1.6Hz,1H)、7.26(s,2H)、8.89(br s,1H)。
化合物12d(300mg、0.7mmol)のTHF:MeOH:水(3:3:1.5mL)溶液にLiOH(308mg、7.4mmol)を加えた。混合物を65℃で6時間攪拌し、1N HClを用いてpH=6〜7に調節し、EAで抽出し、Na2SO4によって乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=4/1)によって精製し、化合物12e(300mg、97%)を赤色固体として得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:0.77−0.80(m,2H)、0.92−1.00(m,4H)、1.21−1.25(m,4H)、1.37(s,9H)、1.46(s,3H)、1.54−1.58(m,1H)、1.63−1.82(m,5H)、2.47(d,J=7.2Hz,2H)、6.97(d,J=3.2Hz,1H)、7.18(s,1H)、7.30(s,2H)、9.07(br s,1H)。
化合物12e(60mg、0.15mmol)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(40mg、0.36mmol)、HOAT(82mg、0.6mmol)、DIPEA(116mg、0.9mmol)のDCM(3mL)溶液をrtで15分攪拌した。HATU(114mg、0.3mmol)をrtで加え、次いで、一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、DCMで希釈し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、prep−TLC(PE/EA=2/1)によって精製し、化合物12(59mg、83%)を白色固体として得た。1H−NMR(300MHz,CDCl3) δ:0.77−0.79(m,2H)、0.90−1.01(m,4H)、1.15−1.27(m,4H)、1.36(s,9H)、1.45(s,3H)、1.49−1.73(m,5H)、1.80(d,J=13.2Hz,2H)、2.01(d,J=13.2Hz,2H)、2.46(d,J=7.2Hz,2H)、3.55(t,J=11.4Hz,2H)、4.02(d,J=12.6Hz,2H)、4.16−4.21(m,1H)、5.70(d,J=8.4Hz,1H)、6.46(d,J=2.1Hz,1H)、7.16(s,1H)、7.25(s,1H)、9.18(br s,1H)。MS 477.3(M+1)+。
実施例12と同様に以下の実施例を調製した。
上述のように対応するエステルを鹸化することによって以下の実施例を調製した。
化合物5b(918mg、2.5mmol)をTHF(50mL)および水(10mL)の混合物に溶解した溶液に、0℃でスルファミン酸(1.39g、14.8mmol)を加え、次いで、NaClO2(434mg、4.83mmol)およびKH2PO4(4.02g、29.6mmol)の水(40mL)溶液を加え、溶液をrtで1時間攪拌し、濃縮し、生成した固体を濾過によって集め、減圧下で乾燥させ、化合物13a(570mg、59%)を黄色固体として得た。1H−NMR(CDCl3,400MHz) δ:0.63−0.75(m,2H)、0.87−0.95(m,2H)、1.28(s,9H)、1.30−1.36(m,3H)、1.41(s,3H)、2.67(s,3H)、4.29(q,J=7.2Hz,2H)、6.92−6.93(m,1H)、7.03−7.04(m,1H)、7.27(s,1H)、7.49(s,1H)。
化合物13a(77mg、0.2mmol)、ピペリジン(175mg、2.0mmol)およびHATU(92mg、0.24mmol)のDMF(1mL)溶液を50℃で2時間攪拌し、水で希釈し、EAで2回抽出した。合わせた有機層を水で2回、塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=4/1)によって精製し、化合物13b(60mg、67%)を無色油状物として得た。1H−NMR(CDCl3,400MHz) δ:0.75−0.79(m,2H)、0.97−0.96(m,2H)、1.31(s,9H)、1.35−1.37(m,3H)、1.44(s,3H)、1.49−1.58(m,6H)、2.32(s,3H)、3.04−3.12(m,2H)、3.45−3.47(m,1H)、3.60−3.63(m,1H)、4.31(q,J=7.2Hz,2H)、7.00−7.01(m,1H)、7.11−7.12(m,1H)、7.23(s,1H)、7.48(s,1H)。
実施例1の工程6および工程7に記載したのと同様に化合物13bを処理し、化合物13を得た。1H−NMR(CDCl3,400MHz) δ:0.74−0.88(m,4H)、1.26−1.30(m,12H)、1.30(s,3H)、1.40−1.58(m,5H)、2.01(d,J=12.4Hz,2H)、2.31(s,3H)、2.95−3.09(m,2H)、3.43−3.56(m,4H)、3.97−3.99(m,2H)、4.17−4.21(m,1H)、5.61(d,J=8.0Hz,1H)、7.00(s,1H)、7.12(d,J=1.2Hz,1H)、7.23(s,1H)、7.30(s,1H)。MS 506.3(M+1)+。
実施例13と同様に以下の実施例を調製した。
化合物5c(700mg、1.55mmol)の乾燥THF(8mL)溶液にNaH(95mg、2.33mmol)を加え、N2下、溶液をrtで10分間攪拌し、次いで、MeI(500mg、2.33mmol)を加え、溶液をrtでさらに2時間攪拌し、水でクエンチし、EAで抽出した。有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=10/1)によって精製し、化合物14a(430mg、60%)を白色固体として得た。
化合物14a(430mg、0.92mmol)およびt−BuOK(360mg、3.2mmol)をDMSOおよびH2Oの混合物(10/1、6mL)に溶かした溶液を90℃で1.5時間攪拌し、rtまで冷却し、水で希釈し、1N HClでpH2まで酸性化し、EAで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物14b(360mg、90%)を白色固体として得た。1H−NMR(CDCl3,300MHz) δ:0.68−0.71(m,2H)、0.94−1.04(m,3H)、1.34(s,11H)、1.39(s,5H)、2.00(d,J=3.6Hz,2H)、2.38(s,3H),3.21(s,3H)、3.79(d,J=0.6Hz,1H)、6.96(t,J=3.0Hz,1H)、7.10(t,J=3.6Hz,1H)、7.20(t,J=3.6Hz,1H)、7.41(s,1H)。
化合物14b(80mg、0.16mmol)、2H−3,4,5,6−テトラヒドロピラン−4−イルアミン(50mg、0.5mmol)、HATU(120mg、0.32mmol)のDMF(6mL)溶液を40℃で1時間攪拌し、rtまで冷却し、水で希釈し、EAで抽出した(3回)。合わせた有機層を水(3回)および塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=3/1)によって精製し、化合物14(36mg、38%)を黄色固体として得た。1H−NMR(CDCl3,400MHz) δ:0.60−0.66(m,1H)、0.76−0.78(m,3H)、0.85−0.90(m,3H)、0.98−1.03(m,3H)、1.18−1.28(4,4H)、1.31(s,9H)、1.41(s,3H)、1.48−1.62(m,4H)、2.00(d,J=9.2Hz,3H)、2.37(s,3H)、3.19(s,3H)、3.51−3.57(m,2H)、3.75(d,J=9.2Hz,1H)、3.97(dd,J=8.8Hz,2.4Hz,2H)、4.17−4.21(m,1H)、5.60(d,J=8.0Hz,1H)、6.92(t,J=1.6Hz,1H)、7.07(t,J=1.2Hz,1H)、7.11(s,1H)、7.29(t,J=1.6Hz,1H)。MS 521.3(M+1)+。
実施例14と同様に以下の実施例を調製した。
実施例14の工程2および工程3に記載したように、化合物5cを鹸化し、2H−3,4,5,6−テトラヒドロピラン−4−イルアミンにカップリングさせ、化合物15を白色固体として得た。1H−NMR(CDCl3,400MHz) δ:0.60−0.64(m,1H)、0.76−0.79(m,3H)、0.82−0.90(m,3H)、1.03−1.08(m,3H)、1.22−1.32(s,15H)、1.42(s,3H)、1.48−1.61(m,4H)、1.97−2.04(m,3H)、2.41(s,3H)、3.50−3.56(m,2H)、3.97(dd,J=8.8Hz,5.2Hz,2H)、4.17−4.19(m,1H)、4.23−4.26(m,1H)、5.57(d,J=8.0Hz,1H)、6.98(t,J=1.6Hz,1H)、7.07(s,1H)、7.12(t,J=1.6Hz,1H)、7.30(t,J=1.6Hz,1H)。MS 507.3(M+1)+。
2−(3−ブロモ−5−(1−メチルシクロプロピル)フェニル)プロパン−2−オール(1.6g、6.0mmol)およびBnBr(2.05g、12.0mmol)の乾燥DMF(20mL)溶液に、rtでNaH(60%、480mg、12.0mmol)を何回かに分けて加え、溶液をrtで4時間攪拌し、EAで希釈し、水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、CC(PE/EA=50/1)によって精製し、化合物16a(2.0g、93%)を無色油状物として得た。
化合物16a(1.80g、5.0mmol)、エチル 5−ホルミル−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキシレート(975mg、5.0mmol)、(1R,2R)−1−N,2−N−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(2.12mg、10.0mmol)、CuI(955mg、5.0mmol)およびK3PO4(1.42g、10.0mmol)のトルエン(20mL)懸濁物をN2下、還流状態で一晩攪拌し、rtまで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、DCMに溶解し、水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=50/1〜25/1)によって精製し、化合物16b(300mg、13%)を黄色油状物として得た。
化合物16b(260mg、0.55mmol)の乾燥THF(3mL)溶液に、N2下、0℃でシクロヘキシルマグネシウムブロミド(THF中1M、1.4mL、1.4mmol)を滴下し、溶液をrtで2時間攪拌し、飽和NH4Clで希釈し、EAで抽出した(3回)。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物16c(280mg、91%)を黄色油状物として得た。
化合物16c(280mg、0.5mmol)のDCM(4mL)溶液に、0℃でTFA(114mg、1.0mmol)を加え、溶液を10分間攪拌した。Et3SiH(580mg、5.0mmol)を加え、溶液を0℃で30分攪拌し、DCMで希釈し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、prep−TLC(PE/EA=10/1)で精製し、化合物16d(134mg、50%)を黄色油状物として得た。
化合物16d(150mg、0.28mmol)および10%Pd/C(湿潤、100mg)のMeOH(3mL)懸濁物をH2下、rtで一晩攪拌し、濾過し、濾液を濃縮し、化合物16e(124mg、99%)を黄色油状物として得た。
実施例7および実施例8の工程6〜8に記載したように、化合物16eを鹸化し、次いで、trans 3−アミノ−シクロブタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩とカップリングさせ、最後に、再び鹸化し、化合物16を白色固体として得た。1H−NMR(300MHz,CD3OD) δ:0.67−1.07(m,12H)、1.29−1.39(m,2H)、1.43(s,3H) 1.52−1.60(m,7H)、2.07(s,3H)、2.11(s,3H)、2.23(d,J=7.5Hz,2H)、2.32−2.41(m,2H)、2.61−2.69(m,2H)、3.03−3.09(m,1H)、4.61−4.70(m,1H)、6.89(t,J=1.5Hz,1H)、7.05(t,J=1.5Hz,1H)、7.52(t,J=1.5Hz,1H)、7.81(d,J=7.8Hz,1H)。MS 521.3(M+1)+。
実施例7〜8の工程2〜8に記載したのと同様に、メチル 5−ホルミル−1H−ピロール−2−カルボキシレートから化合物17を調製した。1H−NMR(400MHz,CD3OD) δ:0.63−0.65(m,2H)、0.72−0.81(m,4H)、0.88−0.90(m,3H)、1.33(s,3H)、1.48−1.56(m,12H)、2.25−2.32(m,2H)、2.51−2.56(m,4H)、2.95−2.98(m,1H)、4.56−4.60(m,1H)、6.87(s,1H)7.06(s,1H)、7.19(s,1H)、7.20(s,1H)。MS 493.3(M+1)+。
実施例17と同様に以下の実施例を調製した。
化合物12/1(90mg、0.18mmol)のACN(5mL)溶液に、rtでNCS(29mg、0.21mmol)を加えた。混合物を一晩攪拌し、水で希釈し、EAで抽出し、Na2SO4によって乾燥させ、濾過し、濃縮し、prep−TLC(PE/DCM=2/1)によって精製し、化合物18a(50mg、51%)を白色固体として得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:0.76−0.77(m,2H)、0.86−0.92(m,5H)、1.12−1.14(m,3H)、1.24−1.25(m,1H)、1.33(s,9H)、1.42(s,3H)、1.63−1.69(m,4H)、2.32−2.39(m,2H)、2.50(d,J=7.2Hz)、2.74−2.80(m,2H)、3.14−3.18(m,1H)、3.74(s,3H)、4.72−4.78(m,1H)、6.99(d,J=6.8Hz,1H)、7.14(t,J=2.0Hz,1H)、7.26(s,1H)、9.24(d,J=6.6Hz,1H)。MS 425(M+1)+。
18a(90mg、0.17mmol)のTHF:MeOH:水(2:2:1、5mL)溶液に、rtでLiOH(11mg、0.25mmol)を加えた。混合物を2時間攪拌し、1N HClでpH=6〜7に調節し、水で希釈し、EAで抽出し、Na2SO4によって乾燥させ、濾過し、濃縮し、prep−HPLCによって精製し、化合物18(31mg、35%)を白色固体として得た。1H−NMR(300MHz,CDCl3) δ:0.72−0.76(m,2H)、0.89−0.95(m,4H)、1.13(br s,1H)、1.26(br s,1H)、1.34(s,9H)、1.49(s,3H)、1.65(br s,5H)、2.32−2.40(m,2H)、2.51(d,J=6.9Hz,2H)、2.80−2.85(m,2H)、3.09(br s,1H)、4.92−4.94(m,1H)、7.14(d,J=7.2Hz,1H)、7.19(s,1H)、7.32(s,1H)、10.15(d,J=8.4Hz,1H)。MS 525.3(M+1)+。
実施例18と同様に以下の実施例を調製した。
上に記載したのと同様に以下の実施例を調製した。
メチル 4−(3−(tert−ブチル)−5−(1−メチルシクロプロピル)フェニル)−5−(シクロヘキシルメチル)−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシレート(200mg、0.48mmol)のACN(5mL)溶液に、−78℃でNCS(63mg、0.48mmol)のACN(3mL)溶液を加え、溶液を0℃で16時間攪拌し、水でクエンチし、EAで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=20/1)によって精製し、化合物20a(160mg、76%)を白色固体として得た。
実施例7および実施例8の工程6〜8に記載したように、化合物20aを鹸化し、次いで、trans 3−アミノ−シクロブタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩とカップリングさせ、最後に、再び鹸化し、化合物20を白色固体として得た。1H−NMR(300MHz,CDCl3) δ:0.72−0.76(m,4H)、0.85−0.91(m,2H)、1.02−1.08(m,3H)、1.33(s,9H)、1.43(s,3H)、1.50−1.54(m,6H)、2.29−2.40(m,2H)、2.47(d,J=7.2Hz,2H)、2.76−2.86(m,2H)、3.11−3.19(m,1H)、3.87(s,3H)、4.75−4.83(m,1H)、6.93(t,J=1.5Hz,1H)、7.02(d,J=8.4Hz,1H)、7.07(t,J=1.5Hz,1H)、7.23(t,J=1.5Hz,1H)。MS 539.3(M+1)+。
メチル 4−メチル−1H−ピロール−3−カルボキシレート(6.92g、45.2mmol)、1−ブロモ−3−(tert−ブチル)−5−(1−メチルシクロプロピル)ベンゼン(6.00g、22.6mmol)、(1R,2R)−1−N,2−N−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(3.85g、27.1mmol)、CuI(5.15g、27.1mmol)および無水K3PO4(11.5g、54.2mmol)のトルエン(60mL)懸濁物をN2下、一晩還流させ、rtまで冷却し、濾過し、濾液を濃NH4OHで2回洗浄した。水層をEAで抽出した(3回)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CCl(PE/EA=80/1)によって精製し、化合物21a(6.02g、78%)を無色油状物として得た。
化合物21a(6.00g、17.7mmol)のTHF(300mL)溶液に、−78℃で、NBS(3.78g、21.2mmol)のTHF(50mL)溶液を加え、溶液を−78℃で15分攪拌した。次いで、ピリジン(0.5mL)を加え、溶液を0℃で1時間攪拌し、50℃で20時間加熱し、濃縮し、CC(PE/EA=80/1)によって精製し、化合物21b(6.50g、88%)を淡黄色油状物として得た。
化合物21b(4.80g、11.5mmol)のTHF(150mL)溶液に、N2下、−78℃でn−BuLi(6.0mL、15.0mmol)を加え、溶液をこの温度で2時間攪拌した。次いで、ジシクロヘキシルジスルフィド(3.97g、17.3mmol)のTHF(5mL)溶液を−78℃で加え、溶液を−78℃で2.5時間攪拌し、−70℃で飽和NH4Clによってクエンチし、EAで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=30/1)によって精製し、次いで、prep−HPLCによって精製し、化合物21c(450mg、8%)を無色油状物として得た。
実施例7および実施例8の工程6〜8に記載したように、化合物21cを鹸化し、次いで、trans 3−アミノ−シクロブタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩とカップリングさせ、最後に再び鹸化し、化合物21を白色固体として得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:0.76(t,J=3.2Hz,2H)、0.88(t,J=5.2Hz,2H)、1.00−1.11(m,5H)、1.33(s,9H)、1.42(s,3H)、1.54−1.58(m,4H)、2.30−2.37(m,3H)、2.46(s,3H)、2.80−2.84(m,2H)、3.10−3.14(m,1H)、4.79−4.82(m,1H)、5.97−5.99(m,1H)、7.00(s,1H)、7.14(s,1H)、7.29(s,1H)、7.45(s,1H)。MS 523.4[M+1]+。
化合物21のメチルエステル(115mg、0.21mmol)のDCM(15mL)溶液に、0℃でm−CPBA(52mg、0.30mmol)を加え、溶液をrtで一晩攪拌し、飽和Na2SO3でクエンチし、飽和Na2CO3でpH9に調節し、DCMで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、prep−TLC(PE/EA=2/1)によって精製し、化合物22a(40mg、33%)を白色固体として、化合物23a(70mg、59%)を白色固体として得た。
化合物22a(80mg、0.15mmol)をMeOH(4mL)およびH2O(1mL)の混合物に溶かした溶液にLiOH・H2O(12mg、0.29mmol)を加え、溶液をrtで一晩攪拌し、pHを4に調節し、EAで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、prep−HPLCによって精製し、化合物22(27mg、35%)を白色固体として得た。1H−NMR(400MHz,CD3OD) δ:0.79−0.82(m,2H)、0.88−0.97(m,4H)、1.10−1.20(m,2H)、1.29−1.36(m,11H)、1.44(s,3H)、1.52−1.60(m,2H)、1.77−1.80(m,1H)、2.02−2.05(m,1H)、2.32−2.39(m,2H)、2.50(s,3H)、2.59−2.65(m,2H)、2.68−2.70(m,1H)、3.02−3.07(m,1H)、4.60−4.68(m,1H)、7.28(s,1H)、7.45−7.47(m,2H)、7.71(s,1H)。MS 539.3 [M+1]+。
化合物22aについて上の工程6に記載したのと同様に、化合物23a(110mg、0.19mmol)を処理し、化合物23(70mg、65%)を白色固体として得た。1H−NMR(400MHz,CD3OD) δ:0.70(t,J=4.0Hz,2H)、0.79(t,J=4.4Hz,2H)、0.96−1.07(m,3H)、1.19−1.29(m,11H)、1.33(s,3H)、1.52−1.55(d,J=9.2Hz,1H)、1.66−1.73(m,4H)、2.21−2.28(m,2H)、2.33−2.40(m,1H)、2.45(s,3H)、2.48−2.54(m,2H)、2.92−2.97(m,1H)、4.51−4.57(m,1H)、7.00(d,J=1.6Hz,1H)、7.14(d,J=1.6Hz,1H)、7.34(s,1H)、7.42(s,1H)、8.19(d,J=7.2Hz,1H)。MS 555.3[M+1]+。
化合物3f(1.5g、2.84mmol)の乾燥THF(15mL)溶液に、N2下、NBS(531mg、2.98mmol)の乾燥THF(15mL)溶液を−78℃で加え、溶液をこの温度で20分攪拌し、冷aq.NH4Clでクエンチした。有機層を分離し、水層をEAで繰り返し抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=10/1)によって精製し、化合物24a(1.0g、59%)を褐色固体として得た。
実施例7および実施例8の工程6〜8に記載したのと同様に、化合物24aを鹸化し、次いで、メチル 4−アミノ−2,2−ジメチルブタノエート塩酸塩とカップリングさせ、最後に、再び鹸化し、化合物24を白色固体として得た。
化合物24(550mg、0.79mmol)の乾燥THF(3mL)溶液に、N2下、−78℃でn−BuLi(ヘキサン中2.5M、6.4mL、16.0mmol)を加え、溶液をrtで2時間攪拌した。次いで、NFSI(3.15g、10mmol)の乾燥THF(20mL)溶液を−78℃で加え、溶液をrtで一晩攪拌し、飽和NH4Clでクエンチし、EAで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(DCM/MeOH=20/1)によって精製し、次いで、prep−HPLCで精製し、次いでprep−TLC(PE/EA=1/2)で2回精製し(脱Br副生成物および化合物24を除去し)、化合物25(11mg、2.2%)を白色固体として得た。1H−NMR(300MHz,CDCl3) δ:0.63−0.74(m,2H)、0.88−1.04(m,3H)、1.25(s,6H)、1.27(s,9H)、1.33−1.40(m,2H)、1.53−1.57(m,3H)、1.82−1.88(m,2H)、2.25(s,3H)、2.30(d,J=6.9Hz,2H)、3.40−3.47(m,2H)、4.85(s,1H)、5.93−5.97(m,1H)、7.58(d,J=8.4Hz,1H)、7.72(s,1H)、8.44(d,J=8.4Hz,1H)。MS 632.3(M+1)+。
i−Pr2NH(9.1g、90.3mmol)のTHF(200mL)溶液に−78℃でn−BuLi(ヘキサン中2.5M、36mL)を加え、混合物を−78℃で30分攪拌し、次いで、メチル 4−ブロモ−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシレート溶液(9.8g、45.2mmol)を加えた。混合物を−78℃で2時間攪拌し、次いで、シクロヘキサンカルボン酸メトキシ−メチル−アミド(11.6g、67.7mmol)を加え、混合物を−78℃で2時間攪拌し、NH4Clで希釈し、EAで2回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、CC(PE/EA=50/1)によって精製し、化合物26a(11.6g、78%)を黄色油状物として得た。
化合物26a(500mg、1.53mmol)、2−(3−(tert−ブチル)−5−(1−メチルシクロプロピル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(720mg、2.29mmol)、Pd(dppf)Cl2(107mg)およびK2CO3(633mg、4.59mmol)のDMF(10mL)溶液をN2下、80℃で3時間攪拌し、rtまで冷却し、水で希釈し、EAで抽出した(3回)。合わせた有機層を水(3回)および塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=20/1)によって精製し、化合物26b(496mg、75%)を白色固体として得た。
化合物26b(500mg、1.15mmol)およびKOH(193mg、3.45mmol)を、MeOH(5mL)、THF(5mL)およびH2O(3mL)の混合物に溶かした溶液を還流状態で一晩攪拌し、rtまで冷却し、濃縮し、水で希釈し、濃HClでpH=5に調節し、生成した固体を濾過によって集め、減圧下で乾燥させ、化合物26c(359mg、74%)を白色固体として得た。
化合物26c(130mg、0.30mmol)、trans−3−アミノ−シクロブタンカルボン酸HCl塩(61mg、0.40mmol)、HATU(141mg、0.38mmol)およびDIEA(100mg、0.78mmol)のDMF(6mL)溶液をrtで30分攪拌し、水で希釈し、EAで2回抽出した。合わせた有機層を水(3回)および塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、prep−HPLCによって精製し、化合物26(31mg、20%)を白色固体として得た。1H−NMR(CDCl3,300MHz) δ:0.61−0.73(m,4H)、0.83−0.86(m,2H)、1.02−1.25(m,4H)、1.32(s,9H)、1.41(s,3H)、1.43−1.59(m,5H)、2.28−2.39(m,3H)、2.75−2.83(m,2H)、3.10−3.17(m,1H)、4.02(s,3H)、4.71−4.79(m,1H)、6.14(d,J=6.9Hz,1H)、6.46(s,1H)、6.98(s,1H)、7.07(s,1H)、7.29(s,1H)。MS 519.3(M+1)+。
実施例26に記載したのと同様に以下の実施例を調製した。
上述の手順を用いることによって、同じ様式で以下の化合物を調製することができる。
ジエチルブタ−2−インジオエート(1.7g、10mmol)のEtOH(20mL)溶液に、K2CO3(4.1g、30mmol)および(シクロヘキシルメチル)ヒドラジン塩酸塩(1.7g、11mmol)を加えた。反応混合物を90℃で一晩攪拌し、rtまで冷却し、2N HClで酸性化し、EA(100mL)で2回抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、生成物100a(1.5g、61%)を固体として得た。
100a(1.5g、6.0mmol)のDCM(40mL)溶液に、0℃でTEA(1.7mL、12mmol)を加えた。溶液を0℃で50分攪拌し、この時点で、DCM(15mL)中のTf2O(1.7g、6.1mmol)を滴下し、2時間攪拌し、H2O(10mL)でクエンチし、EAで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、CC(PE/EA=10/1)によって精製し、生成物100b(1.8g、78%)を固体として得た。
化合物100b(1.8g、4.6mmol)のジオキサン(15mL)溶液に、Pd(Ph3)4(100mg)、2−(3−tert−ブチル−5−(1−メチルシクロプロピル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.6g、5mmol)、K2CO3(1.6g、11mol)およびH2O(3mL)をN2下で加えた。反応物を90℃で一晩攪拌し、濃縮し、CCによって精製し、化合物100c(423mg、21%)を白色固体として得た。
化合物100c(423mg、1.0mmol)のTHF(5mL)溶液に、N2下、LiOH(100mg)およびH2O(1mL)を加えた。反応物をrtで一晩攪拌し、2N HClで酸性化し、EA(100mL)で2回抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、化合物100d(390mg、99%)を固体として得た。
化合物100d(100mg、0.25mmol)のDCM(5mL)溶液に、HATU(115mg、0.3mmol)、Et3N(55mg、0.5mmol)およびtrans−3−アミノシクロブタンカルボン酸(55mg、0.5mmol)を加え、混合物を一晩攪拌し、蒸発させ、prep−HPLCによって精製し、化合物100(15mg、13%)を得た。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:8.38(d,1H,J=8.0Hz)、7.31(s,1H)、7.24(s,1H)、7.07(s,1H)、6.71(s,1H)、4.56−4.62(m,1H)、3.97(d,2H,J=7.6Hz)、2.91−2.87(m,1H)、2.38−2.42(m,4H)、1.80−1.84(m,2H)、0.77−1.83(m,27H)。LC/MS(ESI):m/z 492.3(M+H)+。
実施例100と同様に以下の実施例を調製した(実施例4に記載したようにエステルは場合により鹸化された)。
実施例312に記載したのと同様に以下の実施例を調製した。
実施例314に記載したのと同様に以下の実施例を調製した。
実施例315に記載したのと同様に以下の実施例を調製した。
1−シクロヘキシルプロパン−2−オン(10.0g、71.3mmol)およびシュウ酸ジエチル(10.5g、71.3mmol)を一緒に混合し、次いで、乾燥EtOH(200mL)およびNa(1.8g、78.4mmol)をN2下、攪拌しつつ、0℃で作られたNaOEt(78.4mmol)溶液に加えた。15分攪拌した後、溶液をrtまで加温し、一晩攪拌し、aq.NH4Cl(200mL)で希釈し、EAで2回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=20/1)によって精製し、化合物105a(8.6g、57%)を無色油状物として得た。
化合物105a(5.5g、25.9mmol)の乾燥EtOH(50mL)の攪拌した溶液に、0℃で、N2H4・H2O(1.3g、29.8mmol)のEtOH(10mL)溶液を加えた。得られた溶液をrtで1時間攪拌し、還流状態で4時間加熱し、濃縮し、CC(PE/EA=6/1)によって精製し、化合物105b(3.9g、64%)を白色固体として得た。
化合物105b(2.7g、11.4mmol)、P10(2.6g、17.2mmol)、Cu(OAc)2(3.1g、17.2mmol)およびピリジン(0.5mL)の乾燥DMF(30mL)溶液をN2下、85℃で一晩攪拌した。得られた溶液を濃縮し、水で希釈し、DCMで2回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=15/1)によって精製し、化合物105c(800mg、17%)を白色固体として得た。
化合物105c(400mg、0.95mmol)のDCM(10mL)溶液にSO2Cl2(0.22mL、2.72mmol)を滴下した。溶液をrtで2時間攪拌し、aq.NaHCO3でクエンチし、DCMで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=20/1)によって精製し、化合物105d(110mg、26%)を白色固体として得た。
化合物105d(100mg、0.24mmol)をTHF(5mL)およびH2O(2mL)の混合物に溶解した溶液にLiOH・H2O(100mg、2.4mmol)を加え、溶液を60℃で2時間攪拌した。溶液を濃縮し、2N HClを用いてpHを2に調節し、混合物をDCMで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=10/1)によって精製し、化合物105e(80mg、77%)を白色固体として得た。
化合物105e(80mg、0.185mmol)、HATU(90mg、0.236mmol)、DIPEA(33mg、0.236mmol)および(3−メチルオキセタン−3−イル)メチルアミン(37mg、0.370mmol)のDMF(5mL)溶液をrtで20分攪拌し、H2OおよびEAで希釈した。有機層を水(3回)および塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、prep−TLCによって精製し、化合物105(40mg、42%)を白色粉末として得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.14(s,2H)、7.12−7.10(m,1H)、4.58(d,J=6.0Hz,2H)、4.39(d,J=6.0Hz,2H)、3.62(d,J=6.0Hz,2H)、2.62(d,J=7.6Hz,2H)、1.56−1.51(m,3H)、1.51(s,3H)、1.40−1.36(m,21H)、1.09−1.06(m,3H)、0.93−0.90(m,2H)。シクロヘキシル−CH2とピリジン−Hの間のNOEを観察した。MS 515(M+1)+。
化合物105b(1.0g、4.2mmol)のMeCN(10mL)溶液にSelectfluor(2.0g、5.7mmol)を加え、溶液をrtで一晩攪拌した。生成した固体を濾別し、濾液を濃縮し、CC(PE/EA=15/1)によって精製し、化合物106a(410mg、38%)を黄色固体として得た。
実施例105に記載したのと同様の手順に従って、実施例106を中間体106aから得た。1−HNMR(400MHz,CDCl3) δ:7.15(s,2H)、6.99(m,1H)、4.58(d,J=6.0Hz,2H)、4.40(d,J=6.0Hz,2H)、3.63(d,J=6.0Hz,2H)、2.58(d,J=7.6Hz,2H)、1.64−1.54(m,6H)、1.42−1.38(m,21H)、1.15−1.11(m,3H)、0.93−0.90(m,2H)。シクロヘキシル−CH2とピリジン−Hの間のNOEを観察した。MS 499(M+1)+。
エチル 4,4,4−トリフルオロブタ−2−イノエート(2.0g、12mmol)の乾燥Et2O(30mL)溶液に、0℃でエチルジアゾアセテート(1.4g、12mmol)を滴下した。溶液を0℃で15分攪拌し、次いで、rtまで加温し、さらに13時間攪拌し、濃縮し、CC(PE/EA=10/1)によって精製し、化合物107a(2.0g、59%)を白色固体として得た。
ピラゾールを塩素化することなく、実施例315について記載したのと同様の手順を用い、実施例107を中間体107aから調製した。1H−NMR(300MHz,CDCl3) δ:7.10(s,2H)、4.55(d,J=6.0Hz,2H)、4.39(d,J=6.0Hz,2H)、3.60(d,J=6.6Hz,2H)、2.66(d,J=7.5Hz,2H)、1.60−1.54(m,2H)、1.53−1.40(m,4H)、1.39−1.33(m,21H)、1.09−1.03(m,3H)、0.83−0.72(m,2H)。シクロヘキシル−CH2とピリジン−Hの間のNOE効果を観察した。MS 549(M+1)+。
化合物100/6のメチルエステル(100mg、0.16mmol)のMeCN(2mL)溶液に、NCS(22mg、0.16mmol)のMeCN(1mL)溶液を加え、溶液を50℃で2時間攪拌し、水でクエンチし、EAで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=2/1)によって精製し、次いで、prep−TLCによって精製し、化合物108a(64mg、75%)を白色固体として得た。
化合物108a(64mg、0.10mmol)を、MeOH(2mL)およびH2O(1mL)の溶液に溶かした溶液に、LiOH・H2O(42mg、1.0mmol)を加え、溶液をrtで一晩攪拌し、濃縮し、H2Oで希釈し、1N HClでpH=5に調節し、DCMで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、prep−TLCによって精製し、化合物108(45mg、72%)を白色固体として得た。1H−NMR(300 MHz,CDCl3) δ:0.75−0.84(m,2H)、1.08−1.14(m,3H)、1.18−1.27(m,13H)、1.45−1.49(m,2H)、1.64−1.66(m,3H)、1.79−1.85(m,1H)、2.43−2.53(m,2H)、2.79−2.87(m,2H)、3.17−3.23(m,1H)、3.89(d,J=7.5Hz,2H)、4.75−4.84(m,2H)、7.05(d,J=7.8Hz,1H)、7.73(dd,J=8.1,1.5Hz,1H)、7.85(s,1H)、8.47(d,J=8.1Hz,1H)。MS 617.2(M–1)–。
化合物100/7のメチルエステル(230mg、0.37mmol)のMeCN(5mL)溶液に、rtでSelectfluor(400mg、1.12mmol)を加え、次いで、溶液を90℃で4時間攪拌した。第2のバッチのSelectfluor(260mg、0.75mmol)を加え、溶液を再び90℃で2時間攪拌し、水でクエンチし、EAで2回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、prep−TLCによって精製し、未精製化合物109a(110mg、30%の出発物質を含む)を黄色固体として得た。
化合物109a(110mg)をMeOH(4mL)およびH2O(0.5mL)の混合物に溶解した溶液に、KOH(22mg、0.52mmol)を加え、溶液を80℃で1時間攪拌し、濃縮し、1N HClでpH=6に調節し、EAで2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、SFCによって精製し、化合物109(50mg、2工程で39%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ:0.76−0.84(m,2H)、1.07−1.20(m,3H)、1.26−1.30(m,16H)、1.45−1.48(m,2H)、1.60−1.64(m,2H)、1.79−1.81(m,1H)、1.92−1.96(m,2H)、3.49−3.54(m,2H)、3.90(d,J=7.2Hz,2H)、4.78(s,1H)、6.79(t,J=5.2Hz,1H)、7.73(d,J=8.4Hz,1H)、7.86(s,1H)、8.44(d,J=8.0Hz,1H)。MS 619.2(M+1)+。
エチル 5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(7.00g、45.0mmol)およびK2CO3(24.9g、180mmol)の攪拌したACN(500mL)懸濁物に、シクロヘキシルクロリド(5.34g、45.0mmol)を加え、懸濁物を16時間還流させ、rtまで冷却し、濾過し、固体をACNで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、CC(PE/EA=2/1)によって精製し、化合物110a(8.36g、78%)を白色固体として得た。NOEスペクトルによって、シクロヘキシル−Hとピラゾール−Hの間のNOEを観察した。
化合物110a(7.50g、31.5mmol)、2−(3−(tert−ブチル)−5−(1−メチルシクロプロピル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(15.7g、50.0mmol)、ピリジン(3.16g、40mmol)およびCu(OAc)2(9.98g、50mmol)のDMF(200mL)懸濁物をN2下、40℃で36時間攪拌し、rtまで冷却し、固体を濾別した。濾液を濃縮し、CC(PE/EA=3/1)によって精製し、化合物110b(2.45g、18%)を淡黄色固体として得た。
化合物110b(187mg、0.44mmol)をMeOH(5mL)およびH2O(0.5mL)の溶液に溶解した溶液に、KOH(28mg、0.50mmol)を加え、次いで、溶液をrtで4時間攪拌した。得られた溶液を濃縮し、未精製化合物110c(190mg)を淡黄色固体として得た。
化合物110c(190mg、0.44mmol)およびDIEA(115mg、0.89mmol)のDMF(6mL)溶液に、N2下、trans−3−アミノシクロブタンカルボン酸(72mg、0.44mmol)およびHATU(168mg、0.44mmol)を0℃で加え、溶液をrtで4時間攪拌し、水で希釈し、EAで抽出した(3回)。合わせた有機層を水(3回)および塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、prep−HPLCによって精製し、化合物110(70mg、2工程で32%)を白色固体として得た。1H−NMR(CDCl3,300MHz) δ:0.74−0.78(m,2H)、0.89−0.92(m,2H)、1.25−1.41(m,12H)、1.44(s,3H)、1.53−1.79(m,5H)、1.96−2.02(m,2H)、2.34−2.45(m,2H)、2.75−2.83(m,2H)、3.09−3.15(m,1H)、4.26−4.31(m,1H)、4.79−4.86(m,1H)、6.21(s,1H)、7.28(t,J=1.8Hz,1H)、7.37(t,J=1.8Hz,1H)、7.48(t,J=1.8Hz,1H)。MS 494.3(M+1)+。
化合物110b(1.00g、2.36mmol)のDMF(15mL)溶液に、0℃でNCS(446mg、3.43mmol)を何回かに分けて加え、溶液を55℃で一晩攪拌し、rtまで冷却し、水でクエンチし、EAで2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=3/1)によって精製し、化合物111a(990mg、91%)を白色固体として得た。
実施例110の工程3および工程4に記載されるように実施例111aを処理し、化合物111(36mg、2工程で16%)を白色固体として得た。 1H−NMR(CDCl3,300MHz) δ:0.76−0.79(m,2H)、0.88−0.91(m,2H)、1.16−1.25(m,3H)、1.35(s,9H)、1.44(s,6H)、1.52−1.64(m,2H)、1.78−1.82(m,2H)、2.38−2.49(m,2H)、2.73−2.82(m,2H)、3.09−3.20(m,1H)、4.40−4.48(m,1H)、4.69−4.81(m,1H)、7.10(d,J=7.2Hz,1H)、7.29(t,J=1.8Hz,1H)、7.31(t,J=1.8Hz,1H)、7.39(t,J=1.8Hz,1H)。MS 528.3 [M+1]+。
実施例111に記載したのと同様に以下の実施例を調製した。
4−ブロモ−N−(tert−ブチル)−2,3−ジクロロベンゼンスルホンアミド(2.04g、5.65mmol)トリ(o−トリル)ホスフィン(345mg、1.13mmol)およびTEA(2g、19.8mmol)のACN(20mL)中の混合物にN2を10分間バブリングし、次いで、Pd(OAc)2(125mg、0.57mmol)および1−(ビニルオキシ)ブタン(680mg、6.78mmol)を加えた。混合物をN2下、80℃で16時間攪拌し、rtまで冷却し、2N HClで希釈し、rtで1時間攪拌し、EAで抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(EA/PE=1/4)によって精製し、化合物112a(730mg、40%)を白色固体として得た。
Na(63mg、2.72mmol)をrtで乾燥EtOH(20mL)にゆっくりと加えた。Naを溶解した後、氷浴で冷却しつつ、溶液を、化合物112a(730mg、2.26mmol)のEtOH(30mL)溶液に加え、さらに1時間攪拌した。シュウ酸ジエチル(400mg、2.72mmol)を加え、混合物をrtで一晩攪拌し、濃縮し、EAで希釈し、1N HClで洗浄した。有機層を水(3回)および塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物112b(850mg、89%)を黄色油状物として得た。
化合物112b(850mg、2.0mmol)のEtOH(5mL)溶液に、(シクロヘキシルメチル)ヒドラジン(347mg、2.1mmol)および濃HCl(0.2mL)を一度に加えた。混合物をrtで一晩攪拌し、濃縮し、水およびEAで希釈し、飽和NaHCO3溶液を用いてpH=7〜8に調節し、水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、prep−TLC(EA/PE=1/4)によって精製し、化合物112c(680mg、66%)を白色固体として得た。
実施例100に記載したのと同様に、化合物112cを鹸化し、アミンとカップリングさせ、化合物112を白色固体として得た。 1H−NMR(400MHz,CD3OD) δ:0.78−0.84(m,2H)、1.09−1.22(m,3H)、1.25(s,9H)、1.44−1.48(m,2H)、1.60−1.63(m,3H)、1.77−1.82(m,1H)、2.45−2.53(m,2H)、2.63−2.68(m,2H)、3.07−3.12(m,1H)、3.89(d,J=6.8Hz,2H)、4.74−4.78(m,1H)、6.85(s,1H)、7.60(d,J=8.0Hz,1H)、8.22(d,J=8.0Hz,1H)。MS 585.2[M+1]+。
実施例112に記載したのと同様に以下の実施例を調製した。
化合物112c(150mg、0.291mmol)のACN(10mL)溶液に、rtでNCS(200mg、1.50mmol)を加えた。溶液を80℃で一晩攪拌し、冷却し、濃縮し、prep−TLCによって精製し、化合物113a(150mg、94%)を白色固体として得た。
実施例100に記載したのと同様に、化合物113aを鹸化し、適切なアミンとカップリングさせ、化合物113を白色固体として得た。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6) δ:0.71−0.78(m,2H)、0.99−1.08(m,3H)、1.15(s,9H)、1.30−1.42(m,2H)、1.51−1.63(m,4H)、1.77−1.80(m,6H)、1.93−1.97(m,6H)、3.67−3.73(m,1H)、3.87−3.92(m,1H)、7.31(s,1H)、7.71(d,J=8.4Hz,1H)、8.10(s,1H)、8.17(d,J=8.4Hz,1H)、12.09(br s,1H)。MS 673.2[M+1]+。
4−ブロモ−N−(tert−ブチル)ナフタレン−1−スルホンアミド(1.0g、2.93mmol)および85%ヒドラジン水和物(1mL)のメトキシルエタノール(10mL)溶液を加熱して3時間還流させ、rtまで冷却し、濃縮し、CC(PE/EA=5/1)によって精製し、化合物114aを白色固体(300mg、35%)として得た。
水素化ナトリウム(223mg、9.28mmol)を、N2下、攪拌しつつ、NaCl/氷浴で冷却したEtOH(10mL)にゆっくりと加えた。1−シクロヘキシルプロパン−2−オン(1.0g、7.14mmol)およびシュウ酸ジエチル(1.04g、7.14mmol)を一緒に混合し、次いで、冷NaOEt溶液に加えた。5分攪拌した後、反応物をrtまで加温した。10分後、反応物が固化し、さらなる10mLのEtOHを加えた。5時間攪拌した後、0℃、1N HClで反応をクエンチし、DCMで抽出した。合わせた有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=5:1)によって精製し、化合物114b(1.0g、59%)を黄色油状物として得た。
114a(200mg、0.68mmol)および114b(196mg、0.82mmol)の酢酸(10mL)溶液を16時間還流させ、rtまで冷却し、溶媒を除去した。残渣をEAとH2Oとに分配した。有機層を水で洗浄し、飽和炭酸水素塩および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製材料をCC(PE/EA=5:1)によって精製し、化合物114c(200mg、59%)をシロップ状物として得た。
化合物114c(200mg、0.4mmol)のDCM(10mL)溶液に、0℃でSO2Cl2(38.8μL、0.48mmol)を加えた。混合物をrtまで加温し、rtで5時間攪拌し、飽和aq.Na2CO3で洗浄し(30mL×4回)、有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、化合物114d(200mg、94%)を黄色油状物として得た。
化合物114d(100mg、0.23mmol)のMeOH(10mL)溶液に、rtで4M NaOH(18.4mg、0.46mmol)を加えた。得られた溶液をrtで1時間攪拌し、次いで、加温してさらに5時間還流させた。水(50mL)を加え、次いで、2N HClによって酸性化し、EAで抽出した(50mL×3回)。合わせたEA相を濃縮し、化合物114e(80mg、84%)を無色固体として得た。
化合物114e(100mg、0.2mmol)のDMF(5mL)溶液に、N2下、rtでHATU(91.2mg、0.24mmol)およびDIPEA(66μL、0.4mmol)を加え、得られた溶液をrtで45分攪拌した。次いで、(trans)−メチル 3−アミノシクロブタンカルボキシレート(33mg、0.2mmol)を加え、攪拌をさらに2時間続けた。水(50mL)を加え、混合物をEAで抽出した(50mL×3回)。合わせたEA層を濃縮し、未精製化合物114f(100mg、84%)を黄色油状物として得た。
化合物114f(100mg、0.16mmol)のMeOH(5mL)溶液に、rtで4N NaOH(12.8mg、0.32mmol)を加えた。得られた溶液をこの温度で1時間攪拌し、次いで、加温してさらなる5時間還流させた。水(50mL)を加え、次いで、2N aq.HClによって酸性化し、EAで抽出した(50mL×3回)。合わせた有機相を濃縮して未精製生成物を得て、prep−HPLCによって精製し、化合物114(25mg、26%)を白色固体として得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:8.74(d,1H,J=8.8Hz)、8.48(d,1H,J=8.0Hz)、8.80−8.78(t,1H,J=7.6Hz) 7.68−7.65(t,1H,J=8.0Hz)、7.59(d,1H,J=7.6Hz) 7.04(d,1H,J=7.6Hz)、4.78−4.74(m,1H)、4.71(s,1H)、3.15−3.11(m,1H)、2.80−2.74(m,2H)、2.46−2.38(m,3H)、2.28−2.25(m,1H)、1.53(m,4H)、1.43(m,2H)、1.24(s,9H)、0.97−0.92(m,3H)、0.74−0.71(m,2H)。MS 601.3(M+1)+。
実施例114と同様に以下の実施例を調製した。
上述の手順を用い、同じ様式で以下の化合物を調製することができる。
化合物5a(9.0g、50mmol)のDMF(80mL)溶液に、0℃でNaH(60%、2.6g、65mmol)を何回かに分けて加え、溶液をrtで1時間攪拌し、SEMCl(10.0g、60mmol)を滴下し、次いで、30℃で1時間加熱し、
飽和NH4Clに注ぎ、EAで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=25/1)によって精製し、化合物300a(13.2g、85%)を黄色油状物として得た。
化合物300a(3.81g、12.2mmol)の乾燥THF(150mL)溶液に、0℃でPhMgBr(1M THF溶液、14.7mL)を加え、溶液をrtで2時間攪拌し、飽和NH4Clでクエンチし、EAで抽出した。有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、未精製化合物300b(6.11g)を黄色油状物として得た。
化合物300b(6.11g、15.7mmol)のDCM(200mL)溶液にDess−Martinペルヨージナン(13.0g、30.6mmol)を加え、溶液をrtで2時間攪拌し、飽和NaHCO3で希釈し、DCMで抽出した。有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=50/1)によって精製し、化合物300c(3.52g、2工程で58%)を黄色油状物として得た。
化合物300c(3.52g、9.08mmol)をTBAF(THF中1M、120mL)溶液に溶解し、溶液を一晩還流させ、rtまで冷却し、飽和NH4Clでクエンチし、EAで抽出した。有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=25/1)によって精製し、化合物300d(2.10g、90%)を白色固体として得た。
化合物300d(350mg、1.36mmol)、化合物P2b(400mg、1.50mmol)、(1R,2R)−1N,2N−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(197mg、1.36mmol)、CuI(259mg、1.36mmol)、K3PO4(577mg、2.72mmol)を、トルエン(30mL)に加え、懸濁物をN2下48時間還流させ、濾過し、ケーキをEAで洗浄した。合わせた濾液を水および塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=50/1)によって精製し、化合物300e(190mg、32%)を白色固体として得た。
化合物300e(190mg、428μmol)およびt−BuOK(576mg、5.14mmol)を、DMSO(3.5mL)およびH2O(0.5mL)の混合物に溶解した溶液を90℃で一晩攪拌し、0℃まで冷却し、水で希釈し、濃HClでpH=5に調節し、EAで抽出した(3回)。合わせた有機層を水(3回)および塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物300f(150mg、84%)を淡黄色固体として得た。
化合物300f(150mg、0.36mmol)、trans メチル 3−アミノシクロブタンカルボキシレートHCl塩(66mg、0.40mmol)、HATU(206mg、0.54mmol)およびDIPEA(140mg、1.08mmol)のDMF(5mL)溶液をrtで一晩攪拌し、水でクエンチし、EAで2回抽出した。合わせた有機層を水(3回)および塩水によって連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物300(160mg、84%)を黄色固体として得た。
化合物300(160mg、0.304mmol)を実施例6に記載するように脱保護し、化合物301(52mg、33%)を淡黄色固体として得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:0.64−0.71(m,4H)、1.18(s,9H)、1.28(s,3H)、2.31−2.40(m,5H)、2.80−2.86(m,2H)、3.11−3.16(m,1H)、4.80−4.86(m,1H)、6.04(d,J=6.8Hz,2H)、6.82(d,J=1.6Hz,1H)、6.90(t,J=1.6Hz,1H)、7.02(s,1H)、7.21(t,J=8.0Hz,2H)、7.34(t,J=7.2Hz,1H)、7.44(s,1H)、7.54(d,J=6.8Hz,2H)。MS 513.3(M+1)+。
5−(4−(N−(tert−ブチル)スルファモイル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(EP12004186.8号またはUS61/566,055号に記載するように合成)を、上に記載したのと同様に(4−(エチルスルホニル)フェニル)メタンアミンとカップリングさせ、化合物302を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:0.61−0.67(m,2H)、0.97−1.06(m,3H)、1.25−1.58(m,18H)、2.65(s,3H)、3.09(dd,J=7.2Hz,7.6Hz,2H)、3.82(d,J=6.8Hz,2H)、4.68−4.70(m,3H)、6.27(t,J=6.0Hz,1H)、6.42(s,1H)、7.53(d,J=8.0Hz,2H)、7.62(d,J=6.8Hz,1H)、7.80(s,1H)、7.86(d,J=8.4Hz,2H)、8.31(d,J=8.4Hz,1H)。MS 682.2(M+1)+。
実施例302と同様に以下の実施例を調製した。
MeMgBr(30mL、90mmol)の3M溶液に、乾燥Et2O(50mL)中の6.04g(90mmol)のピロールをrtで加えた。混合物を加熱して30分還流させ、0℃まで冷却し、次いで、乾燥Et2O(10mL)に溶解したシクロヘキサンカルボニルクロリド(6.6g、45mmol)を反応混合物に滴下した。添加を終了した後、混合物を加熱して2時間還流させ、rtまで冷却し、sat.NH4Clに注いだ。有機層を分離し、EAで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、CC(EA/PE=10/1)によって精製し、化合物303a(4.9g、62%)を油状物として得た。
化合物303a(17.7g、100mmol)および99%ヒドラジン水和物(6.0mL)の混合物をジエチルグリコール(70mL)で加熱して1.5時間還流させた。過剰なヒドラジン水和物および水を留去し、混合物を冷却した。KOH(12g、210mmol)を何回かに分けて加え、次いで、混合物を還流状態で4時間加熱し、冷却し、水(500mL)に注ぎ、Et2Oで抽出し(3回)、合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、次の反応に直接使用した。
化合物303b(16.3g、100mmol)をDCM(100mL)に溶解した溶液にDMAP(1.22g、10mmol)を加えた。混合物をrtで一晩攪拌し、1N HCl(50mL)で希釈し、有機層を分離し、水層をEAで抽出した(3回)。合わせた有機層を水、塩水、Na2SO4で洗浄し、濾過し、蒸発させ、CC(PE/EA=100/1)によって精製し、化合物303c(17.8g、68%)を油状物として得た。
Ar下、−78℃で、n−BuLiのヘキサン1.6M溶液(46.5mL、75mmol)を、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(12.6mL、75mmol)の乾燥THF(250mL)溶液に加えた。混合物を30分攪拌し、次いで、乾燥THF(50mL)中の化合物303c(15.8g、60mmol)を加えた。混合物を−78℃で1時間攪拌し、次いで、0℃でさらに1時間攪拌し、次いで、クロロギ酸メチル(6.95mL)に移し、0℃でさらに1時間攪拌した。飽和NH4Cl(100mL)をrtで加えた。有機層を分離し、水層をEAで抽出した(3回)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、CC(PE/EA=100/1)によって精製し、化合物303d(11.6g、62%)を得た。
化合物303d(11.6g、36mmol)を20% TFA/DCM(20mL)溶液で処理した。反応が終わった後、溶媒を除去し、化合物303e(定量的)を得た。
化合物303e(2.21g、10mmol)の乾燥CHCl3(50mL)を氷冷した溶液にNBS(1.96g、11mmol)を1時間かけて何回かに分けて加え、混合物をrtで12時間攪拌し、氷冷した2N NaOH(20mL)に注ぎ、CHCl3で抽出した。合わせた抽出物を水(20mL)で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、CC(PE/EA=100/1)によって精製し、化合物303f(2.04g、68%)を得た。
化合物303f(2.04g、6.8mmol)のDCM(20mL)溶液にDMAP(0.22g、0.06mmol)を加えた。混合物をrtで一晩攪拌し、1N HCl(20mL)で希釈し、EAで抽出した(3回)。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、CC(PE/EA=100/1)によって精製し、化合物303g(2.39g、88%)を得た。
Ar下、密閉したマイクロ波容器に、化合物303g(100mg、0.25mmol)、ホウ酸エステル(100mg、0.32mmol)、Cs2CO3(200mg、0.62mmol)、Pd(dppf)Cl2(30mg)、ジオキサン(3mL)および5滴の水を加えた。マイクロ波を照射しつつ混合物を1時間で130℃まで加熱し、水(20mL)およびEA(20mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をEAで抽出した(3回)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、CC(PE/EA=100/1)によって精製し、化合物303h(68mg、67%)を得た。
化合物303h(68mg、0.17mmol)を、60℃で、4N NaOH(5mL)およびMeOH(10mL)を用いて4時間処理した。混合物を0℃まで冷却し、2N HCl(11mL)でpH<4に調節し、EAで抽出した(3回)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、化合物303iを得た。
化合物303i(62mg、0.17mmol)のDMF(3mL)溶液にHATU(77mg、0.2mmol)およびTEA(40mg、0.4mmol)を加えた。混合物をrtで30分攪拌し、次いで、NH4Cl(42mg、0.8mmol)を加えた。混合物を一晩攪拌し、水(10mL)およびEA(10mL)で希釈し、EAで抽出した(3回)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、prep−HPLCによって精製し、純粋な化合物303(26%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:9.18(br s,1H)、7.32(s,1H)、7.21(s,2H)、6.69(s,1H)、5.57(br s,2H)、2.62(d,2H,J=6.0Hz)、1.80−1.65(m,6H)、1.36(s,18H)、1.25−1.10(m,3H)、1.00−0.90(m,2H)。MS 395(M+1)。
化合物303h(102mg、0.25mmol)のDMF(10mL)溶液に、N2下、0℃でNaH(16mg、60%、0.4mmol)を一度に加えた。混合物を0℃で30分攪拌し、次いでCH3I(42mg、0.3mmol)を加えた。混合物をrtで2時間攪拌し、水(10mL)およびEA(10mL)で希釈し、EAで抽出した(3回)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、未精製生成物(84mg、80%)を得た。
化合物304a(84mg、0.2mmol)を60℃で4N NaOH(5mL)およびMeOH(10mL)を用いて4時間処理した。混合物を0℃まで冷却し、2N HCl(11mL)でpH<4に調節し、EAで抽出した(3回)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、化合物304bを得た。
化合物304b(84mg、0.2mmol)のDMF(3mL)溶液にHATU(77mg、0.2mmol)およびTEA(40mg、0.4mmol)を加えた。混合物をrtで30分攪拌し、次いで、NH4Cl(42mg、0.8mmol)を加えた。混合物を一晩攪拌し、水(10mL)およびEA(10mL)で希釈し、EAで抽出した(3回)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、prep−HPLCによって精製し、純粋な化合物304(20%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.32(s,1H)、7.17(s,2H)、6.69(s,1H)、5.51(br s,2H)、3.92(s,3H)、2.62(d,2H,J=6.0Hz)、1.65−1.55(m,6H)、1.35(s,18H)、1.20−1.05(m,3H)、0.90−0.80(m,2H)。MS 409(M+1)。
化合物305を実施例1に記載したのと同様に調製した。1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:0.71−0.76(m,2H)、0.96−1.02(m,3H)、1.08−1.12(m,1H)、1.33(s,18H)、1.41−1.49(m,2H)、1.54−1.56(m,1H)、1.78(m,2H)、2.29(s,3H)、2.35(d,J=7.2Hz,2H)、5.58(br s,2H)、7.07(d,J=1.6Hz,2H)、7.23(s,1H)、7.42−7.43(m,1H)。MS 409(M+1)。
メチル 5−アミノ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシレート(6.5g、45mmol)を、濃H2SO4(6mL)および水(100mL)の混合物に懸濁させた。次いで、この懸濁物にNaNO2(6.4g、67mmol)の水溶液を−3℃で加えた。−3℃で30分後、新しく調製したCuBr(4.2g、21mmol)およびKBr(13.0g、91mmol)の水溶液を滴下した。25℃で3時間攪拌した後、混合物をEAで抽出した。未精製生成物をCC(DCM/CH3OH=20/1)によって精製し、化合物306a(5.5g、58%)を白色固体として得た。
60%NaH(1.00g、25mmol)の乾燥DMF(50mL)懸濁物に、0℃で化合物306a(4.10g、20mmol)の乾燥DMF(50mL)溶液を滴下した。得られた懸濁物を同じ温度で30分攪拌し、(ブロモメチル)シクロヘキサン(3.54g、20mmol)の乾燥DMF(20mL)溶液で処理した。得られた混合物をrtで一晩攪拌し、氷に注ぎ、Et2Oで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させ、prep−HPLCによって精製し、白色固体としての化合物306b(1.5g、24%)と、2.3gの望ましくない位置異性体を得た。
化合物306b(1.0g、3.3mmol)を10% NH3/CH3OH溶液(50mL)に懸濁させ、rtで2日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、化合物306c(0.9g、95%)を白色固体として得た。
化合物P8(1.5g、5.0mmol)、Pd(PPh3)4(150mg、0.20mmol)、K2CO3(0.6g、4.3mmol)および化合物306c(0.5g、1.6mmol)をジオキサン/H2O(3:1、40mL)に懸濁させ、N2下、120℃で一晩加熱し、rtまで冷却し、濃縮し、prep−HPLCによって精製し、化合物306(65mg、11%)を白色固体として得た。1H−NMR(CDCl3,400MHz) δ:0.95−1.01(m,2H)、1.17−1.34(m,3H)、1.50(s,18H)、1.65−1.73(m,5H)、2.12−2.20(m,1H)、4.05(d,J=8Hz,2H)、5.57(s,1H)、5.74(s,1H)、7.12(s,1H)、7.41(s,2H)。MS 413(M+1)。
N2下、化合物306a(2.0g、6.7mmol)、Pd(PPh3)4(800mg、0.7mmol)、K2CO3(1.9g、13.4mmol)および(3,5−ジ−tert−ブチルフェニル)ホウ酸(3.7g、16.8mmol)のDMF(50mL)溶液を90℃で一晩加熱した。混合物をrtまで冷却し、水で希釈し、EAで抽出した。混合物を濃縮し、CC(PE/EA=10/1)によって精製し、化合物307a(1.7g、62%)を白色固体として得た。
化合物307a(0.9g、2.18mmol)のTHF(15mL)溶液に、LiOH・H2O(700mg、16.7mmol)の水(5mL)溶液を加えた。rtで一晩攪拌した後、得られた溶液を濃縮し、水(10mL)で希釈し、pH=5に調節し、EAで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=5/1)によって精製し、化合物307b(650mg、75%)を白色固体として得た。
化合物307b(200mg、0.50mmol)の乾燥DCM(10mL)溶液に、オキサリルクロリド(200mg、1.6mmol)および1滴のDMFを連続して0℃で加え、溶液をrtで1時間攪拌し、濃縮し、THF(3mL)で希釈し、シクロプロピルアミン(0.5mL)を加えた。混合物をrtで1時間攪拌し、濃縮し、CC(EA/PE=2/3)によって精製し、化合物307(100mg、50%)を白色固体として得た。1H−NMR(CDCl3,400MHz) δ:0.67−0.69(2H,m)、0.86−0.90(4H,m)、1.15−1.21(4H,m)、1.36(18H,s)、1.58−1.64(4H,m)、2.08(1H,m)、2.98(1H,m)、4.01(2H,d,J=8.0Hz)、7.29(1H,s)、7.37(2H,s)、7.57(1H,s)。MS 437(M+1)。
化合物306a(400mg、1.3mmol)、Pd(PPh3)4(120mg、0.1mmol)、K2CO3(400mg、3.0mmol)および化合物P9(1.5g、6.0mmol)のDMF(10mL)溶液をN2下、80℃で一晩加熱した。得られた溶液をrtまで冷却し、水で希釈し、EAで抽出した(3回)。合わせた有機層を水(3回)および塩水で連続して洗浄し、濃縮し、CC(PE/EA=10/1)によって精製し、化合物308a(100mg、18%)を白色固体として得た。
化合物308a(100mg、0.23mmol)のジオキサン(5mL)溶液に6N HCl(5mL)を加え、溶液をrtで2時間攪拌し、濃縮し、水で希釈し、EAで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=5/1)によって精製し、化合物308b(80mg、90%)を固体として得た。
化合物308b(80mg、0.21mmol)のNH3/MeOH(6M、10mL)溶液を密閉した管に入れ、70℃で一晩攪拌し、濃縮し、CC(EA/PE=1/10)によって精製し、化合物308(28mg、36%)を白色固体として得た。1H−NMR(CDCl3,400MHz) δ:0.82−0.95(2H,m)、1.11−1.26(4H,m)、1.45(9H,s)、1.60−1.68(4H,m)、2.08(1H,m)、2.32(3H,s)、4.04(2H,d,J=8.0Hz)、5.16(1H,s)、5.67(1H,s)、7.07(1H,s)、7.28(1H,s)、7.35(1H,s)。MS 371(M+1)。
実施例308に記載したのと同様に以下の実施例を調製した。
シクロヘキサンカルバルデヒド(5.00g、44.6mmol)およびヒドラジンカルボチオアミド(4.06g、44.6mmol)のMeOH(35mL)中の混合物をrtで一晩攪拌した。NaBH4(4.41g、117mmol)をrtでゆっくりと加え、混合物を2時間攪拌し、飽和aq.NH4Clでクエンチし、濃縮し、EAで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、未精製化合物309a(9.5g)を無色固体として得た。
3,5−ジ−tert−ブチル安息香酸(4.14g、17.7mmol)およびDMF(0.1mL)の乾燥DCM(20mL)溶液にrtで(COCl)2(4mL、420mmol)を加え、混合物をrtで1時間攪拌し、濃縮し、乾燥DCM(10mL)で希釈した。2−(シクロヘキシルメチル)ヒドラジンカルボチオアミド(3.31g、17.7mmol)およびDIPEA(9.5mL、53.1mmol)の乾燥DCM(30mL)溶液に、3,5−ジ−tert−ブチルベンゾイルクロリドの乾燥DCMの第1の上述の溶液をrtで加え、混合物をrtで1時間攪拌し、濃縮し、prep−HPLCによって精製し、化合物309b(2.0g、28%)を黄色固体として得た。
化合物309b(1.96g、4.86mmol)の10%aq.炭酸ナトリウム(40mL懸濁物を加熱して2時間還流させ、rtまで冷却し、濃HClでpH3〜4に酸性化した。沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させ、化合物309c(1.70g、90%)を白色固体として得た。
化合物309c(425mg、1.10mmol)、NCS(585mg、4.43mmol)のDCM(10mL)溶液を2時間攪拌し、水で希釈し、およびDCMで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、濃縮し、アセトン(10mL)で希釈した。この溶液に、rtでNH3OH(30mL)を加え、得られた溶液を15分攪拌し、濃縮し、EAで希釈した。有機層を乾燥させ、濃縮し、CC(EA/PE=1/3)によって精製し、化合物309(121mg、26%)を無色固体として得た。1H−NMR(300MHz,CDCl3) δ:0.85−0.96(m,2H)、1.13−1.23(m,4H)、1.34(s,18H)、1.57−1.65(m,4H)、2.00−2.04(m,1H)、4.08(d,J=7.5Hz,2H)、5.30(s,2H)、7.39(d,J=1.8Hz,2H)、7.59(t,J=1.8Hz,1H)。MS 433(M+1)。
化合物309をピリジン中のAc2Oと触媒量のDMAPで処理し、通常の水系の操作の後に化合物310を得た。1H−NMR(400Hz) δ:0.92−1.01(m,2H)、1.15−1.36(m,6H)、1.38(s,18H)、1.38−1.69(m,3H)、2.01−2.20(m,3H)、4.12(d,J=7.6Hz,2H)、7.46(d,J=1.2Hz,2H)、7.67(s,1H)。MS 475.2(M+1)+。
3,5−ジ−tert−ブチルアニリン(3.85g、19mmol)のMeOH(30mL)溶液に6N aq.HCl(18mL)を加え、溶液を0℃まで冷却した。次いで、NaNO2(2.59g、38mmol)を固体としてゆっくりと加えた。反応を0℃で15分攪拌し、その後、NaOAcを固体として加え、反応物をpH=5に調節した。その後、メチル 2−クロロアセトアセテート(2.34mL、19mmol)のMeOH(10mL)溶液を0℃でゆっくりと加えた。次いで、反応を25℃まで加温し、12時間攪拌し、その後に、MeOHを減圧下で除去し、EA(100mL)を加えた。有機層を分離し、飽和NaHCO3および塩水で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し、5.3gの表題化合物を黄色固体として得て、さらに精製することなく利用した(87%)。
311a(5.3g、16.3mmol)および(E)−ベンジルブタ−2−エノエート(3.01g、17.1mmol)のジオキサン(80mL)溶液に、25℃でAg2CO3(11.3g、40.75mmol)を加えた。反応物を光から保護し、25℃で48時間攪拌した。その後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。未精製生成物の混合物をCC(PE/EA=25/1)によって精製し、5.2gの化合物311bを黄色固体(68%)として得た。
311b(5.2g、11.2mmol)を、30mLのTHFおよび30mLのH2Oに溶解した溶液に、N2下、0℃で硝酸セリウムアンモニウム(12.3g、22.4mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌した。反応を飽和aq.NaHCO3(30mL)でクエンチし、混合物をEAで抽出した(30mL×3回)。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いで、濃縮し、CC(PE/EA=15/1)によって精製し、4.67gの表題化合物311cを黄色固体(90%)として得た。
311c(3.0g、6.5mmol)のMeOH30mL溶液に、Pd/C(0.5g)を加え、H2下、混合物をrtで一晩攪拌した(30psi)。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、2.0gの化合物311dを白色固体(83%)として得た。
311d(2.0g、5.37mmol)の乾燥THF 30mL溶液に、0℃でBH3/THF溶液(10.8mL、10.8mmol)を滴下した。混合物をrtで1時間攪拌し、還流状態で2時間攪拌し、飽和aq.NaHCO3(30mL)でクエンチし、EAで抽出した(30mL×3回)。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、CC(DCM)によって精製し、0.7gの表題化合物311eを白色固体(36%)として得た。
311e(0.7g、1.95mmol)のDCM30mL溶液に、0℃で、SOCl2(0.3mL、3.91mmol)を滴下した。反応混合物をrtで1時間攪拌し、飽和aq.NaHCO3(30mL)で洗浄し、DCMで抽出した(30mL×2回)。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、0.66gの残渣を黄色油状物として得た。この残渣(0.5g、1.33mmol)のトリメチルホスファイト溶液20mLを攪拌し、150℃で4時間還流させた。混合物を減圧下で濃縮し、0.60gの未精製化合物311fを無色油状物(99%)として得た。
NaH(0.1g、2.66mmol)の乾燥THF20mL溶液に、化合物311f(0.6g、1.33mmol)の乾燥THF10mLを滴下した。反応混合物をrtで0.5時間攪拌し、次いで、シクロヘキサノン(0.13g、1.33mmol)を加えた。混合物をrtで一晩攪拌した。水(30mL)でクエンチした後、混合物をEAで抽出した(30mL×2回)。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、0.3gの未精製化合物311gを黄色油状物として得た(55%)。
化合物311g(0.3g、0.73mmol)のMeOH30mL溶液にPd/C(0.1g)を加えた。反応混合物をH2(30psi)下、rtで一晩攪拌し、濾過し、濃縮し、0.18gの未精製化合物311hを黄色固体(60%)として得た。
化合物311h(175mg、0.44mmol)のMeOH(6mL)溶液に2N aq.NaOH(0.9mmol)をrtで加え、反応混合物をrtで1時間攪拌し、濃縮し、1N HClで希釈し、pHを約3に調節した。水性混合物をEAで2回抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、未精製酸を得た。未精製酸のDCM(10mL)溶液および1滴のDMFに、0℃でオキサリルクロリド(0.09mL、0.88mmol)を滴下した。反応混合物をrtで0.5時間攪拌し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。未精製残渣の乾燥THF5mL溶液を、20mLのNH3/THF溶液に加え、混合物をrtで1時間攪拌し、飽和aq.NaHCO3(30mL)でクエンチし、EAで抽出した(30mL×3回)。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、CC(DCM)によって精製し、40mgの化合物311を白色固体(22%)として得た。1H−NMR(CDCl3,400MHz) δ:0.77−0.80(2H,m)、1.01−1.05(2H,m)、1.29(18H,s)、1.45−1.48(2H,m)、1.50−1.57(5H,m)、2.34(3H,s)、2.38(2H,d,J=7.2Hz)、5.23(1H,br s)、6.84(1H,br s)、7.17(2H,d,J=2.0Hz)、7.49(1H、s、J=1.6Hz)。MS 410(M+1)。
化合物311a(7.75g、24mmol)およびベンジルプロピオレート(7.65g、45mmol)のトルエン(240mL)溶液に、25℃でTEA(12.1g、0.12mol)を加えた。混合物を120℃で0.5時間攪拌し、冷却し、セライトパッドによって濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=40/1)によって精製し、2.86gの化合物312aを黄色固体(27%)として得た。
中間体311cからの工程で記載したのと同様の手順を用いることによって、実施例312を化合物312aから調製した。1H−NMR(CDCl3,400MHz) δ:0.84−0.87(2H,m)、1.12−1.20(3H,m)、1.36(18H,s)、1.59−1.67(5H,m)、2.46(2H,d,J=7.6Hz)、6.76(1H,s)、6.85(1H,br s)、7.19(2H,d,J=1.6Hz)、7.51(1H,d,J=1.6Hz)MS 396(M+1)+。
実施例312に記載したのと同様に以下の実施例を調製した。
化合物312(100mg、0.25mmol)のDCM(5mL)溶液に、0℃でSO2Cl2(1mL)を滴下し、溶液をrtで1時間攪拌し、飽和aq.NaHCO3でクエンチし、DCMで2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、36mgの化合物313を白色固体(36%)として得た。1H−NMR(CDCl3,300MHz) δ:0.82−0.85(2H,m)、1.03−1.06(3H,m)、1.35(18H,s)、1.43−1.51(2H,m)、1.55−1.58(4H,m)、2.54(2H,d,J=6.8Hz)、5.42(1H,br s)、6.79(1H,br s)、7.17(1H,d,J=1.6Hz)、7.53(1H,s)。MS 430(M+1)+。
NaH(60%、225mg、5.64mmol)の乾燥THF(20mL)溶液に、メチル 1−(3−(tert−ブチル)−5−メチルフェニル)−5−((ジメトキシホスホリル)メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(740mg、1.88mmol、中間体311fについて記載したのと同様に調製)の乾燥THF(10mL)溶液を滴下した。混合物をrtで0.5時間攪拌し、次いで、シクロヘキサノン(368mg、3.76mmol)を加え、rtで一晩攪拌し、水でクエンチし、EAで2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、580mgの未精製化合物314aを黄色油状物として得た(84%)。
化合物314a(580mg、1.60mmol)のMeOH(10mL)溶液にPd/C(0.2g)を加えた。反応混合物をH2(30psi)下、rtで一晩攪拌し、濾別し、濾液を濃縮し、450mgの化合物314bを黄色固体(73%)として得た。
化合物314b(110mg、0.3mmol)のDCM(5mL)溶液に、0℃でSO2Cl2(0.5mL)を滴下し、溶液をrtで1時間攪拌し、aq.NaHCO3でクエンチし、DCMで2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、120mgの化合物314cを白色固体(100%)として得た。
化合物314c(120mg、0.3mmol)のMeOH(5mL)溶液にrtで2N NaOH(0.3mL、0.6mmol)を加え、反応混合物をrtで1時間攪拌し、濃縮し、1N HClでpH=3に調節し、EAで2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、未精製酸を得た。未精製酸および1滴のDMFの乾燥DCM(5mL)溶液に、0℃でオキサリルクロリド(10mg、0.56mmol)を滴下し、rtで0.5時間攪拌し、濃縮し、未精製314dを黄色油状物として得た。
未精製314dの乾燥DCM(1mL)溶液を、NH3溶液(THF中1M、2.0mL、2.0mmol)に加え、溶液をrtで1時間攪拌し、aq.NaHCO3でクエンチし、EAで抽出した(3回)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、prep−TLCによって精製し、41mgの化合物314を白色固体(35%)として得た。1H−NMR(CDCl3,300MHz) δ:0.81−0.85(2H,m)、1.03−1.10(3H,m)、1.33(9H,s)、1.46−1.54(2H,m)、1.56−1.60(4H,m)、2.42(3H,s)、2.56(2H,d,J=6.9Hz)、5.52(1H,s)、6.77(1H,s)、7.00(1H,s)、7.16(1H,s)、7.30(1H,s)。MS 388(M+1)+。
ジメチル 1H−ピラゾール−3,5−ジカルボキシレート(2.09g、11.4mmol)、化合物P10(3.60g、11.4mmol)、Cu(OTf)2(4.11g、11.4mmol)およびピリジン(1.80g、22.7mmol)のDMF(50mL)中の混合物をN2下、85℃で一晩攪拌し、NaHCO3飽和溶液で希釈した。水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、CC(EA/PE=1/20)によって精製し、化合物315a(3.10g、73%)を白色固体として得た。
化合物315a(3.10g、8.31mmol)のMeOH(60mL)溶液に2N NaOH(4.16mL、8.31mmol)を加え、混合物をrtで一晩攪拌し、塩水でクエンチし、EAで2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、化合物315b(2.41g、81%)を白色固体として得た。
化合物314に記載したのと同様の手順を用い、化合物315を中間体315bから調製した。1H−NMR(CDCl3,400MHz) δ:0.85−0.93(2H,m)、1.06−1.09(3H,m)、1.39(20H,s)、1.43−1.49(3H,m)、1.54−1.61(1H,m)、2.64(2H,d,J=7.2Hz)、5.54(1H,br s)、6.78(1H,br s)、7.15(2H,s)。MS 431(M+1)+。
実施例315に記載したのと同様に以下の実施例を調製した。
化合物7d(1.1g、3.67mmol)、N−(tert−ブチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ナフタレン−1−スルホンアミド(1.7g、4.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(110mg)およびK2CO3(1.0g、7.34mmol)のDMF(11mL)溶液をN2下、80℃で一晩攪拌し、rtまで冷却し、水で希釈し、EAで抽出した(3回)。合わせた有機層を水(3回)および塩水によって連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=8/1)によって精製し、化合物316(1.5g、82%)を白色固体として得た。
化合物316(1.5g、3.0mmol)およびKOH(1.7g、30.0mmol)をEtOH(30mL)およびH2O(15mL)の混合物に溶解した溶液を80℃で4時間攪拌し、濃縮し、水で希釈し、2N HClでpH=5に調節し、EAで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(DCM/MeOH=20/1)によって精製し、化合物317(1.4g、97%)を白色固体として得た。1H−NMR(CDCl3,400MHz) δ:0.49−0.55(m,2H)、0.89−0.98(m,3H)、1.18(s,9H)、1.22−1.47(m,6H)、2.45(br s,2H)、3.98(s,3H)、4.60(s,1H)、7.17(s,1H)、7.41(d,J=7.6Hz,1H)、7.51−7.54(m,1H)、7.65−7.68(m,1H)、7.94(d,J=8.4Hz,1H)、8.32(d,J=7.6Hz,1H)、8.64(d,J=8.4Hz,1H)。MS 481.0(M–1)–。
エチル 2−アミノ−2−ヒドラゾノアセテート(13.1g、100mmol)の乾燥THF(100mL)溶液に、N2下、0℃で2−シクロヘキシルアセチルクロリド(16.0g、100mmol)を加え、溶液をrtで30分攪拌した。生成した固体を濾過によって集め、DCMで洗浄し、減圧下で乾燥させ、化合物318a(12.8g、50%)を黄褐色固体として得た。
化合物318a(4.5g、17.6mmol)のキシレン(100mL)懸濁物をDean−Stark装置中、140℃で1時間加熱し、冷却し、濃縮し、CC(PE/EA=2/1)によって精製し、化合物318b(1.6g、41%)を白色固体として得た。
(3−(tert−ブチル)−4−(N−(tert−ブチル)スルファモイル)フェニル)ホウ酸(2.28g、7.31mmol)、化合物318b(1.20g、5.06mmol)、Cu(OAc)2(912mg、2.53mmol)およびピリジン(360mg、4.54mmol)のDCM(20mL)溶液をN2下、rtで一晩攪拌し、濃縮し、CC(PE/EA=5/1)によって精製し、化合物318c(540mg、19%)を白色固体として得た。NMRは、CH2とアリールの間のNOE効果を示す。
化合物318c(200mg、0.40mmol)およびLiOH・H2O(168mg、4.0mmol)を水(1mL)およびTHF(5mL)の混合物に溶解した溶液を60℃で一晩攪拌し、濃縮し、2N HClで処理し、さらに30分攪拌した。得られた沈殿を濾過によって集め、水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、化合物318d(160mg、85%)を白色固体として得た。
化合物318d(300mg、0.63mmol)、trans メチル 3−アミノシクロブタンカルボキシレート塩酸塩(115mg、0.69mmol)、DIEA(162mg、1.26mmol)およびHATU(229mg、0.63mmol)のDMF(5mL)溶液をrtで3時間攪拌し、水で希釈し、EAで抽出した(3回)。合わせた有機層を水(3回)および塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=3/1)によって精製し、化合物318e(275mg、77%)を白色固体として得た。
化合物318e(275mg、0.47mmol)をTHF(5mL)および水(2mL)に溶解した溶液に、LiOH・H2O(168mg、4.0mmol)を加え、溶液をrtで一晩攪拌し、水で希釈し、Et2Oで抽出した。水層を1N HClでpH=2に調節し、次いで、DCMで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、prep.HPLCによって精製し、化合物318(50mg、20%)を白色固体として得た。1H−NMR(CDCl3,400MHz) δ:0.87−0.94(m,2H)、1.12−1.30(m,4H)、1.32(s,9H)、1.58−1.66(m,15H)、1.75−1.88(m,1H)、2.41−2.49(m,2H)、2.69(d,J=7.2Hz,2H)、2.80−2.85(m,2H)、3.11−3.21(m,1H)、4.61(s,1H)、4.84−4.90(m,1H)、7.40(d,J=8.4Hz,2H)、7.68(d,J=2.0Hz,1H)、8.34(d,J=8.4Hz,1H)。MS 574.3(M+1)+。
実施例318に記載したのと同様に以下の実施例を調製した。
3,3,3−トリフルオロ−2−(トリフルオロメチル)プロパン酸(15g、76.5mmol)のDCM(250mL)溶液に、(COCl)2(9.6g、76.5mmol)を加え、溶液をrtで2時間攪拌した。次いで、NH2Bn(9.8g、91.8mmol)およびDIPEA(19g、153mmol)を0℃で滴下し、溶液をrtで2時間攪拌し、aq.NH4Clでクエンチし、有機層を濃縮し、化合物319a(13g、60%)を白色固体として得た。
化合物319a(1.0g、35mmol)およびBH3(THF中1M、40mL、40mmol)の溶液を加熱して48時間加熱して還流させ、冷却し、MeOH(30mL)でクエンチし、加熱して1時間還流させ、濃縮し、水に注ぎ、EAで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物319b(0.99g、100%)を無色油状物として得た。
化合物319b(2.0g、7.4mmol)および10%Pd/C(湿潤、200mg)のMeOH(30mL)懸濁物をH2(50Psi)下、rtで一晩攪拌した。TsOH・H2O(3.0g、15mmol)を加えた。残渣を濾過し、Et2Oで洗浄し、減圧下で乾燥させ、化合物319c(1.4g、54%)を白色固体として得た。
化合物319c(1.0g、7.0mmol)、5−(メトキシエチリデン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(1.68g、8.4mmol)のイソプロパノール(20mL)溶液を22時間還流させ、冷却し、濃縮し、CC(PE/EA=5/1)によって精製し、化合物319d(1.0g、47%)を白色固体として得た。
化合物319d(1.0g、2.87mmol)のEtOH(10mL)溶液にNaOEt(EtOH中1M、3.0mL、3.0mmol)を加え、溶液をN2下、一晩還流させ、冷却し、水でクエンチし、EAで抽出した(3回)。合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=10/1)によって精製し、化合物319e(350mg、42%)を淡黄色油状物として得た。
化合物319e(2.0g、6.8mmol)、4−(2−ブロモアセチル)−N−(tert−ブチル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(3.17g、7.9mmol)およびDIPEA(2.0g、16.0mmol)のDMF(20mL)溶液を160℃で30分攪拌し、冷却し、濃縮し、CC(PE/EA=4/1)によって精製し、化合物319f(190mg、5%)を褐色油状物として得た。
化合物319f(190mg、0.32mmol)およびKOH(22.4mg、0.40mmol)のMeOH(5mL)溶液をrtで2日間攪拌し、濃縮し、水で希釈し、1N HClでpH=5に調節し、DCMで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=1/2)によって精製し、化合物319g(30mg、17%)を淡黄色固体として得た。
DMF(2mL)中、化合物319g(30mg、53μmol)、2H−3,4,5,6−テトラヒドロピラン−4−イル−アミン(6mg、60μmol)、HATU(22mg、60μmol)およびDIPEA(12mg、0.1mmol)をrtで1時間攪拌し、濃縮し、prep−HPLCによって精製し、次いで、SFCによって精製し、化合物319(2.8mg、8%)を白色固体として得た。1H−NMR(CDCl3,300MHz) δ:1.25(s,9H)、1.45−1.60(m,2H)、1.94−2.03(m,2H)、2.68(s,3H)、2.86−2.96(m,1H)、3.48−3.57(m,2H)、3.97−4.01(m,2H)、4.11−4.18(m,1H)、4.54(d,J=6.6Hz,2H)、4.72(s,1H)、5.63(d,J=11.4Hz,1H)、6.42(s,1H)、7.62(d,J=8.4Hz,1H)、7.80(s,1H)、8.38(d,J=8.4Hz,1H)。MS 652.2(M+1)+。
エチル 5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート(400mg、2.59mmol)およびKOH(291mg、5.19mmol)のDMSO(25mL)溶液をrtで0.5時間攪拌した。次いで、シクロヘキシルメチルブロミド(918mg、5.19mmol)およびTBAB(100mg、0.30mmol)を加え、混合物を30℃で8時間攪拌し、水で希釈し、およびDCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=1/1)によって精製し、化合物320a(130mg、20%)を淡褐色個体として得た。イミダゾール−CH3とシクロヘキシルメチルの間のNOE効果をNOEスペクトルによって観察した。
化合物320a(100mg、0.40mmol)のDMF(10mL)溶液にNBS(142mg、0.80mmol)を加え、混合物を90℃で6時間攪拌し、水で希釈し、およびDCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=4/1)によって精製し、化合物320b(75mg、57%)を白色固体として得た。
化合物320b(300mg、0.912mmol)のDMF(15mL)溶液にN−(tert−ブチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ナフタレン−1−スルホンアミド(428mg、1.09mmol)、Pd(dppf)Cl2(67.0mg、91μmol)およびK2CO3(503mg)を加え、混合物を95℃で18時間攪拌し、水で希釈し、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=3/1)によって精製し、化合物320c(150mg、32%)を白色固体として得た。
化合物320c(120mg、0.235mmol)およびKOH(79.0mg、1.41mmol)をEtOH(12mL)および水(2mL)の混合物に溶解した溶液を還流させて6時間攪拌し、rtまで冷却し、水で希釈し、2N HClでpH=6まで酸性化した。生成した固体を濾過によって集め、水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、化合物320d(100mg、88%)を白色固体として得た。
化合物320d(120mg、248μmol)、4−アミノテトラヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシド(46mg、248μmol)、HATU(94mg、248μmol)およびDIEA(128mg、994μmol)のDCM(6mL)溶液をN2下、rtで1.5時間攪拌し、濃縮し、prep−HPLCによって精製し、化合物320(65mg、43%)を白色固体として得た。1H−NMR(CDCl3,300MHz) δ:0.50−0.54(m,2H)、0.89−0.92(m,3H)、1.20(s,9H)、1.28−1.32(m,3H)、1.50−1.52(m,3H)、2.19−2.27(m,2H)、2.34−2.41(m,2H)、2.70(s,3H)、3.08−3.12(m,4H)、3.53(d,J=7.2Hz,2H)、4.22−4.25(m,1H)、4.72(s,1H)、7.19(d,J=7.8Hz,1H)、7.59−7.65(m,3H)、7.70−7.76(m,1H)、8.41(d,J=7.5Hz,1H)、8.69(d,J=8.7Hz,1H)。MS 615.3(M+1)+。
1−(シクロヘキシルメチル)−5−(3,5−ジ−tert−ブチルフェニル)−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(2.9g、7.08mmol)の乾燥DCM(40mL)溶液にDMF(0.1mL)を加え、この混合物を0℃まで冷却した。オキサリルジクロリド(1.8mL)を加え、得られた混合物をrtで一晩攪拌し、減圧下で濃縮し、未精製酸塩化物を褐色油状物として得た。N−メトキシメタンアミン塩酸塩(898mg、9.2mmol)の攪拌したDCM(10mL)溶液にDIPEA(3.52mL)を加え、混合物をrtで30分攪拌した。この混合物に、未精製酸塩化物のDCM(30mL)溶液を0℃で加え、得られた混合物をrtで一晩攪拌し、DCMで希釈し、水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、CC(PE/EA=8:1〜5:1)によって精製し、化合物321a(2.7g、84%)を黄色固体として得た。
化合物321a(453mg、1mmol)の乾燥THF(4mL)溶液に、rtでCH3MgBr(THF中3M、1.8mL)を加え、得られた混合物をrtで一晩攪拌し、aq.NH4Clでクエンチし、Et2Oで抽出した。合わせた抽出物をaq.NH4Clおよび塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、CC(PE対PE/EA=30/1〜20/1)によって精製し、化合物321(371mg、91%)を無色固体として得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.41(s,1H)、7.16(s,2H)、6.47(s,1H)、3.71(d,J=6.4Hz,2H)、2.61(s,3H)、2.42(s,3H)、1.57−1.52(m,4H)、1.35(s,18H)、1.35−1.25(m,4H)、0.99−0.86(m,3H)、0.67−0.64(m,2H)。MS 408.4(M+1)+。
実施例321に記載したのと同様の手順を用い、以下の実施例を調製した。
Mg(124mg、5.1mmol)および触媒量のI2の乾燥THF(2mL)中の混合物を、乾燥THF(1mL)中の(ブロモメチル)シクロプロパン(448mg、3.3mmol)で処理し、得られた混合物を2時間還流させ、次いで、rtまで冷却した。化合物321a(240mg、0.53mmol)の乾燥THF(1mL)溶液を加え、得られた混合物をrtで一晩攪拌し、aq.NH4Clでクエンチし、Et2Oで抽出した。合わせた有機層をaq.NH4Clおよび塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、CC(PE対PE/EA=30/1〜20/1)によって精製し、化合物322(184mg、78%)を無色固体として得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.40(s,1H)、7.16(s,2H)、6.49(s,1H)、5.93−5.90(m,1H)、5.07(d,J=17.2Hz,1H)、4.97(d,J=10.0Hz,1H)、3.72(d,J=5.6Hz,2H)、2.90−2.85(m,2H)、2.62(s,3H)、2.48−2.45(m,2H)、1.56−1.52(m,4H)、1.35(s,18H)、1.35−1.19(m,4H)、1.01−0.95(m,3H)、0.68−0.64(m,2H)。MS 448.6(M+1)+。
Mg(80mg、3.32mmol)および触媒量のI2の乾燥Et2O(2mL)中の混合物を、乾燥Et2O(1mL)中の3−ブロモプロパ−1−エン(267mg、2.21mmol)で処理し、得られた混合物を1時間還流させ、次いで、rtまで冷却した。化合物321a(200mg、0.44mmol)の乾燥THF(1mL)溶液を加え、得られた混合物を40℃で一晩攪拌し、aq.NH4Clでクエンチし、Et2Oで抽出した。合わせた有機層をaq.NH4Clおよび塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、CC(PE対PE/EA=50/1〜20/1)によって精製し、化合物323(138mg、72%)を無色固体として得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.41(s,1H)、7.16(s,2H)、6.49(s,1H)、6.14−6.7(m,1H)、5.19−5.15(m,2H)、3.71(d,J=6.8Hz,2H)、3.56(d,J=6.8Hz,2H)、2.62(s,3H)、1.58−1.52(m,3H)、1.35(s,18H)、1.42−1.28(m,4H)、1.01−0.96(m,3H)、0.69−0.61(m,2H)。
N−メチル−N−ニトロ−N−ニトロソグアニジン(水中50%、543mg、1.84mmol)のEt2O(4mL)溶液に0℃で40%NaOH(1.5mL)を滴下し、混合物を30分攪拌した。次いで、混合物をデカンテーションし、黄色液体を、化合物323(80mg、0.184mmol)およびPd(OAc)2(5mg)のDCM(2mL)溶液に−20℃で滴下した。混合物を−20℃で1時間攪拌し、次いで、rtで一晩攪拌し、DCMで希釈し、5%AcOH、Na2CO3、水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、prep−HPLCによって精製し、化合物324を無色固体として得た(36mg、43%)。1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.40(s,1H)、7.15(s,2H)、6.43(s,1H)、3.71(d,J=6.8Hz,2H)、2.68(d,J=6.4Hz,2H)、2.64(s,3H)、1.56−1.51(m,4H)、1.34(s,18H)、1.35−1.17(m,4H)、1.05−0.99(m,4H)、0.67−0.63(m,2H)、0.56(d,J=7.6Hz,2H)、0.17(d,J=4.4Hz,2H)。MS 448.1(M+1)+。
エチル 4−(クロロスルホニル)−1−(シクロヘキシルメチル)−5−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシレート(15g、43.2mmol)のアセトン(100mL)溶液に、Na2SO3(4.4g、35mmol)のH2O(50mL)溶液を加え、溶液を80℃で10分攪拌した。次いで、Na2CO3(9.2g、86mmol)のH2O(100mL)溶液を加え、混合物を2時間再還流させた。冷却した後、2M HClを加えてpH=2にすることによって、未精製スルフィン酸中間体が沈殿した。濾過後、固体を、H2O(200mL)およびEtOH(300mL)の混合物に溶解し、その後、pH=10になるまでNa2CO3を加えた。次いで、ブロモシクロプロピルメタン(4.0g、30mmol)を加え、溶液を2時間還流させ、冷却し、蒸発させ、H2O(100mL)で希釈し、その後、pH=2になるまで濃HClを加えた。得られた無色固体を濾別し、CC(PE/EA=5/1)によって精製し、化合物325a(1.2g、51%)を得た。
化合物325a(1.2g、3.2mmol)をH2O(20mL)およびEtOH(40mL)の混合物に溶解した溶液に、LiOH・H2O(500mg、11.9mmol)を加え、混合物を80℃で4時間攪拌し、濃縮し、水(20mL)で希釈した。1M HClを加え、pHを4に調節し、懸濁物をEtAで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、未精製化合物325b(1.0g、92%)を無色固体として得た。
4N HCl(20mL)およびEtOH(20mL)の混合物中の化合物325b(1.0g、2.5mmol)の混合物を一晩還流させ、濃縮し、EAで2回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=5/1)によって精製し、化合物325c(700mg、95%)を褐色油状物として得た。
化合物325c(700mg、2.4mmol)のTHF(20mL)溶液に、NBS(409mg、2.3mmol)のTHF(8mL)溶液を−78℃で加え、溶液を30分攪拌し、水でクエンチし、EAで抽出した。有機層を水で2回、塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=5/1)によって精製し、化合物325d(700mg、79%)を褐色固体として得た。
化合物325d(700mg、1.9mmol)、Pd(dppf)Cl2(120mg)、K2CO3(580mg、4.2mmol)および(3,5−ジ−tert−ブチルフェニル)ホウ酸(735.6mg、3.1mmol)のDMF(30mL)溶液をN2下、120℃で一晩加熱し、rtまで冷却し、水で希釈し、EAで抽出した(3回)。合わせた有機層を水(3回)で洗浄し、塩水で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、CC(PE/EA=10/1)によって精製し、化合物325(85mg、10%)を無色固体として得た。1H−NMR(CDCl3,300MHz) δ:0.24(2H,m)、0.58−0.71(4H,m)、0.97−1.15(4H,m)、1.34(21H,s)、1.50−1.54(3H,m)、2.55(3H,s)、2.99(2H,d,J=7.2Hz)、3.74(2H,d,J=7.2Hz)、6.45(1H,s)、7.14(2H,d,J=1.8Hz)、7.40(1H,t,J=1.8Hz)。MS 484.9(M+1)+。
実施例325に記載したのと同様の手順を用い、以下の実施例を調製した。
上述の手順を用いることによって、同じ様式で以下の化合物を調製することができる。
WO2010/049144号に記載されるように、タンパク質の発現および精製を行った。
この方法は、推定リガンドが、精製した微生物が発現したRORγリガンド結合ドメイン(LBD)と、核内受容体コアクチベータータンパク質から誘導される合成N末端ビオチン化ペプチド(例えば、限定されないが、SRC1(NcoA1)、SRC2(NcoA2、TIF2)、SRC3(NcoA3)、PGC1α、PGC1β、CBP、GRIP1、TRAP220、RIP140)との相互作用を調整する能力を測定する。使用したペプチドを以下の表1に列挙する。
式:S字状の用量応答(変化する傾き(variable slope))
Y=Bottom+(Top−Bottom)/(1+10^((LogEC50−X)*HillSlope))
Xは濃度の対数である。Yは、その応答である。
Yは、Bottomから始まり、S字形状でTopに動く。
RORγに結合するリガンドを定量するためのリガンドが介在するGal4プロモーターによるトランス活性化の決定について以下のように検討した。3種類の異なるRORγタンパク質フラグメントをコードするDNAをベクターpCMV−BD(Stratagene)内でクローン化した。発現は、CMVプロモーター制御下、酵母タンパク質GAL4のDNA結合ドメインに対する融合として行われた。この3種類のタンパク質のアミノ酸境界およびそれぞれのデータベースエントリーを表3に列挙する。使用する他のベクターは、制御されたリポータープラスミドとしてのpFR−Luc(Stratagene)であった。pFR−Lucは、Photinus pyralis(米国のホタル)ルシフェラーゼ遺伝子の発現を制御する酵母GAL4結合部位の5つの縦列反復配列を含む合成プロモーターを含む。実験の正確性を高めるために、プラスミドpRL−CMVを同時トランスフェクトした。pRL−CMVは、Renilla reniformisルシフェラーゼの発現を制御する構成的CMVプロモーターを含む。
表2
Claims (22)
- 下記式(1)〜式(5)の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物、製剤および医薬的に許容され得る塩:
[式中、
R1は、独立して、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、C1−10−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C1−10−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C1−10−アルキレン−(5員環のヘテロアリール)およびSO2−C1−10−アルキルから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、またはオキソ、CN、OR11、O−C2−6−アルキレン−OR11、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、CO2R11、CONR11R12、CONR11SO2R11、COR11、SOxR11、SO3H、SO2NR11R12、NR11COR11、NR11SO2R11、NR11−CO−NR11R12、NR11−SO2−NR11R12、C3−10−シクロアルキル、O−C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、O−C3−10−ヘテロシクロアルキルおよびNR11R12からなる群から独立して選択される1〜7個の置換基で置換されており;
R2は、R1またはHであるか;
または、R1およびR2は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、CN、OR11、SOxR11、SO3H、NR11SO2R11、SO2NR11R12、C0−6−アルキレン−CO2R11、CONR11R12、CONR11SO2R11、COR11、NR11−CO−R11、NR11−CO−NR11R12、NR11−SO2−NR11R12、NR11R12、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル、O−C3−8−シクロアルキル、C3−8−ヘテロシクロアルキルおよびO−C3−8−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の基で置換されていてもよく、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキル、SO2−C1−3−アルキル、COOHおよびオキソからなる群から独立して選択される1〜4個の基で置換されていてもよく;
R3は、6〜10員環の単環または二環のアリール、またはN、OおよびSからなる群から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜14員環の単環、二環または三環のヘテロアリールであり、
アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、ハロ−C1−6−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−6−アルキレン−(5員環または6員環のヘテロアリール)、C1−6−アルキレン−O−R31、C0−6−アルキレン−CN、C0−6−アルキレン−N(R31)2、O−C3−10−シクロアルキル、O−C1−6−アルキレン−O−R31、O−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−6−アルキレン−COOR31、C0−6−アルキレン−C(O)R31、C0−6−アルキレン−C(O)N(R31)2、C0−6−アルキレン−N(R31)C(O)R31、C0−6−アルキレン−SO−R31、C0−6−アルキレン−SO2−R31、C0−6−アルキレン−SO2−N(R31)2、C0−6−アルキレン−N(R31)SO2−R31、C0−6−アルキレン−SO2−C3−10−ヘテロシクロアルキルおよびC0−6−アルキレン−SO2−C3−10−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で場合により置換されていてもよく、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび5員環または6員環のヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、CN、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、オキソ、=N−OR32、O−C1−3−アルキルおよびO−ハロ−C1−3−アルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されているか、
または、2個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む3〜8員環の飽和または部分的に不飽和な環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、オキソ、=N−OR32、OH、O−C1−6−アルキルおよびO−ハロ−C1−6−アルキルからなる群から独立して選択される1〜7個の置換基で置換されており;
R4は、(CR8R9)R40、(C=O)R40、(C=O)NR13R14、O−R40、C3−10−シクロアルキリデンメチル、C3−シクロアルキレン−R40またはSOy−R7であり;
R5は、H、C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキルまたはハロ−C1−3−アルキルであり、
アルキル、シクロアルキルおよびハロアルキルは、置換されていないか、または、OH、オキソ、O−C1−6−アルキルおよびO−ハロ−C1−6−アルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R6は、独立して、H、ハロゲン、CN、C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキル、ハロ−C1−3−アルキルまたはCONHR61R62であり、
アルキル、シクロアルキルおよびハロアルキルは、置換されていないか、または、OH、オキソ、O−C1−6−アルキルおよびO−ハロ−C1−6−アルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R7は、C3−10−シクロアルキルまたはC3−10−ヘテロシクロアルキルであり、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキルおよび3〜7員環のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R8は、H、F、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−3−アルキルまたはO−ハロ−C1−3−アルキルであり;
R9は、H、F、C1−3−アルキルまたはハロ−C1−3−アルキルであり;
R11は、独立して、H、C1−6−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−シクロアルキルおよびC0−6−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキルから選択され、
アルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、CN、OH、オキソ、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキル、NH2、NH(C1−3−アルキル)、N(C1−3−アルキル)2、C3−6−ヘテロシクロアルキル、C3−6−シクロアルキルおよびSO2−C1−3−アルキルからなる群から選択される1〜6個の置換基で置換されており、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、F、OH、オキソ、CH3およびCF3からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており、
R12は、独立して、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルおよびC3−6−シクロアルキルから選択され;
R13およびR14は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含む3〜10員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルおよびC3−6−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており;
R31は、独立して、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−8−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−8−ヘテロシクロアルキル、5員環または6員環のヘテロアリールおよび6員環のアリールから選択され、
アルキル、アルキレン、シクロールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、CN、OH、オキソ、=N−OR32、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキルおよびSO2−C1−3−アルキルからなる群から独立して選択される1〜6個の置換基で置換されており;
場合により、2個のR31が窒素原子に接続するとき、これらは、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員環を完成してもよく、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、OH、オキソ、C1−4−アルキルおよびハロ−C1−4−アルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
R32は、独立して、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルおよびC3−6−シクロアルキルから選択され;
R40は、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキルおよびC3−8−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されたC3−10−シクロアルキルであり;
R61およびR62は、H、C1−3−アルキルおよびハロ−C1−3−アルキルからなる群から独立して選択され;
xおよびyは、独立して、0、1および2から選択され;
但し、化合物5−(シクロペンチルメチル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−N−(ピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドは除かれ、R4がOR40である式(5)の化合物は除かれる]。 - R5が、HまたはC1−3−アルキルであり;
R6が、H、F、Cl、CN、C1−3−アルキルまたはハロ−C1−3−アルキルである、請求項1に記載の化合物。 - R4が、CH2R40、CH(CH3)R40、OR40または(C=O)R40であり;
R40が、置換されていないか、または、F、CH3およびCF3からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されたC3−8−シクロアルキルである、請求項1または2に記載の化合物。 - R1が、C1−10−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、C1−10−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C1−10−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキルおよびC1−10−アルキレン−(5員環のヘテロアリール)から選択され、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、オキソ、CN、OR11、O−C2−6−アルキレン−OR11、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、CO2R11、CONR11R12、CONR11SO2R11、COR11、SOxR11、SO3H、SO2NR11R12、NR11COR11、NR11SO2R11、NR11−CO−NR11R12、NR11−SO2−NR11R12、C3−10−シクロアルキル、O−C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、O−C3−10−ヘテロシクロアルキルおよびNR11R12からなる群から独立して選択される1〜7個の置換基で置換されており;
R2は、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルおよびヒドロキシ−C1−6−アルキルから選択されるか;
または、R1およびR2は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、CN、OR11、SOxR11、SO3H、NR11SO2R11、SO2NR11R12、C0−6−アルキレン−CO2R11、CONR11R12、CONR11SO2R11、COR11、NR11−CO−R11、NR11−CO−NR11R12、NR11−SO2−NR11R12、NR11R12、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル、O−C3−8−シクロアルキル、C3−8−ヘテロシクロアルキルおよびO−C3−8−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキル、SO2−C1−3−アルキル、COOHおよびオキソからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されている、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。 - NR1R2が、NHMe、NHEt、NHiPr、NHtBu、NHCH2CONH2、NHCH2CONMe2、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2OMe、NHCH2CH2SO2Me、NHCH2CH2SO2NH2、NH(CH2)3OH、NH(CH2)3OMe、NH(CH2)4OH、NH(CH2)4OMe、NH(CH2)5OH、NH(CH2)2CO2H、NH(CH2)3CO2H、NH(CH2)4CO2H、NH(CH2)5CO2H、NHCH2CH(CF3)OH、NHCH2C(Me)(CF3)OH、NHCH2CMe2OH、NHCH2CH2CMe2OH、NHCH2CMe2NHCH2CF3、NHCH(Me)CMe2OH、NHCH2CMe2OMe、NHCH2CMe2CO2H、NHCH2CMe2CONHMe、NHCH2CMe2CONMe2、NHCH2CMe2NHSO2Me、NH(CH2)3SOMe、NH(CH2)5SO2Me、NH(CH2)5SO2NH2、NH(CH2)3NHSO2Me、NH(CH2)2O(CH2)2OH、NHCH2CHMeOH、NH(CH2)5SOMe、
から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。 - R3が、6〜10員環の単環または二環のアリール、またはN、OおよびSからなる群から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員環の単環または二環のヘテロアリールであり、
アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、CN、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−O−C3−10−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−6−アルキレン−COOR31、C0−6−アルキレン−C(O)R31、C0−6−アルキレン−C(O)N(R31)2、C0−6−アルキレン−SO2−N(R31)2、C0−6−アルキレン−SO2−R31、C0−6−アルキレン−(5員環のヘテロアリール)およびC0−6−アルキレン−(6員環のヘテロアリール)からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており、
アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、N(R31)2、O−C1−6−アルキル;COOH、CON(R31)2、CN、NR31−COR31、C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、6〜10員環の単環または二環のアリールおよび6〜10員環の単環または二環のヘテロアリールからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているか、
または、2個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む3〜8員環の飽和または部分的に不飽和な環を完成してもよく、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキルおよびハロ−C1−6−アルキルからなる群から独立して選択される1〜7個の置換基で置換される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。 - R3が、
式中、
R33は、独立して、H、ハロゲン、CN、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C1−4−アルキレン−OH、C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、C1−4−アルキレン−O−フルオロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−フルオロ−C1−6−アルキル、NH−C1−6−アルキル、NH−フルオロ−C1−6−アルキルおよびC3−10−シクロアルキルから選択され、
アルキレンは、置換されていないか、または、Fから選択される1〜3個の置換基で置換されており、シクロアルキルは、置換されていないか、または、F、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R34は、独立して、H、ハロゲン、CN、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C1−4−アルキレン−OH、C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、C1−4−アルキレン−O−フルオロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−フルオロ−C1−6−アルキル、NH−C1−6−アルキル、NH−フルオロ−C1−6−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、5員環のヘテロアリール、6員環のヘテロアリール、C(O)N(R37)2およびSO2N(R37)2から選択され、
アルキレンは、置換されていないか、または、Fから選択される1〜3個の置換基で置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、F、C1−3−アルキル、フルオロ−C1−3−アルキル、OH、O−C1−3−アルキルおよびフルオロ−O−C1−3−アルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R35は、ハロゲン、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、オキソ、OH、O−C1−6−アルキルおよびO−ハロ−C1−6−アルキルから選択され;
R36は、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C(O)N(R37)2およびSO2N(R37)2から選択され;
R37は、独立して、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C0−4−アルキレン−C3−6−シクロアルキルおよびC0−4−アルキレン−C3−6−ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキルおよびアルキレンは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、O−C1−3−アルキル、CNおよびCONH2からなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されており、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、F、CN、OH、オキソ、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているか;
または、2個のR37は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、OH、オキソ、C1−4−アルキルおよびハロ−C1−4−アルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
R38は、H、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから選択され;
Xは、
からなる群から選択される縮環した飽和ヘテロ環であり;
Yは、縮環した5員環または6員環の炭素環、縮環した6員環のアリール、または1〜2個の窒素原子を含む縮環した6員環のヘテロアリールであり、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されており;
Zは、1〜2個の窒素原子を含むヘテロアリールを形成する縮環した6員環の環であり、ヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されており;
nは、1〜4から選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。 - 式(1)〜式(3)によってあらわされる、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 式(4)および式(5)によってあらわされる、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- RORγ受容体の阻害または活性化と関連する疾患または障害の治療または予防に使用するための、式(6)〜式(9):
に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、製剤および医薬的に許容され得る塩。
[式中、
Q1は、CO−NR51R52、CO−R52、CO2R51、SO2−NR51R52、SO2−R52、NR52CO−R51またはNR52SO2−R51であり;
Q2およびQ3は、独立して、NおよびCR56から選択され;
R51およびR52は、独立して、H、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C0−10−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C0−10−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−10−アルキレン5〜10員環のヘテロアリールおよびC0−10−アルキレン−アリールからなる群から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、オキソ、CN、OR61、O−C2−6−アルキレン−OR61、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、CO2R61、CONR61R62、CONR61SO2R62、COR61、SOxR61、SO3H、SO2NR61R62、NR61COR61、NR61SO2R61、NR61−CO−NR61R62、NR61−SO2−NR61R62、C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、O−C3−6−ヘテロシクロアルキルおよびNR61R62からなる群から独立して選択される1〜7個の置換基で置換されているか;
または、R51およびR52が、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SおよびNからなる群から独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員環の環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、CN、OR61、SOxR61、SO3H、NR61SO2R61、SO2NR61R62、CO2R61、CONR61R62、CONR61SO2R62、COR61、NR61−CO−R61、NR61−CO−NR61R62、NR61−SO2−NR61R62、NR61R62、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキルおよびO−C3−6−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
R53は、6〜10員環の単環または二環のアリールまたはN、OおよびSからなる群から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を含む5〜14員環の単環、二環または三環のヘテロアリールであり、
アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、CN、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、ハロ−C1−6−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−O−C3−10−シクロアルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−6−アルキレン−COOR81、C0−6−アルキレン−C(O)R81、C0−6−アルキレン−C(O)N(R81)2、C0−6−アルキレン−N(R81)2、C0−6−アルキレン−SO2−N(R81)2、C0−6−アルキレン−SO2−R81、C0−6−アルキレン−(6〜10員環の単環または二環のアリール)およびC0−6−アルキレン−(6〜10員環の単環または二環のヘテロアリール)からなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、OH、オキソ、=N−OR82、N(R81)2、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、COOH、CON(R81)2、CN、NR81−COR81、C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、6〜10員環の単環または二環のアリールおよび6〜10員環の単環または二環のヘテロアリールからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているか、
または、2個の隣接する置換基は、炭素原子を含み、場合により、O、S、SO、SO2およびNR81からなる群から選択される1〜3個の選択肢を含む、4〜8員環の飽和または部分的に不飽和の環を完成してもよく、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、=N−OR82、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキルおよびハロ−C1−6−アルキルからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
R54は、C0−6−アルキレン−R57、C3−シクロアルキル−R57、O−C0−5−アルキレン−R57、NR91−C0−5−アルキレン−R57およびSOx−C0−5−アルキレン−R57であり、
アルキレンは、ハロゲン、OH、オキソ、=N−OR82、N(R81)2、O−C1−6−アルキル、COOH、CON(R81)2、CN、NR81−COR81、C3−6−シクロアルキルおよびC3−6−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で場合により置換されていてもよく;
R55は、独立して、H、C1−6−アルキルおよびC3−6−シクロアルキルから選択され、
アルキルおよびシクロアルキルは、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−3−アルキル;O−ハロ−C1−3−アルキルおよびC3−6−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で場合により置換されていてもよく;
R56は、独立して、H、ハロゲン、CN、C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、O−C1−6−アルキルおよびCONHR61R62からなる群から選択され、
アルキルおよびシクロアルキルは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−3−アルキル;O−ハロ−C1−3−アルキルおよびC3−6−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており;
R57は、C1−10−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、6〜10員環の単環または二環のアリールまたは6〜10員環の単環または二環のヘテロアリールであり、
アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C3−10−シクロアルキルおよび5〜10員環のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R61およびR81は、独立して、H、C1−6−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、フェニル、N、OおよびSからなる群から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜6員環のヘテロアリールからなる群から選択され、
アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、フェニル、5〜10員環のヘテロアリール、ハロゲン、NH2、NH(C1−6−アルキル)、N(C1−6−アルキル)2、C3−10−ヘテロシクロアルキル、C3−10−シクロアルキル、SO2−C1−3−アルキル、オキソおよびCNからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており、
シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、フェニル、5〜6員環のヘテロアリール、ハロゲン、NH2、NH(C1−6−アルキル)、N(C1−6−アルキル)2およびC3−10−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており、
フェニルおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、OH、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、NH2、NH(C1−6−アルキル)、N(C1−6−アルキル)2およびC3−10−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R62およびR82は、独立して、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキルおよびC3−10−シクロアルキルからなる群から選択され;
R91は、H、C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキルまたはC3−6−ヘテロシクロアルキルであり、
アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、または、OH、オキソ、CN、ハロゲン、O−C1−6−アルキル、O−ハロ−C1−6−アルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキルおよびC3−6−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
xは、独立して、0、1および2から選択される]。 - Q1が、CO−NR51R52から選択され;
Q2およびQ3が窒素である、請求項12に記載の使用のための化合物。 - Q1がCO−NR51R52であり;
Q2およびQ3がCR56である、請求項12に記載の使用のための化合物。 - R51が、H、C1−10−アルキル、C0−10−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C0−10−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−10−アルキレン5〜10員環のヘテロアリールおよびC0−10−アルキレン−アリールからなる群から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールが、置換されていないか、または、オキソ、CN、OR61、O−C2−6−アルキレン−OR61、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、CO2R61、CONR61R62、CONR61SO2R62、COR61、SOxR61、SO3H、SO2NR61R62、NR61COR61、NR61SO2R61、NR61−CO−NR61R62、NR61−SO2−NR61R62、C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、O−C3−6−ヘテロシクロアルキルおよびNR61R62からなる群から独立して選択される1〜7個の置換基で置換されており;
R52は、H、C1−6アルキルおよびハロ−C1−6アルキルからなる群から選択されるか;
または、R51およびR52は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、ハロゲン、オキソ、CN、OR61、SOxR61、SO3H、NR61SO2R61、SO2NR61R62、CO2R61、CONR61R62、CONR61SO2R62、COR61、NR61−CO−R61、NR61−CO−NR61R62、NR61−SO2−NR61R62、NR61R62、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキルおよびO−C3−6−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換される、請求項12〜14のいずれか一項に記載の使用のための化合物。 - R53は、
式中、
R83は、独立して、ハロゲン、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C1−4−アルキレン−OH、C1−4−アルキレン−CN、C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、C1−4−アルキレン−O−フルオロ−C1−3−アルキル、O−C1−6−アルキル、O−フルオロ−C1−6−アルキル、NH−C1−6−アルキル、NH−フルオロ−C1−6−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C(O)N(R87)2から選択され、
アルキレンは、置換されていないか、または、Fから選択される1〜3個の置換基で置換されており、シクロアルキルは、置換されていないか、または、F、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R84は、C1−4−アルキレン−OH、C1−4−アルキレン−O−C1−3−アルキル、C1−4−アルキレン−O−フルオロ−C1−3−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C(O)N(R87)2、S(O2)N(R87)2から選択され、
アルキレンは、置換されていないか、または、Fから選択される1〜3個の置換基で置換されており、シクロアルキルは、置換されていないか、またはF、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R86は、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C(O)N(R87)2、S(O2)N(R87)2から選択され、
R87は、独立して、H、C1−6−アルキル、フルオロ−C1−6−アルキル、C0−3−アルキレン−C1−6−シクロアルキル、C1−6−アルキレン−OH、C1−6−アルキレン−O−C1−3−アルキル、C1−6−アルキレン−CNから選択され、アルキレンおよびシクロアルキルは、置換されていないか、または、F、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており、
2個のR87は、これらが接続する窒素と合わさったとき、炭素原子を含み、場合により、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む3〜8員環を完成し、この環は、置換されていないか、または、フルオロ、オキソ、C1−4−アルキルおよびハロ−C1−4−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
R88は、H、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルから選択され;
R89は、H、FまたはOHから選択され;
X’は、
からなる群から選択される縮環した飽和ヘテロ環であり;
Y’は、縮環した5員環または6員環の炭素環、縮環した6員環のアリール、または1〜2個の窒素原子を含む縮環した6員環のヘテロアリールであり、炭素環、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されており;
Z’は、O、SおよびNからなる群から選択される1〜3個の窒素原子を含むヘテロアリールを形成する縮環した6員環の環であり、ヘテロアリールは、置換されていないか、または、フルオロ、C1−3−アルキルおよびフルオロ−C1−3−アルキルからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されており;
mは、1〜4から選択される、請求項12〜15のいずれか一項に記載の使用のための化合物。 - R54は、C1−アルキレン−R57およびSO2−R57から選択され、
アルキレンは、置換されていないか、または、OH、オキソ、O−C1−6−アルキル、CN、C3−6−シクロアルキルまたはフルオロで1回置換されているか、またはフルオロで2回置換されており;
R57は、C1−10−アルキル、C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、6〜10員環の単環または二環のアリールおよび6〜10員環の単環または二環のヘテロアリールから選択され、
アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、置換されていないか、または、ハロゲン、OH、オキソ、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている、請求項12〜16のいずれか一項に記載の使用のための化合物。 - 医薬としての請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- RORγ受容体の阻害または活性化と関連する疾患または障害の治療または予防に使用するための請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- 疾患は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性湿疹、炎症性腸疾患、例えば、クローン病、喘息、粘膜リーシュマニア症、多発性硬化症、全身性硬化症、1型糖尿病、川崎病、橋本甲状腺炎、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、セリアックスプルー、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、表皮過形成、糸球体腎炎、慢性閉塞性肺疾患および筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される、請求項19に記載の使用のための化合物。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物と、医薬的に許容され得る担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 疾患または障害が、関節リウマチ、強直性脊椎炎、エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性湿疹、炎症性腸疾患、例えば、クローン病、喘息、粘膜リーシュマニア症、多発性硬化症、全身性硬化症、1型糖尿病、川崎病、橋本甲状腺炎、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、セリアックスプルー、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、表皮過形成、糸球体腎炎、慢性閉塞性肺疾患および筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される、請求項12〜17のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
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