JP2015518821A5

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Publication number: JP2015518821A5
Application number: JP2015512007A
Authority: JP
Filing date: 2013-05-13
Publication date: 2017-06-15
Anticipated expiration: 2033-05-13

Description

式Ｉ（式中、Ｒ^２は、水素である）の化合物の調製について、当該プロセスは、以下の工程を含む：
ａ）式：

［式中、Ｒ^１及びＲ^４は、上記のとおりである］
で表されるグルタミン酸誘導体又はその塩を、式：

［式中、Ｒ^２’は、エステル保護基であり、そして、Ｒ^３は、上記のとおりである］
で表されるリシン誘導体又はその塩とカップリングさせて、式：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２’、Ｒ^３及びＲ^４は、上記のとおりである］
で表される化合物を形成する工程、及び
ｂ）エステル保護基Ｒ^２’を除去する工程。

工程ａ）
工程ａ）は、式ＩＩのグルタミン酸誘導体と式ＩＩＩのリシン誘導体のカップリングを要する。

式ＩＩＩのリシン誘導体は、市販されている。適切には、（Ｓ）−アリル６−アミノ−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−６−アミノヘキサノエートが使用される。

次いで、式ＩＩのグルタミン酸誘導体と式ＩＩＩのリシン誘導体のカップリングを、ペプチド合成用の古典的な技術を適用して実施することができる。

次いで、カップリングを、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、通常室温で、式ＩＩＩのリシン誘導体を用いて行うことができる。

Claims

式：

［式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、同一又は異なっており、水素又はフェニルで場合により置換されているＣ_１−４−アルキル、Ｃ_２−４−アルケニル、ピペリジニル又はジメチルアミノボラニルを示し、
Ｒ^３は、水素又は９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルであり、そして
Ｒ^４は、Ｃ_{１２−２０}−アルキルである］
で表される化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは塩、
ただし、化合物：（Ｓ）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−６−（（Ｓ）−５−tert−ブトキシ−５−オキソ−４−パルミトアミドペンタンアミド）ヘキサン酸を除く。
Ｒ^１が、水素又はＣ_１−４−アルキルであり、そして、Ｒ^２が、水素又はＣ_２−４−アルケニルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が、ｔ−ブチルであり、そして、Ｒ^２が、水素又はアリルである、請求項１又は２に記載の化合物。
Ｒ^３が、９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^４が、Ｃ_{１４−１６}−アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
式：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、上記のとおりである］
で表される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは塩。
式：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、上記のとおりである］
で表される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは塩。
Ｒ^１が、ｔ−ブチルであり、Ｒ^２が、水素であり、Ｒ^３が、９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルであり、そして、Ｒ^４が、Ｃ_１５−アルキルである；又は
Ｒ^１が、ｔ−ブチルであり、そして、Ｒ^２が、アリルであり、Ｒ^３が、９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルであり、そして、Ｒ^４が、Ｃ_１５−アルキルである
請求項６又は７に記載の化合物。
Ｒ^１が、ｔ−ブチルであり、そして、Ｒ^２が、水素であり、Ｒ^３が、９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルであり、そして、Ｒ^４が、ペンタデシルである；又は
Ｒ^１が、ｔ−ブチルであり、そして、Ｒ^２が、アリルであり、Ｒ^３が、９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルであり、そして、Ｒ^４が、ペンタデシルである
請求項８に記載の化合物。
式Ｉ：

（式中、Ｒ ^１は、水素又はフェニルで場合により置換されているＣ _１−４ −アルキル、Ｃ _２−４ −アルケニル、ピペリジニル又はジメチルアミノボラニルであり、
Ｒ^２は、水素であり、
Ｒ ^３は、水素又は９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルであり、そして
Ｒ ^４は、Ｃ _{１２−２０} −アルキルである）
の化合物の調製のためのプロセスであって、以下の工程を含むプロセス：
ａ）式：

［式中、Ｒ^１及びＲ^４は、上記のとおりである］
で表されるグルタミン酸誘導体又はその塩を、式：

［式中、Ｒ^２’は、エステル保護基であり、そして、Ｒ^３は、上記のとおりである］
で表されるリシン誘導体又はその塩とカップリングさせて、式：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２’、Ｒ^３及びＲ^４は、上記のとおりである］
で表される化合物を形成する工程、及び
ｂ）エステル保護基Ｒ^２’を除去する工程。
ペプチド鎖のＬｙｓ部分に連結されたＧｌｕ−脂肪族アルキル側鎖構成単位を含むペプチドの固相ペプチド合成における、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
固相ペプチド合成が、ＦＭＯＣ固相ペプチド合成である、請求項１１に記載の使用。