JP2015510764A - 天然の免疫グロブリン形式を有する容易に単離される二重特異性抗体 - Google Patents
天然の免疫グロブリン形式を有する容易に単離される二重特異性抗体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2012年3月13日に出願された米国特許仮出願第61/610,141号の恩典を主張する。この出願の内容は、全体として参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、重鎖のヘテロ二量体を有する、すなわち、少なくとも1個のアミノ酸が異なる2種の免疫グロブリン重鎖を有する抗原結合タンパク質または抗体であって、親和性試薬に対する免疫グロブリン重鎖の親和性と改変または変異した免疫グロブリン重鎖の親和性との違いに基づいて抗原結合タンパク質を単離することが可能な前記抗原結合タンパク質または抗体に関する。本発明はまた、重鎖のヘテロ二量体を有する、すなわち、少なくとも2個のアミノ酸が異なる2種の免疫グロブリン重鎖を有する抗原結合タンパク質または抗体であって、親和性試薬に対する免疫グロブリン重鎖の親和性と改変または変異した免疫グロブリン重鎖の親和性との違いに基づいて抗原結合タンパク質を単離することが可能な前記抗原結合タンパク質または抗体に関する。本発明はまた、親和性試薬に対して異なる親和性を有するIgG CH1領域を有する抗原結合タンパク質(二重特異性抗体を含む)であって、親和性試薬に対するIgG領域の異なる結合により迅速な単離が可能である、前記抗原結合タンパク質に関する。
抗体は、標的抗原または複数の標的に対して特有の結合特異性を保有し、かつ、抗原非依存性である機構を介して免疫系と相互作用する能力を有する、多機能分子である。現在使用されている癌のための生物学的治療法の多くは、標的とする癌細胞上に典型的に過剰発現している抗原に対するモノクローナル抗体である。そのような抗体が腫瘍細胞に結合すると、抗体依存性細胞傷害(ADCC)または補体依存性細胞傷害(CDC)が誘発され得る。不幸なことに、癌性細胞は、これらの正常な免疫応答を抑制する機構を引き起こすことが多い。加えて、単一のタンパク質を標的とすることまたは中和することは、ある特定の疾患において有効性を達成するのに必ずしも十分ではなく、そのため、モノクローナル抗体の治療用途が限定される。多くの適応症において、生体系の1つの構成要素を中和することは有効性を達成するのに十分ではないことが、次第に明らかになっている。
単一の抗原のみを標的とし得るモノクローナルかつ一価の抗体療法の限界を克服するため、または一価の抗体療法の組み合わせの限界を克服するために、二重特異性抗体形式を用いた複数の抗原の標的化に精力的な努力が向けられている。二重特異性抗体は、複数の標的化を可能にし、治療の可能性を増大させ、生体系の多重性に対処し、かつ、再標的化および/または特異性の増大などの能力を通して新規の作用機構を提供するために有利である。有効な単一の治療標的がますます尽きるようになるため、二重特異性抗体により許容される組み合わせは、治療剤および治療適用のための新規かつ拡大する標的領域を提供する。
CaptureSelect(登録商標)IgG-CH1親和性試薬の特異性を試験するために、様々な種および様々なアイソタイプの公知の精製抗体で結合実験を実施した。これらの実験により、ヒトおよびハムスターのIgGのみを、CaptureSelect(登録商標)IgG-CH1親和性樹脂上に保留することができ、他方、様々なアイソタイプのマウスおよびラットのIgGは、この親和性試薬に結合できないことが、明らかになった(図1)。
ヒト(IGHG1 SEQ ID NO: 1, IGHG2 SEQ ID NO: 2, IGHG3 SEQ ID NO: 3, IGHG4 SEQ ID NO: 4)、ハムスター(IGHG SEQ ID NO: 5)、マウス(IGHG1 SEQ ID NO: 6, IGHG2A SEQ ID NO: 7, IGHG2B SEQ ID NO: 8, IGHG2C SEQ ID NO: 9, IGHG3 SEQ ID NO: 10)、およびラット(IGHG1 SEQ ID NO: 11, IGHG2A SEQ ID NO: 12, IGHG2B SEQ ID NO: 13, IGHG2C SEQ ID NO: 14)のアイソタイプの配列アラインメントを行った(図2)。ヒトおよびハムスターのCH1中で保存されているが、マウスおよびラットの配列中では保存されていない2個の残基:40Sおよび47Tを同定した。これらの溶媒への曝露をまた、抗体構造において判定し、これらの残基が高度に接触可能であることを示した。別の残基である45Aは、40Sおよび47Tの近傍に位置し、溶媒に十分曝露され、かつ異なる種において部分的に保存されている(図3)。
ヒトIGHG1の改変を、単一(S40TまたはT47S)、二重(S40T、T47S)、または三重(S40T、A45S、T47S)の変異として部位特異的変異誘発によりCH1ドメイン中に導入し、それぞれM2ST、M2TS、M2、およびM3と呼んだ(図4、図5、および図8)。これらの異なる変異体をさらに、標準的な哺乳動物細胞トランスフェクション手順を用いて293細胞において発現させ、下記のように上清から精製した。
ヒトIgG1アイソタイプの2種の公知の抗体である、IL-17に対するものおよびタンパク質CD3に対するものは、1個のアミノ酸のみが異なる軽鎖を有することが見出された。共発現実験により、抗IL-17抗体の軽鎖は、抗CD3抗体由来の軽鎖で置換され得、かつ依然としてIL-17への高親和性結合を維持し、従って、抗IL-17重鎖、抗CD3重鎖、および同一の軽鎖を用いた二重特異性抗体の産生を実行可能にすることが明らかになった。従って、抗IL-17抗体の重鎖を、M2形(すなわち、CH1改変である、IMGT(登録商標)エクソンナンバリングによるS40TおよびT47S)に改変した。
改変されたおよび改変されていないCH1ドメインを保有するIgGの相互作用を、Biacore 2000機器において表面プラズモン共鳴を用いて特徴決定した。CaptureSelect(登録商標)IgG-CH1親和性樹脂(BAC BV)のビオチン化リガンドを、ストレプトアビジンでコーティングされたCM5チップ(GE Healthcare)上に固定化した。M2、M3、M2ST、および改変されていないIgG1を表面上に注入し、センサーグラムを記録した(図14)。改変されていないCH1ドメインを含有するIgGとCaptureSelect(登録商標)IgG-CH1親和性樹脂のリガンドとの間の明らかな相互作用を、非常に遅いオフ速度で観察することができる。対照的に、M2およびM3中に存在する二重および三重の変異は、この相互作用を完全に消滅させる。単一の変異S40Tは、相互作用の部分的な阻害をもたらす。
本発明が、その詳細な説明と共に記載されてきたが、前述の説明は、添付の特許請求の範囲により定義される本発明を例証するように意図され、本発明の範囲を限定するようには意図されない。他の局面、利点、および改変が、添付の特許請求の範囲内である。
複数の抗原結合特異性を有する単離された多重特異性抗体であって、
(i)第1のエピトープに結合する第1の可変領域と、IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4から選択されるヒトIgGの第1のCH1領域を含む免疫グロブリン定常領域とを含む第1のポリペプチド、ならびに
(ii)第2のエピトープに結合する第2の可変領域と、IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4から選択されるヒトIgGの第2のCH1領域を含む免疫グロブリン定常領域とを含む第2のポリペプチド
を含み、
該第1および第2のエピトープが異なるエピトープであり、かつ該第1および第2のCH1領域の少なくとも一方が、CaptureSelect(登録商標)IgG-CH1親和性試薬、またはヒトIgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4 CH1ドメインを標的とする任意の親和性試薬への第2のCH1ドメインの結合を低減または排除する改変を含む、前記多重特異性抗体。
[本発明1002]
第1のポリペプチドおよび第2のポリペプチドが、ヒトIgG重鎖を含むか、またはヒトIgG重鎖に由来する、本発明1001の単離された多重特異性抗体。
[本発明1003]
免疫グロブリン軽鎖をさらに含む、本発明1001の単離された多重特異性抗体。
[本発明1004]
免疫グロブリン軽鎖が、ヒト免疫グロブリン軽鎖を含むか、またはヒト免疫グロブリン軽鎖に由来する、本発明1003の単離された多重特異性抗体。
[本発明1005]
第1および第2のポリペプチドが各々、ヒトIgG1重鎖を含むか、またはヒトIgG1重鎖に由来する、本発明1001の単離された多重特異性抗体。
[本発明1006]
第2のCH1領域が改変を含み、かつ第2のCH1ドメインにおける該改変が、IMGTエクソンナンバリングシステムにおけるS40を改変する変異、IMGTエクソンナンバリングシステムにおけるT47を改変する変異、またはこれらの組み合わせを含む、本発明1001の単離された多重特異性抗体。
[本発明1007]
第2のCH1ドメインにおける前記改変が、IMGTエクソンナンバリングシステムにおけるS40T変異、IMGTエクソンナンバリングシステムにおけるT47S変異、またはこれらの組み合わせを含む、本発明1006の単離された多重特異性抗体。
[本発明1008]
二重特異性抗体の第1のCH1ドメイン、第2のCH1ドメイン、または第1および第2のCH1ドメインの両方が、ヒトにおいて非免疫原性または実質的に非免疫原性である、本発明1006の単離された多重特異性抗体。
[本発明1009]
以下の工程を含む、単離された多重特異性抗体を生産するための方法:
a)第1のエピトープに結合する第1の可変領域を含む第1の免疫グロブリン重鎖をコードする核酸配列を取得する工程であって、第1の免疫グロブリン重鎖が、IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4アイソタイプの定常ドメインを含む、工程;
b)第2のエピトープに結合する第2の可変領域を含む第2の免疫グロブリン重鎖をコードする第2の核酸配列を取得する工程であって、第2の免疫グロブリン重鎖が、そのCH1ドメインにおいて、CaptureSelect(登録商標)IgG-CH1親和性試薬、またはヒトIgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4 CH1ドメインを標的とする任意の親和性試薬への結合を絶つかまたは低減する改変を含む、IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4アイソタイプの定常ドメインを含む、工程;
c)第1および第2の免疫グロブリン重鎖と対を形成する免疫グロブリン軽鎖をコードする第3の核酸配列を取得する工程;
d)第1、第2、および第3の核酸配列を哺乳動物細胞内に導入する工程;
e)該細胞に二重特異性抗体を発現させる工程;ならびに
f)該二重特異性抗体の、CaptureSelect(登録商標)IgG-CH1親和性試薬、またはヒトIgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4 CH1ドメインを標的とする任意の親和性試薬に結合する能力に基づいて、該二重特異性抗体を単離する工程。
[本発明1010]
第2のCH1ドメインにおける前記改変が、IMGTエクソンナンバリングシステムにおけるS40T変異、IMGTエクソンナンバリングシステムにおけるT47S変異、またはこれらの組み合わせを含む、本発明1009の方法。
[本発明1011]
二重特異性抗体の第1のCH1ドメイン、第2のCH1ドメイン、または第1および第2のCH1ドメインの両方が、ヒトにおいて非免疫原性または実質的に非免疫原性である、本発明1010の方法。
[本発明1012]
二重特異性抗体が、CaptureSelect(登録商標)IgG-CH1親和性試薬、またはヒトIgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4 CH1ドメインを標的とする任意の親和性試薬を含む固体支持体において単離される、本発明1009の方法。
[本発明1013]
前記固体支持体が、CaptureSelect(登録商標)IgG-CH1親和性カラム、またはヒトIgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4 CH1ドメインを標的とする任意の親和性試薬を含み、かつ前記二重特異性抗体がpH勾配を用いて単離される、本発明1012の方法。
[本発明1014]
pH勾配が、pH 3とpH 5との間の1つまたは複数のpH段階を含む段階的勾配である、本発明1013の方法。
[本発明1015]
第1の免疫グロブリン重鎖が、親和性クロマトグラフィー樹脂に対するその結合特性を変更する変異または改変を含む、本発明1009の方法。
[本発明1016]
第1の免疫グロブリン重鎖が、プロテインAに対するその結合特性を変更する変異を含む、本発明1015の方法。
[本発明1017]
第1の免疫グロブリン重鎖が、プロテインAに対するその結合特性を変更するH43R5変異を含む、本発明1016の方法。
[本発明1018]
二重特異性抗体を単離するための方法であって、破壊された細胞または抗体の混合物から、異なるように改変されたIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 CH1ドメインを有する該二重特異性抗体を単離する工程を含み、該異なるように改変されたCH1ドメインが、ヒトにおいて非免疫原性または実質的に非免疫原性であり、かつ該改変が結果として、その単量体がCaptureSelect(登録商標)IgG-CH1親和性試薬、またはヒトIgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4 CH1ドメインを標的とする任意の親和性試薬に対して異なる親和性を有するヘテロ二量体重鎖定常領域を有する二重特異性抗体をもたらし、かつ該二重特異性抗体が、破壊された細胞または混合物から、CaptureSelect(登録商標)IgG-CH1親和性試薬、またはヒトIgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4 CH1ドメインを標的とする任意の親和性試薬に対するその親和性に基づいて単離される、前記方法。
[本発明1019]
前記ヘテロ二量体重鎖定常領域の一方の単量体がヒトIgG1であり、かつ前記ヘテロ二量体重鎖定常領域の他方の単量体が、IMGTエクソンナンバリングシステムにおけるS40T変異、IMGTエクソンナンバリングシステムにおけるT47S変異、またはこれらの組み合わせからなる群より選択される改変を含む改変されたヒトIgG1である、本発明1018の方法。
[本発明1020]
第1の免疫グロブリン重鎖が、親和性クロマトグラフィー樹脂に対するその結合特性を変更する変異または改変を含む、本発明1015の方法。
[本発明1021]
第1の免疫グロブリン重鎖が、プロテインAに対するその結合特性を変更する変異を含む、本発明1020の方法。
[本発明1022]
第1の免疫グロブリン重鎖が、プロテインAに対するその結合特性を変更するH43R5変異を含む、本発明1021の方法。
本明細書において記載される任意の態様および局面を、別途示されるかまたは文脈から明らかでない限り、互いに組み合わせて使用することができる。以下の説明を検討することにより、他の態様が当業者に明らかになるであろう。
Claims (22)
- 複数の抗原結合特異性を有する単離された多重特異性抗体であって、
(i)第1のエピトープに結合する第1の可変領域と、IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4から選択されるヒトIgGの第1のCH1領域を含む免疫グロブリン定常領域とを含む第1のポリペプチド、ならびに
(ii)第2のエピトープに結合する第2の可変領域と、IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4から選択されるヒトIgGの第2のCH1領域を含む免疫グロブリン定常領域とを含む第2のポリペプチド
を含み、
該第1および第2のエピトープが異なるエピトープであり、かつ該第1および第2のCH1領域の少なくとも一方が、CaptureSelect(登録商標)IgG-CH1親和性試薬、またはヒトIgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4 CH1ドメインを標的とする任意の親和性試薬への第2のCH1ドメインの結合を低減または排除する改変を含む、前記多重特異性抗体。 - 第1のポリペプチドおよび第2のポリペプチドが、ヒトIgG重鎖を含むか、またはヒトIgG重鎖に由来する、請求項1に記載の単離された多重特異性抗体。
- 免疫グロブリン軽鎖をさらに含む、請求項1に記載の単離された多重特異性抗体。
- 免疫グロブリン軽鎖が、ヒト免疫グロブリン軽鎖を含むか、またはヒト免疫グロブリン軽鎖に由来する、請求項3に記載の単離された多重特異性抗体。
- 第1および第2のポリペプチドが各々、ヒトIgG1重鎖を含むか、またはヒトIgG1重鎖に由来する、請求項1に記載の単離された多重特異性抗体。
- 第2のCH1領域が改変を含み、かつ第2のCH1ドメインにおける該改変が、IMGTエクソンナンバリングシステムにおけるS40を改変する変異、IMGTエクソンナンバリングシステムにおけるT47を改変する変異、またはこれらの組み合わせを含む、請求項1に記載の単離された多重特異性抗体。
- 第2のCH1ドメインにおける前記改変が、IMGTエクソンナンバリングシステムにおけるS40T変異、IMGTエクソンナンバリングシステムにおけるT47S変異、またはこれらの組み合わせを含む、請求項6に記載の単離された多重特異性抗体。
- 二重特異性抗体の第1のCH1ドメイン、第2のCH1ドメイン、または第1および第2のCH1ドメインの両方が、ヒトにおいて非免疫原性または実質的に非免疫原性である、請求項6に記載の単離された多重特異性抗体。
- 以下の工程を含む、単離された多重特異性抗体を生産するための方法:
a)第1のエピトープに結合する第1の可変領域を含む第1の免疫グロブリン重鎖をコードする核酸配列を取得する工程であって、第1の免疫グロブリン重鎖が、IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4アイソタイプの定常ドメインを含む、工程;
b)第2のエピトープに結合する第2の可変領域を含む第2の免疫グロブリン重鎖をコードする第2の核酸配列を取得する工程であって、第2の免疫グロブリン重鎖が、そのCH1ドメインにおいて、CaptureSelect(登録商標)IgG-CH1親和性試薬、またはヒトIgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4 CH1ドメインを標的とする任意の親和性試薬への結合を絶つかまたは低減する改変を含む、IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4アイソタイプの定常ドメインを含む、工程;
c)第1および第2の免疫グロブリン重鎖と対を形成する免疫グロブリン軽鎖をコードする第3の核酸配列を取得する工程;
d)第1、第2、および第3の核酸配列を哺乳動物細胞内に導入する工程;
e)該細胞に二重特異性抗体を発現させる工程;ならびに
f)該二重特異性抗体の、CaptureSelect(登録商標)IgG-CH1親和性試薬、またはヒトIgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4 CH1ドメインを標的とする任意の親和性試薬に結合する能力に基づいて、該二重特異性抗体を単離する工程。 - 第2のCH1ドメインにおける前記改変が、IMGTエクソンナンバリングシステムにおけるS40T変異、IMGTエクソンナンバリングシステムにおけるT47S変異、またはこれらの組み合わせを含む、請求項9に記載の方法。
- 二重特異性抗体の第1のCH1ドメイン、第2のCH1ドメイン、または第1および第2のCH1ドメインの両方が、ヒトにおいて非免疫原性または実質的に非免疫原性である、請求項10に記載の方法。
- 二重特異性抗体が、CaptureSelect(登録商標)IgG-CH1親和性試薬、またはヒトIgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4 CH1ドメインを標的とする任意の親和性試薬を含む固体支持体において単離される、請求項9に記載の方法。
- 前記固体支持体が、CaptureSelect(登録商標)IgG-CH1親和性カラム、またはヒトIgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4 CH1ドメインを標的とする任意の親和性試薬を含み、かつ前記二重特異性抗体がpH勾配を用いて単離される、請求項12に記載の方法。
- pH勾配が、pH 3とpH 5との間の1つまたは複数のpH段階を含む段階的勾配である、請求項13に記載の方法。
- 第1の免疫グロブリン重鎖が、親和性クロマトグラフィー樹脂に対するその結合特性を変更する変異または改変を含む、請求項9に記載の方法。
- 第1の免疫グロブリン重鎖が、プロテインAに対するその結合特性を変更する変異を含む、請求項15に記載の方法。
- 第1の免疫グロブリン重鎖が、プロテインAに対するその結合特性を変更するH43R5変異を含む、請求項16に記載の方法。
- 二重特異性抗体を単離するための方法であって、破壊された細胞または抗体の混合物から、異なるように改変されたIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 CH1ドメインを有する該二重特異性抗体を単離する工程を含み、該異なるように改変されたCH1ドメインが、ヒトにおいて非免疫原性または実質的に非免疫原性であり、かつ該改変が結果として、その単量体がCaptureSelect(登録商標)IgG-CH1親和性試薬、またはヒトIgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4 CH1ドメインを標的とする任意の親和性試薬に対して異なる親和性を有するヘテロ二量体重鎖定常領域を有する二重特異性抗体をもたらし、かつ該二重特異性抗体が、破壊された細胞または混合物から、CaptureSelect(登録商標)IgG-CH1親和性試薬、またはヒトIgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4 CH1ドメインを標的とする任意の親和性試薬に対するその親和性に基づいて単離される、前記方法。
- 前記ヘテロ二量体重鎖定常領域の一方の単量体がヒトIgG1であり、かつ前記ヘテロ二量体重鎖定常領域の他方の単量体が、IMGTエクソンナンバリングシステムにおけるS40T変異、IMGTエクソンナンバリングシステムにおけるT47S変異、またはこれらの組み合わせからなる群より選択される改変を含む改変されたヒトIgG1である、請求項18に記載の方法。
- 第1の免疫グロブリン重鎖が、親和性クロマトグラフィー樹脂に対するその結合特性を変更する変異または改変を含む、請求項15に記載の方法。
- 第1の免疫グロブリン重鎖が、プロテインAに対するその結合特性を変更する変異を含む、請求項20に記載の方法。
- 第1の免疫グロブリン重鎖が、プロテインAに対するその結合特性を変更するH43R5変異を含む、請求項21に記載の方法。
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