JP2015508826A

JP2015508826A - 複素二環式化合物、及びホスホジエステラーゼ阻害剤としてのそれらの使用

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Publication number: JP2015508826A
Application number: JP2014560058A
Authority: JP
Inventors: アレン，ジェニファー・アール; アメガジエ，アルバート; アンドリューズ，クリスティン・エル; ブラウン，ジェームズ; チェン，ジエン・ジェイ; チェン，ニン; ハリントン，エッサ・フー; リウ，チンイエン; グエン，トーマス・ティー; ピックレル，アレクサンダー・ジェイ; チエン，ウエンユエン; ラムフェルト，シャノン; ルザサ，ロバート・エム; ユエン，チェスター・チェングワン; ジョン，ウェンジ
Original assignee: アムジエン・インコーポレーテツド
Priority date: 2012-02-29
Filing date: 2013-02-28
Publication date: 2015-03-23
Also published as: EP2820014A1; CA2865980A1; US20130225552A1; WO2013130890A1; TW201348231A; UY34649A; AU2013225838A1; AR090203A1; MX2014010377A; US9174992B2

Abstract

式（Ｉ）：

の複素二環式化合物、又は薬剤的に許容できるその塩、互変異性体、若しくは立体異性体であって、明細書に定義されるとおりのもの、及びそれらを含む組成物、並びにそのような化合物を調製する工程。本明細書で提供するのはまた、肥満、インスリン非依存性糖尿病、統合失調症、双極性障害、強迫性障害、ハンチントン病等の、ＰＤＥ１０の阻害によって治療可能な障害又は病患を治療する方法である。

Description

複素環式化合物
関連出願
本願は、２０１２年２月２９日に出願された、米国仮出願第６１／６０５，１４８号の利益を主張し、それは、本明細書において参照により援用される。

発明の分野
本明細書で提供するのは、ＰＤＥ１０阻害剤である、ある特定の複素二環式化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、及び、そのような化合物を調製する工程である。本明細書で提供するのはまた、ＰＤＥ１０の阻害により治療可能な障害又は疾患、例えば、肥満症、インスリン非依存性糖尿病、統合失調症、双極性障害、強迫性障害の治療方法である。

神経伝達物質やホルモン、ならびに光や臭い等、その他のタイプの細胞外シグナルは、細胞内の環状ヌクレオチド一リン酸（ｃＡＭＰ、及びｃＧＭＰ）の量を変化させることによって、細胞内シグナルを生成する。これらの細胞内メッセンジャーは、多くの細胞内タンパク質の機能を変化させる。環状ＡＭＰは、ｃＡＭＰ−依存性タンパク質キナーゼ（ＰＫＡ）の活性を調節する。ＰＫＡは、多くのタイプのタンパク質の機能、例えば、イオンチャネル、酵素、及び転写因子をリン酸化し調節する。ｃＧＭＰシグナル伝達の下流の伝達物質にはまた、キナーゼやイオンチャネルが含まれる。キナーゼによって媒介される作用に加えて、ｃＡＭＰやｃＧＭＰは、いくつかの細胞タンパク質に直接結合し、それらの活性を直接調節する。

環状ヌクレオチド一リン酸は、アデニリルシクラーゼやグアニリルシクラーゼの作用により生成され、これらは、ＡＴＰをｃＡＭＰに、およびＧＴＰをｃＧＭＰに変換する。細胞外シグナルは、しばしばＧタンパク質結合受容体の作用を通じて、シクラーゼの作用を調節する。かわりに、ｃＡＭＰとｃＧＭＰの量は、環状ヌクレオチド一リン酸を分解する酵素の活性の調節により、変化することもある。細胞ホメオスタシスは、環状ヌクレオチド一リン酸が、刺激により誘発された増加の後に急速に分解することにより、維持される。環状ヌクレオチド一リン酸を分解する酵素は、３’，５’−環状ヌクレオチド特異性ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と呼ばれている。

１１種類のＰＤＥ遺伝子ファミリー（ＰＤＥ１〜ＰＤＥ１１）が、それらの他と大きく異なる、アミノ酸配列、触媒及び調節に関する性質、並びに小分子の阻害剤への感受性に基づいて同定されている。これらのファミリーは、２１個の遺伝子によりコードされており；さらには複数のスプライスバリアントが、これらの遺伝子の多くから転写される。遺伝子ファミリーそれぞれの発現パターンは、他と大きく異なっている。ＰＤＥは、ｃＡＭＰやｃＧＭＰへのそれらの親和性に関して異なっている。異なるＰＤＥの活性は、異なるシグナルにより調節されている。例えば、ＰＤＥ１は、Ｃａ^２＋／カルモジュリンにより刺激される。ＰＤＥ２の活性は、ｃＧＭＰにより刺激される。ＰＤＥ３は、ｃＧＭＰにより阻害される。ＰＤＥ４は、ｃＡＭＰ特異的であり、ロリプラムにより特異的に阻害される。ＰＤＥ５は、ｃＧＭＰ特異的である。ＰＤＥ６は、網膜において発現する。

ＰＤＥ１０配列は、バイオインフォマティクスや、他のＰＤＥ遺伝子ファミリーからの配列情報を用いて特定された（Ｆｕｊｉｓｈｉｇｅｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１８４３８−１８４４５，１９９９；Ｌｏｕｇｈｎｅｙｅｔａｌ．，Ｇｅｎｅ２３４：１０９−１１７，１９９９；Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９６：７０７１−７０７６，１９９９）。ＰＤＥ１０遺伝子ファミリーは、そのアミノ酸配列、機能的特性、及び組織分布に基づいて区別される。ヒトＰＤＥ１０遺伝子はより大きく、２００ｋｂ超であり、スプライスバリアントのそれぞれをコードする２４個までのエクソンを有する。アミノ酸配列は、二つのＧＡＦドメイン（それらはｃＧＭＰに結合する）、触媒領域、及び選択的にスプライスされるＮ及びＣ末端を特徴としている。多くのスプライスバリアントができ、その理由は、少なくとも三つの選択エクソンが、Ｎ末端をエンコードし、二つのエクソンが、Ｃ末端をエンコードすることにある。ＰＤＥ１０Ａ１は、ｃＡＭＰとｃＧＭＰの両方を加水分解する７７９個のアミノ酸からなるタンパク質である。ｃＡＭＰとｃＧＭＰのＫ_ｍ値はそれぞれ、０．０５と３．０マイクロモルである。ヒトバリアントに加えて、高度の相同性をもついくつかのバリアントが、ラットやマウスの組織と、配列バンクとの両方から単離されている。

ＰＤＥ１０のＲＮＡ転写物は最初、ヒトの睾丸と脳で検出された。引き続く免疫組織学的分析により、最高レベルのＰＤＥ１０は、大脳基底核において発現することが明らかになった。具体的には、嗅結節、尾状核、及び側坐核における線条体ニューロンには、ＰＤＥ１０が高濃度に存在する。ウェスタンブロット法では、他の脳組織におけるＰＤＥ１０の発現は明らかにはならなかったが、ＰＤＥ１０複合体の免疫沈降が海馬と皮質の組織で可能であった。このことから、こうした他の組織におけるＰＤＥ１０の発現レベルは、線条体ニューロンよりも１００分の１未満の低さであることが示唆される。海馬における発現は細胞体に限られ、その一方でＰＤＥ１０は、線条体ニューロンの、末端、樹状突起、及び軸索に発現する。

ＰＤＥ１０の組織分布からは、ＰＤＥ１０阻害剤を、ＰＤＥ１０酵素を発現する細胞内、例えば、大脳基底核を構成するニューロンにおいてｃＡＭＰ及び／又はｃＧＭＰのレベルを上昇させるのに使用することができ、従って、大脳基底核が関与する多様な神経精神医学的状態、例えば、肥満症、インスリン非依存性糖尿病、統合失調症、双極性障害、強迫性障害等を治療する際に有用となる可能性のあることが示される。

統合失調症に関する既存の治療法は、疾患の陽性症状を治療する際にのみ有効である。陰性症状、例えば、平坦化した情動、引きこもり、ならびに認識障害は、主に中脳辺縁系のドーパミン系を標的とする現状の薬物療法によっては改善しない。従って、統合失調症に対する新規の治療が必要とされており、具体的には、この疾患に関連する陰性症状及び認識障害を改善させるのに必要とされている。本発明は、この要求及び関連する要求を満足させるものである。

Ｆｕｊｉｓｈｉｇｅｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１８４３８−１８４４５，１９９９Ｌｏｕｇｈｎｅｙｅｔａｌ．，Ｇｅｎｅ２３４：１０９−１１７，１９９９Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９６：７０７１−７０７６，１９９９

本発明は、ＰＤＥ１０により媒介される疾患及びその他の疾病等の疾患、例えば、統合失調症、双極性障害、又は強迫性障害の治療において有用な、新規種類の複素二環式化合物を含む。従って、本発明はまた、この化合物を含む医薬組成物、ＰＤＥ１０により媒介される疾患及びその他の疾病、例えば、統合失調症、双極性障害、又は強迫性障害を、本発明の化合物及び組成物を用いて治療する方法、並びに、本発明の化合物の調製に有用な中間体及び工程を含む。

一態様では、本発明は、式（Ｉ）：

の化合物、又は薬剤的に許容できるその、塩、互変異性体、若しくは立体異性体を目的としており：
各ｐ及びｑは独立に、０、１、２、３、４、５、又は６であり；ｐ及びｑの和は１、２、３、４、５、６であり；
ｍは、０、１、２、３、又は４であり；

Ａは、式：

を有する、９〜１０員環の複素環環であり、

基−Ｗ−Ｔ−Ｄ＜は：

−Ｎ＝ＣＲ^５−Ｎ＜；ＮＲ^７−Ｎ＝Ｃ＜；−ＮＲ^７−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＜；ＮＲ^７−ＣＲ^６Ｒ^７−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＜；−ＮＲ^７−（ＳＯ_２）−Ｎ＜；−ＣＲ^５＝ＣＲ^５−Ｎ＜；−ＣＲ^８＝Ｎ−Ｎ＜；−ＣＲ^６Ｒ^７−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＜；−ＣＲ^６Ｒ^７−ＮＲ^７−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＜；−ＣＲ^６Ｒ^７−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＜；−ＣＲ^６Ｒ^７−（ＳＯ_２）−Ｎ＜；−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＜；及び−Ｏ−ＣＲ^６Ｒ^７−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＜から成る群から選択され；

Ｊは独立に、Ｎ又はＣＲ^３ｃであり；各Ｅ、Ｘ、Ｙ、及びＺは独立に、Ｎ又はＣＲ^４であり；Ｅ、Ｘ、Ｙ、及びＺの、０、１、２、又は３個はＮであり；
（ａ）ＪがＮである場合には、ＧはＲ^１又は（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１であり；Ｒ^１は炭素で結合しており；
（ｂ）ＪがＣＲ^３ｃである場合には；Ｇは、Ｒ^１、−ＮＲ^１Ｒ^２；−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１；−ＯＲ^１、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１；又は−ＣＨＲ^１Ｒ^２であり；Ｒ^１は炭素で結合しているか、又は窒素で結合しており；

Ｒ^１は、炭素で結合した、又は窒素で結合した、飽和、部分飽和、若しくは不飽和の、５若しくは６員環の単環式環、若しくは飽和、部分飽和、不飽和の９若しくは１０員環の二環式環であり、各当該環は、０、１、２、３、又は４個のＮ原子、及び０、１、若しくは２個のＯ又はＳ原子を含有しており；各^Ｒ１は独立に、０、１、２又は３個の^Ｒ９基で置換されており；

Ｒ^２は独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１−４アルク、炭素で結合した、又は窒素で結合した、飽和、部分飽和、若しくは不飽和の５若しくは６員環の単環式環であり、各前記環は、０，１、２、３、又は４個のＮ原子、及び０、１、若しくは２個のＯ又はＳ原子であり；各Ｒ^２のＣ_１−４アルク、又は単環式環は独立に、０、１、２又は３個のＲ^９基で置換されており；

各Ｒ^３ａ及びＲ^３ｃは独立に、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ_１−４アルク、又はＣ_１−４ハロアルクであり；
Ｒ^３ｂは独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ_１−４アルク、Ｃ_１−４アルク、Ｃ_１−４ハロアルク、又はオキソであり；

Ｒ^４は、ハロ、Ｒ^４ａ、−ＳＲ^４ａ、−ＯＲ^４ａ、−ＮＨＲ^４ａ、又は−Ｎ（Ｃ_１−４アルク）Ｒ^４ａであり、−Ｒ^４ａは、Ｈ、Ｃ_１−４アルク、飽和、部分飽和、又は不飽和の３、４、５、又は６員環の単環式環であり、各前記環は、０、１、２、３、又は４個のＮ原子、及び０、１、若しくは２個のＯ又はＳ原子を含有しており；各Ｒ^４Ｃ_１−４アルク又は単環式環は独立に、０、１、２又は３個のＲ^９基で置換されており；

各Ｒ^５は独立に、Ｒ^５ａ、−ＯＲ^５ｂ、−ＮＨＲ^５ａ、又は−Ｎ（Ｃ_１−４アルク）Ｒ^５ａであり、Ｒ^５ａは、Ｈ、Ｃ_１−４アルク、飽和、部分飽和、又は不飽和の３、４、５、又は６員環の単環式環であり、各前記環は、０、１、２、３、又は４個のＮ原子、及び０、１、若しくは２個のＯ又はＳ原子を含有しており；Ｒ^５ｂは、Ｃ_１−４アルク、飽和、部分飽和、又は不飽和の３、４、５、又は６員環の単環式環であり、各前記環は、０、１、２、３、又は４個のＮ原子、及び０、１、若しくは２個のＯ又はＳ原子を含有しており；各Ｒ^５のＣ_１−４アルク又は単環式環は独立に、０、１、２又は３個のＲ^９基で置換されており；

各Ｒ^６及びＲ^７は独立に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ_１−４アルク、ＯＣ_１−４アルク、飽和、部分飽和、又は不飽和の３、４、５又は６員環の単環式環であり、各前記環は、０、１、２、３、又は４個のＮ原子、及び０、１、若しくは２個のＯ又はＳ原子を含有しており；各Ｒ^６及びＲ^７のＣ_１−４アルク又は単環式環は独立に、０、１、２又は３個のＲ^９基で置換されており；

又はＲ^６及びＲ^７は随意に、飽和、又は部分飽和の３、４、５若しくは６員環の単環式環を形成してもよく、各当該環は、０、１、２、３、又は４個のＮ原子、及び０、１、若しくは２個のＯ又はＳ原子を含有しており；当該単環式環は独立に、０、１、２又は３個のＲ^９基で置換されており；

Ｒ^８は、Ｒ^８ａ、−Ｏ−Ｒ^８ａ、−ＮＨＲ^８ａ、又は−Ｎ（Ｃ_１−４アルク）Ｒ^８ａであり、Ｒ^８ａは、Ｈ、Ｃ_１−４アルク、飽和、部分飽和、又は不飽和の３、４、５若しくは６員環の単環式環であり、各当該環は、０、１、２、３、又は４個のＮ原子、及び０、１、若しくは２個のＯ又はＳ原子を含有しており；各Ｒ^８Ｃ_１−４アルク又は単環式環は独立に、０、１、２、又は３個のＲ^９基で置換されており；

Ｒ^９は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−６アルク、Ｃ_１−４ハロアルク、−ＯＲ^ａ、ＯＲ^ｃ、−ＯＣ_１−４ハロアルク、ＣＮ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｃ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_１−６アルクＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_１−６アルクＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_１−６アルクＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_１−６アルクＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルクＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルクＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルクＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルクＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、又はオキソであり；

Ｒ^１０は、ハロ、Ｃ_１−６アルク、Ｃ_１−４ハロアルク、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ_１−４ハロアルク、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_１−６アルクＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_１−６アルクＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_１−６アルクＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_１−６アルクＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルクＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルクＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルクＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルクＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、又はオキソであり；

Ｒ^ａは独立に、Ｈ又はＲ^ｂであり；

Ｒ^ｂは独立に、フェニル、ベンジル、又はＣ_１−６アルクであり、当該フェニル、ベンジル、及びＣ_１−６アルクは、Ｃ_１−４アルク、Ｃ_１−３ハロアルク、−ＯＨ、−ＯＣ_１−４アルク、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルク、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルク、又は−Ｎ（Ｃ_１−４アルク）Ｃ_１−４アルクである、０、１、２又は３個の置換基で置換されており；そして

Ｒ^ｃは独立に、炭素で結合した、又は窒素で結合した、飽和、部分飽和、若しくは不飽和の、３、４、５、６、若しくは７員環の単環式環、若しくは、飽和、部分飽和、若しくは不飽和の、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２員環の二環式環であり、当該環は、０、１、２、３、又は４個のＮ原子、及び０、１、若しくは２個のＯ又はＳである原子を含有し；Ｒ^ｃは独立に、０、１、２又は３個のＲ^１０基で置換されている。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下に示す構造：

を有し、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、基‐Ｗ‐Ｔ‐Ｄ＜、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃ、ｍ、ｐ及びｑは、上のとおりに定義されている。

別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下に示す構造：

を有し、^＊Ｃでの相対立体化学は、ｃｉｓ、又はｔｒａｎｓである。

別の実施形態では、基

は、

であり；ｐ及びｑの和は、２又は４である。

別の実施形態では、基

は、

である。

別の実施形態では、基

は、

である。

別の実施形態では、Ｅ、Ｘ、Ｙ、及びＺは独立に、Ｎ又はＣＲ^４であり；Ｅ、Ｘ、Ｙ、及びＺのうちの１又は２個はＮであり；

から成る群から選択される。

別の実施形態では、基−Ｗ−Ｔ−Ｄ＜は、−Ｎ＝ＣＲ^５−Ｎ＜；ＮＲ^７−Ｎ＝Ｃ＜；−ＮＲ^７−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＜；ＮＲ^７−ＣＲ^６Ｒ^７−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＜；及び−ＮＲ^７−（ＳＯ_２）−Ｎ＜から成る群から選択される。

別の実施形態では、基−Ｗ−Ｔ−Ｄ＜は、−ＣＲ^５＝ＣＲ^５−Ｎ＜；−ＣＲ^８＝Ｎ−Ｎ＜；−ＣＲ^６Ｒ^７−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＜；−ＣＲ^６Ｒ^７−ＮＲ^７−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＜；−ＣＲ^６Ｒ^７−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＜；及び−ＣＲ^６Ｒ^７−（ＳＯ_２）−Ｎ＜から成る群から選択される。

別の実施形態では、基−Ｗ−Ｔ−Ｄ＜は、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＜；及び−Ｏ−ＣＲ^６Ｒ^７−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＜から成る群から選択される。

別の実施形態では、基−Ｗ−Ｔ−Ｄ＜は、−ＣＲ^５＝ＣＲ^５−Ｎ＜である。

別の実施形態では、基−Ｗ−Ｔ−Ｄ＜は、−Ｎ＝ＣＲ^５−Ｎ＜である。

別の実施形態では、ＪはＣＲ^３であり；各Ｒ^５は独立に、Ｈ、Ｃ_１−４アルク、−Ｏ−Ｃ_１−４アルク、又は飽和の３、４、５若しくは６員環の単環式環であり、各当該環は、０、１、２、３、又は４個のＮ原子、及び０、１、又は２個のＯ又はＳ原子を含有し；当該単環式環は独立に、０、１、２又は３個のＲ^９基で置換されている。

別の実施形態では、ＪはＮであり；各Ｒ^５は独立に、Ｈ、Ｃ_１−４アルク、−Ｏ−Ｃ_２−４アルク、又は飽和の３、４、５、若しくは６員環の単環式環であり、各当該環は、０、１、２、３、又は４個のＮ原子、及び０、１、若しくは２個のＯ又はＳ原子を含有し；当該単環式環は独立に、０、１、２又は３個のＲ^９基で置換されている。

別の実施形態では、基−Ｗ−Ｔ−Ｄ＜は、−ＣＲ^６Ｒ^７−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＜である。

別の実施形態では、各Ｒ^６及びＲ^７は独立に、Ｒ^６及びＲ^７は独立に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ_１−４アルク、Ｃ_１−４アルク、若しくは飽和の３、４、５、若しくは６員環の単環式環；又は不飽和の５若しくは６員環の単環式環であり；各当該環は、０、１、若しくは２個のＮ原子、及び０、１、若しくは２個のＯ又はＳ原子を含有し；当該Ｒ^７Ｃ_１−４アルク又は単環式環は独立に、０、１、２又は３個のＲ^９基で置換されている。

別の実施形態では、各Ｒ^６及びＲ^７は独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、フェニル、又はメトキシである。好ましくは、各Ｒ^６及びＲ^７は独立に、Ｈ、Ｆ、又はメチルである。

別の実施形態では、Ｒ^６及びＲ^７は、飽和の３、４、５、又は６員環の単環式環を形成し、各当該環は、０、１、２、３、又は４個のＮ原子、及び０、１、若しくは２個のＯ又はＳ原子を含有し；当該単環式環は独立に、０、１、２又は３個のＲ^９基で置換されている。

別の実施形態では、基−Ｗ−Ｔ−Ｄ＜は、−ＮＲ^７−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＜である。

別の実施形態では、Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１−４アルク、若しくは飽和の３、４、５若しくは６員環の単環式環；又は不飽和の５若しくは６員環の単環式環であり；各当該環は、０、１、又は２個のＮ原子、及び０、１、若しくは２個のＯ又はＳ原子を含有し；当該Ｒ^７Ｃ_１−４アルク又は単環式環は独立に、０、１、２又は３個のＲ^９基で置換されている。

別の実施形態では、基−Ｗ−Ｔ−Ｄ＜は、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＜である。

別の実施形態では、基−Ｗ−Ｔ−Ｄ＜は、ＮＲ^７−Ｎ＝Ｃ＜である。

別の実施形態では、基−Ｗ−Ｔ−Ｄ＜は、−ＣＲ^８＝Ｎ−Ｎ＜である。

別の実施形態では、Ｒ^８は独立に、Ｈ、Ｃ_１−４アルク、−ＯＣ_１−４アルク、−ＮＨ（Ｃ_１−４アルク）、−Ｎ（Ｃ_１−４アルク）（Ｃ_１−４アルク）、若しくは飽和の３、４、５若しくは６員環の単環式環；又は不飽和の５若しくは６員環の単環式環であり；各当該環は、０、１、又は２個のＮ原子、及び０、１、若しくは２個のＯ又はＳ原子を含有し；当該Ｒ^８Ｃ_１−４アルク又は単環式環は独立に、０、１、２、又は３個のＲ^９基で置換されている。

別の実施形態では、Ｒ^８は、ＮＨ_２又はＣＦ_３である。

別の実施形態では、基−Ｗ−Ｔ−Ｄ＜は、−ＮＲ^７−ＣＲ^６Ｒ^７−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＜である。

別の実施形態では、基−Ｗ−Ｔ−Ｄ＜は、−Ｏ−ＣＲ^６Ｒ^７−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＜である。

別の実施形態では，基−Ｗ−Ｔ−Ｄ＜は、−ＣＲ^６Ｒ^７−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＜である。

別の実施形態では、基−Ｗ−Ｔ−Ｄ＜は、−ＣＲ^６Ｒ^７−ＮＲ^７−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＜である。

別の実施形態では、基−Ｗ−Ｔ−Ｄ＜は、−ＣＲ^６Ｒ^７−（ＳＯ_２）−Ｎ＜である。

別の実施形態では、基−Ｗ−Ｔ−Ｄ＜は、−ＮＲ^７−（ＳＯ^２）−Ｎ＜である。

別の実施形態では、各Ｒ^５及びＲ^７は、シクロプロピルである。

別の実施形態では、ｐ及びｑの和は、１である。

別の実施形態では、ｐ及びｑの和は、２である。

別の実施形態では、ｐ及びｑの和は、３である。

別の実施形態では、ｐ及びｑの和は、４である。

別の実施形態では、ＪはＮである。

別の実施形態では、ＪはＮであり、ＧはＲ^１である。

別の実施形態では、ＪはＣＲ^３ｃであり、ＧはＲ^１、−ＮＲ^１Ｒ^２；−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１；又は−ＯＲ^１である。

別の実施形態では、ｐ及びｑを含有する環は、ピぺリジニルである。

別の実施形態では、ｐ及びｑを含有する環は、アゼチジニルである。

別の実施形態では、基

は、

であり；ｐ及びｑの和は２又は４である。

別の実施形態では、基

は、

である。

別の実施形態では、基

は、

である。

別の実施形態では、Ｒ^１は、飽和、部分飽和、又は不飽和の、５若しくは６員環の単環式環であり；各当該環は、０、１、２、３、又は４個のＮ原子、及び０、１、若しくは２個のＯ又はＳ原子を含有し；各Ｒ^１は独立に、０、１、２、又は３個のＲ^９基で置換されている。

別の実施形態では、Ｒ^１は、不飽和の６員の単環式環であり；各当該環は、０、１、２、３、又は４個のＮ原子、及び０、１、若しくは２個のＯ又はＳ原子を含有し；各Ｒ^１は独立に、０、１、２、又は３個のＲ^９基で置換されている。

別の実施形態では，Ｒ^１は、飽和、部分飽和、又は不飽和の、９若しくは１０員環の二環式環であり、各当該環は、０，１、２、３、又は４個のＮ原子、及び０、１、若しくは２個のＯ又はＳ原子を含有し；各Ｒ^１は独立に、０、１、２、又は３個のＲ^９基で置換されている。

別の実施形態では、Ｒ^１は、不飽和の９又は１０員環の二環式環であり、各当該環は、０、１、２、３、又は４個のＮ原子、及び０、１、若しくは２個のＯ又はＳ原子を含有し；各Ｒ^１は独立に、０、１、２、又は３個のＲ^９で置換されている。

別の実施形態では、Ｒ^１は、フェニル、オキサゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドオキサゾリル、ピリジミダゾール、ピラジミダゾリル、ピリミジミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンジミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キナキソリニル、ナフチリジニル、ピリジミダゾリル、ピリドピラゾリル、又はチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニルである。

別の実施形態では、Ｒ^１は、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノリニル、ピリジニル、ベンジミダゾリル、ベンズチアゾリル、１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、又は１，８−ナフチリジニルである。

別の実施形態では、Ｒ^１は：

であり、各Ｒ^１は独立に、０、１、２、又は３個のＲ^９基で置換されている。

別の実施形態では、Ｒ^２は、Ｈ、ＯＨ、又はメチルである。好ましくは、Ｒ^２はＨである。

別の実施形態では、Ｒ^２はピリジニルである。

別の実施形態では、各Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、又はＣＮである。

別の実施形態では、ｍは０である。

別の実施形態では、Ｒ^３ａ及びＲ^３ｃは、Ｈであり、ｍは０である。

別の実施形態では、Ｒ^９は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、メチル、エチル、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＦ_３、メトキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_３、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、シクロプロピル、又はフェニルである。

別の実施形態では、ＧはＲ^１である。

別の実施形態では、Ｊは、−ＣＨ又は−ＣＣＨ_３であり、Ｇは−ＮＲ^１Ｒ^２である。

別の実施形態では、Ｊは、−ＣＨ、又は−ＣＣＨ_３であり、Ｇは−ＮＲ^１Ｒ^２であり；Ｒ^１は、不飽和の９又は１０員環の二環式環であり、各当該環は、０、１、２、３、又は４個のＮ原子、及び０、１、若しくは２個のＯ又はＳ原子を含有し；各Ｒ^１は独立に、０、１、２、又は３個のＲ^９基で置換され、Ｒ^２はＨである。

別の実施形態では、Ｊは、−ＣＨ、又は−ＣＣＨ_３であり、Ｇは−ＮＲ^１Ｒ^２であり；Ｒ^１は、ベンジミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリルであり、Ｒ^２はＨである。

別の実施形態では、Ｊは、−ＣＨ、又は−ＣＣＨ_３であり、Ｇは−ＮＲ^１Ｒ^２であり；Ｒ^１は、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キナキソリニル、ナフチリジニル、ピリジミダゾリル、ピリドピラゾリル、又はチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニルであり、Ｒ^２はＨである。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態では、以下の化合物は除外される：
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピぺリジン−１−イル）メタノン；
２−（４−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピぺリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（４−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピぺリジン−１−イル）メタノン；
３−（１−（１−Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピぺリジン−４−イル）−２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−メトキシ−３−（１−（４−メチルピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−メトキシ−３−（１−（５−メチルピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）キナゾリン；
２−メトキシ−３−（１−（４−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
３−（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）−２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｎ−（４−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロへキシル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロへキシル）−１Ｈ−ベンジミダゾｌ−２−アミン；
Ｎ−（３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
１Ｈ−ベンジミダゾール−２−イル（３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）メタノール；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；及び
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）−３，４−ジヒドロ−２−キノキサリナミン。

第２の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、薬剤的に許容できるその、塩、互変異性体、又は立体異性体であって；前述の実施形態のいずれかにあるとおりのものと、薬剤的に許容できる賦形剤とを含む、医薬組成物を目的としている。

第３の態様では、本発明は、ＰＤＥ１０阻害剤を用いて治療し得る状態を治療する方法であって、前述の実施形態のいずれかにあるとおりの、化合物、又は薬剤的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を目的としている。

一実施形態では、上の方法において、当該状態は、精神障害、パーキンソン病、認知症、強迫性障害、遅発性ジスキネジア、舞踏病、うつ病、気分障害、衝動性、薬物依存症、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン状態を伴ううつ病、尾状核又は被殻の疾患を伴う人格変化、尾状核又は淡蒼球の疾患を伴う認知症及び躁病、淡蒼球の疾患を伴う強迫衝動から成る群から選択される。

一実施形態では、上の方法において、当該状態は、統合失調症、ハンチントン病、双極性障害、及び強迫性障害からなる群から選択される。

一実施形態では、上の方法において、当該状態は、統合失調症である。

一実施形態では、上の方法において、当該状態は、ハンチントン病である。

別の実施形態では、上の方法において、式（Ｉ）の当該化合物、薬剤的に許容できるその、塩、互変異性体、又は立体異性体であって、前述の実施形態のいずれかにあるとおりものが、他の抗精神病剤と併用される。一実施形態では、抗精神病剤は、クロザリル（Ｃｌｏｚａｒｉｌ）、ジプレキサ（Ｚｙｐｒｅｘａ）、リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、及びセロケル（Ｓｅｒｏｑｕｅｌ）からなる群から選択される。

第４の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、薬剤的に許容できるその、塩、互変異性体、又は立体異性体であって、前述の実施形態のいずれかにあるとおりのものを作製する方法を目的としている。

第５の態様では、本発明は、式（Ｉ）の当該化合物、薬剤的に許容できるその、塩、互変異性体、又は立体異性体であって、前述の実施形態のいずれかにあるとおりのものを目的としており、それらは以下からなる群から選択される：

Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；

Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；

Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−シクロプロピル−３ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）−１，５−ナフチリジン−２−アミン；

Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−シクロプロピル−３ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン −２−アミン；

Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；

Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−シクロプロピル−３ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）キノリン−２−アミン；

Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）−６−フルオロキノリン−２−アミン；

Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）キナゾリン−２−アミン；

Ｎ−（ｃｉｓ−３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；

Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；

Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−シクロプロピル−３ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）−１，８−ナフチリジン−２−アミン；

Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）キナゾリン−２−アミン；

Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（８−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロブチル）キナゾリン−２−アミン；

Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；

Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン；

Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−シクロプロピル−３ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）−１，７−ナフチリジン−２−アミン；

７−クロロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）キノキサリン−２−アミン；

７−クロロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）キノキサリン−２−アミン；
７−クロロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）キノリン−２−アミン；

Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロブチル）キナゾリン−２−アミン；

Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）キナゾリン−２−アミン；

９−（ｔｒａｎｓ−３−（キナゾリン−２−イルアミノ）シクロブチル）−８−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−オール；

Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロブチル）キナゾリン−２−アミン；

メチル４−（９−（ｔｒａｎｓ−３−（キナゾリン−２−イルアミノ）シクロブチル）−８−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンゾエート；

メチル４−（９−（ｔｒａｎｓ−３−（キナゾリン−２−イルアミノ）シクロブチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンゾエート；

Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン；

７−クロロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）キナゾリン−２−アミン；

６−（（ｔｒａｎｓ−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ−メチルニコチンアミド；

１−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

１’−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；

１−（ｔｒａｎｓ−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

１’−（ｔｒａｎｓ−３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−５’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；

５−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン；

１’−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）スピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；

１’−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；

１’−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；

３，３−ジメチル−１−（ｔｒａｎｓ−３−（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−アセチルピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

１−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

１−（ｔｒａｎｓ−３−（（３−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−エチルピリミジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

５−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−クロロピリジン−２−イル）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン；

１−（ｔｒａｎｓ−３−（ビス（５−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

１−（ｔｒａｎｓ−３−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

１−（ｔｒａｎｓ−３−（（３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

１−（ｔｒａｎｓ−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

３，３−ジメチル−１−（ｔｒａｎｓ−３−（チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

Ｎ−（６−（（ｔｒａｎｓ−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル）アミノ）ピリジン−３−イル）アセトアミド；

１−（ｔｒａｎｓ−３−（（３−クロロピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

１−（ｔｒａｎｓ−３−（（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

１−（ｔｒａｎｓ−３−（（ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

１−（ｔｒａｎｓ−３−（（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

１−（ｔｒａｎｓ−３−（（４−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

３，３−ジメチル−１−（ｔｒａｎｓ−３−（ピラジン−２−イルアミノ）シクロブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

１−（ｔｒａｎｓ−３−（（６−クロロピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

１−（ｔｒａｎｓ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

３，３−ジメチル−１−（ｔｒａｎｓ−３−（ピリダジン−３−イルアミノ）シクロブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

３，３−ジメチル−１−（ｔｒａｎｓ−３−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

１−（ｔｒａｎｓ−３−（（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

７，７−ジメチル−５−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン；

５−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン；

７，７−ジメチル−５−（ｔｒａｎｓ−４−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）シクロへキシル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン；

５−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン；

３，３−ジメチル−１−（ｔｒａｎｓ−４−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）シクロへキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

５−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン；

１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

３，３−ジメチル−１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

１−（ｃｉｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

５−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−アセチルピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン；

３−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

３−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

３−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

３−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

３−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−１−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

１−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；

９−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−７−シクロプロピル−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；

３−（ｔｒａｎｓ−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

９−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−７−メチル−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；

３−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

１−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；

３−（ｔｒａｎｓ−３−（キノリン−２−イルアミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

９−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；

３−（ｔｒａｎｓ−３−（（４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

３−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

３−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

３−（ｔｒａｎｓ−３−（（７−フルオロキノリン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

３−（ｔｒａｎｓ−３−（キナゾリン−２−イルアミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

３−（ｃｉｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

３−（ｔｒａｎｓ−４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロへキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

３−（ｔｒａｎｓ−３−（（７−メトキシキノリン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

３−（ｃｉｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）アミノ）シクロブチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

３−（ｔｒａｎｓ−４−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）シクロへキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

３−（ｔｒａｎｓ−４−（キノリン−２−イルアミノ）シクロへキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

３−（ｔｒａｎｓ−３−（（７−フルオロキナゾリン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

３−（ｔｒａｎｓ−４−（キナゾリン−２−イルアミノ）シクロへキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

３−（ｔｒａｎｓ−４−（（７−フルオロキノリン−２−イル）アミノ）シクロへキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

３−（ｔｒａｎｓ−４−（（７−クロロキナゾリン−２−イル）アミノ）シクロへキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；

Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；

Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；

１−（４−（（１−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピぺリジン−１−イル）エタノン；

３−（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

１’−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；

３，３−ジメチル−１−（１−ピコリノイルピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

３，３−ジメチル−１−（１−（ピリジン−２−イル）ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

３，３−ジメチル−１−（１−（５−メチルピリジン−２−イル）ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピぺリジン−１−イル）メタノン；

２−（４−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピぺリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；

ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（４−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピぺリジン−１−イル）メタノン；

３−（１−（１−Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピぺリジン−４−イル）−２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；

２−（３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；

２−メトキシ−３−（１−（４−メチルピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；

２−メトキシ−３−（１−（５−メチルピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；

２−（３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）キナゾリン；

２−メトキシ−３−（１−（４−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；

２−（３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；

３−（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）−２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；

Ｎ−（４−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロへキシル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；

Ｎ−（４−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロへキシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン；

Ｎ−（３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；

１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル（３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）メタノール；

Ｎ−（ｃｉｓ−３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；

Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；

Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）−３，４−ジヒドロ−２−キノキサリナミン；

４−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；

７，７−ジメチル−５−（ｔｒａｎｓ−３−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）シクロブチル）−５ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７ｈ）−オン；

３−（ｃｉｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；７，７−ジメチル−５−（ｃｉｓ−３−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン；

５−（（３ｒ）−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−ピロリジニル）−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン；

５−（（３ｓ）−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−ピロリジニル）−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン；

３−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

３−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

１−メチル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

１−メチル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

３−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

７−（ｔｒａｎｓ−３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；

メチル２−（（ｔｒａｎｓ−３−（３−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）シクロブチル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート；

２−（（ｔｒａｎｓ−３−（３−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）シクロブチル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；

５，５−ジメチル−７−（ｔｒａｎｓ−３−（１，５−ナフチリジン−２−イルアミノ）シクロブチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；

ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（（ｔｒａｎｓ−３−（３−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）シクロブチル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；

１−シクロプロピル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−（４−モルホリニルカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン；

３−（ｔｒａｎｓ−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

５−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン；

５−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン；

１−（ｔｒａｎｓ−３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；

７−（ｔｒａｎｓ−３−（（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−５，５−ジメチル−２−（メチルスルファニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；

７−（ｔｒａｎｓ−３−（（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；

５−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−メトキシピラジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン；

５−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン；

７，７−ジメチル−５−（ｔｒａｎｓ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン；

５−（ｔｒａｎｓ−３−（（１，８−ナフチリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン；

５−（ｔｒａｎｓ−３−（（１，５−ナフチリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン；

５−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オントリアセテート；

Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；

３，３−ジメチル−１−（ｔｒａｎｓ−３−（キナゾリン−２−イルアミノ）シクロブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；５−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−（ジフルオロメトキシ）−２−ピリジニル）アミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン；

３，３−ジメチル−１−（ｔｒａｎｓ−３−（２−キナゾリニルアミノ）シクロブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン；１−（ｔｒａｎｓ−３−（１，３−ベンゾキサゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン；

５−（ｔｒａｎｓ−３−（（５，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン；

５−（ｔｒａｎｓ−３−（（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン；

５−（ｔｒａｎｓ−３−（（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン；

７，７−ジメチル−５−（ｔｒａｎｓ−３−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）シクロブチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン；

１−メチル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）シクロブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；

１−シクロプロピル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（（７−フルオロ−２−キナゾリニル）アミノ）シクロブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン；

５−（ｔｒａｎｓ−３−（（７−フルオロ−２−キナゾリニル）アミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン；

１−シクロプロピル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（（６−フルオロ−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン；

５−（ｔｒａｎｓ−３−（（６−フルオロ−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン；

１−シクロプロピル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）シクロブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン；

１−シクロプロピル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン；

（ｒ）−１−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

（ｓ）−１−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−メトキシフェニル）シクロプロピル）−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン；

５−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−メトキシフェニル）シクロプロピル）−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン；

（３Ｒ）−１−（ｔｒａｎｓ−３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン，（３ｓ）−１−（ｔｒａｎｓ−３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン；

１−シクロプロピル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（キナゾリン−２−イルアミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

１−シクロプロピル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

１−シクロプロピル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

７，７−ジメチル−５−（３−（キノリン−２−イルアミノ）シクロブチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン；

３，３−ジメチル−１−（１−（キナゾリン−２−イル）ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

１−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピぺリジン−４−イル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

７，７−ジメチル−５−（ｔｒａｎｓ−３−（２−キノリニルアミノ）シクロブチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン；

３，３−ジメチル−１−（１−（２−キナゾリニル）−４−ピぺリジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン；

１−（１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−ピぺリジニル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン；

３，３−ジメチル−１−（１−（２−キノリニル）−４−ピぺリジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン；

１−（１−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−ピぺリジニル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン；

５−（ｔｒａｎｓ−３−（（６−フルオロ−２−キノリニル）アミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン；

１−（１−（７−フルオロ−２−キノリニル）−４−ピぺリジニル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン；

１−（１−（６−フルオロ−２−キノリニル）−４−ピぺリジニル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン；

５−（ｔｒａｎｓ−３−（（７−フルオロ−２−キノリニル）アミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン；

５−（ｔｒａｎｓ−３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン；

５−（１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−ピぺリジニル）−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン；

５−（１−（６−フルオロ−２−キノリニル）−４−ピぺリジニル）−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン；及び

５−（１−（７−クロロ−２−キナゾリニル）−４−ピぺリジニル）−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン、及び

５−（１−（６−フルオロ−２−キナゾリニル）−４−ピぺリジニル）−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン；

７，７−ジメチル−５−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−ピぺリジニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン；

３，３−ジメチル−１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

６−フルオロ−１−メチル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（キナゾリン−２−イルアミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

１−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−３，３，５−トリフルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

６−フルオロ−３−（ｔｒａｎｓ−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

６−フルオロ−３−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

１−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−５−クロロ−３，３−ジフルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

１−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−３，３−ジフルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；

１−シクロプロピル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；

１−（ｔｒａｎｓ−３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン；

５−（ｃｉｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン；

１−（ｃｉｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；

ｎ−（ｃｉｓ−３−（７，７−ジメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５イル）シクロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキサミド；

７，７−ジメチル−５−（ｃｉｓ−４−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）シクロへキシル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン；

１−シクロプロピル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（キナゾリン−２−イルアミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；

１−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；

１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；

１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ）シクロブチル）−３−シクロプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン；

１−シクロプロピル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン；

１−シクロプロピル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（１，８−ナフチリジン−２−イルアミノ）シクロブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン；

１−シクロプロピル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン；

１−シクロプロピル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（２−キノリニルアミノ）シクロブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン；

１−シクロプロピル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン；

１−シクロプロピル−３−（ｔｒａｎｓ−４−（１，５−ナフチリジン−２−イルアミノ）シクロへキシル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン；

１−（ｔｒａｎｓ−３−（（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；

１−（ｔｒａｎｓ−３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−５−ブロモ−３−シクロプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン；並びに

５−ブロモ−３−シクロプロピル−１−（ｔｒａｎｓ−３−（（７−フルオロ−２−キナゾリニル）アミノ）シクロブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン。

本発明の化合物の代表的な実施形態を、以下の表１〜６に示す：

表１に、式（Ｉ）の化合物例の実施形態を示すが、ここで基−Ｗ−Ｔ−Ｄ＜は、−Ｎ＝ＣＲ^５−Ｎ＜であり；Ｅは、Ｎであり；Ｇは、−ＮＲ^１Ｒ^２であり；そしてＲ^３ａ、Ｒ^３ｂ、及びＲ^３ｃは、水素であって；以下の式（ＩＡ）

の化合物に示すとおりである：
表１：式（ＩＡ）の化合物の実施形態の例

そして名称は以下のとおりである：

表２に、式（Ｉ）の化合物の実施形態の例を示すが、ここで、基−Ｗ−Ｔ−Ｄ＜は、−ＣＲ^６Ｒ^７−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＜であり；Ｅは、Ｎであり；Ｇは、−ＮＲ^１Ｒ^２であり；そしてＲ^３ａ、Ｒ^３ｂ、及びＲ^３ｃは、水素であって；以下の式（ＩＢ）の化合物に示すとおりである：

表２：式（ＩＢ）の化合物の実施形態の例

そして名称は以下のとおりである：

表３に、式（Ｉ）の化合物の実施形態の例を示すが、ここで基−Ｗ−Ｔ−Ｄ＜は、−ＮＲ７−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＜、又は−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＜であり；Ｅは、Ｎであり；Ｇは、−ＮＲ^１Ｒ^２であり；そしてＲ^３ａ、Ｒ^３ｂ、及びＲ^３ｃは、水素であって；以下の式（ＩＣ）の化合物に示すとおりである：

表３：式（ＩＣ）の化合物の実施形態の例

そして名称は以下のとおりである：

表４に、式（Ｉ）の化合物の実施形態の例を示すが、ここで、基−Ｗ−Ｔ−Ｄ＜は、−ＣＲ^８＝Ｎ−Ｎ＜であり；Ｅは、Ｎであり；Ｇは、−ＮＲ^１Ｒ^２であり；そしてＲ^３ａ、Ｒ^３ｂ、及びＲ^３ｃは、水素であって；以下の式（ＩＤ）の化合物に示すとおりである：

表４：式（ＩＤ）の化合物の実施形態の例

そして名称は以下のとおりである：

表５に、式（Ｉ）の化合物の実施形態の例を示すが、ここで、基−Ｗ−Ｔ−Ｄ＜は、−Ｗ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＜であり；＝Ｘ−Ｙ＝Ｚ−は、＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｅは、Ｎであり；Ｊは、Ｎであり；そしてＲ^３ａ、Ｒ^３ｂ、及びＲ^３ｃは、水素であって；以下の式（ＩＥ）の化合物に示すとおりである：

表５：式（ＩＥ）の化合物の実施形態の例

表６に、式（Ｉ）の化合物の実施形態の例を示すが、ここで、基−Ｗ−Ｔ−Ｄ＜は、−Ｎ＝Ｃ（ＯＣＨ_３）−Ｎ＜であり；＝Ｘ−Ｙ＝Ｚ−は、＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｅは、Ｎであり；そしてＲ^３ａ、Ｒ^３ｂ、及びＲ^３ｃは、水素であって；以下の式（ＩＦ）の化合物に示すとおりである：

表６：式（ＩＦ）の化合物の実施形態の例

本明細書に記載の実施形態の二つ以上のいかなる組合せも、本発明の範囲内にあるとみなされる。

本発明の化合物は概して、いくつかの不斉中心を有していてもよく、典型的には、エナンチオマーの混合物、部分的なラセミ混合物、分離したエナンチオマー、ジアステレオマーの混合物、または分離したジアステレオマーの形態で表現される。

本発明は、あらゆる薬剤的に許容できる、同位体標識された本発明の化合物を含み、ここで一つ又は複数の原子を置換する原子は、原子番号は同一であるが、原子質量又は質量数は、自然界で大部分を占める原子質量又は質量数とは異なっている。

本発明の化合物が含むのに好適な同位体の例には、^２Ｈ及び^３Ｈ等の水素、^１１Ｃ、^１３Ｃ、及び^１４Ｃ等の炭素、^３８Ｃｌ等の塩素、^１８Ｆ等のフッ素、^１２３Ｉ及び^１２５Ｉ等のヨウ素、^１３Ｎ及び^１５Ｎ等の窒素、^１５Ｏ、^１７Ｏ及び^１８Ｏ等の酸素、^３２Ｐ等のリン、並びに^３５Ｓ等の硫黄の同位体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

同位体標識された本発明の特定の化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだものは、薬物及び／又は基質の組織分布の研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち^３Ｈ、及び炭素１４、すなわち^１４Ｃは、それらの組み込みの容易さと検出手段が整っているということにかんがみて、この目的に特に有用である。

重水素、すなわち^２Ｈ等のさらに重い同位体との置換により、より大きな代謝安定性、例えば、インビボでの半減期が増加、又は必要な用量が減少する結果、治療上の特定の利点が得られ、従って、状況次第では好ましいことがある。

^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ、及び^１３Ｎ等の陽電子放出同位体との置換は、基質受容体占有率を調べるポジトロン断層法（ＰＥＴ）研究に有用となる可能性がある。

同位体標識した本発明の化合物は概して、当業者には既知の従来技術によって、又は付随の実施例及び調製に記載されたものと同様の工程によって、従来使用されてきた同位体標識さない試薬の代わりに標識された適切な試薬を用いて、調製することができる。

本発明に準拠した薬剤的に許容できる溶媒和物としては、その結晶化溶媒が、同位体置換された、例えばＤ_２Ｏ、ｄ_６−アセトン、ｄ_６−ＤＭＳＯであってもよいものが挙げられる。

本発明の具体的な実施形態には、以下の実施例に例示される化合物、及び薬剤的に許容できるそれらの、塩、錯体、溶媒和物、多形体、立体異性体、代謝物質、プロドラッグ、並びにその他のそれらの誘導体を含む。別様に特定されていない限り、以下の定義が、明細書及び請求項に見出される用語に適用される。

「Ｃ_α−βアルク」は、最低でα個そして最高でβ個の炭素原子を、分岐鎖、環状、若しくは直鎖の関係、又はそれら三つのいずれかの組合せで含むアルキル基を意味し、ここでαとβは整数を表す。この節において記載されるアルキル基はまた、一つ若しくは二つの二重結合、又は三重結合を含有する。Ｃ_０アルクの指定は、直接結合を示す。Ｃ_１−６アルキルの例には、以下の：

が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

用語「オキソ」及び「チオキソ」はそれぞれ、基＝Ｏ（カルボニルの場合）、及び＝Ｓ（チオカルボニルの場合）を表す。

「ハロ」又は「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選択されるハロゲン原子を意味する。

「Ｃ_α−βハロアルク」は、上に記載のとおりアルク基を意味し、アルク鎖に結合する、あらゆる数の、少なくとも一つの水素原子が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩで置換されている。

用語「炭素で結合した」は、置換基が炭素原子を介して別の基に結合していることを意味する。「炭素で結合した」置換基の例には、以下の：

が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

用語「窒素で結合した」は、置換基が窒素原子を介して別の基に結合していることを意味する。「窒素で結合した」置換基の例には、以下の：

が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

ＮＲ^ａＲ^ａ等の基には、二つのＲ^ａ基が一つに結合して環を形成し、環が随意にＮ、Ｏ又はＳ原子を含んでいる置換基が含まれ、そして：

等の基が含まれる。

基Ｎ（Ｃ_α−βアルク）Ｃ_α−βアルクであってα及びβが上に定義されているものには、二つのＣ_α−βアルク基が一つに結合して環を形成し、環が随意にＮ、Ｏ又はＳ原子を含んでいる置換基が含まれ、そして：

等の基が含まれる。

「薬剤的に許容できる塩」は、従来の手段により調製される塩であり、当業者には周知である。「薬学的に許容できる塩」には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸等ではあるがこれらに限定はされない無機及び有機酸の、塩基性塩が挙げられる。本発明の化合物がそのようなカルボキシ基等の酸性官能基を含む場合には、カルボキシ基に対して薬剤的に許容できる好適なカチオン対は、当業者には周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、四級アンモニウムカチオン等が挙げられる。「薬学的に許容できる塩」のさらなる例については、以下を、そして、Ｂｅｒｇｅｅｔａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１（１９７７）を参照のこと。

「飽和、部分飽和、又は不飽和の」には、水素で飽和した置換基、水素で全く飽和していない置換基、及び水素で部分飽和した置換基が含まれる。

「脱離基」は概して、アミン、チオール、アルコール求核剤等の求核剤により容易に置換可能な基をさす。そのような脱離基は、当該技術分野で周知である。そのような脱離基の例には、Ｎ‐ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ‐ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハライド、トリフレート、トシレート等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましい脱離基は、本明細書中、必要に応じて示される。

「保護基」は概して、選択された反応性基、例えば、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト等を、進行しつつある望ましくない反応、例えば、求核反応、求電子反応、酸化、還元等から保護するのに使用される、当該技術分野で周知の基をさす。好ましい保護基は、本明細書中、適所で示される。アミノ保護基の例には、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキル、及び置換シクロアルケニルアルキル、アリール、置換アリール、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。アラルキルの例には、ベンジル、オルト−メチルベンジル、トリチル、及びベンズヒドリルが挙げられるが、これらに限定されるものではなく、これらは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシル等、並びに、塩、例えばホスホニウム、およびアンモニウム塩で随意に置換されることができる。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、９−（９−フェニルフルオレニル）、フェナントレニル、デュレニル等が挙げられる。シクロアルケニルアルキル、又は置換シクロアルケニルアルキルラジカルの例は、好ましくは６〜１０個の炭素原子を有し，シクロへキセニルメチル等を含むが、これに限定されるものではない。好適なアシル、アルコキシカルボニル、及びアラルコキシカルボニル基には、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイル等が挙げられる。保護基の混合が、同一のアミノ基を保護するのに使用することができ、例えば一級アミノ基は、アラルキル基及びアラルコキシカルボニル基の両方により保護されることができる。アミノ保護基はまた、窒素原子に結合して、その窒素原子と複素環式環、例えば、１，２‐ビス（メチレン）ベンゼン、フタリミジル、スクシニミジル、マレイミジル等を形成することができ、そこで、これらの複素環式基にはさらに、隣接するアリール、及びシクロアルキル環を含むことができる。加えて、複素環基は、一，二、又は三置換された、例えばニトフタリミジルであることもできる。アミノ基はまた、付加塩、例えば塩化水素、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の形成を通じて、望ましくない反応、例えば酸化から保護され得る。アミノ保護基の多くは、カルボキシ、ヒドロキシ、及びメルカプト基を保護するのにも好適である。例えば、アラルキル基。アルキル基はまた、ヒドロキシ及びメルカプト基、例えばｔｅｒｔ−ブチルを保護するのに好適である。

シリル保護基は、一つ又は複数のアルキル、アリール、及びアラアルキル基で随意に置換されたケイ素原子である。好適なシリル保護基には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１，２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１，２‐ビス（ジメチルシリル）エタン、及びジフェニルイルメチルシリルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。アミノ基のシリル化により、モノ−、又はジ−シリルアミノ基が得られる。アミノアルコール化合物のシリル化により、Ｎ，Ｎ，Ｏ−トリシリル誘導体が生じる。シリル官能基をシリルエーテル官能基から除去することは、例えば金属水酸化物、又はフッ化アンモニウム試薬を用いた処理を、独立した反応ステップとして行うか、又はアルコール基との反応の間にインサイチュで行うかのいずれかにより、容易に達成される。好適なシリル化剤は、例えば、トリメチルシリルクロリド、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリド、フェニルジメチルシリルクロリド、ジフェニルメチルシリルクロリド、又はそれらと、イミダゾール又はＤＭＦとの併用製品である。アミンのシリル化、及びシリル保護基の除去の方法は、当業者には周知である。これらのアミン誘導体を、対応するアミノ酸、アミノ酸アミド又はアミノ酸エステルから調製する方法もまた、アミノ酸／アミノ酸エステル、又はアミノアルコール化学を含む有機化学の分野の業者には周知である。

保護基は、分子の残りの部分が影響を受けないであろう条件下で、除去することができる。それらの方法は、当該技術分野で周知であり、酸加水分解、水素化分解等が挙げられる。好ましい方法には、保護基の除去、例えばベンジルオキシカルボニル基の除去を、適切な溶媒系、例えばアルコール、酢酸等、又はそれらの混合物中でパラジウム炭素を使用する水素化分解により行うことが含まれる。ｔ−ブトキシカルボニル保護基は、適切な溶媒系、例えばジオキサン又は塩化メチレン中で、無機又は有機酸、例えば、ＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸を使用して除去することができる。得られたアミノ塩は容易に中和されて、遊離アミンが生じる。カルボキシ保護基、例えばメチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メトキシフェニルメチル等は、当業者に周知の加水分解及び水素化分解の条件下で除去することができる。

本発明の化合物は、互変異性の形態で存在することもある基を含有してもよく、それらの基は、例えば、環状及び非環状アミジン、及びグアニジン基、ヘテロ原子で置換されたヘテロアリール基（Ｙ’＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ）等であり、これらは、以下の例：

に例示され、本明細書中、一形態が、命名、記載、表示、及び／又は特許請求されているが、その互変異性体のすべての形態が、そのような命名、記載、表示、及び／又は請求項に本質的に含まれているということが意図されていることに留意すべきである。例えば、本発明の式（ＩＣ）の化合物は：

として指定されており、当業者には、以下の互変異性体：

がそのような指定に含まれることが理解され、Ｗ’は、Ｎ、又はＣＲ^７、若しくはＮＲ^７である。

式（Ｉ）の化合物のプロドラッグもまた、本発明によって企図される。プロドラッグは、活性又は不活性な化合物であって、患者へ投与された後、インビボでの生理作用、例えば、加水分解、代謝を通じて、本発明の化合物へ化学的に変化するものである。プロドラッグを作製し使用することに関連する適合性と技術は、当業者に周知である。エステルを含むプロドラッグの一般的な考察については、ＳｖｅｎｓｓｏｎａｎｄＴｕｎｅｋＤｒｕｇＭｅｔａｂｏｌｉｓｍＲｅｖｉｅｗｓ１６５（１９８８）およびＢｕｎｄｇａａｒｄＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照されたい。マスクされたカルボン酸アニオンの例には、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロへキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）、及びアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）等の、多様なエステルが挙げられる。アミンは、エステラーゼにより開裂し遊離薬物及びホルムアルデヒドをインビボで放出するアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体として、マスクされている（ＢｕｎｇａａｒｄＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、酸性のＮＨ基を含有する薬物、例えば、イミダゾール、イミド、インドール等は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている（ＢｕｎｄｇａａｒｄＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基は、エステル、及びエーテルとしてマスクされている。ヨーロッパ特許第０３９，０５１号（Ｓｌｏａｎ、及びＬｉｔｔｌｅ、４／１１／８１）には、マンニッヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ）塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、及びそれらの調製と使用が開示されている。

明細書及び特許請求項は、「・・・及び・・・から成る群から選択される」、「・・・又は・・・である」、及び「・・・から選択されるのは・・・」（時として、マーカッシュ群（Ｍａｒｋｕｓｈｇｒｏｕｐ）と称される）という表現を用いる種類の列挙を含有する。この表現が、この本出願に使用されている場合には、他に言及のない限り、その群を、全体として、又はそのいずれか単一の要素、若しくはその下位群として含むことが意味される。この表現の使用は、単に省略表現を目的としているだけであり、いかなる場合であっても、個々の要素、又は下位群を必要に応じて取り除くのを制限するという意味ではない。

「随意の」又は「随意に」は、それに続いて記載されている事象又は状況が生じてもよいが生じる必要があるわけではないことを意味し、記載は、その事象又は状況が生じる事例と、それが生じない事例とを含む。例えば、「アルキル基で随意に置換されたヘテロシクリル基」は、アルキルが存在してもよいが存在する必要があるわけではなく、記載は、ヘテロシクリル基がアルキル基で置換されている状態と、ヘテロシクリル基がアルキルで置換されていない状態とを含むことを意味する。

「薬剤的に許容できる担体又は賦形剤」は、概して安全、非毒性、生物学的にもそれ以外でも有害でない医薬組成物を調製するのに有用な、担体又は賦形剤を意味し、ヒトへの薬剤的使用だけでなく獣医学的使用にも許容できる担体又は賦形剤を含む。本明細書及び請求項で使用される「薬剤的に許容できる担体／賦形剤」は、そのような賦形剤を、一つ、及び二つ以上の両方で含む。

「スルホニル」は、‐ＳＯ_２Ｒラジカルを意味し、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルであって、それぞれ本明細書で定義されているとおりであり、このスルホニルは例えば、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルスルホニル、ピリジニルスルホニル等である。

本出願の請求項及び明細書における基Ｒ^１及びＲ^２の定義における「・・・ここで前述の環は、・・・から独立に選択されるＲ^ａ、Ｒ^ｂ、又はＲ^ｃで随意に置換される」という表現、及び式（Ｉ）及び（ＩＡ）−（ＩＦ）の化合物に関して請求項及び明細書中の他の基［例えば、Ａｒ^１及びＡｒ^２基］に対して使用される同様な表現は、他に指示のない限り、環が、一、二、三置換されうることを意味する。

状態又は疾患を「治療すること」又は「治療」には：疾患を予防すること、すなわち、疾患の臨床症状が、病患に暴露している又は病患にかかりやすい可能性があるが疾患の症状をいまだ経験又は示していない哺乳動物に発現しないようにすること；疾患を阻害すること、すなわち、疾患又はその臨床症状の発現を停止又は減少させること；又は疾患を緩和させること、すなわち、疾患又はその臨床症状の退行を生じさせることが含まれる。

「治療有効量」は、疾患を治療するため哺乳動物に投与される場合に、疾患のそのような治療に効果を発揮するのに充分な、式（Ｉ）の化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患、及びその重症度、並びに、治療することになる哺乳動物の年齢、体重等に依存して変化するであろう。

一般合成スキーム
概して、通常の当業者が理解しているとおり、本発明の上記概要に定義されているとおりの、式（Ｉ）の化合物を調製する多くの異なる合成戦略が存在する。

これらの化合物を調製するのに使用する出発物質と試薬は、販売業者、例えば、アルドリッチケミカル社（ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．）、（ウィスコンシン州、ミルウオーキー）、バケム社（Ｂａｃｈｅｍ）（カリフォルニア州、トーランス）、若しくはシグマ社（Ｓｉｇｍａ）（ミズーリ州、セントルイス）から入手できるか、又は、当業者には既知の方法により、参考文献、例えば、ＦｉｅｓｅｒａｎｄＦｉｅｓｅｒ’ｓＲｅａｇｅｎｔｓｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，１〜１７巻（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＣａｒｂｏｎＣｏｍｐｏｕｎｄｓ，１〜５巻及びＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（ＥｌｓｅｖｉｅｒＳｃｉｅｎｃｅＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；ＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ，１〜４０巻（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，１９９１），Ｍａｒｃｈ’ｓＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，４ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ）、及びＬａｒｏｃｋ’ｓＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓＩｎｃ．，１９８９）に従って調製する。これらのスキームは単に、式（Ｉ）の化合物を合成することができるいくつかの方法を例示するだけであり、これらのスキームに様々な修正を行うことができ、本開示をすでに参照した当業者によって推奨されるであろう。出発物質及び中間体、並びに反応の最終生成物は、もし所望であれば従来の技術によって単離、精製してもよく、それらの技術には、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むが、これらに限定されるものではない。そのような物質は、従来の手段、例えば、物理定数やスペクトルデータを用いて特性評価してもよい。

そうでない旨の指定がない限り、本明細書に記載の反応は、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは０℃〜１２５℃の温度範囲にわたり、最も好ましくはほぼ室温（すなわち周囲温度）、例えば約２０℃で生じる。

（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、及び（ＩＦ）：

を含む、上に定義されているとおりの式（Ｉ）の化合物は、

以下の一般スキーム１〜１１に従って調製することができる。

一般スキーム１及び２：式（ＩＡ）の化合物の調製
上に定義されているとおりの、式（ＩＡ）の化合物は、以下の一般スキーム１ａ、１ｂ、及び２に従って調製することができる。
一般スキーム１ａ

一般スキーム１ｂ

一般スキーム１ａでは、化合物１は、ＰＧがアミン保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、又はカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）であり、この化合物１は概して、購入するか、又は選択的合成方法、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１０，７５，５９４１−５９５２に記載の方法を通じて合成することができる。化合物１は、ｃｉｓ若しくはｔｒａｎｓ異性体、又はそれらの混合物であることができ、これを、Ｒ^１−ＬＧと反応させ、ここでＬＧは脱離基、例えばハロゲン、スルホネート又はペルフルオロスルホネートであり、この反応を、適切な溶媒、例えばＤＭＳＯ又はジオキサン中、周囲温度又はより好ましくは高温で、弱塩基、例えばＣｓ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、又はアミン塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で行なって、化合物２を得ることができる。化合物２をその後、アミン脱保護剤、例えば、濃、強酸（例えばＨＣｌ若しくはＣＦ_３ＣＯＯＨ）と反応させるか、又は水素化分解条件状態で反応させて、化合物３が得られ、これを続いて、適切に置換された複素環化合物４と、ＳＮＡｒ反応、又は金属触媒を用いたＣ−Ｎカップリング反応を通じて反応させ、ここでＬＧ’は脱離基、例えば、ハロゲン、スルホネート又はペルフルオロスルホネートであり、この反応により化合物５を得ることができる。そのような反応… Ｃ−Ｎ結合…（以下の節からのコピー？）化合物５をその後、ニトロ基還元剤、例えばＦｅ／ＮＨ_４Ｃｌ、Ｈ_２／Ｐｄ−Ｃ等と反応させ、化合物６が得られる。

一般スキーム１ｂでは、化合物６をその後、適切な酸、例えばＨＡＴＵカップリング、又はＲ^５を含有する酸塩化物とのカップリング反応条件下で反応させることができ、ここでＲ^５はアルキル又はアリール基であり、この反応によりアミド７が得られ、これを、縮合又は脱水条件下で反応させて、式（ＩＡ）の化合物を得ることができ、ここでＲ^５はアルキル又はアリール基である。化合物６を、縮合条件、例えばオルトカルバメート試薬を用いて酸性条件下で処理して、式（ＩＡ）の化合物を得ることができ、ここでＲ^５は、アルコキシ基である。

代わりに、以下の一般スキーム２に示されるように、上のスキーム１ａに記載の化合物１を、カップリング反応条件で、上のスキーム１ａに記載の適切に置換された複素環化合物４と、溶媒、例えばＤＭＳＯ、ＤＭＦ、又はジオキサンの存在下で、周囲温度、又はより好ましくは高温で、弱塩基、例えばＣｓ_２ＣＯ_３若しくはＫ_２ＣＯ_３、又はアミン塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で反応させて、化合物８を得ることができる。化合物８をその後、還元剤、例えばＦｅ／ＮＨ_４Ｃｌ、Ｈ_２／Ｐｄ−Ｃ、又はその他の適切な試薬と反応させて、ニトロ基をアミノ基に変換し化合物９を生成させることができる。化合物９をその後、適切な酸、例えばＨＡＴＵカップリング、又はＲ^５を含有する酸塩化物とのカップリング反応条件下で反応させることができ、ここで、Ｒ^５は、アルキル又はアリール基であり、この反応によりアミド１０が得られ、これを縮合又は脱水条件下で反応させて、式（ＩＡ）の化合物を得ることができ、ここで、Ｒ^５は、アルキル又はアリール基である。化合物９を縮合条件下、例えば酸性条件下でオルトカルバメート試薬と反応させて、化合物１１を得ることができ、これをその後、アミン脱保護基、アミン脱保護剤、例えば濃、強酸（例えばＨＣｌ若しくはＣＦ_３ＣＯＯＨ）、又は水素化分解条件で反応させた後、式Ｒ^１−ＬＧの試薬と反応させ、ここでＬＧは脱離基、例えばハロゲン、スルホネート又はペルフルオロスルホネートであり、この反応により式（ＩＡ）の化合物を得ることができ、ここでＲ^５はアルコキシ基である。
一般スキーム２：

一般スキーム３、４、及び５：式（ＩＢ）の化合物の調製
上に定義されたとおりの式（ＩＢ）の化合物は、以下の一般スキーム３、４、及び５に従って調製することができる。
一般スキーム３

一般スキーム３では、式（ＩＢ）の化合物を、化合物１４から調製することができる。化合物１４は、ＬＧが脱離基、例えばハロゲン、スルホネート、又はペルフルオロスルホネートであり、ＲがＣ_１−６アルキル又はベンジルであり、この化合物を、いくつかの反応条件下で、例えば、化合物１２又は化合物１３から調製することができる。化合物１２は概して、購入できるか、又は本発明に記載の選択的合成方法を通じて、複素環ハライド、好ましくはクロリドとして合成することができ、これを、適切に置換されたアセテート、例えばｔｅｒｔ−ブチルイソブチレートとの、金属触媒を用いたα−アリール化反応により、化合物１４に変換することができる。化合物１３は概して、購入可能なヘテロアリール置換アセテートであり、これを、金属触媒を用いたα−アリール化により、又は塩基性アルキル化条件反応下で、例えばＬｉＨＭＤＳを用い、適切に置換されたアルキル化又はアリール化剤であってＲ^６及びＲ^７を含有するもの、例えばメチルヨージド、又はフェニルブロミドを用いて、化合物１４に変換することができる。形成されたら、化合物１４を加水分解反応条件下で反応させて、化合物１５を得ることができ、これをその後、上のスキーム１ａに定義されたとおり、化合物１又は化合物３と反応させて、化合物１６を得ることができ、ここでＱはアミン保護基、例えばＢｏｃ若しくはＣｂｚ、又はＲ^１である。Ｑがアミン保護基である場合には、化合物１６をその後、強塩基、例えばＬｉＨＭＤＳと、周囲温度、又は高温で反応させて、化合物１７を得ることができ、ここでＱは保護基である。そのような保護基をその後、脱保護剤を用いて除去することができ、そして脱保護した化合物１７をＲ^１−ＬＧと、一般的なカップリング条件下、例えばＳＮＡｒ又はＣ−Ｎカップリング下で反応させて、式（ＩＢ）の化合物を得ることができる。ＱがＲ^１である場合には、化合物１６をその後、強塩基、例えばＬｉＨＭＤＳと、周囲温度、又は高温で反応させて、化合物１７を得ることができ、これが、上に定義されておりとおり式（ＩＢ）の化合物である。代わりに、化合物１６を、ブッフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）アミン化条件下、又は同様な条件下で反応させて、化合物１７を得ることができる。

代替方法として、以下の一般スキーム４に示すとおり、式（ＩＢ）の化合物は、化合物１９から調製することができる。化合物１９は、ＬＧが脱離基、例えば、ハロゲン、スルホネート又はペルフルオロスルホネートであり、この化合物は、いくつかの反応条件下、例えば上の一般スキーム３の化合物１２、又は化合物１８から調製することができる。化合物１２は、金属触媒を用いたα−アリール化反応により、適切に置換されたアセトニトリル、例えば２，３−ジクロロピラジンを用いて、化合物１９に変換することができる。化合物１８は概して、購入可能なヘテロアリール置換されたアセトニトリルであるか、又は本発明に記載の方法を用いて調製することができ、この化合物は、金属触媒を用いたα−アルキル化、又はアリール化により、又は塩基性条件反応下、例えばＮａＨ又はＮａＨＭＤＳにより、Ｒ^６及びＲ^７を含有する適切に置換されたアルキル化又はアリール化剤、例えば１−ブロモ−２−クロロエタン又はフェニルブロミドを用いて、化合物１９に変換することができる。形成されたら、化合物１９は、反応混合物を周囲温度又は高温で、酸性で後処理又は酸処理した後、強塩基、例えばＬｉＨＭＤＳ又はＮａＯｔＢｕの存在下、周囲温度又は高温で、又は金属触媒を用いたアミン化条件下で、スキーム１ａに記載の化合物１と反応させて、化合物１７を得ることができ、ここでＱは、保護基、例えばカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、又はＨであり、ここでｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）は、１のための保護基である。そのような保護基はその後、脱保護剤を用いて除去することができ、脱保護した化合物１７はその後、Ｒ^１−ＬＧと、通常のカップリング条件下、例えばＳＮＡｒ又はＣ−Ｎカップリング下で反応させ、式（ＩＢ）の化合物を得ることができる。代替方法として、化合物１９をその後、化合物３と、強塩基、例えばＬｉＨＭＤＳの存在下、又はブッフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）条件下、常温又は高温で反応させて、上に定義された式（ＩＢ）の化合物を得ることができる。
一般スキーム４

以下の一般スキーム５に、一般スキーム３の式（ＩＢ）の化合物を調製する改良方法を記載するが、ここで、Ｒ^６はＯＨである。一般スキーム５では、化合物１２ａは、概して購入可能なヘテロアリール臭化物であり、これを金属ハライド試薬、例えばイソプロピルＭｇＣｌ、ＬｉＣｌ、又はその他の試薬、例えばブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、若しくはｔｅｒｔ−ブチルリチウムを用いて処理し、周囲温度又はそれより低温（例えば−７８℃）で金属−ハロゲン交換を通じて反応性求核剤を形成させ、その後、適切にＲ^７置換されたα−ケトアセテートを用いて処理し、化合物１４ａを得ることができる。化合物１４ａをその後、加水分解条件下で反応させて、化合物１５ａを形成させ、これをその後、上の一般スキーム３に概要を示した方法に従って、式（ＩＢ）の化合物に変換させることができ、ここでＲ^６はヒドロキシ基である。
一般スキーム５

上の一般スキーム１、２、３、４、及び５により、式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物の合成方法が得られ、ここで、最終生成物中、Ｒ^２はＨである。そのような化合物をさらにＲ^２−ＬＧと反応させ、ここでＬＧは脱離基、例えば、ハロゲン、スルホネート、又はペルフルオロスルホネートであり、この反応を逐次に、又は一緒に、さらに強制条件下、例えば強塩基の存在下、及び／又はさらに高温で行って、化合物（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物を形成させることができ、ここで、最終生成物では、Ｒ^２はＨ以外のものである。

代わりの実施形態では、Ｒ^２−ＬＧとの反応を、方法の早期に実行してもよく、ここでＬＧが脱離基、例えばハロゲン、スルホネート、又はペルフルオロスルホネートであり、この反応は、例えば化合物１、又は化合物３、又は最終的には式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物に変換される可能性のあるどんな好適な化合物に実行してもよく、ここでＲ^２はＨ以外のものである。

一般スキーム６、７、および８：式（ＩＣ）の化合物の調製
上に定義された、式（ＩＣ）の化合物は、以下の一般スキーム６、７、及び８に従って調製することができる。

一般スキーム６では、式（ＩＣ）の化合物は、基‐Ｗ‐Ｔ‐Ｄ＜が‐ＮＲ^７−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＜であり、ＥはＮであり；Ｇは‐ＮＲ^１Ｒ^２であり、そしてＲ^３ａ、Ｒ^３ｂ、およびＲ^３ｃは水素であって、この化合物は、上の一般スキーム１ａに従って調製することが可能な化合物６を、環化剤、例えば、随意に塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下でＣＤＩ、トリホスゲンと、又は酸、例えばプロピオン酸存在下でオルトギ酸化合物と、周囲温度又は高温で反応させることによって調製し、式（ＩＣ）の化合物を得ることができ、ここでＲ^２はＨである。代替方法として、式（ＩＣ）の化合物は、上の一般スキーム２に従って調製可能な化合物９を、環化剤、例えば、随意に塩基、例えばトリエチルアミンの存在下でＣＤＩ、トリホスゲンと、又は酸、例えばプロピオン酸存在下でオルトギ酸化合物と、周囲温度又は高温で反応させることによって調製し、化合物２０を得ることができ、ここでＰＧはアミン保護基、例えば、Ｂｏｃ又はＣｂｚであり、これらを、脱保護剤、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸を用いて、又は水素化分解条件下で脱保護した後、式Ｒ^１−ＬＧの試薬と反応させ、ここでＬＧは脱離基、例えばハロゲン、スルホネート、又はペルフルオロスルホネートであり、この反応により、式（ＩＣ）の化合物を得ることができ、ここでＲ^２はＨである。式（ＩＣ）のそのような化合物は、Ｒ^２がＨであり、この化合物をさらに、Ｒ^２−ＬＧと反応させ、ここでＬＧは脱離基、例えばハロゲン、スルホネート、又はペルフルオロスルホネートであり、この反応は強塩基の存在下、及び／又はさらに高温で行って、式（ＩＣ）の化合物を形成させることができ、ここで最終生成物中、Ｒ^２はＨ以外である。
一般スキーム６

一般スキーム７

代替方法として、式（ＩＣ）の化合物は、基‐Ｗ‐Ｔ‐Ｄ＜が‐ＮＲ^７−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＜、ＥがＮ；Ｇが‐ＮＲ^１Ｒ^２、そしてＲ^３ａ、Ｒ^３ｂ、およびＲ^３ｃが水素であり、上の一般スキーム７に示すとおり、この化合物は、上の一般スキーム１ａの記載の、化合物１、又は化合物３を、化合物２１と反応させ、ここで各ＬＧおよびＬＧ’は独立に、脱離基、例えばハロゲン、スルホネート又はペルフルオロスルホネートであり、この反応を強塩基、例えばＬｉＨＭＤＳの存在下、周囲温度又は高温で、金属触媒を用いたアミン化条件下で行うことによって調製し、化合物２２を得ることができ、ここでＱは、本明細書に定義される保護基又はＲ^１、ＬＧ’は脱離基、例えばハロゲン、スルホネート又はペルフルオロスルホネートである。化合物２２はその後、アミン試薬、例えばＲ^７−ＮＨ_２と、金属触媒を用いたアミン化条件下で反応させて、化合物２３を得ることができる。化合物２３はその後、環化剤、例えば、随意に塩基、例えばトリエチルアミンの存在下でＣＤＩ、トリホスゲンと、又は酸、例えばプロピオン酸存在下でオルトギ酸化合物と、周囲温度、又は高温で反応させて、化合物２４を得ることができ、ここでＱはアミン保護基であり、又は、式（ＩＣ）の化合物を得ることもでき、ここでＱはＲ^１である。Ｑがアミン保護基である場合、化合物２４のそのような保護基はその後、脱保護剤、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸と、又は水素化分解条件下で反応させた後、式Ｒ^１−ＬＧの試薬と反応させ、ここでＬＧは脱離基、例えばハロゲン、スルホネート又はペルフルオロスルホネートであり、この反応により、式（ＩＣ）の化合物の化合物を得ることができ、ここで両Ｒ^２はＨである。式（ＩＣ）のそのような化合物をさらにＲ^２−ＬＧと反応させ、ここでＬＧが脱離基、例えばハロゲン，スルホネート又はペルフルオロスルホネートであり、この反応を、強塩基の存在下、及び／又は高温で行って、式（ＩＣ）の化合物を形成させることができ、ここで、最終生成物中、Ｒ^２はＨ以外である。

代わりの実施形態では、式（ＩＣ）の化合物は、基‐Ｗ‐Ｔ‐Ｄ＜が‐Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＜、‐Ｏ−ＣＲ^６Ｒ^７−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＜、又は‐ＮＲ^７−ＣＲ^６Ｒ^７−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＜、ＥがＮ；Ｇが‐ＮＲ^１Ｒ^２、並びにＲ^３ａ、Ｒ^３ｂ、及びＲ^３ｃが水素であり、上の一般スキーム８に記載のとおり、この化合物を調製することができる。一般スキーム８では、購入可能な化合物２５を、化合物２６と反応させ、ここでＰＧがアミン保護基、及びＬＧが脱離基、例えばハロゲン、スルホネート又はペルフルオロスルホネートであり、この化合物２６は、本明細書に記載の方法により、塩基、例えばＬｉＨＭＤＳ又はトリエチルアミンの存在下、周囲温度又は高温で、好適な溶媒、例えばＴＨＦ又はＤＭＦ中で使用することができ、この反応により化合物２７を得ることができ、ここでＰＧはアミン保護基である。化合物２７のそのような保護基をさらに、上の一般的なスキーム７の方法に従って、脱保護剤、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸と、又は水素化分解条件下で反応させて、式（ＩＣ）の化合物を得ることができ、ここでＲ^１とＲ^２は共にＨである。式（ＩＣ）のそのような化合物をさらに、Ｒ^１−ＬＧと、その後随意にＲ^２−ＬＧと反応させ、ここでＬＧは脱離基、例えばハロゲン、スルホネート又はペルフルオロスルホネートであり、この反応を、強塩基の存在下で、及び／又はさらに高温で行うとによって、式（ＩＣ）の化合物を形成させることができ、ここで、最終生成物中、Ｒ^１、Ｒ^２、又はＲ^１とＲ^２の両方は共に、独立してＨ以外のものである。
一般スキーム８

一般スキーム９：式（ＩＤ）の化合物の調製

上の一般スキーム９では、式（ＩＤ）の化合物を、化合物２８から調製することができ、化合物２８は、本明細書に記載の方法に従って調製することができる。化合物２８を、ヒドラジンと反応させて、化合物２９を得ることができ、化合物２９を、アミン保護基と反応させて化合物３０を得ることができる。化合物３０をその後、標準的な水素化条件下で選択的に脱保護し、化合物３１を得ることができる。化合物３１を様々なＲ^１−ＬＧ薬剤と、一般的なＳＮＡｒ又はＣ−Ｎカップリング条件下で反応させることにより、化合物３２を得ることができ、この化合物をさらに、脱保護剤、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸との反応により脱保護して、化合物３３を得ることができ、この化合物をその後、購入可能なヘテロアリールニトリル化合物３４又は容易に入手可能なヘテロアリールケトン化合物３５を用いて処理することより、式（ＩＤ）の化合物を得ることができ、ここでＲ^２はＨである。式（ＩＤ）のそのような化合物は、Ｒ^２がＨであり、この化合物をさらに、Ｒ^２−ＬＧと反応させ、ここでＬＧは脱離基、例えばハロゲン、スルホネート又はペルフルオロスルホネートであり、この反応を強塩基の存在下で、及び／又はさらに高温で行って、式（ＩＤ）の化合物を得ることができ、ここで最終生成物中、Ｒ^２はＨ以外のものである。ＳＮＡｒ反応は、求核試薬、例えばアミン又はアルコールが、求電子試薬、例えばアリール若しくはヘテロアリールハライド、又はスルホネート、又はペルフルオロスルホネートと、通常、塩基、例えばトリエチルアミン又はＫ_２ＣＯ_３の存在下、周囲温度又は高温で、好適な溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、又はＤＭＳＯ中で反応するという反応である。Ｃ−Ｎカップリング条件は、窒素含有基、例えば、形式的な求核試薬としてのアミノ基又はアミド基と、形式的な求電子試薬、例えばアリール若しくはヘテロアリールハライド、又はスルホネート、又はペルフルオロルホネートとを直接一つに結合させて、新規Ｃ−Ｎ結合を形成させる反応である。当業者には、そのようなＣ−Ｎカップリング反応が分子内でも生じ、新規環構造を形成することが理解される。そのようなＣ−Ｎカップリング反応は金属をべースにした触媒、例えばパラジウム、又は銅をベースにした触媒によって触媒され、通常、塩基、例えばＬｉＨＭＤＳ又はトリエチルアミンの存在下、周囲温度又は高温で、好適な有機溶媒、例えばジオキサン、ＴＨＦ、又はＤＭＦ中で実行される。（これをスキーム１に移動させたいか？）
一般スキーム１０：式（ＩＥ）の化合物の調製

上の一般スキーム１０では、式（ＩＥ）の化合物は、方法一般スキーム３〜７に従って調製することができ、ここで化合物１〜３は、化合物３６、３７、又は３８に置き換えられる。

（ＩＦ）式の化合物の調製
式（ＩＦ）の化合物は、ＪがＮであり、この化合物は、一般スキーム１〜２の方法に従って調製することができ、ここで、化合物１又は３は、化合物３６、３７、又は３８に置き換えられる。

一般スキーム１１に、式（ＩＦ）の化合物の調製を記載するが、ここでＪはＣＨ、Ｇは‐（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１、又は‐（ＣＨＯＨ）Ｒ^１である。一般スキーム１２では、化合物３９は、ＰがＮ（ＯＣＨ_３）（ＣＨ_３）又はＯＲであり、Ｒは単純なアルキル、例えばメチル又はエチルであり、この化合物は市販品を購入するか、又は本明細書に記載の手順に従って調製することができ、これを化合物４０に転換してもよく、ここでＰはＮ（ＯＣＨ_３）（ＣＨ_３）又はＯＲであり，Ｒは単純なアルキル、例えばメチル又はエチルであり、この化合物は市販品を購入するか又は本明細書に記載の手順に従い、一般スキーム１及び２と同様な方法に従って調製することができ、ここで化合物１又は３が関与する反応又は変換は、化合物３９を用いて実行することができる。化合物４０をＲ^１誘導された有機金属試薬、例えばＭ−Ｒ^１を用いて処理することにより、式（ＩＦ）の化合物が得られ、ここでＧは−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１であり、この化合物をさらに、還元剤、例えばＮａＢＨ_４と反応させることにより、式（ＩＦ）の化合物を得ることができ、ここでＧは−（ＣＨＯＨ）Ｒ^１である。
一般スキーム１１

有用性及び使用方法
本明細書で提供するのは、ＰＤＥ１０酵素の阻害により障害又は疾患を治療する方法である。方法は概して、本発明の化合物若しくは個々の立体異性体、立体異性体の混合物、又はそれらの薬剤的に許容できる塩の治療有効量を、それを必要とする患者に投与して障害又は疾患を治療するステップを含む。

ある特定の実施形態では、本発明は、ＰＤＥ１０の阻害により治療可能な障害又は疾患を治療する薬剤の製造において、本明細書に記載の化合物を使用する。

本発明の化合物は、ＰＤＥ１０の酵素活性を阻害し、それにより、ＰＤＥ１０を発現する細胞の内でｃＡＭＰ又はｃＧＭＰのレベルを上昇させる。従って、ＰＤＥ１０の酵素活性の阻害は、細胞におけるｃＡＭＰ又はｃＧＭＰの量の欠乏が原因で生じる疾患の治療において有用である可能性がある。ＰＤＥ１０阻害剤は、ｃＡＭＰ又はｃＧＭＰの量が通常レベル以上に上昇することで治療効果が得られる場合にも有益である可能性がある。ＰＤＥ１０の阻害剤は、障害末梢及び中枢神経系、心血管疾患、がん、胃腸病学的疾患、内分泌学的疾患、及び泌尿器学的疾患の治療に使用してもよい。

ＰＤＥ１０阻害剤を、単独で、又はその他の薬物と組み合わせて使用して治療し得る適応症には、大脳基底核、前頭前野、そして海馬によって一部媒介されると考えられている疾患が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの適応症には、精神病、パーキンソン病、認知症、強迫性障害、遅発性ジスキネシア、舞踏病、うつ病、気分障害、衝動性、薬物中毒、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン状態を伴ううつ病、尾状核又は被殻の疾患を伴う性格変化、尾状核及び淡蒼球の疾患を伴う認知症及び躁病、並びに淡蒼球の疾患を伴う強迫が挙げられる。

精神病は、個人の現実認識に影響を及ぼす障害である。精神病は、妄想と幻覚を特徴とする。本発明の化合物は、あらゆる形態の精神病を患う患者の治療において使用するのに好適であり、それらの精神病には、統合失調症、遅発統合失調症、統合失調感情障害、前駆統合失調症，及び双極性障害が挙げられるが、これらに限定されるものではない。治療は、統合失調症の陽性症状、ならびに認識障害及び陰性症状のためのものであり得る。ＰＤＥ１０阻害剤に向いたその他の適応症には、薬物乱用（アンフェタミン及びＰＣＰを含む）、脳炎、アルコール依存症、癲癇、狼瘡、類肉腫症、脳腫瘍、多発性硬化症、レビー小体型認知症、又は低血糖症、の結果生じる精神病が挙げられる。外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、及び統合失調質人格等の、その他の精神障害も、ＰＤＥ１０阻害剤を用いて治療し得る。

従って、本発明の化合物は、ＰＤＥ１０の阻害に関連する多様な神経及び精神の障害を治療することにおける有用性を有し、それらの障害には、以下の状態疾患のうちの一つ又は複数が挙げられる：統合失調症、又は精神病、例えば、統合失調症（妄想性の、混乱した、緊張性の又は未分化型のもの）、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、全身性病状及び物質誘発性又は薬物誘発性（フェンサイクリジン、ケタミン及びその他の解離性麻酔薬、アンフェタミン及びその他の覚醒剤、並びにコカイン）精神病性精神障害に起因する精神病性障害、感情障害を伴う精神病、短期反応精神病、統合失調感情障害、統合失調型若しくは統合失調症型人格障害等の「統合失調症スペクトラム」障害、又は、統合失調症及びその他の精神病の陽性及び陰性の両方の症状を含む、精神病を伴う病気（例えば大うつ病、躁うつ病性（双極性）障害、アルツハイマー病、及び心的外傷後ストレス症候群）；認知障害、例えば、認知症（アルツハイマー病、虚血、多発脳梗塞性認知症、外傷、血管の問題又は脳卒中、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、周生期低酸素症、その他の一般的病状、又は物質乱用を伴うもの）；せん妄、健忘障害、又は加齢関連認知能低下；不安障害、例えば急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、社交恐怖、特定の恐怖、物質誘発性障害、及び一般的病状に起因する不安；物質関連障害、及び嗜癖行動（例えば物質誘発性せん妄、持続性認知症、持続性健忘障害、精神病性障害、又は不安障害；アルコール、アンフェタミン、***、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、麻薬様物質、フェンサイクリジン、鎮静剤、催眠薬、又は抗不安薬などの物質に対する、忍容性、依存性又は使用中止）；双極性障害、うつ病性障害を含む気分障害；うつ病、例えば、単極性うつ病、季節性うつ病、及び産後うつ病、月経前症候群（ＰＭＳ）及び月経前不快気分障害（ＰＤＤ）、一般的病状に起因する気分障害、並びに物質誘発性気分障害；学習障害、自閉症性障害を含む広汎性発達障害、注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ）及び行動障害を含む注意障害；ＮＤＭＡ受容体関連障害、例えば、自閉症、うつ病、良性健忘症、児童期の学習障害、及び閉鎖性頭部外傷；運動障害、例えば、無動症及び無動症候群（パーキンソン病、薬剤誘発性パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、パーキンソニズム−ＡＬＳ認知症複合、及び大脳基底核石灰化など）、薬剤誘発性パーキンソニズム（例えば、神経遮断薬誘発性パーキンソニズム、神経弛緩薬性悪性症候群、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘発性急性アカシジア、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジア、及び薬剤誘発性震せん）、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、癲癇、筋けいれん、及び、震せんを含む筋痙縮又は衰弱を伴う障害など；ジスキネジア、例えば、［震せん（静止時震せん、姿勢振せん及び；企図振せん等）、舞踏病（シデナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、症候性舞踏病、薬物誘発性舞踏病、及び片側バリズム等）、ミオクローヌス（例えば、全身性ミオクローヌス、及び局所ミオクローヌス）、チック（単純チック、複雑チック、及び症候性チックなど）、並びにジストニア（全身性ジストニア、例えば突発性（ｉｏｄｉｏｐａｔｈｉｃ）ジストニア、薬物誘発性ジストニア、症候性ジストニア、及び発作性ジストニア、並びに局所ジストニア、例えば眼瞼痙攣、顎口腔ジストニア、痙攣性発声障害、痙性斜頸、軸性ジストニア、ジストニア性書痙、及び片側のジストニア）；尿失禁；眼損傷を含む神経損傷、網膜症、又は眼の黄斑変性症、聴覚障害、及び聴覚消失、並びに脳浮腫；嘔吐；並びに睡眠障害、例えば、不眠症及びナルコレプシー。

強迫性障害（ＯＣＤ）は、前頭線条体の神経経路の欠損と関連づけられている（Ｓａｘｅｎａｅｔａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．ＰｓｙｃｈｉａｔｒｙＳｕｐｐｌ，３５：２６−３７，１９９８）。これらの経路におけるニューロンは、ＰＤＥ１０を発現する線条体ニューロンに突出する。ＰＤＥ１０阻害剤は、これらのニューロンおけるｃＡＭＰの上昇を引き起こし；ｃＡＭＰの上昇は、ＣＲＥＢリン酸化の増加をもたらし、これにより、これらのニューロンの機能状態が向上する。従って、本発明の化合物は、ＯＣＤの適応症における使用に好適である。ＯＣＤは、いくつかの場合では、連鎖球菌感染が原因である可能性があり、この感染は、大脳基底核における自己免疫反応を引き起こす（Ｇｉｅｄｄｅｔａｌ．，ＡｍＪＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１５７：２８１−２８３、２０００）。ＰＤＥ１０阻害剤は、神経を保護する役割を果たす可能性があるので、ＰＤＥ１０阻害剤の投与により、大脳基底核の度重なる連鎖球菌感染の後での大脳基底核の損傷を予防する可能性があり、これにより、ＯＣＤの発現が予防される。

脳においては、ニューロン内でのｃＡＭＰ又はｃＧＭＰのレベルは、記憶、特に長期記憶の質に関連していると考えられている。特定のメカニズムに拘束されるものではないが、ＰＤＥ１０は、ｃＡＭＰ又はｃＧＭＰを劣化させるので、この酵素のレベルは、動物、例えばヒトにおける記憶に影響することが提唱されている。これによって、ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を阻害する化合物は、ｃＡＭＰの細胞内レベルを増加させることができ、これにより今度は、転写因子（ｃＡＭＰ応答結合タンパク質）をリン酸化するタンパク質キナーゼが活性化する。リン酸化された転写因子はその後、ＤＮＡプロモーター配列に結合し、長期記憶に重要な遺伝子を活性化させる。そのような遺伝子が活性化すればするほど、長期記憶は良好になる。よって、ホスホジエステラーゼを阻害することにより、長期記憶が増強される。

認知症は、記憶喪失、及び、記憶とは別のさらなる知的障害を含む疾患である。本発明の化合物は、認知症のあらゆる形態をとる記憶障害を患う患者の治療において使用するのに好適である。認知症は、それらの原因に従って分類され：神経変性認知症（例えばアルツハイマー、パーキンソン病、ハチントン病、ピック病）、血管性のもの（例えば、梗塞、出血、心臓の障害）、血管性及びアルツハイマー病の混合したもの、細菌性髄膜炎、クロイツフェルト・ヤコブ病、多発性硬化症、外傷性のもの（例えば、硬膜下血腫、又は外傷性脳損傷）、感染性のもの（例えば、ＨＩＶ）、遺伝性のもの（ダウン症候群）、毒物によるもの（例えば、重金属、アルコール、いくつかの薬物）、代謝性のもの（例えば、ビタミンＢ１２、又は葉酸欠乏症）、ＣＮＳ低酸素症、クッシング病、精神医学的なもの（例えば、うつ病、及び統合失調症）、並びに水頭症が挙げられる。

記憶障害の症状は、新たな情報を学習する能力の喪失、及び／又はそれまでに学習した情報を思い出すことができないことによって、顕在化する。本発明は、認知症とは別の記憶喪失を治療する方法を含み、この記憶喪失には、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）及び加齢関連認知低下が挙げられる。本発明は、病患の結果としての記憶障害を治療する方法を含む。記憶障害は、認知症の主要な症状であり、加齢関連認知低下だけでなく、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＨＩＶ、心血管疾患、及び頭部外傷等の病患に伴う症状である可能性がある。本発明の化合物は、例えば、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、うつ病、加齢、頭部外傷、脳卒中、脊髄損傷、ＣＮＳ低酸素症、脳の老化、認知障害を伴う糖尿病、麻酔剤への早期被曝による記憶欠損、多発梗塞性認知症、及び、急性神経疾患を含むその他の神経状態に起因する記憶障害、ならびにＨＩＶ及び血管疾患に起因するものの治療に使用するのに好適である。

本発明の化合物は、ポリグルタミン反復疾患として知られる種類の病患の治療における使用にも好適である。これらの疾患は、共通の病因性突然変異を有する。ＣＡＧ反復の伸長は、アミノ酸グルタミンをエンコードし、ゲノム内で、ポリグルタミン領域の伸長した突然変異タンパク質を産生する。例えば、ハンチントン病は、タンパク質ハンチンチンの突然変異と関連づけられている。ハンチントン病ではない個人では、ハンチンチンは、８〜３１個のグルタミン残基を含むポリグルタミン領域を有する。ハンチントン病の個人では、ハンチンチンは、３７個超のグルタミン残基を有するポリグルタミン領域を有する。ハンチントン病（ＨＤ）を別にして、その他の既知の、ポリグルタミン反復疾患、及び関連タンパク質には、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、ＤＲＰＬＡ（アトロフィン−１（ａｔｒｏｐｈｉｎ−１））；脊髄小脳変性症１型（アタキシン（ａｔａｘｉｎ）−１）；脊髄小脳変性症２型（アタキシン−２）；脊髄小脳変性症３型（マシャド・ジョゼフ病又はＭＪＤとも呼ばれる）（アタキシン−３）；脊髄小脳変性症６型（アルファ１ａ−電圧依存性カルシウムチャネル）；脊髄小脳変性症７型（アタキシン−７）；球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ、ケネディ病としても知られる）が挙げられる。

大脳基底核は、運動ニューロンの機能を調節するのに重要であり；大脳基底核の障害の結果、運動障害が生じる。大脳基底核機能に関連する運動障害のうち最も顕著なものは、パーキンソン病（Ｏｂｅｓｏｅｔａｌ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．６２（１Ｓｕｐｐｌ１）：Ｓ１７−３０、２００４）である。大脳基底核の機能障害に関連するその他の運動障害には、遅発性ジスキネジア、進行性核上性麻痺及び脳性麻痺、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、ウィルソン病、ジストニア、チック、並びに舞踏病が挙げられる。本発明の化合物はまた、大脳基底核ニューロンの機能障害に関連する運動障害を治療に使用するのに好適である。

ＰＤＥ１０阻害剤は、ｃＡＭＰ又はｃＧＭＰレベルを上昇させるのに有用であり、ニューロンのアポトーシスを予防する。ＰＤＥ１０阻害剤は、グリア細胞中のｃＡＭＰを上昇させることにより、抗炎症剤となり得る。シナプス可塑性及び神経形成への陽性の効果だけでなく、抗アポトーシス剤としての特性と抗炎症剤としての特性の組み合わせにより、これらの化合物は、脳卒中、脊髄損傷、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、及び多系統萎縮症（ＭＳＡ）を含む疾患又は損傷の結果として生じるどんな神経変性を治療するのにも有用となる。

大脳基底核に影響を及ぼす自己免疫疾患又は感染症は、結果として大脳基底核の障害を生じさせることもあり、これらの障害には、ＡＤＨＤ、ＯＣＤ、チック、トゥーレット症候群、シドナム舞踏病が挙げられる。加えて、脳へのいかなる侵襲も大脳基底核に損傷を与える可能性があり、それらには、脳卒中、代謝異常、肝臓疾患、多発性硬化症、感染症、腫瘍、薬物の過剰投与又は副作用、及び頭部外傷が挙げられる。従って、本発明の化合物を使用して、シナプス可塑性、神経形成、抗炎症、神経細胞再生の増加、及びアポトーシスの減少などの効果の組み合わせにより、疾患の進行を停止させる、又は脳内の損傷した回路を修復することができる。

いくつかの癌細胞は、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰによって、その成長が阻害される。細胞は、形質転換するとすぐに、ＰＤＥ１０の発現、及び細胞内でのｃＡＭＰ又はｃＧＭＰの量の減少により、がん性になる。これらのタイプのがん細胞では、ＰＤＥ１０活性が阻害されると、ｃＡＭＰの上昇により細胞増殖が阻害される。いくつかの場合には、ＰＤＥ１０は、形質転換したがん性の細胞に発現するが、親細胞株には発現しない。形質転換した腎臓がん腫細胞では、ＰＤＥ１０が発現し、ＰＤＥ１０阻害剤は、培地でのこれらの細胞の増殖速度を低減する。同様に、乳がん細胞は、ＰＤＥ１０阻害剤の投与により阻害される。その他の多くのタイプのがん細胞もまた、ＰＤＥ１０の阻害による増殖停止に敏感であることもある。従って、本発明に開示された化合物を使用して、ＰＤＥ１０を発現する癌細胞の成長を停止させることができる。

本発明の化合物はまた、ｃＡＭＰ信号伝達系の調節に焦点を絞ることによって、糖尿病、及び関連する障害、例えば肥満症の治療に使用するのに好適である。ＰＤＥ−１０、特にＰＤＥ−１０Ａを阻害することにより、ｃＡＭＰの細胞内レベルを増加させ、これにより、インスリン含有分泌顆粒の放出を増加させ、従って、インスリン分泌を増加させる。例えば，国際公開第２００５／０１２４８５号を参照されたい。これはその全体が参照により本明細書において援用される。式（Ｉ）の化合物はまた、米国特許出願第２００６／０１９９７５号に開示されている病患の治療に使用することができ、この公開は、その全体が参照により本明細書において援用される。

試験
本発明の化合物のＰＤＥ１０阻害活性は、例えば、以下の生物学上の実施例に記載のインビトロ及びインビボでのアッセイを用い、試験することができる。

投与及び薬剤組成物
概して、式（Ｉ）の化合物を、治療有効量で、同様な有用性が得られる薬剤に関して許容されるいかなる投与様式でも投与することができる。本発明の化合物、すなわち、活性成分の実際の量は、多くの因子、例えば、治療すべき疾患の重症度、対照の年齢及び相対的な健康度、使用する化合物の潜在能力、投与の経路と形態、及びその他の因子に依存する。

式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、１日あたりおよそ０．１〜１０００ｍｇ；好ましくは０．５〜２５０ｍｇ／日、より好ましくは１日あたり３．５ｍｇ〜７０ｍｇの範囲にあってもよい。

概して、式（Ｉ）の化合物は、薬剤組成物として、以下の：経口、全身（例えば経皮的、鼻腔内、又は坐薬により）、又は非経口（例えば、筋肉内、静脈内又は皮下）投与のいずれかの経路により、投与できる。好ましい投与方法は、便利な一日投与量計画を用いた経口的なものであり、この計画は病気の程度に従って、調節することができる。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、半固体、粉末，徐放製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾル、又はその他の適切ないかなる組成物の形態をとることもできる。

製剤の選択は、薬物投与の様式（例えば、経口投与に関しては、錠剤、丸剤、又はカプセルの形態での製剤が好ましい）、及び薬物物質の生物学的利用能等、様々な要因に依存する。最近、生物学的利用能が表面積の増加、すなわち、粒子サイズの減少により増加するという原理に基づき、生物学的利用能の乏しい薬物向けに、製剤処方物が開発されている。例えば，米国特許第４，１０７，２８８号には、１０〜１，０００ｎｍの範囲のサイズの粒子を有する製剤処方物が記載されており、この製剤中では、活性な物質が、高分子の架橋マトリクス上に担持されている。米国特許第５，１４５，６８４号には、製剤処方物の製造が記載されており、この製剤では薬物物質は、表面改質剤の存在下で、粉末化されてナノ粒子（４００ｎｍの平均粒子サイズ）にされ、その後、液体媒質中に分散されて、顕著に高い生物学的利用能を発揮する製剤処方物が得られている。

組成物は概して、式（Ｉ）の化合物を、少なくとも一つの薬剤的に許容できる賦形剤と組み合わせて含む。許容される賦形剤は、非毒性であり、投与を手助けし、式（Ｉ）の化合物の治療上の恩恵に有害な影響を及ぼさない。そのような賦形剤は、いかなる固体、液体、半固体であってもよく、又は、エアロゾル組成物の場合には、概して当業者が使用可能な気体の賦形剤であってもよい。

固体の薬剤的賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、胡粉、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳等が挙げられる。液体、及び半液体の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、及び、様々な油、例えば、石油、動物性油、植物由来又は合成品の、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、鉱物油、ゴマ油等から選択してもよい。好ましい液体担体、具体的には注射溶液用のものには、水、通常生理食塩水、ブドウ糖水溶液、及びグリコールが挙げられる。

圧縮性気体を用いて、本発明の化合物を分散させてエアロゾル形態にしてもよい。この目的に好適な不活性気体は、窒素、二酸化炭素等である。

その他の好適な薬剤的賦形剤、及びそれらの製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，１８ｔｈｅｄ．，１９９５）に記載されている。

製剤における式（Ｉ）の化合物のレベルは、当業者が使用可能な全範囲にわたり変えることができる。典型的には、製剤は、全製剤に基づき、重量パーセント（ｗｔ％）で約０．０１〜９９．９９ｗｔ％の式（Ｉ）の化合物を含有し、残りは、一つ又は複数の好適な薬剤的賦形剤である。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、約１〜８０ｗｔ％のレベルで存在する。

式（Ｉ）の化合物を、活性な物質単独で、又はその他の薬剤物質、例えば、精神病、特に統合失調症、及び双極性障害、強迫性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知障害欠陥及び／又は記憶喪失の治療に使用される他の薬剤物質、例えば、ニコチン性α−７作動薬、ＰＤＥ４阻害剤、その他のＰＤＥ１０阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬，ムスカリン性ｍ１及びｍ２修飾物質、アデノシン受容体修飾物質、アンパカイン、ＮＭＤＡ−Ｒ修飾物質、ｍＧｌｕＲ修飾物質、ドーパミン修飾物質、セロトニン修飾物質、カナビノイド修飾物質、及びコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、リバスチジミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｉｍｉｎｅ）、及びガランタミン）と組み合わせて投与してもよい。そのような組合せでは、各活性成分は、それらの通常の用量範囲、又はそれらの通常の用量範囲以下のいずれかに準拠して投与することができ、同時に又は逐次に投与することができる。

従って、本発明の薬剤組成物はまた、本発明の化合物に加えて、一つ又は複数のその他の活性成分を含有するものを含む。

上の組合せには、式（Ｉ）の化合物と、他一つの活性化合物だけでなく、他二つ以上の活性化合物との組み合わせを含む。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用となる疾患又は状態の危険性の予防、治療、調節、改善、低減に使用されるその他の薬物と組み合わて使用してもよい。そのようなその他の薬物は、それに関して一般に使用されている経路と量により、本発明の化合物と同時に又は逐次に投与してもよい。式（Ｉ）の化合物を、一つ又は複数のその他の薬物と同時に使用する場合、本発明の化合物に加えてそのようなその他の薬物を含有する薬剤組成物が好ましい。従って、本発明の薬剤組成物はまた、本発明の化合物に加えて、一つ又は複数のその他の活性成分を含有するものも含む。本発明の化合物の第２の活性成分に対する重量比は、変化してもよく、各成分の有効用量に依存するであろう。概して、それぞれの有効用量が使用されるであろう。

式（Ｉ）の化合物と組み合わせるのに好適な薬物には、他の好適な統合失調症の薬物であって、クロザリル、ジプレキサ、リスペリドン、及びセロケルを含むがこれらには限定されないもの；双極性障害の薬物であって、リチウム、ジプレキサ、及びデパコートを含むがこれらには限定されないもの；パーキンソン病薬物であって、レボドパ、パルロデル、ペルマックス、ミラペックス、タスマール、コンタン、ケマジン、アーテン、及びコゲンチンを含むがこれらには限定されないもの；アルツハイマー病の治療に使用される薬剤であって、レミニール、コグネックス、アリセプト、エクセロン、アカチノール、ネオトロピン、エルデプリル、エストロゲン、及びクリキノールを含むがこれらには限定されないもの；認知症の治療に使用される薬剤であって、チオリダジン、ハロペリドール、リスペリドン，コグネックス、アリセプト、及びエクセロンを含むがこれらには限定されないもの；癲癇の治療に使用される薬剤であって、ディランチン、ルミノール、テグレトール、デパコート、デパケン、ザロンチン、ニューロンチン、バルビタ、ソルフェトン、及びフェルバトールを含むがこれらには限定されないもの；多発性硬化症の治療に使用される薬剤であって、デトロール、ディトロパンＸＬ、オキシコンチン、ベタセロン、アボネックス、アゾチオプリン（Ａｚｏｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）、メトトレキサート、及びコパキソンを含むがこれらには限定されないもの；ハンチントン病の治療に使用される薬剤であって、アミトリプチリン、イミプラミン、デスピラミン（Ｄｅｓｐｉｒａｍｉｎｅ），ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セトラリン（Ｓｅｔｒａｌｉｎｅ）、テラベナジン、ハロペリドール，クロルプロマジン，チオリダジン、スルプリド（Ｓｕｌｐｒｉｄｅ）、クエチアピン、クロザピン、及びリスペリドンを含むがこれらには限定されないもの；糖尿病の治療に有用な薬剤であって、ＰＰＡＲリガンド（例えば、ロシグリタゾン、トログリタゾン、及びピオグリタゾン等の、作動薬、拮抗薬）、インスリン分泌促進物質（例えば、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、トルブタミド、及びグリピジド等のスルホニル尿素薬物、並びに非スルホニル分泌促進物質）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース、ミグリトール、及びボグリボース）、インスリン感作物質（ＰＰＡＲ−γ作動薬等、例えば、グリタゾン；ビグアナイド、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、及び１１ベータ−ＨＳＤ阻害剤）、肝臓グルコース産生低下化合物（グルカゴン拮抗薬、及びメトホルミン等、例えば、グルコファージ及びグルコファージＸＲ）、インスリン及びインスリン誘導体（インスリンの、長期間及び短期間の両方の作用型並びに製剤）を含むがこれらには限定されないもの；並びに、抗肥満症薬物であって、β−３作動薬、ＣＢ−１作動薬、神経ペプチドＹ５阻害剤、毛様体神経栄養因子及び誘導体（例えばアクソカイン）、食欲抑制剤（例えば，シブトラミン）、及びリパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット）を含むがこれらには限定されないもの、が挙げられる。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、抗アルツハイマー剤，ベータ−セクレターゼ阻害剤、ガンマ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、イブプロフェンを含むＮＳＡＩＤｓ、ビタミンＥ、及び抗アミロイド抗体と併用してもよい。別の実施形態では、本発明の化合物は、鎮静剤、催眠薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗不安剤、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニン作動薬及び拮抗薬、メラトニン性剤、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、５ＨＴ−２拮抗薬、ＰＤＥ１０拮抗薬等、例えば：アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミスルピリド、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アリピプラゾール、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスピロン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、クロラール水和物、クロミプラミン、クロナゼパム、クロぺリドン、クロラゼプ酸、クロルジアゼポキシド、クロレテート、クロルプロマジン、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクロラールフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミダート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、フォサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゾパム（ｌｏｒａｚｏｐａｍ）、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロカロン、メラトニン、メフォバルビタール、メプロバメート、メタカロン、ミダフルール、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゾパム（ｎｉｔｒａｚｏｐａｍ）、ノルトリプチリン、オランザピン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、クエチアピン、レクラゼパム、リスペリドン、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゾパム、チオリダジン、チオチキセン、トラカゾレート、カニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセアミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン，トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ジプラジドン、ゾラゼパム、ゾルピデム、及びそれらの塩、並びにそれらの組み合わせと併用してもよい。

別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、レボドパ（選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤、例えばカルビドパ又はベンゼラジドと共にまたはそれら無しで）、抗コリン作働性薬、例えばビペリデン（随意にその塩酸塩又は乳酸塩として）、及びトリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩、ＣＯＭＴ阻害剤、例えばエンタカポン、ＭＯＡ−Ｂ阻害剤、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体拮抗薬、コリン作動薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、セロトニン受容体拮抗薬、並びに、ドーパミン受容体作動薬、例えばアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド，ナキサゴリド、ペルゴリド、及びプラミペキソールと併用してもよい。ドーパミン作動薬は、薬剤的に許容できる塩、例えば、アレンテモール臭化水素酸塩、ブロモクリプチンメシル酸塩、フェノルドパムメシル酸塩、ナキサゴリド塩酸塩、及びペルゴリドメシル酸塩の形態をとってもよいことは認識されるであろう。リスリド及びプラミペキソールは非塩の形態で使用するのが一般的である。

別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環式ベンズアゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピぺリジン、及びインドロンの種類の神経弛緩剤から誘導された化合物と併用してもよい。フェノチアジンの好適な例には、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、及びトリフルオペラジンが挙げられる。チオキサンテンの好適な例には、クロルプロチキセン、及びチオチキセンが挙げられる。ジベンズアゼピンの例は、クロザピンである。ブチロフェノンの例は、ハロペリドールである。ジフェニルブチルピぺリジンの例は、ピモジドである。インドロンの例は、モリンドロンである。その他の神経弛緩剤には、ロキサピン、スルピリド、及びリスペリドンが挙げられる。神経弛緩剤が対象化合物と組み合わせて使用される場合には、薬剤的に許容できる塩、例えば、クロルプロマジン塩酸塩、メソリダジンべシル酸塩、チオリダジン塩酸塩、アセトフェナジンマレイン酸塩、フルフェナジン塩酸塩、フルフェナジンエナント酸塩（ｅｎａｔｈａｔｅ）、フルフェナジンデカン酸塩、トリフルオペラジン塩酸塩、チオチキセン塩酸塩、ハロペリドールデカン酸塩、ロキサピンコハク酸塩、及びモリンドン塩酸塩の形態をとっていてもよいことは認識されるであろう。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジド、及びリスペリドンは、非塩の形態で使用されるのが一般的である。このように、本発明の化合物を、アセトフェナジン、アレンテモール、アリピプラゾール、アミスルピリド、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、ベンセラジドと共にレボドパ、カルビドパと共にレボドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、クエチアピン、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、又はジプラジドンと併用してもよい。

別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、抗うつ剤、又は抗不安剤と併用してもよく、これらには、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（三級アミン三環系、及び二級アミン三環系を含む）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩｓ）、可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＲＩＭＡｓ）、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲｌｓ）、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（ＣＲＦ）拮抗薬、アドレノナリン受容体拮抗薬、ニューロキニン−１受容体拮抗薬、非定型抗鬱剤、ベンゾジアゾピン、５−ＨＴＡ作動薬又は拮抗薬、特に５−ＨＴＡ部分作動薬、及び副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（ＣＲＦ）拮抗薬が挙げられる。具体的な薬剤には：アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン及びトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、及びプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、及びセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、及びセレギリン；モクロべミド、ベンラファキシン；デュロキセチン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン、及びビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム（ｃｌｏｎａｚｏｐａｍ）、クロラゼペート（ｃｈｌｏｒａｚｅｐａｔｅ）、ジアゾパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゾパム、及びプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ジェピロン、及びイプサピロン、並びに薬剤的に許容できるそれらの塩が挙げられる。

式（Ｉ）の化合物を、経口的、非経口的（ｐａｒｅｎｔａｌｌｙ）に、吸入噴霧により、直腸に、又は局所的に、従来の薬剤的に許容できる担体、アジュバント、及びビヒクルを含有する用量単位製剤で、ＰＤＥ１０に関連する疾患の治療に使用してもよく、そのような病患は、急性、炎症性、及び神経障害性の疼痛、歯痛、一般的な頭痛、偏頭痛、群発性頭痛、混合型血管及び非血管症候群、緊張型頭痛、一般的な炎症、リウマチ性疾患、骨関節炎、炎症性腸疾患、炎症性眼障害、炎症性又は不安定膀胱障害、乾癬、炎症性成分を伴う皮膚疾患、慢性炎症状態、炎症性疼痛、及び関連する痛覚過敏症及びアロディニア、神経障害性の疼痛、及び関連する痛覚過敏症及びアロディニア、糖尿病性神経障害、灼熱痛、交感神経依存性疼痛、求心路遮断性疼痛症候群、喘息、上皮組織の損傷又は機能障害、単純疱疹、呼吸器の、尿生殖器の、胃腸の、又は血管の領域での内臓運動能の障害、負傷、火傷、アレルギー性皮膚反応、そう痒症、白斑症、一般的な胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死誘発物質（ｎｅｃｒｏｔｉｓｉｎｇａｇｅｎｔｓ）により誘発される胃病変、育毛、血管運動性又はアレルギー性鼻炎、気管支障害又は膀胱障害等である。本明細書で使用する場合、非経口という用語は、皮下の、静脈内の、筋肉内の、胸骨内の注入技術、又は腹腔内に、を含んでいる。

本明細書における疾患及び障害の治療はまた、本発明の化合物、薬剤的なその塩、又はそのいずれかの薬剤組成物を、例えば疼痛、炎症等の予防治療が必要と考えられる対象（すなわち動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト）に、予防投与することを含むことが意図されている。

ＰＤＥ１０受容体により媒介される疾患、がん、及び／又は高血糖症を、本発明の式（Ｉ）の化合物及び／又は組成物を用いて治療する投与計画は、多くの要因に基づいており、それらの要因には、疾患のタイプ、患者の年齢、体重、性別、病状、状態の重症度、投与経路、適用される特定の化合物が挙げられる。このように、投与計画は、幅広く変化し得るが、標準方法を用いて通常通りに決定することができる。体重１キログラム当たり約０．０１ｍｇ〜３０ｍｇの程度の投与レベル、好ましくは約０．１ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．２５ｍｇ〜１ｍｇ／ｋｇが、本開示の使用方法には有用である。

薬剤的に活性な、式（Ｉ）の化合物は、ヒト及びその他の哺乳動物を含む患者に投与する治療剤を製造する従来の薬学的方法に準拠して、加工することができる。

経口投与には、医薬組成物は、例えば、カプセル、錠剤、懸濁液、液体の形態であってもよい。医薬組成物は、好ましくは所定量の活性成分を含有する用量単位の形態で形成される。例えば、それらは、約１〜２０００ｍｇ、好ましくは約１〜５００ｍｇ、より好ましくは約５〜１５０ｍｇの、ある量の活性成分を含んでいてもよい。ヒト又はその他の哺乳動物に対する好適な一日量は、患者の状態、及びその他の要因に広く依存して変動するが、それでも、常法を用いて決定することができる。

活性成分はまた、通常生理食塩水、ブドウ糖、又は水を含む好適な担体を有する組成物として、注射により投与してもよい。非経口的な一日投与計画は、全体重あたり約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、そしてより好ましくは約０．２５ｍｇ〜１ｍｇ／ｋｇとなるであろう。

注射液調製物、例えば、無菌の注射水溶液、又は油性の懸濁液は、好適な分散剤、又は湿潤剤、及び沈殿防止剤を用いている既知のものに従って処方してもよい。無菌の注射液調製物はまた、非毒性で非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒中の無菌の注射溶液、又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。許容できるビヒクル及び溶媒で使用可能なものには、水、リンゲル液、及び塩化ナトリウム等張溶液がある。加えて、無菌、不揮発性油が従来、溶媒又は懸濁媒質として使用されている。この目的には、いかなる無刺激性の不揮発性油を使用してもよく、これらには、合成されたモノ又はジグリセリドが挙げられる。加えて、脂肪酸、例えばオレイン酸は、注射液の調製に用途がある。

薬物を直腸内投与するための坐薬は、薬物を、好適な非刺激性賦形剤、例えばココアバター、及びポリプロピレングリコールと混合することにより調製することができ、これらは、常温で固体であるが、直腸温では液体であり、従って直腸内で融解して、薬物を放出することになる。

本発明の化合物の活性成分の好適な局所的投与量は、毎日、１〜４回、好ましくは１〜２回で、０．１ｍｇ〜１５０ｍｇの投与である。局所投与には、活性成分は、製剤の０．００１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば１％〜２重量％を含んでいてもよいが、製剤の１０％ｗ／ｗまで、好ましくは５％ｗ／ｗ以下、そしてより好ましくは０．１％〜１％を含んでいてもよい。

局所投与に好適な製剤には、皮膚を透過するのに好適な液体、又は半液体の調製物（例えば、塗布剤、ローション剤、軟膏、クリーム、又はペースト）、及び眼、耳、鼻への投与に好適な点滴剤が挙げられる。

投与には，式（Ｉ）の化合物は通常、指示された投与経路に適切な一つ又は複数のアジュバントと組み合わせる。化合物は、ラクトース、精製白糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ナトリウム及びカルシウムのリン酸及び硫酸塩、アラビアゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリジン、及び／又はポリビニルアルコールと混合してもよく、従来の投与用に錠剤化又はカプセル化してもよい。代わりに、式（Ｉ）の化合物は、通常生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、ラッカセイ油、綿実油、ゴマ油、トラガント粘性物質、及び／又は様々な緩衝剤に溶解させてもよい。その他のアジュバント及び投与様式は、薬剤分野で周知である。担体又は希釈剤はまた、時間遅延物質、例えば、モノステアリン酸グリセリン、若しくはジステアリン酸グリセリルを単独で、又はろう、若しくはその他の当該技術分野で周知の物質とともに含んでいてもよい。

医薬組成物は、固体形態（顆粒、粉末、又は座薬を含む）、又は液体形態（例えば、溶液、懸濁液、又はエマルジョン）で調合されてもよい。医薬組成物は、従来の薬剤的操作、例えば殺菌をほどこしてもよく、及び／又は従来のアジュバント、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤等を含有してもよい。

経口投与の固体剤形には、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、及び顆粒を挙げてもよい。そのような固体剤形中で、活性化合物は、少なくとも一つの不活性の希釈剤、例えば精製白糖、ラクトース、又はデンプンと混合されてもよい。そのような剤形はまた、標準的な慣行として、不活性の希釈剤以外の添加物質、例えば、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムを含んでいてもよい。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合には、剤形は、緩衝剤を含んでいてもよい。錠剤及び丸剤は更に、腸溶性コーティングとともに調製することができる。

経口投与用の液体剤形には、薬剤的に許容できる、エマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤であって、当技術分野で一般に使用されている不活性な希釈剤、例えば常水を含むものを挙げてもよい。そのような組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、甘味料、香味料、及び香料を含んでいてもよい。

本発明の化合物は、一つ又は複数の不斉炭素原子を有することができ、従って、光学異性体の形態、ならびにそのラセミ又は非ラセミ混合物の形態として存在することができる。光学異性体は、従来の工程に従ってラセミ混合物を分解させることにより、例えば、光学活性な酸又は塩基を用いて処理しジアステレオ異性体の塩を形成させることにより、得ることができる。適切な光学活性な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンジル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、及びカンファースルホン酸であり、その後、結晶化によりジアステレオ異性体の混合物を分離した後、これらの塩から光学活性な塩基を遊離させる。光学異性体を分離する異なる工程には、エナンチオマーの分離を最大限にするように光学的に選択されたキラルカラムクロマトグラフィーの使用がある。適用可能なさらに別の方法には、活性化した形態で光学的に純粋な酸、又は光学的に純粋なイソシアネートと本発明の化合物を反応させて、共有結合性のジアステレオ異性体分子を合成するというものがある。合成されたジアステレオ異性体は、従来の手段、例えばクロマトグラフィー、蒸留、結晶化、又は昇華により分離することができ、その後、加水分解させて、鏡像異性的純粋な化合物が入手できる。光学活性な本発明の化合物は同様に、活性な出発物質を使用して得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステル又は塩の形態であってもよい。

同様に、式（Ｉ）の化合物は、異性体すなわち、同一の分子式の化合物であるが、その中の原子は、配置が互いに異なっているものとして存在してもよい。特に、本発明の化合物のアルキレン置換基は通常、そして好ましくは、これらの基それぞれに関する定義の中で表示されているとおりに配置され、分子に挿入されており、定義は左から右に読まれる。しかしながら特定の場合では、当業者は、式（Ｉ）の化合物であって、その内部でこれらの置換基が、その他の原子と相対的に逆向きになっているものを調製することができることを理解するであろう。すなわち、挿入されるべき置換基は、上に言及されたものと同一ではあるが、分子に逆方向に挿入されていることのみが異なる。当業者は、式（Ｉ）の化合物のこれらの異性体の形態が、本発明の範囲内に包含されると解釈されるであろうことを理解するであろう。

本発明の化合物を、無機又は有機酸から誘導した塩の形態で使用することができる。有機塩には、以下の：塩酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ブチル酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロパン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコへプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩，へプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、２−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、ウンデカン酸塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、塩基性の窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル等の試薬、例えば、メチル、エチル、プロピル、及びブチルクロリド、臭化物、ヨウ化物；ジアルキルスルフェート、例えばジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミルスルフェート、長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチル、並びにステアリルクロリド、ブロミド、及びヨージド、ハロゲン化アラルキル、例えばベンジル、及びフェネチルブロミド、並びにその他を用いて、四級化することができる。水、又は油に可溶性若しくは分散可能な生成物が、このようにして得られる。

薬剤的に許容できる酸付加塩を形成するのに使用してもよい無機酸の例には、塩酸、硫酸、及びリン酸、並びに有機酸、例えばシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、及びクエン酸が挙げられる。その他の例には、アルカリ金属、又はアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、若しくはマグネシウムを含む塩、又は有機塩基を含む塩が挙げられる。

また、本発明の範囲に包含されるものは、カルボン酸又はヒドロキシル含有基の、薬剤的に許容できるエステルであり、これらには、本発明の化合物の、代謝的に不安定なエステル、又はプロドラッグ形態が挙げられる。代謝的に不安定なエステルは、例えば、本化合物の対応する非エステル型の血中レベルの上昇と、長期間にわたる有効性を生じさせる可能性のあるものである。プロドラッグの形態は、投与時には分子の活性形態にはなく、代謝等のなんらかのインビボ活性、又は生体内変化、例えば、酵素又は加水分解による開裂の後に、治療上活性になるものである。エステルを含むプロドラッグの一般的考察については、ＳｖｅｎｓｓｏｎａｎｄＴｕｎｅｋＤｒｕｇＭｅｔａｂｏｌｉｓｍＲｅｖｉｅｗｓ１６５（１９８８）、及びＢｕｎｄｇａａｒｄＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照されたい。マスクされたカルボン酸アニオンの例には、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロへキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）、及びアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）等の、多様なエステルが挙げられる。アミンは、アリールカルボニルオキシメチル置換された誘導体としてマスクされているが、この誘導体は、インビボでエステラーゼにより開裂して、遊離薬物とアルデヒドを放出する（ＢｕｎｇａａｒｄＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、イミダゾール、イミド、インドール等の酸性のＮＨ基を含有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基を用いてマスクされてきた（ＢｕｎｄｇａａｒｄＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基は、エステル及びエーテルとしてマスクされてきた。欧州特許第０３９，０５１号（Ｓｌｏａｎ及びＬｉｔｔｌｅ、４／１１／８１）には、マンニッヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ）塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製、及び使用が開示されている。本発明の化合物のエステルには、例えば、メチル、エチル、プロピル、及びブチルエステル、ならびに酸性部分とヒドロキシル含有部分との間で形成されるその他の好適なエステルが挙げられ得る。代謝的に不安定なエステルには、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソ−プロポキシメチル、α−メトキシエチル、α−（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルオキシ）エチル等の基、例えば、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソ−プロポキシエチル等；２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基、例えば５−メチル−２−オキソ−１，３，ジオキソレン−４−イルメチル等；Ｃ_１−Ｃ_３アルキルチオメチル基、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、イソプロピルチオメチル等；アシルオキシメチル基、例えば、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシメチル等；エトキシカルボニル−１−メチル；又は、α−アシルオキシ−α−置換されたメチル基、例えばα−アセトキシエチルが挙げられ得る。

さらには、本発明の化合物は、結晶固体として存在してもよく、これは、一般的な溶媒、例えばエタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド、水等から結晶化させることが可能なものである。従って、本発明の化合物の結晶形は、親化合物の多形、溶媒和物及び／若しくは水和物、又はそれらの薬剤的に許容できる塩として存在してもよい。そのような形態はすべて同様に、本発明の範囲の範囲内に収まるものと解釈されることとする。

実施例
合成例
当業者が本発明をより明確に理解し実行するように、式（Ｉ）の化合物、及び中間体化合物の調製を以下に与える。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、その例示と典型でしかないとみなされるべきである。

他に言及のない限り、物質はすべて、販売業者から得たものであり、さらに精製することなく使用した。別途指示しない限り、すべて重量部であり、温度は摂氏である。マイクロ波による支援の反応はすべて、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）のＳｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（商標）を用いて実行した。化合物はすべて、それらの帰属構造と矛盾しないＮＭＲスペクトルを示した。融点は、Ｂｕｃｈｉ装置を用いて測定し、補正していない。質量スペクトルデータは、エレクトロスプレーイオン化法により測定した。試料はすべて、９０％超の純度で精製し、高速液体クロマトグラフィーで測定したとおりである。他に言及のない限り、反応を室温で進行させた。

以下の略語を使用する：
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アゾベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート。
ＨＢＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート

代表的な中間体化合物（Ｉ．Ｃ．）、番号１〜８４を、式（Ｉ）化合物の調製に使用した：

ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）カルバメートと、ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−３−アミノシクロブチル）カルバメートは、以下の一つ又は複数の中間体化合物の合成で出発物質として使用したものであり、これらを、発表されている文献、具体的には、Ｒａｄｃｈｅｎｋｏ，Ｄ．Ｓ．，Ｐａｖｌｅｎｋｏ，Ｓ．Ｏ．，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１０，７５，５９４１−５９５２の手順に従って合成した。

２−クロロベンゾチアゾールは、例えばボッシュサイエンティフィック社（ＢｏｓｃｈｅＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）から購入できる。

中間体１：２−クロロ−１，８−ナフチリジン

ステップ１：（Ｅ）−メチル３−（２−アミノピリジン−３−イル）アクリレート
（（カルボメチルオキシメチレン）トリフェニルホスホラン）（７．８ｇ、２３．３３ｍｍｏｌ）と、２−アミノ−３−ホルミルピリジン（２．８１ｇ、２３．０１ｍｍｏｌ）を、メタノール（９０ｍＬ）中に懸濁させ、加熱還流した。混合物が沸騰するとすぐに、固体がすべて溶解した。混合物を減圧下で蒸発乾固させた。粘度の高い黄色油を、シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、酢酸エチル０〜５０％の勾配）を用いて精製し、所望の（Ｅ）−メチル３−（２−アミノピリジン−３−イル）アクリレート（３．５０ｇ、１９．６４ｍｍｏｌ、８５％の収率）を黄色の固体として得た。

ステップ２：１，８−ナフチリジン−２−オール
（Ｅ）−メチル３−（２−アミノピリジン−３−イル）アクリレート（３．５０ｇ、１９．６４ｍｍｏｌ）をエタノール（８０ｍＬ）中に溶解させ、ナトリウムエトキシド（変性エタノール中、２１ｗｔ％の溶液、１０ｍｌ、２６．８ｍｍｏｌ）を用いて処理した。溶液を２時間、加熱還流した後、減圧下で蒸発乾固させた。飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）を粗生成物に加え、これを１０分間、攪拌した。固体生成物をろ過して取り出し、トルエンを用いて共沸乾燥させ、１，８−ナフチリジン−２−オール（２．８０ｇ、１９．１６ｍｍｏｌ、８３％の収率）を白色粉末として得た。

ステップ３：２−クロロ−１，８−ナフチリジン
１，８−ナフチリジン−２−オール（２．８０ｇ、１９．１６ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（１００ｍｌ、１０９２ｍｍｏｌ）中に懸濁させ、優しく加熱還流した。塩素処理の後、ＬＣ／ＭＳにかけ、転換が完了したらすぐに、反応物を蒸発乾固させ、残渣を、水（４００ｍＬ）と酢酸エチル（２回×４００ｍＬ）との間で分割した。含水物を、さらなる酢酸エチル（２回×４００ｍＬ）を用いて抽出した。一つに集めた有機層を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。粗化合物を、さらに精製することなく使用した。

中間体２：２−クロロ−１，６−ナフチリジン

２−クロロ−１，６−ナフチリジンを、２−アミノ−３−ホルミルピリジンの代わりに市販の４−アミノ−３−ホルミルピリジンを用いて、中間体１と同様に合成した。

中間体３：２−クロロ−１，５−ナフチリジン

２−クロロ−１，５−ナフチリジンを、２−アミノ−３−ホルミルピリジンの代わりに市販の３−アミノピコリンアルデヒドを用いて、中間体１と同様に合成した。

中間体４：２−クロロ−１，７−ナフチリジン

ステップ１：エチル３−（３−アミノピリジン−４−イル）アクリレート
３−アミノ−４−ブロモピリジン（１．４４０ｍｌ、８．３２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ｉｉ）（０．１９５ｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）、及びトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（０．３０２ｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、マイクロ波バイアル中で、トリエチルアミン（５．０ｍｌ、３５．９ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（５ｍＬ）の混合物に懸濁させた。アクリル酸エチル（１．１ｍｌ、１０．１２ｍｍｏｌ）を加え、キャップにより密封した。これを、油浴中で１０５℃に加熱した。２時間後にバイアルを開封し、反応混合物を、水（１００ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）、及び酢酸エチル（２００ｍＬ）の間で分割した。有機物を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、酢酸エチルの勾配）を用いた精製により、所望の（Ｅ）−エチル３−（３−アミノピリジン−４−イル）アクリレート（０．４６２ｇ、２．４０４ｍｍｏｌ、２８．９％の収率）を得た。

ステップ２〜３：
アクリレート中間体を、中間体１に関するステップ２と３に記載の方法を用いて、環化、及び塩素化した。

中間体５：２−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン

３−アミノ−２−ブロモピリジン（１．１４ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）とエチルキサントゲン酸カリウム（２．３２４ｇ、１４．５０ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中に溶解させ、１３０℃で１５時間、加熱した。反応物を冷却し、水（１５０ｍＬ）を用いて希釈した。５Ｎの塩酸（４ｍＬ）を加え、混合物を攪拌した。中間体は、明るい黄色固体として沈殿し、これをろ過して取り出した。固体を、温酢酸エチル（２００ｍＬ）中に懸濁させ、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。ろ過固形物を、さらなる温酢酸エチル（２００ｍＬ）を用いて洗浄した。有機物を減圧下で蒸発乾固させ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に懸濁させた。塩化スルフリル（２０ｍｌ、２４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で攪拌した。１時間後、混合物を減圧下で蒸発乾固させ、残渣を、酢酸エチル（２００ｍＬ）、氷（約５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及び飽和重炭酸ナトリウム（６０ｍＬ）の間で分割した。有機相を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、酢酸エチルの勾配）を用いた精製により、所望の２−クロロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．１２０ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ、１０．７％の収率）を得た。

中間体６：２−クロロチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン

２−クロロチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンを、３−アミノ−２−ブロモピリジンの代わりに、２−アミノ−３−ブロモピリジンを用いて、中間体５と同様に合成した。

中間体７：２−クロロ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール

２−クロロ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾールを、３−アミノ−２−ブロモピリジンの代わりに、２，５−ジフルオロアニリンを用いて、中間体５と同様に合成した。

中間体８：２，７−ジクロロキナゾリン

ステップ１：２−アミノ−４−クロロベンズアルデヒド
（２−アミノ−４−クロロフェニル）メタノール（１０．０８ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（２５０ｍＬ）に懸濁させ、二酸化マンガン（１５．８７ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を用いて処理した。混合物を強く攪拌し、加熱還流した。酸化の後に、ＴＬＣを行い、１時間後に完了したことを確認した。懸濁液を、ＣＥＬＩＴＥ（商標）のパッドに通してろ過し、減圧下で蒸発乾固させた。高真空下でさらに乾燥させると、暗赤色の固体が得られ、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。

ステップ２：２−ヒドロキシ−７−クロロキナゾリン
尿素（１１５ｇ、１９１５ｍｍｏｌ）を、窒素下、５００ｍＬの三つ口フラスコ中で溶解させ、１６０℃で加熱した。ステップ１で得られた粗アミノベンズアルデヒド（８．４ｇ）を加え、フラスコの口の一つを大気に開放して、油浴の温度を１９０℃に上昇させた。浴の温度が１７５℃に達したときに、白色の沈殿物が見られた。混合物を冷却し、水（４００ｍＬ）を加えた。これを、１５分間、攪拌した後、焼結ガラスフリットに通してろ過した。集めた固体を乾燥させ、減圧下、トルエンを用いて共沸乾燥させ（３回×３００ｍＬ）、その後さらに、高真空下、７０℃で乾燥させた。粗物質は、さらに精製することなく使用した。

ステップ３：２，７−ジクロロキナゾリン
粗物質を、オキシ塩化リン（１５０ｍｌ、１６３９ｍｍｏｌ）を用いて処理し、加熱還流した。これを２時間、攪拌放置した。混合物を、ＣＥＬＩＴＥ（商標）のパッドに通してろ過し、固体を、クロロホルム（２回×１００ｍＬ）を用いて洗浄した。一つに集めた有機物を減圧下で蒸発乾固させた。粘度の高い褐色油を氷浴中で冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）と氷（約２００ｍＬ）を加えた。混合物をさらに２０分間、攪拌した後、水（１００ｍＬ）を加え、相分離させた。有機物を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。これを、シリカゲル上に乾燥充填して精製（ジクロロメタン中、酢酸エチル０〜３０％の勾配）し、２，７−ジクロロキナゾリン（４．３８ｇ、２２．０１ｍｍｏｌ、３４．４％収率）を淡黄色の固体として得た。

中間体９：２，７−ジクロロキノリン

７−クロロキノリン（２．２ｇ、１３．４５ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（１００ｍＬ）中に溶解させ、３−クロロペルオキシ安息香酸（３．３２ｇ、１３．４５ｍｍｏｌ）を用いて処理した。反応物を４５℃で３０分間、攪拌した後、酸化が完了していると判断した。水（１００ｍＬ）、１Ｎの水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）、及びジクロロメタン（２００ｍＬ）を加え、相を混合して分割した。有機物を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。粗なＮ酸化物（Ｎ−ｏｘｉｄｅ）を、オキシ塩化リン（２０ｍｌ、２１８ｍｍｏｌ）を用いて処理し、１１０℃で加熱した。５分後、塩素処理が完了したと判断し、溶液を減圧下で蒸発乾固させた。粗生成物を、水（５０ｍＬ）、１Ｎの水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）、及び酢酸エチル（２００ｍＬ）の間で分割した。有機相を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。シリカクロマトグラフィーを用いた精製（ヘキサン中、酢酸エチルの勾配）により、所望の２，７−ジクロロキノリン（０．９８ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、３６．８％の収率）を得た。

中間体１０：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）カルバメート

ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）カルバメート（１．４８ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）、２−クロロベンゾチアゾール（１．６ｍｌ、１２．９３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０５１ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍｌ、１７．２５ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に、窒素下で懸濁させた。混合物を１１０℃で２時間、加熱した後、室温にまで冷却した。その後、混合物を、３０％の飽和塩化アンモニウム（３００ｍＬ）と酢酸エチル（３００ｍＬ）との間で分割した。有機物を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。粗生成物を４０℃で、１：１のジクロロメタン：ヘキサン（全５０ｍＬ）を用いて粉砕した。混合物を、焼結ガラスフリットに通してろ過し、固体を、１：１のジクロロメタン：ヘキサン（１０ｍＬ）をさらに用いて洗浄した後、高真空下で乾燥させ、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）カルバメート（２．０６３ｇ、６．４６ｍｍｏｌ、８１％の収率）を灰白色の固体として得た。

中間体１１：ｔｒａｎｓ−Ｎ^１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）シクロブタン−１，３−ジアミン

ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）カルバメート（中間体１０）（７２０ｍｇ、２．２６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を用いて処理した。溶液を室温で１５分間、攪拌した後、減圧下で蒸発乾固させ、さらに高真空下で乾燥させた。２Ｎの塩酸（５０ｍＬ）とジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、相を混合して分割した。有機物は廃棄した。水層を、塩化ナトリウムを用いて飽和させ、ｐＨを、５Ｎの水酸化ナトリウムを用いて１０超に調節した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、相を混合して分割した。含水物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）を用いてもう一度抽出し、一つに集めた有機層を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、減圧下で、蒸発乾固させた。粗ｔｒａｎｓ−Ｎ^１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）シクロブタン−１，３−ジアミン（４５９ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、９２．４％の収率）を、さらに精製することなく使用した。

中間体１２：ｔｒａｎｓ−３−（２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブタンアミン

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（（３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）カルバメート（１．３８ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−ニトロピリジン（１．２５ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．６５５ｍｌ、１０．８５ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中、一つにして、１１０℃で加熱した。２時間後、反応物を冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）との間で分割した。有機物を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、を減圧下で蒸発乾固させた。シリカクロマトグラフィーを用いた精製（ジクロロメタン中、酢酸エチルの勾配）により、所望のｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（（３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）カルバメート（１．４５ｇ、４．７０ｍｍｏｌ、６３．５％の収率）を得た。

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（（３−アミノピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（（３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）カルバメート（１．４５ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）中に溶解させ、アルゴン下に置いた。活性炭上に担持した１０重量％のパラジウム（０．１４４ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加え、反応物に、水素風船下で４０分間、水素付加させた。混合物を、ＣＥＬＩＴＥ（商標）のパッドに通してろ過し、減圧下で蒸発乾固させた。粗アミンを、さらに精製することなく使用した。

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（（３−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）カルバメート
ステップ２で得られた粗アミンを、無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に溶解させ、シクロプロパンカルボン酸（０．４００ｍｌ、５．０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．９０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．０ｍｌ、７．１９ｍｍｏｌ）を用いて処理した。反応物を３５分間、攪拌した。水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、相を混合して分割した。有機物を、１０％の飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）、続いてブライン（２００ｍＬ）を用いて洗浄した後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。シリカクロマトグラフィーを用いた精製（ジクロロメタン中、メタノール０〜７％の勾配）により、所望のｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（（３−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）カルバメート（１．２７ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、７８％の収率）を得た。

ステップ４：ｔｒａｎｓ−３−（２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブタンアミン
ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（（３−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）カルバメート（１．２７ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、を酢酸（３００ｍＬ）中に溶解させ、１０５℃で加熱した。４時間と１／２時間の後、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応物を１０５℃で攪拌した。さらに５時間加熱した後、反応物を減圧下で蒸発乾固させた。粗生成物を、ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分割することにより遊離塩基とした。有機物を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。粗生成物を、シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、メタノール０〜１０％の勾配）を用いて精製し、ｔｒａｎｓ−３−（２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブタンアミン（０．５７９ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、５３．９％の収率）を得た。

中間体１３：（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）アセトニトリル

ステップ１：（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）メタノール
２−クロロ−５−フルオロニコチン酸（４．５０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）と無水ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に溶解させ、氷浴中で冷却した。塩化チオニル（２０ｍｌ、２７４ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと加え、反応物を２０分間、攪拌した後、これを氷浴から除去した。さらに１５分後、溶液を減圧下で蒸発乾固させた。粗酸塩化物を、高真空下でさらに乾燥させた後、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解させ、水（１００ｍＬで、約８０ｍＬの氷が入ったもの）中、水素化ホウ素ナトリウム（２．５ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）の氷***液に、４０分にわたりゆっくりと加えた。反応物をさらに１５分間、攪拌した。酢酸エチル（４００ｍＬ）とさらなる水（１００ｍＬ）を加え、相を攪拌した。水酸化ナトリウム（５Ｎ、４０ｍＬ）を加えて、水層を塩基性にした。混合相を２時間、攪拌した後、層を分離した。有機層を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、減圧下で蒸発乾固させた。シリカクロマトグラフィーを用いた精製（ヘキサン中、酢酸エチルの勾配）により、所望の（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）メタノール（１．４２ｇ、８．７９ｍｍｏｌ、３４．３％の収率）を褐色油として得、これは、静置すると固化した。

ステップ２：（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）アセトニトリル
（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）メタノール（１．４２ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（１．５ｍｌ、１０．７８ｍｍｏｌ）を用いて処理した。溶液を氷浴中で冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．７５ｍｌ、９．６９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。５分間攪拌した後、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）を加え、相を混合し分離した。有機物を、硫酸マグネシウムを用いて減圧下で乾燥させて約５ｍＬにして、粗メシレートを得、これをさらに精製することはなかった。これを、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に溶解させ、シアン化ナトリウム水溶液（０．５ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）（１０ｍＬ）を用いて処理した。触媒としてのヨウ化カリウム（０．０５６ｍｌ、１．０５４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で１５分間、加熱した。反応物を冷却し、水（１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）、及び酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。相を混合して分離し、有機物を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。シリカクロマトグラフィーを用いた精製（ヘキサン中、酢酸エチルの勾配）により、純粋でない物質を得、これを再びカラム（ジクロロメタン、無勾配）にかけて、２−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）アセトニトリル（０．５７１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、３８．１％の収率）を得た。

中間体１４：（２−クロロピリジン−３−イル）アセトニトリル

（２−クロロピリジン−３−イル）アセトニトリルを、２−クロロ−５−フルオロニコチン酸の代わりに２−クロロニコチン酸を出発物質として用いて、中間体１３と同様に合成した。

中間体１５：１−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボニトリル

水素化ナトリウム（油中６０％、０．６２０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を、ヘキサン（２回×１０ｍＬ）を用いて窒素下で洗浄した。無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加え、この懸濁液をアセトン／氷浴中で冷却した。無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中、２−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）アセトニトリル（０．５７１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加え、反応物を１０分間、攪拌した。１−ブロモ−２−クロロエタン（０．３００ｍｌ、３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。冷浴中で５分間、攪拌した後、橙色の混合物を冷浴から除去して、５０℃で加熱した。４５分後に混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）を加えることにより注意深くクエンチした後、１０％の飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）と酢酸エチル（３００ｍＬ）との間で分割した。有機物を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。粗生成物を、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中、酢酸エチルの勾配）を用いて精製し、所望の１−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボニトリル（０．４００ｇ、２．０３４ｍｍｏｌ、６０．８％の収率）を得た。

中間体１６：１−（２−クロロピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボニトリル

１−（２−クロロピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボニトリルを、２−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）アセトニトリルの代わりに（２−クロロピリジン−３−イル）アセトニトリルを反応剤として用いて、１−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボニトリル（中間体１５）と同様に合成した。

中間体１７：４−（２−クロロピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル

中間体１７を、中間体１５に関する方法を用い、クロロエチルエーテルを１−ブロモ−２−クロロエタンの代わりに用いて合成した。

中間体１８：１−（２−クロロピリジン−３−イル）シクロペンタンカルボニトリル

２−（２−クロロピリジン−３−イル）アセトニトリル（０．２８０ｇ、１．８３５ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中に、窒素下で溶解させ、氷浴中で冷却した。１，４−ジブロモブタン（０．２２０ｍｌ、１．８４２ｍｍｏｌ）を加えた後、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中、１．０Ｍ、４．５ｍｌ、４．５０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を２０分間、攪拌した後、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、相を混合して分離した。有機物を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。シリカクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン中、酢酸エチルの勾配）により、所望の１−（２−クロロピリジン−３−イル）シクロペンタンカルボニトリル（０．２５２ｇ、１．２１９ｍｍｏｌ、６６．４％の収率）を得た。

中間体１９：１−（２−クロロピリジン−３−イル）シクロブタンカルボニトリル

中間体１９を、中間体１８と同様の方法を用い、１，３−ジブロモプロパンブタンを１，４−ジブロモブタンの代わりに用いて合成した。

中間体２０：１−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボン酸

１−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボニトリル（中間体１６、０．４００ｇ、２．０３４ｍｍｏｌ）を、水（６ｍＬ）と濃硫酸（６ｍＬ）の混合物中に溶解させた。反応物を１０５℃で加熱し、３時間と１／２時間、攪拌した。反応物を冷却し、氷（約２００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。ｐＨを注意深く調節して約９にし、相を分離した。有機物を廃棄し、水溶液を、５Ｎの塩酸を用いて再び酸性にして、ｐＨを約１にした。これを、酢酸エチル（２回×３００ｍＬ）を用いて抽出した。一つに集めた有機層を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。粗な１−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボン酸（０．４０２ｇ、１．８６４ｍｍｏｌ、９２％の収率）を、さらに精製することなく使用した。

中間体２１：１−（２−クロロピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボン酸

中間体２１を、中間体１６を中間体１５の代わりに用いて、中間体２０と同様に合成した。

中間体２２：２−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルプロパンニトリル

中間体２２を、３当量のヨウ化メチルを１−ブロモ−２−クロロエタンの代わりに用いて、中間体１５と同様に合成した。

中間体２３：２−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン酸

中間体２３を、中間体２２を中間体１６の代わりに用いて、中間体２０と同様に合成した。

中間体２４：２−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−メチルプロパンニトリル

中間体２４を、３当量のヨウ化メチルを１−ブロモ−２−クロロエタンの代わりに用いて、中間体１６と同様に合成した。

中間体２５：２−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン酸

ステップ１：エチル２−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン酸
エチル２−（２−クロロピリジン−３−イル）アセテート（１．３３０６ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を、窒素下で無水テトラヒドロフラン（１８ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を−７８℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中、１．０Ｍの溶液、２０．００ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を、滴下して加えた。１０分間の攪拌後、ヨードメタン（１．２４８ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、冷浴を除去し、混合物を室温に温まるまで放置した。反応物をさらに１時間、攪拌した後、混合物を、水（２０ｍＬ）を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回×１００ｍＬ）を用いて抽出した。一つに集めた有機層を、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、減圧下で蒸発乾固させた。粗エチル２−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−メチルプロパノエート（１．４３ｇ、６．３２ｍｍｏｌ、９５％の収率）を、さらに精製することなく使用した。

ステップ２：２−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン酸
エチル２−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−メチルプロパノエート（１．４３ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を、窒素下で、濃塩酸（３６．５〜３８．０％、２１．２０ｍＬ、２５１ｍｍｏｌ）中に懸濁させ、１０５℃で２０時間、加熱した。さらなる濃塩酸（１５ｍＬ）を加え、反応物をさらに１２時間、加熱した。混合物を真空中で濃縮し、生成物を褐色固体として得た。

中間体２６：１−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンヒドロクロリド

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（２−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−メチルプロパンアミド）シクロブチル）カルバメート
２−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン酸ヒドロクロリド（中間体２５、９９２ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）カルバメート（９３９ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０７７ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２．４ｍｌ、１６．８１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８．４ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を室温で２１時間、攪拌した後、水を用いて希釈し、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機物を、飽和塩化アンモニウムを用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下で蒸発させ、シリカクロマトグラフィーを用いて精製（ヘキサン中、酢酸エチル０％〜１００％の勾配）し、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（２−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−メチルプロパンアミド）シクロブチル）カルバメート（１３２７ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ、８６％の収率）を白色固体として得た。

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（２−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−メチルプロパンアミド）シクロブチル）カルバメート（１０７４ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（５６１ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）、及びクロロ（２−ジクロロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル−フェニル）］パラジウム（ｉｉ）メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（１４３ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を、窒素下で丸底フラスコに密封した。無水ジオキサン（５ｍＬ）を加え、反応物を８０℃で加熱した。２時間後、混合物を冷却し、酢酸エチル、水、及び飽和塩化アンモニウムの間で分割した。有機物を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、蒸発乾固させて、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル）カルバメート（９８０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、定量的）を淡黄色固体として得た。

ステップ３：１−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンヒドロクロリド
ステップ２で得られた生成物に、酢酸エチル（１０ｍＬ）、続いて１，４−ジオキサン中、４Ｍの塩化水素（３６４９μｌ、１４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間、攪拌した後、沈殿物をろ過により集め、さらなる酢酸エチルを用いて洗浄し、乾燥させ、１−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンヒドロクロリド（６８０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、８７％の収率）を褐色固体として得た。

中間体２７：ｔｒａｎｓ−Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ^３−（３−クロロピラジン−２−イル）シクロブタン−１，３−ジアミン

ｔｒａｎｓ−Ｎ^１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）シクロブタン−１，３−ジアミン（中間体１１、０．０５８ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、及び２，３−ジクロロピラジン（０．０３５ｍｌ、０．３３６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中、イソプロパノール（１ｍＬ）中に懸濁させた。混合物を１５０℃で９０分間、加熱した。混合物を減圧下で蒸発乾固させ、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン、中酢酸エチルの勾配）を用いて精製し、ｔｒａｎｓ−Ｎ^１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ^３−（３−クロロピラジン−２−イル）シクロブタン−１，３−ジアミン（０．０５９４ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、６７．７％を収率）を油として得た。

中間体２８：２−ブロモ−５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン

５−アセチル−２−ブロモピリジン（０．６ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（０．５３５ｍｌ、９．６０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１７１ｇ、０．９００ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１２．００ｍｌ）の混合物を、１４０℃で５時間、攪拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウムとブラインを用いて洗浄した。水層を、酢酸エチルを用いて逆抽出し、一つに集めた有機物を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濃縮し、粗２−ブロモ−５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン（０．５７５ｇ、２．３５６ｍｍｏｌ、７９％の収率）を、橙色油として得た。これを、さらに精製することなく使用した。

中間体２９：２−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−メチルプロパノエート
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．２ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（２５００ｍＬ）中に、アルゴン下で懸濁させた。イソ酪酸メチル（６．０ｍｌ、５８．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間、攪拌した。懸濁液を、中性アルミナのパッドに通してろ過し、減圧下で濃縮し、約５０ｍＬとした。粗生成物をアルゴン下に置き、ブロモ［トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン］ジパラジウム（Ｉ）二量体（０．２８２ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、氷／アセトン浴中で冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中、１．０Ｍの溶液、５５ｍｌ、５５．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５分間、攪拌した。２，３−ジクロロピラジン（５．０ｍｌ、４８．０ｍｍｏｌ）を原液で加え、さらに５分後、混合物を５０℃で４０時間、加熱した。混合物を冷却し、水（４００ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）、及び酢酸エチル（４００ｍＬ）の間で分割した。有機物を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。粗生成物を、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中、酢酸エチルの勾配）を用いて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−メチルプロパノエート（８．５１ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、６９．０％の収率）を得た。

ステップ２：２−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸
ステップ１で得られたｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ジクロロメタン（４０ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）の混合物中に溶解させ、加熱還流した。４時間後、溶液を減圧下で蒸発乾固させ、シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、メタノール０〜１０％の勾配）を用いて精製し、２−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸（５．７０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、５９．２％の収率）を褐色固体として得た。

中間体３０：５−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン

２−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸（中間体２９、０．３０２ｇ、１．５０５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、塩化チオニル（５．０ｍｌ、６８．５ｍｍｏｌ）を用いて処理した。溶液を３０分間、加熱還流した後、減圧下で蒸発乾固させた。四塩化炭素（２０ｍｌ）を粗残渣に加え、これを、もう一度蒸発乾固させた。これを高真空下で２０分間、乾燥させた。粗酸塩化物をジクロロメタン（６ｍＬ）中に溶解させ、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）カルバメート（０．２８０ｇ、１．５０５ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍｌ、１４．３７ｍｍｏｌ）の氷***液にゆっくりと加えた。溶液を１５分間、攪拌した後、混合物を減圧下で蒸発乾固させ、粗生成物を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解させた。ナトリウムｔ−ブトキシド（１．４５ｇ、１５．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で攪拌した。３０分後、反応物を水（３００ｍＬ）と酢酸エチル（３００ｍＬ）との間で分割した。有機物を、２０％の飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）を用いて洗浄した後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中、酢酸エチルの勾配）を用いて精製し、所望のｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（７，７−ジメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル）シクロブチル）カルバメート（０．４６２ｇ、１．３９０ｍｍｏｌ、９２％の収率）を得た。これをジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を用いて処理した。溶液を１５分間、攪拌した。暗色の溶液を減圧下で蒸発乾固させ、さらに高真空下で乾燥させた。粗アミンを一つに集め、シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、（メタノール中、２Ｎのアンモニア）１〜２０％の勾配）を用いて精製し、５−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（０．２９４ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、９１％の収率）を得た。

中間体３１：ｔｒａｎｓ−Ｎ^１−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンジヒドロクロリド

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）シクロへキシル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−アミノシクロへキシルカルバメート（１．９９６５ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−メチルピリジン（１．９２３ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）、銅（０．０４７ｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）、及び酢酸セシウム（１１．０９ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（１１．６５ｍｌ）に懸濁させ、１００℃で２２時間、攪拌した。反応物を室温にまで放冷した。反応混合物を、１Ｎの水酸化ナトリウムを用いて希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物を、水、ブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのプラグ上に吸着させ、ＢｉｏｔａｇｅＳＮＡＰＨＰ−シリカゲルカラム（１００ｇ）に通してクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中、ＥｔＯＡｃの１０％〜１００％の勾配を用いて溶離し、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）シクロへキシル）カルバメート（０．９６９５ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、３４．１％の収率）を得た。

ステップ２：ｔｒａｎｓ−Ｎ^１−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンジヒドロクロリド
ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）シクロへキシル）カルバメート（０．９６９５ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）と塩化水素（１，４−ジオキサン中、４．０Ｍの溶液、１１．０２ｍｌ、３１．７ｍｍｏｌ）を室温で攪拌した。３時間と１／２時間後、混合物を減圧下で蒸発乾固させた。粗ｔｒａｎｓ−Ｎ^１−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンジヒドロクロリドを、さらに精製することなく使用した。

中間体３２：ｃｉｓ−Ｎ^１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）シクロブタン−１，３−ジアミン

中間体３２を、ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−３−アミノシクロブチル）カルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）カルバメートの代わりに用いて、中間体１１と同様に合成した。

中間体３３：ｔｒａｎｓ−Ｎ^１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ^３−（３−ブロモピリジン−２−イル）シクロブタン−１，３−ジアミン

ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）カルバメート（中間体１０、１．１６ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）の混合物中に溶解させた。溶液を２０分間、攪拌した後、減圧下で蒸発乾固させ、高真空下、６０℃でさらに乾燥させた。粗アミンを、炭酸セシウム（２．８５ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）を用いて処理し、無水ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解させた。３−ブロモ−２−フルオロピリジン（０．４００ｍｌ、３．８９ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応物を１１０℃で加熱した。２時間と１／２時間後、３−ブロモ−２−フルオロピリジン（０．１００ｍＬ）をもう一度加え、反応物をさらに１２時間、加熱した。さらなる３−ブロモ−２−フルオロピリジン（０．１００ｍＬ）を加え、加熱をさらに２時間、続けた。反応物を冷却し、２０％の飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）との間で分割した。有機相を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。シリカクロマトグラフィーを用いた精製（ヘキサン中酢酸エチルの勾配）により、所望のｔｒａｎｓ−Ｎ^１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ^３−（３−ブロモピリジン−２−イル）シクロブタン−１，３−ジアミン（０．８６９ｇ、２．３１６ｍｍｏｌ、６３．８％の収率）を黄色油として得、これは、静置すると固化した。

中間体３４：メチル（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）カルバメート

２−クロロ−５−フルオロニコチン酸（１．５２ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）とトリエチルアミン（１．６ｍｌ、１１．５０ｍｍｏｌ）混合物中に、窒素下で溶解させた。溶液を−１０℃に冷却し、ジフェニルホスホリルアジド（２．４ｍｌ、１１．１４ｍｍｏｌ）を滴下して、１０分にわたり加えた。反応物を１５分間、攪拌した後、冷浴から除去した。さらに１５分後、溶液を、酢酸エチル（２００ｍＬ）を用いて希釈した後、水（２回×２００ｍＬ）を用いて洗浄した後、ブライン（２００ｍＬ）を用いて乾燥させた。粗中間体さらに、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、４０℃の水浴を用いて減圧下で蒸発乾固させた。トルエン（１００ｍＬ）を。粗油に加え、溶液を８０℃で加熱した。２０分後、メタノール（８０ｍＬ）を加えた。溶液をさらに２０分間、攪拌した。粗生成物を、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中、酢酸エチルの勾配）を用いて精製し、所望のメチル（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）カルバメート（０．９０３ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、６０．０％収率）を透明な油として得た。

中間体３５：ｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）カルバメート

２−クロロ−５−フルオロニコチン酸（７．０３ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍｌ、２０９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（６．８ｍｌ、４８．９ｍｍｏｌ）の混合物中に溶解させた。ジフェニルホスホリルアジド（９ｍｌ、４１．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物を９０℃で加熱した。２時間後、反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、水（１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（７０ｍＬ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ）の間で分割した。有機物を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。シリカクロマトグラフィーを用いた精製（ヘキサン中、酢酸エチルの勾配）により、所望のｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）カルバメート（４．９７ｇ、２０．１５ｍｍｏｌ、５０．３％の収率）を粘性の油として得た。

中間体３６：ｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）（メチル）カルバメート

ｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）カルバメート（中間体３５）（１．０５ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、窒素下、氷浴中で冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中、６０％の分散物、０．１８ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を、一度に加え、混合物を２０分間、攪拌した。ヨードメタン（０．３００ｍｌ、４．８３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物をさらに２時間、攪拌した。無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加え、反応物を１４時間、攪拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）を加えてクエンチした後、水（３００ｍＬ）と酢酸エチル（３００ｍＬ）の間で分割した。有機物を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。シリカクロマトグラフィーを用た精製（ヘキサン中、酢酸エチルの勾配）により、所望のｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）（メチル）カルバメート（０．９２０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ、８３％の収率）を淡黄色油として得、これは、静置すると固化した。

中間体３７：メチル（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）（メチルカルバメート

中間体３７を、中間体３４を中間体３５の代わりに用いて、中間体３６と同様に合成した。

中間体３８：２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−メチルピリジン−３アミン

ｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）（メチル）カルバメート（中間体３６）（０．９２０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）中に溶解させ、５０℃で９０分間、加熱した。溶液を室温にまで放冷し、さらに１４時間、攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固させ、水（８０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）、及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。相を混合し、分離して、有機相を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、減圧下で蒸発乾固させた。シリカクロマトグラフィーを用いた精製（ジクロロメタン中、０〜１０％メタノールの勾配）により、２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−メチルピリジン−３アミンを油として得た。

中間体３９：２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロピリジン−３アミン

ｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）カルバメート（中間体３６）（０．５００ｇ、２．０２７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を用いて処理した。混合物を、４５℃で１時間、攪拌した後、室温に冷却した。溶液を減圧下で蒸発乾固させ、粗アミンを、５０％の飽和重炭酸ナトリウム（８０ｍＬ）と酢酸エチル（６０ｍＬ）の間で分割した。有機物を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。固体アミン中間体を、無水酢酸銅（０．３７５ｇ、２．０６５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．００ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）、２，２’−ビピリジル（０．３２５ｇ、２．０８１ｍｍｏｌ）、及びシクロプロピルボロン酸（０．３０５ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）と一つにした。１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）を加え、空気中、混合物を７０℃で加熱した。２時間後、混合物を冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）を用いて希釈した。これを、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及び水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）の混合物を用いて洗浄した後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。シリカクロマトグラフィーを用いた精製（ヘキサン中、酢酸エチルの勾配）により、２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロピリジン−３アミン（０．２７０ｇ、１．４４７ｍｍｏｌ、７１．４％の収率）を得た。

中間体４０：メチル（２−クロロピリジン−３−イル）（メチル）カルバメート

アジ化ナトリウム（８ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）に溶解させ、氷浴中で冷却した。アセトン（３００ｍＬ）中、２−クロロニコチン酸クロリド（１０ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）の溶液（溶解には、穏やかな加熱が必要であった）を、等圧側管付き滴下漏斗に通して４０分にわたって滴下して加えた。この酸塩化物を加えたら、混合物をさらに１０分間、攪拌した。混合物を、水（３００ｍＬ）を用いて希釈し、ジエチルエーテル（２回×３００ｍＬ）を用いて抽出した。一つに集めた有機物を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、注意深く減圧下で濃縮して（浴温４０℃）、約１００ｍＬにした。トルエン（２００ｍＬ）とメタノール（８０ｍＬ）を加え、溶液を７５℃に加熱した。４５分後、混合物を減圧下で蒸発乾固させた。粗メチルカルバメートを無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、無水ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（油中６０％、２．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に、窒素下で滴下して加えた。混合物を１５分間、攪拌した後、ヨードメタン（３．２ｍｌ、５１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０分間、強く攪拌した後、水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（３００ｍＬ）を注意深く加え、相を混合し分離した。有機物を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。シリカクロマトグラフィーを用いた精製（ヘキサン中、酢酸エチルの勾配）により、所望のメチル（２−クロロピリジン−３−イル）（メチル）カルバメート（５．８０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ、５０．９％収率）を透明な油として得た。

中間体４１：３−クロロ−Ｎ−シクロプロピルピラジン−２−アミン

２，３−ジクロロピラジン（１．０１３ｍｌ、９．７３ｍｍｏｌ）とシクロプロピルアミン（３ｍｌ、４２．８ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中で一つにして、１３０℃で３０分間、加熱した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）との間で分割した。有機物を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。シリカクロマトグラフィーを用いた精製（ジクロロメタン中、酢酸エチルの勾配）により、所望の３−クロロ−Ｎ−シクロプロピルピラジン−２−アミン（１．４５ｇ、８．５５ｍｍｏｌ、８８％収率）を油として得た。

中間体４２：ｔｒａｎｓ−Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ３−（５−ブロモピリミジン−４−イル）シクロブタン−１，３−ジアミン

中間体４２を、５−ブロモ−４−クロロピリミジンを３−ブロモ−２−クロロピリジンの代わりに用いて、中間体３３と同様に合成した。

中間体４３：３−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンジヒドロクロリド

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）カルバメート
ガラス製マイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（（３−アミノピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）カルバメート（中間体１２、ステップ２、１．７３６７ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）、テトラメチルオルトカルバメート（１６．６６ｍｌ、１２５ｍｍｏｌ）、及びプロピオン酸（０．２３３ｍｌ、３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で５時間、加熱した後、室温にまで放冷した。反応混合物を、水を用いて希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物を、水、ブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下で蒸発乾固させた。粗生成物を、シリカゲルのプラグ上に吸着させ、クロマトグラフィーにかけて、ＢｉｏｔａｇｅＳＮＡＰＨＰ−シリカゲルカラム（５０ｇ）に通し、ヘキサン中、酢酸エチル１０％〜１００％の勾配を用いて溶離して、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）カルバメート（０．９６８ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、４８．７％の収率）を得た。

ステップ２：３−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンジヒドロクロリド
ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）カルバメート（０．９６８０ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）と塩化水素（１，４−ジオキサン中、４．０Ｍの溶液、７．６０ｍｌ、３０．４ｍｍｏｌ）を室温で一つにして、７５分間、攪拌した。混合物を減圧下で蒸発乾固させ、粗３−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンジヒドロクロリド（０．７８０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ、９３．５％の収率）を、さらに精製することなく使用した。

中間体４４：ｔｒａｎｓ−Ｎ^１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ^３−（３−クロロピラジン−２−イル）シクロブタン−１，３−ジアミン

中間体４４を、２，３−ジクロロピラジンを３−ブロモ−２−フルオロピリジンの代わりに用いて、中間体３３と同様に合成した。

中間体４５：Ｎ^４−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）ピリミジン−４，５−ジアミン

ｔｒａｎｓ−Ｎ^１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ^３−（５−ヨードピリミジン−４−イル）シクロブタン−１，３−ジアミン（５−ヨード−４−クロロピリミジンを３−ブロモ−２−クロロピリジンの代わりに用いて、中間体３３と同様にして合成、０．１３０ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、銅（０．０１０ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、及び酢酸セシウム（０．２５０ｇ、１．３０２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波容器中、無水ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中に懸濁させた。アンモニア（メタノール中、２．０Ｍの溶液、１．０ｍｌ、２．０００ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン下で密封した。これを、油浴中８０℃で４時間と１／２時間、加熱した後、６０℃に冷却し、さらに１４時間、攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、及び水酸化アンモニウム（３０ｍＬ）の間で分割した。有機物を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。シリカクロマトグラフィーを用いた精製（ジクロロメタン中、（メタノール中、２Ｎアンモニア）０〜１０％の勾配）により、所望のＮ^４−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）ピリミジン−４，５−ジアミン（０．０３３ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、３４．４％の収率）を得た。

中間体４６：２−クロロ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール

４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（０．９９０８ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）、塩化銅（ＩＩ）（１．１８８ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）、及び亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０５１ｍｌ、８．８４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル中に懸濁させ、６５℃で加熱した。４時間と１／２時間後、反応物を室温にまで放冷した。混合物を減圧下で濃縮した後、１Ｎの塩酸を用いて希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物を、水、ブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、２−クロロ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール（０．８４８３ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、７７％の収率）を得た。これを、さらに精製することなく使用した。

中間体４７：ベンジル（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）カルバメート

中間体４７を、ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）カルバメートと同様に、Ｒａｄｃｈｅｎｋｏ，Ｄ．Ｓ．，Ｐａｖｌｅｎｋｏ，Ｓ．Ｏ．，ｅｔａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１０，７５，５９４１−５９５２の手順に従って、ベンジルアルコールをｔｅｒｔ−ブタノールの代わりに用いて合成した。

中間体４８：７−フルオロキノリン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート

ピリジン（４０ｍＬ）中、７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．６０ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）の氷***液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．２ｍＬ、１３．１０ｍｍｏｌ）を、注射器に通して加えた。完全に加え終わった後、反応物室温に温まるまで放置した。１時間後、溶媒を真空中で除去し、残渣を、トルエンを用いて共沸させた。残渣を、ジエチルエーテル上で強く攪拌し、ろ過し、さらなるジエチルエーテルを用いて洗浄した。ろ液を濃縮乾固させ、２．５０ｇ（８６％）の７−フルオロキノリン−２−イルトリフルオロメタンスルホネートを橙色油として得た。

中間体４９：３−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロへキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−］ピリジン−２（３Ｈ）−オンジヒドロクロリド

中間体４９を、ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−（４−アミノシクロへキシル）カルバメートをｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−（３−アミノシクロブチル）カルバメートの代わりに用いて、中間体４３と同様に合成した。

中間体５０：７−メトキシキノリン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート

ステップ１：（Ｅ）−エチル３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）アクリレート
４−ブロモ−３−ニトロアニソール（１０．００ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（５．６２ｍＬ、５１．７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．７８９ｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．５００ｇ、１．７２４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（１０．１０ｍＬ、５１．７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１７０ｍＬ）に混合し、アルゴン雰囲気下に置いた。反応混合物を室温で２２時間、攪拌した。反応混合物を、水を用いて希釈し、酢酸エチルを用いて２回、抽出した。一つに集めた有機層を分離し、ブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに通し、ヘキサン中、酢酸エチル０〜２０％で溶離して精製し、（Ｅ）−エチル３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）アクリレート（５．０５ｇ、２０ｍｍｏｌ、４６．５％の収率）を、橙色の固体として得た。

ステップ２：７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
（Ｅ）−エチル３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）アクリレート（２０．００ｇ、８０ｍｍｏｌ）と鉄粉末（３．３９ｍＬ、４７８ｍｍｏｌ）を、酢酸（３００ｍＬ）中で混合した。反応混合物を、室温で４日間、攪拌した。反応混合物を、ＣＥＬＩＴＥ（商標）に通してろ過した。ろ液を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分割した。水層を分離し、酢酸エチルを用いてもう１回、抽出した。一つに集めた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を、ジクロロメタンを用いて希釈し、ろ過した。ろ液を、ヘキサンを用いて希釈し、部分的に濃縮した。得られた沈殿物をろ過して取り出し、７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（１３．１６ｇ、７５ｍｍｏｌ、９４％の収率）を、淡黄色の固体として得た。

ステップ３：７−メトキシキノリン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート
７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（ステップ２で調製）を出発物質として使用し、中間体５０を、中間体４８に同様な方法に従って、７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンの代わりに合成した。

中間体５１：キノリン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート

中間体５１を、キノリン−２（１Ｈ）−オンを７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンの代わりに用いて、中間体４８と同様に合成した。

中間体５２：Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドラジニルシクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンジヒドロクロリド

ステップ１：ベンジル（ｔｒａｎｓ−３−ヒドラジニルシクロブチル）カルバメート
ベンジル（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（中間体４７、３．２６ｇ、１４．７３ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（４ｍｌ、２３．００ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）の混合物中に懸濁させ、窒素下、アセトン／氷浴中で冷却した。メタンスルホニルクロリド（１．３ｍｌ、１６．８０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、溶液を３０分間、攪拌した。反応物を、水（２００ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）、及びジクロロメタン（１００ｍＬ）の間で分割した。含水物を、さらなるジクロロメタン（１００ｍＬ）を用いて抽出し、有機層を一つに集めた。これらを、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、４０℃の水浴を用いて、減圧下で蒸発乾固させた。粗固体メシレートを、エタノール（１０ｍＬ）に懸濁させ、ヒドラジン（無水、４ｍｌ、１２７ｍｍｏｌ）を用いて処理した。スラリーを８０℃に加熱した。混合物を温めると、均一になった。２時間後、さらなるヒドラジン（２ｍＬ）を加え、フラスコに還流凝縮器を取り付けた。浴温度を９５℃に上昇させた。さらに３時間後、溶液を減圧下で蒸発乾固させ、ベンジル（ｔｒａｎｓ−３−ヒドラジニルシクロブチル）カルバメートを粘性の白色油として得た。これを高真空下、５０℃で２０分間、さらに乾燥させた後、さらに精製することなしに使用した。

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）ヒドラジンカルボキシレートと、ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）ヒドラジンカルボキシレートの混合物
ステップ１で得られた粗ベンジル（ｔｒａｎｓ−３−ヒドラジニルシクロブチル）カルバメートを、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）の混合物中に溶解させた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４．９０ｍｌ、２２．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１５分間、攪拌した。水（４００ｍＬ）と酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、相を混合し、分離した。有機物を、ブライン（３００ｍＬ）を用いて洗浄した後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。シリカクロマトグラフィーを用いた精製（ヘキサン中、酢酸エチル勾配、ヨウ素ビン（ｉｏｄｉｎｅｃｈａｍｂｅｒ）内で可視化）により、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロブチル）ヒドラジンカルボキシレート（４．４８ｇ、１３．３６ｍｍｏｌ、９１％の収率、Ｎ１及びＮ２保護異性体の混合物）を粘性の無色の油として得た。この中間体（４．４８ｇ、１３．３６ｍｍｏｌ、Ｎ１及びＮ２異性体の混合物）をアルゴン下でメタノール（１５０ｍＬ）中に溶解させた。パラジウム（活性炭上１０％ｗｔ、０．８４２ｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を水素風船下で１２時間、攪拌した。混合物を、ＣＥＬＩＴＥ（商標）のパッドに通してろ過し、ろ液を減圧下で蒸発乾固させた。粗アミンを、さらに精製することなく使用した。

ステップ３：Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドラジニルシクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンジヒドロクロリド
粗アミン混合物を、２−クロロベンゾチアゾール（２．３ｍｌ、１３．５６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２２８ｍｌ、１５．３５ｍｍｏｌ）、及び乾燥Ｎ−メチルピロリジノン（１０ｍＬ）を用いて処理した。混合物を１００℃で加熱した。３時間後、反応物を冷却し、水（３００ｍＬ）と酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えた。相を混合し、分離して、有機物を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、減圧下で蒸発乾固させた。シリカクロマトグラフィーを用いた精製（ジクロロメタン中、メタノール０〜１０％の勾配）により、ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）ヒドラジンカルボキシレート（２．２４ｇ、６．７０ｍｍｏｌ、５０．１％の収率）を白色固体として得た。これを、塩化水素溶液（ジオキサン中、４Ｎ、１５ｍｌ、６０．０ｍｍｏｌ）に溶解させ、４０℃で１時間、攪拌した。溶液を減圧下で蒸発乾固させ、高真空下でさらに乾燥させた。生成物はジヒドロクロリド塩であると推定され、さらに精製することなく使用した。

中間体５３：シクロプロピル（２−フルオロピリジン−３−イル）メタノン

ジイソプロピルアミン（０．９ｍＬ、６．４２ｍｍｏｌ）と塩化リチウム（０．１２０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を窒素下で、無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、ドライアイス浴中で冷却した。ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中、２．５Ｍ、２．６ｍＬ、６．５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物を１０分間、攪拌した。２−フルオロピリジン（０．５ｍＬ、５．８１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を１時間、攪拌した。シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．５ｍＬ、６．６９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。３０分後、混合物を、飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）を加えることによりクエンチした。水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて、相を混合し、分離した。有機物を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。シリカクロマトグラフィーを用いた精製（ヘキサン中、酢酸エチルの勾配）により、シクロプロピル（２−フルオロピリジン−３−イル）メタノール（０．４１５ｇ、２．４８２ｍｍｏｌ、４２．７％の収率）を得た。アルコールを、クロロホルム（１５０ｍＬ）中に溶解させ、酸化マンガン（ＩＶ）（３．０ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を用いて処理した。懸濁液を、優しく１４分間、加熱還流した。粗生成物を、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中、酢酸エチルの勾配）を用いて精製し、シクロプロピル（２−フルオロピリジン−３−イル）メタノン（０．２７０ｇ、１．６３５ｍｍｏｌ、２８．１％の収率）を透明な油として得た。

中間体５４：２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フルオロピリジン−３−イル）エタノン

塩化リチウム（０．５００ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）とジイソプロピルアミン（１．８ｍＬ、１２．８４ｍｍｏｌ）を窒素下で、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と一つにして、ドライアイス浴中で冷却した。Ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、２．５Ｍの溶液、５．０ｍＬ、１２．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間、攪拌した。２−フルオロピリジン（０．８００ｍＬ、９．３０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を攪拌した。１０分後、さらなる無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加えたことが、攪拌に役立った。混合物を９０分間、攪拌した後、トリフルオロ酢酸エチル（１．７ｍＬ、１４．３０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。６０分後、反応物を、塩酸（２−プロパノール中、５Ｎ、５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えることによりクエンチした。混合物を室温に温め、水（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）を加えた。相を混合し、分離して、有機物を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。シリカクロマトグラフィーを用いた精製（ヘキサン中、酢酸エチルの勾配）により、所望の２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フルオロピリジン−３−イル）エタノン（０．８１２ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、４５．２％の収率）を得た。
中間体５５：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート

中間体５５を、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）カルバメートの代わりに用いて、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）カルバメート（中間体４３、ステップ１）と同様に合成した。

中間体５６：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート

中間体５６を、中間体２１を中間体２５の代わりに、そしてｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）カルバメートの代わりに用いて、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル）カルバメート（中間体２６、ステップ２）と同様に合成した。

中間体５７：３，３−ジメチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンジヒドロクロリド

中間体５７を、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピぺリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）カルバメートの代わりに用いて、中間体２６と同様に合成した。

中間体５８：３−ニトロ−Ｎ−（ピぺリジン−４−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロリド

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）ピぺリジン−１−カルボキシレート
２−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）、４−アミノ−ピぺリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．７ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）、及び無水炭酸ナトリウム（７．１ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）を、窒素下で攪拌しつつ、一つにした。反応混合物を、９０℃で一晩加熱した。その後、これを水に注ぎ、得られた黄色固体をろ過して取り出し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）ピぺリジン−１−カルボキシレート（８．５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、７９．４％の収率）であることを確認した。

ステップ２：３−ニトロ−Ｎ−（ピぺリジン−４−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロリド
塩化水素（メタノール中、４Ｍの溶液、５０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）ピぺリジン−１−カルボキシレート（８．５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間、攪拌した。これを減圧下で濃縮して、粗な３−ニトロ−Ｎ−（ピぺリジン−４−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロリド（６ｇ、２３．２ｍｍｏｌ、８８％の収率）を得、これを、さらに精製することなく使用した。

中間体５９：２−クロロ−４−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン

ステップ１：２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
ジオキサン（２０ｍＬ）中、５−ブロモ−２−メチルピリジン（０．５０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．５７ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタオメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（０．７５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ｉｉ）（０．１００ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を攪拌し、１００℃で８時間、加熱した。混合物をＣＥＬＩＴＥ（商標）に通してろ過し、ジクロロメタンを用いて洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗な２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６５０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ、１００％の収率）を得た。

ステップ２：２−クロロ−４−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン
ジオキサン（２０ｍＬ）と水（４ｍＬ）の混合物中、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．６５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．６１０ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（０．４３０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ｉｉ）（０．１００ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を攪拌し、４０℃で１０時間、加熱した。混合物をＣＥＬＩＴＥ（商標）に通してろ過し、ジクロロメタンを用いて洗浄した。ろ液を真空中で蒸発させ、残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中、１０％〜３０％の酢酸エチル）により精製し、２−クロロ−４−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン（２８０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、４７％の収率）を得た。

中間体６０：ｃｉｓ−Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）シクロブタン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド

ジオキサン（５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）カルバメート（０．４０ｇ、１．２５２ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン中、４Ｎの塩化水素（６．２６ｍｌ、２５．０５ｍｍｏｌ）を用いて処理した。得られた溶液を室温で２時間、攪拌し、濃縮して、所望の生成物、ｃｉｓ−Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）シクロブタン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド（０．３０１ｇ、１．０３０ｍｍｏｌ、８２％の収率）を得た。１１７２４３−４４−１。この生成物を、それ以上精製せずに、次のステップで使用した。ｍ／ｚ：２２０．１（Ｍ＋１−２ＨＣｌ）．

中間体６１：ｃｉｓ−Ｎ１−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロブタン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド

ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−３−アミノシクロブチル）カルバメート（１．３ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−メチルピリジン（１．３２１ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）、銅粉末（３．９８μｌ、０．５５８ｍｍｏｌ）、及び酢酸セシウム（６．７０ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）の混合物を、密封したマイクロ波バイアル中、１００℃で４時間、加熱した。反応物を室温に冷却し、水を用いて希釈して、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を濃縮し、粗物質を、４０ｇのグレース（Ｇｒａｃｅ）カラムを用いるイスコ（ＩＳＣＯ）を用い、０％〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離しし精製して、ｂｏｃ保護中間体を得た。これに、１，４−ジオキサン中、４Ｎの塩化水素（１７．４５ｍｌ、６９．８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２時間、攪拌し、濃縮して、所望の生成物、ｃｉｓ−Ｎ１−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロブタン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド（０．４２０ｇ、３３．９％の収率）を得た。ｍ／ｚ：１７８．１（Ｍ＋１−２ＨＣｌ）．

中間体６２：７−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オンヒドロクロリド

無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（５，５−ジメチル−２−（メチルチオ）−６−オキソ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）シクロブチル）カルバメート、中間体６３、（０．９ｇ、２．３７８ｍｍｏｌ）の溶液に、活性炭上１０ｗｔ％のパラジウム（０．０５１ｍｌ、０．４７６ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルシラン（３．０４ｍｌ、１９．０２ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。混合物を１５分間、窒素雰囲気下で攪拌し、ろ過し、ろ液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（５，５−ジメチル−６−オキソ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）シクロブチル）カルバメートを得た。粗ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（５，５−ジメチル−６−オキソ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）シクロブチル）カルバメートを、ジオキサン（１０ｍＬ）に再び溶解させ、ジオキサン中、４ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を用いて処理した。３０分後、反応混合物を減圧下で蒸発乾固させ、所望の粗生成物、７−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オンヒドロクロリド（０．５５ｇ、２．０４７ｍｍｏｌ、８６％の収率）を得た。生成物を、さらに精製することなく、次のステップで使用した。ｍ／ｚ：２３３．０（Ｍ＋１−ＨＣｌ）．

中間体６３：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（５，５−ジメチル−２−（メチルチオ）−６−オキソ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）シクロブチル）カルバメート

ジオキサン（１５ｍＬ）中、エチル２−（４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）−２−メチルプロパノエート（２．０８ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）カルバメート（１．５５１ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．５２０ｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（０．７３１ｇ、１．３６３ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．３１７ｍｌ、１８．９３ｍｍｏｌ）の混合物を含むマイクロ波バイアルを、アルゴンで満たし、ふたをした。反応混合物を、１００℃で３時間、加熱し、冷却して、水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）との間で分割した。有機物を単離し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯを用い、０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離して精製することにより、所望の生成物、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（５，５−ジメチル−２−（メチルチオ）−６−オキソ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）シクロブチル）カルバメート（０．９ｇ、２．３７８ｍｍｏｌ、３１．４％の収率）を得た。ｍ／ｚ：３７９．２（Ｍ＋１）．

中間体６４：ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）カルバメート

ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−３−アミノシクロブチル）カルバメート（１．２６ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）、２−クロロベンゾチアゾール（０．９６５ｍＬ、６．７７ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．３５４ｍＬ、１３．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、密封したマイクロ波バイアル中、１１０℃で４時間、加熱し、室温に冷却し、水を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を濃縮し、粗物質を、シリカゲルカラムを用いるＩＳＣＯを用い、０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離し精製して、所望の生成物、ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）カルバメート（１．５ｇ、４．７０ｍｍｏｌ、６９．４％の収率）を得た。ｍ／ｚ：３２０．１（Ｍ＋１）．

中間体６５：ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−３−アミノシクロブチル）カルバメート

１０００ｍＬの三つ口フラスコ中、ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−３−アジドシクロブチル）カルバメート（７．０ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）、及び活性炭上パラジウム１０％（３．５１ｍｌ、３３．０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素フラッシュ（ｆｌｕｓｈ）し、メタノール溶液中、２Ｍのアンモニア（２００ｍＬ）を加えた。フラスコを排気し、水素を満たした風船を導入した。混合物を、室温で１８時間、攪拌し、ろ過して、ろ液を減圧下で蒸発させて、所望の生成物、ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−３−アミノシクロブチル）カルバメート（６．１ｇ、９９％の収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ４．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝７．７３Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｑ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｂｒ．ｓ．，１１Ｈ）

中間体６６：ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−３−アジドクロブチル）カルバメート

ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、ｃｉｓ−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチルメタンスルホネート（２９ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（５．６８ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）を分割して加え、混合物を８５℃で１８時間、攪拌した。冷却後、反応混合物を、水（２００ｍＬ）を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回×１００ｍＬ）を用いて抽出した。一つに集めた有機物を、水（２回×１００ｍＬ）とブラインを用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、所望の生成物、ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−３−アジドシクロブチル）カルバメート（２２ｇ、１０４ｍｍｏｌ、９５％の収率）を得、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ４．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４４ − ３．６８（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｑ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，１０Ｈ）

中間体６７：ｔｒａｎｓ−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチルメタンスルホネート

ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（２０．０５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）と無水のトリエチルアミン（２２．３４ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ）の溶液を−３０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（９．９４ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）を滴下して、２０分にわたって加えた。混合物を室温で１２時間、攪拌し、２００ｍＬの水、続いて２００ｍＬの１０％クエン酸水溶液、その後ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、所望の生成物、ｔｒａｎｓ−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチルメタンスルホネート（２９ｇ、１０９ｍｍｏｌ、１０２％の収率）を得、これを、さらに精製することなく、次のステップで使用した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ５．０３ − ５．２５（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６０，８．５１，４．５０Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｄｔ，Ｊ＝１２．８６，６．１９Ｈｚ，２Ｈ），１．３３ − １．５３（ｍ，９Ｈ）

中間体６８：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバメート

油中、６０％の水素化ナトリウム（０．１４１ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（０．５７ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）と２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．５５８ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、分割して加えた。反応混合物を、室温で３時間、攪拌し、水を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を濃縮し、残渣を、ＩＳＣＯを用い、０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離し精製して、所望の生成物、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバメート（０．３８８ｇ、１．２２２ｍｍｏｌ、４０．２％の収率）を得た。ｍ／ｚ：３１８．２（Ｍ＋１）．

中間体６９：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）カルバメート

炭酸カリウム（５．２４ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）、及び水（１００ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（４００ｍＬ）の混合物に、ｔｒａｎｓ−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチル４−ニトロベンゾエート（１７．１ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で２時間、加熱し、冷却してろ過した。ろ液を真空下で蒸発させて、所望の生成物、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（４．４ｇ、２３．５０ｍｍｏｌ、４６．２％の収率）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δｐｐｍ４．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．３９ − ４．５８（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．１０ − ２．４８（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）

中間体７０：ｔｒａｎｓ−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチル４−ニトロベンゾエート

ＴＨＦ（３００ｍＬ）中、ｔｒａｎｓｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（１６．８ｇ、９０ｍｍｏｌ）に有利なラセミ化合物（２：１）と４−ニトロ安息香酸（１０．９７ｍｌ、１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルリン（３０．０ｍｌ、１３０ｍｍｏｌ）と（Ｅ）−ジイソプロピルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（２５ｍｌ、１２４ｍｍｏｌ）を、滴下して０℃で加えた。得られた混合物を室温で１８時間、攪拌した。反応物を濃縮し、粗物質をＩＳＣＯ上、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離し精製して、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ生成物の混合物を得た。異性体の混合物をキラル分離により精製し、所望のｔｒａｎｓ異性体、ｔｒａｎｓ−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチル４−ニトロベンゾエート（１７．４ｇ、５１．７ｍｍｏｌ、８７％の収率）を得た。

中間体７１：ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）カルバメート

ｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソシクロブチル）カルバメート（４３．２ｇ、２３３ｍｍｏｌ）を、温度計と添加漏斗を備えた２Ｌの三口フラスコに入れた。ＴＨＦ（０．７Ｌ）を加え、混合物を、−７３℃の内部温度に冷却した。ＴＨＦ（１４０ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ）中、水素化ホウ素リチウム、２Ｍを、３０分にわたって、添加漏斗に通して加え、その間、温度は−７２℃を超えなかった。その温度でさらに１時間、攪拌した後、ＴＬＣ分析により反応の完了を確認した。飽和塩化アンモニウム水溶液（０．３Ｌ）を加え、混合物を０℃に温めた。ガスの発生が止んだ後、ＥｔＯＡｃ（０．３Ｌ）と水（０．３Ｌ）を加え、混合物を１時間、強く攪拌した。層をその後、分離して、水層を、ＥｔＯＡｃ（１回×）を用いて抽出した。一つに集めた抽出物を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、黄色固体を得た。この固体を、３：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン中に懸濁させ、加熱して沸騰させた。残りの固体をろ過して取り出し、さらなるヘキサン（１００ｍＬ）を、ろ液に加えた。ろ液をその後、フリーザー中で一晩、冷却した。得られた固体をろ過により集めて、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン***液を用いて洗浄した後、乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（２５．８ｇ、５９．０％の収率）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δｐｐｍ１．３６（ｓ，９Ｈ）１．６８（ｑｄ，Ｊ＝８．５４，２．９３Ｈｚ，２Ｈ）２．３３ − ２．４５（ｍ，２Ｈ）３．３４ − ３．４４（ｍ，１Ｈ）３．６５ − ３．７６（ｍ，１Ｈ）４．９８（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）

中間体７２：ｔｒａｎｓ−Ｎ１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）シクロブタン−１，３−ジアミン

中間体７２を、２−クロロ−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾールを２−クロロベノチアゾール（２−ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｏｔｈｉａｚｏｌｅ）の代わりに用いて、中間体１１と同様に合成した。

中間体７３：ｔｒａｎｓ−Ｎ１−（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）シクロブタン−１，３−ジアミン

中間体７３を、中間体７を２−クロロベノチアゾール（２−ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｏｔｈｉａｚｏｌｅ）の代わりに用いて、中間体１１と同様に合成した。

中間体７４：メチル（２−ブロモフェニル）（メチル）カルバメート

２−ブロモ−Ｎ−メチルアニリン（１．００ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍｌ、１１．５０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解させ、氷浴中で冷却した。クロロギ酸メチル（１．０ｍｌ、１２．９４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を一晩、攪拌した。反応混合物を、水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）との間で分割した。有機物を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。粗物質を、さらに精製することなく使用した。

中間体７５：ベンジル（ｔｒａｎｓ−３−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）シクロブチル）カルバメート

１−シクロクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（０．７４０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、ベンジル（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（０．９３４ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（１．６６１ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で混合し、０℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．２４４ｍＬ、６．３３ｍｍｏｌ）を、注射器に通して滴下して加え、反応混合物を室温に温め、１時間、攪拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過して、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中、ＥｔＯＡｃを用いて抽離し精製して、ベンジル（ｔｒａｎｓ−３−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）シクロブチル）カルバメート（１．２４４ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、７８％の収率）を、灰白色の固体として得た。Ｍ＋１：３７９．２．

中間体７６：２−（メチルスルホニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン

ステップ１：チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−チオール
丸底フラスコ中で、３−アミノ−２−ブロモピリジン（１．１４ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）、エチルキサントゲン酸カリウム（２．３２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）及び無水ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）を混合した。反応混合物を１３０℃に一晩、加熱した。室温に冷却後、反応混合物を、水（１５０ｍＬ）を用いて希釈した。５Ｎの塩酸（４ｍＬ）を加え、混合物を１０分間、攪拌した。形成した沈殿物をろ過により集め、８０℃で一晩、真空オーブン中で乾燥させ、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−チオール（１．０７ｇ、６．３６ｍｍｏｌ、９７％の収率）を褐色固体として得た。 ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．１８，４．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．１８，１．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．３４ − ８．４７（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ（Ｍ＋１）１６８．９．

ステップ２：２−（メチルチオ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ＴＨＦ（３．３ｍｌ）中、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−チオール（１６８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、炭酸カリウム（１９３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、続いてヨードメタン（６８．２μｌ、１．１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、室温で１６時間、攪拌した。さらなるヨードメタン（４０ｕＬ）を混合し、室温でさらに３時間、攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了を確認した。粗反応混合物を、酢酸エチル中に懸濁させ、水、その後ブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、２−（メチルチオ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（１８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１００％の収率）を褐色固体として得た。 ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．８０（ｓ，３Ｈ）７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．１８，４．６８Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．１８，１．６１Ｈｚ，１Ｈ）８．３９ − ８．４９（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ（Ｍ＋１）１８２．９．

ステップ３：２−（メチルスルホニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
酢酸（１０ｍＬ）中、２−（メチルチオ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（１８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の室温の攪拌溶液に、水（６ｍＬ）中、過マンガン酸カリウム（４７．３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下して加えた。反応混合物を、室温で１６時間、攪拌した。ＬＣＭＳによれば、転換は不完全であった。さらなるＫＭｎＯ_４（１５８ｍｇ）を混合し、さらに５時間、攪拌した。ＬＣＭＳにより、転換の完了を確認した。反応混合物を、亜硫酸ナトリウム水溶液を用いてクエンチした。得られた混合物を室温で一晩、強く攪拌した。得られた溶液を、ＥｔＯＡｃと飽和Ｎａ_２ＣＯ_３との間で分割した。水層を、酢酸エチルを用いて抽出し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣にＮａ_２ＣＯ_３水溶液を加え、ｐＨを７にした。形成した沈殿物をろ過により集め、乾燥させて、２−（メチルスルホニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（４３ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ、２０．１０％の収率）を褐色固体として得た。 ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ３．４２（ｓ，３Ｈ）７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４０，４．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．３３，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）８．７５ − ８．８４（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ（Ｍ＋１）２１４．９．

中間体７７：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）シクロブチル）カルバメート

ステップ１．Ｎ^３−シクロプロピルピリジン−２，３−ジアミン
ＤＭＦ（３５．２ｍｌ）中、３−フルオロ−２−ニトロピリジン（ＦＳＳＩ、２．５ｇ、１７．５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２．９４ｍｌ、２１．１１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（アルファエイサー社（ＡｌｆａＡｅｓａｒ）、ランカスター社（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）、アボカド社（Ａｖｏｃａｄｏ）、１．４８１ｍｌ、２１．１１ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃に１時間、加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、水の洗浄液とブラインの洗浄液を交互に用いて洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、ロトバップを用いて蒸発させ、２．７ｇの橙色油を得た。Ｍ＋１：１７９．９．

乾燥有機層は油であり、これをその後、１８０ｍＬのＭｅＯＨ（約０．１Ｍ）に可溶化し、Ｈ−Ｃｕｂｅに、３０℃、１ｍＬ／分の流量、フルＨ_２モードで通して水素付加し、表題化合物を得た。集めた画分を次のステップに進めた。Ｍ＋１：１５０．１．

ステップ２．１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
ジオキサン（１３．４１ｍｌ）中、Ｎ^３−シクロプロピルピリジン−２，３−ジアミン（１．０ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（アクロスオーガニックス社（ＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓ）、１．６３０ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃に２時間、加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、水で洗浄した。有機層を、Ｂｉｏｔａｇｅサンプレット（ｓａｍｐｌｅｔ）に入れ、精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２５Ｇのｂｉｏｔａｇｅカラム）し、生成物を得、ロトバップ上で固化させた。物質を次のステップに進めた。Ｍ＋１：１７６．０．

ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）シクロブチル）カルバメート
ＴＨＦ（１０．７３ｍｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（中間体７１）（０．５０２ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（シグマアルドリッチ社（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、０．９３２ｍｌ、４．０２ｍｍｏｌ）、１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（０．４７ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（シグマアルドリッチ社、０．７９１ｍｌ、４．０２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。氷浴を、１時間の攪拌の後に除去し、室温に温まるまで混合物を放置した。さらに３時間の攪拌の後、反応混合物ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を用いて洗浄した。有機層を直接、Ｂｉｏｔａｇｅサンプレットに充填した。精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題化合物を生成させ、これは乾燥時に固化し、さらに精製することなく、直接、次のステップに進めた。Ｍ＋１：３４５．０．

中間体７８：７，７−ジメチル−５−（ピぺリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オンヒドロクロリド

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド）ピぺリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、２−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸（２．０ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−１−ピぺリジンカルボキシレート（２．３９６ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．６１ｍｌ、１４．９５ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４．１７ｇ、１０．９７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩、攪拌した。反応混合物をその後、を５５℃に４時間、加熱し、冷却し、Ｈ_２Ｏを加え、明褐色固体を集めて、乾燥させ、次のステップで使用した（３．１ｇ、８１％）。ＭＳ（Ｍ＋１）：３８３．１．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７，７−ジメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル）ピぺリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド）ピぺリジン−１−カルボキシレート（２．８ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（７．１５ｇ、２１．９４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩、攪拌した。Ｈ_２Ｏを加え、ＥｔＯＡｃ（３回×）を用いて抽出した。抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、ＩＳＣＯ（３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、表題化合物（２．１５ｇ、８５％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３４７．１．

ステップ３：７，７−ジメチル−５−（ピぺリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オンヒドロクロリド
ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７，７−ジメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル）ピぺリジン−１−カルボキシレート（０．７００ｇ、２．０２１ｍｍｏｌ）の攪拌冷却（０℃）溶液に、塩酸（２．５３ｍｌ、１０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をその後、攪室温で週末中、攪拌し、濃縮乾固させ、次のステップで使用した（５７０ｍｇ、１００％）。ＭＳ（Ｍ＋１）：２８３．１．

中間体７９：１−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンヒドロクロリド

ステップ１：Ｎ^２−シクロプロピルピラジン−２，３−ジアミン
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２−アミノ−３−クロロピラジン（２．２２０４ｇ、１７．１４ｍｍｏｌ、シンセテック社（Ｓｙｎｔｈｅｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．））とＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（０．４１１ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ、シグマアルドリッチケミカルカンパニー社（Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．））を加え、反応混合物を、真空下に置いた。丸底フラスコを、アルゴンフラッシュ（ｆｌｕｓｈ）した。この工程を３回、繰り返した。シクロプロピルアミン（１．８０３ｍｌ、２５．７ｍｍｏｌ、フルカヒミ社（ＦｌｕｋａＣｈｅｍｉｅＧｍｂＨ））を加え、続いて、テトラヒドロフラン（４２．８ｍｌ、４２．８ｍｍｏｌ、シグマアルドリッチケミカルカンパニー社）中、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、１．０ｍ溶液を滴下して加えた。反応混合物をその後、４５℃で２時間、加熱した。反応混合物をその後、飽和ＮＨ_４Ｃｌを用いて希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて抽出した。有機抽出物を、水、飽和ＮａＣｌを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過して、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、クロマトグラフィーにかけ、ＢｉｏｔａｇｅＳＮＡＰＨＰ−シリカゲルカラム（５０ｇ）に通して、ＤＣＭ中、アセトン１０％〜６０％の勾配を用いて溶離し、表題化合物（０．７９９３ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、３１．１％の収率）を得た。ＬＣＭＳは、０．６２９分に生成物のピークを示し（ｍ＋１＝１５１．１）、８０〜９０％の純度であった。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ０．３１ − ０．３８（ｍ，２Ｈ）０．５９ − ０．６６（ｍ，２Ｈ）２．６４（ｔｑ，Ｊ＝６．８５，３．５２Ｈｚ，１Ｈ）５．７９（ｓ，２Ｈ）６．２５（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝３．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝３．１３Ｈｚ，１Ｈ）．

ステップ２：１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン
ＴＨＦ（６６．６ｍｌ）中、Ｎ^２−シクロプロピルピラジン−２，３−ジアミン（２．０００３ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）の５０℃の溶液に、ＣＤＩ（８．６４ｇ、５３．３ｍｍｏｌ、フルカ社（Ｆｌｕｋａ））を加え、攪拌した。反応フラスコを、温度０℃に達するまで氷浴中に置いた。フラスコを、引き上げ、水（１０ｍＬ）を滴下して加え、クエンチした。（注記：もし発熱反応が見られたら、その時にはフラスコを氷浴に戻し、反応を止めた。）反応混合物を、水を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機抽出物を、水、飽和ＮａＣｌを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過して、真空中で濃縮した。ＮＭＲにより、生成物がイミダゾールであることを確認した。粗生成物を、シリカゲルのプラグ上に吸着させ、クロマトグラフィーにかけ、ＢｉｏｔａｇｅＳＮＡＰＨＰ−シリカゲルカラム（１００ｇ）に通して、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、１％〜６％のＭｅＯＨの勾配を用いて溶離し、表題化合物（０．９７１５ｇ、５．５１ｍｍｏｌ、４１．４％の収率）を得た。ＬＣＭＳは、１．００分に生成物ピークを示した（ｍ＋１＝１７７．１）。 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ０．９４ − １．０２（ｍ，２Ｈ）１．０２ − １．０８（ｍ，２Ｈ）２．８９ − ３．００（ｍ，１Ｈ）７．８４ − ７．８９（ｍ，１Ｈ）７．８９ − ７．９４（ｍ，１Ｈ）１１．８７（ｓ，１Ｈ）．

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（３−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロＰ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）シクロブチル）カルバメート
ＴＨＦ（３０．５ｍｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（中間体７１）（１．０３２ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）、１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン（０．９７１５ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１．９１７ｍｌ、８．２７ｍｍｏｌ、シグマアルドリッチ社）の冷却溶液（０℃）に、トルエン（３．２６ｍｌ、８．２７ｍｍｏｌ、ケムインぺックスインターナショナル社）中、アゾジカルボン酸ジエチル、４０ｗｔ％の溶液を、滴下して加えた。１０分後、丸底フラスコを氷浴から除去し、室温に温まるまで放置して、攪拌した。溶媒を、真空中で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのプラグ上に吸着させ、クロマトグラフィーにかけ、ＢｉｏｔａｇｅＳＮＡＰＨＰ−シリカゲルカラム（５０ｇ）に通して、ヘキサン中、１０％〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶離し、表題化合物（２．２４０ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、１１８％の収率）を得た。ＬＣＭＳは、２．００７分に生成物ピークを示した（ｍ＋１＝３４６．０）。ＮＭＲにより、ＤＥＡＤ試薬からの副生成物を確認した。生成物は、１００％の収率を仮定して、さらに精製することなく継続使用した。

ステップ４：１−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンヒドロクロリド
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（３−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）シクロブチル）カルバメート（１．９０５、５．５２）と、１，４−ジオキサン中、塩化水素、４．０Ｍの溶液（１．９１５ｍｌ、５５．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。反応が完了するまで、ＴＬＣにより監視した（１０％のＭｅＯＨ／９０％のＤＣＭ）。反応混合物をろ過し、固体を、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、真空オーブン中で乾燥させ、表題化合物（１．０２０１ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、６５．６％の収率）を得た。ＬＣＭＳは、０．９９７分にの生成物ピークを示した（ｍ＋１＝２４６．１）。 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ０．９４ − １．０６（ｍ，４Ｈ）２．５２ − ２．６０（ｍ，２Ｈ）２．９０ − ２．９９（ｍ，１Ｈ）３．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５２，８．６６，７．３４Ｈｚ，２Ｈ）３．９６ − ４．０８（ｍ，１Ｈ）５．２１ − ５．３３（ｍ，１Ｈ）７．９２ − ８．０１（ｍ，２Ｈ）８．３４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）．

中間体８０：ｃｉｓ−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチルメタンスルホネート

ステップ１：（ｔｒａｎｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチルメタンスルホネート
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（２０．０５ｇ、１０７ｍｍｏｌ、ファーマコア社（Ｐｈａｒｍａｃｏｒｅ））とトリエチルアミン、無水物（２２．３４、１６１、シグマアルドリッチ社）の溶液を−３０°に冷却し、塩化メチルスルホニル（９．９４ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ、シグマアルドリッチケミカルカンパニー社）を滴下して２０分にわたり加えた。混合物を室温で１２時間、攪拌し、２００ｍＬの水、続いて２００ｍＬの１０％クエン酸水溶液、その後ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物（２９ｇ、１０９ｍｍｏｌ、１０２％の収率）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−３−アジドシクロブチル）カルバメート

ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、ｔｒａｎｓ−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチルメタンスルホネート（２９ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（５．６８ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ、シグマアルドリッチケミカルカンパニー社）を分割して加え、混合物を８５℃で１８時間、攪拌した。反応物を、冷却後に水（２００ｍＬ）を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回×１００ｍＬ）を用いて抽出した。一つに集めた有機物を、水（２回×１００ｍＬ）とブラインを用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、表題化合物（２２ｇ、１０４ｍｍｏｌ、９５％の収率）を得、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−３−アミノシクロブチル）カルバメート
１０００ｍＬの三つ口フラスコ中、ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−３−アジドシクロブチル）カルバメート（７．０ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）と活性炭上パラジウム１０％（３．５１ｍｌ、３３．０ｍｍｏｌ、シグマアルドリッチケミカルカンパニー社）の混合物を、Ｎ_２フラッシュし、固く閉じて、メタノール溶液（２００ｍＬ）中、２Ｍのアンモニアを加えた。フラスコを排気して、水素で満たした風船を導入した。混合物を１８時間、攪拌し、ろ過して、ろ液を減圧下で蒸発させて、表題化合物を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。

ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）カルバメート
丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（２．８５ｍｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−３−アミノシクロブチル）カルバメート（０．５３１４ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール（０．５５７ｍｌ、４．２８ｍｍｏｌ、アルファエイサー社）、及びヒューニッヒ（ｈｕｎｉｇ）塩基（０．９９３ｍｌ、５．７１ｍｍｏｌ、シグマアルドリッチケミカルカンパニー社）を９０℃で加え、２時間攪拌した。反応混合物を、水を用いて希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて抽出した。有機抽出物を、水、飽和ＮａＣｌを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのプラグ上に吸着させ、クロマトグラフィーにかけ、ＢｉｏｔａｇｅＳＮＡＰＨＰ−シリカゲルカラム（５０ｇ）に通して、ヘキサン中、１０％〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶離し、表題化合物を得た。ＬＣＭＳは、１．６９２分に生成物ピーク（ｍ＋１＝３２０．０）を示した。 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．４０（ｓ，９Ｈ）１．８０ − １．９４（ｍ，２Ｈ）２．５７ − ２．７０（ｍ，２Ｈ）３．７０（ｓｘｔ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１Ｈ）３．８６ − ３．９９（ｍ，１Ｈ）７．０２（ｔｄ，Ｊ＝７．６３，１．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．１８ − ７．２７（ｍ，２Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，０．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ）．

ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）カルバメート
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）カルバメート（０．８０８０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン中、塩化水素、４．０Ｍの溶液（６．３２ｍｌ、２５．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。ＬＣＭＳは、０．３８７分に生成物ピークを示した（ｍ＋１＝２２０．０）。溶媒を蒸発させた。生成物は、反応１００％の収率を仮定し、さらに精製することなく今後のステップで継続使用した。

ステップ６：Ｎ−（ｃｉｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−２−（３−クロロピラジン−２−ＹＬ２−メチルプロパンアミド
丸底フラスコに、ＤＣＭ（２．０６０ｍｌ）中、ｃｉｓ−Ｎ^１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）シクロブタン−１，３−ジアミン（０．３０１０ｇ、１．０３０ｍｍｏｌ）、２−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸（中間体２９、０．２４８ｇ、１．２３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．５０９ｇ、１．３３９ｍｍｏｌ、ジェンスクリプト社（ＧｅｎＳｃｒｉｐｔＣｏｒｐ））、及びトリエチルアミン（０．５７３ｍｌ、４．１２ｍｍｏｌ、シグマアルドリッチ社）を加え、室温で４時間、攪拌した。反応混合物を、水を用いて希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて抽出した。有機抽出物を、水、飽和ＮａＨＣＯ_３、飽和ＮａＣｌを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物（５９２．４ｍｇ）を、シリカゲルのプラグ上に吸着させ、クロマトグラフィーにかけ、ＢｉｏｔａｇｅＳＮＡＰＨＰ−シリカゲルカラム（５０ｇ）に通して、ヘキサン中、１０％〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶離し、表題化合物（０．３１８１ｇ、０．７９１ｍｍｏｌ、７７％の収率）を得た。ＬＣＭＳは、１．５３６分に生成物ピークを示した（ｍ＋１＝４０１．９）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．５２（ｓ，４Ｈ）１．８８ − ２．０３（ｍ，１Ｈ）２．６０ − ２．６９（ｍ，１Ｈ）３．８７ − ４．０３（ｍ，１Ｈ）６．９７ − ７．０７（ｍ，１Ｈ）７．１８ − ７．２６（ｍ，１Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．６３ − ７．７１（ｍ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．６８（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）．

ステップ７：５−（ｃｉｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン
ガラス製マイクロ波反応容器に、無水ジオキサン（０．７９１ｍｌ）中、Ｎ−（ｃｉｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−２−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド（０．３１８１ｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓプレ触媒（０．０３５ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、ストレムケミカルズ社（ＳｔｒｅｍＣｈｅｍｉｃａｌｓＩｎｃ．））、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１５２ｇ、１．５８３ｍｍｏｌ、シグマアルドリッチケミカルカンパニー社）を加え、８０℃で５時間、攪拌した。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣにより、ＣＨ_３ＣＮ中、０．１％のＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、勾配１０％〜９０％を１２分にわたり使用して、精製した。集めた画分を蒸発させ、残渣をＤＣＭ中に取り込み、ＳｉｌｉｃｙｃｌｅＳｉ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅカートリッジに通して精製し、いかなる塩も除去して、表題化合物（１３９．２ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ、４８．１％の収率）を得た。ＬＣＭＳは、１．６０７分に生成物ピークを示した（ｍ＋１＝３６６．０）。 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．３５（ｓ，６Ｈ）２．７４（ｑｄ，Ｊ＝７．８６，２．６４Ｈｚ，２Ｈ）３．００（ｑｄ，Ｊ＝９．１３，２．７４Ｈｚ，２Ｈ）４．１２ − ４．２７（ｍ，１Ｈ）４．５５ − ４．６９（ｍ，１Ｈ）７．０４（ｔｄ，Ｊ＝７．５８，１．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｔｄ，Ｊ＝７．６８，１．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．３６ − ７．４４（ｍ，１Ｈ）７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，０．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．１５ − ８．２３（ｍ，２Ｈ）８．４９（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ）．

中間体８１：ｃｉｓ−Ｎ^１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ^３−（３−クロロピラジン−２−イル）シクロブタン−１，３−ジアミン

丸底フラスコに、ｃｉｓ−Ｎ^１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）シクロブタン−１，３−ジアミン（０．５３０６ｇ、１．８１６ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロピラジン（０．２７１ｇ、１．８１６ｍｍｏｌ、ファルツアンドバウアー社（Ｐｆａｌｔｚ＆Ｂａｕｅｒ、Ｉｎｃ．））、及びトリエチルアミン（０．７５８ｍｌ、５．４５ｍｍｏｌ、シグマアルドリッチケミカルカンパニー社）を加え、ＤＭＳＯ（１．８１６ｍｌ）中、７５℃で攪拌し、６時間攪拌した。反応混合物水を用いて希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて抽出した。有機抽出物を、水、飽和ＮａＣｌを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、クロマトグラフィーにかけ、ＢｉｏｔａｇｅＳＮＡＰＨＰ−シリカゲルカラム（５０ｇ）に通して、ヘキサン中、１０％〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶離し、表題化合物（０．１９５２ｇ、０．５８８ｍｍｏｌ、３２．４％の収率）を得た。ＬＣＭＳは、１．６２５分に生成物ピークを示した（ｍ＋１＝３３２．０）。 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ２．０６ − ２．２０（ｍ，２Ｈ）２．７５ − ２．８７（ｍ，２Ｈ）３．９８ − ４．１１（ｍ，１Ｈ）４．１１ − ４．２２（ｍ，１Ｈ）７．０３（ｔｄ，Ｊ＝７．５３，１．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．１９ − ７．２８（ｍ，２Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，０．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ）．

中間体８２：１−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−５−ブロモ−３−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンヒドロクロリド

ステップ１：６−ブロモ−Ｎ^２−シクロプロピルピラジン−２，３−ジアミン
ガラス製マイクロ波反応容器に、２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン（１．００ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）とシクロプロピルアミン（１．４０ｍｌ、１９．９６ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物をアルゴン下で密封し、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（パーソナルケミストリー社（ＰｅｒｓｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）、バイオタージＡＢ社（ＢｉｏｔａｇｅＡＢ、Ｉｎｃ．）、スウェーデン、ウプサラ）中、１２０℃で２０分間、加熱した。さらなるシクロプロピルアミン（１．０ｍＬ）を加え、反応物を、マイクロ波中、１２０℃で３０分間、加熱した。過剰なシクロプロピルアミンを真空中で除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解させ、シリカゲル上で蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（４０グラム））により、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（０：１→１：２）を用いて溶離し、７４０ｍｇ（８２％）の金褐色のタールを得た。ＥＳＩＭＳ２２８．９［Ｍ＋１］．

ステップ２：６−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、６−ブロモ−Ｎ^２−シクロプロピルピラジン−２，３−ジアミン（０．７４０ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の加熱溶液（５０℃）に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．００ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物をその後、６６℃で３時間、加熱した。さらなる１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．００ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、５０℃で一晩、加熱した。反応物を室温に冷却し、ガスの発生が停止するまで、注意深く水でクエンチし（わずかな発熱）。溶液を、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、層を分離した。有機層を、水（１回×）とブライン（１回×）を用いて洗浄した。溶液をシリカゲル上で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（４０グラム））により、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（０：１→２：３）を用いて溶離し、４６７ｍｇ（５７％）の黄色結晶固体を得た。ＥＳＩＭＳ２５６．９［Ｍ＋１］．

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（５−ブロモ−３−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）シクロブチル）カルバメート
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（０．２５０ｇ、１．３３５ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン（０．３３４ｇ、１．３０９ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（０．５２０ｇ、１．９８３ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、ＤＩＡＤ（０．４００ｍｌ、２．０３２ｍｍｏｌ）を、注射器に通して滴下して加えた。１０分後、反応物を室温に温まるまで放置し、一晩攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中に溶解させ、シリカゲル上に蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（２５グラム））により、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（０：１→１：１）を用いて溶離し、淡黄色の固体を得た。ＥＳＩＭＳ４４５．９，４４７．８［Ｍ＋Ｎａ］．

ステップ４：１−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−５−ブロモ−３−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンヒドロクロリド
ジオキサン（１０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（５−ブロモ−３−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）シクロブチル）カルバメート（０．５５６ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の室温スラリーに、１，４−ジオキサン中、塩化水素、４．０Ｍの溶液（５．０ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を加えた。一晩攪拌した後、反応物をろ過し、沈殿物を、Ｅｔ_２Ｏを用いて洗浄し、４３０ｍｇの白色非晶質固体を得た。ＥＳＩＭＳ３２３．９，３２５．９［Ｍ＋１］．

中間体８３：５−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オンジヒドロクロリド

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（２−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド）シクロブチル）カルバメート
丸底フラスコに、ＤＣＭ（２５ｍｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）カルバメート（１．８４７ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）、２−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸（１．９９ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．９０ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（５．５２ｍｌ、３９．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間、攪拌した。反応混合物を、水を用いて希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて抽出した。有機抽出物を、水、飽和ＮａＣｌ溶液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィーにより、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ充填シリカゲルカラム（４０ｇ）に通し、ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ、１０％〜７０％の勾配を用いて溶離し精製して、表題化合物（２．７３ｇ、７．４０ｍｍｏｌ、７４．６％の収率）を、灰白色の固体として得た。

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（７，７−ジメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル）シクロブチル）カルバメート
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ、３Ｒ）−３−（２−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド）シクロブチル）カルバメート（２．７３ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。反応混合物を、室温で１．５時間、攪拌した。反応物を、水と酢酸エチルとの間で分割した。有機物を、飽和塩化ナトリウムを用いて洗浄した後、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、表題化合物（２．３ｇ、６．９２ｍｍｏｌ、９３％の収率）を灰白色の固体として得た。

ステップ３：５−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オンジヒドロクロリド
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（７，７−ジメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル）シクロブチル）カルバメート（２．３ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２３ｍＬ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１０．３ｍｌ、１３８ｍｍｏｌ）を用いて処理した。溶液を１．５時間、攪拌した。橙色溶液を、減圧下で蒸発乾固させ、ＤＣＭを用いて共沸（２回×）させた。粗アミンをＤＣＭ中に溶解させ、エーテル（２０ｍＬ）中、１ＮのＨＣｌを滴下して用いて処理した。形成した沈殿物をろ過により集め、エーテルを用いて洗浄し、真空オーブン中、８０℃で乾燥させて、表題化合物（１．８９ｇ、６．１９ｍｍｏｌ、８９％の収率）を、灰白色の固体を得た。

中間体８４：３−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンヒドロクロリド

ステップ１：１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
Ｎ^３−メチルピリジン−２，３−ジアミン（１４．９ｇ、１２１ｍｍｏｌ）と１，１’−カルボニルジイミダゾールの試薬品グレード（３９．３ｇ、２４２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を、６０℃で１時間、攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて３回、抽出した。一つに集めた有機層を、ブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた暗褐色固体をＥｔＯＨ中で１時間かけて、スラリーにした。懸濁液を氷浴中で冷却し、ろ過して、生成物を明褐色固体（５．６４ｇ）として得た。ろ液を濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに通して、ＤＣＭ中、０〜１０％のＭｅＯＨを用いて溶離し精製した。単離した生成物を、ＤＣＭ中でスラリーにし、生成物の別の産物を淡褐色固体として得た。（１．７８ｇ）。ろ液を、ヘキサンを用いて希釈し、得られた沈殿物をろ過して、表題化合物の３番目のバッチ（ｂａｔｃｈ）を褐色固体（１．５６ｇ、全収率５０％）として得た。

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）シクロブチル）カルバメート
１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（９．６３ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（中間体６９、１２．１ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（２５．４ｇ、９７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、０℃で、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中で混合した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１９．０ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）を、注射器に通して滴下して加え、反応混合物を室温に温め、１８時間、攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回×）を用いて抽出した。有機層を分離し、ブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過して、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに通し、ヘキサン中、０〜１００％のＥｔＯＡｃを用いて溶離し精製して、表題化合物を黄色固体として得、さらに精製することなく次のステップで使用した。

ステップ３：３−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンヒドロクロリド
１，４−ジオキサン中、塩化水素、４．０Ｍの溶液（１３０ｍＬ、５１９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）中、ステップ２のｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）シクロブチル）カルバメート生成物（３３．１ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。反応混合物を、室温で２１時間、攪拌した。沈殿物をろ過し、エーテルを用いて洗浄し、表題化合物（１３．４ｇ、５１％の収率）を灰白色の固体として得た。

上の表１〜５に実施例１〜２３１として示す、式（Ｉ）の代表的化合物を、以下のとおりに、上の中間体化合物１〜８３を用いて調製した。実施例１〜２、４〜５、７、１０、１３〜１４、１９〜２０、２３〜２６を、以下のとおり方法Ａ１〜Ａ１４に従って調製した：
［実施例１］

方法Ａ１
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン

ステップ１：ｔｒａｎｓ−Ｎ^１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）シクロブタン−１，３−ジアミン
ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）カルバメート（中間体１０、７２０ｍｇ、２．２６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を用いて処理した。溶液を室温で１５分間、攪拌した後、減圧下で蒸発乾固させ、さらに高真空下で乾燥させた。粗アミン塩を、さらに精製することなく使用した。

ステップ２：ｔｒａｎｓ−Ｎ^１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ３−（３−ニトロピリジン−２−イル）シクロブタン−１，３−ジアミン
ステップ１で得られた粗アミン、炭酸セシウム（２．５００ｇ、１．５３５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−ニトロピリジン（３９４ｍｇ、２．４８８ｍｍｏｌ）、及び無水ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）を加え、反応混合物を、１２０℃で２時間、攪拌した。反応物を冷却し、水（１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）、及び酢酸エチルの間で分割した。有機相を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。シリカクロマトグラフィーを用いた精製（ジクロロメタン中、酢酸エチル勾配）により、所望のｔｒａｎｓ−Ｎ^１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ^３−（３−ニトロピリジン−２−イル）シクロブタン−１，３−ジアミン（５８０ｍｇ、１．６９９ｍｍｏｌ、７５％の収率）を淡黄色の固体として得た。

ステップ３：Ｎ^２−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）ピリジン−２，３−ジアミン
ｔｒａｎｓ−Ｎ^１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ^３−（３−ニトロピリジン−２−イル）シクロブタン−１，３−ジアミン（５８０ｍｇ、１．６９９ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（４６ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）、及び鉄屑（０．０３６ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）を、水（１．０００ｍＬ）とエタノール（３ｍＬ）の混合物に懸濁させた。反応混合物を、５０℃で１６時間、攪拌した後、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）の間で分割した。有機相を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。シリカクロマトグラフィーを用いた精製（ヘキサン中、酢酸エチル勾配）により、Ｎ２−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）ピリジン−２，３−ジアミン（３７０ｍｇ、１．１８８ｍｍｏｌ、６９．９％の収率）を淡黄色の固体として得た。

ステップ４：Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
Ｎ^２−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）ピリジン−２，３−ジアミン（０．０７５ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に懸濁させ、プロピオニルクロリド（０．０３ｍｌ、０．３５７ｍｍｏｌ）を用いて処理した。トリエチルアミン（０．０５０ｍｌ、０．３５９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間、攪拌した。混合物を減圧下で蒸発乾固させ、粗物質をプロピオン酸（５ｍＬ）中に再び溶解させた。溶液を、１００℃で１６時間、加熱した。混合物を減圧下で蒸発乾固させ、シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、メタノール０〜１０％の勾配）、続いて逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、所望のＮ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（０．０４５ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、５３．５％の収率）を得た。Ｍ＋１：３５０．１． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．３１（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，３Ｈ）２．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．５２ − ２．６８（ｍ，２Ｈ）２．７９（ｑ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ）３．６１ − ３．８４（ｍ，２Ｈ）４．４７ − ４．６８（ｍ，１Ｈ）５．１２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．９２，４．７９Ｈｚ，１Ｈ）７．１８ − ７．３２（ｍ，１Ｈ）７．５２（ｄｄ，Ｊ＝２１．９１，８．００Ｈｚ，２Ｈ）７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０２，１．３７Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．６９，１．３７Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例２］

方法Ａ２
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン

ｔｒａｎｓ−３−（２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブタンアミン（中間体１２、０．１８５ｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）、２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール（０．１５０ｍｌ、１．１５２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．４００ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）と一つにし、アルゴン下でバイアル中に密封した。反応物を、マイクロ波中、１３０まで４０分間加熱した後、水（１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）、及び酢酸エチル（２００ｍＬ）の間で分割した。有機相硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。シリカクロマトグラフィーを用いた精製（ジクロロメタン中、メタノール０〜５％の勾配）により、所望のＮ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（０．０５０２ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、１７．１４％の収率）を得た。Ｍ＋１：３５７．２． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．１０ − １．２９（ｍ，４Ｈ）１．９７ − ２．１３（ｍ，１Ｈ）２．５７ − ２．８５（ｍ，２Ｈ）３．７２ − ３．９４（ｍ，２Ｈ）４．８２（ｔｄ，Ｊ＝７．３８，４．２１Ｈｚ，１Ｈ）５．５９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．９２，４．７９Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，４．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｍ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｍ，Ｊ＝３．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．５７ − ８．８１（ｍ，１Ｈ）．
［実施例４］

方法Ａ３
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）シクロブチル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）カルバメート（０．１５０ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）と中間体５（０．１２０ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中に溶解させ、炭酸セシウム（０．１２３ｍｌ、１．５３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物７０℃で加熱した。３０分後、反応物を冷却し、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）との間で分割した。有機相を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。シリカクロマトグラフィーを用いた精製（ジクロロメタン中、酢酸エチルの勾配）により、所望のｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）シクロブチル）カルバメート（０．１５０ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ、６６．６％の収率）を得た。

ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）シクロブチル）カルバメートを、シクロプロパンカルボニルクロリドをステップ４のプロピオニルクロリドの代わりに用い、実施例１のステップ１〜４に従って反応させた。Ｍ＋１：３６３．１． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．１０（ｍ，Ｊ＝８．１２，２．６４Ｈｚ，２Ｈ）１．２３（ｍ，Ｊ＝４．７９，２．４５Ｈｚ，２Ｈ）１．８８ − ２．０５（ｍ，１Ｈ）２．７４（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．１５，８．７１，２．８９，２．８９Ｈｚ，２Ｈ）３．８２（ｍ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，２Ｈ）４．６７ − ４．８９（ｍ，１Ｈ）５．４０ − ５．７３（ｍ，１Ｈ）７．０６ − ７．２８（ｍ，２Ｈ）７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．０２，１．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．０２，１．１７Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．６９，１．１７Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．６９，１．１７Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例５］

方法Ａ４
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン

Ｎ^２−（３−（チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）シクロブチル）ピリジン−２，３−ジアミン（ｃｉｓ及びｔｒａｎｓシクロブチル異性体の混合物）を、実施例１に従って、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓｔｅｒｔ−ブチル３−アミノシクロブチルカルバメートの市販の混合物を用いて、合成した。

Ｎ^２−（３−（チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）シクロブチル）ピリジン−２，３−ジアミン（１．０８ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、テトラメチルオルトカルバメート（９．２２ｍｌ、６９．２ｍｍｏｌ）及びプロピオン酸（０．１２９ｍｌ、１．７３ｍｍｏｌ）を、窒素下で一つにした。反応混合物を、１００℃で２時間、攪拌した。反応混合物を、水（４００ｍＬ）を用いて希釈し、ジクロロメタン（２回×４００ｍＬ）を用いて抽出した。有機相を、飽和塩化アンモニウム（４００ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、真空中で濃縮し、粗物質を灰白色の固体として得た。シリカクロマトグラフィーを用いた精製（ヘキサン中、酢酸エチルの勾配）により、３−（２−（メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（８８０ｍｇ、２５．０ｍｍｏｌ、７２．５％の収率）を白色固体として得た。この物質を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ２５０＊３０ｍｍ、５ｕ；移動相：ＥｔＯＨ（０．０５％のジエチルアミン）中、８５％のヘキサン；流量：３０ｍＬ／分）により分離し、Ｎ−（ｃｉｓ−３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（０．３４２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ、４２％の収率）と、Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（０．１８７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、２３％の収率）を固体として得た。（Ｍ＋１）：３５２．

ｔｒａｎｓ異性体 − ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ）２．６６−２．５９（ｍ，２Ｈ）３．５８−３．５０（ｍ，２Ｈ）４．２６（ｓ，３Ｈ）；４．６３−４．６１（ｍ，１Ｈ）；５．４６−５．４１（ｍ，１Ｈ）；６．２８（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．１６−７．１１（ｍ，２Ｈ）；７．３３−７．３１（ｍ，１Ｈ）；７．６６−７．６１（ｍ，２Ｈ）；７．７９−７．７７（ｍ，１Ｈ）；８．２１−８．１９（ｍ，１Ｈ）．

ｃｉｓ異性体 − ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ）３．１６−３．１２（ｍ，４Ｈ）；４．２１（ｓ，３Ｈ）；４．３７−４．３３（ｍ，１Ｈ）；４．９２−４．８４（ｍ，１Ｈ）；６．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．１７−７．０８（ｍ，２Ｈ）；７．３２−７．２９（ｍ，１Ｈ）；７．６２−７．５８（ｍ，２Ｈ）；７．８０−７．７８（ｍ，１Ｈ）；８．２２−８．２０（ｍ，１Ｈ）．
［実施例７］

方法Ａ５
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）−６−フルオロキノリン−２−アミン

ｔｒａｎｓ−３−（２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブタンアミン（中間体１２、０．１４５ｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−フルオロキノリン（０．１１５ｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１２３ｍｌ、１．５３５ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジクロロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’−４’−６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）］２−（２−アミノエチル）フェニル）パラジウム（ＩＩ）（０．０１１ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、及び２−（ジクロロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’−４’−６’−トリ−イソプロピル−１，１’ビフェニル（０．００９ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波容器中、ジオキサンに懸濁させた。反応物マイクロ波容器中で、１３０℃に５０分間、加熱した。粗物質を、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分割した。有機相を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、メタノール０〜６％の勾配）、続いて逆相ＨＰＬＣを用いた精製により、所望のＮ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）−６−フルオロキノリン−２−アミン（０．０３８ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、１６．０２％の収率）を得た。Ｍ＋１：３７４．１． ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ０．９７ − １．２１（ｍ，４Ｈ）１．８６ − ２．０８（ｍ，１Ｈ）２．４８ − ２．７８（ｍ，２Ｈ）３．６２ − ３．８４（ｍ，２Ｈ）４．６５ − ４．８４（ｍ，１Ｈ）５．５３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ）６．７６（ｄ，Ｊ＝９．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．９７，４．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｔｄ，Ｊ＝８．７０，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．０６，４．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．８９，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝９．２１Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．８２，１．３２Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例１０］

方法Ａ６
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン

Ｎ^２−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）ピリジン−２，３−ジアミン（実施例１のステップ３で得られた中間体、０．１００ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、無水トリフルオロ酢酸（０．０５０ｍｌ、０．３５７ｍｍｏｌ）を用いて処理した。溶液を９０分間、攪拌した。酢酸（６０ｍＬ）を加え、温度を１０５℃に上昇させた。３０分後、溶液を減圧下で蒸発乾固させた。粗物質をメタノール（４０ｍＬ）中に溶解させ、炭酸セシウム（０．８６ｇ）を用いて処理した後、２０分間、攪拌し、減圧下で蒸発乾固させた。酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（７０ｍＬ）を加え、相を混合して分離した。有機相を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。シリカクロマトグラフィーを用いた精製（ジクロロメタン中、メタノール０〜１０％の勾配）により、Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（０．０４９７ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、３９．７％の収率）を白色固体として得た。Ｍ＋１：３８９．７． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．６７ − ２．７７（ｍ，２Ｈ）３．８０ − ３．９２（ｍ，２Ｈ）４．６３ − ４．７４（ｍ，１Ｈ）５．４９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｔ，Ｊ＝７．７３Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．１２，４．７９Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）８．６０（ｄ，Ｊ＝４．７０Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例１３］

方法Ａ７
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（８−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロブチル）キナゾリン−２−アミン

ステップ１：ｔｒａｎｓ−Ｎ^１−（６−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−Ｎ^３−（キナゾリン−２−イル）シクロブタン−１，３−ジアミン
ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（キナゾリン−２−イルアミノ）シクロブチル）カルバメートを、中間体１０、（１．７１ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）と同様に合成し、これをジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を用いて処理した。溶液を室温で２０分間、攪拌した後、溶液を減圧下で蒸発乾固させた。粗油を高真空下でさらに乾燥させた後、無水ジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）中に溶解させた。４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（１．５ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）、続いて炭酸カリウム（１．８ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）を加えた後、反応物を６０℃で加熱した。２時間後、混合物を冷却し、水（３００ｍＬ）を用いて希釈した。生成物を沈殿させて取り出し、焼結ガラスフリットを用いてろ過して取り出した。これを、フリット上で乾燥させ、精製することなしに使用した。

ステップ２：Ｎ^４−（ｔｒａｎｓ−３−（キナゾリン−２−イルアミノ）シクロブチル）ピリミジン−４，５−ジアミン
ｔｒａｎｓ−Ｎ^１−（６−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−Ｎ^３−（キナゾリン−２−イル）シクロブタン−１，３−ジアミン（１．０８ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解させ、パラジウム（活性炭上１０％、０．２１０ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を用いて処理した。エタノール（１００ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を水素風船下で、攪拌した。１時間後、酢酸カリウム（２．４ｇ）を加え、反応物をさらに１４時間、攪拌した。

これを、セライトのパッドに通してろ過し、ジクロロメタン／メタノール（１：１）を用いて洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発乾固させ、シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、（メタノール中、２Ｎのアンモニア）０〜８％の勾配）を用いて精製し、Ｎ^４−（ｔｒａｎｓ−３−（キナゾリン−２−イルアミノ）シクロブチル）ピリミジン−４，５−ジアミン（０．０４５ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、５．０４％の収率）と６−クロロ−Ｎ^４−（ｔｒａｎｓ−３−（キナゾリン−２−イルアミノ）シクロブチル）ピリミジン−４，５−ジアミン（０．０８０ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、８．０６％の収率）を得た。

ステップ３：Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（８−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロブチル）キナゾリン−２−アミン
Ｎ^４−（ｔｒａｎｓ−３−（キナゾリン−２−イルアミノ）シクロブチル）ピリミジン−４，５−ジアミン（０．０４５ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．５０ｍｌ、３．５９ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解させ、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．０５０ｍｌ、０．５４６ｍｍｏｌ）を用いて処理した。反応物を、室温で１４時間、攪拌した。混合物を減圧下で蒸発乾固させ、残渣を酢酸（２０ｍＬ）中に溶解させた。これをマイクロ波容器に密封し、１２５℃で２０分間、加熱した後、１４５℃に１時間加熱した。溶液を減圧下で蒸発乾固させた。シリカクロマトグラフィーを用いた精製（ジクロロメタン中、メタノール０〜４％の勾配）により、所望のＮ−（ｔｒａｎｓ−３−（８−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロブチル）キナゾリン−２−アミン（０．０２５ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、４７．８％の収率）を得た。Ｍ＋１：３５８．１． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．１５ − １．２４（ｍ，２Ｈ）１．２４ − １．３３（ｍ，２Ｈ）２．０２ − ２．１２（ｍ，１Ｈ）２．６９ − ２．８０（ｍ，２Ｈ）３．６８ − ３．８１（ｍ，２Ｈ）４．８９（ｍ，Ｊ＝７．７０，７．７０，４．１０Ｈｚ，１Ｈ）５．５４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ）５．９２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）７．２３ − ７．３５（ｍ，１Ｈ）７．５９ − ７．６７（ｍ，１Ｈ）７．６７ − ７．７６（ｍ，２Ｈ）８．９５（ｓ，１Ｈ）８．９１（ｓ，１Ｈ）９．０３（ｓ，１Ｈ）．
［実施例１４］

方法Ａ８
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン

Ｎ^２−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）ピリジン−２，３−ジアミン（実施例１のステップ３で得られた中間体、０．１００ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）中に溶解させ、オルトギ酸エチル（２．０ｍｌ、１２．０２ｍｍｏｌ）を用いて処理した。溶液を９０℃で２０分間、加熱し、溶液を減圧下で蒸発乾固させた。シリカクロマトグラフィーを用いた精製（ジクロロメタン中、メタノール０〜１０％の勾配）により、所望のＮ−（ｔｒａｎｓ−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（０．０６１ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、５９．１％の収率）を灰白色の固体として得た。Ｍ＋１：３２２．１． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８９，８．５１，４．０１Ｈｚ，２Ｈ）３．２０ − ３．３２（ｍ，２Ｈ）４．６１（ｔｔ，Ｊ＝７．７３，４．０１Ｈｚ，１Ｈ）５．３７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．０６ − ７．１５（ｍ，１Ｈ）７．２３ − ７．３４（ｍ，２Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．１２，１．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．６９，１．３７Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例１９］

方法Ａ９
７−クロロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）キノキサリン−２−アミン

ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（７−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ）シクロブチル）カルバメートを、２，７−ジクロロキノキサリンを２−クロロベンゾチアゾール［ｄ］チアゾールの代わりに用いて中間体１０と同様に作製し、これを使用して、実施例１の手順に従って、Ｎ２−（ｔｒａｎｓ−３−（（７−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ）シクロブチル）ピリジン−２，３−ジアミンを合成した。

Ｎ^２−（ｔｒａｎｓ−３−（（７−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ）シクロブチル）ピリジン−２，３−ジアミン（１１８ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、テトラメチルオルトカルボナート（９２２μｌ、６．９２ｍｍｏｌ）、及びプロピオン酸（１２．９１μｌ、０．１７３ｍｍｏｌ）を、窒素下で一つにした。反応混合物を、１００℃で２時間、攪拌した。反応混合物を、水を用いて希釈し、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機抽出物を、飽和塩化アンモニウムを用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶液を真空中で濃縮して、粗物質を灰白色の固体として得た。これを、シリカゲルのプラグ上に吸着させ、クロマトグラフィーによりＲｅｄｉ−Ｓｅｐ充填シリカゲルカラム（４ｇ）に通し、ヘキサン中、酢酸エチルの勾配を用いて溶離し精製して、７−クロロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）キノキサリン−２−アミン（８５ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ、６４．５％の収率）を得た。Ｍ＋１：３８０．９． ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．４３ − ２．７５（ｍ，２Ｈ）３．３８ − ３．６２（ｍ，２Ｈ）４．２７（ｓ，３Ｈ）４．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．３１ − ５．６０（ｍ，２Ｈ）７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，５．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．７７，２．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．７４ − ７．８９（ｍ，２Ｈ）８．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．９７，１．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）．
［実施例２０］

方法Ａ１０
７−クロロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）キノリン−２−アミン

Ｎ^２−（ｔｒａｎｓ−３−（（７−クロロキノリン−２−イル）アミノ）シクロブチル）ピリジン−２，３−ジアミン（０．２４０ｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）を、中間体９を２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾールの代わりに用いて、Ｎ２−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）ピリジン−２，３−ジアミン（実施例１のステップ３）と同様に合成し、これを無水ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に溶解させ、シクロプロパンカルボン酸（０．１００ｍｌ、１．２５６ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（０．２６９ｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）を用いて処理した。試薬のすべてが溶解したらすぐに、ｎ，ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍｌ、５．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１２時間、攪拌放置した。水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、相を混合して分離した。有機相を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。シリカクロマトグラフィーを用いた精製（ジクロロメタン中、メタノール０〜１０％の勾配）により、中間体アミドを得た。これを酢酸（１５０ｍＬ）中に溶解させ、１００℃で３７時間、加熱した。溶液を減圧下で蒸発乾固させ、さらに高真空下で乾燥させた。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。遊離塩基化と高真空下での乾燥により、７−クロロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）キノリン−２−アミン（０．１１０ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、３９．９％の収率）を褐色固体として得た。Ｍ＋１：３９０． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．０３ − １．１８（ｍ，２Ｈ）１．１８ − １．２９（ｍ，２Ｈ）１．９９ − ２．１０（ｍ，１Ｈ）２．５６ − ２．６９（ｍ，２Ｈ）３．７８（ｄｔｄ，Ｊ＝１０．９５，８．１７，８．１７，２．６４Ｈｚ，２Ｈ）４．６８ − ４．８４（ｍ，１Ｈ）５．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．５７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）７．１０ − ７．２３（ｍ，２Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）７．６６ − ７．７５（ｍ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．８６ − ７．９５（ｍ，１Ｈ）８．２６ − ８．３８（ｍ，１Ｈ）．
［実施例２３］

方法Ａ１１
９−（ｔｒａｎｓ−３−（キナゾリン−２−イルアミノ）シクロブチル）−８−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−オール

６−クロロ−Ｎ^４−（ｔｒａｎｓ−３−（キナゾリン−２−イルアミノ）シクロブチル）ピリミジン−４，５−ジアミン（実施例１３、ステップ２より）（０．１５０ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解させ、無水トリフルオロ酢酸（０．０７０ｍｌ、０．５００ｍｍｏｌ）を用いて処理した。反応物を、室温で３０分間、攪拌した後、さらなるトリフルオロ酢酸無水物（０．０７０ｍＬ）を、トリエチルアミン（０．１００ｍｌ、０．７１９ｍｍｏｌ）とともに加えた。反応をさらに２時間、攪拌した。酢酸（６０ｍＬ）を加え、溶液を１０５℃で加熱した。ジクロロメタンを放置し蒸発させて除き、溶液を１６時間、加熱した。混合物を減圧下で蒸発乾固させ、シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、（メタノール中、２Ｎのアンモニア）０〜１５％の勾配）を用いて精製し、９−（ｔｒａｎｓ−３−（キナゾリン−２−イルアミノ）シクロブチル）−８−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−オール（０．１０５ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ、５９．６％の収率）を得た。Ｍ＋１：４０２． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．６８ − ２．８１（ｍ，２Ｈ）３．５７ − ３．７１（ｍ，２Ｈ）４．８０ − ４．９２（ｍ，１Ｈ）５．４６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｍ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）９．０３（ｓ，１Ｈ）．
［実施例２４］

方法Ａ１２
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロブチル）キナゾリン−２−アミン

Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロブチル）キナゾリン−２−アミン（実施例２１、０．０６８１ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を、モルホリン（２．０ｍｌ、２２．９７ｍｍｏｌ）中に溶解させ、マイクロ波中、１００℃で２０分間、加熱した。溶液を減圧下で蒸発乾固させ、高真空下でさらに乾燥させた。シリカクロマトグラフィーを用いた精製（ジクロロメタン中、メタノール０〜１０％の勾配）により、所望のＮ−（ｔｒａｎｓ−３−（６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロブチル）キナゾリン−２−アミン（０．０３８ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、４８．８％の収率）を灰白色の固体として得た。Ｍ＋１：４０３．２． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３０，８．３１，４．７９Ｈｚ，２Ｈ）３．０２ − ３．２０（ｍ，２Ｈ）３．８５（ｔ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，４Ｈ）４．３３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）４．７８ − ４．９４（ｍ，１Ｈ）５．３０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２３ − ７．３４（ｍ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）７．６６ − ７．７５（ｍ，２Ｈ）７．９６（ｓ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）９．０２（ｓ，１Ｈ）．
［実施例２５］

方法Ａ１３
メチル４−（９−（ｔｒａｎｓ−３−（キナゾリン−２−イルアミノ）シクロブチル）−８−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンゾエート

ステップ１：メチル４−（５−アミノ−６−（（ｔｒａｎｓ−３−（キナゾリン−２−イルアミノ）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾエート
６−クロロ−Ｎ^４−（ｔｒａｎｓ−３−（キナゾリン−２−イルアミノ）シクロブチル）ピリミジン−４，５−ジアミン（実施例１３、ステップ２より、０．０４５ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１５ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、（４−メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸（０．０３６ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．０７３ｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）と一つにし、アルゴン下でバイアル中に密封した。反応物を、マイクロ波中、１２０℃で２５分間、加熱した。粗生成物を、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分割し、有機相を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、（メタノール中、２Ｎアンモニア）０〜８％）を用いた精製により、所望のメチル４−（５−アミノ−６−（（ｔｒａｎｓ−３−（キナゾリン−２−イルアミノ）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾエート（０．０３９ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、６７．１％の収率）を黄色油として得た。

ステップ２：メチル４−（９−（ｔｒａｎｓ−３−（キナゾリン−２−イルアミノ）シクロブチル）−８−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンゾエート
メチル４−（５−アミノ−６−（（ｔｒａｎｓ−３−（キナゾリン−２−イルアミノ）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾエート（０．０３９ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、トリエチルアミン（０．１００ｍｌ、０．７１９ｍｍｏｌ）を用いて処理した。無水トリフルオロ酢酸（０．０２５ｍｌ、０．１７９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を攪拌した。５分後、反応物を減圧下で蒸発乾固させ、粗物質を酢酸（５０ｍＬ）中に溶解させた。これを加熱還流した。１時間後、溶液を減圧下で蒸発乾固させた。シリカクロマトグラフィーを用いた精製（ジクロロメタン中、メタノール０〜３％の勾配）により、所望のメチル４−（９−（ｔｒａｎｓ−３−（キナゾリン−２−イルアミノ）シクロブチル）−８−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンゾエートを得た。Ｍ＋１：５２０．１． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．６８ − ２．７８（ｍ，２Ｈ）３．６９ − ３．８１（ｍ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）４．８７ − ４．９６（ｍ，１Ｈ）５．５０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．１９ − ７．２５（ｍ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）７．６１ − ７．６９（ｍ，２Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ）８．８３（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ）８．９６（ｓ，１Ｈ）９．１３（ｓ，１Ｈ）．
［実施例２６］

方法Ａ１４
メチル４−（９−（ｔｒａｎｓ−３−（キナゾリン−２−イルアミノ）シクロブチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンゾエート

Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロブチル）キナゾリン−２−アミン（実施例２１、０．１１０ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１８ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、（４−メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸（０．０７３ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．３５７ｇ、１．０９４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１．２５ｍＬ）と水（０．１５ｍＬ）の混合物中に懸濁させ、マイクロ波中、１２０℃で２５分間、加熱した。粗物質を、酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分割した。有機相を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。シリカクロマトグラフィーを用いた精製（ジクロロメタン中、メタノール０〜３％の勾配）により、所望のメチル４−（９−（ｔｒａｎｓ−３−（キナゾリン−２−イルアミノ）シクロブチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンゾエート（０．０５３１ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、３７．６％の収率）を得た。Ｍ＋１：４５２．１． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６０，８．５１，４．８９Ｈｚ，２Ｈ）３．１５ − ３．３３（ｍ，２Ｈ）３．９８（ｓ，３Ｈ）４．８９ − ５．００（ｍ，１Ｈ）５．４４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．３０ − ７．３５（ｍ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）７．６９ − ７．８１（ｍ，２Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）８．８４（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ）９．０１ − ９．１４（ｍ，２Ｈ）．

実施例３、５〜６、８〜９、１１〜１２、１５〜１８、２１〜２２、及び２７〜２８を、上の方法Ａ１〜Ａ１４と同様に、以下のとおりに調製した：
表７：実施例３、５〜６、８〜９，１１〜１２、１５〜１８、２１〜２２、及び２７〜２８の調製

実施例２９〜３０、３４〜３５、４３〜４４、４７、５０、７３、７９、及び８２を、以下のとおりに方法Ｂ１〜Ｂ１１に従って調製した：
［実施例２９］

方法Ｂ１
６−（（ｔｒａｎｓ−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ−メチルニコチンアミド

中間体２６（１００ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、酢酸セシウム（５１６ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−ｎ−メチルニコチンアミド（１２０ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）、及び銅（１．８９９ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を秤量し、マイクロ波バイアルに入れた。バイアルを排気して、窒素フラッシュした。ＤＭＳＯ（４６７μｌ）をその後に加え、混合物を１００℃で２０時間、加熱した。混合物を、酢酸エチルを用いて希釈し、水酸化アンモニウム水溶液を用いて洗浄した。水層を、酢酸エチルを用いて逆抽出し、一つに集めた有機物を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチル（５０〜１００％）の勾配を用いて溶離し精製して、６−（（ｔｒａｎｓ−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ−メチルニコチンアミド（５０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、３６．６％の収率）を灰白色の固体として得た。Ｍ＋１：３６６． ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．３８（ｓ，６Ｈ）２．２８ − ２．４０（ｍ，２Ｈ）３．００（ｄ，Ｊ＝４．８２Ｈｚ，３Ｈ）３．３９ − ３．５４（ｍ，２Ｈ）４．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．２８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）５．３８（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）５．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．３４（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．３１，５．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．１６，１．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，２．４１Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．２６，１．６１Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例３０］

方法Ｂ２
１−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン

ステップ１：Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−２−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−メチルプロパンアミド
中間体２５（２１６ｍｇ、１．０８３ｍｍｏｌ）、中間体１１（１９８ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（３７６ｍｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（３７７μｌ、２．７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させた。反応混合物を、室温で１４時間、攪拌した。反応混合物を、水を用いて希釈し、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機抽出物を、飽和塩化アンモニウムを用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶液を真空中で濃縮し、粗物質を褐色固体として得た。粗物質をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、シリカクロマトグラフィーにより精製（ヘキサン中、酢酸エチルの勾配）し、Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−２−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−メチルプロパンアミド（２２０ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ、６０．８％の収率）を白色固体として得た。

ステップ２：１−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−２−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−メチルプロパンアミド（０．０８６ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．０４０ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、及びクロロ（２−ジクロロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル−フェニル）］パラジウム（ｉｉ）、メチルｔ−ブチルエーテル付加物（０．０１０ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でマイクロ波容器中に密封した。無水の、スパージ（ｓｐａｒｇｅ）したジオキサン（０．５ｍＬ）を加え、反応物を８０℃で加熱した。３５分後、混合物を冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及び飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）の間で分割した。有機相を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、酢酸エチルの勾配）、続いて逆相ＨＰＬＣを用いた精製により、１−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（０．０４８１ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、５８．６％の収率）を、灰白色の固体として得た。Ｍ＋１：３６５．１． ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．３９（ｓ，６Ｈ）２．４５（ｍ，Ｊ＝３．３６Ｈｚ，２Ｈ）３．３８ − ３．６３（ｍ，２Ｈ）４．５１ − ４．７２（ｍ，１Ｈ）５．３０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）５．５９ − ５．８０（ｍ，１Ｈ）６．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．１６，５．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．０４ − ７．１６（ｍ，１Ｈ）７．２１ − ７．３５（ｍ，１Ｈ）７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．３１，１．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５２，８．３３Ｈｚ，２Ｈ）８．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．１９，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例３４］

方法Ｂ３
５−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン

ステップ１：２−（３−（（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）アミノ）ピラジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル
ジブロモビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）ジパラジウム（Ｉ）（０．０３１ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、マイクロ波容器中に密封した。ジイソプロピルアミン（０．２００ｍｌ、１．４２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、ドライアイス浴中で冷却した。窒素ニードル付けた後、ブチルリチウム溶液（ヘキサン中、２．５ｍ、０．５００ｍｌ、１．２５０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を５分間、攪拌した後、イソブチロニトリル（０．１００ｍｌ、１．１１４ｍｏｌ）を加えた。反応物を冷浴から取り出して、ゆっくりと室温に温まるまで放置した。無水の、スパージした（Ｓｐａｒｇｅｄ）ジオキサン（１．５ｍＬ）中、ｔｒａｎｓ−Ｎ^１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ^３−（３−クロロピラジン−２−イル）シクロブタン−１，３−ジアミン（中間体２７、０．１５０ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、窒素ニードルを除去した。反応物を９５℃で１４時間、加熱した。粗生成物を水（１００ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）、及び酢酸エチル（２００ｍＬ）の間で分割した。有機相を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。シリカクロマトグラフィーを用いた精製（ジクロロメタン中、酢酸エチルの勾配）により、所望の２−（３−（（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）アミノ）ピラジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル（０．０６７ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、４０．７％の収率）を得た。

ステップ２：５−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン
２−（３−（（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）アミノ）ピラジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル（０．０６７ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を、水（３ｍＬ）と濃硫酸（２ｍＬ）の混合物中に溶解させ、１００℃で加熱した。３５分後、加熱を止めて、反応物を、油浴中で９０分にわたり、放冷した。水（１００ｍＬ）、氷（約１００ｍＬ）、及び酢酸エチル（２００ｍＬ）、続いて５Ｎの水酸化ナトリウム（１５ｍＬ）を加えた。相を混合し分離して、有機相を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、減圧下で蒸発乾固させた。シリカクロマトグラフィーを用いた精製（ジクロロメタン中、酢酸エチルの勾配）により、所望の５−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（０．０６１ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、９１％の収率）を、白色固体として得た。Ｍ＋１：３６６．２． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．４５（ｓ，６Ｈ）２．４２ − ２．５８（ｍ，２Ｈ）３．４５（ｓ，２Ｈ）４．５３ − ４．６８（ｍ，１Ｈ）５．３１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）６．５３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）７．０４ − ７．１５（ｍ，１Ｈ）７．３０（ｔ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝３．３３Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例３５］

方法Ｂ４
１’−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）スピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン

１−（２−クロロピリジン−３−イル）シクロブタンカルボニトリル（中間体１９、０．０７０ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、（ｔｒａｎｓ）−Ｎ^１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）シクロブタン−１，３−ジアミン（中間体１１、０．０８０ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、［ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン］２−（２−アミノエチル）フェニル）塩化パラジウム（ＩＩ）（０．０１５ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔ−ブトキシド（０．０９６ｍｌ、０．７８０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、丸底フラスコ中で一つにした。無水の、スパージしたジオキサン（０．８ｍＬ）を加え、反応物を９０℃で加熱した。２５分後、水（１５０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えて、相を混合し分離した。有機相を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。粗中間体を、水（５ｍＬ）と濃硫酸（５ｍＬ）の混合物中に溶解させ、１００℃で加熱した。５時間後、反応物を室温にまで放冷した。水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて、相を混合し分離した。有機相を廃棄した。氷（１００ｍＬ）を、さらなる酢酸エチル（２００ｍＬ）と共に、水相に加えた。１０Ｎの水酸化ナトリウムを用いて、ｐＨを約９に調節し、相を混合して分離した。水相をさらなる酢酸エチル（１００ｍＬ）を用いて抽出した後、一つに集めた有機物を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、圧下で蒸発乾固させた。シリカクロマトグラフィーを用いた精製（ジクロロメタン中、酢酸エチルの勾配）により、所望の１’−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）スピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（０．０４１ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、３０．０％の収率）を得た。Ｍ＋１：３７７．１． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．１７ − ２．５５（ｍ，６Ｈ）２．６１ − ２．７８（ｍ，２Ｈ）３．４２ − ３．５８（ｍ，２Ｈ）４．５３ − ４．６７（ｍ，１Ｈ）５．２９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）６．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．２４，５．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｔｄ，Ｊ＝７．５８，１．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．２４ − ７．３３（ｍ，１Ｈ）７．５４ − ７．６４（ｍ，２Ｈ）７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．２４，１．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．２８，１．５６Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例４３］

方法Ｂ５
１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−アセチルピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン

ステップ１：３，３−ジメチル−１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
３，３−ジメチル−１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンを、中間体２８を６−ブロモ−Ｎ−メチルニコチンアミドの代わりに用いて、実施例２９と同様に合成した。

ステップ２：１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−アセチルピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
３，３−ジメチル−１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（６８ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３４５μｌ）中に溶解させた。塩酸水溶液（２Ｍ、８６２μｌ、１．７２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で３時間、加熱した。反応混合物を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分割した。水層を、酢酸エチルを用いて逆抽出し、一つに集めた有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカクロマトグラフィーを用い、ヘキサン中、酢酸エチル（０〜７０％）の勾配を用いて溶離し精製して、１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−アセチルピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、４９．７％の収率）を白色固体として得た。Ｍ＋１：３５１． ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．３９（ｓ，６Ｈ）２．２８ − ２．４２（ｍ，２Ｈ）２．５１（ｓ，３Ｈ）３．３９ − ３．５７（ｍ，２Ｈ）４．５１ − ４．６３（ｍ，１Ｈ）５．２８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ）５．４３（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝４．７０Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．３１，５．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．２３，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．７７，２．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．２６，１．６１Ｈｚ，１Ｈ）８．７３（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例４４］

方法Ｂ６
１−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン

ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．８４４ｍＬ、６．８９ｍｍｏｌ）、［ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン］２−（２−アミノエチル）フェニル）塩化パラジウム（ＩＩ）（１２５ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ^１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）シクロブタン−１，３−ジアミン（中間体１１、６８７ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、メチル２−（２−クロロピリジン−３−イル）アセテート（６４０ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、及び無水ジオキサン（５ｍＬ）を、アルゴン下でマイクロ波容器中に密封した。混合物を室温で４時間、攪拌した。反応混合物を、水（ｍＬ）を用いて希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物を、水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。真空中で蒸発させることにより、粗物質を褐色固体として得た。粗物質を、シリカゲルのプラグ上に吸着させ、クロマトグラフィーにより、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ充填シリカゲルカラム（１２ｇ、ヘキサン中、酢酸エチルの勾配）に通して精製し、メチル２−（２−（（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）アミノ）ピリジン−３−イル）アセテート（２１０ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ、１８．１９％の収率）、及び１−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（２４ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、２．２７７％の収率）を白色固体として得た。Ｍ＋１：３３７． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ） δ ｐｐｍ２．４４ − ２．５３（ｍ，２Ｈ）３．４８ − ３．５７（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｓ，２Ｈ）４．６２ − ４．７０（ｍ，１Ｈ）５．３０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．０３ − ７．１３（ｍ，２Ｈ）７．２５ − ７．３１（ｍ，１Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．６１ − ７．６６（ｍ，２Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例４７］

方法Ｂ７
１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−エチルピリミジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン

１−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンヒドロクロリド（中間体２６、１００ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−エチルピリミジン（０．０４７ｍＬ、０．３２９ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．０７９ｍＬ、１．３１５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中、ＤＭＳＯ（０．７ｍＬ）中で混合した。反応混合物を８０℃で１６時間、攪拌した。温度を１００℃に上昇させ、反応物をさらに９時間、攪拌した。反応混合物を、水を用いて希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を分離し、ブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに通し、ヘキサン中、０〜１００％の酢酸エチルを用いて溶離し精製して、１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−エチルピリミジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンを、灰白色の固体として得た。Ｍ＋１：３３８．１． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．１４（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，３Ｈ）１．３１（ｓ，６Ｈ）２．２６ − ２．３７（ｍ，２Ｈ）２．４３（ｑ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ）３．１５ − ３．２６（ｍ，２Ｈ）４．４７ − ４．６２（ｍ，１Ｈ）５．１６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．２４，５．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．２４，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．２８，１．５６Ｈｚ，２Ｈ）．
［実施例５０］

方法Ｂ８
１−（ｔｒａｎｓ−３−（ビス（５−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン

１０ｍＬのマイクロ波管に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１０５ｍＬ、０．８５６ｍｍｏｌ）、［ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン］２−（２−アミノエチル）フェニル）塩化パラジウム（ＩＩ）（１５．５４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−メトキシ−ピリジン（６１．５ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、１−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（中間体２６、９０ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）、及び無水ジオキサン（１ｍＬ）を加え、これをアルゴン下で密封した。混合物を１１０℃で２時間、攪拌した。バイアルを開封し、反応混合物を減圧下で蒸発乾固させた。逆相ＨＰＬＣによる精製により、１−（ｔｒａｎｓ−３−（ビス（５−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（６２ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、３５％の収率）を得た。Ｍ＋１：４４６．１． ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．３５（ｓ，６Ｈ）２．４７ − ２．６１（ｍ，２Ｈ）３．２０ − ３．３３（ｍ，２Ｈ）３．８３（ｓ，６Ｈ）４．９７ − ５．１４（ｍ，１Ｈ）５．２０ − ５．３３（ｍ，１Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，２Ｈ）６．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．１６，５．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，３．１４Ｈｚ，２Ｈ）７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．１６，１．６１Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝２．９２Ｈｚ，２Ｈ）８．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．２６，１．６１Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例７３］

方法Ｂ９
７，７−ジメチル−５−（ｔｒａｎｓ−４−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）シクロへキシル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン

ステップ１：２−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）シクロへキシル）プロパンアミド
丸底フラスコに、ジクロロメタン（１．５１５ｍｌ）中、ｔｒａｎｓ−Ｎ^１−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンジヒドロクロリド（中間体３１、０．２１０８ｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）、２−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸（中間体２９、０．１８２ｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３７５ｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．４２２ｍｌ、３．０３ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。４時間後、溶媒を蒸発させて除いた。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、クロマトグラフィーにかけ、ＢｉｏｔａｇｅＳＮＡＰＨＰ−シリカゲルカラム（２５ｇ）に通し、ジクロロメタン中、メタノール０％〜５％の勾配を用いて溶離し、２−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）シクロへキシル）プロパンアミド（０．２１４８ｇ、０．５５４ｍｍｏｌ、７３．１％の収率）を得た。

ステップ２：７，７−ジメチル−５−（ｔｒａｎｓ−４−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）シクロへキシル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン
ガラス製マイクロ波バイアルに、無水ジオキサン（０．５５４ｍｌ）中、２−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）シクロへキシル）プロパンアミド（０．２１４８ｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓプレ触媒（０．０２４ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１０６ｇ、１．１０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密封して、８０℃で３時間、攪拌した。混合物を室温にまで放冷した後、粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、クロマトグラフィーにかけ、ＢｉｏｔａｇｅＳＮＡＰＨＰ−シリカゲルカラム（２５ｇ）に通し、ジクロロメタン中、メタノール０％〜５％の勾配を用いて溶離し、７，７−ジメチル−５−（ｔｒａｎｓ−４−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（０．０１７８ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、９．１５％の収率）を得た。Ｍ＋１：３２４． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．３８（ｓ，６Ｈ）１．５０ − １．７２（ｍ，３Ｈ）２．１８（ｓ，３Ｈ）２．２３ − ２．３５（ｍ，２Ｈ）３．３７ − ３．４８（ｍ，２Ｈ）４．３６ − ４．４６（ｍ，１Ｈ）４．７１ − ４．７７（ｍ，１Ｈ）５．２７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ）６．２６（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）６．９２ − ６．９９（ｍ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ）７．９０ − ７．９７（ｍ，１Ｈ）８．１５ − ８．２０（ｍ，１Ｈ）．
［実施例７９］

方法Ｂ１０
１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン

１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（実施例６０、９５ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３１．５ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）、及びビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１７．３３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気中、１，４−ジオキサン（１ｍｓＬ）に混合した。炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．３６７ｍＬ、０．７３４ｍｍｏｌ）を、注射器に通して加え、反応混合物を８０℃で１８時間、攪拌した。反応混合物を、水を用いて希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を分離し、ブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに通し、ヘキサン中、０〜１００％の酢酸エチルを用いて溶離し精製して、１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンを淡黄色の固体として得た。Ｍ＋１：３５０．１． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ０．５９ − ０．６６（ｍ，２Ｈ）０．７８ − ０．９４（ｍ，２Ｈ）１．３１（ｓ，６Ｈ）１．７５（ｔｔ，Ｊ＝８．４４，５．１６Ｈｚ，１Ｈ）２．２５ − ２．３７（ｍ，２Ｈ）３．１８（ｍ，２Ｈ）４．４７ − ４．５７（ｍ，１Ｈ）５．１６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．２４，５．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．２４，１．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｓ，２Ｈ）８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．２８，１．５６Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例８２］

方法Ｂ１１
１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン

パラジウム（活性炭上１０ｗｔ％、３．５３ｍｇ、３．３２μｍｏｌ）を、エタノール（１ｍＬ）中、３，３−ジメチル−１−（−３−（（５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（実施例８０、５８ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）と酢酸エチル（０．５ｍＬ）の混合物に、アルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を水素雰囲気（風船）下に置いて、室温で６時間、攪拌した。反応混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮して、１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンを黄色固体として得た。Ｍ＋１：３５２．３． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，６Ｈ）１．３１（ｓ，６Ｈ）２．２３ − ２．３９（ｍ，２Ｈ）２．７６（ｓｐｔ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，１Ｈ）３．１４ − ３．２６（ｍ，２Ｈ）４．４７ − ４．５９（ｍ，１Ｈ）５．１６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．２４，５．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．２４，１．５７Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．２８，１．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｓ，２Ｈ）．

実施例３１〜３３、３６〜４２、４５〜４６、４８〜４９、５１〜７２、７４〜７８、及び８０〜８１を、上の方法Ｂ１〜Ｂ１１と同様に、以下のとおりに調製した：
表２：実施例３１〜３３、３６〜４２、４５〜４６、４８〜４９、５１〜７２、７４〜７８、及び８０〜８１の調製

実施例８５〜８７、９２、９７、１００、１０３、及び１０６を、以下のとおりに、方法Ｃ１〜Ｃ８に従って調製した：
［実施例８５］

方法Ｃ１
３−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン

ｔｒａｎｓ−Ｎ^１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ^３−（３−ブロモピリジン−２−イル）シクロブタン−１，３−ジアミン（中間体３３、０．３６２ｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２３２ｇ、２．４１１ｍｍｏｌ）、及びクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’−４’−６’−トリ−ｉ−１，１’−ビフェニル）］２−（２−アミノエチル）フェニル）パラジウム（ｉｉ）（０．０５８ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、マイクロ波容器中に置いた。無水の、スパージしたジオキサン（１．５ｍＬ）、続いてシクロプロピルアミン（０．１７０ｍｌ、２．４２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン下で密封し、室温で１５分間、攪拌した後、９０℃の油浴中で３０分間、加熱した。反応物を冷却し、開封した。反応混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ）を用いて希釈し、水（１０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。粗生成物を高真空下でさらに乾燥させ、固体の発泡体を得た。これを、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解させ、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）中、トリホスゲン（０．１１２ｇ）の氷***液に加えた。トリエチルアミン（６ｍＬ）を加え、反応物を２０分間、攪拌した。水（５０ｍＬ）を加え、反応物を１０分間、攪拌した。相を分離し、有機物を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、減圧下で蒸発乾固させた。粗生成物を、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中、酢酸エチル、２０〜１００％の勾配）、続いて逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、３−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（４８．８ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、１３．４０％の収率）を得た。Ｍ＋１：３７８． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ０．９５ − １．０７（ｍ，２Ｈ）１．０７ − １．２０（ｍ，２Ｈ）２．４３ − ２．６３（ｍ，２Ｈ）２．８３ − ３．０２（ｍ，１Ｈ）３．４５ − ３．６６（ｍ，２Ｈ）４．５０ − ４．７２（ｍ，１Ｈ）５．３７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ）６．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．４３，５．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．２３ − ７．３２（ｍ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８６，８．３１Ｈｚ，２Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例８６］

方法Ｃ２
３−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン

メチル（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）（メチル）カルバメート（中間体３７、０．３１０ｇ、１．４１８ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ^１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）シクロブタン−１，３−ジアミン（中間体１１、０．３１１ｇ、１．４１８ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’−４’−６’−トリ−ｉ−１，１’−ビフェニル）］２−（２−アミノエチル）フェニル）パラジウム（ｉｉ）（０．０８５ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔ−ブトキシド（０．３４１ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）をアルゴン下、マイクロ波バイアル中に密封した。無水の、スパージしたジオキサン（１．５ｍＬ）を加え、懸濁液を５０℃で加熱した。２０分後、バイアルを開封し、粗物質を、１０％の飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）との間で分割した。有機相を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。粗物質を、シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、酢酸エチルの勾配）を用いて精製した後、ジエチルエーテルを用いて粉砕した。ろ過により、所望の３−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（０．２９５ｇ、０．７９９ｍｍｏｌ、５６．３％の収率）を、流動性のクリーム色の固体として得た。Ｍ＋１：３７０．１． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．４４ − ２．５９（ｍ，２Ｈ）２．６３（ｓ，３Ｈ）３．４６ − ３．５６（ｍ，２Ｈ）４．５０ − ４．５９（ｍ，１Ｈ）５．３１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．０２，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｔｄ，Ｊ＝７．５８，１．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｔｄ，Ｊ＝７．７３，１．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．０２，０．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，０．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｔ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例８７］

方法Ｃ３
３−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−６−フルオロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン

ステップ１：Ｎ^２−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−Ｎ^３−シクロプロピル−５−フルオロピリジン−２，３−ジアミン
２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロピリジン−３アミン（中間体３９、０．２３０ｇ、１．２３２ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ^１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）シクロブタン−１，３−ジアミン（中間体１１、０．２７０ｇ、１．２３２ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’−４’−６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）２−（２−アミノエチル）フェニル）パラジウム（ＩＩ）（０．０４９ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔ−ブトキシド（０．２９６ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）をアルゴン下、マイクロ波バイアル中に密封した。無水の、スパージしたジオキサン（１ｍＬ）を加え、反応物を８０℃に加熱した。４５分後、バイアルを開封して、粗物質をシリカゲル上に乾燥充填（ｄｒｙｌｏａｄ）した。シリカクロマトグラフィーを用いた精製（ヘキサン中、酢酸エチルの勾配）により、Ｎ^２−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−Ｎ^３−シクロプロピル−５−フルオロピリジン−２，３−ジアミン（０．３０４ｇ、０．８２４ｍｍｏｌ、６６．８％の収率）を得た。

ステップ２：３−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
Ｎ^２−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−Ｎ^３−シクロプロピル−５−フルオロピリジン−２，３−ジアミン（０．０５１ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１００ｍｌ、０．５７５ｍｍｏｌ）の混合物中に溶解させ、窒素下、氷浴中で冷却した。トリホスゲン（０．０４１ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を、一度に加えた。反応物を、氷浴中で攪拌し、１４時間にわたり室温に温まるまで放置した。水（５ｍＬ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、反応物を強く攪拌した。相を分離して、有機物を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、減圧下で蒸発乾固させた。シリカクロマトグラフィーを用いた精製（最初のカラムは、ジクロロメタン中、メタノール０〜１０％の勾配、ヘキサン中、酢酸エチルの勾配を用いて再び精製）により、３−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（０．０１７ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、３１．１％の収率）を得た。Ｍ＋１：３９６． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ０．９７ − １．０４（ｍ，２Ｈ）１．１０ − １．１７（ｍ，２Ｈ）２．４７ − ２．５８（ｍ，２Ｈ）２．８８（ｔｔ，Ｊ＝６．９２，３．５５Ｈｚ，１Ｈ）３．４５ − ３．５８（ｍ，２Ｈ）４．５５ − ４．６５（ｍ，１Ｈ）５．３３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）６．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．０５ − ７．１２（ｍ，１Ｈ）７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．２２，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．２５ − ７．３５（ｍ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｔ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例９２］

方法Ｃ４
３−（ｔｒａｎｓ−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン

ガラス製マイクロ波反応容器に、無水ジメチルスルホキシド（１．５４９ｍｌ）中、３−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（中間体４３、０．１２８８ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール（０．０８７ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．２８３ｍｌ、１．６２７ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封して、９０℃で１４時間、加熱した。これを室温にまで放冷し、粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉカラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１００Å、１５０×３０ｍｍ、アセトニトリル中、０．１％のＴＦＡ／水、１２分間にわたり勾配１０％〜９０％）を用いて精製し、所望の３−（ｔｒａｎｓ−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（２６．２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、１５．８６％の収率）を得た。Ｍ＋１：３５５．９９． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ２．３７ − ２．４７（ｍ，２Ｈ）３．２５ − ３．３４（ｍ，１Ｈ）４．５５（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ）５．２０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）６．９９ − ７．１２（ｍ，２Ｈ）７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．６３，１．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，４．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄｄ，Ｊ＝５．１８，１．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．５６（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）１１．１５（ｓ，１Ｈ）．
［実施例９７］

方法Ｃ５
９−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン

Ｎ^４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）ピリミジン−４，５−ジアミン（中間体４５、０．０３３ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．７９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させ、トリホスゲン（０．０３８ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を用いて処理した。溶液を３０分間、攪拌した。水（５ｍＬ）を加え、反応物を１０分間、強く攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及びジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えて、相を混合し分離した。有機相を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。シリカクロマトグラフィーを用いた精製（ジクロロメタン中、（メタノール中、２Ｎのアンモニア）０〜１０％の勾配）により、所望の９−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（０．０２０ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、５６．０％の収率）を得た。Ｍ＋１：３３８．９． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ） δ ｐｐｍ２．４７ − ２．６７（ｍ，２Ｈ）３．４２ − ３．６０（ｍ，２Ｈ）４．６２ − ４．７１（ｍ，１Ｈ）５．２８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ）７．００ − ７．１４（ｍ，１Ｈ）７．２６（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）．
［実施例１００］

方法Ｃ６
３−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン

ステップ１：（ｃｉｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート
ジクロロメタン（２．７１ｍｌ）中、ベンジル（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（中間体４７、０．３ｇ、１．３５６ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．２８４ｇ、１．４９２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．５６７ｍｌ、４．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１４時間、攪拌した。混合物を、ジクロロメタンを用いて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロトバップを用いて蒸発させ、次のステップに直接進めた。

ステップ２：ベンジル（ｔｒａｎｓ−３−（２−オキソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）シクロブチル）カルバメート
無水ジメチルホルムアミド（１．３３２ｍｌ）中、ｃｉｓ−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．２５ｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）の溶液に、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（０．０９１ｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．２３０ｇ、１．６６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で１４時間、１００℃で３時間、その後、１１０℃でさらに２０時間、加熱した。混合物を、ジクロロメタンを用いて希釈し、水とブラインで洗浄した後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。粗物質を、次のステップに直接進めた。

ステップ３：３−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
酢酸（１ｍＬ）中、ベンジル（ｔｒａｎｓ−３−（２−オキソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）シクロブチル）カルバメート（０．２２５ｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化水素（酢酸中、３３ｗｔ％、２ｍｌ、３６．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で１時間、攪拌した。混合物を、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を加えることによりクエンチし、ロトバップを用いて蒸発させ、真空ポンプにより一晩、乾燥させた。
ステップ４：３−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン

粗固体を、無水ジメチルスルホキシド（３ｍｌ）に懸濁させ、ジイソプロピルエチルアミン（０．４６５ｍｌ、２．６６ｍｍｏｌ）と２−クロロベンゾチアゾール（０．１１３ｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で４時間、加熱した。反応混合物を、ジクロロメタンを用いて希釈し、水とブラインで洗浄した。残渣を濃縮し、メタノールを用いて可溶化し、ＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ１０ｕＣ１８カラム、１００×５０ｍｍ、溶媒（ｓｏｌｖｅｔｓ）：ＡＣＮ／０．１％のＴＦＡ、及び水／０．１％のＴＦＡ）により精製した。回収した画分をＧｅｎｅｖａｃにより乾燥させた。残りの溶媒を、メタノールとの共沸により除去し、真空ポンプを用いて乾燥させ、３−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（２０．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、９％の収率）を得た。Ｍ＋１：３３８．９． ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ） δ ｐｐｍ２．６７ − ２．８４（ｍ，２Ｈ）；３．４９ − ３．６８（ｍ，２Ｈ）；４．６３ − ４．７８（ｍ，１Ｈ）；５．１６ − ５．３４（ｍ，１Ｈ）；７．１３ −７．２６（ｍ，１Ｈ）；７．３２ − ７．４３（ｍ，１Ｈ）；７．４６ − ７．６６（ｍ，３Ｈ）；７．７７ − ７．８８（ｍ，１Ｈ）；８．１２ − ８．２３（ｍ，１Ｈ）．
［実施例１０３］

方法Ｃ７
３−（ｃｉｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン

Ｎ−（ｃｉｓ−３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（実施例９、１００ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を入れた５０ｍＬの丸底フラスコに、塩化水素（ジエチルエーテル中、１Ｍ、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２０分間、攪拌した後、減圧下で濃縮した。粗物質を、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を用いて抽出した。有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、真空中で濃縮して、粗物質を灰白色の油として得た。粗物質を、シリカゲルのプラグ上に吸着させ、クロマトグラフィーにより、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ充填シリカゲルカラム（４ｇ、ヘキサン中、酢酸エチルの勾配）に通して精製し、３−（ｃｉｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、８３％の収率）を淡黄色の固体として得た。Ｍ＋１：３３８． ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ２．６７ − ２．８０（ｍ，２Ｈ）３．０２ − ３．１６（ｍ，２Ｈ）４．１２ − ４．２６（ｍ，１Ｈ）４．６２ − ４．７７（ｍ，１Ｈ）６．９３ − ７．１０（ｍ，２Ｈ）７．２２（ｔｄ，Ｊ＝７．２０，１．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．７５，１．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．３７ − ７．４３（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．７５，０．７３Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．１９，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例１０６］

方法Ｃ８
３−（ｃｉｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）アミノ）シクロブチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン

ガラス製マイクロ波反応容器に、無水ジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）中ｍ３−（ｃｉｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（実施例１０３、６０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（油中、６０％の分散物、１２．８０ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物に、ヨードメタン（０．０１４ｍＬ、０．２３１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２時間、攪拌した。反応混合物を、水を用いて希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物を、ブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、真空中で濃縮して、粗物質を灰白色の固体として得た。粗物質をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、クロマトグラフィーにより、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ充填シリカゲルカラム（１２ｇ、ヘキサン中、酢酸エチルの勾配）に通して精製し、３−（ｃｉｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）アミノ）シクロブチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（４２ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、６４．６％の収率）を白色固体として得た。Ｍ＋１：３６５．９． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ２．５８ − ２．７１（ｍ，２Ｈ）３．３５（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，６Ｈ）３．３８ − ３．４８（ｍ，２Ｈ）４．６２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）４．８４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．００ − ７．０９（ｍ，１Ｈ）７．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．７３，５．１８Ｈｚ，１Ｈ）７．２２ − ７．３３（ｍ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．７３，１．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．１８，１．２７Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例８８〜９１、９３〜９６、９８〜９９、１０１〜１０２、１０４〜１０５、及び１０７〜１１２を、上の方法Ｃ１〜Ｃ８と同様に、以下のとおり調製した：
表３：実施例８８〜９１、９３〜９６、９８〜９９、１０１〜１０２、１０４〜１０５、及び１０７〜１１２の調製

実施例１１３〜１１６を、以下のとおりに方法Ｄ１〜Ｄ３に従って調製した：
［実施例１１３］

方法Ｄ１
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−ヒドラジニルシクロブチル）カルバメート
ｃｉｓ−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチルメタンスルホネート（Ｒａｄｃｈｅｎｋｏ，Ｄ．Ｓ．，Ｐａｖｌｅｎｋｏ，Ｓ．Ｏ．，ｅｔａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１０，７５，５９４１−５９５２に基づく、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）カルバメートの合成における中間体、１０ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）とヒドラジン（無水、５ｍｌ、１５９ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍＬ）に加え、圧力容器中に密封した。混合物を１３０℃で１時間と１／２時間、加熱した。粗物質を減圧下で蒸発乾固させた。シリカクロマトグラフィーを用いた精製（ジクロロメタン中、（メタノール中、２Ｎのアンモニア）０〜１０％の勾配、ヨウ素ビンを用いて可視化）により、所望のｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−ヒドラジニルシクロブチル）カルバメート（４．１ｇ、２０．３７ｍｍｏｌ、５４．０％の収率）を得た。

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−ヒドラジニルシクロブチル）カルバメート（４ｇ、１９．８７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−シアノピリジン（３ｇ、２１．６５ｍｍｏｌ）、酢酸セシウム（１４ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）、及び銅粉末（０．１２６ｇ、１．９８７ｍｍｏｌ）を、窒素下に置いた。無水ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）を加え、混合物を１００℃で攪拌した。１時間後、混合物を冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）を用いて希釈した。混合物を、セライトのパッドに通してろ過し、ろ液を、１０％の飽和重炭酸ナトリウム（５００ｍＬ）を用いて洗浄した後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。シリカクロマトグラフィーを用いた精製（ジクロロメタン中、１０％の（メタノール中、２Ｎのアンモニア））により、所望のｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル）カルバメート（２．７２ｇ、８．９７ｍｍｏｌ、４５．１％の収率）を得た。

ステップ３：Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル）カルバメート（０．５０５ｇ、１．６６５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を用いて処理した。溶液を２０分間、攪拌した後、溶液を減圧下で蒸発乾固させ、高真空下でさらに乾燥させた。粗アミンを、無水ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中に溶解させ、炭酸セシウム（１．２５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を用いて処理した。２−クロロベンゾチアゾール（０．２６５ｍｌ、１．８５７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８５℃で加熱した。１６時間後、反応物を冷却し、水（２００ｍＬ）、水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）を用いて希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）を用いて抽出した。有機相を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、メタノール０〜１０％の勾配）、続いて逆相ＨＰＬＣを用いた精製により、Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアズδｌ−２−アミン（０．０７６ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ、１３．５７％の収率）を得た。Ｍ＋１：３３７．１． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ） δ ｐｐｍ２．５４ − ２．６９（ｍ，２Ｈ）３．０３ − ３．１８（ｍ，２Ｈ）４．５７（ｔｔ，Ｊ＝７．８０，３．８４Ｈｚ，１Ｈ）４．８３（ｓ，２Ｈ）５．５５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）６．９７ − ７．１３（ｍ，２Ｈ）７．２１ − ７．３０（ｍ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．０２，１．３７Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．６９，１．３７Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例１１４］

方法Ｄ２
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン

シクロプロピル（２−フルオロピリジン−３−イル）メタノン（中間体５３、０．２７０ｇ、１．６３５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドラジニルシクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンジヒドロクロリド（中間体５２、０．５０２ｇ、１．６３５ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（０．４６２ｍｌ、７．３９ｍｍｏｌ）を、無水ジオキサン（５ｍＬ）、無水エタノール（５ｍＬ）、及び無水トルエン（５ｍＬ）の混合物中に懸濁させ、１０５℃で３０分間、加熱した。温度を９０℃に低下させ、さらなる酢酸カリウム（１．２ｇ、６．６当量）を加えた。混合物をさらに９０分間、攪拌した。３時間後、反応物を、減圧下で蒸発乾固させた。シリカクロマトグラフィーを用いた精製（ジクロロメタン中、（メタノール中、２Ｎアンモニア）０〜１０％の勾配）、その後、逆相ＨＰＬＣを用いた再精製、及び遊離塩基化（酢酸エチル／飽和重炭酸ナトリウム）により、所望のＮ−（ｔｒａｎｓ−３−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（０．１７０ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、２８．８％の収率）を白色固体として得た。Ｍ＋１：３６２．１． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ０．８７ − １．２０（ｍ，４Ｈ）２．１２ − ２．２２（ｍ，１Ｈ）２．４９ − ２．７１（ｍ，２Ｈ）３．００ − ３．２６（ｍ，２Ｈ）４．３６ − ４．５８（ｍ，１Ｈ）５．６３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ）６．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．８９ − ７．１２（ｍ，２Ｈ）７．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５３（ｍ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，２Ｈ）７．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，１．１７Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．４０，１．０８Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例１１５］

Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン

実施例１５を、実施例１１４の方法Ｄ２に従って調製し、ここで中間体５４を中間体５３の代わりに使用した。Ｍ＋１：３９０． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．７１ − ２．８５（ｍ，２Ｈ）３．２０ − ３．３５（ｍ，２Ｈ）４．６０（ｔｔ，Ｊ＝７．９７，４．１６Ｈｚ，１Ｈ）５．８５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．２４ − ７．３７（ｍ，２Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．５０，１．１７Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例１１６］

方法Ｄ３
１−（４−（（１−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピぺリジン−１−イル）エタノン

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（３−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル）カルバメート（実施例１１３、ステップ２より、０．２１０ｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍＬ）と酢酸（３滴）中に溶解させた。１−アセチル−４−ピペリドン（０．１００ｍｌ、０．８１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１時間、加熱した。溶液を冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０６５ｇ、１．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１４時間、攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、混合物を２０分間、攪拌した。相を分離して、有機物を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、減圧下で蒸発乾固させた。シリカクロマトグラフィーを用いた精製（ジクロロメタン中、メタノール０〜１０％の勾配）により、所望のｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（３−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル）カルバメート（０．１３４ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ、４５．２％の収率）を得た。

ステップ２：１−（４−（（１−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピぺリジン−１−イル）エタノン
ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（３−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル）カルバメートを、実施例１１３のステップ３のとおりに処理し、１−（４−（（１−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピぺリジン−１−イル）エタノンを得た。Ｍ＋１：４６２．２． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．５６（ｔ，Ｊ＝１２．０３Ｈｚ，２Ｈ）２．１４（ｓ，３Ｈ）２．２４（ｄ，Ｊ＝１２．９１Ｈｚ，１Ｈ）２．３３（ｄ，Ｊ＝１２．５２Ｈｚ，１Ｈ）２．８６（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，２Ｈ）２．９９（ｔ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，１Ｈ）３．１０ − ３．２３（ｍ，２Ｈ）３．２６ − ３．３８（ｍ，１Ｈ）３．８２ − ３．９４（ｍ，１Ｈ）３．９４ − ４．０６（ｍ，１Ｈ）４．４２ − ４．５７（ｍ，２Ｈ）５．５９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ，１Ｈ）６．９０ − ７．０３（ｍ，１Ｈ）７．２５ − ７．３６（ｍ，１Ｈ）７．４８（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．５６ − ７．６９（ｍ，２Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．３５ − ８．４４（ｍ，１Ｈ）．

実施例１１７〜１２１を、以下のとおり方法Ｅ１〜Ｅ４に従って調製した：
［実施例１１７］

方法Ｅ１
３−（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン

ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（中間体５５、４５０ｍｇ、１．４７９ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（３．２９ｍＬ、４４．４ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（３ｍＬ）の混合物を、室温で２時間、攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。粗な３−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボン酸（９７ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２２７ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４１６ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）、及び無水ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を、５０ｍＬの丸底フラスコに加えた。反応混合物を、室温で１２時間、攪拌した。反応混合物を、水を用いて希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物を、飽和塩化アンモニウムを用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、真空中で濃縮して、粗物質を褐色固体として得た。粗物質を、シリカゲルのプラグ上に吸着させ、クロマトグラフィーにより、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ充填シリカゲルカラム（１２ｇ、ヘキサン中、酢酸エチルの勾配）に通して精製し、３−（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（１６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、８．０１％の収率）を、灰白色の固体として得た。Ｍ＋１＝３３５．１． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ４．４２（ｔ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ）４．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２７，６．１６Ｈｚ，１Ｈ）４．９７ − ５．０３（ｍ，１Ｈ）５．２１ − ５．３６（ｍ，２Ｈ）６．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，５．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．１２ − ７．１８（ｍ，１Ｈ）７．１８ − ７．２５（ｍ，２Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．２８，１．３７Ｈｚ，１Ｈ）１１．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
［実施例１１８］

方法Ｅ２
１’−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン

ｔｅｒｔ−ブチル３−（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（中間体５６、０．２０３ｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を用いて処理した。溶液を３０分間、攪拌した後、混合物を減圧下で蒸発乾固させ、高真空下でさらに乾燥させた。粗アミンを、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ、２．８７ｍｍｏｌ）を用いて処理した。１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニルクロリド（０．１５０ｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間、攪拌した。混合物を、減圧下で蒸発乾固させ、粗物質を、シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、酢酸エチルの勾配）を用いて精製し、１’−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（０．１６９ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ、６９．７％の収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．５４ − １．６２（ｍ，２Ｈ）１．７８ − １．８９（ｍ，３Ｈ）４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５６，７．４３Ｈｚ，１Ｈ）５．０４ − ５．１３（ｍ，１Ｈ）５．１４ − ５．２４（ｍ，１Ｈ）５．５０ − ５．６１（ｍ，２Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．２４，５．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．３４，１．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．４３ − ７．５５（ｍ，２Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．２８，１．３７Ｈｚ，１Ｈ）
［実施例１１９］

３，３−ジメチル−１−（１−ピコリノイルピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン

実施例１１９の化合物を、実施例１１７の上の方法Ｅ１に従って調製し、ここで、中間体５７を、３−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンの代わりに使用し、ピコリン酸を、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボン酸の代わりに使用した。（４６％の収率）。Ｍ＋１：３５１．０． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．３７（ｓ，６Ｈ）１．６５（ｄ，Ｊ＝１１．９３Ｈｚ，１Ｈ）１．８２（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１Ｈ）２．６８ − ２．８６（ｍ，２Ｈ）２．８６ − ２．９９（ｍ，１Ｈ）３．２３（ｔｄ，Ｊ＝１３．２０，１．９６Ｈｚ，１Ｈ）４．１３（ｄ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ，１Ｈ）４．５９（ｔｔ，Ｊ＝１２．０８，３．９６Ｈｚ，１Ｈ）４．９５（ｄ，Ｊ＝１２．９１Ｈｚ，１Ｈ）６．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．１４，５．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．６５，５．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．２４，１．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｔｄ，Ｊ＝７．７３，１．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．０９，１．３７Ｈｚ，１Ｈ）８．６１（ｄ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例１２０］

方法Ｅ３
３，３−ジメチル−１−（１−（ピリジン−２−イル）ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン

３，３−ジメチル−１−（ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンジヒドロクロリド（中間体５７、０．１１６７ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１９２ｍｌ、１．１００ｍｍｏｌ）、及び２−フルオロピリジン（０．１８９ｍｌ、２．２００ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で９０分間、攪拌した。混合物をろ過し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％のトリフルオロ酢酸を含む水中、アセトニトリル、３０分で１０〜５５％）により精製した。集めた画分を、固体炭酸ナトリウムを用いて中和し、ジクロロメタンを用いて３回、抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、３，３−ジメチル−１−（１−（ピリジン−２−イル）ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（０．０５５ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、４６．５％の収率）を得た。Ｍ＋１：３２３．１． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．３７（ｓ，６Ｈ）１．７２ − １．８４（ｍ，２Ｈ）２．７１ − ２．８５（ｍ，２Ｈ）２．９５（ｔｄ，Ｊ＝１２．８６，１．８６Ｈｚ，２Ｈ）４．４３ − ４．６５（ｍ，３Ｈ）６．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．６５，５．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．７１（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．２４，５．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．２４，１．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７１，７．１４，１．９６Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．１８，１．４７Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．９９，１．０８Ｈｚ，１Ｈ）
［実施例１２１］

方法Ｅ４
３，３−ジメチル−１−（１−（５−メチルピリジン−２−イル）ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン

３，３−ジメチル−１−（ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンジヒドロクロリド（中間体５７、０．２０００ｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）、酢酸セシウム（０．８６９ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−メチルピリジン（０．１１９ｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）、及び無水ジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）の混合物を、１００℃で１４時間、加熱した。さらなる２−ブロモ−５−メチルピリジン（０．１１９ｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）と銅（７．９９ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を混合物に加え、反応をさらに１４時間、持続させた。混合物を酢酸エチルと水酸化アンモニウムを用いて希釈し、相を分離した。水層を、酢酸エチルを用いて抽出した。一つに集めた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、酢酸エチル０〜１００％の勾配）により精製し、３，３−ジメチル−１−（１−（５−メチルピリジン−２−イル）ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（０．０５２ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、２４．６％の収率）を得た。Ｍ＋１：３３７．０． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．３７（ｓ，６Ｈ）１．７２ − １．８４（ｍ，２Ｈ）２．２０（ｓ，３Ｈ）２．７２ − ３．０１（ｍ，４Ｈ）４．４０（ｄ，Ｊ＝１２．５２Ｈｚ，２Ｈ）４．５４（ｔｔ，Ｊ＝１１．９３，３．９１Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．２４，５．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．２４，１．３７Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．１８，１．２７Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例１２２〜１２３、１２６、１３３、及び１３６〜１３７を、以下のとおりに、方法Ｆ１〜Ｆ６に従い調製した：
［実施例１２２］

方法Ｆ１
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピぺリジン−１−イル）メタノン

ステップ１：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（（３−ニトロ−ピリジン−２−イル）アミノ）ピぺリジン−１−イル）メタノン
無水ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中、３−ニトロ−Ｎ−（ピぺリジン−４−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロリド（中間体５８、５８０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸（３６５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（３６５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（５１６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルモルホリン（４５５ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩、攪拌した。混合物を、水（６０ｍＬ）を用いて希釈し、酢酸エチル（２回×５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を、ブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得、これをシリカクロマトグラフィーにかけて、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（（３−ニトロ−ピリジン−２−イル）アミノ）ピぺリジン−１−イル）メタノン（６００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、７２．８％の収率）を得た。

ステップ２：（４−（（３−アミノピリジン−２−イル）アミノ）ピぺリジン−１−イル）（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノン
メタノール（１０ｍＬ）中、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（（３−ニトロ−ピリジン−２−イル）アミノ）ピぺリジン−１−イル）メタノン（６００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）と、パラジウム炭素（５０ｗｔ％、３００ｍｇ）との混合物を、３０ｐｓｉの水素下で２時間、攪拌した。混合物を、ＣＥＬＩＴＥ（商標）のパッドに通してろ過し、ろ液を濃縮して、（４−（（３−アミノピリジン−２−イル）アミノ）ピぺリジン−１−イル）（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノン（５２０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、９４．４％の収率）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。

ステップ３：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピぺリジン−１−イル）メタノン
（４−（（３−アミノ−ピリジン−２−イル）アミノ）ピぺリジン−１−イル）（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノン（５２０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を、テトラメチルオルトカルボネート（２ｍＬ）及びプロピオン酸（８ｍｇ）と一つにして、９０℃で２時間、加熱した。その後、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカクロマトグラフィーにより精製して、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピぺリジン−１−イル）メタノン（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、９．８％の収率）を得た。Ｍ＋１：３７７．
［実施例１２３］

方法Ｆ２
２−（４−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピぺリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール

ステップ１：Ｎ−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピぺリジン−４−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン
Ｎ−メチルピロリジン（５ｍＬ）中、３−ニトロ−Ｎ−（ピぺリジン−４−イル）ピリジン−２−アミンヒドロクロリド（中間体５８、５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−ベンゾ［ｄ］チアゾール（３７９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波中、１８０℃で２時間、加熱した。混合物水（６０ｍＬ）を用いて希釈し、酢酸エチル（２回×５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカクロマトグラフィーによる精製により、Ｎ−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピぺリジン−４−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（２７０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、３３．８％の収率）を得た。

ステップ２：Ｎ^２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピぺリジン−４−イル）ピリジン−２，３−ジアミン
メタノール（１０ｍＬ）中、Ｎ−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピぺリジン−４−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（２７０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）と、活性炭上のパラジウム（５０ｗｔ％、０．１５ｇ）との混合物を、３０ｐｓｉの水素下で２時間、攪拌した。混合物を、ＣＥＬＩＴＥ（商標）のパッドに通してろ過し、ろ液を濃縮して、Ｎ^２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピぺリジン−４−イル）ピリジン−２，３−ジアミン（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、８１．３％の収率）を得、これを、さらに精製することなく、次のステップで使用した。

ステップ３：２−（４−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピぺリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
Ｎ^２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピぺリジン−４−イル）ピリジン−２，３−ジアミン（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、テトラメチルオルトカルボネート（２ｍＬ）及びプロピオン酸（８ｍｇ）と一つにし、９０℃で２時間、加熱した。その後、反応物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製して、２−（４−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピぺリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（３０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、１３．４％の収率）を得た。Ｍ＋１：３６６．
［実施例１２６］

方法Ｆ３
２−（３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−カルバメート
炭酸セシウム（４．６８ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、２−クロロキノリン（０．７８２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イル−カルバメートヒドロクロリド（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中に溶解させ、得られた混合物を１２０℃で一晩、加熱した。混合物を、水（４０ｍＬ）を用いて希釈し、酢酸エチル（２回×５０ｍＬ）を用いて抽出した。一つに集めた有機相を水（３０ｍＬ）とブライン（３０ｍＬ）を用いて洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機物を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中、２０％〜４０％の酢酸エチル）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−カルバメート（１．１４ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、８０％の収率）を白色固体として得た。

ステップ２：１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３アミンヒドロクロリド
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−カルバメート（１．１４ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）に、塩化水素（メタノール中、４Ｍの溶液、２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間、攪拌した。これを濃縮し、１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３アミンヒドロクロリド（０．９０ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、１００％の収率）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。

ステップ３：３−ニトロ−Ｎ−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−２−アミン
無水ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中、１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３アミンヒドロクロリド（０．９０ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（１．２２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）と２−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（６０８ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を攪拌し、１４時間、加熱還流した。反応混合物を、水（２５ｍＬ）を用いて希釈し、酢酸エチル（２回×３０ｍＬ）を用いて抽出した。一つに集めた有機抽出物を、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ液を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中、２０％〜５０％の酢酸エチル）により精製し、３−ニトロ−Ｎ−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−２−アミン（１．０５ｇ、３．２０ｍｍｏｌ、８５％の収率）を黄色固体として得た。

ステップ４：Ｎ^２−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−２，３−ジアミン
エタノール（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）中、３−ニトロ−Ｎ−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−２−アミン（１．０５ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄（４４８ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）と酢酸（２４０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと滴下して加えた。ＴＬＣ分析で出発物質が存在しないことを確認するまで、混合物を９５℃で加熱した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（商標）のプラグに通してろ過し、メタノールを用いて洗浄した。黒色ろ液を真空中で濃縮し、ブライン（４０ｍＬ）を用いて処理した後、ジクロロメタン（３回×６０ｍＬ）を用いて抽出した。一つに集めた有機抽出物を、水（３０ｍＬ）とブライン（３０ｍＬ）を用いて洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ液を真空中で蒸発させて、Ｎ^２−（１−（キノリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）ピリジン−２，３−ジアミン（０．７４４ｇ、２．６ｍｍｏｌ、収率の８０％）を得た。

ステップ５：２−（３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン
Ｎ^２−（１−キノリン−２−イル−アゼチジン−３−イル）−ピリジン−２、３−ジアミン（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、テトラメチルオルトカルボネート（１ｍＬ）及びプロピオン酸（８ｍｇ）と一つにして、９０℃で２時間、加熱した。その後、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、５９％の収率）を得た。Ｍ＋１：３３２． ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）： δ（ｐｐｍ）８．０６−８．０５（ｍ，１Ｈ）；７．８７−７．８５（ｍ，１Ｈ）；７．７２−７．６８（ｍ，２Ｈ）；７．５８−７．４７（ｍ，２Ｈ）；７．２０−７．１７（ｍ，１Ｈ）；７．０６−７．０３（ｍ，１Ｈ）；６．６２−６．６０（ｍ，１Ｈ）；５．６２−５．５５（ｍ，１Ｈ）；４．８４−４．８０（ｍ，２Ｈ）；４．６１−４．５７（ｍ，２Ｈ）；４．１０（ｓ，３Ｈ．
［実施例１３３］

方法Ｆ４
Ｎ−（４−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロへキシル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン

ステップ１：Ｎ^１−（３−ニトロピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
２−クロロ−３−ニトロピリジン（１０ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）、シクロヘキサン−１，４−ジアミン（７．２ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）、無水ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）、及び無水炭酸ナトリウム（１３．４ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を、窒素化で攪拌しつつ、一つにした。反応混合物を、室温で１４時間、攪拌した。これを水に注ぎ、得られた橙色固体をろ過して取り出し、Ｎ^１−（３−ニトロピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（８．２ｇ、３４．７ｍｍｏｌ、５４．９％の収率）であることを確認し、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。

ステップ２：Ｎ^１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ^４−（３−ニトロピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
Ｎ−メチルピロリジノン（５ｍＬ）中、Ｎ^１−（３−ニトロピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（５００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）と２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３２０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波中、１８０℃で２時間、加熱した。混合物を、水（６０ｍＬ）を用いて希釈し、酢酸エチル（２回×５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、Ｎ^１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ^４−（３−ニトロピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（４００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、５３．８％の収率）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。

ステップ３：Ｎ^２−［４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）シクロへキシル）ピリジン−２，３−ジアミン
メタノール（１０ｍＬ）中、Ｎ^１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ^４−（３−ニトロピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（４００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）と、活性炭上のパラジウム（５０ｗｔ％、０．２０ｇ）の混合物を、３０ｐｓｉの水素下で２時間、攪拌した。混合物をＣＥＬＩＴＥ（商標）のパッドに通してろ過し、ろ液を濃縮して、Ｎ^２−［４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）シクロへキシル）ピリジン−２，３−ジアミン（３２０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、８７．４％の収率）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。

ステップ４：Ｎ−（４−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロへキシル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン
Ｎ^２−［４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）シクロへキシル］ピリジン−２，３−ジアミン（３２０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を、テトラメチルオルトカルボネート（２ｍＬ）及びプロピオン酸（８ｍｇ）と一つにし、混合物を９０℃で２時間、加熱した。その後、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（４−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロへキシル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１４．４％の収率）を得た。Ｍ＋１：３８０．
［実施例１３６］

方法Ｆ５
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）メタノール

ステップ１：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−オキソシクロブタンカルボキサミド
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、３−オキソ−シクロブタンカルボン酸（２．２８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、Ｏ，Ｎ−ジメチル−ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１．９４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．９９ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（４．２２ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４．０４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２４時間、攪拌した。混合物を、水（３０ｍＬ）を用いて希釈し、ジクロロメタン（２回×３０ｍＬ）を用いて抽出した。一つに集めた有機抽出物を水（２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ液を真空中で蒸発させ、残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製し、［Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−オキソシクロブタンカルボキサミド（２．６８ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、収率：８５％）を得た。

ステップ２：３−（ベンジルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド
ベンジルアミン（７５１ｍｇ、７．０２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−オキソシクロブタンカルボキサミド（４２３ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２３７ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬの無水メタノール中に溶解させた。溶液のｐＨを、酢酸を加えることにより５にして、反応物を室温で２４時間、攪拌した。溶液のｐＨをその後、１Ｍの重炭酸ナトリウム水溶液を加えて８にした。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、酢酸エチル（８０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分割した。有機層を、水とブラインを用いて洗浄し、乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）を溶離液として用い精製して、３−（ベンジルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド（４９８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、７５％の収率）を油として得た。

ステップ３：３−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド
メタノール（３０ｍＬ）中、３−（ベンジルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド（３４９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）と、活性炭上の水酸化パラジウム湿体（５０ｗｔ％、２００ｍｇ）との混合物を、水素下（３０ｐｓｉ）、室温で１３時間、攪拌した後、反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（商標）に通してろ過し、メタノールを用いて洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、３−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド（３３２ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、収率の９５％）を得た。

ステップ４：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（（３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）シクロブタンカルボキサミド
無水ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中、３−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド（０．６０６ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（１．２２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）と２−クロロ−３−ニトロピリジン（６０８ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を攪拌し、１４時間、加熱還流した。反応混合物を、水（２５ｍＬ）を用いて希釈し、酢酸エチル（２回×３０ｍＬ）を用いて抽出した。一つに集めた有機抽出物を、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ液を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中、２０％〜５０％の酢酸エチル）により精製し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（（３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）シクロブタンカルボキサミド（０．８６ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、８０％の収率）を黄色固体として得た。

ステップ５：（１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（３−（（３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）−シクロブチル）メタノン
−７８℃の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中、１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．５ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３．７ｍＬ、９．１６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−７８℃で３０分間、攪拌し、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（（３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）シクロブタンカルボキサミド（１．９２ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューラ（ｃａｎｎｕｌａ）に通して滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間、攪拌した後、室温に温めて、水を用いてクエンチした。反応混合物を、酢酸エチル（３回×３０ｍＬ）を用いて抽出し、有機相を一つに集めて、水（２０ｍＬ）、続いてブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣を得、これを、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０％〜４０％の酢酸エチル）を用いて精製し、（１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（３−（（３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）−シクロブチル）メタノン（１．１７ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、８０％の収率）を固体として得た。

ステップ６：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（３−（（３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）メタノン
室温のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中、（１−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（３−（（３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）−シクロブチル）メタノン（５３４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間、攪拌した後、６０℃で６時間、加熱した。混合物を部分的に濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いて中和し、酢酸エチルを用いて希釈した。水相を酢酸エチル（２回×４０ｍＬ）を用いて抽出し、一つに集めた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機物を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣を得、これを、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中、１０％〜４０％の酢酸エチル）により精製して、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（３−（（３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）メタノン（０．５７ｇ、１．３０ｍｍｏｌ、９２％の収率）を固体として得た。

ステップ７：（３−（（３−アミノピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノン
エタノール（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）中、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（３−（（３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）メタノン（０．５７ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄（３６４ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）と酢酸（滴下、１８０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣ分析により、出発物質が存在しないことを確認するまで、混合物を９５℃で加熱した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（商標）のプラグに通してろ過し、メタノールを用いて洗浄した。黒色ろ液を真空中で濃縮し、ブライン（４０ｍＬ）を用いて処理し、ジクロロメタン（３回×６０ｍＬ）を用いて抽出した。一つに集めた有機抽出物を、水（３０ｍＬ）とブライン（３０ｍＬ）を用いて洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ液を真空中で蒸発させて、（３−（（３−アミノピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノン（０．３１９ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、８０％の収率）を得た。

ステップ８：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）メタノン
（３−（（３−アミノピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノン（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、テトラメチルオルトカルボネート（１ｍＬ）及びプロピオン酸（８ｍｇ）と一つにし、９０℃で２時間、加熱した。その後、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）メタノン（１１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、６５％の収率）を得た。

ステップ９：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）メタノール
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）メタノン（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を用いて処理した。反応物を、出発物質がＴＬＣにより消費されるまで、室温で攪拌した。その後、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）メタノールの二つの異性体を、ジアステレオマーの混合物として得た。Ｍ＋１：３６７．
［実施例１３７］

方法Ｆ６
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）−３，４−ヒヒドロキノキサリン−２−アミン

１５ｍＬの丸底フラスコに、メタノール中、７−クロロ−Ｎ−（−３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）キノキサリン−２−アミン（実施例１９、１１８ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）と、活性炭上のパラジウム（１０ｗｔ．％、３３．０μｌ、０．３１０ｍｍｏｌ）とを加えた。反応混合物を水素風船下で三日間、攪拌した。溶液をろ過し、真空中で濃縮し、粗物質を黄色油として得た。粗物質をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、クロマトグラフィーにより、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ充填シリカゲルカラム（４ｇ、ジクロロメタン中、（メタノール中、２Ｍのアンモニア）０〜２０％の勾配）に通し精製して、Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）−３，４−ヒヒドロキノキサリン−２−アミン（８０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、７４．１％の収率）を淡黄色ガラスとして得た。Ｍ＋１：３４９．１． ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．６８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）２．５２（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，２Ｈ）３．３３ − ３．５２（ｍ，２Ｈ）３．８１（ｓ，２Ｈ）４．２５（ｓ，３Ｈ）４．６８ − ４．８１（ｍ，１Ｈ）５．４０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．５３，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）６．７６（ｔｄ，Ｊ＝７．５０，１．６０Ｈｚ，１Ｈ）６．８４（ｔｄ，Ｊ＝７．５０，１．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，５．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．９７，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例１２４〜１２５、１２７〜１３２、及び１３４〜１３５を、上の方法Ｆ１〜Ｆ６と同様の方法に従って、以下の表７に記述するとおりに精製した：
表７：実施例１２４〜１２５、１２７〜１３２、及び１３４〜１３５の調製

［実施例１３８］

３−（ｃｉｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン

実施例８７（方法３）に関する記載の手順に従って、ジオキサン（３ｍＬ）中、メチル（２−クロロピリジン−３−イル）（メチル）カルバメート、中間体４０、（０．１９６ｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）シクロブタン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド、（中間体６０）、（０．２８５ｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４７８ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ）、及びクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’−４’−６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）］［２−（２−アミノエチル）Ｐｈ］Ｐｄ（ＩＩ）（０．０７８ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（０．１８７ｇ、０．５３２ｍｍｏｌ、５４．５％の収率）を得た。ｍ／ｚ：３５２．１（Ｍ＋１）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ：ｐｐｍ８．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．１８，１．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０ − ７．６６（ｍ，２Ｈ），７．２４ − ７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１５ − ７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９８ − ７．１３（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．９５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．９８ − ３．２１（ｍ，４Ｈ）．
［実施例１３９］

７，７−ジメチル−５−（ｃｉｓ−３−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン

ＤＣＥ（２ｍＬ）中、２−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸（０．２００ｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）、（中間体２９）の溶液を、塩化チオニル（２ｍｌ、２７．４ｍｍｏｌ）を用いて、室温で処理し、得られた溶液を６０℃に１時間、加熱し、濃縮した。得られた残渣を、ＴＨＦ（５ｍＬ）とトリエチルアミン（０．４１６ｍｌ、２．９９ｍｍｏｌ）中に溶解させ、ｃｉｓ−Ｎ１−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロブタン−１，３−ジアミントリヒドロクロリド（中間体６１）（０．３１４ｇ、１．０９７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間、攪拌した後、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６１０ｍｌ、４．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温でさらに１時間、攪拌した後、水を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。ＥｔＯＡｃを濃縮して、残渣を、ＩＳＣＯを用い０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して精製し、表題化合物である７，７−ジメチル−５−（ｃｉｓ−３−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（０．１９２ｇ、０．５９４ｍｍｏｌ、５９．６％の収率）を得た。ｍ／ｚ：３２４．２（Ｍ＋１）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ；ｐｐｍ８．０２ − ８．１６（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５ − ７．３１（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．７１Ｈｚ，１Ｈ），４．０２ − ４．２６（ｍ，１Ｈ），２．９２ − ３．０６（ｍ，３Ｈ），２．７４ − ２．９０（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｓ，４Ｈ），１．４４（ｓ，８Ｈ）．
［実施例１４０］

（Ｒ）−５−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン

表題化合物を、（Ｓ）−５−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（実施例１４１を参照のこと）に関する記載の手順に従って、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（７，７−ジメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．３ｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン中、４Ｍの塩化水素（１０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）、及び２−クロロベンゾチアゾール（０．１５３ｍＬ、０．９０３ｍｍｏｌ）を使用して合成し、（Ｒ）−５−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（０．２０１ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ、６０．９％収率）を得た。ｍ／ｚ：３６６．０（Ｍ＋１）；

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ８．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１６．４３Ｈｚ，２Ｈ），７．２３ − ７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），５．２５ − ５．４２（ｍ，１Ｈ），４．０８ − ４．２７（ｍ，１Ｈ），３．８４ − ４．０６（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｑ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），２．８２ − ３．０６（ｍ，１Ｈ），２．２５ − ２．４９（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）．
［実施例１４１］

（Ｓ）−５−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン

塩化チオニル（２ｍｌ、２７．４ｍｍｏｌ）を、２−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸（０．２００ｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）に室温でゆっくりと加え、溶液を６０℃に２時間、加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、高真空下で３０分間、乾燥させた。得られた残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（０．４１６ｍｌ、２．９９ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−（−）−１−ｂｏｃ−３−アミノピロリジン（０．２００ｍｌ、１．０９７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間、攪拌した後、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４８８ｍｌ、３．９９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で１時間、攪拌し、水を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。ＥｔＯＡｃ層を分離して濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム上のＩＳＣＯを用い、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離して精製し、環化中間体を得た。これに、１，４−ジオキサン中、４Ｍの塩化水素（１０ｍｌ、４０．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１時間、攪拌し濃縮した。得られたＨＣｌ塩をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（１ｍｌ、５．７５ｍｍｏｌ）と２−クロロベンゾチアゾール（０．２５４ｍｌ、１．４９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃に２時間、加熱し、水を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。ＥｔＯＡｃを濃縮し、残渣を、ＩＳＣＯを用い、０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離して精製し、所望の生成物（Ｓ）−５−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（０．１２１ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ、３３．２％の収率）を得た。ｍ／ｚ３６６．０（Ｍ＋１）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ：ｐｐｍ８．１１（ｄ，Ｊ＝３．１３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５３ − ７．６９（ｍ，２Ｈ），７．２１ − ７．３８（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），５．２１ − ５．４０（ｍ，１Ｈ），４．０９ − ４．２６（ｍ，１Ｈ），３．８４ − ４．０６（ｍ，２Ｈ），３．６４ − ３．８１（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｑ，Ｊ＝１２．４０，８．６５Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｄｔｄ，Ｊ＝１１．９３，７．８２，７．８２，３．７２Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ）．
［実施例１４２］

３−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン

表題化合物を、中間体１０に関して記載の手順に従って、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中、３−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンジヒドロクロリド（０．１４６ｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１ｍｌ、５．７５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（６．１３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、及び２−クロロベンゾキサゾール（０．０５７ｍｌ、０．５０１ｍｍｏｌ）を使用して合成し、３−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（０．１０２ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、６０．７％の収率）を得た。ｍ／ｚ：３３６．２（Ｍ＋１）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：ｐｐｍ８．４４（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５ − ７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９２ − ７．０３（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｔ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．２３ − ３．４６（ｍ，５Ｈ），２．３８ − ２．６１（ｍ，２Ｈ）．
［実施例１４３］

３−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン

表題化合物を、中間体１０に関して記載の手順に従って、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中、３−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンヒドロクロリド（０．１４７ｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール（０．１０８ｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１ｍｌ、５．７５ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（７．０５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を使用して合成し、シリカゲルカラム上のＩＳＣＯにより、０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製し、３−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（０．０３０ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、１４．０７％の収率）を得た。ｍ／ｚ：３７０．１（Ｍ＋１）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ：ｐｐｍ８．０７（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３ − ７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２３ − ７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８ − ７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝８．７１Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．４０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５０ − ３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝１０．０７Ｈｚ，２Ｈ）．
［実施例１４４］

１−メチル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン

表題化合物を、実施例８７（方法Ｃ３）に関して記載の手に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）シクロブチル）カルバメート（０．１５０ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン中、４Ｎのヒドロクロリド（８ｍｌ、３２．０ｍｍｏｌ）、メチル（２−クロロピリジン−３−イル）（メチル）カルバメート、中間体４０、（０．１１４ｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．２８９ｍｌ、２．３６３ｍｍｏｌ）、及びクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’−４’−６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）］２−（２−アミノエチル）Ｐｈ）Ｐｄ（ＩＩ）（０．０７６ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を使用して合成し、１−メチル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（０．０７０ｇ、０．２００ｍｍｏｌ、４２．４％の収率）を得た。ｍ／ｚ：３５０．１（Ｍ＋１）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ：ｐｐｍ８．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．１８，１．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４ − ７．７１（ｍ，１Ｈ），７．１９ − ７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．６３，１．１７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．７３，５．１８Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｔ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），３．６８ − ３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．３１ − ３．４５（ｍ，３Ｈ），２．６５ − ２．８４（ｍ，２Ｈ）．
［実施例１４５］

１−メチル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン

表題化合物を、中間体１０に関して記載の手順に従って、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中、３−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンヒドロクロリド（０．１４７ｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−メチル−１ｈ−ベンゾイミダゾール（０．０９６ｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１ｍｌ、５．７５ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（７．０５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を使用して合成し、シリカゲルカラム上のＩＳＣＯにより、０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して精製し、１−メチル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（０．１０３ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ、５１．２％の収率）を得た。ｍ／ｚ：３６６．０（Ｍ＋１）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：ｐｐｍ８．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．２８，１．１７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，１．１７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９ − ７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１３ − ７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．７３，５．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８ − ６．９８（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｔ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），４．５１ − ４．６９（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．２６ − ３．４０（ｍ，５Ｈ），２．４１ − ２．５７（ｍ，２Ｈ）．
［実施例１４６］

３−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン

表題化合物を、実施例８７（方法Ｃ３）に関する記載の手順に従って、ＤＭＡ（０．５ｍＬ）とジオキサン（２ｍＬ）中、３−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−クロロピリジン（０．０９７ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］ｐｄ（ＩＩ）、−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（０．０３４ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．０７３ｍＬ、０．９１６ｍｍｏｌ）を使用して合成し、３−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（０．０２３ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１５．２２％の収率）を得た。ｍ／ｚ：３３０．０； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ；ｐｐｍ８．０６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３ − ７．０８（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４４ − ３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝１０．０７Ｈｚ，２Ｈ
［実施例１４７］

７−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン

ＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）中、７−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オンヒドロクロリド、中間体６２、（０．１００ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、２−クロロベンゾチアゾール（０．０９５ｍＬ、０．５５８ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９４ｍＬ、１．１１６ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で４時間、攪拌した。反応物を室温にまで放冷し、水を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。ＥｔＯＡｃを濃縮し、残渣を、ＩＳＣＯを用いシリカゲルカラムを使用して、０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離して精製し、表題化合物の７−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（０．０８２ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、６０．３％の収率）を褐色固体として得た。ｍ／ｚ：３６６．０（Ｍ＋１）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１３．１１，７．８２Ｈｚ，２Ｈ），７．２３ − ７．３９（ｍ，１Ｈ），６．９９ − ７．１８（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．１５ − ５．４０（ｍ，１Ｈ），４．５３ − ４．７０（ｍ，１Ｈ），３．３３ − ３．５５（ｍ，２Ｈ），２．４１ − ２．５８（ｍ，２Ｈ），１．３６ − １．５５（ｍ，６Ｈ）．
［実施例１４８］

メチル２−（（ｔｒａｎｓ−３−（３−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）シクロブチル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート

ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中、１−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンヒドロクロリド（中間体７９、１．００ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、メチル２−クロロ−４−チアゾールカルボキシレート（０．８２０ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（３．０９ｍＬ、１７．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で１８時間、攪拌した。反応物を室温にまで放冷し、水を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。ＥｔＯＡｃ濃縮し、残渣を、ＩＳＣＯを用いシリカゲルカラムを使用して、０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離し精製して、表題化合物のメチル２−（（ｔｒａｎｓ−３−（３−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）シクロブチル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート（０．３８０ｇ、０．９８３ｍｍｏｌ、２７．７％の収率）を得た。ｍ／ｚ：３８７．０（Ｍ＋１）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：ｐｐｍ８．３８（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｑ，Ｊ＝３．２６Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），４．２８ − ４．４７（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．１８ − ３．３０（ｍ，２Ｈ），２．８８ − ３．０７（ｍ，１Ｈ），２．３４ − ２．４７（ｍ，２Ｈ），０．９１ − １．１３（ｍ，４Ｈ）．
［実施例１４９］

２−（（ｔｒａｎｓ−３−（３−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）シクロブチル）アミノ）チアゾール−５−カルボン酸

エタノール（５ｍＬ）中、メチル２−（（ｔｒａｎｓ−３−（３−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）シクロブチル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート、（実施例１４８）、（０．３５ｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化ナトリウムの１．０Ｎ溶液（２．７２ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃に１時間、加熱し、濃縮した。残渣を、水を用いて希釈し、得られた溶液のｐＨを、１ＮのＨＣｌ（３．１ｍＬ）溶液を加えることにより調節し、６にした。形成した沈殿物をろ過し、高真空下で乾燥させて、表題化合物の２−（（ｔｒａｎｓ−３−（３−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）シクロブチル）アミノ）チアゾール−５−カルボン酸（０．３００ｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、８９％の収率）を得た。ｍ／ｚ：３７３．０（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：ｐｐｍ１２．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１８ − ８．５１（ｍ，１Ｈ），７．７９ − ８．１５（ｍ，２Ｈ），７．３５ − ７．６６（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．２６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．１６ − ３．３１（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｔｔ，Ｊ＝７．０２，３．６４Ｈｚ，１Ｈ），２．３１ − ２．４７（ｍ，２Ｈ），０．９４ − １．１３（ｍ，４Ｈ）．
［実施例１５０］

７−（ｔｒａｎｓ−３−（（１，５−ナフチリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン

ピリジン（１ｍＬ）中、１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２００ｇ、１．３６８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０５０ｍＬ、０．２９８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。加えた後、反応混合物を、室温で１８時間、攪拌した。溶媒を高真空下で蒸発させ、残渣水を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。ＥｔＯＡｃを水、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、粗な１，５−ナフチリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホネートを得た。この、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中、粗な１，５−ナフチリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ）に、７−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オンヒドロクロリド、中間体６２、（０．０５ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３２ｍＬ、０．１８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１００℃に２時間、加熱し、水を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。ＥｔＯＡｃを濃縮し、残渣を、ＩＳＣＯを用いシリカゲルカラムを使用して、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離し精製して、表題化合物の７−（ｔｒａｎｓ−３−（（１，５−ナフチリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（０．０４８ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、７１．６％の収率）を得た。ｍ／ｚ：３６１．２； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ８．８５（ｓ，１Ｈ）８．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．２１，１．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，４．２１Ｈｚ，１Ｈ）６．８８（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）５．４６（ｄ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，１Ｈ）５．１７ − ５．３５（ｍ，１Ｈ）４．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．９２，３．６２Ｈｚ，１Ｈ）３．３２ − ３．５８（ｍ，２Ｈ）２．４４（ｔｔ，Ｊ＝１０．０３，３．０８Ｈｚ，２Ｈ）１．４５（ｓ，６Ｈ）．
［実施例１５１］

Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（（ｔｒａｎｓ−３−（３−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）シクロブチル）アミノ）チアゾール−５−カルボキサミド

ＤＣＭ（５ｍＬ）中、２−（（ｔｒａｎｓ−３−（３−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）シクロブチル）アミノ）チアゾール−５−カルボン酸、（実施例１４９）、（０．０７０ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１４７ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０４９ｍｌ、０．２８２ｍｍｏｌ）、及び１−アミノ−１−シクロプロパンカルボニトリルヒドロクロリド（０．０３３ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１２時間、攪拌した。反応混合物を、ＩＳＣＯを用いたシリカクロマトグラフィーを使用し、０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離して精製することにより、表題化合物Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（（ｔｒａｎｓ−３−（３−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）シクロブチル）アミノ）チアゾール−５−カルボキサミド（０．０６０ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、７３．１％の収率）を得た。ｍ／ｚ：４３７（Ｍ＋１）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：ｐｐｍ８．７８（ｓ，１Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．９３ − ８．０５（ｍ，２Ｈ）７．４０（ｓ，１Ｈ）５．１８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）４．３１ − ４．５３（ｍ，１Ｈ）３．２１ − ３．４１（ｍ，２Ｈ）２．８８ − ３．０５（ｍ，１Ｈ）２．２９ − ２．４４（ｍ，２Ｈ）１．４４ − １．６０（ｍ，２Ｈ）１．２３ − １．３５（ｍ，２Ｈ）０．９３ − １．１０（ｍ，４Ｈ）．
［実施例１５２］

１−シクロプロピル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−（モルホリン−４−カルボニル）チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン

表題化合物を、実施例１５１に関する手順に従って、２−（（ｔｒａｎｓ−３−（３−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）シクロブチル）アミノ）チアゾール−５−カルボン酸、実施例１４９、（０．０７ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０２５ｍｌ、０．２８２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０４９ｍｌ、０．２８２ｍｍｏｌ）、及び（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１２５ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）の混合物を使用して調製し、１−シクロプロピル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−（モルホリン−４−カルボニル）チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン（０．０２５ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、３０．１％の収率）を得た。ｍ／ｚ：４４２．０（Ｍ＋１）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：ｐｐｍ８．３０（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１ − ８．１０（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５８（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），３．１２ − ３．２７（ｍ，２Ｈ），２．８５ − ３．０３（ｍ，１Ｈ），２．２８ − ２．４６（ｍ，２Ｈ），０．８９ − １．１０（ｍ，４Ｈ）．
［実施例１５３］

３−（ｔｒａｎｓ−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン

マイクロ波バイアルに入っている、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）カルバメート（０．０９９ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール（０．１００ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．１８５ｍｌ、１．０６６ｍｍｏｌ）の混合物を、ふたをして１２０℃で２時間、加熱した。混合物を、水を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を濃縮し、粗ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）カルバメートを得た。粗ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）カルバメートに、１，４−ジオキサン中、４Ｎの塩化水素（１０ｍｌ、４０．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で２時間、攪拌し、濃縮して、粗ｔｒａｎｓ−Ｎ１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）シクロブタン−１，３−ジアミンヒドロクロリドを得た。粗ｔｒａｎｓ−Ｎ１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）シクロブタン−１，３−ジアミンヒドロクロリドを、ジオキサン（１０ｍＬ）中、メチル（２−クロロピリジン−３−イル）（メチル）カルバメート、中間体４０、（０．１０７ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’−４’−６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）］２−（２−アミノエチル）Ｐｈ）Ｐｄ（ＩＩ）（０．０２１ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２６１ｍｌ、２．１３２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を、１００℃で２時間、攪拌して、濃縮した。残渣を、水を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム上のＩＳＣＯを用い０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離し精製して、表題化合物の３−（ｔｒａｎｓ−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（０．０９２ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ、４６．７％の収率）を得た。ｍ／ｚ：３７０．１（Ｍ＋１）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ：ｐｐｍ８．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．１８，１．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，４．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．１２，２．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．７３，１．２７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７ − ７．０７（ｍ，２Ｈ），５．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．３３ − ５．５０（ｍ，１Ｈ），４．４８ − ４．７４（ｍ，１Ｈ），３．４８ − ３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．３４ − ２．６３（ｍ，２Ｈ）．
［実施例１５４］

５−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン

２−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸、中間体２９（０．２５０ｇ、１．２４６ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（５ｍｌ、６８．５ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物中に溶解させ、加熱還流した。２０分後、溶液を減圧下で蒸発乾固させた。粗物質を四塩化炭素（２０ｍＬ）中に溶解させ、もう一度、蒸発乾固させた。粗物質を、高真空下でさらに乾燥させた後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させた。生成物をその後、無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中、中間体７３（０．２４５ｇ、１．０３２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍｌ、５．７５ｍｍｏｌ）の存在のもと、ｔｒａｎｓ−Ｎ１−（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）シクロブタン−１，３−ジアミンの氷***液に加えた。混合物を５分間、攪拌した後、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応物をさらに２０分間、攪拌した。水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、相を混合して分離した。有機物を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。シリカクロマトグラフィーを用いた精製（ジクロロメタン中、酢酸エチルの勾配）により、所望の５−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（０．１３５ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、３４．１％の収率）を得た。ｍ／ｚ：３８４．０（Ｍ＋１）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ：ｐｐｍ１．４６（ｓ，６Ｈ）２．４５ − ２．５５（ｍ，２Ｈ）３．４０ − ３．５１（ｍ，２Ｈ）４．５３ − ４．６３（ｍ，１Ｈ）５．３１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）６．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．８４（ｔｄ，Ｊ＝８．８０，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．９８，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，５．３８Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．９９，３．０３Ｈｚ，２Ｈ）．
［実施例１５５］

１−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン

実施例４４（方法Ｂ６）に関して記載された手順に従って、無水ジオキサン（５ｍＬ）中、メチル（２−ブロモフェニル）（メチル）カルバメート、中間体７４（０．５１０ｇ、２．０８９ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）シクロブタン−１，３−ジアミン、中間体１１（０．４００ｇ、１．８２４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ｏ）（０．０４２ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’−４’−６’−トリイソプロピル−１，１’ビフェニル（０．０４９ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３５１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物１−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（０．０８１１ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ、１２．６９％の収率）を得た。ｍ／ｚ：３５１．０（Ｍ＋１）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ：ｐｐｍ２．５５ − ２．６５（ｍ，２Ｈ）３．３８ − ３．４７（ｍ，５Ｈ）４．４７ − ４．５５（ｍ，１Ｈ）５．２２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）６．９７ − ７．０１（ｍ，１Ｈ）７．０６ − ７．１６（ｍ，４Ｈ）７．２７ − ７．３３（ｍ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．９２，０．６８Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例１５６］

７−（ｔｒａｎｓ−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−５，５−ジメチル−２−（メチルチオ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン

実施例４４（方法Ｂ６）に関して記載された手順に従って，無水ジオキサン（３ｍＬ）中、ｔｒａｎｓ−Ｎ１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）シクロブタン−１，３−ジアミン、中間体７２（０．４５４ｇ、１．９１３ｍｍｏｌ）、エチル２−（４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）−２−メチルプロパンノエート（０．５５０ｇ、２．００２ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（０．１８５ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１３１ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．４６０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を用いて、表題の７−（ｔｒａｎｓ−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−５，５−ジメチル−２−（メチルチオ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（０．２３０ｇ、０．５３５ｍｍｏｌ、２８．０％の収率）を得た。ｍ／ｚ：４３０．１（Ｍ＋１）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ：ｐｐｍ１．４１（ｓ，６Ｈ）２．４２ − ２．５３（ｍ，２Ｈ）２．６１（ｓ，３Ｈ）３．３８ − ３．５３（ｍ，２Ｈ）４．５５−４．６５（ｍ，１Ｈ）５．１５−５．２７（ｍ，１Ｈ）５．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）７．０３（ｔｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，４．７Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）．
［実施例１５７］

７−（ｔｒａｎｓ−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン

７−（ｔｒａｎｓ−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−５，５−ジメチル−２−（メチルチオ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（実施例１５６）（０．２００ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）を窒素下で、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解させた。パラジウム（活性炭上１０ｗｔ％、０．０８０ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルシラン（０．２００ｍｌ、１．２５２ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で攪拌した。４０分後、さらなるトリエチルシラン（０．５ｍＬ）を加え、反応物さらに４時間、攪拌した。さらなるパラジウム／炭素（０．１２２ｇ）とトリエチルシラン（０．２５ｍＬ）を加え、反応物をさらに５５分間、攪拌した。混合物を、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドに通してろ過し、減圧下で蒸発乾固させた。シリカクロマトグラフィーを用いた精製（ジクロロメタン中、メタノール０〜５％の勾配）により、７−（ｔｒａｎｓ−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（０．０９１ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、５１．０％の収率）を白色固体として得た。ｍ／ｚ：３８４．０（Ｍ＋１）； ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ：ｐｐｍ１．４２（ｓ，６Ｈ）２．４２ − ２．５３（ｍ，２Ｈ）３．３８ − ３．５３（ｍ，２Ｈ）４．５５−４．６５（ｍ，１Ｈ）５．１５−５．２７（ｍ，１Ｈ）７．０３（ｔｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，４．７Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）８．８４（ｓ，１Ｈ）．

実施例１５８〜１５９を、以下の表８に列挙する。
［実施例１６０］

５−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン

ステップ１：２−ブロモ−５−シクロブトキシピリジン
２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（１．０ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）、ブロモシクロブタン（０．７８３ｍＬ、８．３３ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．５９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１１ｍＬ）中で混合し、６０℃で５時間、続いて８０℃で１４時間、攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ_３、及びブラインを用いて洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濃縮した。粗生成物を、ＩＳＣＯ（４０ｇ）により、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜１０％の勾配を用いて溶離し精製して、２−ブロモ−５−シクロブトキシピリジン（０．９２ｇ、４．０ｍｍｏｌ、７０％の収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ（Ｍ＋１）２２９．９．

ステップ２：５−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン
５−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（中間体３０、１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、酢酸セシウム（５１２ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−シクロブトキシピリジン（１４７ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）、及び銅（２．１９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を秤量してマイクロ波バイアルに入れた。バイアルを排気して、窒素フラッシュした。ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）をその後に加え、反応混合物を１００℃に２０時間、加熱した。反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、水酸化アンモニウム水溶液を用いて洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２回×）を用いて逆抽出し、一つに集めた有機物を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。粗生成物を、ＩＳＣＯ（１２ｇ）により、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜４０％の勾配を用い、続いてＧｉｌｓｏｎ逆相分取ＨＰＬＣによりＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉカラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１１０Å、１５０×３０ｍｍ、ＣＨ_３ＣＮ中、０．１％のＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、１０分にわたり３０％〜９５％の勾配、を用いて溶離して精製した後、ＮａＨＣＯ_３を用いて中和して、表題化合物（３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、２１％の収率）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄｐｐｍ１．４５（ｓ，６Ｈ）１．６２ − １．７７（ｍ，１Ｈ）１．８３ − １．９６（ｍ，１Ｈ）２．０６ − ２．２２（ｍ，２Ｈ）２．３５ − ２．４９（ｍ，２Ｈ）２．５２ − ２．６４（ｍ，２Ｈ）３．２３ − ３．３８（ｍ，２Ｈ）４．３９ − ４．５４（ｍ，２Ｈ）５．２１ − ５．３５（ｍ，１Ｈ）６．５７（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．４９，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｄｄ，Ｊ＝１８．９８，３．１３Ｈｚ，２Ｈ）．

実施例１６１を以下の表８に列挙する。
［実施例１６２］

５−（ｔｒａｎｓ−３−（（１，８−ナフチリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（方法Ｇ１）

２−クロロ−１，８−ナフチリジン（８９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、５−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（２０２ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）を、窒素下で、無水ジメチルホルムアミド（０．８６ｍＬ）中に懸濁させ、１００℃で１８時間、加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルと水を用いて抽出した。相を分離して、有機物を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、減圧下で蒸発乾固させた。ＩＳＣＯ（ヘキサン中、０〜１００％のＥｔＯＡｃ）を用いた精製により、所望の５−（ｔｒａｎｓ−３−（（１，８−ナフチリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（３２ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、２１％の収率）を淡黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．４５（ｓ，６Ｈ）２．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８８，９．２８，３．２９Ｈｚ，２Ｈ）３．４４ − ３．６２（ｍ，２Ｈ）５．２２ − ５．３８（ｍ，２Ｈ）６．７１（ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，４．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．７９ − ７．９８（ｍ，２Ｈ）８．１１（ｑ，Ｊ＝３．１２Ｈｚ，２Ｈ）８．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．３８，１．９０Ｈｚ，１Ｈ）

実施例１６３〜１６４を以下の表８に列挙する。
［実施例１６５］

Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン

ステップ１：ｃｉｓ−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチルメタンスルホネート
ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（１．１１ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．４７４ｍｌ、１７．７９ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１２ｍｌ）を加えた。メタンスルホニルクロリド（０．５０５ｍｌ、６．５２ｍｍｏｌ）を、−２０℃で５分間にわたり、注射器に通して滴下して加えた。反応混合物を室温で３０分間、攪拌した後、水（１５ｍＬ）を用いて希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２回×）を用いて抽出した。有機抽出物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。これを、ろ過し、真空中で濃縮して、ｃｉｓ−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチルメタンスルホネート（１．６４ｇ、６．１ｍｍｏｌ、１００％の収率）を灰白色の固体として得た。

ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル）カルバメート
室温でＤＭＦ（１．３ｍｌ）中、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４４．５ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）の溶液に、油中、６０％の水素化ナトリウム（１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、続いてｃｉｓ−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチルメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間、加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水との間で分割した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２回×）を用いて逆抽出し、一つに集めた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯ（１２ｇ）により精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜５０％の勾配を用いて溶離して、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル）カルバメート（１０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、９．２３％の収率）を灰白色の固体として得た。ＥＳＩ（Ｍ＋１）２８８．０．

ステップ３．ｔｒａｎｓ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブタンアミン
ＤＣＭ（２．０ｍｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル）カルバメート（２９４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸、９９％（７６０μｌ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ_２下、室温で１時間、攪拌した。溶媒を蒸発させて、残渣を、ＤＣＭを用いて３回、粉砕し、ＤＣＭ中に再び溶解させた後、固体ＮａＨＣＯ_３を用いて処理した。固体をろ過して除去し、ろ液を真空中で濃縮した。粗物質をクロマトグラフィーにより精製し、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ充填シリカゲルカラム（１２ｇ）に通して、ヘキサン中、０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配、続いてＥｔＯＡｃ中、１５％のＭｅＯＨを用いて溶離し、ｔｒａｎｓ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブタンアミン（７５ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ、３９．２％の収率）を淡黄色油として得た。ＥＳＩ（Ｍ＋１）１８８．０．

ステップ４．Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
ｔｒａｎｓ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブタンアミン（７８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３．５６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５９μｌ、０．９１６ｍｍｏｌ）、及び２−クロロベンゾチアゾール（８１μｌ、０．６２５ｍｍｏｌ）、続いて無水ＤＭＳＯ（８３３μｌ）を、丸底フラスコに加えた。混合物を密封し、１１０℃で１６時間、加熱した。反応混合物を、水、飽和塩化アンモニウム、及び酢酸エチルの間で分割した。有機物を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。ＩＳＣＯ（ヘキサン中、０〜６０％のＥｔＯＡｃ）を用いた精製により、Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（２３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、１７％の収率）を灰白色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０４，８．４６，３．７２Ｈｚ，２Ｈ）２．９６ − ３．１４（ｍ，２Ｈ）４．５６（ｄｔ，Ｊ＝７．４３，３．７２Ｈｚ，１Ｈ）５．５９ − ５．７６（ｍ，１Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝３．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．０４ − ７．１７（ｍ，２Ｈ）７．２８ − ７．３６（ｍ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝３．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，１．３７Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．６９，１．３７Ｈｚ，１Ｈ）

実施例１６６を、以下の表８に列挙する。
［実施例１６７］

５−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（トリフルオロ酢酸塩）

ステップ１：２−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン
無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（１．２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、ナトリウムクロロジフルオロアセテート（２．１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．２４ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２０時間、攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水との間で分割した。水層を、ＥｔＯＡｃを用いて逆抽出し、一つに集めた有機物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。粗物質を、クロマトグラフィーにより、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ充填シリカゲルカラム（４０ｇ）に通し、ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ、０％〜１０％の勾配を用いて溶離し精製して、２−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン（０．８９ｇ、４．０ｍｍｏｌ、５８％の収率）を無色の油として得た。ＥＳＩ（Ｍ＋１）２２５．８．

ステップ２：５−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン
５−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（中間体８３、５８ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、酢酸セシウム（２９７ｍｇ、１．５４８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン（１１５ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）、及び銅（１．２６９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を秤量して、マイクロ波バイアルに入れた。バイアルを排気して、窒素フラッシュした。ＤＭＳＯ（３１２μｌ）をその後に加え、混合物を、１００℃に２０時間、加熱した。混合物を、酢酸エチルを用いて希釈し、水酸化アンモニウム水溶液を用いて洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃを用いて２回、逆抽出し、一つに集めた有機物を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。粗生成物を、ＩＳＣＯ（１２ｇ）により、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜４０％の勾配、続いて逆相分取ＨＰＬＣにより、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉカラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１１０Å、１５０×３０ｍｍ、ＣＨ_３ＣＮ中、０．１％のＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、１５分間にわたり、３０％〜９５％の勾配、を用いて溶離して精製し、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として、黄色油として得た。収率：１．６ｍｇ、３．２７ｍｏｌ、１．３％の収率。 ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８．１１ − ８．１６（ｄ，Ｊ＝３．２２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝３．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．１２，Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．１２，９．５７Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝９．６５Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｔ，Ｊ＝４６．００Ｈｚ，１Ｈ），５．２２ − ５．３７（ｍ，１Ｈ），４．４８ − ４．６０（ｍ，１Ｈ），３．２４ − ３．４１（ｍ，２Ｈ），２．５７ − ２．７４（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）

実施例１６８〜１７２を以下の表８に列挙する。
［実施例１７３］

７，７−ジメチル−５−（ｔｒａｎｓ−３−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）シクロブチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン

ＤＭＳＯ（０．３ｍｌ）中、５−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オンジヒドロクロリド（中間体８３、５１ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１０２μｌ、０．５８５ｍｍｏｌ）、及び２−（メチルスルホニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（中間体７６）（４３．０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間、攪拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃと水を用いて、分液漏斗中で希釈した。水層を、ＥｔＯＡｃを用いて２回抽出した。一つに集めた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗溶液を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ１２ｇ、０〜７０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、７，７−ジメチル−５−（ｔｒａｎｓ−３−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）シクロブチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（３７ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、６０．４％の収率）を灰白色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．４６（ｓ，６Ｈ）２．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０３，９．３５，３．５１Ｈｚ，２Ｈ）３．３７ − ３．５５（ｍ，２Ｈ）５．３０（ｔ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）５．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１７ − ７．２５（ｍ，１Ｈ）７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０４，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）８．０５ − ８．１６（ｍ，２Ｈ）８．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．７５，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）

実施例１７４〜１７９を以下の表８に列挙する。
［実施例１８０］

５−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−メトキシフェニル）シクロプロピル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、及び５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−メトキシフェニル）シクロプロピル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン

ステップ１．２−（３−クロロピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−（３−メトキシフェニル）シクロプロピル）−２−メチルプロパンアミド
ＤＭＦ（０．９９７ｍｌ）とＤＣＭ（０．９９７ｍｌ）中、中間体２９（０．２ｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）、２−（３−メトキシフェニル）シクロプロパンアミン（ＦＳＳＩ、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ、０．１６３ｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（ジェンスクリプトコーポレーション社（ＧｅｎＳｃｒｉｐｔＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、０．４５５ｇ、１．１９６ｍｍｏｌ），ヒューニッヒ塩基（アルドリッチ社、０．６９６ｍｌ、３．９９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩、攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭを用いて希釈し、水とブラインで洗浄した。有機層をＢｉｏｔａｇｅサンプレット（２５ｇ）に充填した。精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、２−（３−クロロピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−（３−メトキシフェニル）シクロプロピル）−２−メチルプロパンアミド（０．１８３ｇ、０．５２９ｍｍｏｌ、５３％）が生じた。Ｍ＋１：３４６．０．

ステップ２．５−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−メトキシフェニル）シクロプロピル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、及び５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−メトキシフェニル）シクロプロピル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン
ＴＨＦ中、２−（３−クロロピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−（３−メトキシフェニル）シクロプロピル）−２−メチルプロパンアミド（０．１８３ｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（アルドリッチ社、０．１０２ｇ、１．０５８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩、攪拌した。反応混合物をＢｉｏｔａｇｅサンプレットに直接充填した。精製（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、生成物５−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−メトキシフェニル）シクロプロピル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オンと５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−メトキシフェニル）シクロプロピル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オンの混合物（０．１１１ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ、６８％の収率）が生じた。Ｍ＋１：３１０．０． ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．４５（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，６Ｈ）１．５４ − １．６３（ｍ，１Ｈ）１．６６ − １．７５（ｍ，１Ｈ）２．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８７，６．７２，３．５８Ｈｚ，１Ｈ）２．９３ − ３．０６（ｍ，１Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）６．７３ − ６．８３（ｍ，１Ｈ）６．８６ − ６．９７（ｍ，２Ｈ）７．１６ − ７．３１（ｍ，１Ｈ）８．１１（ｓ，２Ｈ）．
［実施例１８１］

（Ｒ）−１−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、及び（Ｓ）−１−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン

ステップ１．エチル２−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシプロパノエート
ＴＨＦ中、（２−クロロピリジン−３−イル）マグネシウムブロミドのグリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）溶液の調製：テトラヒドロフラン（１０．３９ｍｌ）中、３−ブロモ−２−クロロピリジン（シグマアルドリッチ社、０．５ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中、イソプロピルマグネシウムクロリドと塩化リチウムの錯体、１４％の溶液（アクロスオーガニクス社（ＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓ）、３．６８ｍｌ、３．３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で３時間、攪拌した。

上に調製したグリニャール溶液（ＴＨＦ中、およそ（２−クロロピリジン−３−イル）マグネシウムブロミド（０．５６４ｇ、２．６ｍｍｏｌ））に、ピルビン酸エチル（シグマアルドリッチ社、０．２８９ｍｌ、２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で２時間、攪拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌを用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。物質をさらに次のステップに進めた。Ｍ：２２９．９

ステップ２．２−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシプロパン酸
塩酸、３７％（シグマアルドリッチ社、２．７５ｍｌ、３３．５ｍｍｏｌ）中、エチル２−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシプロパノエート（０．２ｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）の溶液を、密封した管中で６０℃で一晩、加熱した。反応混合物を、ロトバップを用いて蒸発させ、真空ポンプにより乾燥させた。２−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシプロパン酸を含む残渣を、次のステップに進めた。Ｍ：２０１．９

ステップ３．Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−２−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシプロパンアミド
ＤＭＦ（０．８７０ｍｌ）とＤＣＭ（０．８７０ｍｌ）中、中間体１１（０．２２３ｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシプロパン酸ヒドロクロリド（０．２０７ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（ジェンスクリプト社、０．６６２ｇ、１．７４０ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（アルドリッチ社、１．２１６ｍｌ、６．９６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３日間、攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭを用いて希釈し水とブラインで洗浄した。有機層を、Ｂｉｏｔａｇｅサンプレット（２５ｇ）に充填した。精製（０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−２−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシプロパンアミド（０．０９４ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、２７％の収率）が生じた。Ｍ：４０２．９．

ステップ４．（Ｒ）−１−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、及び（Ｓ）−１−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
ジオキサン（０．９３３ｍｌ）中、Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−２−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシプロパンアミド（０．０９４ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、クロロ−（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（シグマアルドリッチ社、０．０１１ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（アルドリッチ社、０．０４５ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波バイアル中で、８０℃で一晩、加熱した。反応混合物を直接、Ｂｉｏｔａｇｅサンプレットに充填した。Ｂｉｏｔａｇｅによる精製（２５ｇカラム；０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、続いてＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣによる２回目の精製（ＧｅｍｉｎｉＧｒａｄｉｅｎｔ１０−７０法、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ１０ｕＣ１８カラム、１００×５０ｍｍ、溶媒（ｓｏｌｖｅｔｓ）：ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ、及び水／０．１％ＴＦＡ）により、混合物（Ｒ）−１−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、及び（Ｓ）−１−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（０．００５９ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、７％の収率）が生じた。Ｍ＋１：３６７．０． ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．５５（ｓ，３Ｈ）２．５３ − ２．７２（ｍ，２Ｈ）３．４８ − ３．６７（ｍ，２Ｈ）４．６３ − ４．７７（ｍ，１Ｈ）５．１８ − ５．３７（ｍ，１Ｈ）７．０３

‐７．１８（ｍ，１Ｈ）７．３２ − ７．４５（ｍ，１Ｈ）７．４６ − ７．６１（ｍ，２Ｈ）７．７１ − ７．７９（ｍ，１Ｈ）７．７９ − ７．８８（ｍ，１Ｈ）８．１９ − ８．３０（ｍ，１Ｈ）
［実施例１８２］

４−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン

ステップ１．ｃｉｓ−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート
ＤＣＭ（６．０６ｍｌ）中、中間体４７（０．６７ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（シグマアルドリッチ、１．１５５ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（アルドリッチ社、１．６８８ｍｌ、１２．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、攪拌した室温で一晩、攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭを用いて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を用いて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロトバップ上で１．４ｇの粗生成物を得た。物質を、さらに精製する前に次のステップに進めた。

ステップ２．ベンジル（ｔｒａｎｓ−３−（３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）シクロブチル）カルバメート
ＤＭＦ（３．００ｍｌ）中、ｃｉｓ−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．５６３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（ＦＳＳＩ、０．２２５ｇ、１．５００ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（ＥＭＤ、０．４１５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、５０℃で一晩、加熱した。反応混合物を、８５℃で３時間、その後、１１０℃で一晩、加熱した。反応混合物ＤＣＭを用いて希釈し、水とブラインを用いて洗浄した。Ｂｉｏｔａｇｅによる精製（０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により生成物を生じた。物質を次のステップに進めた。Ｍ＋１：３５３．９．

ステップ３．４−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
酢酸（１．２ｍｌ）中、ベンジル（ｔｒａｎｓ−３−（３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）シクロブチル）カルバメート（０．１５４ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸中、臭化水素、３３ｗｔ％（アルファエイサー社、アボカド社、ランカスター社、１．３０２ｍｌ、２３．９７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間、攪拌した。混合物を、１ＮのＮａＯＨ溶液を加えることによりクエンチし、ロトバップを用いて蒸発させ、真空ポンプにより一晩、乾燥させた。

残渣固体を、ＤＭＳＯ（１．８００ｍｌ）に懸濁させ、ヒューニッヒ塩基（アルドリッチ社、０．３０４ｍｌ、１．７４３ｍｍｏｌ）と２−クロロベンゾチアゾール（アルファエイサー社、０．０７４ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１２０℃に２４時間、加熱した。反応混合物を、ＤＣＭを用いて希釈し、水とブラインを用いて洗浄した。粗物質を、ＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣ（ＧｅｍｉｎｉＧｒａｄｉｅｎｔ１０−７０法、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ１０ｕＣ１８カラム、１００×５０ｍｍ、溶媒（ｓｏｌｖｅｔｓ）：ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ、及び水／０．１％ＴＦＡ）により２回、続いて、分取プレートＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、４−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．０２８ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、１８％の収率）を得た。Ｍ＋１：３５３．０． ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．３１ − ３．４４（ｍ，３Ｈ）４．６１（ｓ，３Ｈ）５．５５ − ５．７７（ｍ，１Ｈ）６．９３ − ７．０５（ｍ，１Ｈ）７．０５ − ７．１９（ｍ，１Ｈ）７．２９（ｓ，２Ｈ）７．３９ − ７．４８（ｍ，１Ｈ）７．５７ − ７．６８（ｍ，１Ｈ）７．９４ − ８．０９（ｍ，１Ｈ）．
［実施例１８３］

３−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン

酢酸（１．５５０ｍｌ）中、中間体ＸＸ（０．２２ｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸中、臭化水素、３３ｗｔ％（アルファエイサー社、アボガド社、ランカスター社、１．７３６ｍｌ、３２．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で１時間、攪拌した。混合物を、１ＮのＮａＯＨ溶液５ｍＬを加えることによりクエンチし、ロトバップを用いて蒸発させ、真空ポンプにより乾燥させた。残渣固体を、ＤＭＳＯ（２．３２５ｍｌ）に懸濁させ、ヒューニッヒ塩基（アルドリッチ社、０．４０６ｍｌ、２．３２５ｍｍｏｌ）と２−クロロベンゾキサゾール（シグマアルドリッチ社、０．０６６ｍｌ、０．５８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０℃に一晩、加熱した。反応混合物を、ＤＣＭを用いて希釈し、水とブラインを用いて洗浄した。粗物質をＢｉｏｔａｇｅ（０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５ｇカラム）により精製し、３−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（０．１０５ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ、５０％の収率）を得た。Ｍ＋１：３６２．０． ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ） δ ｐｐｍ０．９６ − １．０６（ｍ，２Ｈ）１．１５（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，２Ｈ）２．４５ − ２．６２（ｍ，２Ｈ）２．８６ − ２．９８（ｍ，１Ｈ）３．４７ − ３．６３（ｍ，２Ｈ）４．５７− ４．７０（ｍ，１Ｈ）５．２２ − ５．３９（ｍ，１Ｈ）６．９８ − ７．２１（ｍ，３Ｈ）７．２４ − ７．３４（ｍ，２Ｈ）７．４６ − ７．５５（ｍ，２Ｈ）８．０２ − ８．１０（ｍ，１Ｈ）．
［実施例１８４］

１−シクロプロピル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（キナゾリン−２−イルアミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン

ステップ１．３−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンヒドロクロリド
ジオキサン（３．２５ｍｌ）中、中間体７５（０．５６ｇ、１．６２６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中、塩化水素、４．０Ｍ溶液（シグマアルドリッチ社、２．０３２ｍｌ、８．１３ｍｍｏｌ）を、室温で５時間、加えた。反応混合物を、ロトバップを用いて蒸発させ、揮発物溶媒を除去した。残渣を、真空ポンプ上で一晩、乾燥させ、次のステップに進めた。Ｍ＋１：２４５．０．

ステップ２．１−シクロプロピル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（キナゾリン−２−イルアミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
ＤＭＳＯ（３．２６ｍｌ）中、３−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンヒドロクロリド（０．４５８ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（アルドリッチ社、１．１３９ｍｌ、６．５２ｍｍｏｌ）、及び２−クロロキナゾリン（ウォーターストーン社（Ｗａｔｅｒｓｔｏｎｅ）、０．３２２ｇ、１．９５６ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃に一晩、加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、水とブラインを用いて洗浄した。Ｂｉｏｔａｇｅ（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２５ｇのＢｉｏｔａｇｅカラム）による精製により、１−シクロプロピル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（キナゾリン−２−イルアミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（０．２４４ｇ、０．６０１ｍｍｏｌ、３７％の収率）を得た。Ｍ＋１：３７３．０． ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ） δ ｐｐｍ０．９３ − １．０３（ｍ，３Ｈ）１．０６ − １．１９（ｍ，３Ｈ）２．４７ − ２．６４（ｍ，２Ｈ）２．８５ − ３．００（ｍ，２Ｈ）３．４２ − ３．６０（ｍ，２Ｈ）５．２５ −

５．４５（ｍ，１Ｈ）７．０４ − ７．２０（ｍ，１Ｈ）７．２０ − ７．３５（ｍ，１Ｈ）７．４８ − ７．６４（ｍ，３Ｈ）７．６４ − ７．８３（ｍ，３Ｈ）７．９９ − ８．１４（ｍ，１Ｈ）８．９９ − ９．１２（ｍ，１Ｈ）．
［実施例１８５］

１−シクロプロピル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン

酢酸（１．５５０ｍｌ）中、中間体７５（０．２２ｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸中、臭化水素、３３ｗｔ％（アルファエイサー社、アボガド社、ランカスター社、１．７３６ｍｌ、３２．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で１時間、攪拌した。混合物を、１ＮのＮａＯＨ溶液５ｍＬを加えることによりクエンチし、ロトバップを用いて蒸発させ、真空ポンプにより乾燥させた。残渣固体を、ＤＭＳＯ（２．３２５ｍｌ）中に懸濁させ、ヒューニッヒ塩基（アルドリッチ社、０．４０６ｍｌ、２．３２５ｍｍｏｌ）と２−クロロ−５−フルオロ−ベンゾチアゾール（０．１０９ｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０℃に一晩、加熱した。反応混合物をその後、ＤＣＭを用いて希釈し、水とブラインを用いて洗浄した。粗物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２５ｇカラム）により精製し、１−シクロプロピル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（０．１２６ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ、５５％の収率）を得た。Ｍ：３９５．９． ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ） δ ｐｐｍ０．９０ − １．０７（ｍ，２Ｈ）１．１１ − １．２２（ｍ，２Ｈ）２．４５ − ２．６２（ｍ，２Ｈ）２．８３ − ３．０２（ｍ，１Ｈ）３．４６ − ３．６３（ｍ，２Ｈ）４．５３ − ４．６５（ｍ，１Ｈ）５．２１ − ５．３９（ｍ，１Ｈ）６．７４ − ６．８８（ｍ，１Ｈ）７．０３ − ７．１４（ｍ，１Ｈ）７．１４ − ７．２５（ｍ，１Ｈ）７．４３ − ７．５９（ｍ，３Ｈ）８．００ − ８．１４（ｍ，１Ｈ）
［実施例１８６］

１−シクロプロピル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン

酢酸（１．５５０ｍｌ）中、中間体７５（０．２２ｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸中、水素臭化物、３３ｗｔ％（アルファエイサー社、アボガド社、ランカスター社、１．７３６ｍｌ、３２．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間、攪拌した。混合物その後、１ＮのＮａＯＨ溶液５ｍＬを加えることによりクエンチし、ロトバップを用いて蒸発させ、真空ポンプにより乾燥させた。残渣固体を、ＤＭＳＯ（２．３２５ｍｌ）に懸濁させ、ヒューニッヒ塩基（アルドリッチ社、０．４０６ｍｌ、２．３２５ｍｍｏｌ）と２−クロロ−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール（シグマアルドリッチ社、０．１０９ｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０℃に一晩、加熱した。反応混合物を、ＤＣＭを用いて希釈し、水とブラインを用いて洗浄した。粗物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２５ｇカラム）により精製し、１−シクロプロピル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（０．０７５ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、３２％の収率）を得た。Ｍ：３９５．９。 ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ０．９７ − １．０８（ｍ，２Ｈ）１．０８ − １．２０（ｍ，２Ｈ）２．４４ − ２．６０（ｍ，２Ｈ）２．８３ − ２．９６（ｍ，１Ｈ）３．４３ − ３．６５（ｍ，２Ｈ）５．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．９９，７．９７Ｈｚ，１Ｈ）５．５８ − ５．６７（ｍ，１Ｈ）６．９２ − ７．０９（ｍ，２Ｈ）７．２９ − ７．４１（ｍ，２Ｈ）７．４４ − ７．５３（ｍ，１Ｈ）７．９９ − ８．１２（ｍ，１Ｈ）
表８：実施例１５８〜１５９、１６１、１６３〜１６４、１６６、１６８〜１７２、１７４〜１７９、１８７〜１９６、２０７、２１０〜２１１、及び２２２〜２２５の調製

そして名称は以下のとおりである：

［実施例１９７］

５−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルオキシ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン

ステップ１：５−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン、及び５−（ｃｉｓ−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、２−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸（中間体２９）（１．５ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）、３−（ベンジルオキシ）シクロブタンアミン（１．４５８ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．６９８ｍｌ、９．７２ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３．１３ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩、攪拌した。Ｈ_２Ｏを加え、混合物を、ＤＣＭ（３回×）を用いて抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗物質を、ｐ−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．５９ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間、攪拌した。Ｈ_２Ｏを加え、ＥｔＯＡｃ（３回×）を用いて抽出した。抽出物を、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、ＩＳＣＯ（２０％のＥｔＯＡｃヘキサン）により精製して、表題化合物であるｃｉｓ異性体（４５０ｍｇ、１８．５％）とｔｒａｎｓ異性体（４５０ｍｇ、１８％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３２４。ｔｒａｎｓ及びｃｉｓ異性体をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により分離し、ｃｉｓ異性体を、さらに精製することなく使用した。

ステップ２：５−（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、５−（ｃｉｓ−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（０．２０５ｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）、及びジヒドロキシパラジウム（０．０９２ｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ_２風船下、室温で一晩、水素付加した。触媒をろ過して除き、ろ液を濃縮し、ＩＳＣＯ（６５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、表題化合物（５５ｍｇ、３７％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：２３４．１．

ステップ３：５−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルオキシ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン
０℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中、５−（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（０．０２２ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０３０ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシベンゾチアゾール（０．０１７ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＤＩＡＤ（０．０２８ｍＬ、０．１４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩、攪拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を濃縮してＨ_２Ｏを最小限にし、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、灰白色の固体を集めて乾燥させた（１８．５ｍｇ、５３．５％）。ＭＳ（Ｍ＋１）：３６７．１． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ） δ ｐｐｍ８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．７Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ），７．１９ − ７．３４（１Ｈ，ｍ），５．７９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．０，３．５Ｈｚ），５．２５ − ５．４２（１Ｈ，ｍ），３．４０ − ３．５６（２Ｈ，ｍ），２．６８ − ２．８６（２Ｈ，ｍ），１．３８ − １．５０（６Ｈ，ｍ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：３６７．１．
［実施例１９８］

５−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピぺリジン−４−イル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン

ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中、７，７−ジメチル−５−（ピぺリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オンヒドロクロリド（中間体７８）（０．１０７ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１８３ｇ、１．３２４ｍｍｏｌ）、及び２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール（０．０７７ｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）の混合物を、１１００Ｃで２時間、加熱した。反応混合物を冷却し、Ｈ_２Ｏを加え、ＤＣＭ（３回×）を用いて抽出した。有機抽出物Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、逆相ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を濃縮してＨ_２Ｏを最小限にし、飽和水性ＮａＨＣＯ_３を用いて中和した。白色固体を集め、Ｈ_２Ｏを用いて洗浄し、乾燥させて、表題化合物（６７ｍｇ、４７％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３８０． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δｐｐｍ８．０４ − ８．１９（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２１ − ７．３５（１Ｈ，ｍ），６．９８ − ７．１４（１Ｈ，ｍ），４．４６ − ４．６５（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），３．３２ − ３．４１（２Ｈ，ｍ），２．５２ − ２．６２（２Ｈ，ｍ），１．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），１．３３（６Ｈ，ｓ）
［実施例１９９］

５−（１−（６−フルオロキノリン−２−イル）ピぺリジン−４−イル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン

ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中、７，７−ジメチル−５−（ピぺリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オンヒドロクロリド（中間体７８）（０．１１７ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）、６−フルオロキノリン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（０．１３４ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．２５３ｍｌ、１．４４８ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１時間、加熱した。反応混合物を冷却し、Ｈ_２Ｏを加え、混合物を、ＤＣＭ（３回ｘ）を用いて抽出した。有機抽出物を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し，ＩＳＣＯ（０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（８１ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３９２．１． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ８．１１ − ８．１３（１Ｈ，ｍ），８．０８ − ８．１０（１Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．３Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．９Ｈｚ），７．４０ − ７．４５（１Ｈ，ｍ），７．３５ − ７．４０（１Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．４８ − ４．６３（１Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），２．３６ − ２．４８（２Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），１．２７ − １．３６（６Ｈ，ｍ）．
［実施例２００］

５−（１−（７−クロロキナゾリン−２−イル）ピぺリジン−４−イル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン

ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中、７，７−ジメチル−５−（ピぺリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オンヒドロクロリド（中間体７８）（０．１５０ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、中間体５７）、２，７−ジクロロキナゾリン（０．１２７ｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．２５７ｇ、１．８５７ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で２時間、加熱した。反応混合物を冷却し、Ｈ_２Ｏを加え、固体を集め、ＩＳＣＯ（３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物（１６５ｍｇ、７６％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：４０９． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ９．２５（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．２，４．０Ｈｚ），２．９２ − ３．１５（２Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．６，４．４Ｈｚ），１．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），１．３２（６Ｈ，ｓ）．
［実施例２０１］

５−（１−（６−フルオロキナゾリン−２−イル）ピぺリジン−４−イル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン

ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中、７，７−ジメチル−５−（ピぺリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オンヒドロクロリド（中間体７８）（０．０８８ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−フルオロキナゾリン（０．０６３ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．１２９ｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で一晩、加熱した。混合物を冷却し、Ｈ_２Ｏを加え、固体を集め、乾燥させ、ＩＳＣＯ（４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物（４３ｍｇ、３５％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３９３． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δｐｐｍ９．２３（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），７．６２ − ７．７４（２Ｈ，ｍ），７．４６ − ７．６２（１Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．４７ − ４．６７（１Ｈ，ｍ），２．９７ − ３．１４（２Ｈ，ｍ），２．３６ − ２．４８（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），１．３２（６Ｈ，ｓ）．
［実施例２０２］

７，７−ジメチル−５−（１−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピぺリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン

ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中、７，７−ジメチル−５−（ピぺリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オンヒドロクロリド（中間体７８）（０．０８８ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（０．０８９ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．１７２ｇ、１．２４５ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で一晩、加熱した。反応混合物を冷却し、Ｈ_２Ｏを加え、固体を集め、乾燥させ、ＩＳＣＯ（３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物（９３．５ｍｇ、６７％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：４４８． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δｐｐｍ８．２７（１Ｈ，ｓ），８．０３ − ８．１８（２Ｈ，ｍ），７．５２ − ７．６８（２Ｈ，ｍ），４．５１ − ４．６８（１Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），３．３６ − ３．４９（２Ｈ，ｍ），２．５２ − ２．６１（２Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），１．３３（６Ｈ，ｓ）．
［実施例２０３］

３，３−ジメチル−１−（ｔｒａｎｓ−３−（（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン

３，３−ジメチル−１−（ｔｒａｎｓ−３−（（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３ｈ）−オンを、方法Ｂ７により、出発物質の１−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンヒドロクロリド（中間体２６、０．１００ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−４−メチルチアゾール（０．０５８５ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を、１２０℃で９６時間、使用して調製した。Ｍ＋１：３２９．１． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．３８（ｓ，６Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）２．３３ − ２．４２（ｍ，２Ｈ）３．３８ − ３．４９（ｍ，２Ｈ）４．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．２７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）５．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．０９（ｓ，１Ｈ）６．９６（ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝５．３０Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例２０４］

３，３−ジメチル−１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン

３，３−ジメチル−１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３ｈ）−オンを、方法Ｂ７により、出発物質の１−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンヒドロクロリド（中間体２６、０．１００ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）と２−クロロ−５−フェニルチアゾール（０．０６４３ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を、１２０℃で９６時間、使用して調製した。Ｍ＋１：３９１．１． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．３１（ｓ，６Ｈ）２．３１ − ２．４０（ｍ，２Ｈ）３．２１ − ３．３１（ｍ，２Ｈ）４．３４ − ４．４３（ｍ，１Ｈ）５．１７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．２４，５．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．１７ − ７．２２（ｍ，１Ｈ）７．３５（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝７．７０，７．７０Ｈｚ，２Ｈ）７．４５（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）７．５２（ｓ，１Ｈ）７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．２４，１．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．２８，１．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝６．２０Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例２０５］

３，３−ジメチル−１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン

３，３−ジメチル−１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンを、方法Ｂ７により、出発物質の１−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンヒドロクロリド（中間体２６、０．１００ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−５−メチルチアゾール（０．０５８５ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を１２０℃で１９２時間、使用して、調製した。Ｍ＋１：３２９．１． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．３１（ｓ，６Ｈ）２．２３（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，３Ｈ）２．２４ − ２．３３（ｍ，２Ｈ）３．１６ − ３．２７（ｍ，２Ｈ）４．２３ − ４．３３（ｍ，１Ｈ）５．１４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）６．７１（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．２４，５．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．２４，１．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．１８，１．６６Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例２０６］

方法Ｇ１
６−フルオロ−１−メチル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（キナゾリン−２−イルアミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（６−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）シクロブチル）カルバメート
メチル（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）（メチル）カルバメート（中間体３７、０．３４３ｇ、１．５６９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）カルバメート（０．２９２ｇ、１．５６９ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（０．１２５ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３７７ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中で混合した。反応混合物を５０℃に加熱し、３０分間、攪拌した。反応混合物水を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて１回、抽出した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中、ＥｔＯＡｃを用いて溶離して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（６−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２ｈ）−イル）シクロブチル）カルバメート（０．２５０ｇ、０．７４３ｍｍｏｌ、４７．４％の収率）を白色固体として得た。

ステップ２：３−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンヒドロクロリド
塩化水素（１，４−ジオキサン中、４．０Ｍ、１．８４３ｍＬ、７．３７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（６−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）シクロブチル）カルバメート（０．２４８ｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に加えた。反応混合物を、室温で５時間、攪拌した。反応混合物を濃縮し、３−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−６−フルオロ−１−メチル−１ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３ｈ）−オンヒドロクロリド（０．２１０ｇ、０．７７０ｍｍｏｌ、１０４％の収率）を白色固体として得た。Ｍ＋１：２３７．１．

ステップ３：６−フルオロ−１−メチル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（キナゾリン−２−イルアミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
３−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンヒドロクロリド（０．１０５ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、２−クロロキナゾリン（０．０７６ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６８ｍＬ、１．５４０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中で混合した。反応混合物を１２０℃に温め、３時間、攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中、ＥｔＯＡｃを用いて溶離し精製して、６−フルオロ−１−メチル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（キナゾリン−２−イルアミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３ｈ）−オン（０．０５４ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、３８．５％の収率）を黄色の固体として得た。Ｍ＋１：３６５．１． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ２．４２ − ２．５０（ｍ，２Ｈ）３．２５ − ３．３４（ｍ，２Ｈ）３．３５（ｓ，３Ｈ）４．６３ − ４．７４（ｍ，１Ｈ）５．２５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．２２ − ７．２７（ｍ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）７．６４ − ７．７３（ｍ，２Ｈ）７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０２，０．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｔ，Ｊ＝２．２５Ｈｚ，１Ｈ）９．１５（ｓ，１Ｈ）．
［実施例２０８］

方法Ｇ２
１−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−３，３，５−トリフルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン

ステップ１：３，３，５−トリフルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
過酸化水素（３０％水溶液、０．９８４ｍＬ、９．６３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２４ｍＬ）中、２−アミノ−５−フルオロピリジン（０．５４０ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、フェロセン（０．０９０ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、及びエチルブロモジフルオロアセテート（１．８６２ｍＬ、１４．４５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、アルゴン雰囲気下で滴下して加えた。混合物を、室温で１８時間、攪拌した。硫酸（０．５１４ｍＬ、９．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で２４時間、攪拌した。反応混合物水を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中、ＥｔＯＡｃを用い溶離して精製し、表題化合物（０．２４８ｇ、１．３１８ｍｍｏｌ、２７．４％の収率）を褐色固体として得た。１：１８９．１．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（３，３，５−トリフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル）カルバメート
３，３，５−トリフルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（０．２４８ｇ、１．３１８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（０．２４７ｇ、１．３１８ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（０．５１９ｇ、１．９７８ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（５ｍＬ）中で混合した。混合物を０℃に冷却した後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．３８９ｍＬ、１．９７８ｍｍｏｌ）を、注射器に通して滴下して加えた。反応混合物を室温に温め、２２時間、攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中、ＥｔＯＡｃを用いて溶離し精製して、表題化合物（０．２４１ｇ、０．６７４ｍｍｏｌ、５１．２％の収率）を白色固体として得た。

ステップ３：１−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−３，３，５−トリフルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンヒドロクロリド
塩化水素（１，４−ジオキサン中、４．０Ｍ、１．６８６ｍＬ、６．７４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（３，３，５−トリフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル）カルバメート（０．２４１ｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に加えた。反応混合物を、室温で２．５時間、攪拌した。さらなる１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を加え、反応混合物をさらに２０時間、攪拌した。反応混合物を濃縮し、表題化合物（０．２１０ｇ、０．７１５ｍｍｏｌ、１０６％の収率）を白色固体として得た。Ｍ＋１：２５８．０．

ステップ４：１−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−３，３，５−トリフルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
１−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−３，３，５−トリフルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンヒドロクロリド（０．１０５ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、２−クロロベンゾチアゾール（０．０７２８ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４９ｍＬ、１．４３０ｍｍｏｌ）を、密封した管中で、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に混合した。反応混合物を、１２０℃で１．５時間、攪拌した．反応混合物を室温に冷却し、水を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を分離し、飽和水性塩化ナトリウムを用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中、ＥｔＯＡｃを用いて溶離し精製して、表題化合物（０．０３２ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、２２．９％の収率）を白色固体として得た。Ｍ＋１：３９１．１． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．４６ − ２．５６（ｍ，２Ｈ）３．３７ − ３．４８（ｍ，２Ｈ）４．５８（ｍ，Ｊ＝３．５０Ｈｚ，１Ｈ）５．２３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１２（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｔ，Ｊ＝７．７３Ｈｚ，１Ｈ）７．５６ − ７．６６（ｍ，３Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）．
［実施例２０９］

方法Ｇ３
６−フルオロ−３−（ｔｒａｎｓ−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン

ステップ１：５−フルオロ−Ｎ３−メチルピリジン−２，３−ジアミン
２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロピリジン（１．１２７ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）とＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（０．１４１ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で混合した。メチルアミン（ＴＨＦ中、２．０Ｍ、４．４３ｍｌ、８．８５ｍｍｏｌ）とリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中、１．０Ｍ、１４．７５ｍｌ、１４．７５ｍｍｏｌ）を、注射器に通してゆっくりと加え、反応混合物を室温で３．５時間、攪拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いてクエンチし、ＤＣＭ対ＭｅＯＨの９：１混合物を用いて３回、抽出した。一つに集めた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中、アセトンにより溶離して精製し、表題化合物（０．４９７ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、５９．７％の収率）を褐色固体として得た。Ｍ＋１：１４２．１．

ステップ２：６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
５−フルオロ−Ｎ３−メチルピリジン−２，３−ジアミン（０．３９９ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）と１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．９１７ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中で混合した。反応混合物を、６０℃で３時間、攪拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて３回、抽出した。一つに集めた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた粗褐色固体を、ＤＣＭを用いて粉砕し、ろ過して、表題化合物（０．３０４ｇ、１．８１９ｍｍｏｌ、６４．３％の収率）を灰色固体として得た。Ｍ＋１：１６８．１．

ステップ３：３−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンヒドロクロリド
６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（０．３７７ｇ、２．２５６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（０．４２２ｇ、２．２５６ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（０．８８７ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（８ｍＬ）中で混合した。混合物を０℃に冷却した後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．６６５ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を、注射器に通して滴下して加えた。反応混合物を室温に温め、４時間、攪拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中、アセトンを用いて溶離し精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（６−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）シクロブチル）カルバメート（１．１３６ｇ）を白色固体として得た。物質を、さらに精製することなく使用した。

塩化水素（１，４−ジオキサン中、４．０Ｍ、８．４４ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中、粗ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（６−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）シクロブチル）カルバメート（１．１３６ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に加えた。反応混合物を、室温で５時間、攪拌した。反応混合物を部分的に、真空中で濃縮した。得られた沈殿物をろ過して、３−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３ｈ）−オンヒドロクロリド（０．４６９ｇ、１．７２０ｍｍｏｌ、７６．２％の収率）を灰白色の固体として得た。Ｍ＋１：２３７．１．

ステップ４：６−フルオロ−３−（ｔｒａｎｓ−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
３−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンヒドロクロリド（０．１００ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−フルオロベンゾチアゾール（０．０８３ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５５ｍＬ、１．４６７ｍｍｏｌ）を、密封した管中、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中で混合した。反応混合物を、１２０℃で５時間、攪拌した。反応混合物を、室温に冷却し、水を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中、ＥｔＯＡｃを用いて溶離し精製して、表題化合物（０．０６２ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、４３．６％の収率）を、灰白色の固体として得た。Ｍ＋１：３８８．１． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ２．４０ − ２．４９（ｍ，２Ｈ）３．２５ − ３．３４（ｍ，２Ｈ）３．３６（ｓ，３Ｈ）４．５０ − ４．５９（ｍ，１Ｈ）５．２１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｔｄ，Ｊ＝９．１０，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，４．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．６２ − ７．７１（ｍ，２Ｈ）８．０５（ｔ，Ｊ＝２．２５Ｈｚ，１Ｈ）８．５７（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例２１０〜２１１を上の表８に列挙する。
［実施例２１２］

１−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−３，３−ジフルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン

ステップ１：５−ブロモ−３，３−ジフルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
過酸化水素（３０％水溶液、２．０１９ｍＬ、１９．７７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中、２−アミノ−５−ブロモピリジン（１．７１ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）、フェロセン（０．１８４ｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）、及びエチルブロモジフルオロアセテート（３．８２ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、滴下して加えた。反応混合物を、室温で２３時間、攪拌した。硫酸（１．０５４ｍＬ、１９．７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で７２時間、攪拌した。反応混合物を、水を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中、ＥｔＯＡｃを用いて溶離し精製して、表題化合物（１．１９ｇ、４．７８ｍｍｏｌ、４８．４％の収率）を明紫色固体として得た。Ｍ＋１：２４８．９．

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（５−ブロモ−３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル）カルバメート
５−ブロモ−３，３−ジフルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（１．１９ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（０．８９５ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１．８８ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（１８ｍＬ）中で混合した。混合物を、０℃に冷却した後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．４０９ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）を注射器に通して滴下して加えた。反応混合物を室温に温め、１９時間、攪拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を分離して、飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに通して、ヘキサン中、ＥｔＯＡｃを用いて溶離し精製して、表題化合物（０．４７７ｇ、１．１４１ｍｍｏｌ、２３．９％の収率）を白色固体として得た。

ステップ３：１−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−３，３−ジフルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンヒドロブロミド
パラジウム（活性炭上、１０重量パーセント、０．０６０７ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（５−ブロモ−３，３−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル）カルバメート（０．４７７ｇ、１．１４１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を水素雰囲気（風船）下に置き、室温で７時間、攪拌した。反応混合物を、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通してろ過し、濾液を濃縮した。得られた白色固体を、ＤＣＭを用いて粉砕し、ろ過して、表題化合物（０．０８４ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ、２３．０％の収率）を白色固体として得た。Ｍ＋１：２４０．１．

ステップ４：１−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−３，３−ジフルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
１−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−３，３−ジフルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンヒドロブロミド（０．０８４ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、２−クロロベンゾチアゾール（０．０５３４ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８３ｍＬ、１．０５０ｍｍｏｌ）を、密封した管中、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中で混合した。反応混合物を、１２０℃で２時間、攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中、ＥｔＯＡｃを用いて溶離し精製して、表題化合物（０．０３０ｇ、０．０８１、３０．７％の収率）を白色固体として得た。Ｍ＋１：３７３．１． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ２．３９ − ２．４９（ｍ，２Ｈ）３．１９ − ３．３０（ｍ，２Ｈ）４．４８ − ４．５８（ｍ，１Ｈ）５．１０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．２１ − ７．２６（ｍ，１Ｈ）７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．３４，５．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．４３，１．３７Ｈｚ，１Ｈ）８．５１ − ８．５６（ｍ，２Ｈ）．
［実施例２１３］

１−シクロプロピル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン

ステップ１：２−クロロ−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール
丸底フラスコに、ＡＣＮ中、２−アミノ−６−フルオロベンゾチアゾール（１．００１７ｇ、５．９６ｍｍｏｌ、シグマアルドリッチ社）、塩化銅（ＩＩ）（１．２０１ｇ、８．９３ｍｍｏｌ、シグマアルドリッチ社）、及び亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０６３ｍｌ、８．９３ｍｍｏｌ、アクロスオーガニクス社）を加え、６５℃で２時間、加熱した。反応混合物を１ＮのＨＣｌを用いて希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機抽出物を水、飽和（ｓａｔｄ）ＮａＣｌを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、表題化合物（０．９２４９ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、８３％の収率）を得た。 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍｓ７．４５（ｔｄ，Ｊ＝９．１０，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）７．９７ − ８．０７（ｍ，２Ｈ）

ステップ２：１−シクロプロピル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン
ガラス製マイクロ波反応容器に、ＤＭＳＯ（１．５１８ｍｌ）中、１−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンヒドロクロリド（中間体７９、０．１２８３ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール（０．０９４ｇ、０．５０１ｍｍｏｌ、ステップ１）、ＤＭＡＰ（０．０５６ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ、シグマアルドリッチ社）、及びジイソプロピルアミン（０．２３８ｍｌ、１．３６６ｍｍｏｌ、シグマアルドリッチ社）を入れ、９０℃で２０時間、加熱した。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣにより、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉカラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１１０Å、１００×５０ｍｍ、ＣＨ_３ＣＮ中、０．１％のＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、１２分にわたり勾配１０％〜９０％、を用いて精製した。生成物のピークを含有する画分を、真空中で濃縮した。生成物をＤＣＭに吸収させ、ＳｉｌｉｃｙｌｅＳｉ−ｃａｒｂｏｎａｔｅカートリッジ上に充填して、いかなる塩も除去し、表題化合物（６１．２ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、３３．９％の収率）を得た。ＬＣＭＳは、１．７３２分に生成物ピークを示した（ｍ＋１＝３９７．０）．

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ０．９６ − １．０９（ｍ，４Ｈ）２．４６（ｔ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，２Ｈ）２．９７（ｔｔ，Ｊ＝７．０９，３．６７Ｈｚ，１Ｈ）３．２０ − ３．３１（ｍ，２Ｈ）４．４９ − ４．６１（ｍ，１Ｈ）５．１６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｔｄ，Ｊ＝９．１０，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，４．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）７．９６ − ７．９９（ｍ，１Ｈ）７．９９ − ８．０１（ｍ，１Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例２１４］

５−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン

丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（２．３８６ｍｌ）中、５−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（中間体３０、０．１６６３ｇ、０．７１６ｍｍｏｌ、

）、２−クロロベンゾチアゾール［ｄ］オキサゾール（０．１３２ｇ、０．８５９ｍｍｏｌ、シグマアルドリッチ社）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．２４９ｍｌ、１．４３２ｍｍｏｌ、シグマアルドリッチ社）を加え、９０℃で１７時間、攪拌した。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣを用い、ＣＨ_３ＣＮ中、０．１％のＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、１５分にわたり勾配１０％〜９０％、により精製した。生成物をＤＣＭ中に取り込み、ＳｉｌｉｃｙｃｌｅＳｉ−ｃａｒｂｏｎａｔｅカートリッジ上に充填して、いかなる塩も除去し、５−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（３２．２ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、１２．８７％の収率）を得た。ＬＣＭＳは、１．６２５分に生成物ピークを示した（ｍ＋１＝３５０．０）。 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．３４（ｓ，６Ｈ）２．４２ − ２．４８（ｍ，１Ｈ）３．１８ − ３．２９（ｍ，２Ｈ）４．４７ − ４．６０（ｍ，１Ｈ）５．１７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）６．９５ − ７．０４（ｍ，１Ｈ）７．１２（ｔｄ，Ｊ＝７．６３，０．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｄ，Ｊ＝３．３３Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝３．１３Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例２１５］

５−（ｃｉｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン

ステップ１：Ｎ−（ｃｉｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−２−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド
丸底フラスコに、ＤＣＭ（２．０６０ｍｌ）中、ｃｉｓ−Ｎ^１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）シクロブタン−１，３−ジアミン（中間体３２、０．３０１０ｇ、１．０３０ｍｍｏｌ）、２−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸（中間体２９、０．２４８ｇ、１．２３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．５０９ｇ、１．３３９ｍｍｏｌ、ジェンスクリプト社）、及びトリエチルアミン（０．５７３ｍｌ、４．１２ｍｍｏｌ、シグマアルドリッチ社）を加え、室温で４時間、攪拌した。反応混合物を、水を用いて希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて抽出した。有機抽出物を水、飽和ＮａＨＣＯ_３、飽和ＮａＣｌを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物（５９２．４ｍｇ）をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、クロマトグラフィーにかけ、ＢｉｏｔａｇｅＳＮＡＰＨＰ−シリカゲルカラム（５０ｇ）に通して、ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ、１０％〜１００％の勾配を用いて溶離し、表題化合物（０．３１８１ｇ、０．７９１ｍｍｏｌ、７７％の収率）を得た。ＬＣＭＳは、１．５３６分に生成物ピークを示した（ｍ＋１＝４０１．９）。 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．５２（ｓ，４Ｈ）１．８８ − ２．０３（ｍ，１Ｈ）２．６０ − ２．６９（ｍ，１Ｈ）３．８７ − ４．０３（ｍ，１Ｈ）６．９７ − ７．０７（ｍ，１Ｈ）７．１８ − ７．２６（ｍ，１Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．６３ − ７．７１（ｍ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．６８（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）．

ステップ２：５−（ｃｉｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン
ガラス製マイクロ波反応容器に、無水ジオキサン（０．７９１ｍｌ）中、Ｎ−（ｃｉｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−２−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド（０．３１８１ｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓプレ触媒（０．０３５ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、ストレムケミカルズ社（ＳｔｒｅｍＣｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．））、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１５２ｇ、１．５８３ｍｍｏｌ、シグマアルドリッチ社）を加え、８０℃で５時間、攪拌した。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣを用い、ＣＨ_３ＣＮ中、０．１％のＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ中、１２分にわたり勾配１０％〜９０％、により精製した。集めた画分を蒸発させ、残渣をＤＣＭ中に取り込み、ＳｉｌｉｃｙｃｌｅＳｉ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅカートリッジに通してろ過し、いかなる塩も除去して、表題化合物（１３９．２ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ、４８．１％の収率）を得た。ＬＣＭＳは、１．６０７分に生成物ピークを示した（ｍ＋１＝３６６．０）。 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．３５（ｓ，６Ｈ）２．７４（ｑｄ，Ｊ＝７．８６，２．６４Ｈｚ，２Ｈ）３．００（ｑｄ，Ｊ＝９．１３，２．７４Ｈｚ，２Ｈ）４．１２ − ４．２７（ｍ，１Ｈ）４．５５ − ４．６９（ｍ，１Ｈ）７．０４（ｔｄ，Ｊ＝７．５８，１．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｔｄ，Ｊ＝７．６８，１．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．３６ − ７．４４（ｍ，１Ｈ）７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，０．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．１５ − ８．２３（ｍ，２Ｈ）８．４９（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例２１６］

１−（ｃｉｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン

ステップ１：Ｎ^２−（ｃｉｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−Ｎ^３−メチルピラジン−２，３−ジアミン
ガラス製マイクロ波反応容器に、ジオキサン（１．１７７ｍｌ）中、ｃｉｓ−Ｎ^１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ^３−（３−クロロピラジン−２−イル）シクロブタン−１，３−ジアミン（中間体８１、０．１９５２ｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２２６ｇ、２．３５３ｍｍｏｌ、シグマアルドリッチ社）、及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（７．０５ｍｇ、８．８２μｍｏｌ、ストレムケミカルズ社）、及びＴＨＦ（１．４７１ｍｌ、２．９４ｍｍｏｌ、シグマアルドリッチ社）中、メタンアミン２．０Ｍの溶液を加え、５０℃で３時間、攪拌した。粗生成物を、シリカゲルのプラグ上に吸着させ、ＢｉｏｔａｇｅＳＮＡＰＨＰ−シリカゲルカラム（２５ｇ）に通してクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、１％〜８％ＭｅＯＨの勾配を用いて溶離して、表題化合物（１１０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ、５７．３％の収率）を得た。ＬＣＭＳは、１．２６分に生成物ピークを示した（ｍ＋１＝３２７．０）。 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．８２ − １．９５（ｍ，２Ｈ）２．８０ − ２．９１（ｍ，５Ｈ）４．００ − ４．１８（ｍ，２Ｈ）６．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．３８（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｔｄ，Ｊ＝７．６３，１．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝３．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．２１ − ７．２８（ｍ，２Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，０．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ）．

ステップ２：１−（ｃｉｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン
丸底フラスコに、ＤＣＭ（１．１ｍＬ）中、Ｎ^２−（ｃｉｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−Ｎ３−メチルピラジン−２，３−ジアミン（０．１１００ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０８２ｍＬ、シグマアルドリッチケミカルカンパニー社）を加え、−４０℃で３０分、攪拌した。トリホスゲン（０．１２０ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ、シグマアルドリッチ社）を加え、３０分間、攪拌した。温度を０℃にし、５時間、攪拌放置した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウムを用いて希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて抽出した。有機抽出物を、水、飽和ＮａＣｌを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのプラグ上に吸着させ、ＢｉｏｔａｇｅＳＮＡＰＨＰ−シリカゲルカラム（２５ｇ）に通してクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中、４０％〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶離して、表題化合物（０．０３５２ｇ、０．１００ｍｍｏｌ、２９．６％の収率）を得た。ＬＣＭＳは、１．５１分に生成物ピークを示した（ｍ＋１＝３５３．０）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ２．７２ − ２．８５（ｍ，１Ｈ）２．９４ − ３．０８（ｍ，１Ｈ）３．３４（ｓ，２Ｈ）４．１４ − ４．２８（ｍ，１Ｈ）４．６２ − ４．７６（ｍ，１Ｈ）６．９８ − ７．０７（ｍ，１Ｈ）７．１９ − ７．２６（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．６４ − ７．７１（ｍ，１Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例２１７］

Ｎ−（ｃｉｓ−３−（７，７−ジメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル）シクロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキサミド

ステップ１：ｔｒａｎｓ−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチルメタンスルホネート
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（２０．０５ｇ、１０７ｍｍｏｌ、ＭＣ０９ＰＨ１５５９、ファーマコア社（Ｐｈａｒｍａｃｏｒｅ））とトリエチルアミン（２２．３４ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ、シグマアルドリッチケミカルカンパニー社）の溶液を、−３０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（９．９４ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ、シグマアルドリッチケミカルカンパニー社）を滴下して、２０分にわたり加えた。混合物を室温で１２時間、攪拌し、２００ｍＬの水、続いて１０％のクエン酸水溶液２００ｍＬ、その後にブラインを用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物（２９ｇ、１０９ｍｍｏｌ、１０２％の収率）を得た。これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−アジドシクロブチル）カルバメート
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、ｔｒａｎｓ−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチルメタンスルホネート（２９ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（５．６８ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ、シグマアルドリッチケミカルカンパニー社）を分割して加え、混合物を８５℃で１８時間、攪拌した。反応物を、冷却後、水（２００ｍＬ）を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回×１００ｍＬ）を用いて抽出した。一つに集めた有機物を、水（２回×１００ｍＬ）とブラインを用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、生成物であるｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−３−アジドシクロブチル）カルバメート（２２ｇ、１０４ｍｍｏｌ、９５％の収率）を得、これを、さらに精製することなしに次のステップで使用した。

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−３−アミノシクロブチル）カルバメート
１０００ｍＬの三つ口フラスコ中で、ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−３−アジドシクロブチル）カルバメート（１５．００ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）、及び活性炭上のパラジウム１０ｗｔ％（乾量基準）、湿体（３．７６ｍｌ、３５．３ｍｍｏｌ、シグマアルドリッチケミカルカンパニー社）の混合物をＮ_２フラッシュし、固く閉じて、メタノール溶液（２００ｍＬ）中、２Ｍのアンモニアを加えた。フラスコを排気して、水素で満たした風船を導入した。混合物を１８時間、攪拌し、ろ過して、ろ液を減圧下で蒸発させて、表題化合物（１１．１ｇ、５９．６ｍｍｏｌ、８４％の収率）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。

ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−３−（２−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド）シクロブチル）カルバメート
丸底フラスコに、ＤＣＭ（５．２６ｍｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−３−アミノシクロブチル）カルバメート（０．４９０３ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、２−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸（中間体２９、０．６３４ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．３０１ｇ、３．４２ｍｍｏｌ、ジェンスクリプト社）、及びトリエチルアミン（１．４６５ｍｌ、１０．５３ｍｍｏｌ、シグマアルドリッチケミカルカンパニー社）を加え、室温で２４時間、攪拌した。粗生成物を、シリカゲルのプラグ上に吸着させ、クロマトグラフィーにかけ、ＢｉｏｔａｇｅＳＮＡＰＨＰ−シリカゲルカラム（５０ｇ）に通し、ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ、１０％〜１００％の勾配を用いて溶離して、表題化合物（０．８２１０ｇ、２．２２６ｍｍｏｌ、８５％の収率）を得た。ＬＣＭＳは、１．８６分に生成物ピークを示した（ｍ＋１＝３１３．０，生成物−ｔブチル）。 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．３６（ｓ，７Ｈ）１．４９（ｓ，５Ｈ）１．８２（ｑｄ，Ｊ＝９．００，２．３５Ｈｚ，２Ｈ）２．３４ − ２．４７（ｍ，２Ｈ）２．６９（ｓ，３Ｈ）３．４８ − ３．６５（ｍ，１Ｈ）３．７２ − ３．８７（ｍ，１Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．６５（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）．

ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−３−（７，７−ジメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル）シクロブチル）カルバメート
ガラス製マイクロ波反応容器に、無水ジオキサン（２．２２６ｍｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−３−（２−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド）シクロブチル）カルバメート（０．８２１０ｇ、２．２２６ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓプレ触媒（０．０９７ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、ストレムケミカルズ社）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４２８ｇ、４．４５ｍｍｏｌ、シグマアルドリッチケミカルカンパニー社）を加え、８０℃で２４時間、攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのプラグ上に吸着させ、クロマトグラフィーにかけ、ＢｉｏｔａｇｅＳＮＡＰＨＰ−シリカゲルカラム（５０ｇ）に通して、ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ、４０％〜１００％の勾配を用いて溶離して、表題化合物（０．１８１２ｇ、０．５４５ｍｍｏｌ、２４．４９％の収率）を得た。ＬＣＭＳは、２．０６０分に生成物ピークを示した（ｍ＋１＝３３３．０）。 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．３１（ｓ，３Ｈ）１．３９（ｓ，５Ｈ）２．５２ − ２．５８（ｍ，１Ｈ）２．８０（ｑｄ，Ｊ＝９．１６，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）３．６８ − ３．８３（ｍ，１Ｈ）４．３４ − ４．４７（ｍ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．１３ − ８．１８（ｍ，１Ｈ）．

ステップ６：５−（ｃｉｓ−３−アミノシクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−３−（７，７−ジメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル）シクロブチル）カルバメート（０．１８１２ｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン中、塩化水素、４．０Ｍの溶液（０．１３６ｍｌ、０．５４５ｍｍｏｌ、シグマアルドリッチケミカルカンパニー社）を加え、室温で１時間、攪拌した。溶媒を蒸発させ、さらに精製することなく継続使用した。ＬＣＭＳは、０．３５７分に生成物ピークを示した（ｍ＋１＝２３３．０）。 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．３３（ｓ，５Ｈ）２．６１ − ２．７４（ｍ，２Ｈ）２．９１ − ３．０４（ｍ，２Ｈ）３．６３ − ３．７６（ｍ，１Ｈ）４．５０ − ４．６４（ｍ，１Ｈ）８．１８（ｓ，２Ｈ）．

ステップ７：Ｎ−（ｃｉｓ−３−（７，７−ジメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル）シクロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキサミド
丸底フラスコに、ＤＣＭ（１．６５８ｍｌ）中、５−（ｃｉｓ−３−アミノシクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン（０．１５１８ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボン酸（０．０９７ｇ、０．５９７ｍｍｏｌ、ケムブリッジコーポレーション社（ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．２４６ｇ、０．６４７ｍｍｏｌ、ジェンスクリプト社）、及びトリエチルアミン（０．２７７ｍｌ、１．９８９ｍｍｏｌ、シグマアルドリッチケミカルカンパニー社）を加え、室温で５時間、攪拌した。溶媒真空中で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのプラグ上に吸着させ、クロマトグラフィーにかけ、ＢｉｏｔａｇｅＳＮＡＰＨＰ−シリカゲルカラム（５０ｇ）に通して、ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ、１０％〜１００％の勾配を用いて溶離した。ＬＣＭＳは、生成物が９５％以上で分離されていないことを示した。粗生成物をＤＣＭ中に取り込み、ＡｃｃｕＢｏｎｄＳＣＸカートリッジ上に充填した。カートリッジをＤＣＭ、続いてＭｅＯＨを用いてすすぎ、不純物を除去した。カラムをその後、ＭｅＯＨ中、２．０アンモニアを用いてすすいだ。画分を真空中で蒸発させた。残渣を、ＭｅＯＨ中に吸収させ、その時点で沈殿物の形成が認められた。丸底フラスコを冷凍庫中に一晩、置いた。固体をろ液からろ過し、冷ＭｅＯＨを用いて洗浄して、表題化合物（１７．１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、９．１３％の収率）を得た。ＬＣＭＳは、１．７５７分に生成物ピークを示した（ｍ＋１＝３７７．０）。 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．３５（ｓ，６Ｈ）２．７１ − ２．８５（ｍ，２Ｈ）２．９５ − ３．１１（ｍ，２Ｈ）４．３５（ｓｘｔ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１Ｈ）４．５９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝３．１３Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝３．１３Ｈｚ，１Ｈ）９．２８（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）１３．２７（ｓ，１Ｈ）．
［実施例２１８］

７，７−ジメチル−５−（ｃｉｓ−４−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）シクロへキシル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−４−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）シクロへキシル）カルバメート
丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（２．９３ｍｌ）中、ｃｉｓｔｅｒｔ−ブチル４−アミノシクロへキシルカルバメート（０．５０２０ｇ、２．３４２ｍｍｏｌ、マトリックスサイエンティフィック社（ＭａｔｒｉｘＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ））、２−ブロモ−５−メチルピリジン（０．４８４ｇ、２．８１ｍｍｏｌ、アクロスオーガニクス社）、銅（０．０１２ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、フィッシャーサイエンティフィック社（ＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ））、及び酢酸セシウム（２．７９ｇ、１４．５２ｍｍｏｌ、シグマアルドリッチケミカルカンパニー社）を加え、１００℃で１７時間、攪拌した。反応混合物を、水を用いて希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて抽出した。有機抽出物を、水酸化アンモニウム、水、飽和ＮａＣｌを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのプラグ上に吸着させ、クロマトグラフィーにかけ、ＢｉｏｔａｇｅＳＮＡＰＨＰ−シリカゲルカラム（５０ｇ）に通して、ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ、１０％〜１００％の勾配を用いて溶離して、表題化合物（２７９．５ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ、３９．１％の収率）を得た。ＬＣＭＳは、１．５６分に生成物ピークを示した（ｍ＋１＝３０６．０）。

ステップ２：ｃｉｓ−Ｎ１−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−４−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）シクロへキシル）カルバメート（０．２７９５ｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）及び、１，４−ジオキサン中、塩化水素、４．０Ｍの溶液（１．１４４ｍｌ、４．５８ｍｍｏｌ、シグマアルドリッチケミカルカンパニー社）を加え室温で６時間、攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、表題化合物を得、これを、さらに後処理することなしに継続使用した。ＬＣＭＳは、０．３５７分に生成物ピークを示した（ｍ＋１＝２０６．０）。

ステップ３：２−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）シクロへキシル）プロパンアミド
丸底フラスコに、ＤＣＭ（４．４４ｍｌ）中、２−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸（０．２６７ｇ、１．３３３ｍｍｏｌ、００３９５）、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．６５９ｇ、１．７３３ｍｍｏｌ、ジェンスクリプト社）、及びトリエチルアミン（０．７４３ｍｌ、５．３３ｍｍｏｌ、シグマアルドリッチケミカルカンパニー社）を加え、ｃｉｓ−Ｎ１−（５−メチルピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（０．３７０９ｇ、１．３３３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４時間、攪拌放置した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、クロマトグラフィーにかけ、ＢｉｏｔａｇｅＳＮＡＰＨＰ−シリカゲルカラム（５０ｇ）に通して、ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ、１０％〜１００％の勾配を用いて溶離し、表題化合物（１０５．０ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ、２０．３％の収率）を得た。生成物ピークは、１．４３８分に見出された（ｍ＋１＝３８８．０）。 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．４５ − １．６７（ｍ，１２Ｈ）１．７５（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，２Ｈ）２．０８（ｓ，３Ｈ）３．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．５０（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）７．１４ − ７．２８（ｍ，２Ｈ）７．７６（ｓ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．６５（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）．

ステップ４：７，７−ジメチル−５−（ｃｉｓ−４−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）シクロへキシル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン
ガラス製マイクロ波反応容器に、無水ジオキサン（０．２７１ｍｌ）中、２−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−（ｃｉｓ−４−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）シクロへキシル）プロパンアミド（０．１０５０ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓプレ触媒（０．０１２ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、ストレムケミカルズ社）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０５２ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ、シグマアルドリッチケミカルカンパニー社）を加え、９０℃で１７時間、攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのプラグ上に吸着させ、クロマトグラフィーにかけ、ＢｉｏｔａｇｅＳＮＡＰＨＰ−シリカゲルカラム（２５ｇ）に通し、ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ、１０％〜１００％の勾配を用いて溶離して、表題化合物（０．０３１３ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、３２．９％の収率）を得た。ＬＣＭＳは、１．５２６分に生成物ピークを示した（ｍ＋１＝３５２．１）。 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δｐｐｍ１．３３（ｓ，６Ｈ）１．５２（ｄ，Ｊ＝１１．９３Ｈｚ，２Ｈ）１．６４（ｔ，Ｊ＝１３．６０Ｈｚ，２Ｈ）１．９８ − ２．１４（ｍ，５Ｈ）２．５８（ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，２Ｈ）３．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．１６ − ４．３０（ｍ，１Ｈ）６．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．５８（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝３．１３Ｈｚ，１Ｈ）８．１６ − ８．２１（ｍ，１Ｈ）．
［実施例２１９］

方法Ｈ１
１−シクロプロピル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（キナゾリン−２−イルアミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン

ガラス製マイクロ波反応容器に、ＤＭＳＯ中、１−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンヒドロクロリド（中間体７９、０．１０９９ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、２−クロロキナゾリン（０．１２８ｇ、０．７８０ｍｍｏｌ，ウォーターストーン社（Ｗａｔｅｒｓｔｏｎｅ））、及びジイソプロピルアミン（０．２０４ｍｌ、１．１７０ｍｍｏｌ、シグマアルドリッチケミカルカンパニー社）を入れた。反応物を９０℃で２４時間、加熱した。反応物をＤＣＭ中に取り込み、ＡｃｃｕｂｏｎｄＳＣＸカートリッジ上に充填し、ＤＣＭ（２回×）、ＭｅＯＨ（２回×）、及びＭｅＯＨ中、２．０のアンモニア（２回×）を用いて洗浄した。アンモニア画分を一つに集めて濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、クロマトグラフィーにかけ、ＢｉｏｔａｇｅＳＮＡＰＨＰ−シリカゲルカラム（２５ｇ）に通して、ＣＨ_２ＣＬ_２中、ＭｅＯＨ、１％〜５％の勾配を用いて溶離し、表題化合物（０．０４４５ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、３０．６％収率）を得た。ＬＣＭＳは、１．５１１分に生成物ピークを示した（ｍ＋１＝３７４．０）。 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．１２ − １．２３（ｍ，４Ｈ）２．６５（ｔ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，２Ｈ）２．９７ − ３．０８（ｍ，１Ｈ）３．４１ − ３．５３（ｍ，２Ｈ）５．３０ − ５．４２（ｍ，１Ｈ）７．３６（ｔ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）７．７３ − ７．８５（ｍ，２Ｈ）７．９２ − ７．９９（ｍ，２Ｈ）９．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
［実施例２２０］

１−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン

ガラス製マイクロ波反応容器に、ＤＭＳＯ中、１−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンヒドロクロリド（中間体７９、０．１０９９ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、２−クロロベンゾキサゾール（０．０８８ｍｌ、０．７６８ｍｍｏｌ、シグマアルドリッチケミカルカンパニー社）、及びジイソプロピルアミン（０．２０４ｍｌ、１．１７０ｍｍｏｌ、シグマアルドリッチケミカルカンパニー社）を入れた。反応物を９０℃に２４時間、加熱した。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣにより、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉカラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１１０Å、１００×５０ｍｍ、ＣＨ_３ＣＮ中、０．１％のＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、１５分にわたり勾配１０％〜９０％、を用いて精製した。ＬＣＭＳは、生成物が９５％以上の純度で分離されていないことを示した。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、クロマトグラフィーにかけ、ＢｉｏｔａｇｅＳＮＡＰＨＰ−シリカゲルカラム（２５ｇ）に通し、ＣＨ_２ＣＬ_２中、ＭｅＯＨ、％〜５％の勾配を用いて溶離し、表題化合物（０．０５９０ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、４２．４％の収率）を得た。ＬＣＭＳは、１．６０４分に生成物ピークを示した（ｍ＋１＝３６２．９）。 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ０．９６ − １．０２（ｍ，２Ｈ）１．０２ − １．０９（ｍ，２Ｈ）２．５２ − ２．５８（ｍ，１Ｈ）２．９１ − ３．０１（ｍ，１Ｈ）３．１８ − ３．３０（ｍ，２Ｈ）４．４６ − ４．５９（ｍ，１Ｈ）５．１１ − ５．２３（ｍ，１Ｈ）６．９９（ｔｄ，Ｊ＝７．７３，１．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｔｄ，Ｊ＝７．６３，１．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．７３，０．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，０．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．９４ − ７．９８（ｍ，１Ｈ）７．９９ − ８．０２（ｍ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例２２１］

１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン

ステップ７−１：１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン
丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（０．５００ｍｌ）中、１−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンヒドロクロリド（中間体７９、０．１１２８ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−クロロピリジン（０．０９２ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、マトリックスサイエンティフィック社）、銅（２．０３５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、フィッシャーサイエンティフィック社）、及び酢酸セシウム（０．４７６ｇ、２．４８２ｍｍｏｌ、シグマアルドリッチケミカルカンパニー社）を加えて、１００℃で二日間、攪拌した。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによりＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉカラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１１０Å、１００×５０ｍｍ、ＣＨ_３ＣＮ中、０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、１２分にわたり１０％〜９０％の勾配、を用いて精製した。生成物ピークを含む画分を真空中で濃縮した。生成物をＤＣＭ中に取り込み、ＳｉｌｉｃｙｌｅＳｉ−ｃａｒｂｏｎａｔｅカートリッジ上に充填して、いかなる塩も除去して、表題化合物（５．４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、３．８％の収率）を得た。ＬＣＭＳは、１．４４８分に生成物ピークを示した（ｍ＋１＝３５６．９）。 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ０．９５ − １．０３（ｍ，２Ｈ）１．０２ − １．０９（ｍ，２Ｈ）２．２６ − ２．３６（ｍ，２Ｈ）２．９６（ｔｔ，Ｊ＝７．０９，３．７７Ｈｚ，１Ｈ）３．１５ − ３．２８（ｍ，２Ｈ）４．４２（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ）５．１３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．５０（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．００，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．９２ − ８．０３（ｍ，３Ｈ）．

実施例２２２〜２２５を以下の表８に列挙する。
［実施例２２６］

１−シクロプロピル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン

ステップ１：２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
２．５Ｍの水酸化ナトリウム溶液（１９．６７ｍｌ、４９．２ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｔ．ベーカー社（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ））中、２−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３．００１９ｇ、１９．６７ｍｍｏｌ、シグマアルドリッチケミカルカンパニー社）の０℃溶液に、硫酸ジメチル（３．０１ｍｌ、３１．５ｍｍｏｌ、リーデルデハーン社（ＲｉｅｄｅｌｄｅＨａｅｎＡＧ））を滴下して加えた。反応物を、１時間と１／２時間、攪拌放置した。白色の沈殿物の形成が認められた。白色沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た。ＬＣＭＳは、１．４７分に生成物ピークを示した（ｍ＋１＝１６７．０）。 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ３．８０（ｓ，３Ｈ）７．２１ − ７．２８（ｍ，１Ｈ）７．２８ − ７．３５（ｍ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝３．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝３．７２Ｈｚ，１Ｈ）．

ステップ２：１−シクロプロピル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン
ガラス製マイクロ波反応容器に、ＤＭＳＯ（０．５７７ｍｌ）中、１−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンヒドロクロリド（中間体７９、０．１１３８ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．０８１ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルアミン（０．２１１ｍｌ、１．２１２ｍｍｏｌ、シグマアルドリッチケミカルカンパニー社）を入れ、１２０℃に２日間、加熱した。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによりＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉカラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１１０Å、１００×５０ｍｍ、ＣＨ_３ＣＮ中、０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、１５分にわたり１０％〜１００％の勾配、を用いて精製した。生成物を含む画分を集めて、濃縮した。残渣をＤＣＭ中に取り込み、ＳｉｌｉｃｙｃｌｅＳｉ−ｃａｒｂａｍａｔｅカートリッジ上に充填し、いかなる塩も除去し、表題化合物（１０３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、６．７９の収率）を得た。ＬＣＭＳは、１．５７分に生成物ピークを示した（ｍ＋１＝３７６．０）。 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δｐｐｍ０．９７ − １．０３（ｍ，２Ｈ）１．０４ − １．１１（ｍ，２Ｈ）２．４７（ｄ，Ｊ＝３．３３Ｈｚ，１Ｈ）２．９８（ｔｔ，Ｊ＝７．０４，３．７２Ｈｚ，１Ｈ）３．２７（ｄｔ，Ｊ＝１３．３０，８．１２Ｈｚ，２Ｈ）３．５６（ｓ，３Ｈ）４．５３ − ４．６６（ｍ，１Ｈ）５．２４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）６．８９ − ６．９９（ｍ，２Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．１３ − ７．１９（ｍ，１Ｈ）７．１９ − ７．２５（ｍ，１Ｈ）７．９６ − ８．００（ｍ，１Ｈ）８．００ − ８．０４（ｍ，１Ｈ）．
［実施例２２７］

１−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロへキシル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン

ステップ１：Ｎ^２−シクロプロピルピラジン−２，３−ジアミン
ガラス製マイクロ波反応容器（２０ｍＬ）に、３−クロロピラジン−２−アミン（０．５００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、ＦＳＳＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ｏ）（０．０７０ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、ストレムケミカルズ社）、及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（０．１００ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、ストレムケミカルズ社）を入れた。容器を、グローブボックスに移し、ここでナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７００ｇ、７．２８ｍｍｏｌ、シグマアルドリッチケミカルカンパニー社）を加えた。容器にふたをし、３回の排気／充填（ｂａｃｋｆｉｌｌ）サイクルを用いてアルゴン雰囲気下に置いた。ジオキサン（５ｍＬ）とシクロプロピルアミン（０．４１０ｍＬ、５．８５ｍｍｏｌ、アルファエイサー社）を加え、反応混合物を４５℃で１時間、加熱した。反応物を水（１００ｍＬ、０℃）に注ぎ、ＤＣＭ（４回×）を用いて抽出した。

ステップ２：１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン
５０℃のＴＨＦ（２２．２７ｍｌ）中、Ｎ^２−シクロプロピルピラジン−２，３−ジアミン（０．６６９０ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（２．８９ｇ、１７．８２ｍｍｏｌ、フルカ社（Ｆｌｕｋａ））を加えた。反応物を１時間と１／２時間、攪拌放置した。反応フラスコを、温度が０℃に達するまで氷浴に置いた。フラスコを引き揚げ、水（５ｍＬ）を滴下して加え、クエンチした。（注意：もし発熱反応が検知された場合には、反応が停止するまでフラスコを氷浴に戻した）。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、クロマトグラフィーにかけ、ＢｉｏｔａｇｅＳＮＡＰＨＰ−シリカゲルカラム（５０ｇ）に通し、ＣＨ_２ＣＬ_２中、ＭｅＯＨ、１％〜８％の勾配を用いて溶離し、表題化合物（０．５５７８ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、７１．１％の収率）を得た。ＬＣＭＳは、０．９９９分に生成物ピークを示した（ｍ＋１＝１７７．１）。 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ０．９５ − １．０７（ｍ，４Ｈ）２．８７ − ３．００（ｍ，１Ｈ）７．８４ − ７．８９（ｍ，１Ｈ）７．８９ − ７．９４（ｍ，１Ｈ）１１．８７（ｓ，１）．

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−（３−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）シクロへキシル）カルバメート
ＴＨＦ（１７．４９ｍｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルバメート（０．６８２ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、バイオファインインターナショナル社（ＢｉｏｆｉｎｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ））、１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン（０．５５７８ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１．１００ｍｌ、４．７５ｍｍｏｌ、シグマアルドリッチケミカルカンパニー社）の冷却溶液（０℃）に、トルエン中、ジエチルアゾジカルボキシレート、４０ｗｔ％溶液（１．８７０ｍｌ、４．７５ｍｍｏｌ、ケムインペックスインターナショナル社）を、滴下して加えた。１０分後、丸底フラスコを氷浴から取り出し、を室温に温まるまで放置し、攪拌した。反応物を、５時間、攪拌放置した後、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、クロマトグラフィーにかけ、ＢｉｏｔａｇｅＳＮＡＰＨＰ−シリカゲルカラム（５０ｇ）に通し、ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ、１０％〜１００％の勾配を用いて溶離して、表題化合物（０．７３０１ｇ、１．９５５ｍｍｏｌ、６１．７％の収率）を得た。ＬＣＭＳは、２．１３分に生成物ピークを示した（ｍ＋１＝３７４．０）。ＮＭＲは、ＤＥＡＤ試薬から生じた幾分かの副生成物を示した。生成物を、さらに精製することなく継続使用した。

ステップ４：１−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロへキシル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−（３−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）シクロへキシル）カルバメート（０．７３０１ｇ、１．９５５ｍｍｏｌ、ステップ３）と、１，４−ジオキサン中、塩化水素、４．０Ｍの溶液（４．８９ｍｌ、１９．５５ｍｍｏｌ、シグマアルドリッチケミカルカンパニー社）を加え、室温で７時間、攪拌した。沈殿物の形成が認められた。反応混合物をろ過し、固体を、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、表題化合物（２０９．９ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ、３４．７％の収率）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δｐｐｍ０．９５ − １．１０（ｍ，４Ｈ）１．４７ − １．６２（ｍ，２Ｈ）１．８５（ｄ，Ｊ＝１１．１５Ｈｚ，２Ｈ）２．１０（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，２Ｈ）２．２６ − ２．４１（ｍ，２Ｈ）２．９３ − ３．０２（ｍ，１Ｈ）３．１１（ｔ，Ｊ＝１１．９３Ｈｚ，１Ｈ）４．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２３，８．５１，３．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．９１ − ７．９５（ｍ，１Ｈ）７．９５ − ７．９９（ｍ，１Ｈ）８．１２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）

ステップ５：１−（ｔｒａｎｓ−４−（（１，５−ナフチリジン−２−イル）アミノ）シクロへキシル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン
ガラス製マイクロ波反応容器に、ＤＭＳＯ（０．４８４ｍｌ）中、１−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロへキシル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン（０．１０５０ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１，５−ナフチリジン（０．０６７ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ、００３５８）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．１７７ｍｌ、１．０１７ｍｍｏｌ、シグマアルドリッチケミカルカンパニー社）を入れ、１２０℃で２日間、加熱した。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣにより、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉカラム、１０ミクロン、１００×５０ｍｍ、ＣＨ_３ＣＮ中、０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、１５分にわたり勾配１０％〜９０％、を用いて精製した。生成物を含む画分を集め、濃縮した。生成物をＤＣＭ中に取り込み、ＳｉｌｉｃｙｃｌｅＳｉ−ｃａｒｂａｍａｔｅカートリッジ上に充填し、ＤＣＭとＭｅＯＨを用いて洗浄し、いかなる塩も除去して、表題化合物（６．４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、４．７％の収率）を得た。ＬＣＭＳは、１．４３４分に生成物ピークを示した（ｍ＋１＝４０２．０）。 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．０９ − １．２４（ｍ，４Ｈ）１．３７ − １．５３（ｍ，２Ｈ）１．９４（ｄ，Ｊ＝１１．９３Ｈｚ，２Ｈ）２．３９（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，２Ｈ）２．６８（ｑｄ，Ｊ＝１２．９１，３．１３Ｈｚ，２Ｈ）２．９７ − ３．０９（ｍ，１Ｈ）４．０８ − ４．２４（ｍ，１Ｈ）４．４７（ｔｔ，Ｊ＝１２．３２，３．９１Ｈｚ，１Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，４．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．９１ − ７．９６（ｍ，２Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，１Ｈ）８．６０（ｄ，Ｊ＝３．３３Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例２２８］

１−（ｔｒａｎｓ−３−（（１，５−ナフチリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン

ステップ１：（Ｅ）−メチル３−（３−アミノピリジン−２−イル）アクリレート
以下の反応を、２重に実行した：ガラス製マイクロ波反応容器に、３−アミノ−２−ブロモピリジン（２．００ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）とビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２５０ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＭＦ（１０ｍＬ）、続いてアクリル酸メチル（４．００ｍＬ、４４．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．００ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下で密封して、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（パーソナルケミストリー社、バイオタージＡＢ社、スウェーデン、ウプサラ）中、１４５℃で４０分間、加熱した。反応混合物を一つに集めて、溶媒を真空中で除去した。残渣をＤＣＭ中に溶解させ、シリカゲル上に蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、（１２０グラムＨＰ））により、ＭｅＯＨ中、２ＭのＮＨ_３：ＣＨ_２Ｃｌ_２（０：１→１：３９）を用いて溶離して精製し、２．７５ｇ（６９％）の黄色非晶質固体を得た。ＥＳＩ−ＭＳ１７９．０［Ｍ＋１］．

ステップ２：１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中、（Ｅ）−メチル３−（３−アミノピリジン−２−イル）アクリレート（３．６３ｇ、２０．３７ｍｍｏｌ）の室温溶液に、メタノール中、ナトリウムメトキシド、２５ｗｔ％の溶液（２０．００ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で６時間、加熱し、混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去し、褐色固体を得た。ＥＳＩ−ＭＳ１４７．０［Ｍ＋１］．

ステップ３：２−クロロ−１，５−ナフチリジン
２５０ｍＬの丸底フラスコに、１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２．９８ｇ、２０．３７ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（４０ｍｌ、４３７ｍｍｏｌ）を入れ、１００℃で３時間、攪拌した。反応物を室温に冷却し、余分のＰＯＣｌ_３を真空中で除去した。残渣を氷に注ぎ、ＮａＨＣＯ_３を用いて中和した。混合物をＤＣＭ（４回×）を用いて抽出し、一つに集めた有機層をシリカゲル上に蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（８０グラム））により、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ（０：１→１：４）を用いて溶離し精製して、１．０８ｇ（３２％、２ステップ）の淡黄色の非晶質固体を得た。ＥＳＩ−ＭＳ１６４．９，１６６．９［Ｍ＋１］．

ステップ４：１−（ｔｒａｎｓ−３−（（１，５−ナフチリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン
ガラス製マイクロ波反応容器に、１−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンヒドロクロリド（中間体７９、０．１３３ｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１，５−ナフチリジン（０．１００ｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（２ｍＬ）を入れた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５０ｍＬ、１．４３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン下で密封して、１００℃で５９時間、加熱した。反応物を室温に冷却し、水／ＤＣＭの間で分割した。水層を、ＤＣＭ（３回×）を用いて抽出し、一つに集めた有機層をシリカゲル上に蒸発させ、フラッシュロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ、（２５グラム））により、ＭｅＯＨ中、２ＭのＮＨ_３：ＣＨ_２Ｃｌ_２（０：１→１：１９）を用いて溶離し精製して、６７ｍｇ（３４％）の白色結晶固体を得た。ＥＳＩ−ＭＳ３７４．０［Ｍ＋１］． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ８．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．３０，１．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝３．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝３．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１ − ７．８９（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，４．１１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｍ，１Ｈ），４．６４ − ４．７６（ｍ，１Ｈ），３．２５ − ３．３８（ｍ，２Ｈ），２．９１ − ３．０２（ｍ，１Ｈ），２．３４ − ２．４５（ｍ，２Ｈ），０．９４ − １．１１（ｍ，４Ｈ）．
［実施例２２９］

１−（ｔｒａｎｓ−３−（（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン

ガラス製マイクロ波反応容器に、１−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンヒドロクロリド（中間体７９、０．１００ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）、及び２，６−ジクロロベンゾキサゾール（０．０９９ｇ、０．５２７ｍｍｏｌ、ＴＣＩアメリカ社（ＴＣＩＡｍｅｒｉｃａ））を入れた。ＤＭＳＯ（２ｍＬ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５０ｍＬ、１．４３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン下で密封し、１００℃で３０時間、加熱した。反応物を室温に冷却し、ＭｅＯＨを用いて希釈し、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ；Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ１０ｍＣ１８１１０ＡＡＸＩＡ，１００×５０ｍｍカラム）により、０．１％のＴＦＡ−Ｈ_２Ｏ：０．１％のＴＦＡ−ＣＨ_３ＣＮ（９：１→１：９）、を用いて溶離し精製した。所望の生成物を含む画分を一つに集めて、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解させ、ＳＣＸＩＩカートリッジ上に充填し、ＭｅＯＨ、続いて、ＭｅＯＨ中、２ＭのＮＨ_３を用いて溶離し、９３ｍｇ（６６％）の白色結晶固体を得た。ＥＳＩ−ＭＳ３９７．０，３９８．９［Ｍ＋１］． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ８．６２（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝３．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝３．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，１．９６Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４ − ４．６１（ｍ，１Ｈ），３．１９ − ３．３０（ｍ，２Ｈ），２．９１ − ３．０２（ｍ，１Ｈ），２．４８ − ２．５９（ｍ，２Ｈ），０．９４ − １．１２（ｍ，４Ｈ）．
［実施例２３０］

１−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−５−ブロモ−３−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン

１−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−５−ブロモ−３−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン

ガラス製マイクロ波反応容器に、１−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−５−ブロモ−３−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンヒドロクロリド（中間体８２、０．１２８ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（２ｍＬ）を入れた。Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５０ｍｌ、１．４３７ｍｍｏｌ）を、続いて２−クロロベンゾチアゾール（０．０６０ｍｌ、０．４６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン下で密封し、１００℃で２４時間、加熱した。反応混合物を、水と少量のＭｅＯＨを用いて希釈した。得られた固体をろ過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させ、９４ｍｇ（５８％）の純白ではない結晶固体を得た。ＥＳＩＭＳ４５６．８，４５８．８［Ｍ＋１］． ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ８．５３（ｄ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．６３ − ７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５ − ７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９６ − ７．０９（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ），４．４１ − ４．６５（ｍ，１Ｈ），３．１４ − ３．２９（ｍ，２Ｈ），２．８７ − ３．０１（ｍ，１Ｈ），２．３９ − ２．５７（ｍ，２Ｈ），０．９１ − １．１１（ｍ，４Ｈ）．
［実施例２３１］

５−ブロモ−３−シクロプロピル−１−（ｔｒａｎｓ−３−（（７−フルオロキナゾリン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン

ガラス製マイクロ波反応容器に、１−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）−５−ブロモ−３−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンヒドロクロリド（中間体８２、０．１４３ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）と２−クロロ−７−フルオロキナゾリン（０．１１８ｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＭＳＯ（２ｍＬ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３００ｍＬ、１．７２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン下で密封し、１００℃で一晩、加熱した。反応物を室温に冷却し、水を用いて希釈した。沈殿物をろ過し、灰白色の固体を得た。物質をジオキサン中、４ＭのＨＣｌ中に溶解させ、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ；Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ１０ｍＣ１８１１０ＡＡＸＩＡ、１００×５０ｍｍカラム）により、０．１％のＴＦＡ−Ｈ_２Ｏ：０．１％のＴＦＡＣＨ_３ＣＮ（９：１→１：９）を用いて溶離し精製した。所望の生成物を含む画分を一つに集めて、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解させ、Ｓｉ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅ（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ）カートリッジ上に充填し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いて溶離して、５０ｍｇ（２７％）の白色結晶固体を得た。ＥＳＩＭＳ４６９．９，４７１．８［Ｍ＋１］．

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．９２，６．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１０．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔｄ，Ｊ＝８．８８，２．５６Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６ − ４．８２（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄｔ，Ｊ＝１３．２６，８．２０Ｈｚ，２Ｈ），２．８７ − ３．０２（ｍ，１Ｈ），２．４０ −２．５０（ｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，２Ｈ），０．９２ − １．１４（ｍ，４Ｈ）．
さらなる実施例

以下の表９に示すとおり、各ＤとＥが窒素、Ｇが−ＮＨ−Ｒ^１、そしてＲ^３ａ、Ｒ^３ｂ、及びＲ^３ｃが水素である、式（Ｉ）の以下の化合物は、上の一般スキーム１〜１２と同様の方法に従って、上の調製において調製される中間化合物、若しくは市販の同様な化合物を用いて調製することができ、又は当業者が使用できる方法に従って作製することができる。

表９：実施例２３２〜３２８

そして名称は以下のとおりである：

生物学上の実施例
実施例Ａ：ＭＰＤＥ１０Ａ７酵素活性及び阻害
酵素活性。ＩＭＡＰＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを使用して酵素活性を分析した（モレキュラーデバイセズ社（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓＣｏｒｐ．）、カリフォルニア州、サニーベール）。１０μＬの系列希釈したＰＤＥ１０Ａ（ＢＰＳバイオサイエンス社（ＢＰＳＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、カリフォルニア州、サンディエゴ）、又は組織ホモジネートを、希釈したフルオレセイン標識ｃＡＭＰ又はｃＧＭＰの等体積を用いて９０分間、３８４ウェルのポリプロピレンアッセイプレート（グライナー社（Ｇｒｅｉｎｅｒ）、ノースカロライナ州、モンロー）中、室温でインキュベートした。インキュベート後、反応を、希釈した結合試薬５５μＬを加えることにより停止させ、４時間から一晩、室温でインキュベートした。プレートの読み取りを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー社（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）、マサチューセッツ州、ウォルサム）上で、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動に関して行った。データを、ＧｅｎｅｄａｔａＳｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）（マサチューセッツ州、レキシントン）を用いて分析した。

酵素阻害。阻害プロファイルをチェックするために、系列希釈した化合物０．２μＬを、希釈したＰＤＥ１０酵素（ＢＰＳバイオサイエンス社、カリフォルニア州、サンディエゴ）、又は組織ホモジネート、１０μＬとともに、３８４ウェルのポリプロピレンアッセイプレート（グライナー社、ノースカロライナ州、モンロー）中で６０分間、室温でインキュベートした。インキュベート後、希釈したフルオレセイン標識ｃＡＭＰ又はｃＧＭＰ基質１０μＬを加え、９０分間、室温でインキュベートした。反応を、希釈した結合試薬５５μＬを加えることにより停止させ、プレートの読み取りを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー社、マサチューセッツ州、ウォルサム）上で、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動に関して行った。データを、ＧｅｎｅｄａｔａＳｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）（マサチューセッツ州、レキシントン）を用いて分析した。

実施例Ｂ：ラットにおける驚愕反応のプレパルス抑制におけるアポモルフィン誘発性障害、抗精神病活性に関するインビボ試験
統合失調症の特徴である思考障害は、感覚運動情報を選別、すなわちゲーティングする（ｇａｔｅ）ことができない結果として生じる。感覚情報をゲーティングする能力は、ヒトだけでなく多くの動物において試験することができる。一般的に使用されている試験は、驚愕反応のプレパルス抑制におけるアポモルフィン誘発性障害の逆である。驚愕反応は、突然の強い刺激、例えば雑音のバーストに対する反射である。本実施例では、ラットを、例えば、１２０ｄｂで４０ミリ秒間という突然の雑音のバーストに曝すことができ、ラットの反射活動を測定することができる。雑音のバーストに対するラットの反射は、驚愕刺激の前に、バックグラウンド（６５ｄｂ）よりは３ｄｂ〜１２ｄｂ大きくさらに低い強度の刺激によって減弱され得、これにより、驚愕反射は、２０％〜８０％減弱する。

上に記載の、驚愕反射のプレパルス抑制は、ＣＮＳにおける受容体の情報伝達経路に影響を与える薬物により、減弱させ得る。広く使用されている一つの薬物は、ドーパミン受容体作動薬アポモルフィンである。アポモルフィンの投与により、プレパルスによる驚愕反射の阻害が減少する。ハロペリドールのような抗精神病薬薬物は、アポモルフィンにより驚愕反射のプレパルス抑制が減少するのを阻止する。このアッセイを使用して、ＰＤＥ１０阻害剤の抗精神病薬としての有効性を試験することができ、それは、これらの阻害剤が、驚愕のプレパルス抑制におけるアポモルフィン誘発性障害を減少させるためである。

実施例Ｃ：ラットの条件回避反応（ＣＡＲ）、抗精神病活性に関するインビボ試験
条件回避反応（ＣＡＲ）は、例えば、音や光によって軽度の足へのショックの開始が予想できるということを、動物が学習する場合に現れる。対象は、音や光が生じている場合には、部屋を出て安全な領域に入らねばならないことを学習する。あらゆる既知の抗精神病薬物は、この回避反応を、鎮静を生じない用量で減少させる。試験化合物が有する条件回避の抑制能力の検証は、ほぼ５０年間、有用な抗精神病薬の特性をもつ薬物をスクリーニングするのに広く使用されている。

本実施例では、動物を、二つの部屋から成るシャトル箱に置いて、光と音から成る中性条件刺激（ＣＳ）、続いて、シャトル箱の部屋の床格子を通じた軽度の足へのショックから成る嫌悪無条件刺激（ＵＳ）を与えることができる。動物は、一方の部屋から、床に電気が流れていない他方の部屋へ走ることによって、ＵＳから自由に逃避することができる。ＣＳ−ＵＳの対をいくつか示した後には、動物は典型的には、ＣＳを与えられている最中に部屋を出て、同時にＵＳを回避することも学習する。臨床的に意味のある用量の抗精神病薬薬物で治療された動物では、ショックに対するそれらの脱出反応それ自体は影響を受けないにも関わらず、ＣＳの存在下での回避率が抑制される。

具体的には、条件回避の訓練は、シャトル箱（メドアソシエーツ社（ＭｅｄＡｓｓｏｃｉａｔｅｓ）、バーモント州、セントオールバンス）を用いて実行することができる。シャトル箱は、典型的には均等な二つの区画に分割され、それぞれが、光源、作動した場合に８５ｄＢの音を出すスピーカー、及び、乱雑な足へのショックを送達することが可能なように通電する格子を含んでいる。訓練期間は、１日あたり２０回の試験（試験と試験の間に２５〜４０秒の間隔）から成り、試験の間には、１０秒の照明と、同時に１０秒の音信号、続いて、最大で１０秒間、０．５ｍＡのショックの送達を加えた。活発な回避は、１０ｓｅｃ秒の条件刺激（光と音）の間に反対側の区画に横断することとして定義され、これにより、ショックの送達は阻止される。ショック送達の後に一方の区画に横断すると、ショックの送達が終了し、この横断を脱出反応として記録できる。もし、動物が、ショックの送達の間に条件付けの部屋から出ない場合には、脱出失敗として記録する。訓練を毎日、２０回の試験の内１６回以上ショックの回避（８０％の回避）が２連続日で達成されるまで、続行することができる。この基準に達した後、ラットを１日の薬学的試験にかけてもよい。試験当日には、ラットを実験グループに無秩序に割り当て、体重測定し、対照又は化合物溶液のいずれかを用いて、腹腔内（ｉ．ｐ．）（１ｃｃのツベルクリン注射器、２６３／８ゲージの針）に、又は経口的（ｐ．ｏ．）（１８ゲージの経口ゾンデ）に注射することができる。化合物は、ｉ．ｐ投与には１．０ｍｌ／ｋｇで、そしてｐ．ｏ．投与には１０ｍＬ／ｋｇで注射することができる。化合物は、急性的に又は慢性的に、のいずれかで投与することができる。試験するには、各ラットをシャトル箱中に置いて、訓練試験に関して上に記載のものと同一パラメータを用いる２０回の試験にかけることができる。回避、脱出、及び脱出失敗の回数を記録することができる。

実施例Ｄ：ＰＣＰ誘発性多動性（ＰＣＰ−ＬＭＡ）
使用した設備：サンディエゴインスツルメンツ社（ＳａｎＤｉｅｇｏＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）の、４×８ホームケージ光ビーム活動システム（ｈｏｍｅｃａｇｅｐｈｏｔｏｂｅａｍａｃｔｉｖｉｔｙｓｙｓｔｅｍ）（ＰＡＳ）フレーム。ＰＡＳプログラムを開始し、以下の変数を使用する実験期間を準備：
多相実験
３００秒／間隔（５分）
１２間隔（１時間）
画面上スイッチのそれぞれ
最初のビーム遮断の後、記録開始
間隔終了後、期間終了

ケージの準備：Ｔｅｃｈｎｉｐｌａｓｔ（商標）ラットケージ、フィルタートップ（ｆｉｌｔｅｒｔｏｐ）付きだが、針金製の蓋なしのもの。約４００ｍＬの寝床と１個の餌ペレットをケージ中に置き、フィルタートップ上のホルダーに２５０ｍＬのｔｅｃｈｎｉｐｌａｓｔ水ボトルを置く。ＰＡＳフレーム内に、準備したケージを置く。寝床とペレットが、光ビームを遮断しないよう注意する。

動物の準備：ラットに印をつけ、それらの体重を記録。ラットを試験室に持って行く。

第Ｉ段階：馴化
実験期間を開始。ラットを囲いの中に置く。コンピュータは、ラットがビームを遮ったことを検知した時点で、記録を開始するはずである。コンピュータは、１時間、記録することになる。馴化の相の間に、リスペリドン（陽性対照）を調製：リスペリドンの量を測定し、１ｍｇ／ｍＬの濃度で最終体積を計算し、最終体積の１％の氷酢酸を加えてリスペリドンを溶解させる。リスペリドンが溶解したら、最終体積になるまで通常生理食塩水を加え、１ｍｇ／ｍＬの濃度にする。注射器（２３ｇ１／２の針付き３ｍＬの注射器、又は経口投与針）を、式（Ｉ）の化合物（５ｍＬ／ｋｇ）、又はＲＩＳＰＥＲＩＤＯＮＥ（登録商標）（２３ｇ１／２針付き１ｍＬの注射器）対照（１ｍＬ／ｋｇ）、皮下投与（ｓ．ｃ．）の溶液で満たす。

第ＩＩ段階：化合物の前処理
第Ｉ段階が終了していることを確認。ラットを囲いから出し、画面上の個々のスイッチを用いて次の相を開始し、化合物をｐ．ｏ又はｉ．ｐ．投与、そして対照をｓ．ｃ．投与し、ラットを囲いに戻す。コンピュータは、ラットがビームを遮ったことを検知した時点で、記録を開始するはずである。コンピュータは、１時間、記録することになる。

第ＩＩ段階の間に、ＰＣＰを調製：ＰＣＰを通常生理食塩水に溶解させ、５ｍｇ／ｍＬの濃度にする。

注射器（２６ｇ３／８の針付き１ｍＬの注射器）をＰＣＰ溶液（１ｍＬ／ｋｇ）で満たす。

第ＩＩＩ段階：ＰＣＰ投与
第ＩＩ段階が終了しているのを確認。ラットを囲いから出し、画面上の個々のスイッチを用いて、次の相を開始し、ＰＣＰをｓ．ｃ．投与し、ラットを囲いに戻す。コンピュータは、１時間、記録することになる。

後片付け：実験を終了する終了期間であるので、コンピュータによりデータ編集することになる。生データを、データ分析用のエクセルファイルに出力する。ラットを安楽死させ、ＰＫに必要な組織／試料を取得する。

データ生成：生データを、データ分析用のエクセルファイルに出力する。移動の総時間を、光ビームの遮断数として、コンピュータにより記録する。移動の総時間（秒）を、５分の範囲（ｂｉｎｓ）にまとめて、Ｎが７〜１０の動物に関し、各治療群に関して平均化する。データを、統計的有意性に関して二元分散分析、続いて多重比較のためのボンフェローニ事後検定法（Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ’ｓｐｏｓｔ−ｈｏｃｔｅｓｔｆｏｒｍｕｌｔｉｐｌｅｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ）を用いて分析する。

ＩＣ_５０曲線を、ＴｏｐＣｏｕｎｔから収集した生データから生成し、内製のデータ分析ツールであるＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅを用いて、四パラメータのロジスティック式に当てはめた。

近似的に、生物学的実施例１の上のアッセイにおける式（Ｉ）の代表的な複数の化合物のＩＣ_５０値を以下の表１０に示す。

上の発明を、明確さと理解を目的として、例示と実施例により幾分詳しく記載した。当業者には、変更と修正を添付クレームの範囲内で実施し得ることが理解される。従って、上記が例示説明のためだけのものであり、制限するものではないことが理解されるであろう。従って、本発明の範囲は、上記を参照して決定されるべきではなく、むしろ、以下の添付請求項を、そのような請求項によって権利が与えられる等価物の全範囲とともに参照して決定されるべきである。

あらゆる特許、特許出願、及び本明細書で引用される出版物は、個々の特許、特許出願、又は出版物があたかも個々に示されているのと同程度に、あらゆる目的のため、それら全体が参照により本明細書で援用される。

Claims

式（Ｉ）：

の化合物、又はその、薬剤的に許容できる、塩、互変異性体、若しくは立体異性体であって、式中：
各ｐ及びｑは独立に、０、１、２、３、４、５、又は６であり；ｐ及びｑの和は１、２、３、４、５、又は６であり；
ｍは、０、１、２、３、又は４であり；
Ａは、式：

を有する９〜１０員環の複素環式環であり、基−Ｗ−Ｔ−Ｄ＜は：
−Ｎ＝ＣＲ^５−Ｎ＜；ＮＲ^７−Ｎ＝Ｃ＜；−ＮＲ^７−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＜；ＮＲ^７−ＣＲ^６Ｒ^７−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＜；−ＮＲ^７−（ＳＯ_２）−Ｎ＜；−ＣＲ^５＝ＣＲ^５−Ｎ＜；−ＣＲ^８＝Ｎ−Ｎ＜；−ＣＲ^６Ｒ^７−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＜；−ＣＲ^６Ｒ^７−ＮＲ^７−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＜；−ＣＲ^６Ｒ^７−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＜；−ＣＲ^６Ｒ^７−（ＳＯ_２）−Ｎ＜；−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＜；及び−Ｏ−ＣＲ^６Ｒ^７−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＜から成る群から選択され；
Ｊは独立に、Ｎ又はＣＲ^３ｃであり；各Ｅ、Ｘ、Ｙ、及びＺは独立に、Ｎ又はＣＲ^４であり；Ｅ、Ｘ、Ｙ、及びＺの、０、１、２、又は３個は、Ｎであり；
（ａ）ＪがＮである場合には、ＧはＲ^１又は（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１であり；Ｒ^１は炭素で結合しており；
（ｂ）ＪがＣＲ^３ｃである場合には；Ｇは、Ｒ^１、−ＮＲ^１Ｒ^２；−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１；−ＯＲ^１、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１；又は−ＣＨＲ^１Ｒ^２であり；Ｒ^１は炭素で結合しているか、又は窒素で結合しており；ｐ及びｑを含有する環は、０、１、又は２個のＮ原子、及び０、１、若しくは２個のＯ又はＳ原子を含有しており；
Ｒ^１は、炭素で結合した、又は窒素で結合した、飽和、部分飽和、若しくは不飽和の、５若しくは６員環の単環式環、若しくは飽和、部分飽和、不飽和の９若しくは１０員環の二環式環であり、各前記環は、０，１、２、３、又は４個のＮ原子、及び０、１、若しくは２個のＯ又はＳ原子を含有しており；各Ｒ^１は独立に、０、１、２又は３個のＲ^９基で置換されており；
Ｒ^２は独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１−４アルク、炭素で結合した、又は窒素で結合した、飽和、部分飽和、若しくは不飽和の５若しくは６員環の単環式環であり、各前記環は、０，１、２、３、又は４個のＮ原子、及び０、１、若しくは２個のＯ又はＳ原子を含有しており；各Ｒ^２Ｃ_１−４アルク、又は単環式環は独立に、０、１、２又は３個のＲ^９基で置換されており；
各Ｒ^３ａ及びＲ^３ｃは独立に、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ_１−４アルク、又はＣ_１−４ハロアルクであり；
Ｒ^３ｂは独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ_１−４アルク、Ｃ_１−４アルク、Ｃ_１−４ハロアルク、又はオキソであり；
Ｒ^４は、ハロ、Ｒ^４ａ、−ＳＲ^４ａ、−ＯＲ^４ａ、−ＮＨＲ^４ａ、又は−Ｎ（Ｃ_１−４アルク）Ｒ^４ａであり、−Ｒ^４ａは、Ｈ、Ｃ_１−４アルク、飽和、部分飽和、又は不飽和の３、４、５、若しくは６員環の単環式環であり、各前記環は、０、１、２、３、又は４個のＮ原子、及び０、１、若しくは２個のＯ又はＳ原子を含有しており；各Ｒ^４Ｃ_１−４アルク又は単環式環は独立に、０、１、２又は３個のＲ^９基で置換されており；
各Ｒ^５は独立に、Ｒ^５ａ、−ＯＲ^５ｂ、−ＮＨＲ^５ａ、又は−Ｎ（Ｃ_１−４アルク）Ｒ^５ａであり、Ｒ^５ａは、Ｈ、Ｃ_１−４アルク、飽和、部分飽和、又は不飽和の３、４、５、若しくは６員環の単環式環であり、各前記環は、０、１、２、３、又は４個のＮ原子、及び０、１、若しくは２個のＯ又はＳ原子を含有しており；Ｒ^５ｂは、Ｃ_１−４アルク、飽和、部分飽和、又は不飽和の３、４、５、若しくは６員環の単環式環であり、各前記環は、０、１、２、３、又は４個のＮ原子、及び０、１、若しくは２個のＯ又はＳ原子を含有しており；各Ｒ^５Ｃ_１−４アルク、又は単環式環は独立に、０、１、２又は３個のＲ^９基で置換されており；
各Ｒ^６及びＲ^７は独立に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ_１−４アルク、ＯＣ_１−４アルク、飽和、部分飽和、若しくは不飽和の３、４、５若しくは６員環の単環式環であり、各前記環は、０、１、２、３、若しくは４個のＮ原子、及び０、１、若しくは２個のＯ若しくはＳ原子を含有しており；各Ｒ^６及びＲ^７Ｃ_１−４アルク、若しくは単環式環は独立に、０、１、２若しくは３個のＲ^９基で置換されており；
又は、Ｒ^６及びＲ^７は随意に、飽和、若しくは部分飽和の３、４、５若しくは６員環の単環式環を形成してもよく、各前記環は、０、１、２、３、若しくは４個のＮ原子、及び０、１、若しくは２個のＯ若しくはＳ原子を含有しており；前記単環式環は独立に、０、１、２若しくは３個のＲ^９基で置換されており；
Ｒ^８は、Ｒ^８ａ、−Ｏ−Ｒ^８ａ、−ＮＨＲ^８ａ、又は−Ｎ（Ｃ_１−４アルク）Ｒ^８ａであり、Ｒ^８ａは、Ｈ、Ｃ_１−４アルク、飽和、部分飽和、又は不飽和の３、４、５若しくは６員環の単環式環であり、各前記環は、０、１、２、３、又は４個のＮ原子、及び０、１、若しくは２個のＯ又はＳ原子を含有しており；各Ｒ^８Ｃ_１−４アルク、又は単環式環は独立に、０、１、２、若しくは３個のＲ^９基で置換されており；
Ｒ^９は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−６アルク、Ｃ_１−４ハロアルク、−ＯＲ^ａ、ＯＲ^ｃ、−ＯＣ_１−４ハロアルク、ＣＮ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｃ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_１−６アルクＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_１−６アルクＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）^２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_１−６アルクＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_１−６アルクＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルクＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルクＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルクＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルクＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、又はオキソであり；
Ｒ^１０は、ハロ、Ｃ_１−６アルク、Ｃ_１−４ハロアルク、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ_１−４ハロアルク、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_１−６アルクＮＲ^ａＲ^ａ、−ＯＣ_１−６アルクＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_１−６アルクＮＲ^ａＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ_１−６アルクＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルクＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルクＯＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルクＮ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルクＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ_１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ａ、−Ｃ_１−６アルクＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、又はオキソであり；
Ｒ^ａは独立に、Ｈ又はＲ^ｂであり；
Ｒ^ｂは独立に、フェニル、ベンジル、又はＣ_１−６アルクであり、前記フェニル、ベンジル、及びＣ_１−６アルクは、Ｃ_１−４アルク、Ｃ_１−３ハロアルク、−ＯＨ、−ＯＣ_１−４アルク、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルク、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１−４アルク、又は−Ｎ（Ｃ_１−４アルク）Ｃ_１−４アルクである、０、１、２又は３個の置換基で置換されており；そして
Ｒ^ｃは独立に、炭素で結合した、又は窒素で結合した、飽和、部分飽和、若しくは不飽和の３、４、５、６、若しくは７員環の単環式環、若しくは、飽和、部分飽和、若しくは不飽和の６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２員環の二環式環であり、前記環は、０、１、２、３、又は４個のＮ原子及び０、１、若しくは２個のＯ又はＳである原子を含有し；Ｒ^ｃは独立に、０、１、２又は３個のＲ^１０基で置換されている、化合物、又はその、薬剤的に許容できる、塩、互変異性体、若しくは立体異性体。
請求項１に記載の化合物であって、基

が、

であり、ｐ及びｑの和が、２又は４である、化合物。
Ｅ、Ｘ、Ｙ、及びＺが独立に、Ｎ又はＣＲ^４であり；Ｅ、Ｘ、Ｙ、及びＺのうちの１又は２個がＮであって；

から選択されるものである、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
基−Ｗ−Ｔ−Ｄ＜が、−Ｎ＝ＣＲ^５−Ｎ＜；ＮＲ^７−Ｎ＝Ｃ＜；−ＮＲ^７−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＜；ＮＲ^７−ＣＲ^６Ｒ^７−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＜；−ＮＲ^７−（ＳＯ_２）−Ｎ＜；−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＜；及び−Ｏ−ＣＲ^６Ｒ^７−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＜からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
基−Ｗ−Ｔ−Ｄ＜が、−ＣＲ^５＝ＣＲ^５−Ｎ＜；−ＣＲ^８＝Ｎ−Ｎ＜；−ＣＲ^６Ｒ^７−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＜；−ＣＲ^６Ｒ^７−ＮＲ^７−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＜；−ＣＲ^６Ｒ^７−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＜；及び−ＣＲ^６Ｒ^７−（ＳＯ_２）−Ｎ＜からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物であって、
（ａ）ＪがＣＲ^３ｃであり；ＧがＲ^１、若しくは−ＮＲ^１Ｒ^２である；又は
（ｂ）ＪがＮであり、ＧがＲ^１である、化合物。
Ｒ^７が、Ｈ、Ｃ_１−４アルク、若しくは飽和の３、４、５、若しくは６員環の単環式環；又は不飽和の、５又は６員環の単環式環であって；各前記環は、０、１、又は２個のＮ原子、及び０、１、若しくは２個のＯ又はＳ原子を含有し；前記Ｒ^７Ｃ_１−４アルク、又は単環式環は独立に、０、１、２又は３個のＲ^９基で置換されている、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^８が独立に、Ｈ、Ｃ_１−４アルク、−ＯＣ_１−４アルク、−ＮＨ（Ｃ_１−４アルク）、−Ｎ（Ｃ_１−４アルク）（Ｃ_１−４アルク）、若しくは飽和の３、４、５、若しくは６員環の単環式環；又は不飽和の５若しくは６員環の単環式環であり；各前記環は、０、１、又は２個のＮ原子、及び０、１、若しくは２個のＯ又はＳ原子を含有し；前記Ｒ^８Ｃ_１−４アルク又は単環式環は独立に、０、１、２又は３個のＲ^９基で置換されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１が、飽和、部分飽和、又は不飽和の５又は６員環の単環式環であり；各前記環は、０，１、２、３、又は４個のＮ原子、及び０、１、若しくは２個のＯ又はＳ原子を含有し；各Ｒ^１は独立に、０、１、２、又は３個のＲ^９基で置換されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１が、不飽和の９又は１０員環の二環式環であって、各前記環は、０、１、２、３、又は４個のＮ原子、及び０、１、若しくは２個のＯ又はＳ原子を含有し；各Ｒ^１は独立に、０、１、２又は３個のＲ^９基で置換されている、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２が、Ｈ又はメチルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
各Ｒ^３ａ及びＲ^３ｃがＨであり、ｍが０である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^９が、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、メチル、エチル、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＣＦ_３、メトキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ_３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３、シクロプロピル、又はフェニルである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
ＰＤＥ１０阻害剤を用いて治療し得る状態の治療方法であって、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の、化合物又はその薬剤的に許容できる塩を投与するステップを含み、前記状態が、統合失調症、ハチントン病、双極性障害、及び強迫性障害からなる群から選択される、方法。
前記化合物、又は薬剤的に許容できるその塩、互変異性体、若しくは立体異性体を、別の抗精神病剤と併用する、請求項１４に記載の方法。
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の、化合物、又は薬剤的に許容できるその塩、互変異性体、若しくは立体異性体と、薬剤的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の、化合物又は薬剤的に許容できるその塩：
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−シクロプロピル−３ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）−１，５−ナフチリジン−２−アミン；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−シクロプロピル−３ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−シクロプロピル−３ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）キノリン−２−アミン；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）−６−フルオロキノリン−２−アミン；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）キナゾリン−２−アミン；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−シクロプロピル−３ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）−１，８−ナフチリジン−２−アミン；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）キナゾリン−２−アミン；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（８−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロブチル）キナゾリン−２−アミン；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−シクロプロピル−３ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）−１，７−ナフチリジン−２−アミン；
７−クロロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）キノキサリン−２−アミン；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）−１，７−ナフチリジン−２−アミン；
７−クロロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）キノキサリン−２−アミン；
７−クロロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）キノリン−２−アミン；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロブチル）キナゾリン−２−アミン；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）キナゾリン−２−アミン；
９−（ｔｒａｎｓ−３−（キナゾリン−２−イルアミノ）シクロブチル）−８−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−オール；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロブチル）キナゾリン−２−アミン；
メチル４−（９−（ｔｒａｎｓ−３−（キナゾリン−２−イルアミノ）シクロブチル）−８−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンゾエート；
メチル４−（９−（ｔｒａｎｓ−３−（キナゾリン−２−イルアミノ）シクロブチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンゾエート；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン；
７−クロロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）キナゾリン−２−アミン；
６−（（ｔｒａｎｓ−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ−メチルニコチンアミド；
１−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１’−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１−（ｔｒａｎｓ−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１’−（ｔｒａｎｓ−３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−５’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
５−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン；
１’−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）スピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）スピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−１−（ｔｒａｎｓ−３−（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−アセチルピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ｔｒａｎｓ−３−（（３−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−エチルピリミジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
５−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−クロロピリジン−２−イル）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン；
１−（ｔｒａｎｓ−３−（ビス（５−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ｔｒａｎｓ−３−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ｔｒａｎｓ−３−（（３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ｔｒａｎｓ−３−（（３−メチルピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−１−（ｔｒａｎｓ−３−（チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（６−（（ｔｒａｎｓ−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル）アミノ）ピリジン−３−イル）アセトアミド；
１−（ｔｒａｎｓ−３−（（３−クロロピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ｔｒａｎｓ−３−（（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ｔｒａｎｓ−３−（（ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ｔｒａｎｓ−３−（（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ｔｒａｎｓ−３−（（４−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−１−（ｔｒａｎｓ−３−（ピラジン−２−イルアミノ）シクロブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ｔｒａｎｓ−３−（（６−クロロピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ｔｒａｎｓ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−１−（ｔｒａｎｓ−３−（ピリダジン−３−イルアミノ）シクロブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−１−（ｔｒａｎｓ−３−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ｔｒａｎｓ−３−（（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
７，７−ジメチル−５−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン；
５−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン；
７，７−ジメチル−５−（ｔｒａｎｓ−４−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）シクロへキシル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン；
５−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−１−（ｔｒａｎｓ−４−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）シクロへキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
５−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン；
１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ｃｉｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
５−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−アセチルピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン；
３−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
３−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
３−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
３−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
３−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−１−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
９−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−７−シクロプロピル−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
３−（ｔｒａｎｓ−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
９−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−７−メチル−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
３−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
３−（ｔｒａｎｓ−３−（キノリン−２−イルアミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
９−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン；
３−（ｔｒａｎｓ−３−（（４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
３−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
３−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
３−（ｔｒａｎｓ−３−（（７−フルオロキノリン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
３−（ｔｒａｎｓ−３−（キナゾリン−２−イルアミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
３−（ｃｉｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
３−（ｔｒａｎｓ−４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロへキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
３−（ｔｒａｎｓ−３−（（７−メトキシキノリン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
３−（ｃｉｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）アミノ）シクロブチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
３−（ｔｒａｎｓ−４−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）シクロへキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
３−（ｔｒａｎｓ−４−（キノリン−２−イルアミノ）シクロへキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
３−（ｔｒａｎｓ−３−（（７−フルオロキナゾリン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
３−（ｔｒａｎｓ−４−（キナゾリン−２−イルアミノ）シクロへキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
３−（ｔｒａｎｓ−４−（（７−フルオロキノリン−２−イル）アミノ）シクロへキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
３−（ｔｒａｎｓ−４−（（７−クロロキナゾリン−２−イル）アミノ）シクロへキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
１−（４−（（１−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）ピぺリジン−１−イル）エタノン；
３−（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１’−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−１−（１−ピコリノイルピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−１−（１−（ピリジン−２−イル）ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−１−（１−（５−メチルピリジン−２−イル）ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）（４−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピぺリジン−１−イル）メタノン；
２−（４−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピぺリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（４−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ピぺリジン−１−イル）メタノン；
３−（１−（１−Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピぺリジン−４−イル）−２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）キノリン；
２−メトキシ−３−（１−（４−メチルピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−メトキシ−３−（１−（５−メチルピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）キナゾリン；
２−メトキシ−３−（１−（４−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール；
３−（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）−２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｎ−（４−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロへキシル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
Ｎ−（４−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロへキシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン；
Ｎ−（３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル（３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）メタノール；
Ｎ−（ｃｉｓ−３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（２−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）シクロブチル）−３，４−ジヒドロ−２−キノキサリナミン；
４−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
７，７−ジメチル−５−（ｔｒａｎｓ−３−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）シクロブチル）−５ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７ｈ）−オン；
３−（ｃｉｓ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
７，７−ジメチル−５−（ｃｉｓ−３−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン；
５−（（３ｒ）−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−ピロリジニル）−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン；
５−（（３ｓ）−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−ピロリジニル）−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン；
３−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
３−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−メチル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）オキシ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−メチル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
３−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
７−（ｔｒａｎｓ−３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
メチル２−（（ｔｒａｎｓ−３−（３−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）シクロブチル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート；
２−（（ｔｒａｎｓ−３−（３−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）シクロブチル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
５，５−ジメチル−７−（ｔｒａｎｓ−３−（１，５−ナフチリジン−２−イルアミノ）シクロブチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（（ｔｒａｎｓ−３−（３−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）シクロブチル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
１−シクロプロピル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−（４−モルホリニルカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン；
３−（ｔｒａｎｓ−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
５−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン；
５−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン；
１−（ｔｒａｎｓ−３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
７−（ｔｒａｎｓ−３−（（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−５，５−ジメチル−２−（メチルスルファニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
７−（ｔｒａｎｓ−３−（（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−５，５−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−メトキシピラジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン；
５−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン；
７，７−ジメチル−５−（ｔｒａｎｓ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン；
５−（ｔｒａｎｓ−３−（（１，８−ナフチリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン；
５−（ｔｒａｎｓ−３−（（１，５−ナフチリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン；
５−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オントリアセテート；
ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）シクロブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン；
３，３−ジメチル−１−（ｔｒａｎｓ−３−（キナゾリン−２−イルアミノ）シクロブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
５−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−（ジフルオロメトキシ）−２−ピリジニル）アミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン；
３，３−ジメチル−１−（ｔｒａｎｓ−３−（２−キナゾリニルアミノ）シクロブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン；
１−（ｔｒａｎｓ−３−（１，３−ベンゾキサゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン；
５−（ｔｒａｎｓ−３−（（５，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン；
５−（ｔｒａｎｓ−３−（（４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン；
５−（ｔｒａｎｓ−３−（（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン；
７，７−ジメチル−５−（ｔｒａｎｓ−３−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）シクロブチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン；
１−メチル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）シクロブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；
１−シクロプロピル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（（７−フルオロ−２−キナゾリニル）アミノ）シクロブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン；
５−（ｔｒａｎｓ−３−（（７−フルオロ−２−キナゾリニル）アミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン；
１−シクロプロピル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（（６−フルオロ−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン；
５−（ｔｒａｎｓ−３−（（６−フルオロ−１，３−ベンゾキサゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン；
１−シクロプロピル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）シクロブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン；
１−シクロプロピル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン；
（Ｒ）−１−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−メトキシフェニル）シクロプロピル）−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン；
５−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−メトキシフェニル）シクロプロピル）−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン；
（３Ｒ）−１−（ｔｒａｎｓ−３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン，（３ｓ）−１−（ｔｒａｎｓ−３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン；
１−シクロプロピル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（キナゾリン−２−イルアミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−シクロプロピル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−シクロプロピル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
７，７−ジメチル−５−（３−（キノリン−２−イルアミノ）シクロブチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−１−（１−（キナゾリン−２−イル）ピぺリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピぺリジン−４−イル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
７，７−ジメチル−５−（ｔｒａｎｓ−３−（２−キノリニルアミノ）シクロブチル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン；
３，３−ジメチル−１−（１−（２−キナゾリニル）−４−ピぺリジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン；
１−（１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−ピぺリジニル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン；
３，３−ジメチル−１−（１−（２−キノリニル）−４−ピぺリジニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン；
１−（１−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−ピぺリジニル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン；
５−（ｔｒａｎｓ−３−（（６−フルオロ−２−キノリニル）アミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン；
１−（１−（７−フルオロ−２−キノリニル）−４−ピぺリジニル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン；
１−（１−（６−フルオロ−２−キノリニル）−４−ピぺリジニル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン；
５−（ｔｒａｎｓ−３−（（７−フルオロ−２−キノリニル）アミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン；
５−（ｔｒａｎｓ−３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン；
５−（１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−ピぺリジニル）−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン；
５−（１−（６−フルオロ−２−キノリニル）−４−ピぺリジニル）−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン；及び
５−（１−（７−クロロ−２−キナゾリニル）−４−ピぺリジニル）−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン。
５−（１−（６−フルオロ−２−キナゾリニル）−４−ピぺリジニル）−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン；
７，７−ジメチル−５−（１−（６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−ピぺリジニル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−オン；
３，３−ジメチル−１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
６−フルオロ−１−メチル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（キナゾリン−２−イルアミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
５−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン；
１−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−３，３，５−トリフルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
６−フルオロ−３−（ｔｒａｎｓ−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
６−フルオロ−３−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−５−クロロ−３，３−ジフルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−３，３−ジフルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−シクロプロピル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ｔｒａｎｓ−３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン；
５−（ｃｉｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−７，７−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン；
１−（ｃｉｓ−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
ｎ−（ｃｉｓ−３−（７，７−ジメチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５イル）シクロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキサミド；
７，７−ジメチル−５−（ｃｉｓ−４−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）シクロへキシル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６（７Ｈ）−オン；
１−シクロプロピル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（キナゾリン−２−イルアミノ）シクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ｔｒａｎｓ−３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−クロロ−２−ピリジニル）アミノ）シクロブチル）−３−シクロプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン；
１−シクロプロピル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（（５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン；
１−シクロプロピル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（１，８−ナフチリジン−２−イルアミノ）シクロブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン；
１−シクロプロピル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン；
１−シクロプロピル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（２−キノリニルアミノ）シクロブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン；
１−シクロプロピル−３−（ｔｒａｎｓ−３−（（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン；
１−シクロプロピル−３−（ｔｒａｎｓ−４−（１，５−ナフチリジン−２−イルアミノ）シクロへキシル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン；
１−（ｔｒａｎｓ−３−（（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）シクロブチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ｔｒａｎｓ−３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）シクロブチル）−５−ブロモ−３−シクロプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン；並びに
５−ブロモ−３−シクロプロピル−１−（ｔｒａｎｓ−３−（（７−フルオロ−２−キナゾリニル）アミノ）シクロブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン。