JP2015508074A - エンジイン化合物、その抱合体、ならびにその使用および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
R0は、NHR1a、NHC(=O)OR1b、NHC(=O)NHR1b、OC(=O)NHR1b、(CH2)1−4NHR1a、F、Cl、Br、OR1aまたはSR1bであり;
R1aは、H、C1−C6アルキル、(CH2)nNH2、C(=O)(CH2)nNH2、C(=O)CHR8NH2またはC(=O)R9NH2であり;
R1bは、H、C1−C6アルキル、(CH2)nNH2、
R2は、H、R10、C(=O)R10またはC(=O)OR10であり;
R3は、H、または無置換もしくは置換C1−C6アルキルであり;
R4は、OH、SH、NH2、OR10、SR10、NHR10、N(R10)2、NHC(=O)OR10、OC(=O)NHR1b、OC(=O)R10、SC(=O)R10またはNHC(=O)R10であり;
R5は、OH、SH、NH2、OR10、SR10、NHR10、N(R10)2、NHC(=O)OR10、OC(=O)NHR1b、OC(=O)R10、SC(=O)R10またはNHC(=O)R10であり;
R6は、H、または無置換もしくは置換C1−C6アルキルであるか;あるいはR5およびR6は、結合して=Oを形成し;
R7は、OH、SH、NH2、OR10、SR10、NHR10、N(R10)2、NHC(=O)OR10、OC(=O)NHR1b、OC(=O)R10、SC(=O)R10またはNHC(=O)R10であり;
R8は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、γ−カルボキシグルタミン酸、シトルリン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、ノルロイシン、ノルバリン、オルニチン、フェニルアラニン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからなる群から選択されるα−アミノ酸の側鎖残基であり;
R9は、無置換もしくは置換アリーレン、無置換もしくは置換ヘテロアリーレン、無置換もしくは置換アルキルアリーレン、無置換もしくは置換シクロアルキレンまたは無置換もしくは置換ヘテロシクロアルキレンであり;
各R10は、独立して、無置換もしくは置換C1−C6アルキル、無置換もしくは置換シクロアルキル、無置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、無置換もしくは置換アリールアルキル、無置換もしくは置換アリール;または無置換もしくは置換ヘテロアリールであり;ならびに
nは、2、3、4、5または6である]
で表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。
によって同等に表すことができる。
「抗体」は、全体の抗体およびその抗原結合フラグメント(すなわち、「抗原結合部分」)または単鎖変異型を意味する。全体の抗体は、ジスルフィド結合によって相互接続された少なくとも2つの重(H)鎖および2つの軽(L)鎖を含むタンパク質である。各重鎖には、重鎖可変領域(VH)および重鎖定常領域(3つのドメイン、CH1、CH2およびCH3を含む)が含まれる。各軽鎖には、軽鎖可変領域(VLまたはVk)および軽鎖定常領域(1つの単一ドメインであるCLを含む)が含まれる。VHおよびVL領域は、さらに、より保存されたフレームワーク領域(FR)に散在する相補性決定領域(CDR)と呼ばれる超可変領域に細かく分けられる。各VHおよびVLには、3つのCDRおよび4つのFRが含まれ、アミノ末端からカルボキシル基に下記の順序:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3およびFR4で配列される。可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。定常領域は、抗体の宿主組織または因子(免疫系の様々な細胞(例えば、エフェクター細胞)および古典補体系の第一成分(Clq)を含む)への結合を介在しうる。抗体は、5x10−8Mまたはそれ以下、より好ましくは、1x10−8Mまたはそれ以下、より好ましくは、6x10−9Mまたはそれ以下、より好ましくは、3x10−9Mまたはそれ以下、さらにより好ましくは、2x10−9Mまたはそれ以下のKDで抗原Xに結合する場合、抗原Xに「特異的に結合する」と言われている。前記抗体は、キメラ、ヒト化、または好ましくはヒトでありうる。重鎖定常領域は、糖鎖結合のタイプまたは程度で作用し、抗体半減期を延長し、エフェクター細胞もしくは補体系との相互作用を高めもしくは減少させ、いくつかの他の特性を調節するように操作することができる。前記操作は、1つまたはそれ以上のアミノ酸の置換、付加もしくは欠失、またはドメインの別の免疫グロブリン型のドメインへの置換、あるいはこれらの組み合わせによって行うことができる。
式(I)による好ましい実施態様は、式(Ia)によって表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容される塩である。この実施態様において、基NHR1aは、C6に結合しており、R1aは、式(I):
本発明の別の実施態様には、癌細胞上の化学物質に特異的または選択的に結合する標的部分に抱合されている式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIg)または(IIh)によって表される構造を有する化合物が含まれる。好ましくは、標的部分は、抗体またはその抗原結合部分であり、化学物質は、腫瘍関連抗原である。好ましくは、抱合体は、基R0への化学結合によって生じる。
[D(XD)aC(XZ)b]mZ (III)
[式中、Zは、リガンドであり;Dは、本発明による細胞毒性化合物(例えば、式(I)、(Ia)または(Ib)による化合物)であり;ならびに−(XD)aC(XZ)b−は、ZとDを連結させているため、「リンカー部分」または「リンカー」と総称される]
によって表される本発明による細胞毒性化合物およびリガンドを含む抱合体が提供される。リンカー内において、Cは、化合物Dの目的とする生物学的な活性部位で、またはその近くで切断されるように設計された切断可能な基であり;XDおよびXZは、DとCおよびCとZとの間隔を空けるため、スペーサー部分(または「スペーサー」)と呼ばれ;下付き文字aおよびbは、独立して、0または1であり(すなわち、XDおよび/またはXZの存在は、任意である);ならびに下付き文字mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10(好ましくは、1、2、3、または4)である。D、XD、C、XZおよびZは、下記でより十分に記載される。
好ましくは、リガンドZは、抗体である。利便的で簡潔のためであって、限定のためではなく、リガンドZの抱合体についての本明細書の下記の詳細な説明は、その抗体に関して記載されているが、当業者は、適宜変更すべきところを変更して、他のタイプのリガンドZが抱合されうることを理解する。例えば、リガンドとしての葉酸との抱合体は、それらの表面上の葉酸受容体を有する細胞を標的とすることができる(Vlahov et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18(16), 4558-4561; Leamon et al., Cancer Res. 2008, 68 (23), 9839-9844)。同一の理由のため、下記の詳細な説明は、主に、抗体Zの化合物Dに対する1:1の割合で記載される。
リンカー−(XD)aC(XZ)b−
本発明の化合物において、抱合体は、好ましくは、式(I)に定義されるように、基R0への結合により生じる。好ましくは、R0は、NHR1aである。R1aがHまたはアルキルである場合、結合は、R1aNHの窒素にされうる。R1aが(CH2)nNH2、C(=O)(CH2)nNH2、C(=O)CHR8NH2、またはC(=O)R9NH2である場合、抱合は、R1aのアミノ(NH2)基を介して生じうる。よって、R1aNHの構造に応じて、Dは:
として示されうる。
D−(XD)aC(XZ)b−R31 (IV)
[式中、R31は、抗体Z上の官能基と反応して抱合体を形成するために適切な官能基である]
によって表される薬物リンカー組成物を形成することによって調製される。適切な基R31の例としては、アジド、シクロオクチン、
が含まれる。適切な部分D−(XD)aC(XZ)b−R31の製造に一般的に使用可能な化学方法は、出典明示により本明細書に取り込まれる、Ngら,US7,087,600B2(2006);Ngら,US6,989,452B2(2006);Ngら,US7,129,261B2(2006);Ngら,WO02/096910A1;Boydら,US7,691,962B2;Chenら,US7,517,903B2(2009);Gangwarら,US7,714,016B2(2010);Boydら,US2008/0279868A1;Gangwarら,US7,847,105B2(2010);Gangwarら,US7,968,586B2(2011);Sufiら,US2010/0145036A1;およびChenら,US2010/0113476A1に開示される。
下記は、リジンε−アミノ基を2−イミノチオランと反応させ、続いて上記に記載されるようにマレイミドを含有する薬物−リンカー部分と反応させることによる遊離チオール基の抗体への導入に基づいた例示の方法である。まず、抗体を、50mM NaClおよび2mM ジエチレントリアミンペンタ酢酸(DTPA)を含有する0.1M リン酸緩衝液(pH8.0)中で緩衝液交換し、5−10mg/mLまで濃縮する。チオール化は、2−イミノチオランを抗体に加えることにより行う。加える2−イミノチオランの量は、予備実験によって決定することができ、抗体ごとに変動する。予備実験において、滴定したさらなる量の2−イミノチオランを抗体に加え、次いで抗体とRT(室温,約25℃)で1時間インキュベートし、該抗体をSEPHADEX(登録商標)G−25カラムを用いて50mMのpH6.0でHEPES緩衝液中にて脱塩処理し、ジチオジピリジン(DTDP)と反応させることによって導入されたチオール基の数を迅速に決定した。チオール基をDTDPと反応させることにより、チオピリジンの遊離が生じ、324nmで分光学的にモニターすることができる。0.5−1.0mg/mLのタンパク質濃度での試料を典型的に用いる。280nmにおける吸光度は、試料中のタンパク質濃度を正確に決定するために用いることができ、続いて各試料の一定分量(0.9mL)をRTで0.1mL DTDP(エタノール中で5mMストック溶液)と10分間インキュベートする。緩衝液のみにDTDPを加えたブランク試料もまた、平行してインキュベートする。10分後、324nmにおける吸光度を測定し、チオール基の数は、19,800M−1のチオピリジンについての吸光係数を用いて定量する。
本発明の化合物および抱合体の生物学的活性についてのデータは、本明細書の実施例13および14で提供する。
別の態様において、本開示は、医薬的に許容される担体または賦形剤とともに製剤化された、本発明の化合物またはその抱合体を含む医薬組成物を提供する。抗体または別の薬物などの1つまたはそれ以上のさらなる医薬的な活性成分を適宜含んでいてもよい。前記医薬組成物は、別の治療剤、特に、別の抗癌剤との組み合わせ治療で投与することができる。
本発明化合物またはこれらの抱合体は、以下に限定されないが、頭、頸、鼻腔、副鼻腔、上咽頭、口腔、中咽頭、喉頭、下咽頭、唾液腺および傍神経節腫の腫瘍を含む、頭頸部の癌;肝臓および胆管の癌、特に、肝細胞癌;腸癌、特に、結腸直腸癌;卵巣癌;小細胞および非小細胞肺癌(SCLCおよびNSCLC);乳癌肉腫、例えば、線維肉腫、悪性線維性組織球、胎児性横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、神経線維肉腫、骨肉腫、滑膜肉腫、脂肪肉腫および胞巣状軟部肉腫を含む過剰増殖性疾患;白血病、例えば、急性前骨髄球性白血病(APL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)および慢性骨髄性白血病(CML);中枢神経系の腫瘍、特に、脳癌;多発性骨髄腫(MM)、リンパ腫、例えば、ホジキンリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、B系列大細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫およびT細胞未分化大細胞リンパ腫などの疾患を治療するために用いることができる。臨床的に、本明細書に記載の組成物の方法および使用の実施は、癌の増殖のサイズまたは数を減少させ、および/または関連症状(適用可能)を軽減させる。病理学的に、本明細書に記載の組成物の方法および使用の実施は、癌細胞の増殖の阻害、癌または腫瘍のサイズの減少、さらなる転移の予防、および腫瘍血管形成の抑制などの病理学的に関連する反応を生じる。このような疾患の治療方法は、治療上有効量の本発明の組み合わせを対象に投与することを特徴とする。前記方法は、必要に応じて繰り返されてもよい。特に、癌は、結腸直腸癌、肝臓癌、前立腺癌、乳癌、メラノーマ、膠芽腫、肺癌、膵臓癌、卵巣癌、多発性骨髄腫、腎臓癌、白血病(特に、ALL、APLまたはAML)またはリンパ腫でありうる。
本発明の実施は、下記の実施例を参照してさらに理解されうるものであり、例示のためであって、限定のために提供されるものではない。
この実施例は、化合物(IIa)、または8−アミノウンシアラマイシンの調製を記載する。その調製のための合成スキームは、表1に示され、化合物9と表記される。
0℃でジクロロメタン(DCM,200mL)中の6−アミノイソベンゾフラン−1(3H)−オン1(Maybridge,13.43g,90mmol)の懸濁液に、2,2,2−トリクロロエチルカルボノクロリダート1a(18.23mL,135mmol)およびピリジン(17.79mL,180mmol)を加えた。反応混合液を室温(RT,約25℃)で1時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー(TLC)および高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により、反応が完了したことが示された。反応混合液を濾過し、DCMで洗浄し(2x30mL)、カルバメート化合物2を白色の固形物(17.03g,58%)として得た。LCMS: [M+1] = 324.
CCl4(150mL)中のカルバメート化合物2(17.0g,52.4mmol)、N−ブロモコハク酸イミド(NBS,10.26g,57.6mmol)の懸濁液を攪拌し、加熱還流した(85℃ 油浴)。反応混合液をフラスコから約10cmに置いた太陽灯からの光にさらした。2時間後、TLCにより、反応が完了したことが示された。HPLCにより、中間体ブロミド化合物の不安定な形態のため複数のピークが示された。ロータリーエバポレーターで濃縮して、褐色の固形物を得た。水(200mL)をインサイチューで褐色固形物に加え、5時間加熱還流して、ほぼ清澄な溶液がいくらかの不溶性物質とともに生成した。TLCおよびHPLCにより、反応が完了したことが示された。ロータリーエバポレーターで濃縮し、120gのシリカカラム上にてヘキサン中で0−50% EtOAcグラジエントを用いてCOMBIFLASH(登録商標)ユニットで精製して、ヒドロキシフタリド化合物3(13.55g,76%)を得た。LCMS: [M+1] = 340.
水(4mL)中のヒドロキシフタリド化合物3(1.391g,4.09mmol)およびシアン化カリウム(399mg,6.14mmol,1.5当量)の懸濁液に、0℃(氷浴)で33% HCl溶液(1.2mL)をゆっくり加えた。氷浴を取り外し、2時間攪拌し続けた。LCMS(m+1=368)により、化合物4の形成が示された。反応混合液をEtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥させ、20mLまで濃縮した。0℃に冷却し、該溶液をジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC,1.2当量)で処理し、RTで8時間攪拌し続けた。反応混合液を濾過して、ウレア副生成物を取り除き、該濾液を30% EtOAc/ヘキサングラジエントを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより濃縮して、シアノフタリド化合物5(1.116g,収率78%)を白色の固形物として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.87 (s, 1H).
亜鉛(8.58g,131mmol)を、RTで酢酸(82mL)および水(4.3mL)中のシアノフタリド化合物5(3g,8.58mmol)の溶液に加えた。30分後、TLCおよびHPLCにより、反応が生成物およびモノ脱塩素化された副生成物の3:1の比で完了したことが示された。セライト(登録商標)により濾過し、EtOAc(50mL)および水(50mL)で洗浄し、続いて濃縮し、0−50% EtOAc/ヘキサングラジエントを用いてCOMBIFLASH(登録商標)40gのシリカカラム上で精製して、アミノシアノフタリド化合物6を白色の固形物(980mg,収率66%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H).
ハウザー環化反応法を用いた。−70℃でテトラヒドロフラン(THF,5.3mL)中のアミノシアノフタリド化合物6(155mg,0.891mmol)の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(LiHMDS,1.782mL,1.782mmol)を加えた。反応混合液を20分間攪拌した。THF(12.5mL)中のイミノキノン化合物7(Nicolaou et al. 2007aに従って調製、125mg,0.297mmol)の予め冷却した溶液を加えた。反応混合液を同一温度で5分間攪拌し、30分かけてゆっくりRTに温めた。該反応物をリン酸緩衝液(pH6.8,100mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した(3x75mL)。抽出物を合わせて、MgSO4で乾燥させて、粗生成物を得た。0−50% EtOAc/ヘキサングラジエントを用いてCOMBIFLASH(登録商標)12gのシリカゲルカラム上で精製して、生成物8を紫色の固形物として得た(60mg,収率36%)。LCMS: [M+1] = 569. 1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 13.14 (s, 1H), 9.96 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.03 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.02 (td, J = 8.0 Hz, J = 1.6 Hz 1H), 5.92 (dd, J = 24, 9.6 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.12 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.55 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.41 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 8.0 Hz, 9H), 0.68 (q, J = 7.2 Hz, 3H).
アミノウンシアラマイシン−OTES8(30mg)をTHF(3mL)中に溶解させ、RTでTHF中のEt3N・3HFの溶液(1:1,1.5mL)で処理した。1時間後、TLCおよびHPLCによってモニターされるように、脱シリル化が完了した。反応混合液をEtOAc中に入れ、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。0−55% EtOAc/ヘキサングラジエントを用いてCOMBIFLASH(登録商標)シリカゲルカラムで精製して、8−アミノウンシアラマイシン化合物9を紫色の固形物として得た(収率80%)。LCMS: [M+1] = 455.
8−アミノウンシアラマイシン中の8−アミノ基は特に反応性を有するものではないが、シアン化銀の存在下でα−アミノ酸クロリドでアミド化することができる。図2は、この方法により、化合物(IIb)、(IIh)および(IIg)を調製するための例示的な手順を示す。図2において、化合物(IIb)、(IIh)および(IIg)は、それぞれ、13a、13bおよび13c’と表記する。
アミノウンシアラマイシン−OTES8(5mg)およびFmoc保護グリシニルクロリド10a(Chem−Impex,8.4mg,3当量)をアセトニトリル(2mL)中に溶解させ、AgCN(7mg,6当量)の存在下で終夜攪拌した。TLCおよびHPLCによってモニターされるように、反応が完了した。濃縮し、0−40% EtOAc/ヘキサングラジエントを用いてCOMBIFLASH(登録商標)シリカゲルカラム上で精製して、生成物11aを紫色の固形物として得た(収率90%)。LCMS: [M+1] = 848.
生成物11a(4mg)をTHF(0.5mL)中に溶解させ、RTでEt3N・3HF・THFの溶液(1:1,0.25mL)で処理した。1時間後、TLCおよびHPLCによってモニターされるように、脱シリル化が完了した。反応混合液をEtOAc中に入れ、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。0−55% EtOAc/ヘキサングラジエントを用いてCOMBIFLASH(登録商標)シリカゲルカラム上で精製して、化合物12aを紫色の固形物(収率80%)として得た。LCMS: [M+1] = 734.
化合物12a(2mg)を、RTでN,N−ジメチルホルムアミド(DMF,1mL)中の20% ピペリジンで15分間処理した。濃縮し、アセトニトリル/水中の0.1% TFAで溶出して逆相HPLC(R−HPLC)を用いて精製して、化合物13a(収率50%)を得た。LCMS: [M+1] = 512.
化合物13b:LCMS [M+1] = 583.2;化合物11c:LCMS [M+1] = 770.3.
これまでの実施例の手順は、シトルリン酸クロリドの不安定性のため、シトルリンを用いることができなかった。図3に示されるように、シトルリンを化合物7との縮合前にフタリドに結合させて、化合物(IIf)(図中、化合物17と表記)を生成する別の合成アプローチを考え出した。
DCM:DMF(17:3,20mL)中のBoc保護シトルリン化合物6a(Chem−Impex,0.726g,2.64mmol)およびN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC,0.578g,2.9mmol)をRTで30分間攪拌した。次いで、アミノシアノフタリド化合物6(0.23g,1.32mmol)を加え、RTで18時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチルでワークアップし、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、水および食塩水でさらに洗浄した。濃縮し、DCM中の17% MeOHで溶出するCOMBIFLASHカラムで精製して、シアノフタリド化合物14(収率40%)を得た。LCMS: [M+1] = 432. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.50 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.02 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.36 (m, 9H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 172.7, 168.3, 159.3, 156.0, 141.9, 137.0, 126.7, 125.0, 124.5, 115.7, 114.8, 78.5, 66.7, 55.3, 29.4, 28.6, 27.3.
フタリド化合物14をDCM−トリフルオロ酢酸(TFA)(1:1)で処理して、化合物15を得た。LCMS: [M+1] = 332.
さらに精製することなく、化合物15のTFA塩を、上記に記載の一般的な条件を用いてイミノキノン化合物7とのハウザー(Hauser)環化反応にかけて、TES保護化合物16(収率10%)を得た。Et3N・3HFを用いた化合物16の脱シリル化、続いてCH3CN/水中の0.1% TFAを用いたR−HPLCにより、化合物17を供した。LCMS: [M+1] = 612.
図4は、図中、化合物22と表記した化合物(IIc)の合成スキームを示す。
ClCH2CH2Cl(30mL)中のアミノシアノフタリド化合物6(300mg,1.723mmol)、化合物18(Aldrich−Sigma,823mg,5.17mmol)および酢酸(5当量)の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3当量)を加え、RTで5時間攪拌した。HPLCにより、90%の変換が示された。反応混合液をDCM(100mL)中に入れ、飽和NaHCO3溶液(50mL)で洗浄した。濃縮し、溶離液として40% EtOAc/ヘキサンを用いてCOMBIFLASH(登録商標)カラムで精製して、化合物19を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.85 (brs, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.0 (brs, 1H), 3.06-3.13 (m, 4H), 1.34 (m, 9H).
化合物19をDCM(6mL)中に溶解させ、0℃にてTFA(3mL)で処理した。温度をRTまで昇温させ、該反応混合物を30分間攪拌した。HPLCにより、反応が完了したことが示された。反応混合液を濃縮して、ゴム状物質を得て、エーテルで洗浄し(2x20mL)、アセトニトリル/水中に溶解させ、凍結乾燥させて、化合物20aを得た(601mg,収率78%)。LCMS: [M+1] = 218.
0℃でDMF(2mL)中の化合物20a(200mg,0.451mmol,ビス−TFA塩として)の溶液に、トリエチルアミン(0.314mL,2.256mmol)、続いて、DCM(2mL)中の(クロロ(4−メトキシフェニル)メチレン)ジベンゼン(167mg,0.541mmol)を加えた。反応混合液をRTで1時間攪拌し、EtOAcおよび水でワークアップした。ヘキサン中の30% EtOAcを用いて中性アルミナカラム上で精製して、p−メトキシフェニルジフェニルメチル(MMT)で保護した生成物20bを淡黄色の固形物として得た(105mg,収率48%)。純度は、トリエチルアミン:EtOAc:ヘキサン(1:30:70)移動相を用いてTLCにより調べた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.2-7.7 (m, 16H), 7.0 (m, 2H), 6.8 (m, 3H), 6.19 (s, 1H), 4.57 (brs, 1H), 3.77 (m, 3H), 3.28 (m, 2H), 2.50 (m, 2H).
−70℃でTHF(2mL)中の生成物20b(92mg,0.188mmol)の溶液に、LiHMDS(0.376mL,0.376mmol)を加えた。反応混合液を20分間攪拌した。THF(2.6mL)中のイミノキノン化合物7(52.8mg,0.125mmol)の予め冷却した溶液を加え、同一温度で5分間攪拌した。反応混合液を20分かけてゆっくりRTまで昇温させ、リン酸緩衝液(pH6.8,20mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した(3x15mL)。有機相を合わせて、食塩水で洗浄し(30mL)、MgSO4で乾燥させて、粗生成物21を得た。未精製生成物21をDMSO(2mL)中に溶解させ、4℃にてEt3N・3HF(0.5mL)で処理し、RTで攪拌した。1時間後、LCMSにより、生成物の形成が示された。粗生成物を、アセトニトリル/水中の0.1% TFAを移動相として用いてX−Bridge prep C18カラム5μmOBD(30x150mm)上で精製した。凍結乾燥させて、生成物22を得た(14.4mg,2工程で収率23%)。LCMS [M+1] = 498.3.
図5は、図中、化合物25と表記された化合物(IIe)の合成スキームを示す。
ClCH2CH2Cl(2mL)中のアミノシアノフタリド化合物6(34mg,0.195mmol)、パラホルムアルデヒド(11.72mg,0.390mmol)および酢酸の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。反応混合液をRTで24時間保った。HPLCにより、90%の変換が示された。反応混合液をEtOAc(20mL)中に入れ、飽和NaHCO3溶液(10mL)で洗浄した。濃縮し、R−HPLCで精製して、生成物23(15mg,収率41%)を得た。MS (m+1) = 189.
生成物23は、ハウザー環化反応にかけ、続いて、上記に記載されるようにTES脱保護して、8−メチルアミノウンシアラマイシン25を供した。LCMS: (M+1) = 467.
図6は、図中、化合物30と表記された化合物(IId)の合成スキームを示す。
DCM(24mL)中の4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)安息香酸26(Fluka,1.885g,7.95mmol)およびEDC(1.676g,8.74mmol)の組み合わせをRTで30分間攪拌した。次いで、DMF(6.00mL)中のアミノシアノフタリド化合物6(0.346g,1.987mmol)を加えた。反応混合液をRTで5時間攪拌した。温度を50℃に昇温し;40時間後、DCMを留去した。残渣をEtOAc中に入れた。EtOAcを飽和NaHCO3、水および食塩水で洗浄した。濃縮し、DCM中の15% MeOHを溶離液として用いてCOMBIFLASH(登録商標)ユニット上で精製して、化合物27を黄色の固形物として得た(587mg,収率75%)。LCMS: [M+1] = 394. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.53 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.9 (m, 3H), 7.59 (dd, J = 7.2, J = 2.0 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 1.47 (m, 9H).
この物質27(567mg,1.441mmol)をDCM(2mL)中に懸濁し、TFA(2mL,26.0mmol)を加えた。RTで50分間攪拌し、LCMSおよびHPLCにより、反応が完了したことが示された。濃縮し、高減圧下で2時間乾燥させて、化合物28を得て、ハウザー環化反応にかけ、続いて上記に記載されるようにEt3N・3HFでTES脱保護して、化合物30(収率18%)を供した。LCMS: M+1=574.2.
図7は、化合物(IIb)を抱合に適応させるための反応スキームを示す。
DMSO中の化合物13a(1当量)および31(Dubowchikら,2002;1.2当量)を、RTにてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA,3当量)で1時間処理した。CH3CN/水中の0.1% TFAを溶離液として用いてR−HPLCで精製して、化合物32(収率50%)を得た。LCMS: [M+1] = 1082. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.12 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 9.67 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.99 (dd, J = 30, 9.2 Hz, 2H), 5.38 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 5.2 Hz, 4H), 3.86 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.90 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.83 (m, 6H).
マレイミドブタン酸33のN−ヒドロキシコハク酸イミドエステル(TCI)の同様の反応により、化合物34を得た。LCMS: [M+1] = 677.
図8は、化合物(IIf)を抱合に適用させるための反応スキームを示す。
DMF(2mL)中の化合物17(5mg)および35(Bachem,10mg,22μmol)の溶液に、DIPEA(16μl)を加えた。反応混合液をRTで7時間攪拌した。濃縮し、DCM中の30% MeOHを溶離液として用いてCOMBIFLASH(登録商標)ユニットで精製して、化合物36を得た(収率29%)。化合物36をDMF(2mL)中の20% ピペリジンで処理した。RTで15分間攪拌し、LCMSにより、反応が完了したことが示された。ピペリジンをロータリーエバポレーターで取り除いた。反応混合液をシリカゲル上に吸着させ、DCM中の30% メタノールを溶離液として用いてCOMBIFLASH(登録商標)ユニットで精製して、生成物37を得た(収率60%)。生成物37を、RTにてDMSO(1mL)中のDIPEA(16μl)中のN−ヒドロキシスクシンイミドエステル33(6mg)で3時間カップリングさせた。R−HPLCにより精製して、生成物38(1.56mg)を得た。LC MS (m+1 = 876).
DMF(0.5mL)中の化合物17(1.68mg)および33(2mg,22μmol)の溶液に、DIPEA(5μl)を加えた。反応混合液をRTで1時間攪拌した。R−HPLCにより精製して、生成物39を得た(0.776mg)。LC MS (m+1 = 777).
図9は、化合物(IIc)を抱合に適用させるための反応スキームを示す。
DMSO(3mL)中の化合物22(4.89mg,8μmol)、化合物31(5.68mg,8.00μmol)およびDIPEA(6.95μl,40.0μmol)の溶液をRTで1時間攪拌した。R−HPLCにより精製し、凍結乾燥させて、4.6mgの所望化合物40を得た(収率54%)。LC MS (m/2+1 = 535 ). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.07 (s, 1H), 9.87 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.2 (m, 5H), 6.95 (m, 3H), 5.92 (dd, J = 30, 9.2 Hz, 2H), 5.35 (m, 2H), 5.08 (s, 1H), 4.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.78 (m, 6H).
DMSO(3mL)中の化合物22(4.89mg,8μmol)の溶液に、DIPEA(4.35μl,25.00μmol)および化合物33a(TCI,2.466mg,8.00μmol)を加えた。反応混合液をRTで攪拌した。30分後、さらに0.5当量の化合物33aおよびDIPEA(5当量)を加え、30分間攪拌し続けた。HPLCおよびLCMSにより、反応が完了したことが示された。R−HPLCにより精製し、凍結乾燥させて、2.35mgの化合物41(収率43%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.07 (s, 1H), 9.87 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.1 - 7.5 (m, 2H), 6.7-7.0 (m, 4 H), 6.4- 6.6 (m, 2 H), 5.92 (dd, J = 30.4, 10.0 Hz, 2H), 5.28 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 1.98 (m, 4H), 1.40 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.0 - 1.2 (m, 4H).
図10は、化合物(IId)(化合物30と表記)を抱合に適応させるための反応スキームを示す。
DIPEA(0.012mL,68.3μmol)を、DMF(1mL)中の化合物 30(6.53mg,11.39μmol)、Fmoc保護シトルリン化合物42(Chem−Impex,9.05mg,22.77μmol)およびN,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU,8.66mg,22.77μmol)の溶液に加えた。反応混合液をRTで16時間攪拌し、飽和NaHCO3溶液および食塩水でワークアップした。DCM中の12% MeOHを溶離液として用いて12gシリカカラム上のCOMBIFLASH(登録商標)クロマトグラフィーにより精製して、生成物43(収率29%)を得た。LCMS [[M+1] = 953.
DMF(0.8mL)中の化合物43(4mg,4.20μmol)の溶液に、ピペリジン(200μL,2.020mmol)を加えた。RTで15分間攪拌し、LCMSにより、反応が完了したことが示された。ピペリジンをロータリーエバポレーターで除去した。反応混合液をシリカゲル上に吸着させ、25−65% MeOH/DCMグラジエントを溶離液として用いてCOMBIFLASH(登録商標)クロマトグラフィーで精製して、化合物44(収率80%)を得た。LCMS [M+1] = 731.
EDC(2当量)を、RTでDCM(50mL)中のt−ブタノール(1当量)、t−ブチルバリン(1.05当量)およびマレイミド(2.11g,1.0当量)の溶液に加えた。1時間後、該混合物をEtOAc中に入れ、クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発により濃縮して、溶媒を取り除いた。残渣をカラム(EtOAc/ヘキサン0−80%グラジエント)に通して、3.02gの油状物を得た。この油状物をRTでDCM−TFA(3:2;20mL)中に溶解させた。4時間後、該溶液を蒸発させ、高真空下で終夜乾燥させて、化合物45を白色の固形物として得た(2.1g,収率68%)。LCMS: (M+1) = 311.
DMF(1mL)中のマレイミド化合物45(3.12mg,10.06μmol)および化合物44(2.45mg,3.35μmol)の溶液に、HATU(4.59mg,0.012mmol)、続いてDIPEA(5.26μl,0.030mmol)を加えた。反応混合液をRTで17時間攪拌した。R−HPLCにより精製して、生成物46を得た(0.455mg,収率13%)。LCMS (m+1 = 1023).
この実施例は、化合物(IVe)(図9中で化合物41と表記)および化合物(IVf)(図9中で40と表記)と抗メソテリン抗体との抱合体を記載する。
この実施例は、化合物(IVe)および(IVf)と抗CD70抗体との抱合体を記載する。
本発明化合物またはこれらの抱合体の抗増殖性活性は以下のとおりにアッセイした。ヒト腫瘍細胞株は、アメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)(P.O.Box 1549, Manassas, VA 20108, USA)から入手し、ATCCからの説明書に従って培養した。細胞は、ATPアッセイまたは3Hチミジンアッセイ用にそれぞれ、96ウェルプレート中にて1.0x103または1.0x104細胞/ウェルで3時間撒種した。遊離(未抱合)化合物またはそれらの抱合体の1:3連続希釈物をウェルに加えた。プレートを24〜72時間インキュベートさせた。3Hチミジンプレートを、1ウェルあたり1.0Ciの3H−チミジンで全インキュベーション期間の最後の24時間パルスし、収集し、続いてTop Count Scintillation Counter(Packard Instruments,コネチカット州,メリデン)で読み取った。ATPプレート中のATPレベルは、製造業者の説明書に従って、CELLTITER−GLO(登録商標)Luminescent Cell Viability kitを用いて測定し、GLOMAX(登録商標)20/20ルミノメーター(両方ともPromega、米国,ウィスコンシン州,マディソン)で読み取った。EC50値(細胞増殖を50%まで阻害し、または減少させる薬剤の濃度)は、PRISM(登録商標)ソフトウェア,バージョン4.0(GraphPad Software,米国,カリフォルニア州,ラホヤ)を用いて決定した。
上記の本明細書に記載の同一のアッセイ方法を用いて、本発明化合物から作り出された抱合体の抗増殖性活性を測定した。
最初の著者(または発明者)および本明細書より早い日付によって省略された形で引用した下記の参考文献についての全文献を以下に提供する。これらの参考文献の各々は、あらゆる目的のために本明細書に取り込まれるものである。
Davies et al., Org. Lett. 2005, 7 (23), 5233-5236.
Davies et al., WO 2007/038868 A2 (2007).
Dubowchik et al., Bioconjugate Chem. 2002, 13, 855-869.
Nicolaou et al., Ang. Chem. 2007, 119, 4788-4791 [2007a].
Nicolaou et al., Ang. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 4704-4707 [2007b].
Nicolaou et al., Ang. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 185-189.
Shao, Curr. Mol. Pharmacology 2008, 1, 50-60.
Claims (15)
- 式(I)
R0は、NHR1a、NHC(=O)OR1b、NHC(=O)NHR1b、OC(=O)NHR1b、(CH2)1−4NHR1a、F、Cl、Br、OR1aまたはSR1bであり;
R1aは、H、C1−C6アルキル、(CH2)nNH2、C(=O)(CH2)nNH2、C(=O)CHR8NH2またはC(=O)R9NH2であり;
R1bは、H、C1−C6アルキル、(CH2)nNH2、
R2は、H、R10、C(=O)R10またはC(=O)OR10であり;
R3は、Hまたは無置換もしくは置換C1−C6アルキルであり;
R4は、OH、SH、NH2、OR10、SR10、NHR10、N(R10)2、NHC(=O)OR10、OC(=O)NHR1b、OC(=O)R10、SC(=O)R10またはNHC(=O)R10であり;
R5は、OH、SH、NH2、OR10、SR10、NHR10、N(R10)2、NHC(=O)OR10、OC(=O)NHR1b、OC(=O)R10、SC(=O)R10またはNHC(=O)R10であり;
R6は、Hまたは無置換もしくは置換C1−C6アルキルであるか;あるいはR5およびR6は、結合して=Oを形成し;
R7は、OH、SH、NH2、OR10、SR10、NHR10、N(R10)2、NHC(=O)OR10、OC(=O)NHR1b、OC(=O)R10、SC(=O)R10またはNHC(=O)R10であり;
R8は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、γ−カルボキシグルタミン酸、シトルリン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、ノルロイシン、ノルバリン、オルニチン、フェニルアラニン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンからなる群から選択されるα−アミノ酸の側鎖残基であり;
R9は、無置換もしくは置換アリーレン、無置換もしくは置換ヘテロアリーレン、無置換もしくは置換アルキルアリーレン、無置換もしくは置換シクロアルキレン、または無置換もしくは置換ヘテロシクロアルキレンであり;
各R10は、独立して、無置換もしくは置換C1−C6アルキル、無置換もしくは置換シクロアルキル、無置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、無置換もしくは置換アリールアルキル、無置換もしくは置換アリール;または無置換もしくは置換ヘテロアリールであり;ならびに
nは、2、3、4、5または6である]
によって表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 標的細胞上の化学物質に特異的または選択的に結合する標的部分に共有結合している請求項1に記載の化合物を含む、抱合体。
- 前記標的部分が、抗体またはその抗原結合部位であり、前記標的細胞が、腫瘍細胞であり、ならびに化学物質が、腫瘍関連抗原である、請求項5に記載の抱合体。
- 式(III)
[D(XD)aC(XZ)b]mZ (III)
[式中、
Zは、標的部分であり;
XDは、第1のスペーサー部分であり;
XZは、第2のスペーサー部分であり;
Cは、切断可能な基であり;
下付き文字aおよびbは、独立して、0または1であり;
下付き文字mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;ならびに
Dは、
R2は、H、R10、C(=O)R10、またはC(=O)OR10であり;
R3は、Hまたは無置換もしくは置換C1−C6アルキルであり;
R4は、OH、SH、NH2、OR10、SR10、NHR10、N(R10)2、NHC(=O)OR10、OC(=O)NHR1b、OC(=O)R10、SC(=O)R10、またはNHC(=O)R10であり;
R5は、OH、SH、NH2、OR10、SR10、NHR10、N(R10)2、NHC(=O)OR10、OC(=O)NHR1b、OC(=O)R10、SC(=O)R10、またはNHC(=O)R10であり;
R6は、Hまたは無置換もしくは置換C1−C6アルキルであるか;あるいはR5およびR6は、結合して=Oを形成し;
R7は、OH、SH、NH2、OR10、SR10、NHR10、N(R10)2、NHC(=O)OR10、OC(=O)NHR1b、OC(=O)R10、SC(=O)R10、またはNHC(=O)R10であり;
R8は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、γ−カルボキシグルタミン酸、シトルリン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、ノルロイシン、ノルバリン、オルニチン、フェニルアラニン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンからなる群から選択されるα−アミノ酸の側鎖残基であり;
R9は、無置換もしくは置換アリーレン、無置換もしくは置換ヘテロアリーレン、無置換もしくは置換アルキルアリーレン、無置換もしくは置換シクロアルキレン、または無置換もしくは置換ヘテロシクロアルキレンであり;
各R10は、独立して、無置換もしくは置換C1−C6アルキル、無置換もしくは置換シクロアルキル、無置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、無置換もしくは置換アリールアルキル、無置換もしくは置換アリール;または無置換もしくは置換ヘテロアリールであり;
R12は、C1−C6アルキルであり;ならびに
nは、2、3、4、5または6である]
によって表される構造を有する、請求項5に記載の抱合体。 - 式(IV)
D−(XD)aC(XZ)b−R31 (IV)
[式中、
R31は、反応性官能基であり;
XDは、第1のスペーサー部分であり;
XZは、第2のスペーサー部分であり;
Cは、切断可能な基であり;
下付き文字aおよびbは、独立して、0または1であり;
下付き文字mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;ならびに
Dは、
R2は、H、R10、C(=O)R10、またはC(=O)OR10であり;
R3は、Hまたは無置換もしくは置換C1−C6アルキルであり;
R4は、OH、SH、NH2、OR10、SR10、NHR10、N(R10)2、NHC(=O)OR10、OC(=O)NHR1b、OC(=O)R10、SC(=O)R10、またはNHC(=O)R10であり;
R5は、OH、SH、NH2、OR10、SR10、NHR10、N(R10)2、NHC(=O)OR10、OC(=O)NHR1b、OC(=O)R10、SC(=O)R10、またはNHC(=O)R10であり;
R6は、Hまたは無置換もしくは置換C1−C6アルキルであるか;あるいはR5およびR6は、結合して=Oを形成し;
R7は、OH、SH、NH2、OR10、SR10、NHR10、N(R10)2、NHC(=O)OR10、OC(=O)NHR1b、OC(=O)R10、SC(=O)R10、またはNHC(=O)R10であり;
R8は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、γ−カルボキシグルタミン酸、シトルリン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、ノルロイシン、ノルバリン、オルニチン、フェニルアラニン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンからなる群から選択されるα−アミノ酸の側鎖残基であり;
R9は、無置換もしくは置換アリーレン、無置換もしくは置換ヘテロアリーレン、無置換もしくは置換アルキルアリーレン、無置換もしくは置換シクロアルキレン、または無置換もしくは置換ヘテロシクロアルキレンであり;
各R10は、独立して、無置換もしくは置換C1−C6アルキル、無置換もしくは置換シクロアルキル、無置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、無置換もしくは置換アリールアルキル、無置換もしくは置換アリール;または無置換もしくは置換ヘテロアリールであり;
R12は、C1−C6アルキルであり;ならびに
nは、2、3、4、5、または6である]
に記載の構造を有する組成物。 - R31が、−NH2、−OH、−CO2H、−SH、マレイミド、シクロオクチン、アジド、ヒドロキシルアミノ、またはN−ヒドロキシスクシンイミドである、請求項8に記載の組成物。
- 癌にかかっている対象における癌の治療方法であって、治療上有効量の請求項1に記載の化合物または標的部分とのその抱合体を対象に投与することを特徴とする方法。
- 前記化合物が、抗体である標的部分に抱合されているものである、請求項10に記載の方法。
- 前記抗体が、癌によって過剰発現され、または唯一発現される抗原に結合するものである、請求項11に記載の方法。
- 前記癌が、白血病、腎臓癌、卵巣癌、肺癌、大腸癌、乳癌および前立腺癌からなる群から選択されるものである、請求項10に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 前記化合物が、標的部分に抱合されているものである、請求項14に記載の医薬組成物。
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