JP2015504067A - N−アミノスルホニルベンズアミド - Google Patents
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Abstract
Description
Zは、ナフチル、フェニル、およびHet1から選択される基であり、前記基は、Y1およびY2から選択される1〜3個の置換基によって独立に置換されていてもよく、
Y1およびY2は、F;Cl;CN;(C3〜C8)シクロアルキルによって、かつ/または、原子価の許容範囲内で、1〜8個のFによって置換されていてもよい(C1〜C8)アルキル;原子価の許容範囲内で、1〜8個のFによって置換されていてもよい(C3〜C8)シクロアルキル;NR7R8;1〜3個のR9によって、かつ/または原子価の許容範囲内で、1〜8個のFによって独立に置換されていてもよい(C1〜C8)アルキルオキシ;原子価の許容範囲内で、1〜8個のFによって、かつ/または1〜3個のR10によって独立に置換されていてもよく、さらに、フェニル環に縮合していてもよい(C3〜C8)シクロアルキルオキシ;FおよびR10から選択される1〜3個の置換基によって独立に置換されていてもよいフェニル;FおよびR10から選択される1〜3個の置換基によって独立に置換されていてもよいフェノキシ;Het2;Het2−オキシ;ならびにHet3から独立に選択され、
R1aおよびR1bは独立に、H;(C1〜C6)アルキル;もしくは原子価の許容範囲内で、1〜8個のFによって置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキルであるか;またはそれらが付着しているN原子と一緒になって、3員〜8員のモノヘテロシクロアルキルを形成しており、前記モノヘテロシクロアルキルは、環炭素原子上で、原子価の許容範囲内で、1〜8個のFによって置換されていてもよく、
R2、R3、R4は独立に、H、F、Cl、または−OCH3であり、
R5は、H、CN、F、Cl、Het3、またはR6であり、
R6は、(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルキルオキシから選択される基であり、ここで、各基は、原子価の許容範囲内で、1〜8個のFによって置換されていてもよく、
R7およびR8は独立に、H;1〜3個のR11によって独立に置換されていてもよい(C1〜C8)アルキル;原子価の許容範囲内で、1〜8個のFによって、かつ/または1〜3個のR10によって置換されていてもよく、さらに、フェニル環に縮合していてもよい(C3〜C8)シクロアルキル;(C5〜C8)橋かけビシクロアルキル;「C連結」Het2;およびC連結Het3から選択されるか;またはそれらが付着しているN原子と一緒になって、3員〜8員のモノヘテロシクロアルキルを形成しており、前記モノヘテロシクロアルキルは、環炭素原子上で、(C1〜C6)アルキルおよび/または原子価の許容範囲内で、1〜2個のFによって置換されていてもよく、
R9は、(C1〜C6)アルキルオキシ;原子価の許容範囲内で、1〜8個のFによって置換されていてもよい(C3〜C8)シクロアルキル;Het2;または1〜3個のR6によって独立に置換されていてもよいフェニルであり、
R10は、Cl、CN、またはR6であり、
R11は、F;(C1〜C6)アルキルオキシ;原子価の許容範囲内で、1〜8個のFによって置換されていてもよい(C3〜C8)シクロアルキル;「C連結」Het2;または1〜3個のR6によって独立に置換されていてもよいフェニルであり、
Het1は、1〜3個の窒素原子を含有する6員、9員、または10員のヘテロアリールであり、
Het2は、−NR12−および−O−から選択される1個または2個の環員を含有する3員〜8員の飽和モノヘテロシクロアルキルであり、前記モノヘテロシクロアルキルは、環炭素原子上で、F、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C4)アルキルオキシ(C0〜C4)アルキレン、および(C3〜C8)シクロアルキルから独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
Het3は、1〜3個の窒素原子を含有する5員または6員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、F、Cl、CN、およびR6から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R12は、H、(C1〜C6)アルキル、または(C3〜C8)シクロアルキルであり、(C1〜C6)アルキルおよび(C3〜C8)シクロアルキルは、原子価の許容範囲内で、1〜8個のFによって置換されていてもよいか、またはHet2が「N連結」している場合には、存在しない]。
E1 上記で定義したとおりの式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩。
E2 Zが、Y1およびY2から選択される1〜3個の置換基によって独立に置換されていてもよいフェニルである、E1による化合物。
E3 Zが、Y1およびY2から選択される1個または2個の置換基によって独立に置換されていてもよいフェニルである、E1またはE2による化合物。
E4 前記フェニルがメタおよびパラ置換されている、E3による化合物。
E5 Zが1〜3個の窒素原子を含む6員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、Y1およびY2から選択される1〜3個の置換基によって独立に置換されていてもよい、E1による化合物。
E6 Zが、Y1およびY2から選択される1〜3個の置換基によって独立に置換されていてもよいピリジルである、E1またはE5による化合物。
E7 Zが、Y1およびY2から選択される1個または2個の置換基によって独立に置換されていてもよいピリジルである、E1、E5、またはE6のいずれかによる化合物。
E8 Zが、Y1およびY2から選択される1個または2個の置換基によって独立に置換されていてもよいピリジルであり、前記ピリジルが以下のとおりに配向されている、E1またはE5〜E7のいずれかによる化合物:
E10 Y1およびY2が、F;Cl;原子価の許容範囲内で、1〜6個のFによって置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル;R7およびR8が独立に、H、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C5〜C8)橋かけビシクロアルキル、または(C3〜C6)シクロアルキルによって置換されている(C1〜C6)アルキルから選択されるNR7R8;R7およびR8が、それらが付着しているN原子と一緒になって、3員〜8員のモノヘテロシクロアルキルを形成しており、前記モノヘテロシクロアルキルは、環炭素原子上で、(C1〜C6)アルキルおよび/または原子価の許容範囲内で、1〜2個のFによって置換されていてもよいNR7R8;(C3〜C6)シクロアルキルおよび/または原子価の許容範囲内で、1〜8個のFによって置換されていてもよい(C1〜C8)アルキルオキシ;フェニル;ならびにHet3から独立に選択される、E1〜E9のいずれかによる化合物。
E11 Y1およびY2が、F;Cl;1〜3個のFによって置換されていてもよい(C1〜C3)アルキル;R7およびR8が独立に、H、(C1〜C3)アルキル、(C3〜C5)シクロアルキル、(C5〜C6)橋かけビシクロアルキル、または(C3〜C5)シクロアルキルによって置換されている(C1〜C3)アルキルから選択されるNR7R8;R7およびR8が、それらが付着しているN原子と一緒になって、3員〜6員のモノヘテロシクロアルキルを形成しており、前記モノヘテロシクロアルキルは、環炭素原子上で、(C1〜C3)アルキルおよび/または原子価の許容範囲内で、1〜2個のFによって置換されていてもよいNR7R8;原子価の許容範囲内で、1〜6個のFによって置換されていてもよい(C1〜C6)アルキルオキシから独立に選択される、E1〜E10のいずれかによる化合物。
E12 Y1およびY2が、Cl;1〜3個のFによって置換されていてもよい(C1〜C2)アルキル;R7およびR8が独立に、H、(C1〜C3)アルキル、(C3〜C4)シクロアルキル、または(C3〜C4)シクロアルキルによって置換されている(C1〜C3)アルキルから選択されるNR7R8;ならびに原子価の許容範囲内で、1〜6個のFによって置換されていてもよい(C1〜C4)アルキルオキシから独立に選択される、E1〜E11のいずれかによる化合物。
E13 R1aおよびR1bが独立に、Hもしくは(C3〜C5)シクロアルキルから選択されるか;または、それらが付着しているN原子と一緒になって、3員〜6員のモノヘテロシクロアルキルを形成しており、前記モノヘテロシクロアルキルは、環炭素原子上で1個または2個のFによって置換されていてもよい、E1〜E12のいずれかによる化合物。
E14 R1aおよびR1bが独立に、Hもしくはメチルから選択されるか;またはそれらが付着しているN原子と一緒になって、3員〜6員のモノヘテロシクロアルキルを形成している、E1〜E13のいずれかによる化合物。
E15 R1aおよびR1bがメチルである、E1〜E14のいずれかによる化合物。
E16 R2、R3、R4、およびR5が独立に、H、F、またはClである、E1〜E15のいずれかによる化合物。
E17 R2、R3、R4、およびR5がHである、E1〜E16のいずれかによる化合物。
E18 R2およびR5が、FまたはClから独立に選択され、R3およびR4が両方ともHである、E1〜E16のいずれかによる化合物。
E19 R2がFであり、R3およびR4が両方ともHであり、R5がFまたはClである、E1〜E15またはE18のいずれかによる化合物。
E20
4−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]ベンズアミド;
4−[(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル)オキシ]−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2,5−ジフルオロベンズアミド;
4−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−N−[(メチルアミノ)スルホニル]ベンズアミド;
N−(アミノスルホニル)−4−(4−クロロ−2−メトキシフェノキシ)ベンズアミド;
4−(4−クロロ−2−メトキシフェノキシ)−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]ベンズアミド;
N−(アミノスルホニル)−4−(4−クロロ−2−メトキシフェノキシ)−2,5−ジフルオロベンズアミド;
4−(4−クロロ−2−メトキシフェノキシ)−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2,5−ジフルオロベンズアミド;
N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−4−(2−メトキシフェノキシ)ベンズアミドジエチルアミン塩;
N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−4−(3−メトキシフェノキシ)ベンズアミドジエチルアミン塩;
N−(アミノスルホニル)−4−[(5−クロロ−6−イソブトキシピリジン−3−イル)オキシ]ベンズアミドジエチルアミン塩;
4−[(5−クロロ−6−イソブトキシピリジン−3−イル)オキシ]−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]ベンズアミドジエチルアミン塩;
5−クロロ−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−フルオロ−4−(2−メトキシフェノキシ)ベンズアミド;
N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2,5−ジフルオロ−4−(2−メトキシフェノキシ)ベンズアミド;
N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2,5−ジフルオロ−4−(3−メトキシフェノキシ)ベンズアミドジエチルアミン塩;
N−(アミノスルホニル)−4−(4−クロロ−2−ピリダジン−4−イルフェノキシ)ベンズアミド;
4−(4−クロロ−2−ピリダジン−4−イルフェノキシ)−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]ベンズアミド;
4−[(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル)オキシ]−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2,5−ジフルオロベンズアミド−d7;
N−(アミノスルホニル)−4−(ビフェニル−2−イルオキシ)−3−シアノベンズアミド;
4−(ビフェニル−2−イルオキシ)−3−シアノ−N−[(エチルアミノ)スルホニル]ベンズアミド;
4−{[5−クロロ−6−(3−フルオロピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2,5−ジフルオロベンズアミド;
4−({5−クロロ−6−[(シクロプロピルメチル)アミノ]ピリジン−3−イル}オキシ)−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2,5−ジフルオロベンズアミド;
4−{[5−クロロ−6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル]オキシ}−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2,5−ジフルオロベンズアミド;
4−({5−クロロ−6−[(シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ]ピリジン−3−イル}オキシ)−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2,5−ジフルオロベンズアミド;
4−({5−クロロ−6−[イソプロピル(メチル)アミノ]ピリジン−3−イル}オキシ)−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2,5−ジフルオロベンズアミド;
4−{[5−クロロ−6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル]オキシ}−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2,5−ジフルオロベンズアミド;
4−[(5−クロロ−6−ピロリジン−1−イルピリジン−3−イル)オキシ]−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2,5−ジフルオロベンズアミド;
4−{[5−クロロ−6−(シクロプロピルアミノ)ピリジン−3−イル]オキシ}−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2,5−ジフルオロベンズアミド;
4−{[6−(ピリジン[1.1.1]ペンタ−1−イルアミノ)−5−クロロピリジン−3−イル]オキシ}−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2,5−ジフルオロベンズアミド;
4−({5−クロロ−6−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]ピリジン−3−イル}オキシ)−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2,5−ジフルオロベンズアミド;
4−[(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル)オキシ]−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2,5−ジフルオロベンズアミド;
4−[(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル)オキシ]−N−[(メチルアミノ)スルホニル]−2,5−ジフルオロ−ベンズアミド;
4−[(5−クロロ−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−3−イル)オキシ]−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2,5−ジフルオロベンズアミド;
4−[(5−クロロ−6−(2−フルオロ−2−メチルプロポキシ)ピリジン−3−イル)オキシ]−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2,5−ジフルオロベンズアミド;
4−[(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)オキシ]−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2,5−ジフルオロベンズアミド;
4−((5−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)−N−(N,N−ジメチルスルファモイル)−2,5−ジフルオロベンズアミド;
4−((5−クロロ−6−((1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)オキシ)−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2,5−ジフルオロベンズアミド;
4−((5−クロロ−6−((1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)オキシ)−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2,5−ジフルオロベンズアミド;
N−(アゼチジン−1−イルスルホニル)−4−((5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル)オキシ)−2,5−ジフルオロベンズアミド;
N−(アミノスルホニル)−4−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンズアミド
から選択される、E1による化合物または薬学的に許容できるその塩。
E21
4−{[5−クロロ−6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2,5−ジフルオロベンズアミド;
5−クロロ−4−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−フルオロベンズアミド;
5−クロロ−4−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−N−[(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)スルホニル]−2−フルオロベンズアミド;
N−(アゼチジン−1−イルスルホニル)−5−クロロ−4−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−2−フルオロベンズアミド;
5−クロロ−4−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−フルオロベンズアミド;
5−クロロ−4−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−N−[(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)スルホニル]−2−フルオロベンズアミド;
5−クロロ−4−[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−フルオロベンズアミド;
5−クロロ−4−[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−N−[(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)スルホニル]−2−フルオロベンズアミド;
5−クロロ−4−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−フルオロベンズアミド;
N−(アゼチジン−1−イルスルホニル)−5−クロロ−4−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−2−フルオロベンズアミド;
5−クロロ−4−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−N−[(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)スルホニル]−2−フルオロベンズアミド;
N−(アゼチジン−1−イルスルホニル)−5−クロロ−4−[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−2−フルオロベンズアミド;
5−クロロ−4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−フルオロベンズアミド;
5−クロロ−4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−N−[(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)スルホニル]−2−フルオロベンズアミド;
N−(アゼチジン−1−イルスルホニル)−5−クロロ−4−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−2−フルオロベンズアミド;
5−クロロ−4−{[5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエトキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−フルオロベンズアミド;
N−(アゼチジン−1−イルスルホニル)−5−クロロ−4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−2−フルオロベンズアミド;
5−クロロ−4−{[5−クロロ−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−フルオロベンズアミド;
N−(アゼチジン−1−イルスルホニル)−5−クロロ−4−{[5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエトキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−フルオロベンズアミド;
5−クロロ−4−{[5−クロロ−6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−フルオロベンズアミド;
5−クロロ−4−{[5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−フルオロベンズアミド;
N−(アゼチジン−1−イルスルホニル)−5−クロロ−4−{[5−クロロ−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−フルオロベンズアミド;
5−クロロ−4−{[5−クロロ−6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}−N−[(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)スルホニル]−2−フルオロベンズアミド;
N−(アゼチジン−1−イルスルホニル)−5−クロロ−4−{[5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−フルオロベンズアミド;
5−クロロ−4−{[5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエトキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}−N−[(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)スルホニル]−2−フルオロベンズアミド;
N−(アゼチジン−1−イルスルホニル)−5−クロロ−4−{[5−クロロ−6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−フルオロベンズアミド;
5−クロロ−4−{[5−クロロ−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}−N−[(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)スルホニル]−2−フルオロベンズアミド;
5−クロロ−4−{[5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}−N−[(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)スルホニル]−2−フルオロベンズアミド;
N−(アゼチジン−1−イルスルホニル)−4−{[5−クロロ−6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}−2,5−ジフルオロベンズアミド;
4−{[5−クロロ−6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}−N−[(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)スルホニル]−2,5−ジフルオロベンズアミド;
5−クロロ−4−{[5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−フルオロベンズアミド;
5−クロロ−4−{[5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}−N−[(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)スルホニル]−2−フルオロベンズアミド;
N−(アゼチジン−1−イルスルホニル)−5−クロロ−4−{[5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−フルオロベンズアミド
から選択される、E1による化合物または薬学的に許容できるその塩。
(i)式(I)の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法;
(ii)所望の酸または塩基を使用して、式(I)の化合物の適切な前駆体から、酸または塩基不安定性保護基を除去することによる方法;または
(iii)適切な酸または塩基と反応させることによって、あるいは適切なイオン交換カラムを用いて、式(I)の化合物のある塩を他の塩に変換することによる方法。
筋肉痛、線維筋痛症、脊椎炎、血清陰性(非リウマチ様)関節症、非関節リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎、および化膿性筋炎を包含する筋骨格障害から生じる疼痛;
アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症、および骨格筋虚血に起因する疼痛を包含する心臓および血管疼痛;
片頭痛(前兆を伴う片頭痛および前兆を伴わない片頭痛を包含する)、群発性頭痛、緊張性頭痛混合頭痛、および血管障害に関連する頭痛などの頭部疼痛;
肢端紅痛症;ならびに
歯痛、耳痛、バーニングマウス症候群、および側頭下顎筋膜疼痛を包含する口顔疼痛
が包含される。
本発明の別の化合物またはWO2009/012242もしくはWO2010/079443に開示されている化合物などの、代わりのNav1.7チャネル調節薬;
Nav1.3調節薬(例えば、WO2008/118758に開示されているとおりのもの)などの代わりのナトリウムチャネル調節薬;またはNav1.8調節薬(例えば、WO2008/135826に開示されているとおりのもの、さらに特に、N−[6−アミノ−5−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド);
NGFに結合し、NGF生物学的活性および/またはNGFシグナル伝達によって媒介される下流経路(複数可)を阻害する作用薬(例えば、タネズマブ)などの神経成長因子シグナル伝達の阻害薬、TrkAアンタゴニスト、またはp75アンタゴニスト(antagoinsist);
脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害(FAAH)活性を有する化合物、特にWO2008/047229に開示されているもの(例えば、N−ピリダジン−3−イル−4−(3−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ベンジリデン)ピペリデン−1−カルボキサミド)などのエンドカンナビノイドのレベルを増大させる化合物;
オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニール、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、またはペンタゾシン;
非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、またはゾメピラク;
バルビツレート系鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラル(theamylal)、またはチオペンタール;
鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロルアゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、またはトリアゾラム;
鎮静作用を有するH1アンタゴニスト、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、またはクロルシクリジン;
グルテチミド、メプロバメート、メタクワロン、またはジクロラルフェナゾンなどの鎮静薬;
骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、またはオルフレナジン;
NMDA受容体アンタゴニスト、例えば、デキストロメトルファン((+)−3−ヒドロキシ−N−メチルモルフィナン)もしくはその代謝産物デキストロルファン((+)−3−ヒドロキシ−N−メチルモルフィナン)、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン、cis−4−(ホスホノメチル)−2−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、EN−3231(MorphiDex(登録商標)、モルヒネおよびデキストロメトルファンの組合せ製剤)、トピラマート、ネラメキサン、またはペルジンフォテル(perzinfotel)であり、NR2Bアンタゴニスト、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジル(traxoprodil)、または(−)−(R)−6−{2−[4−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシエチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キノリノン}を包含;
アルファアドレナリン作動性神経薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキスメタトミジン(dexmetatomidine)、モダフィニル、または4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタン−スルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン;
三環系抗うつ薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、またはノルトリプチリン;
抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、ラモトリジン、トピラトメート(topiratmate)、またはバルプロエート;
タキキニン(NK)アンタゴニスト、特に、NK−3、NK−2またはNK−1アンタゴニスト、例えば(αR,9R)−7−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−8,9,10,11−テトラヒドロ−9−メチル−5−(4−メチルフェニル)−7H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−g][1,7]−ナフチリジン−6−13−ジオン(TAK−637)、5−[[(2R,3S)−2−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ−3−(4−フルオロフェニル)−4−モルホリニル]−メチル]−1,2−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(MK−869)、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、または3−[[2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−メチルアミノ]−2−フェニルピペリジン(2S,3S);
ムスカリン様アンタゴニスト、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、およびイプラトロピウム;
COX−2選択的阻害薬、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ;
コールタール鎮痛薬、特に、パラセタモール;
ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、ケチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドール(palindore)、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、Miraxion(登録商標)、またはサリゾタンなどの神経遮断薬;
バニロイド受容体アゴニスト(例えば、レシンフェラトキシン)またはアンタゴニスト(例えば、カプサゼピン);
プロプラノロールなどのベータアドレナリン作動性神経薬;
メキシレチンなどの局所麻酔薬;
デキサメタゾンなどのコルチコステロイド;
5−HT受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、特に、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、またはリザトリプタンなどの5−HT1B/1Dアゴニスト;
R(+)−アルファ−(2,3−ジメトキシ−フェニル)−1−[2−(4−フルオロフェニルエチル)]−4−ピペリジンメタノール(MDL−100907)などの5−HT2A受容体アンタゴニスト;
オンダンセトロンなどの5−HT3アンタゴニスト、
イスプロニクリン(TC−1734)、(E)−N−メチル−4−(3−ピリジニル)−3−ブテン−1−アミン(RJR−2403)、(R)−5−(2−アゼチジニルメトキシ)−2−クロロピリジン(ABT−594)、またはニコチンなどのコリン作動性(ニコチン様)鎮痛薬;
トラマドール(登録商標);
5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニル−スルホニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(シルデナフィル)、(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピラジノ[2’,1’:6,1]−ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン(IC−351またはタダラフィル)、2−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(バルデナフィル)、5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、5−(5−アセチル−2−プロポキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−イソプロピル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、4−[(3−クロロ−4−メトキシベンジル)アミノ]−2−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−N−(ピリミジン−2−イルメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド、3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−N−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]−4−プロポキシベンゼンスルホンアミドなどのPDEV阻害薬;
ガバペンチン、プレガバリン、3−メチルガバペンチン、(1α,3α,5α)(3−アミノ−メチル−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−オクタン酸、(2S,4S)−4−(3−クロロフェノキシ)プロリン、(2S,4S)−4−(3−フルオロベンジル)−プロリン、[(1R,5R,6S)−6−(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−6−イル]酢酸、3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、C−[1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−シクロヘプチル]−メチルアミン、(3S,4S)−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−オクタン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−ノナン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−オクタン酸、(3R,4R,5R)−3−アミノ−4,5−ジメチル−ヘプタン酸および(3R,4R,5R)−3−アミノ−4,5−ジメチル−オクタン酸などのアルファ−2−デルタリガンド;
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ1(mGluR1)アンタゴニスト;
セルトラリン、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン(フルオキセチンデスメチル代謝産物)、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、d,l−フェンフルラミン、フェモキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、およびトラゾドンなどのセロトニン再取り込み阻害薬;
マプロチリン、ロフェプラミン、ミトラゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン、およびビロキサジン(Vivalan(登録商標))などのノルアドレナリン(ノルエピネフリン)再取り込み阻害薬、とりわけ、レボキセチン、特に、(S,S)−レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬;
ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物O−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、およびイミプラミンなどの二重セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬;
S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−L−ホモシステイン、S−[2−[(1−イミノエチル)−アミノ]エチル]−4,4−ジオキソ−L−システイン、S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システイン、(2S,5Z)−2−アミノ−2−メチル−7−[(1−イミノエチル)アミノ]−5−ヘプテン酸、2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)−ブチル]チオ]−5−クロロ−3−ピリジンカルボニトリル;2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)ブチル]チオ]−4−クロロベンゾニトリル、(2S,4R)−2−アミノ−4−[[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]−5−チアゾールブタノール、2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)ブチル]チオ]−6−(トリフルオロメチル)−3 ピリジンカルボニトリル、2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)ブチル]チオ]−5−クロロベンゾニトリル、N−[4−[2−(3−クロロベンジルアミノ)エチル]フェニル]チオフェン−2−カルボキサミジン、またはグアニジノエチルジスルフィドなどの誘導型一酸化窒素シンターゼ(iNOS)阻害薬;
ドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬;
N−[({2−[4−(2−エチル−4,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)フェニル]エチル}アミノ)−カルボニル]−4−メチルベンゼンスルホンアミドまたは4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸などのプロスタグランジンE2サブタイプ4(EP4)アンタゴニスト;
ミクロソームプロスタグランジンEシンターゼ1型(mPGES−1)阻害薬;
1−(3−ビフェニル−4−イルメチル−4−ヒドロキシ−クロマン−7−イル)−シクロペンタンカルボン酸(CP−105696)、5−[2−(2−カルボキシエチル)−3−[6−(4−メトキシフェニル)−5E−ヘキセニル]オキシフェノキシ]−吉草酸(ONO−4057)、またはDPC−11870などのロイコトリエンB4アンタゴニスト;
ジレウトン、6−[(3−フルオロ−5−[4−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル])フェノキシ−メチル]−1−メチル−2−キノロン(ZD−2138)、または2,3,5−トリメチル−6−(3−ピリジルメチル),1,4−ベンゾキノン(CV−6504)などの5−リポキシゲナーゼ阻害薬。
AcOHは酢酸であり、
Cs2CO3は炭酸セシウムであり、
Cu(acac)2は銅(II)アセチルアセトナートであり、
CuIはヨウ化銅(I)であり、
Cu(OAc)2は酢酸銅(II)であり、
DADはダイオードアレイ検出器であり、
DCMはジクロロメタン;塩化メチレンであり、
DIPEAはN−エチルジイソプロピルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンであり、
DMAPは4−ジメチルアミノピリジンであり、
DMFはN,N−ジメチルホルムアミドであり、
DMSOはジメチルスルホキシドであり、
EDCIは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリドであり、
EDTAはエチレンジアミン四酢酸であり、
ELSDは蒸発光散乱検出器であり、
Et2Oはジエチルエーテルであり、
EtOAcは酢酸エチルであり、
EtOHはエタノールであり、
HClは塩酸であり、
IPAはイソプロパノールであり、
Ir2(OMe)2COD2はビス(1,5−シクロオクタジエン)ジ−μ−メトキシジイリジウム(I)であり、
K2CO3は炭酸カリウムであり、
KHSO4は硫酸水素カリウムであり、
KOAcは酢酸カリウムであり、
KOHは水酸化カリウムであり、
K3PO4はリン酸三カリウムであり、
LCMSは液体クロマトグラフィー質量分析法(Rt=保持時間)であり、
LiOHは水酸化リチウムであり、
MeOHはメタノールであり、
MgSO4は硫酸マグネシウムであり、
NaHは水素化ナトリウムであり、
NaHCO3は炭酸水素ナトリウムであり、
Na2CO3は炭酸ナトリウムであり、
NaHSO3は重硫酸ナトリウムであり、
NaHSO4は硫酸水素ナトリウムであり、
NaOHは水酸化ナトリウムであり、
Na2SO4は硫酸ナトリウムであり、
NH4Clは塩化アンモニウムであり、
NMPはN−メチル−2−ピロリドンであり、
Pd/Cはパラジウム炭素であり、
Pd(PPh3)4はパラジウムテトラキスであり、
Pd(dppf)2Cl2は[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの複合体)であり、
THFはテトラヒドロフランであり、
THPはテトラヒドロピランであり、
TLCは薄層クロマトグラフィーであり、
WSCDIは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリドである。
実施例および調製のうちのいくつかの化合物を、自動分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用して精製した。逆相HPLC条件は、FractionLynxシステムによるか、またはTrilutionシステムによるものであった。
ES+コーン電圧:30v キャピラリー電圧:3.20kv
ES−コーン電圧:−30v キャピラリー電圧:−3.00kv
脱溶媒和ガス:600L/時間
ソース温度:120℃
スキャン範囲:150〜900Da
MSおよびELSDの両方によって、画分収集を始動した。
ES+コーン電圧:25v キャピラリー電圧:3.30kv
ES−コーン電圧:−30v キャピラリー電圧:−2.50kv
脱溶媒和ガス:800L/時間
ソース温度:150℃
スキャン範囲:160〜900Da
移動相A:水中0.1%のギ酸
移動相B:アセトニトリル中0.1%のギ酸
カラム:5ミクロンの粒径を有するPhenomenex C18 Luna 21.5mm×15cm
勾配:15分かけて95〜5%A、15分維持、流速15mL/分
UV:200nm〜400nm
温度:室温
直前に記載したとおりか、または以下の実施例および調製において具体的に述べるとおりのAuto−HPLC(A−HPLCまたはB−HPLCの条件下)によって実施しない場合、LCMS条件を、下記に示す条件のうちの1つに従って運転した(溶媒の比が示されている場合、比は体積による):
酸性2分間LCMS
移動相A:水中0.1%のギ酸
移動相B:70%メタノール:30%イソプロパノール中0.1%のギ酸
カラム:3ミクロンの粒径を有するC18 phase Phenomenex 20×4.0mm
勾配:1.5分かけて98〜10%A、0.3分維持、0.2再平衡、流速2mL/分
UV:210nm〜450nm DAD
温度:75℃
または
移動相A:水中0.1%のギ酸
移動相B:アセトニトリル中0.1%のギ酸
カラム:3ミクロンの粒径を有するC18 phase Phenomenex 20×4.0mm
勾配:1.5分かけて70〜2%A、0.3分維持、0.2再平衡、流速1.8mL/分
UV:210nm〜450nm DAD
温度:75℃
酸性4.5分間LCMS
移動相A:水中0.05%のギ酸
移動相B:アセトニトリル
カラム:5ミクロンの粒径を有するPhenomenex Gemini C18 45×45mm
勾配:0.5分かけて80〜50%A、3分かけて50〜2%A、1分維持、0.2分再平衡、流速2.0mL/分
UV:220nm〜254nm DAD
温度:40℃
酸性8分間LCMS
移動相A:水中0.05%のギ酸
移動相B:アセトニトリル
カラム:5ミクロンの粒径を有するPhenomenex Gemini C18 45×45mm
勾配:0.5分かけて80〜50%A、3分かけて50〜2%A、4.5分維持、0.2分再平衡、流速2.0mL/分
UV:220nm〜254nm DAD
温度:40℃
酸性6分間LCMS
移動相A:水中0.1%のギ酸
移動相B:アセトニトリル中0.1%のギ酸
カラム:5ミクロンの粒径を有するC18 phase Waters Sunfire 50×4.6mm
勾配:3分かけて95〜5%A、1分維持、2分再平衡、流速1.5mL/分
UV:210nm〜450nm DAD
温度:50℃
塩基性6分LCMS
移動相A:水中0.1%の水酸化アンモニウム
移動相B:アセトニトリル中0.1%の水酸化アンモニウム
カラム:5ミクロンの粒径を有するC18 phase Fortis 50×4.6mm
勾配:3分かけて95〜5%A、1分維持、2分再平衡、流速1mL/分
UV:210nm〜450nm DAD
温度:50℃
4−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]ベンズアミドジエチルアミン塩
4−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]安息香酸(調製2、45mg、0.14mmol)のジクロロメタン(2mL)中の溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(38mg、0.31mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド:ヒドロクロリド(60mg、0.31mmol)を加えた。反応混合物を、密閉したReactivial(商標)中で撹拌し、次いでN,N−ジメチルスルファミド(調製29、31mg、0.25mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン(5mL)および1Mの塩化水素水溶液(5mL)で希釈した。有機抽出物を相分離カートリッジ(商標)に通し、真空蒸発させて、淡黄色の固体(80mg)を得た。粗製の残渣をジメチルスルホキシド(50mg/mL)に溶かし、B−HPLCによって精製して、表題化合物をジエチルアミン塩(41.8mg)として得た。
LCMS Rt = 1.76分
MS m/z 422 [M-H]-
4−[(5−クロロ−6−イソブトキシピリジン−3−イル)オキシ]−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2,5−ジフルオロベンズアミドジエチルアミン塩
LCMS Rt = 1.89分
MS m/z 464 [MH]+
4−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−N−[(メチルアミノ)スルホニル]ベンズアミドジエチルアミン塩
LCMS Rt = 3.54分 MS m/z 407 [M-H]-
N−(アミノスルホニル)−4−(4−クロロ−2−メトキシフェノキシ)ベンズアミド
LCMS Rt = 1.49分 MS m/z 357 [M+H]+
4−(4−クロロ−2−メトキシフェノキシ)−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]ベンズアミド
LCMS Rt = 1.65分 MS m/z 383 [M-H]-
N−(アミノスルホニル)−4−(4−クロロ−2−メトキシフェノキシ)−2,5−ジフルオロベンズアミド
LCMS Rt = 1.30分 MS m/z 393 [MH]+
4−(4−クロロ−2−メトキシフェノキシ)−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2,5−ジフルオロベンズアミド
LCMS Rt = 1.40分 MS m/z 421 [MH]+
N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−4−(2−メトキシフェノキシ)ベンズアミドジエチルアミン塩
4−(2−メトキシフェノキシ)ベンゾニトリル(調製12、161mg、0.72mmol)のエチレングリコール(3mL)中の溶液に、水酸化カリウム(500mg、8.8mmol)を、続いて、水(2mL)を加えた。生じた混合物を撹拌しながら120℃で6時間加熱した。混合物を冷却し、ジクロロメタン(5mL)および水(5mL)で希釈し、分離した。水性層を1MのHClで酸性化し、次いで、DCM(2×20mL)で洗浄した。有機抽出物を合わせ、相分離カートリッジ(商標)に通し、真空蒸発させて、対応するカルボン酸中間体を白色の固体(150mg)として得た。このカルボン酸(150mg)のジクロロメタン(3mL)中の溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(175mg、1.43mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド:ヒドロクロリド(274mg、1.43mmol)を加えた。溶けるまで、反応混合物を、密閉したReactivial(商標)中で撹拌し、次いで、N,N−ジメチルスルファミド(調製29、178mg、1.43mmol)を加えた。反応混合物を40℃で4時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン(5mL)および10%KHSO4水溶液(5mL)で希釈した。有機抽出物を相分離カートリッジ(商標)に通し、真空蒸発させて、淡黄色の固体(200mg)を得た。粗製の残渣をジメチルスルホキシド(50mg/mL)に溶かし、B−HPLCによって精製して、表題化合物をジエチルアミン塩(39mg)として得た。
LCMS Rt = 1.54分 MS m/z 351 [MH]+
N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−4−(3−メトキシフェノキシ)ベンズアミドジエチルアミン塩
LCMS Rt = 1.58分 MS m/z 351 [MH]+
N−(アミノスルホニル)−4−[(5−クロロ−6−イソブトキシピリジン−3−イル)オキシ]ベンズアミドジエチルアミン塩
LCMS Rt = 1.72分 MS m/z 400 [MH]+
4−[(5−クロロ−6−イソブトキシピリジン−3−イル)オキシ]−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]ベンズアミドジエチルアミン塩
LCMS Rt = 1.86分 MS m/z 428 [MH]+
5−クロロ−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−フルオロ−4−(2−メトキシフェノキシ)ベンズアミドジエチルアミン塩
LCMS Rt = 1.63分 MS m/z 403 [MH]+
N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2,5−ジフルオロ−4−(2−メトキシフェノキシ)ベンズアミド
メチル2,5−ジフルオロ−4−(2−メトキシフェノキシ)ベンゾアート(調製15、121mg、0.41mmol)のメタノール(1mL)中の溶液に、水(1mL)および水酸化ナトリウム(100mg、2.50mmol)を加えた。生じた混合物を撹拌しながら55℃に5時間加熱した。混合物を冷却し、EtOAc(20mL)で希釈し、次いで、2MのHCl(3×20mL)で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、対応するカルボン酸を白色の固体(134mg)として得た。このカルボン酸(60mg)のジクロロメタン(1mL)中の溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(66mg、0.52mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド:ヒドロクロリド(100mg、0.52mmol)を加えた。反応混合物を、密閉したReactivial(商標)中で撹拌し、次いで、N,N−ジメチルスルファミド(調製29、65mg、0.52mmol)を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、次いで、ジクロロメタン(5mL)および10%KHSO4水溶液(5mL)で希釈した。有機抽出物を相分離カートリッジ(商標)に通し、真空蒸発させて、固体(52mg)を得た。粗製の残渣をDMSO(50mg/mL)に溶かし、A−HPLCによって精製して、表題化合物(28mg)を得た。
LCMS Rt = 1.33分 MS m/z 387 [MH]+
N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2,5−ジフルオロ−4−(3−メトキシフェノキシ)ベンズアミドジエチルアミン塩
LCMS Rt = 1.39分 MS m/z 387 [MH]+
N−(アミノスルホニル)−4−(4−クロロ−2−ピリダジン−4−イルフェノキシ)ベンズアミド
LCMS Rt = 1.32分 MS m/z 405 [MH]+
4−(4−クロロ−2−ピリダジン−4−イルフェノキシ)−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]ベンズアミド
LCMS Rt = 1.48分 MS m/z 433 [MH]+
4−[(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル)オキシ]−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2,5−ジフルオロベンズアミド−d7
LCMS Rt = 1.58分 MS m/z 457 [MH]+
N−(アミノスルホニル)−4−(ビフェニル−2−イルオキシ)−3−シアノベンズアミドジエチルアミン塩
LCMS Rt = 3.43分 MS m/z 394 [MH]+
4−(ビフェニル−2−イルオキシ)−3−シアノ−N−[(エチルアミノ)スルホニル]ベンズアミドジエチルアミン塩
LCMS Rt = 3.62分 MS m/z 422 [MH]+
4−[(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル)オキシ]−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2,5−ジフルオロベンズアミド
1H NMR
(400MHz, d6-DMSO): δ ppm 1.28 (d, 6H), 2.85
(s, 6H), 5.25 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.97 (m, 1H), 8.09 (m, 1H),
11.87 (br s, 1H).
LCMS Rt=3.62分
MS m/z 448 [M-H]-
4−[(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル)オキシ]−N−[(メチルアミノ)スルホニル]−2,5−ジフルオロ−ベンズアミド
1H NMR
(400MHz, CD3OD): δ ppm 1.39 (s, 6H), 2.70
(s, 3H), 5.35 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.95 (m, 1H).
LCMS Rt=3.47分
MS m/z 434 [M-H]-
4−[(5−クロロ−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−3−イル)オキシ]−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2,5−ジフルオロベンズアミド
N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2,4,5−トリフルオロベンズアミド(調製28、100mg、0.35mmol)を5−クロロ−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−3−オール(調製34、106mg、0.53mmol)および炭酸カリウム(147mg、1.06mmol)のジメチルスルホキシド(3mL)中の事前撹拌溶液に加えた。反応物を窒素下、90℃で18時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。分取A−HPLCによって、表題化合物(61mg、37%)を得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ ppm 0.00 (m, 2H), 0.25 (m,
2H), 0.95 (m, 1H), 2.65 (s, 6H), 3.85 (d, 2H), 6.25 (dd, 1H), 7.10 (s, 1H),
7.50-7.55 (m, 2H), 8.25 (br.s, 1H).
LCMS Rt=3.59分
MS m/z 質量イオンは認められず
4−[(5−クロロ−6−(2−フルオロ−2−メチルプロポキシ)ピリジン−3−イル)オキシ]−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2,5−ジフルオロベンズアミドジエチルアミン塩
LCMS Rt = 3.48分
MS m/z 482 [MH]+
4−[(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)オキシ]−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2,5−ジフルオロベンズアミドジエチルアミン塩
LCMS Rt = 3.46分
MS m/z 490 [MH]+
4−((5−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)−N−(N,N−ジメチルスルファモイル)−2,5−ジフルオロベンズアミド
1H NMR
(400MHz, MeOD): δ ppm 2.99 (s, 6H), 7.31-7.38 (m, 1H),
7.58-7.63 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.25 (s, 1H).
LCMS Rt=3.54分
MS m/z 458 [M-H]-
4−((5−クロロ−6−((1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)オキシ)−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2,5−ジフルオロベンズアミド
1H NMR
(400MHz, d6-DMSO): δ ppm 1.50 (d, 3H), 2.85
(s, 6H), 5.85 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.25 (s, 1H),
11.95 (s, 1H).
LCMS Rt=3.60分
MS m/z 502 [M-H]-
4−((5−クロロ−6−((1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)オキシ)−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2,5−ジフルオロベンズアミド
1H NMR
(400MHz, d6-DMSO): δ ppm 2.80 (s, 6H), 6.82
(m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 11.90 (s, 1H).
LCMS Rt=3.72分
MS m/z 556 [M-H]-
N−(アゼチジン−1−イルスルホニル)−4−((5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル)オキシ)−2,5−ジフルオロベンズアミドジエチルアミン塩
LCMS Rt = 3.61分
MS m/z 460 [M-H]-
N−(アミノスルホニル)−4−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンズアミドジエチルアミン塩
LCMS Rt = 1.62分 MS m/z 393 [M-H]-
4−[(5−クロロ−6−フルオロピリジン−3−イル)オキシ]−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2,5−ジフルオロベンズアミド
1H NMR
(400MHz, DMSO) δ ppm 2.85 (s, 6H), 7.35 (s, 1H), 7.75
(s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 11.95 (s, 1H).
LCMS Rt 2.82分
MS m/z 408 [M-H]-
N−(アゼチジン−1−イルスルホニル)−5−クロロ−4−{[5−クロロ−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−フルオロベンズアミド
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ 2.29 (五重線, 2H), 4.25 (t, 4H), 4.79 (t, 2H), 6.22-5.93 (m, 1H), 6.60 (d, 1H),
7.54 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.25 (d, 1H) ppm.
19F NMR
(376MHz, CDCl3): δ -138.76 (s), -124.73 (s),
-108.85 (s) ppm.
LCMS Rt=2.92分
MS m/z 550 [MH]+
N−(アゼチジン−1−イルスルホニル)−5−クロロ−4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−2−フルオロベンズアミド
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ 2.29 (五重線, 2H), 4.26 (t, 4H), 6.67 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.53
(d, 1H), 8.25 (d, 1H) ppm.
19F NMR
(376MHz, CDCl3): δ -109.12 (s) ppm.
LCMS Rt=2.87分
MS m/z 453 [MH]+
4−{[5−クロロ−6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2,5−ジフルオロベンズアミド;
5−クロロ−4−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−フルオロベンズアミド;
5−クロロ−4−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−N−[(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)スルホニル]−2−フルオロベンズアミド;
N−(アゼチジン−1−イルスルホニル)−5−クロロ−4−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−2−フルオロベンズアミド;
5−クロロ−4−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−フルオロベンズアミド;
5−クロロ−4−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−N−[(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)スルホニル]−2−フルオロベンズアミド;
5−クロロ−4−[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−フルオロベンズアミド;
5−クロロ−4−[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−N−[(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)スルホニル]−2−フルオロベンズアミド;
5−クロロ−4−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−フルオロベンズアミド;
N−(アゼチジン−1−イルスルホニル)−5−クロロ−4−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−2−フルオロベンズアミド;
5−クロロ−4−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−N−[(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)スルホニル]−2−フルオロベンズアミド;
N−(アゼチジン−1−イルスルホニル)−5−クロロ−4−[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−2−フルオロベンズアミド;
5−クロロ−4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−フルオロベンズアミド;
5−クロロ−4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−N−[(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)スルホニル]−2−フルオロベンズアミド;
N−(アゼチジン−1−イルスルホニル)−5−クロロ−4−[4−クロロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−2−フルオロベンズアミド;
5−クロロ−4−{[5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエトキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−フルオロベンズアミド;
5−クロロ−4−{[5−クロロ−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−フルオロベンズアミド;
N−(アゼチジン−1−イルスルホニル)−5−クロロ−4−{[5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエトキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−フルオロベンズアミド;
5−クロロ−4−{[5−クロロ−6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−フルオロベンズアミド;
5−クロロ−4−{[5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−フルオロベンズアミド;
5−クロロ−4−{[5−クロロ−6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}−N−[(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)スルホニル]−2−フルオロベンズアミド;
N−(アゼチジン−1−イルスルホニル)−5−クロロ−4−{[5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−フルオロベンズアミド;
5−クロロ−4−{[5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチルエトキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}−N−[(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)スルホニル]−2−フルオロベンズアミド;
N−(アゼチジン−1−イルスルホニル)−5−クロロ−4−{[5−クロロ−6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−フルオロベンズアミド;
5−クロロ−4−{[5−クロロ−6−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}−N−[(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)スルホニル]−2−フルオロベンズアミド;
5−クロロ−4−{[5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}−N−[(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)スルホニル]−2−フルオロベンズアミド;
N−(アゼチジン−1−イルスルホニル)−4−{[5−クロロ−6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}−2,5−ジフルオロベンズアミド;
4−{[5−クロロ−6−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}−N−[(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)スルホニル]−2,5−ジフルオロベンズアミド;
5−クロロ−4−{[5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−フルオロベンズアミド;
5−クロロ−4−{[5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}−N−[(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)スルホニル]−2−フルオロベンズアミド;および
N−(アゼチジン−1−イルスルホニル)−5−クロロ−4−{[5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエトキシ)ピリジン−3−イル]オキシ}−2−フルオロベンズアミド;
4−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾニトリル
3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェノール(200mg、1.02mmol)のジメチルスルホキシド(7mL)中の溶液に、炭酸カリウム(281mg、2.04mmol)を、続いて、4−フルオロベンゾニトリル(123mg、1.02mmol)を加えた。反応混合物を110℃で48時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(25mL)および水(25mL)で希釈した。有機相を分離し、水(2×15mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、表題化合物を無色のゴム状物(335mg)として得、これを、さらに精製することなく、次のステップで使用した。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 7.01-7.07 (m, 2H),
7.15-7.19 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.64-7.69 (m, 2H).
LCMS Rt=1.80分
MS m/z 質量イオンは認められず
4−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]安息香酸
4−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾニトリル(調製1、335mg、1.12mmol)のエタノール(5mL)および水(5mL)中の溶液に、水酸化カリウムフレーク(500mg、8.8mmol)を加えた。生じた混合物を窒素下、還流で16時間撹拌し、次いで、真空蒸発させた。残渣を酢酸エチル(30mL)に溶かし、2Mの塩化水素水溶液(10mL)で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空蒸発させて、表題化合物を白色の固体(314mg、88%)として得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
1HNMR
(400MHz, d6-DMSO): δ 7.11-7.17 (m, 2H), 7.41
(dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.93-8.00 (m, 2H).
LCMS Rt=1.74分
MS m/z 315 [M-H]-
メチル4−[(5−クロロ−6−イソブトキシピリジン−3−イル)オキシ]−2,5−ジフルオロベンゾアート
1H NMR (400MHz,
d6-DMSO): δ ppm 0.98 (d, 6H), 2.05 (m,
1H), 3.83 (s, 3H), 4.10 (d, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.10
(d, 1H).
LCMS Rt=1.72分
MS m/z 372 [MH]+
4−[(5−クロロ−6−イソブトキシピリジン−3−イル)オキシ]−2,5−ジフルオロ安息香酸
メチル4−[(5−クロロ−6−イソブトキシピリジン−3−イル)オキシ]−2,5−ジフルオロベンゾアート(調製3、160mg、0.43mmol)のメタノール(2mL)中の溶液に、2Mの水酸化ナトリウム水溶液(1.5mL、3.0mmol)を加え、反応混合物を窒素下、55℃で16時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、残渣を酢酸エチル(30mL)および1Mの塩化水素水溶液(10mL)で希釈した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空蒸発させて、表題化合物を白色の固体(163mg、100%)として得た。
1H NMR
(400MHz, d6-DMSO): δ ppm 0.98 (d, 6H),
2.00-2.12 (m, 1H), 4.10 (d, 2H), 7.02-7.11 (m, 1H), 7.74-7.82 (m, 1H), 8.00 (d,
1H), 8.09 (d, 1H).
LCMS Rt=1.85分
MS m/z 356 [M-H]-
5−クロロ−6−イソブトキシピリジン−3−オール
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.02 (d, 6H), 2.11
(m, 1H), 4.05 (d, 2H), 6.03 (br s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.65 (d, 1H)
LCMS Rt=2.51分
MS m/z 200 [M-H]-
4−(4−クロロ−2−メトキシフェノキシ)安息香酸
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 3.73 (s, 3H),
6.87 (d, 2H), 7.05 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.87 (d, 2H).
LCMS Rt=1.60分
MS m/z 279 [MH]+
4−(4−クロロ−2−メトキシフェノキシ)ベンゾニトリル
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 3.77 (s, 3H),
6.88-6.94 (m, 2H), 6.95-6.99 (m, 1H), 6.99-7.03 (m, 2H), 7.54-7.60 (m, 2H).
LCMS Rt=1.75分
MS m/z 260 [MH]+
4−(4−クロロ−2−ピリダジン−4−イルフェノキシ)安息香酸塩酸塩
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 7.02 (d, 2H), 7.22
(d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.82-7.91 (m, 4H), 9.24 (dd, 1H), 9.39 (dd, 1H).
LCMS Rt=1.43分
MS m/z 327 [MH]+
4−(4−クロロ−2−ピリダジン−4−イルフェノキシ)ベンゾニトリル
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 6.91 (d, 2H), 7.09
(d, 1H), 7.42-7.42 (m, 5H), 9.19-9.21 (m, 1H), 9.37-9.39 (m, 1H).
LCMS Rt=1.19分
MS m/z 308 [MH]+
4−(4−クロロ−2−メトキシフェノキシ)−2,5−ジフルオロ安息香酸
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 3.77 (s, 3H), 6.64
(dd, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 13.31-13.37
(br.s, 1H).
LCMS Rt=1.48分
MS m/z 315 [MH]+
メチル4−(4−クロロ−2−メトキシフェノキシ)−2,5−ジフルオロベンゾアート
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 3.76 (s, 3H),
3.81 (s, 3H), 6.68 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.80
(dd, 1H).
LCMS Rt=1.80分
MS m/z 329 [MH]+
4−(2−メトキシフェノキシ)ベンゾニトリル
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 3.79 (s, 3H),
6.92 (d, 2H), 6.97-7.10 (m, 3H), 7.22 (d, 1H), 7.56 (d, 2H).
LCMS Rt=1.34分
MS m/z 226 [MH]+
4−(3−メトキシフェノキシ)ベンゾニトリル
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 3.80 (s, 3H),
6.59-6.67 (m, 2H), 6.99-7.06 (m, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.56-7.63 (m, 3H).
LCMS Rt=1.40分
MS m/z 226 [MH]+
4−[(5−クロロ−6−イソブトキシピリジン−3−イル)オキシ]ベンゾニトリル
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.05 (d, 6H),
2.09-2.22 (m, 1H), 4.14 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.88
(d, 1H)
LCMS Rt=1.94分
MS m/z 303 [MH]+
メチル2,5−ジフルオロ−4−(2−メトキシフェノキシ)ベンゾアート
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 3.81 (s, 3H),
3.91 (s, 3H), 6.41 (dd, 1H), 6.98-7.03 (m, 2H), 7.05 (dd, 1H), 7.24-7.29 (m,
1H), 7.75 (dd, 1H).
LCMS Rt=1.72分
MS m/z 295 [MH]+
メチル2,5−ジフルオロ−4−(3−メトキシフェノキシ)ベンゾアート
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 3.81 (s, 3H),
3.92 (s, 3H), 6.61-6.69 (m, 3H), 6.76-6.81 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.76 (dd, 1H).
LCMS Rt=1.76分
MS m/z 295 [MH]+
4−メチルフェニル4−[(5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル)オキシ]−2,5−ジフルオロベンゾアート−d7
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 2.38 (s, 3H),
6.66-6.71 (m, 1H), 7.08-7.10 (m, 2H), 7.22-7.24 (m, 2H), 7.48 (d, 1H),
7.91-7.95 (m, 2H).
LCMS Rt=1.86分
MS m/z 442 [MH]+
4−(ビフェニル−2−イルオキシ)−3−シアノ安息香酸
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 6.75 (d,
1H) 7.12 - 7.64 (m, 9H) 8.00 (dd, 1H) 8.19 (d, 1H) 13.26 (br s, 1H).
MS m/z 316 [MH]+
4−[(5−クロロ−6−フルオロピリジン−3−イル)オキシ]−2,5−ジフルオロ安息香酸
1H NMR
(400MHz, d6-DMSO): δ ppm 7.23-7.28 (m, 1H),
7.79-7.84 (m, 1H), 8.19-8.20 (m, 1H), 8.28-8.31 (m, 1H), 13.36 (s, 1H).
LCMS Rt=2.64分
MS m/z 304 [MH]+
tert−ブチル4−[(5−クロロ−6−フルオロピリジン−3−イル)オキシ]−2,5−ジフルオロベンゾアート
1H NMR
(400MHz, MeOD): δ ppm 1.6 (s, 9H),7.01-7.05 (m, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.91-7.94 (m, 1H), 7.99-8.01
(m, 1H).
LCMS Rt 4.27分
MS m/z 質量イオンは認められず
5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−オール−d7
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 4.77 (s, 1H),
7.28 (d, 1H), 7.68-7.69 (d, 1H).
LCMS Rt=1.19分
MS m/z 195 [MH]+
3−クロロ−2−イソプロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−d7
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.34 (s, 12H),
7.95 -7.96 (d, 1H), 8.38 (d, 1H).
LCMS Rt=1.81分
MS m/z 305 [MH]+
3−クロロ−2−d7−イソプロポキシピリジン
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 6.78-6.81 (m,
1H), 7.60-7.62 (m, 1H), 8.03-8.04 (m, 1H).
LCMS Rt=1.41分
MS m/z 質量イオンは認められず
2−ピリダジン−4−イル−4−クロロフェノール
1H NMR
(500MHz, MeOD): δ ppm 6.97 (d, 1H), 7.35 - 7.28
(m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 9.18 (dd, 1H), 9.52 - 9.47 (m, 1H).
4−((5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル)オキシ)−2,5−ジフルオロベンズアミド
1H NMR
(400MHz, d6-DMSO): δ ppm 1.30 (m, 6H), 5.25
(m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.90 (m, 1H), 8.07 (m, 1H).
LCMS Rt=3.27分
MS m/z 343 [MH]+
4−((5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル)オキシ)−2,5−ジフルオロ−N−(N−(4−メトキシベンジル)N−メチルスルファモイル)ベンズアミド
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.40 (d, 6H), 1.90
(s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 5.30 (s, 1H), 5.32 (m, 1H), 6.62 (m, 1H),
6.85 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.90 (m, 2H).
LCMS Rt=3.91分
MS m/z 554 [M-H]-
4−((5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル)オキシ)−2,5−ジフルオロ安息香酸
LCMS Rt = 3.20分
MS m/z 342 [M-H]-
N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2,4,5−トリフルオロベンズアミド
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 3.05 (s, 6H), 7.10
(dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.70 (br s, 1H).
LCMS Rt=2.58分
MS m/z 質量イオンは認められず
N,N−ジメチルスルファミド
1H NMR
(400MHz, アセトン-d6): δ ppm
2.70 (s, 6H), 5.90 (br s, 2H).
5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−オール
過酢酸(191mL、1077mmol)を、3−クロロ−2−イソプロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(調製31、粗製の材料479g、先行するステップでの収率が100%である場合には898mmol)の酢酸水溶液中の溶液に5〜10℃で加えた。反応物を4時間かけて室温に徐々に加温し、10体積%まで濃縮し、EtOAcで抽出した。生じた粗製の材料を、ヘプタン中50%のEtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体(110g、2ステップで65%)として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.35 (d, 6H),
5.19 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.68 (d, 1H).
LCMS Rt=2.10分
MS m/z 186 [M-H]-
3−クロロ−2−イソプロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン
3−クロロ−2−イソプロポキシピリジン(調製32、154.1g、897.9mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(273.6g、1077.4mmol)、4,4−ジ−tert−ブチル−2,2−ジピリジル(2.459g、8.979mmol)をヘプタン(400mL)に加え、続いて、ジ−μ−メタノラトジイリジウム(Ir−Ir)−シクロオクタ−1,5−ジエン(1:2)(0.193g、0.2914mmol)を加えた。反応物を室温で18時間撹拌し、MeOHでクエンチし、乾燥するまで濃縮して、表題化合物を赤茶色のオイル(479g)として得た。生成物をさらに精製することなく、次のステップに引き継いだ。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.32 (s, 12H), 1.38
(d, 6H), 5.41 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.37 (d, 1H).
LCMS Rt=5.10分
m/z 296 [M-H]-
3−クロロ−2−イソプロポキシピリジン
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.40 (d, 6H), 5.36
(m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 8.05 (m, 1H).
LCMS Rt=3.09分 MS m/z 質量イオンは認められず
5−クロロ−6−(2−フルオロ−2−メチルプロポキシ)ピリジン−3−オール
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.45 (s, 3H), 1.50
(s, 3H), 4.30 (d, 2H), 4.95 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.65 (s, 1H).
N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンズアミド
1H NMR
(400MHz, MeOD): δ ppm 3.95 (s, 6H), 6.65-6.78 (m, 1H),
7.38-7.47 (m, 1H).
LCMS Rt=2.19分
MS m/z 279 [M-H]-
tert−ブチル4−((5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル)オキシ)−2,5−ジフルオロベンゾアート
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ ppm 1.4 (d, 6H), 1.6 (s,
9H), 5.30 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.80 (s, 1H).
LCMS Rt=2.00分
MS m/z 398 [M-H]-
4−((5−クロロ−6−イソプロポキシピリジン−3−イル)オキシ)−2,5−ジフルオロ安息香酸
1H NMR
(400MHz, d6-DMSO): δ ppm 1.35 (d, 6H), 5.20
(m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.05 (s,1H).
LCMS Rt=3.42分
MS m/z 342 [M-H]-
4−メチルフェニル2,4,5−トリフルオロベンゾアート
4−メチルフェノール(80.0g、739.8mmol)を、40℃の2,4,5−トリフルオロ安息香酸(136.8g、776.8mmol)および1,1−カルボニルジイミダゾール(83〜85重量%、163.6g、849.7mmol)のEtOAc(1.20L)中の懸濁液に加えた。反応混合物を40℃で2時間撹拌し、次いで、20℃に冷却し、水(480mL)、0.5Mの水酸化ナトリウム水溶液(2×400mL)、および水(400mL)で洗浄した。有機相を真空濃縮し、ヘプタンと共に共沸させて、黄色のオイルを得た。ヘプタン(640mL)を加え、反応物を室温で16時間撹拌した。シードを使用して、懸濁液の形成を促進した。生じた懸濁液を10℃に冷却し、濾過した。残渣を冷ヘプタン(80mL)で洗浄し、乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色の固体(147.5g、75%)として得た:
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ 2.40 (s, 3H), 7.10 (m,
3H), 7.24 (m, 2H), 7.95 (m, 1H).
LCMS Rt=3.53分
アゼチジン−1−スルホンアミド
1H
NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 2.15(pent, 2H),
3.78(t, 4H).
MS m/z: 質量イオンは認められず
ベンジル(アゼチジン−1−イルスルホニル)カルバマート
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.20(pent, 2H),
4.10(t, 4H), 5.22(s, 2H), 7.39(m, 5H).
LCMS: Rt = 1.93分
MS m/z 271 [MH]+
N−{1−[N−(ベンジルオキシカルボニル)スルファモイル]ピリジン−4(1H)−イリデン}−N−メチルメタンアミニウムクロリド
1H
NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 3.25(s, 6H),
4.95(s, 2H), 6.84(d, 2H), 7.31(m, 5H), 8.48(d, 2H).
LCMS: Rt = 1.60分
MS m/z 337 [MH]+
tert−ブチル5−クロロ−4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−2−フルオロベンゾアート
1H NMR (400MHz,
CDCl3): δ 1.58 (s, 9H), 6.65 (d, 1H), 6.90
(dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.98 (d, 1H) ppm.
19F NMR
(376MHz, CDCl3): δ -107.11 (s) ppm.
LCMS Rt=4.45分
5−クロロ−4−(3,4−ジクロロフェノキシ)−2−フルオロ安息香酸
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ 6.65 (d, 1H), 6.96 (dd,
1H), 7.21 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 8.16 (d, 1H) ppm.
19F NMR
(376MHz, CDCl3): δ -104.76 (s, 1F) ppm
LCMS Rt=2.60分
MS m/z 335 [MH]+
lipofectamine試薬(Invitrogen)を使用し、標準的な技術を使用して、ヒト胎児由来腎臓(HEK)細胞に、hSCN9Aコンストラクトをトランスフェクトした。hSCN9Aコンストラクトを安定して発現する細胞を、G−418(400μg/ml)に対するそれらの耐性によって同定した。ホールセル電位固定技術を使用して、クローンを発現に関してスクリーニングした。
hSCN9Aを安定的にトランスフェクトしたHEK細胞を、10%の熱不活化ウシ胎児血清および400μg/mlのG−418を補充したDMEM培地中、10%CO2の加湿雰囲気を有する37℃のインキュベーター内に維持した。HTSのために、トリプシン処理によってフラスコから細胞を採取し、適切なマルチウェルプレート(典型的には96または384ウェル/プレート)中に、播種してから24時間以内に集密が達成されるであろうように再播種した。電気生理学的研究のために、短時間のトリプシン処理によって培養フラスコから細胞を取り出し、カバーガラス上に低密度で再播種した。細胞を典型的には、播種してから24〜72時間後以内に電気生理学実験のために使用した。
hSCN9Aを発現するHEK細胞を含有するカバーガラスを倒立顕微鏡のステージの上の浴に入れ、以下の組成の細胞外溶液で灌流した(約1ml/分):138mMのNaCl、2mMのCaCl2、5.4mMのKCl、1mMのMgCl2、10mMのグルコース、および10mMのHEPES、pH7.4(NaOHで)。ピペットに以下の組成の細胞内溶液を満たし:135mMのCsF、5mMのCsCl、2mMのMgCl2、10mMのEGTA、10mMのHEPES、pH7.3(NaOHで)、これは1〜2メガオームの抵抗を有した。細胞外および細胞内溶液の容量オスモル濃度は、それぞれ300mOsm/kgおよび295mOsm/kgであった。記録はすべて、室温(22〜24℃)でAXOPATCH 200B増幅器およびPCLAMPソフトウェア(Axon Instruments、Burlingame、CA)を使用して行った。
Claims (21)
- 式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩:
Zは、ナフチル、フェニル、およびHet1から選択される基であり、前記基は、Y1およびY2から選択される1〜3個の置換基によって独立に置換されていてもよく、
Y1およびY2は、F;Cl;CN;(C3〜C8)シクロアルキルによって、かつ/または、原子価の許容範囲内で、1〜8個のFによって置換されていてもよい(C1〜C8)アルキル;原子価の許容範囲内で、1〜8個のFによって置換されていてもよい(C3〜C8)シクロアルキル;NR7R8;1〜3個のR9によって、かつ/または原子価の許容範囲内で、1〜8個のFによって独立に置換されていてもよい(C1〜C8)アルキルオキシ;原子価の許容範囲内で、1〜8個のFによって、かつ/または1〜3個のR10によって独立に置換されていてもよく、さらに、フェニル環に縮合していてもよい(C3〜C8)シクロアルキルオキシ;FおよびR10から選択される1〜3個の置換基によって独立に置換されていてもよいフェニル;FおよびR10から選択される1〜3個の置換基によって独立に置換されていてもよいフェノキシ;Het2;Het2−オキシ;ならびにHet3から独立に選択され、
R1aおよびR1bは独立に、H;(C1〜C6)アルキル;もしくは原子価の許容範囲内で、1〜8個のFによって置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキルであるか;またはそれらが付着しているN原子と一緒になって、3員〜8員のモノヘテロシクロアルキルを形成しており、前記モノヘテロシクロアルキルは、環炭素原子上で、原子価の許容範囲内で、1〜8個のFによって置換されていてもよく、
R2、R3、R4は独立に、H、F、Cl、または−OCH3であり、
R5は、H、CN、F、Cl、Het3、またはR6であり、
R6は、(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルキルオキシから選択される基であり、ここで、各基は、原子価の許容範囲内で、1〜8個のFによって置換されていてもよく、
R7およびR8は独立に、H;1〜3個のR11によって独立に置換されていてもよい(C1〜C8)アルキル;原子価の許容範囲内で、1〜8個のFによって、かつ/または1〜3個のR10によって置換されていてもよく、さらに、フェニル環に縮合していてもよい(C3〜C8)シクロアルキル;(C5〜C8)橋かけビシクロアルキル;「C連結」Het2;およびC連結Het3から選択されるか;またはそれらが付着しているN原子と一緒になって、3員〜8員のモノヘテロシクロアルキルを形成しており、前記モノヘテロシクロアルキルは、環炭素原子上で、(C1〜C6)アルキルおよび/または原子価の許容範囲内で、1〜2個のFによって置換されていてもよく、
R9は、(C1〜C6)アルキルオキシ;原子価の許容範囲内で、1〜8個のFによって置換されていてもよい(C3〜C8)シクロアルキル;Het2;または1〜3個のR6によって独立に置換されていてもよいフェニルであり、
R10は、Cl、CN、またはR6であり、
R11は、F;(C1〜C6)アルキルオキシ;原子価の許容範囲内で、1〜8個のFによって置換されていてもよい(C3〜C8)シクロアルキル;「C連結」Het2;または1〜3個のR6によって独立に置換されていてもよいフェニルであり、
Het1は、1〜3個の窒素原子を含有する6員、9員、または10員のヘテロアリールであり、
Het2は、−NR12−および−O−から選択される1個または2個の環員を含有する3員〜8員の飽和モノヘテロシクロアルキルであり、前記モノヘテロシクロアルキルは、環炭素原子上で、F、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C4)アルキルオキシ(C0〜C4)アルキレン、および(C3〜C8)シクロアルキルから独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
Het3は、1〜3個の窒素原子を含有する5員または6員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、F、Cl、CN、およびR6から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R12は、H、(C1〜C6)アルキル、または(C3〜C8)シクロアルキルであり、(C1〜C6)アルキルおよび(C3〜C8)シクロアルキルは、原子価の許容範囲内で、1〜8個のFによって置換されていてもよいか、またはHet2が「N連結」している場合には、存在しない]。 - Zが、Y1およびY2から選択される1〜3個の置換基によって独立に置換されていてもよいフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- Zが、Y1およびY2から選択される1〜2個の置換基によって独立に置換されていてもよいフェニルである、請求項1または2に記載の化合物。
- 前記フェニルがメタおよびパラ置換されている、請求項3に記載の化合物。
- Zが1〜3個の窒素原子を含む6員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、Y1およびY2から選択される1〜3個の置換基によって独立に置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
- Zが、Y1およびY2から選択される1〜3個の置換基によって独立に置換されていてもよいピリジルである、請求項1または5のいずれかに記載の化合物。
- 前記ピリジルが6−置換されているか、または二置換の場合に、5−置換および6−置換されている、請求項7に記載の化合物。
- Y1およびY2が、F;Cl;原子価の許容範囲内で、1〜6個のFによって置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル;R7およびR8が独立に、H、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C5〜C8)橋かけビシクロアルキル、または(C3〜C6)シクロアルキルによって置換されている(C1〜C6)アルキルから選択されるNR7R8;R7およびR8が、それらが付着しているN原子と一緒になって、3員〜8員のモノヘテロシクロアルキルを形成しており、前記モノヘテロシクロアルキルは、環炭素原子上で、(C1〜C6)アルキルおよび/または原子価の許容範囲内で、1〜2個のFによって置換されていてもよいNR7R8;(C3〜C6)シクロアルキルおよび/または原子価の許容範囲内で、1〜8個のFによって置換されていてもよい(C1〜C8)アルキルオキシ;フェニル;ならびにHet3から独立に選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- Y1およびY2が、Cl;1〜3個のFによって置換されていてもよい(C1〜C2)アルキル;R7およびR8が独立に、H、(C1〜C3)アルキル、(C3〜C4)シクロアルキル、または(C3〜C4)シクロアルキルによって置換されている(C1〜C3)アルキルから選択されるNR7R8;ならびに原子価の許容範囲内で、1〜6個のFによって置換されていてもよい(C1〜C4)アルキルオキシから独立に選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- R1aおよびR1bが独立に、Hもしくは(C1〜C3)アルキルから選択されるか;または、それらが付着しているN原子と一緒になって、3員〜6員のモノヘテロシクロアルキルを形成しており、前記モノヘテロシクロアルキルは、環炭素原子上で1個または2個のFによって置換されていてもよい、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- R1aおよびR1bが独立に、Hもしくはメチルから選択されるか;またはそれらが付着しているN原子と一緒になって、3員〜6員のモノヘテロシクロアルキルを形成している、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- R2、R3、R4、およびR5が独立に、H、F、またはClである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- R2がFであり、R3およびR4が両方ともHであり、R5がFまたはClである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1から14のいずれかに記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩を、1種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
- 1種または複数の追加の治療薬を包含する、請求項15に記載の医薬組成物。
- 医薬品として使用するための、請求項1から14のいずれかに記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- Nav1.7阻害薬が適応とされる障害を治療する際に使用するための、請求項1から14のいずれかに記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- Nav1.7阻害薬が適応とされる障害が疼痛、好ましくは、神経障害性、侵害受容性、または炎症性疼痛である、請求項18に記載の使用のための化合物。
- Nav1.7阻害薬が適応とされる障害を治療するための医薬品を調製するための、請求項1から14のいずれかに記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用。
- Nav1.7阻害薬が適応とされるヒトまたは動物における障害を治療する方法であって、前記ヒトまたは動物に、治療有効量の、請求項1から14のいずれかに記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
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