JP2015502924A - Ｎ−ホルミルペプチド受容体様１（ｆｐｒｌ−１）受容体モジュレーターとしてのアリール尿素誘導体 - Google Patents

Ｎ−ホルミルペプチド受容体様１（ｆｐｒｌ−１）受容体モジュレーターとしてのアリール尿素誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、新規アリール尿素誘導体、それらを調製するプロセス、それらを含む医薬組成物、およびＮ−ホルミルペプチド受容体様１（ＦＰＲＬ−１）受容体のモジュレーターである医薬品としてのそれらの使用に関する。【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、２０１１年１１月１０日出願の米国特許仮出願第６１／５５８，１２１号の優先権を主張する。この特許の全開示が、参照により本明細書に組み込まれる。
発明の分野
本発明は、新規アリール尿素誘導体、これを調製するプロセス、これを含む医薬組成物、およびＮ−ホルミルペプチド受容体様１（ＦＰＲＬ−１）受容体のモジュレーターである医薬品としての使用に関する。本発明は、特に、Ｎ−ホルミルペプチド受容体様１（ＦＰＲＬ−１）受容体調節に関連する疾患を治療するためのこれらの化合物、およびそれらの医薬組成物の使用に関する。
発明の背景
Ｎ−ホルミルペプチド受容体２（ＦＰＲ２）としても知られるＮ−ホルミルペプチド受容体様１（ＦＰＲＬ−１）受容体は、単球および好中球などの炎症性細胞、ならびにＴ細胞に発現し、炎症を起こしている間の白血球輸送および人体病理学に重要な役割を演ずることが明らかになっているＧタンパク質結合受容体である。ＦＰＲＬ−１は、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）、ケモカイン変異体ｓＣＫβ８−１、神経保護ペプチドヒト抗炎症性エイコサノイドリポキシンＡ４（ＬＸＡ４）およびグルココルチコイド調節タンパク質アネキシンＡ１、などの多数の外因性および内在性リガンドに応答する例外的に無差別的挙動をする受容体である。ＦＰＲＬ−１は、多くの系でＬＸＡ４の坑炎症性効果を伝達するが、また、ＳＡＡなどのペプチドの炎症促進性信号伝達カスケードを媒介する場合もある。受容体の２つの逆の効果を媒介する能力は、異なるアゴニストにより使用される異なる受容体ドメインの結果であると言われている。Ｐａｒｍｅｎｔｉｅｒ、Ｍａｒｃ ｅｔ ａｌ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ １７（２００６）５０１−５１９。
リポキシンＡ４またはその類似体、およびアネキシンＩタンパク質によるＦＰＲＬ−１の活性化は、多形核好中球（ＰＭＮ）および好酸球遊走の抑制に関わり、また、炎症を起こさないように炎症部位からアポトーシス細胞の排除を可能とする単球遊走を刺激して、炎症の活発な消散を促進することにより、坑炎症性作用をもたらすことが示されている。さらに、ＦＰＲＬ−１は、ＮＫ細胞傷害性を抑制し、さらに、組織に有害な炎症性信号の下方制御に寄与するＴ細胞の活性化を促進することが明らかになった。ＦＰＲＬ−１／ＬＸＡ４相互作用は、虚血再灌流、血管新生、皮膚炎症、化学療法誘発脱毛症、エンドトキシン誘発ぶどう膜炎、角膜創治癒、再上皮化、などの眼の炎症の実験モデルで、有益であることが示されている。このように、ＦＰＲＬ−１は、過剰炎症反応を伴う疾患の新治療薬開発のための重要な新規炎症終息分子標的である。
強力かつ選択的なＦＰＲＬ−１モジュレーターである新規アリール尿素誘導体群を開発した。このような特性を持つために、本明細書記載の化合物は、ＦＰＲＬ−１受容体の調節に関連する各種疾患の治療に有用である。本明細書で使われる用語の「モジュレーター」は、限定されないが、受容体アゴニスト、アンタゴニスト、逆アゴニスト、逆アンタゴニスト、部分アゴニスト、部分アンタゴニストを含む。
本発明は、ＦＰＲＬ−１受容体生物活性を有する式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物について記載する。従って、本発明による化合物は、例えば、ＦＰＲＬ−１調節により軽減される疾患および状態のヒトの治療用医薬として有用である。
一態様では、本発明は、式Ｉ：
式Ｉ
により表される化合物であって、
式中、
Ｒ1は、ｓｅｃ−ブチル、Ｃ6-10アリール、−ＣＨ2−（Ｃ6-10）アリール、−ＣＨ2−ヘテロ環、Ｃ4-8シクロアルキル、もしくはＣ3-8シクロアルケニルまたはヘテロ環であり、
Ｒ2は、ハロゲンまたはメチルであり、
Ｒ3は、ハロゲンであり、
Ｒ4は、Ｈ、メチルまたはハロゲンであり、
Ｒ5は、ＯＲ6であり、
Ｒ6は、ＨまたはＣ2-4アルキルである化合物；ならびに化合物２−［（｛［４−（メチルチオ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロパン酸：
、２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−ピリジン−２−イルプロパン酸：
、（２Ｓ）−２−［（｛［４−（メチルチオ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロパン酸：
、もしくはそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、水和物、溶媒和物、双性イオンまたは薬学的に許容可能な塩を提供する。
ただし、式Ｉの化合物は、
の構造ではないものとする。
別の態様では、本発明は、式ＩＩ：
式ＩＩ
で表される化合物、もしくはそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、水和物、溶媒和物、双性イオンまたは薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
Ｒ6は、−ＣＨ2−（Ｃ6-10）アリールまたは−ＣＨ2−ヘテロ環であり、
Ｒ7は、Ｈ、Ｆまたはメチルであり、
Ｒ8は、ＢｒまたはＦであり、
Ｒ9は、Ｈ、Ｆまたはメチルであり、
Ｒ10は、ＯＨまたはＮＨ2であり、および
次の構造：
、もしくはそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、水和物、溶媒和物、双性イオンまたは薬学的に許容可能な塩を含み、
さらに、
構造：
、もしくはそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、水和物、溶媒和物、双性イオンまたは薬学的に許容可能な塩を除く。
別の態様では、本発明は、式ＩＩで表される化合物を提供し、
式中、
Ｒ6は、−ＣＨ2−（Ｃ6-10）アリールであり、
Ｒ7は、Ｈ、Ｆまたはメチルであり、
Ｒ8は、ＢｒまたはＦであり、
Ｒ9は、Ｈ、Ｆまたはメチルであり、
Ｒ10は、ＯＨまたはＮＨ2であり、および
次の構造：
もしくはそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、水和物、溶媒和物、双性イオンまたは薬学的に許容可能な塩を含み、
さらに、
構造：
、もしくはそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、水和物、溶媒和物、双性イオンまたは薬学的に許容可能な塩を除く。
別の態様では、本発明式ＩＩで表される化合物を提供し、
式中、
Ｒ6は、−ＣＨ2−ヘテロ環であり、
Ｒ7は、Ｈ、Ｆまたはメチルであり、
Ｒ8は、ＢｒまたはＦであり、
Ｒ9は、Ｈ、Ｆまたはメチルであり、
Ｒ10は、ＯＨまたはＮＨ2であり、および
次の構造：
もしくはそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、水和物、溶媒和物、双性イオンまたは薬学的に許容可能な塩を含み、
さらに、
構造：
、もしくはそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、水和物、溶媒和物、双性イオンまたは薬学的に許容可能な塩を除く。
別の態様では、本発明は、式ＩＩで表される化合物を提供し、
式中、
Ｒ6は、−ＣＨ2−（Ｃ6-10）アリールまたは−ＣＨ2−ヘテロ環であり、
Ｒ7は、Ｈ、Ｆまたはメチルであり、
Ｒ8は、Ｂｒであり、
Ｒ9は、Ｈ、Ｆまたはメチルであり、
Ｒ10は、ＯＨまたはＮＨ2であり、および
次の構造：
もしくはそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、水和物、溶媒和物、双性イオンまたは薬学的に許容可能な塩を含み、
さらに、
構造：
、もしくはそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、水和物、溶媒和物、双性イオンまたは薬学的に許容可能な塩を除く。
別の態様では、本発明は、式ＩＩで表される化合物を提供し、
式中、
Ｒ6は、−ＣＨ2−（Ｃ6-10）アリールまたは−ＣＨ2−ヘテロ環であり、
Ｒ7は、Ｈであり、
Ｒ8は、ＢｒまたはＦであり、
Ｒ9は、Ｈであり、
Ｒ10は、ＯＨであり、および
次の構造：

もしくはそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、水和物、溶媒和物、双性イオンまたは薬学的に許容可能な塩を含み、
さらに、
構造：
、もしくはそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、水和物、溶媒和物、双性イオンまたは薬学的に許容可能な塩を除く。
別の態様では、本発明は、式ＩＩで表される化合物を提供し、
式中、
Ｒ6は、−ＣＨ2−（Ｃ6-10）アリールまたは−ＣＨ2−ヘテロ環であり、
Ｒ7は、Ｈであり、
Ｒ8は、ＢｒまたはＦであり、
Ｒ9は、Ｈであり、
Ｒ10は、ＮＨ2であり、および
次の構造：
、もしくはそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、水和物、溶媒和物、双性イオンまたは薬学的に許容可能な塩を含む。
別の態様では、本発明は、式ＩＩで表される化合物を提供し、
式中、
Ｒ6は、−ＣＨ2−（Ｃ6-10）アリールまたは−ＣＨ2−ヘテロ環であり、
Ｒ7は、Ｈであり、
Ｒ8は、ＢｒまたはＦであり、
Ｒ9は、Ｈであり、
Ｒ10は、ＯＨまたはＮＨ2であり、および
次の構造：
もしくはそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、水和物、溶媒和物、双性イオンまたは薬学的に許容可能な塩を含み、
さらに、
構造：
、もしくはそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、水和物、溶媒和物、双性イオンまたは薬学的に許容可能な塩を除く。
別の態様では、本発明は、構造：
、で表される化合物、もしくはそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、水和物、溶媒和物、双性イオンまたは薬学的に許容可能な塩を提供する。
別の態様では、本発明は、式ＩＩＩ：
式ＩＩＩ
で表される化合物、もしくはそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、水和物、溶媒和物、双性イオンまたは薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
Ｒ11は、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ12は、Ｈであり、
Ｒ13は、Ｂｒであり、
Ｒ14は、Ｈであり、
Ｒ15は、ＯＨまたはＮＨ2であり、
Ｒ16は、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、および
構造：
、もしくはそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、水和物、溶媒和物、双性イオンまたは薬学的に許容可能な塩を除く。
別の態様では、本発明は、式ＩＩＩで表される化合物を提供し、
式中、
Ｒ11は、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ12は、Ｈであり、
Ｒ13は、Ｂｒであり、
Ｒ14は、Ｈであり、
Ｒ15は、ＯＨであり、
Ｒ16は、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、および
構造：
、もしくはそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、水和物、溶媒和物、双性イオンまたは薬学的に許容可能な塩を除く。
別の態様では、本発明は、式ＩＩＩで表される化合物を提供し、
式中、
Ｒ11は、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ12は、Ｈであり、
Ｒ13は、Ｂｒであり、；
Ｒ14は、Ｈであり、
Ｒ15は、ＮＨ2であり、
Ｒ16は、Ｃ1−Ｃ6アルキルである。
本明細書で使われる用語の「アルキル」は、特に断りのない限り、飽和の、直鎖または分岐部分、またはこれらの組み合わせを有し、１〜６炭素原子を含む一価または二価炭化水素部分を意味する。アルキルの１つのメチレン（−ＣＨ2−）基は、酸素、硫黄、スルフォキシド、窒素、カルボニル、カルボキシル、スルホニル、アミド、スルホンアミドにより、二価Ｃ4-8シクロアルキルにより、二価ヘテロ環により、または二価アリール基により置換してもよい。アルキル基は、独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ4-8シクロアルキル基、アミノ基、ヘテロ環基、カルボン酸基、ホスホン酸基、スルホン酸基、リン酸基、ニトロ基、アミド基、スルホンアミド基、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1-6アルキル）基、−ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）基、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1-6アルキル）基で置換してもよい。
本明細書で使われる用語の「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する飽和アルキル由来の一価または二価の２〜６炭素原子の炭化水素基を意味する。Ｃ2-6アルケニルは、ＥまたはＺ構造であってよい。アルケニル基は、アルキル基で置換してもよい。
本明細書で使われる用語の「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を有する一価または二価の飽和アルキル由来の２〜６炭素原子の炭化水素基を意味する。アルキニル基は、アルキル基で置換してもよい。
本明細書で使われる用語の「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素の原子を意味する。
本明細書で使われる用語の「シクロアルキル」は、一価または二価の４〜８炭素原子の飽和環式炭化水素由来の基を意味する。シクロアルキル基は、単環式または多環式であってよい。シクロアルキルは、独立に、ハロゲン原子、スルホニル（Ｃ1-6アルキル）基、スルフォキシド（Ｃ1-6アルキル）基、スルホンアミド基、ニトロ基、シアノ基、−Ｏ（Ｃ1-6アルキル）基、−Ｓ（Ｃ1-6アルキル）基、−Ｃ1-6アルキル基、−Ｃ2-6アルケニル基、−Ｃ2-6アルキニル基、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1-6アルキル）基、−ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）基、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1-6アルキル）基、アミノ基、アリール基、Ｃ4-8シクロアルキル基またはヒドロキシル基で置換してもよい。
本明細書で使われる用語の「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する３〜８炭素原子の飽和シクロアルキル由来の一価または二価の基を意味する。シクロアルケニル基は、単環式または多環式であってよい。シクロアルケニル基は、独立に、ハロゲン、スルホニル（Ｃ1-6アルキル）基、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1-6アルキル）基、スルホンアミド基、アミド基、ニトロ基、シアノ基、−Ｏ（Ｃ1-6アルキル）基、−Ｓ（Ｃ1-6アルキル）基、−Ｃ1-6アルキル基、−Ｃ2-6アルケニル基、−Ｃ2-6アルキニル基、アミノ基、−ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）基、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1-6アルキル）基、Ｃ4-8シクロアルキル基またはヒドロキシル基で置換してもよい。
本明細書で使われる用語の「アリール」は、６〜１０炭素原子を含む環からなる芳香族炭化水素由来の有機部分を意味する。１つまたは複数の水素原子は、ハロゲン原子、スルホニル（Ｃ1-6アルキル）基、スルフォキシド（Ｃ1-6アルキル）基、スルホンアミド基、カルボン酸基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1-6アルキル基、アミド基、ニトロ基、シアノ基、−Ｏ（Ｃ1-6アルキル）基、−ＳＣ1-6アルキル基、−Ｃ1-6アルキル基、−Ｃ2-6アルケニル基、−Ｃ2-6アルキニル基、アルデヒド基、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1-6アルキル）基、−ＮＨＣ1-6アルキル基、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1-6アルキル）基、アミノ基、アリール基、Ｃ4-8シクロアルキル基またはヒドロキシル基で置換してもよい。アリールは、単環式でも多環式でもよい。
本明細書で使われる用語の「ヘテロ環」は、ＯもしくはＮもしくはＳまたは少なくともこれらの内の２つの組み合わせから選択される少なくとも１つの炭素環構造中に介在するヘテロ原子を含む、飽和または不飽和の芳香族でも非芳香族であってもよい３〜１０員環を意味する。ヘテロ環は、Ｃ＝Ｏが介在してもよい。ＳおよびＮヘテロ原子は、酸化されてもよい。ヘテロ環は、単環式でも多環式でもよい。ヘテロ環部分は、ハロゲン、スルホニル（Ｃ1-6アルキル）基、スルホンアミド基、アミド基、ニトロ基、シアノ基、−Ｏ（Ｃ1-6アルキル）基、−Ｓ（Ｃ1-6アルキル）基、−Ｃ1-6アルキル基、−Ｃ2-6アルケニル基、−Ｃ2-6アルキニル基、アミノ基、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1-6アルキル）基、−ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）基、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1-6アルキル）基、Ｃ4-8シクロアルキル基またはヒドロキシル基で置換してもよい。
本明細書で使われる用語の「アミノ」は、式「−ＮＨ2」の基を表す。
本明細書で使われる用語の「アルデヒド」は、式「−Ｃ（Ｏ）Ｈ」の基を表す。
本明細書で使われる用語の「ヒドロキシル」は、式「−ＯＨ」の基を表す。
本明細書で使われる用語の「カルボニル」は、式「−Ｃ（Ｏ）−」の基を表す。
本明細書で使われる用語の「カルボキシル」は、式「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−」の基を表す。
本明細書で使われる用語の「スルホニル」は、式「−ＳＯ2−」の基を表す。
本明細書で使われる用語の「硫酸塩」は、式「−Ｏ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−」の基を表す。
本明細書で使われる用語の「ニトロ」は、式「−ＮＯ2」の基を表す。
本明細書で使われる用語の「シアノ」または「ニトリル」は、式「−ＣＮ」の基を表す。
本明細書で使われる用語の「アミド」は、式「−ＮＨＣ（Ｏ）−」の基を表す。
本明細書で使われる用語の「スルホンアミド」は、式「−ＮＨＳ（Ｏ）2−」の基を表す。
本明細書で使われる用語の「スルフォキシド」は、式「−Ｓ（Ｏ）−」の基を表す。
本明細書で使われる用語の「カルボン酸」は、式「−Ｃ（Ｏ）ＯＨ」の基を表す。
本明細書で使われる用語の「リン酸」は、式「−（Ｏ）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2」の基を表す。
本明細書で使われる用語の「スルホン酸」は、式「−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ」の基を表す。
本明細書で使われる用語の「ホスホン酸」は、式「−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2」の基を表す。
本明細書で使われる式「Ｈ」は、水素原子を表す。
本明細書で使われる式「Ｏ」は、酸素原子を表す。
本明細書で使われる式「Ｎ」は、窒素原子を表す。
本明細書で使われる式「Ｓ」は、硫黄原子を表す。
本発明の化合物は、下記に示すものである：
（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸；
（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸；
（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモ−２、６−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸；
（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモ−２、６−ジメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸；
（２Ｓ）−２−（｛［（２、４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸；
（２Ｒ）−２−（｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸；
（２Ｓ、３Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−メチルペンタン酸；
（２Ｓ）−（｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）（フェニル）酢酸；
（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ペンタン酸；
（２Ｓ）−２−［（｛［４−（メチルチオ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロパン酸；
（２Ｒ）−２−［（｛［４−（メチルチオ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロパン酸；
２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−ピリジン−２−イルプロパン酸；
２−（｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−ピリジン−２−イルプロパン酸；
３−フェニル−２−｛［（ピリジン−４−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸；
２−（｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸；
２−（｛［（６−ブロモキナゾリン−２−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸；
（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモ−１−ナフチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸；
（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝ペンタン酸；
（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−４−（メチルチオ）ブタン酸；
２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２、４−ジメチルペンタン酸；
２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−エチルブタン酸；
（２Ｓ）−４−メチル−２−［（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ペンタン酸；
（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ペンタン酸；
２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−４−（メチルチオ）ブタン酸；
３−フェニル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ、３Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝ペンタンアミド。
式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの一部の化合物、およびそれらの一部の中間体は、それらの構造中に少なくとも１つの不斉中心を有する。この不斉中心は、ＲまたはＳ構造で表すことができ、前記ＲおよびＳ表示法は、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌｉ．Ｃｈｅｍ．（１９７６）、４５、１１−１３、に記載の規則に従って使用される。
用語の「薬学的に許容可能な塩」は、上記特定化合物の所望の生物活性を保持し、最小限の毒性作用を示すか、または望ましくない毒性作用を示さない塩または錯体を意味する。本発明による「薬学的に許容可能な塩」は、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物が形成可能な、治療に活性な非毒性塩基または酸の塩の形態を含む。
遊離型塩基として生成する式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物の酸付加塩は、その遊離塩基を、適切な酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、などの無機酸、または、例えば、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、クエン酸、メチルスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸、などの有機酸と処理して得ることができる（医薬品塩ハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ）、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈａｌ ＆ Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ）、Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ａｃｔａ−Ｚｕｒｉｃｈ、２００２、３２９−３４５）。
酸型として生成するＩ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの塩基付加塩型化合物は、その酸を、適切な塩基、例えば、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、アンモニア、などの無機塩基、または、例えば、Ｌ−アルギニン、エタノールアミン、ベタイン、ベンザチン、モルホリン、などの有機塩基、で処理して得ることができる（医薬品塩ハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ）、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈａｌ ＆ Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ）、Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ａｃｔａ−Ｚuｒｉｃｈ、２００２、３２９−３４５）。
式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物、およびこれらの塩は、溶媒和物の形であってもよく、これは、本発明の範囲に含まれる。このような溶媒和物には、例えば、水和物、アルコラート、などが含まれる。
化合物または化合物（複数）に対する本発明の言及する場合は、特定の異性体型が具体的に言及されない限り、その取り得る異性体型のそれぞれ、およびそれらの混合物を包含することが意図されている。
本発明による化合物は、異なる多形型で存在してもよい。上記の式では明示的に示されていないが、このような型は、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
本発明の化合物は、Ｎ−ホルミルペプチド受容体様１受容体に関与する成分が存在するとみられる状態の治療または予防における使用に用いられる。
別の実施形態では、薬学的に許容可能なキャリア中に少なくとも１つの本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。
さらなる本発明の実施形態では、Ｎ−ホルミルペプチド受容体様１受容体の調節に関連する疾患の治療方法が提供される。
このような方法は、例えば、治療有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を含む医薬組成物を、それを必要としている対象に投与することにより、行うことができる。
Ｎ−ホルミルペプチド受容体様１受容体モジュレーターは、限定されないが、下記を含む眼の炎症性疾患の治療に効果的である：ウエット型およびドライ型加齢性黄斑変性（ＡＲＭＤ）、ぶどう膜炎、ドライアイ、角膜炎、アレルギー性眼疾患ならびに非滲出性加齢黄斑変性、滲出性加齢黄斑変性、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症（増殖型）、未熟児網膜症（ＲＯＰ）、急性黄斑部神経網膜症、中心性漿液性網脈絡膜症、嚢胞様黄斑浮腫、および糖尿病性黄斑浮腫を含む黄斑症や網膜変性などの眼の後方部に影響する状態；感染性角膜炎、ぶどう膜炎、疱疹性角膜炎、角膜血管新生、リンパ脈管新生、ぶどう膜炎、網膜炎、および急性多発性後極部色素上皮症、ベーチェット病、散弾状網脈絡膜炎、感染性（梅毒、ライム病、結核、トキソプラズマ症）、中間部ぶどう膜炎（毛様体扁平部炎）、多巣性脈絡膜炎、多発消失性白点症候群（ｍｅｗｄｓ）、眼サルコイドーシス、後強膜炎、匍行性脈絡膜炎、網膜下線維症・ぶどう膜炎症候群、フォークリフト−小柳−原田症候群などの脈絡膜炎；網膜動脈閉塞症、膜中心静脈閉塞症、嚢胞様黄斑浮腫、播種性血管内凝固異常症、網膜静脈分枝閉塞症、高血圧性眼底変化、眼虚血症候群、網膜動脈微小動脈瘤、コーツ病、中心窩周囲毛細血管拡張症、半側網膜静脈閉塞症、乳頭血管炎、網膜中心動脈閉塞、網膜動脈分枝閉塞症、頚動脈疾患（ＣＡＤ）、霜状分枝血管炎、鎌状赤血球網膜症と他のヘモグロビン異常症、網膜色素線条症、家族性滲出性硝子体網膜症、およびイールス病などの血管疾患／滲出性疾患；交感性眼炎、ブドウ膜炎網膜疾患、網膜剥離、外傷、レーザーが原因の状態、光線力学的治療が原因の状態、光凝固、手術の間の低灌流、放射線網膜症、および骨髄移植網膜症などの外傷性／外科的状態；増殖性硝子体網膜症および網膜上膜、ならびに増殖型糖尿病性網膜症などの増殖性疾患；眼ヒストプラスマ症、眼トキソカラ症、推定眼ヒストプラスマ症候群（ＰＯＨＳ）、眼内炎、トキソプラズマ症、ＨＩＶ感染関連網膜疾患、ＨＩＶ感染関連脈絡膜疾患、ＨＩＶ感染関連ブドウ膜疾患、ウイルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性網膜外層壊死、真菌性網膜疾患、眼梅毒、眼結核、びまん性片側性亜急性神経網膜炎、およびハエ幼虫症などの感染性障害；色素性網膜炎、網膜ジストロフィー関連全身性障害、先天性停止性夜盲、錐体ジストロフィー、シュタルガルト病と黄色斑眼底、ベスト病、膜色素上皮のパターンジストロフィー、Ｘ連鎖性網膜分離症、ソースビー眼底変性症、良性同心性黄斑症、ビエッティ水晶体ジストロフィー、および弾力線維性偽性黄色腫などの遺伝性疾患；網膜剥離、黄斑円孔、および巨大網膜裂孔などの網膜裂孔／網膜円孔；腫瘍関連網膜疾患、網膜色素上皮の先天性肥大、後部ぶどう膜黒色腫、脈絡膜血管種、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜および網膜色素上皮過誤腫、網膜芽細胞腫、眼底の血管増殖性腫瘍、網膜星状細胞腫、および眼内リンパ腫瘍などの腫瘍；ならびに、点状脈絡膜内層症、急性後部多発性小板状色素上皮症、近視性網膜変性、および急性網膜色素上皮炎などの眼の後方部に影響する種々の他の疾患；脳卒中などの全身性炎症性疾患、冠状動脈疾患、閉塞性気道疾患、ＨＩＶ媒介レトロウイルス性感染症、冠状動脈疾患を含む心血管障害、神経炎症、神経学的障害、疼痛および免疫学的な障害、喘息、アレルギー性疾患、炎症、全身性エリテマトーデス、乾癬、アルツハイマー病などのＣＮＳ障害、関節炎、敗血症、炎症性腸疾患、悪液質、狭心症、術後角膜炎、眼瞼炎、ＭＧＤ、皮膚の創傷治癒、火傷、酒さ、アトピー性皮膚炎、にきび、乾癬、脂漏性皮膚炎、日光角化症、ウイルス性疣贅、光老化リウマチ性関節炎と関連炎症性障害、脱毛症、緑内障、網膜静脈分枝閉塞症、ベスト卵黄様黄斑変性、色素性網膜炎、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、ならびに光受容器またはＲＰＥのいずれかの他の変性疾患（Ｐｅｒｒｅｔｔｉ、Ｍａｕｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ １２７（２０１０）１７５−１８８）。
これらの化合物は、限定されないが、ウエット型およびドライ型加齢性黄斑変性（ＡＲＭＤ）、糖尿病性網膜症（増殖型）、未熟児網膜症（ＲＯＰ）、糖尿病性黄斑浮腫、ぶどう膜炎、網膜静脈閉塞症、嚢胞様黄斑浮腫、緑内障、網膜静脈分枝閉塞症、ベスト卵黄様黄斑変性、色素性網膜炎、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、および光受容器またはＲＰＥのいずれかの他の変性疾患を含む、Ｎ−ホルミルペプチド受容体様１受容体調節によって軽減される一連の状態および疾患のヒトを含む哺乳動物の治療に有用である。
さらに別の本発明の実施形態では、ＦＰＲＬ−１受容体の調節に関連する疾患を治療する方法が提供される。このような方法は、例えば、治療有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、もしくはそれらの組み合わせ、または薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、結晶型、および個別異性体、鏡像異性体、およびそれらのジアステレオマーを、それを必要としている対象に投与することにより、行うことができる。
本発明は、限定されないが、Ｎ−ホルミルペプチド受容体様１受容体モジュレーターの治療が効果的な下記を含む眼の炎症性疾患治療用薬物の製造のための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する：ウエット型およびドライ型加齢性黄斑変性（ＡＲＭＤ）、ぶどう膜炎、ドライアイ、角膜炎、アレルギー性眼疾患、ならびに非滲出性加齢黄斑変性、滲出性加齢黄斑変性、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症（増殖型）、未熟児網膜症（ＲＯＰ）、急性黄斑部神経網膜症、中心性漿液性網脈絡膜症、嚢胞様黄斑浮腫、および糖尿病性黄斑浮腫を含む黄斑症や網膜変性などの眼の後方部に影響する状態；感染性角膜炎、ぶどう膜炎、疱疹性角膜炎、角膜血管新生、リンパ脈管新生、ぶどう膜炎、網膜炎、および急性多発性後極部色素上皮症、ベーチェット病、散弾状網脈絡膜炎、感染性（梅毒、ライム、結核、トキソプラズマ症）、中間部ぶどう膜炎（毛様体扁平部炎）、多巣性脈絡膜炎、多発消失性白点症候群（ｍｅｗｄｓ）、眼サルコイドーシス、後強膜炎、匍行性脈絡膜炎、網膜下線維症・ぶどう膜炎症候群、フォークリフト−小柳−原田症候群などの脈絡膜炎；網膜動脈閉塞症、膜中心静脈閉塞症、嚢胞様黄斑浮腫、播種性血管内凝固異常症、網膜静脈分枝閉塞症、高血圧性眼底変化、眼虚血症候群、網膜動脈微小動脈瘤、コーツ病、中心窩周囲毛細血管拡張症、半側網膜静脈閉塞症、乳頭血管炎、網膜中心動脈閉塞、網膜動脈分枝閉塞症、頚動脈疾患（ＣＡＤ）、霜状分枝血管炎、鎌状赤血球網膜症や他のヘモグロビン異常症、網膜色素線条症、家族性滲出性硝子体網膜症、およびイールス病などの血管疾患／滲出性疾患；交感性眼炎、ブドウ膜炎網膜疾患、網膜剥離、外傷、レーザーが原因の状態、光線力学的治療が原因の状態、光凝固、手術の間の低灌流、放射線網膜症、および骨髄移植網膜症などの外傷性／外科的状態；増殖性硝子体網膜症および網膜上膜、および増殖型糖尿病性網膜症などの増殖性疾患；眼ヒストプラスマ症、眼トキソカラ症、推定眼ヒストプラスマ症候群（ＰＯＨＳ）、眼内炎、トキソプラズマ症、ＨＩＶ感染関連網膜疾患、ＨＩＶ感染関連脈絡膜疾患、ＨＩＶ感染関連ブドウ膜疾患、ウイルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性網膜外層壊死、真菌性網膜疾患、眼梅毒、眼結核、びまん性片側性亜急性神経網膜炎、およびハエ幼虫症などの感染性障害；色素性網膜炎、網膜ジストロフィー関連全身性障害、先天性停止性夜盲、錐体ジストロフィー、シュタルガルト病と黄色斑眼底、ベスト病、膜色素上皮のパターンジストロフィー、Ｘ連鎖性網膜分離症、ソースビー眼底変性症、良性同心性黄斑症、ビエッティ水晶体ジストロフィー、および弾力線維性偽性黄色腫などの遺伝性疾患；網膜剥離、黄斑円孔、および巨大網膜裂孔などの網膜裂孔／網膜円孔；腫瘍関連網膜疾患、網膜色素上皮の先天性肥大、後部ぶどう膜黒色腫、脈絡膜血管種、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜および網膜色素上皮過誤腫、網膜芽細胞腫、眼底の血管増殖性腫瘍、網膜星状細胞腫、および眼内リンパ腫瘍などの腫瘍；ならびに点状脈絡膜内層症、急性後部多発性小板状色素上皮症、近視性網膜変性、および急性網膜色素上皮炎などの眼の後方部に影響する種々の他の疾患；脳卒中などの全身性炎症性疾患、冠状動脈疾患、閉塞性気道疾患、ＨＩＶ媒介レトロウイルス性感染症、冠状動脈疾患を含む心血管障害、神経炎症、神経学的障害、疼痛および免疫学的な障害、喘息、アレルギー性疾患、炎症、全身性エリテマトーデス、乾癬、アルツハイマー病などのＣＮＳ障害、関節炎、敗血症、炎症性腸疾患、悪液質、狭心症、術後角膜炎、眼瞼炎、ＭＧＤ、皮膚の創傷治癒、火傷、酒さ、アトピー性皮膚炎、にきび、乾癬、脂漏性皮膚炎、日光角化症、ウイルス性疣贅、光老化リウマチ性関節炎および関連炎症性障害、脱毛症、緑内障、網膜静脈分枝閉塞症、ベスト卵黄様黄斑変性、色素性網膜炎、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、ならびに、光受容器またはＲＰＥのいずれかの他の変性疾患。
いずれかの所与の症例で投与される化合物の実際の量は、関連する環境、例えば、状態の重症度、患者の年齢と体重、患者の全身健康状態、状態の原因、および投与経路を考慮に入れて、医師により決定される。
患者は、錠剤、液体、カプセル、粉剤などのいずれかの許容可能な形態で化合物を経口投与され、または患者が悪心に苦しんでいる場合は、特に、他の経路が望ましいか、もしくは必要な場合がある。このような他の経路には、経皮、非経口、皮下、鼻腔内、インプラントステント経由、鞘内、硝子体内、眼へ局所的、眼の後ろ、筋肉内、静脈内、および直腸内の方式の送達が、必ず含まれる。さらには、製剤は、活性化合物の放出を所与の期間にわたり遅らせるか、または治療過程の間の所与の時間に放出される薬剤の量を注意深く制御するように設計できる。
別の本発明の実施形態では、薬学的に許容可能なキャリア中に少なくとも１つの本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。語句の「薬学的に許容可能な」は、キャリア、希釈剤または賦形剤が、他の製剤成分と適合し、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
本発明の医薬組成物は、固体、溶液、乳剤、分散液、パッチ、ミセル、リポソーム、などの形態で使用でき、得られた組成物は、腸内または非経口の適用に適する有機または無機キャリアまたは賦形剤を含む混合物中に有効成分として、１つまたは複数の本発明化合物を含む。発明化合物は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル剤、坐剤、溶液剤、乳剤、懸濁剤、および他のいずれかの使用に適する形態のための通常の非毒性の薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせてもよい。使用可能なキャリアには、グルコース、ラクトース、アカシアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプンペースト、マグネシウム三珪酸塩、滑石、コーンスターチ、ケラチン、コロイド状シリカ、バレイショデンプン、尿素、中程度の鎖長のトリグリセリド、デキストラン、および製剤の製造での使用に適する固体、半固体、または液体形態の他のキャリアが含まれる。追加の助剤には、安定化剤、濃化剤および着色料ならびに香料を使用できる。発明化合物は、プロセスまたは疾患状態に対する所望の効果を生み出すのに十分な量として、医薬組成物中に含まれる。
発明化合物を含む医薬組成物は、経口使用に適する形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散可能粉末または粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤またはエリキシル剤であってもよい。経口使用を目的とする組成物は、いずれかの当技術分野で既知の医薬組成物製造方法により調製でき、このような組成物は、薬学的に上品で美味な製剤を提供するために、ショ糖、ラクトース、またはサッカリンなどの甘味料、ペパーミント、冬緑油またはチェリー油などの調味料、着色料および保存剤、からなる群より選択される１つまたは複数の薬剤を含んでもよい。また、非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤と混合された発明化合物を含む錠剤も、既知の方法で製造可能である。使われる賦形剤は、例えば、（１）不活性の希釈剤、例えば、カルシウム炭酸塩、ラクトース、リン酸カルシウムまたはナトリウムリン酸塩；（２）造粒および崩壊剤、例えば、コーンスターチ、バレイショデンプンまたはアルギン酸；（３）結合剤、例えば、トラガントガム、コーンスターチ、ゼラチンまたはアラビアゴム、および（４）潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石であってよい。錠剤は、未コートであっても、または既知の技術でコートし、消化管中での崩壊と吸収を遅らせて、それにより、長期にわたる持続作用を付与してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはグリセリルジステアラートなどの時間遅延材料を採用してもよい。
一部のケースでは、経口使用製剤は、硬ゼラチンカプセル剤の形態であってもよく、この場合、本発明の化合物は、不活性の固体希釈剤、例えば、カルシウム炭酸塩、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される。また、それらは、軟ゼラチンカプセル剤の形態であってもよく、この場合、本発明化合物は、水または油状媒体、例えば、ピーナッツオイル、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合される。
医薬組成物は、無菌の注射可能懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を使って既知の方法に従って処方できる。また、無菌注射可能製剤は、非毒性非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の、例えば、１、３−ブタンジオール中の溶液としての無菌の注射可能溶液または懸濁液であってもよい。無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁剤として従来から採用されている。このために、合成モノまたはジグリセリド、脂肪酸（オレイン酸を含む）、ゴマ油、ヤシ油、ピーナッツオイル、綿実油、などの天然植物油、またはエチルオレアートのような合成脂肪質媒体、などの任意の無刺激の不揮発性油を採用できる。緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、などを、必要に応じ、組み込むことができる。
また、本発明の化合物は、薬剤の直腸投与用として、坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、本発明の化合物を、常温で固体であるが、直腸腔中で液化、および／または溶解して薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールの合成グリセリドエステルと混合して調製できる。
個別対象の症状の重症度は、広い範囲で変動し、各薬剤は、その独特の治療特性を有する場合があるので、各対象に対し採用される正確な投与方式および投与量は、開業医の裁量に委ねられる。
本明細書記載の化合物および医薬組成物は、ヒトを含む哺乳動物の、Ｎ−ホルミルペプチド受容体様１（ＦＰＲＬ−１）受容体のアゴニストまたは機能的アンタゴニストによる治療に応答する疾患の治療、および／または状態の軽減のための薬物として有用である。従って、さらなる本発明の実施形態では、Ｎ−ホルミルペプチド受容体様１（ＦＰＲＬ−１）受容体の調節に関連する疾患の治療方法が提供される。このような方法は、例えば、治療有効量の少なくとも１つの発明化合物を含む医薬組成物を、それを必要としている対象に投与することにより、行うことができる。本明細書で使われる用語の「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医により探究されている生物学的または医学的応答を、医薬組成物を必要としている対象が誘発する医薬組成物の量を意味する。一部の実施形態では、医薬組成物を必要としている対象は、哺乳動物である。一部の実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
また、本発明は、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物の調製プロセスに関する。本発明による式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物は、合成有機化学の当業者により理解されるような従来の方法と同様に調製できる。以下に記載の合成スキーム１は、本発明による化合物の合成方法を示す。
一般的合成スキームおよび具体的な実施例で、下記の省略が使われる：
ＤＣＭ またはＣＨ2Ｃｌ2 塩化メチレン
ＴＥＡ またはＥｔ3Ｎ トリエチルアミン
ＭＰＬＣ 中圧液体クロマトグラフィー
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｎａ2ＳＯ4 硫酸ナトリウム
ＣＤＣｌ3 重水素化クロロホルム
ＬｉＯＨ 水酸化リチウム
ＭｅＯＨ メタノール
ＣＤ3ＯＤ 重水素化メタノール
ＨＣＯ2Ｈ ギ酸
ＣｌＣＯ2Ｅｔ エチルクロロホルマート
スキーム１
本発明の範囲内の化合物は、スキーム１で示すように調製できる。塩化メチレン中のＬ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩またはｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−フェニルアラニン塩酸塩（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）に、所望の置換フェニルイソシアナートおよびトリエチルアミンを２５℃で加えた。得られた混合物を２５℃で３０分攪拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を使って残渣をシリカゲル中圧液体クロマトグラフィーで精製して、対応するアルキルカルボキシラート化合物を得た。Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩から得たメチルカルボキシラートを、２５℃でメタノールおよびテトラヒドロフランに溶解し、２Ｍの水酸化リチウムを加えた。得られた混合物を２５℃で２時間攪拌した。混合物を濃縮し残渣を１０％ＨＣｌを使ってｐＨ＝３に酸性化し、続けて、酢酸エチルで抽出した。層を分離させ、有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣を塩化メチレン：ヘキサン（１：１）で数回リンスし、式ＩＩのラセミ化カルボン酸を白色固体として得た。
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−フェニルアラニン塩酸塩から得たｔｅｒｔ−ブチルカルボキシラートを、ギ酸中、２５℃で３時間攪拌し、その後、水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣を塩化メチレン：ヘキサンで数回リンスし、式ＩＩのカルボン酸を白色固体として得た。
スキーム２

式ＩＩのキラルアミノ酸尿素は、スキーム２に従って調製できる。式ＩＩのカルボン酸誘導体を、エチルクロロホルマートと反応させ、続けて、アンモニアと反応させて、または当業者に既知の他の方法で、一級アミド誘導体を製造できる。
スキーム３
式ＩＩＩの化合物は、スキーム３に従って調製できる。アミノ酸を置換フェニルイソシアナートと反応させ、式ＩＩＩに示されるフェニル尿素誘導体を製造する。
特定の具体的化学変換の詳細は、実施例で提供される。
当業者なら、式Ｉに含まれるいずれかの本発明の化合物を合成する次のスキームを通常の方法で改変する、および／または適合させることができるであろう。
前述の一般説明および次の詳細説明の両方は、代表的で説明的な内容のみであり、請求された本発明を制限するものではないことを理解されたい。本明細書で使われるように、単数形の使用は、特に断りのない限り、複数形を含む。
一部の本発明化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含んでもよく、それにより、化合物は、鏡像異性、ならびにジアステレオマー型で存在できることは、当業者には容易に理解されよう。特に断りのない限り、本発明の範囲は、全ての鏡像異性体、ジアステレオマーおよびラセミ混合物を包含する。一部の本発明の化合物は、薬学的に許容可能な酸または塩基と塩を形成してもよく、本明細書記載の化合物のこのような薬学的に許容可能な塩もまた、本発明の範囲内にある。
本発明は、全ての薬学的に許容可能な同位体を多く含む化合物を含む。本発明のいずれの化合物も、１つまたは複数の同位元素を多く含む原子、またはプロチウム1Ｈ（またはＨ）の代わりに重水素2Ｈ（またはＤ）の使用、または12Ｃの代わりに13Ｃを多く含む材料の使用、などの天然の比率とは異なる同位体原子を含んでもよい。同様の置換を、Ｎ、ＯおよびＳに対して採用することもできる。同位体の使用により、本発明における分析、ならびに治療面に関して支援することができる。例えば、重水素の使用は、本発明の化合物の代謝（速度）を変えることにより、インビボ半減期を延長できる。これらの化合物は、同位体を多く含む試薬の使用の場合に記載された調製法と同様にして調製できる。
以下の実施例は、例示の目的のみのためであり、いかなる方法によっても本発明を限定すると解釈される意図もなく、またそのように解釈されるべきでもない。当業者なら、次の実施例の変更および修正が、本発明の趣旨または範囲を逸脱することなく行うことができることを理解できよう。
当業者には明らかなように、個別の異性体型は、従来の方法によるそれらの混合物の分離により得ることができる。例えば、ジアステレオマー異性体の場合では、クロマトグラフ分離を採用できる。
化合物名は、ＡＣＤバージョン１２．０で生成され、実施例で使用された中間体および試薬名は、ソフトウエア、例えば、Ｃｈｅｍ Ｂｉｏ Ｄｒａｗ Ｕｌｔｒａバージョン１２．０、ＡＣＤバージョン１２．０またはＭＤＬ ＩＳＩＳ Ｄｒａｗ ２．５ ＳＰ１のＡｕｔｏ Ｎｏｍ ２０００を使って生成された。
一般的に、化合物のキャラクタリゼーションは、ＮＭＲスペクトルを使って行われ、ＮＭＲスペクトルは、３００および／または６００ＭＨｚ Ｖａｒｉａｎを使って、室温で取得、および記録された。化学シフトは、内部ＴＭＳまたは溶媒シグナルを基準としてｐｐｍで示される。合成法が記載されていない全ての試薬、溶剤、触媒は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｂｉｏ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ、ＴＣＩ、ＶＷＲ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｏａｋｗｏｏｄ、Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ａｌｆａ、Ｆｉｓｈｅｒ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ、Ｍａｔｒｉｘ、Ｕｋｒｏｒｇｓｙｎｔｈ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ、Ａｎａｓｐｅｃ、Ｓｙｎ Ｃｈｅｍ、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ、ＭＩＣ−ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｌｔｄ、などの化学薬品販売会社から購入している。しかし、一部の既知の中間体は、報告された方法に従って調製された。
通常、特に断りのない限り、本発明の化合物は、シリカカラムを使ったＴｅｌｅｄｙｎｅ−ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈのカラムクロマトグラフィー（オートカラム）により精製された。
次の合成スキームは、本発明に従って化合物を作る方法を示す。当業者なら、通常の方法で、次のスキームを改変、および／または適合して、式ＩＩまたは式ＩＩＩに含まれる本発明のいずれかの化合物を合成することができるであろう。
実施例１
中間体１
メチル（２Ｒ）−２−［（｛［４−（メチルチオ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロパノアート
Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および６ｍＬのＤＣＭの溶液に、２５℃で、４−メチルチオ−フェニルイソシアナート（７２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で３０分攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ：ヘキサン類（２５：７５）を使ってシリカゲルＭＰＬＣにより精製し、中間体１を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ７．２３−７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．０６−７．２２（ｍ、６Ｈ）、６．３３（ｂｒ．ｓ．、ＮＨ）、４．８２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｄｄｄ、Ｊ＝１９．０Ｈｚ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）。
中間体２〜２４を、中間体１用の実施例１で記載の方法と同様にして、無水塩化メチレンおよび適切なイソシアナートの存在下、適切なアミノ酸エステル塩酸塩から調製した。これらの中間体を白色固体として得て、それらの特性を表１に示している。






実施例２
化合物１
（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）
−３−フェニルプロパン酸
中間体１９（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および０．５ｍＬのギ酸の溶液を、２５℃で３時間攪拌した。得られた反応物を水（１ｍＬ）で反応停止させ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をＤＣＭ：ヘキサン類（１：１）で４回リンスし、化合物１を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6、３００ＭＨｚ）δ：８．２６（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｂｒ．ｓ．、ＮＨ）、７．１８−７．３７（ｍ、７Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、ＮＨ）、４．７５（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｄｄｄ、Ｊ＝１９．０Ｈｚ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）。
化合物２〜１６を、化合物１の実施例２で記載の方法と同様にして、対応する中間体から調製した。使用した中間体および化合物の特性を下表２に示す。





実施例３
化合物１４
（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−４−（メチルチオ）ブタン酸
ＤＣＭ中のＬ−メチオニン（ＣＡＳ５９−５１−８）溶液に、２５℃で４−ブロモフェニルイソシアナートおよびＴＥＡを加えた。得られた混合物を２５℃で１２時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を、メタノール：ジクロロメタン（４０：６０）を使ってシリカゲルＭＰＬＣで精製し、化合物１４を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ：７．２３−７．４１（ｍ、４Ｈ）、４．３１−４．４２（ｍ、１Ｈ）、２．５６（ｄ、Ｊ１５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｄｔ、Ｊ＝１４．０、７．２Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例４
化合物１５
（２Ｓ）−２−［（｛［４−（メチルチオ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロパン酸
中間体２（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．３ｍＬ）、リン酸塩緩衝液ｐＨ＝７．２（８ｍＬ）および７ｋｕのウサギ肝臓由来エステラーゼの溶液を２５℃で激しく４８時間攪拌した。得られた反応物をアセトニトリルで希釈し、減圧下濃縮・乾固した。残渣をＤＣＭ：ヘキサン類（１：４）で３回リンスし、次に、アセトンでリンスし、化合物１５を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6、３００ＭＨｚ）δ：８．１６（ｂｒ．ｓ．、ＮＨ）、７．３７−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．１４−７．３４（ｍ、７Ｈ）、５．９０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６−４．８０（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｄｄｄ、Ｊ＝１９．０Ｈｚ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）。
化合物１６〜２３を、ギ酸の代わりに水酸化リチウムおよびメタノールを使用して、化合物１の実施例２に記載の方法と同様にして、対応する中間体から調製した。使った中間体および化合物の特性を下表３に示す。


実施例５
化合物２４
２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２、４−ジメチルペンタン酸
化合物２４をスキーム３に従って調製した。２−メチル−ロイシン（ＣＡＳ１４４−２４−１）を４−ブロモフェニルイソシアナート（ＣＡＳ２４９３−０−９）と反応させた。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ：７．３１−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．３０（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．５６−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）、０．９８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物２５を、化合物２４の実施例３に記載の方法を同様にして、２−アミノ−２−エチル−ブタン酸（ＣＡＳ２５６６−２９−２）から調製した。化合物の特性を下表４に示す。
実施例６
化合物２６
（２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパンアミド
Ｎ−［［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン（ＣＡＳ１１１１８３−５３−０）（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および５ｍＬの無水テトラヒドロフランの溶液に、アルゴン下、−７８℃でトリエチルアミン（１９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびエチルクロロホルマート（１９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で３０分攪拌し、アンモニアガスを反応フラスコ中へ１分間バブリングした。得られた混合物を２５℃で２時間攪拌した。混合物を水（１ｍＬ）で反応停止させ、生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。層を分離させ、有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。得られた生成物を、酢酸エチル：ヘキサン（７５：２５）の溶出剤を使ってシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーで精製し、化合物２６を灰色がかった白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6、３００ＭＨｚ）δ：８．２７（ｓ、ＮＨ）、７．３９−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．１４−７．２９（ｍ、５Ｈ）、７．０９（ｂｒ．ｓ．、ＮＨ）、６．５１（ｂｒ．ｓ．、ＮＨ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、ＮＨ）、４．６０−４．７０（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．９３−３．０５（ｍ、１Ｈ）。
化合物２７〜３１を、化合物２６の実施例５に記載の方法と同様にして、対応する化合物または出発材料から調製した。使った中間体および化合物の特性を下表５に示す。


生物学的データ
式ＩＩおよびＩＩＩの化合物の生物活性を下表６に示す。ＦＰＲＬ１を安定に発現したＣＨＯ−Ｇａ１６細胞を（Ｆ１２、１０％ＦＢＳ、１％ＰＳＡ、４００μｇ／ｍｌジェネテシンおよび５０μｇ／ｍｌヒグロマイシン）中で培養し、また、ＦＰＲＬ１を安定に発現したＨＥＫ−Ｇｑｉ５細胞を（ＤＭＥＭ高グルコース、１０％ＦＢＳ、１％ＰＳＡ、４００μｇ／ｍｌジェネテシンおよび５０μｇ／ｍｌヒグロマイシン）中で培養した。一般的に、実験の前日に、１８，０００細胞／ウエルを３８４ウエル透明底ポリ−ｄ−リシンコートプレート中に置いた。翌日、スクリーニング化合物誘導カルシウム活性をＦＬＩＰＲTetraでアッセイした。薬剤プレートをＥＰ３およびＭｕｌｔｉＰＲＯＢＥロボット液体ハンドリングシステムを使って３８４ウエルマイクロプレートで準備した。化合物を０．６１〜１０，０００ｎＭの濃度で試験した。結果をＥＣ50（ｎＭ）および効力値で示す。

Claims (14)

  1. 式ＩＩ：
    式ＩＩ
    で表される化合物、であって、
    式中、
    Ｒ6は、−ＣＨ2−（Ｃ6-10）アリールまたは−ＣＨ2−ヘテロ環であり、
    Ｒ7は、Ｈ、Ｆまたはメチルであり、
    Ｒ8は、ＢｒまたはＦであり、
    Ｒ9は、Ｈ、Ｆまたはメチルであり、
    Ｒ10は、ＯＨまたはＮＨ2であり、および
    次の構造：

    もしくはそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、水和物、溶媒和物、双性イオンまたは薬学的に許容可能な塩を含み、さらに
    構造：

    、もしくはそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、水和物、溶媒和物、双性イオンまたは薬学的に許容可能な塩を除く化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、水和物、溶媒和物またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
  2. Ｒ8が、Ｂｒである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ6が、−ＣＨ2−（Ｃ6-10）アリールである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ6が、−ＣＨ2−ヘテロ環である、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ10が、ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ10が、ＮＨ2である、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ7が、Ｈであり、
    Ｒ8が、Ｂｒであり、および
    Ｒ9が、Ｈである、
    請求項１に記載の化合物。
  8. 下記から選択される請求項１に記載の化合物：
  9. 下記から選択される請求項１に記載の化合物：
    （２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）
    −３−フェニルプロパン酸；
    （２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸；
    （２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモ−２、６−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸；
    （２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモ−２、６−ジメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸；
    （２Ｓ）−２−（｛［（２、４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸；
    （２Ｒ）−２−（｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸；
    （２Ｓ、３Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−メチルペンタン酸；
    （２Ｓ）−（｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）（フェニル）酢酸；
    （２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ペンタン酸；
    （２Ｓ）−２−［（｛［４−（メチルチオ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロパン酸；
    （２Ｒ）−２−［（｛［４−（メチルチオ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロパン酸；
    ２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−ピリジン−２−イルプロパン酸；
    ２−（｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−ピリジン−２−イルプロパン酸；
    ３−フェニル−２−｛［（ピリジン−４−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸；
    ２−（｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸；
    ２−（｛［（６−ブロモキナゾリン−２−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸；
    （２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモ−１−ナフチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸；
    （２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝ペンタン酸；
    （２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−４−（メチルチオ）ブタン酸；
    （２Ｓ）−４−メチル−２−［（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］ペンタン酸；
    （２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ペンタン酸；
    ２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−４−（メチルチオ）ブタン酸；３−フェニル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）プロパン酸；
    （２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパンアミド；
    （２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−４−メチルペンタンアミド；
    （２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−４−メチルペンタンアミド；
    （２Ｓ、３Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−メチルペンタンアミド；
    （２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ペンタンアミド；および
    （２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝ペンタンアミド。
  10. 下記から選択される請求項１に記載の化合物：
    （２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパンアミド；
    （２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−４−メチルペンタンアミド；
    （２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−４−メチルペンタンアミド；
    （２Ｓ、３Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−メチルペンタンアミド；
    （２Ｓ）−２−（｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ペンタンアミド；および
    （２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝ペンタンアミド。
  11. 式ＩＩＩ：
    式ＩＩＩ
    で表される化合物であって、
    式中、
    Ｒ11は、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、
    Ｒ12は、Ｈであり、
    Ｒ13は、Ｂｒであり、
    Ｒ14は、Ｈであり、
    Ｒ15は、ＯＨまたはＮＨ2であり、
    Ｒ16は、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、および
    構造：

    、もしくはそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、水和物、溶媒和物、双性イオンまたは薬学的に許容可能な塩を除く化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、水和物、溶媒和物またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
  12. Ｒ15が、ＯＨである、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ15が、ＮＨ2である、請求項１１に記載の化合物。
  14. 下記から選択される請求項１１に記載の化合物：
    ２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２、４−ジメチルペンタン酸；および
    ２−（｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−エチルブタン酸。
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