JP2015502395A - 電位依存性ナトリウムチャネルモジュレーターとしての２−（ピリジン−２イル）−１，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−６−オン化合物 - Google Patents

電位依存性ナトリウムチャネルモジュレーターとしての２−（ピリジン−２イル）−１，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−６−オン化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、式(I)のスピロ誘導体、電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患及び疾病の治療における該誘導体の使用、該誘導体を含有する組成物、及びその調製方法に関する。【化１】【選択図】なし

Description

(発明の分野)
本発明は、スピロ誘導体、電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患及び疾病の治療における該誘導体の使用、該誘導体を含有する組成物、及びその製造方法に関する。
(発明の背景)
電位依存性ナトリウムチャネルは、ニューロンの細胞体で通常開始され、神経軸索に沿って末端に伝播される電気的脱分極の波である活動電位の初期段階に関与する。末端において、活動電位は、カルシウムの流入及び神経伝達物質の放出を誘発する。電位依存性ナトリウムチャネルを遮断するリドカインなどの薬物は、局所麻酔薬として使用される。ラモトリギン及びカルバマゼピンなどの他のナトリウムチャネル遮断薬は、てんかんを治療するために使用される。後者の場合、電位依存性ナトリウムチャネルの部分的阻害により、ニューロンの興奮性が低下し、かつ発作の伝播が低下する。局所麻酔薬の場合、感覚ニューロン上のナトリウムチャネルの局所的遮断により、疼痛性刺激の伝導が妨げられる。これらの薬物の重要な特徴は、その状態依存性作用機序である。該薬物は、チャネルが開口した後に速やかに取られる該チャネルの不活化された立体構造を安定化すると考えられている。この不活化状態は、チャネルがすぐに再活性化可能なその休止(閉口)状態に戻る前に不応期を提供する。結果として、状態依存性ナトリウムチャネル遮断薬は、例えば、疼痛性刺激に応答した、高頻度でのニューロンの発火を阻害し、例えば、発作時に起こり得る長期のニューロン脱分極中の反復性発火を防ぐのに役立つ。例えば、心臓において、低頻度で誘発される活動電位は、これらの薬物によりそれほど影響を受けないが、十分に高い濃度では、これらの薬物の各々がチャネルの休止状態又は開口状態を遮断することができるので、安全域は各々の場合で異なる。
電位依存性ナトリウムチャネルファミリーは10のサブタイプから構成され、そのうちの4つは、脳特異的なNaV1.1、1.2、1.3、及び1.6である。他のサブタイプのうち、NaV1.4は骨格筋にのみ見出され、NaV1.5は心筋に特異的であり、NaV1.7、1.8、及び1.9は、主に感覚ニューロンに見出される。状態依存性ナトリウムチャネル遮断薬の仮想上の結合部位は、全てのサブタイプ間で高度に保存されている。結果として、リドカイン、ラモトリギン、及びカルバマゼピンなどの薬物は、サブタイプを区別しない。しかしながら、選択性は、チャネルが通常作動する頻度の違いの結果として達成され得る。
電位依存性ナトリウムチャネルを状態依存的な様式で遮断する薬物は、躁病もしくは鬱病の症状を軽減するために、又は気分安定剤として気分エピソードの出現を防ぐために、双極性障害の治療においても使用される。臨床的及び前臨床的証拠は、状態依存性ナトリウムチャネル遮断薬が統合失調症の症状を軽減するのに役立ち得ることも示唆している。例えば、ラモトリギンは、健康なヒトボランティアにおいてケタミンにより誘導される精神病の症状を軽減することが示されており、さらに、患者における研究は、該薬物が、クロザピン又はオランザピンなどのいくつかの非定型抗精神病薬の抗精神病効果を強化することができることを示唆している。これらの精神障害における効力は、一部、過剰なグルタメート放出の低下に起因し得ると仮定される。グルタメート放出の低下は、前頭葉などの重要な脳領域における状態依存性ナトリウムチャネル阻害の結果であると考えられる。しかしながら、電位依存性カルシウムチャネルとの相互作用もまた、これらの薬物の効力に寄与し得る。
WO 2007/042240号(Glaxo Group Limited)には、電位依存性ナトリウムチャネルのモジュレーターとしての一連の第四級α-アミノカルボキサミド誘導体が記載されている。
本発明の目的は、電位依存性ナトリウムチャネルを調節する別の化合物を同定することである。
(発明の概要)
第一の態様によれば、本発明は、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物を提供する:
Figure 2015502395
 (式中:
環Aは、フェニル環、5もしくは6員芳香族複素環式環、又は5〜12員芳香族もしくは非芳香族二環式複素環基を表し;
nは、0〜4から選択される整数を表し;
各々のR1は、独立に、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CH2-C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、-C(=O)-C1-6アルキル、-Z-C3-8シクロアルキル、-Z-フェニル、-Z-Het、-SO2C1-6アルキル、-CN、-OH、-CONR6R7、-NR6R7を表し、ここで、該Het基は、5もしくは6員芳香族複素環式環又は4〜7員非芳香族複素環式環を表し、ここで、R1の該C3-8シクロアルキル、フェニル、又はHet基は、1以上(例えば、1、2、又は3個)のR8基により任意に置換されていてもよく、及びここで、nは、1よりも大きい整数を表し、該R1基は、1以下の-Z-C3-8シクロアルキル又は1以下の-Z-フェニル又は1以下の-Z-Het基を表し;
Zは、-O-、-CH2-、-CH2-O-、-OCH(CH3)-、又は-O-CH2-から選択される結合又はリンカーを表し;
R6及びR7は、独立に、水素もしくはC1-6アルキルを表すか、又はR6及びR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員窒素含有非芳香族複素環式環を形成し;
R8は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、-CN、-NR6R7、又は=Oを表し;
mは、0〜3から選択される整数を表し;
各々のR2は、独立に、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、-CN、又は-NR7R8を表し;
R3は、水素又はC1-6アルキルを表し;
R4は、水素又はC1-6アルキルを表し;
各々のR5は、独立に、C1-3アルキル又はフルオロを表し;
各々のR9は、独立に、C1-3アルキルを表し;
Yは、-CH2-又は-(CH2)2-を表し;かつ
p及びqは、独立に、0〜3の整数を表す)。
(発明の詳細な説明)
言及し得る本発明の1つの特定の態様によれば、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物が提供される:
Figure 2015502395
 (式中:
環Aは、フェニル環、5もしくは6員芳香族複素環式環、又は5〜12員芳香族もしくは非芳香族二環式複素環基を表し;
nは、0〜4から選択される整数を表し;
各々のR1は、独立に、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、-Z-フェニル、-Z-Het、-CN、-CONR6R7、-NR6R7を表し、ここで、該Het基は、5もしくは6員芳香族複素環式環又は4〜7員非芳香族複素環式環を表し、ここで、R1の該フェニル又はHet基は、1以上(例えば、1、2、又は3個)のR8基により任意に置換されていてもよく、及びここで、nは、1よりも大きい整数を表し、該R1基は、1以下の-Z-フェニル又は1以下の-Z-Het基を表し;
Zは、-O-、-CH2-、-CH2-O-、又は-O-CH2-から選択される結合又はリンカーを表し;
R6及びR7は、独立に、水素もしくはC1-6アルキルを表すか、又はR6及びR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員窒素含有非芳香族複素環式環を形成し;
R8は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、-CN、又は-NR6R7を表し;
mは、0〜3から選択される整数を表し;
各々のR2は、独立に、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、-CN、又は-NR7R8を表し;
R3は、水素又はC1-6アルキルを表し;
R4は、水素又はC1-6アルキルを表し;
各々のR5は、独立に、C1-3アルキル又はフルオロを表し;
Yは、-CH2-又は-(CH2)2-を表し;かつ
pは、0〜3の整数を表す)。
本明細書で使用される「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
基又は基の一部として本明細書で使用される「C1-3アルキル」という用語は、1〜3個の炭素原子を含有する線状又は分岐状飽和炭化水素基を指す。基又は基の一部として本明細書で使用される「C1-6アルキル」という用語は、1〜6個の炭素原子を含有する線状又は分岐状飽和炭化水素基を指す。そのような基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、又はヘキシルなどが挙げられる。
基又は基の一部として本明細書で使用される「C2-6アルケニル」という用語は、2〜6個の炭素原子を含有し、かつ炭素・炭素二重結合を含有する線状又は分岐状炭化水素基を指す。
基又は基の一部として本明細書で使用される「C2-6アルキニル」という用語は、2〜6個の炭素原子を有し、かつ炭素・炭素三重結合を含有する線状又は分岐状炭化水素基を指す。
基又は基の一部として本明細書で使用される「C1-6アルコキシ」という用語は、-O-C1-6アルキル基を指し、ここで、C1-6アルキルは、本明細書に定義されている通りである。そのような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが挙げられる。
基又は基の一部として本明細書で使用される「ハロC1-6アルキル」という用語は、1個又は2個以上の水素原子がハロゲンで置換されている、本明細書に定義されるC1-6アルキル基を指す。したがって、「ハロC1-6アルキル」という用語は、モノハロC1-6アルキル、及びさらに、ポリハロC1-6アルキルを含む。ハロゲンで置換された1個、2個、3個、又はそれより多くの水素原子が存在し得、したがって、ハロC1-6アルキルは、1個、2個、3個、又はそれより多くのハロゲンを有し得る。そのような基の例としては、フルオロエチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、又はトリフルオロエチルなどが挙げられる。
基又は基の一部として本明細書で使用される「ハロC1-6アルコキシ」という用語は、1個又は2個以上の水素原子がハロゲンで置換されている、本明細書に定義される-O-C1-6アルキル基を指す。したがって、「ハロC1-6アルコキシ」という用語は、モノハロC1-6アルコキシ、及びさらに、ポリハロC1-6アルコキシを含む。ハロゲンで置換された1個、2個、3個、又はそれより多くの水素原子が存在し得、したがって、ハロC1-6アルコキシは、1個、2個、3個、又はそれより多くのハロゲンを有し得る。そのような基の例としては、フルオロエチルオキシ、ジフルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシなどが挙げられる。
基又は基の一部として本明細書で使用される「C3-8シクロアルキル」という用語は、3〜8個の炭素原子を含有する飽和炭化水素環を指す。そのような基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。
5又は6員芳香族複素環式環という用語は、1以上の炭素原子、1以上の水素原子、並びに1以上のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、及び硫黄を含有し;該炭素及びヘテロ原子が相互接続して環を形成しているヘテロシクリル基を意味する。5員芳香族複素環基の例としては、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、及びテトラゾール基が挙げられるが、これらに限定されない。6員芳香族複素環基の例としては、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、及びトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。
4又は7員非芳香族複素環式環という用語は、1以上の炭素原子、1以上の水素原子、並びに1以上のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、及び硫黄を含有し;該炭素及びヘテロ原子が相互接続して環を形成しているヘテロシクリル基を意味する。「非芳香族」という用語は、文脈上そうでないことが示されない限り、芳香族性のない不飽和環系、部分飽和及び完全飽和ヘテロシクリル環系を包含する。「不飽和」及び「部分飽和」という用語は、環構造(複数可)が2以上の原子価結合を共有する原子を含有する、すなわち、環が少なくとも1つの多重結合、例えば、C=C、C≡C、又はN=C結合を含有する環を指す。「飽和」又は「完全飽和」という用語は、環原子間に多重結合がない環を指す。特定の例としては、モルホリン、ピペリジン(例えば、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、及び4-ピペリジニル)、ピペリドン、ピロリジン(例えば、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、及び3-ピロリジニル)、ピロリドン、アゼチジン、ピラン(2H-ピラン又は4H-ピラン)、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン(例えば、4-テトラヒドロピラニル)、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、2-ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラゾン、ピペラジン、並びにN-アルキルピペラジン、例えば、N-メチルピペラジンが挙げられる。一般に、好ましい非芳香族ヘテロシクリル基としては、飽和基、例えば、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、モルホリン、ピペラジン、及びN-アルキルピペラジンが挙げられる。
4〜7員窒素含有非芳香族複素環式環という用語は、本明細書に定義される非芳香族ヘテロシクリル環を意味し、ここで、該環は、少なくとも1つの環窒素原子を含有しなければならない。窒素含有非芳香族ヘテロシクリル基の特定の例としては、アジリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン(例えば、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、及び4-ピペリジニル)、ピロリジン(例えば、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、及び3-ピロリジニル)、ピロリジノン、ジヒドロチアゾール、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、6H-1,2,5-チアジアジン、2-ピラゾリン、3-ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、並びにN-アルキルピペラジン、例えば、N-メチルピペラジンが挙げられる。
5〜12員二環式複素環基の特定の例は、通常、別の5員環と縮合した5員環を含有する基を含み、これには、イミダゾチアゾール(例えば、イミダゾ[2,1-b]チアゾール)及びイミダゾイミダゾール(例えば、イミダゾ[1,2-a]イミダゾール)が含まれるが、これらに限定されない。
5〜12員二環式複素環基の特定の例は、通常、5員環と縮合した6員環を含有する基を含み、これには、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、イソベンゾオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン(例えば、アデニン、グアニン)、インダゾール、ピラゾロピリミジン(例えば、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン)、トリアゾロピリミジン(例えば、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン)、ベンゾジオキソール、イミダゾピリジン、及びピラゾロピリジン(例えば、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン)基が含まれるが、これらに限定されない。
5〜12員二環式複素環基の特定の例は、通常、2つの縮合6員環を含有する基を含み、これには、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、イソクロマン、クロメン、イソクロメン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンゾオキサジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジン、及びプテリジン基が含まれるが、これらに限定されない。
5〜12員二環式複素環基の特定の例は、通常、芳香族環及び非芳香族環を含有する基を含み、これには、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンズチオフェン、ジヒドロベンズフラン(dihydrobenzfuran)、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン、ベンゾ[1,3]ジオキソール、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾフラン、テトラヒドロトリアゾロピラジン(例えば、5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン)、クロマン、チオクロマン、イソクロマン、クロメン、イソクロメン、ベンゾジオキサン、ベンゾオキサジン、ベンゾジアゼピン、及びインドリン基が含まれる。
誤解を避けるために、別途示されない限り、「置換された」という用語は、1以上の定義された基により置換されていることを意味する。基がいくつかの代替基から選択され得る場合、選択される基は、同じものであっても、異なるものであってもよい。
誤解を避けるために、「独立に」という用語は、2以上の置換基がいくつかの考えられる置換基から選択される場合、これらの置換基が、同じものであっても、異なるものであってもよいことを意味する。
一実施態様において、環Aは、フェニル環、5もしくは6員芳香族複素環式環(例えば、チオフェニル、ピラゾリル、もしくはピリジル)、又は5〜12員芳香族もしくは非芳香族二環式複素環基(例えば、インドリル、インダゾリル、キノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、もしくはベンゾジオキソリル)を表す。さらなる実施態様において、環Aはフェニル環を表す。
一実施態様において、nは、0〜3から選択される整数を表す。さらなる実施態様において、nは、1〜3から選択される整数を表す。またさらなる実施態様において、nは、1〜2から選択される整数を表す。一実施態様において、nは1を表す。代替の実施態様において、nは2を表す。
一実施態様において、R1は、独立に、C1-6アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル、もしくはイソペンチル)、ハロゲン(例えば、フッ素もしくは塩素)、ハロC1-6アルキル(例えば、CF3)、C1-6アルコキシ(例えば、-O-メチル、-O-CH2-CH3、-O-CD2-CH3、-O-プロピル、-O-ブチル、-O-CH(Me)2、もしくは-O-CH2-CH(Me)2)、ハロC1-6アルコキシ(例えば、-O-CF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CH2F、もしくは-CH2-O-CF3)、-CH2-C1-6アルコキシ(例えば、-CH2OMeもしくは-CH2OEt)、-SO2C1-6アルキル(例えば、-SO2Et)、-C(=O)-C1-6アルキル(例えば、-C(=O)-Et)、-Z-C3-8シクロアルキル(例えば、-シクロプロピル、-O-シクロプロピル、-O-エチルシクロプロピル、もしくは-OCH(CH3)-シクロプロピル) -Z-アリール(例えば、-O-フェニル、-O-CH2-フェニル、もしくは-CH2-O-フェニル)、-CN、-OH、-CONR6R7(例えば、-CONH2)、-NR6R7(例えば、-N(Me)2)、又は-Z-Het(例えば、-ピロリジニルもしくは-ピラゾリル)を表し、ここで、該フェニル、C3-8シクロアルキル、又はHet基は、1以上(例えば、1、2、又は3個)のR8基、例えば、ハロゲン(例えば、フッ素)、C1-6アルキル(例えば、メチルもしくはエチル)、-CN、=O、又はハロC1-6アルコキシ(例えば、-O-CF3)により任意に置換されている。
さらなる実施態様において、R1は、独立に、C1-6アルキル(例えば、メチル、エチル、もしくはイソプロピル)、ハロゲン(例えば、フッ素もしくは塩素)、ハロC1-6アルキル(例えば、CF3)、C1-6アルコキシ(例えば、-O-メチル、-O-エチル、-O-プロピル、-O-ブチル、-O-CH(Me)2、もしくは-O-CH2-CH(Me)2)、ハロC1-6アルコキシ(例えば、-O-CF3、-OCHF2、もしくは-CH2-O-CF3)、-Z-アリール(例えば、-O-フェニル、-O-CH2-フェニル、もしくは-CH2-O-フェニル)、-CN、-CONR6R7(例えば、CONH2)、又は-NR6R7(例えば、-N(Me)2)を表し、ここで、該フェニル基は、1以上(例えば、1、2、又は3個)のR8基、例えば、ハロゲン(例えば、フッ素)又はハロC1-6アルコキシ(例えば、-O-CF3)により任意に置換されている。
さらなる実施態様において、R1は、独立に、C1-6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、フッ素もしくは塩素)、ハロC1-6アルキル(例えば、CF3)、C1-6アルコキシ(例えば、-O-メチル、-O-エチル、もしくは-O-CH(Me)2)、ハロC1-6アルコキシ(例えば、-O-CF3もしくは-OCHF2)、-CN、又は-CONR6R7(例えば、CONH2)を表す。
一実施態様において、Zは、-O-、-CH2-O-、-OCH(CH3)-、又は-O-CH2-を表す。さらなる実施態様において、Zは、-O-、-CH2-O-、又は-O-CH2-を表す。
一実施態様において、R6及びR7は、独立に、水素又はC1-6アルキルを表す。さらなる実施態様において、R6及びR7は、独立に、水素又はメチルを表す。またさらなる実施態様において、R6とR7は両方とも水素を表す。
一実施態様において、R8は、ハロゲン(例えば、フッ素もしくは塩素)、ハロC1-6アルコキシ(例えば、-O-CF3)、CNもしくはC1-6アルキル(例えば、メチルもしくはエチル)、又は=Oを表す。さらなる実施態様において、R8は、ハロゲン(例えば、フッ素もしくは塩素)、又はハロC1-6アルコキシ(例えば、-O-CF3)を表す。
一実施態様において、mは、0〜2から選択される整数を表す。さらなる実施態様において、mは、0〜1から選択される整数を表す。一実施態様において、mは1を表す。代替の実施態様において、mは0を表す。
一実施態様において、R2は、独立に、C1-6アルキル、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はハロC1-6アルコキシを表す。さらなる実施態様において、R2は、独立に、C1-6アルキル(例えば、メチル、エチル、もしくはイソプロピル)、ハロゲン(例えば、フッ素)、又はC1-6アルコキシ(例えば、-O-Meもしくは-OC(Me)3)を表す。またさらなる実施態様において、R2は、独立に、C1-6アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、フッ素)、又はC1-6アルコキシ(例えば、-OC(Me)3)を表す。またさらなる実施態様において、R2は、独立に、C1-6アルキル(例えば、メチル)を表す。
一実施態様において、R3は、水素、メチル、又はエチルを表す。さらなる実施態様において、R3は、水素又はメチルを表す。またさらなる実施態様において、R3は水素を表す。
一実施態様において、R4は、水素、メチル、又はエチルを表す。さらなる実施態様において、R4は、水素又はメチルを表す。またさらなる実施態様において、R4はメチルを表す。
存在する場合、R5は、独立に、C1-3アルキル(例えば、メチル)又はフルオロを表す。さらなる実施態様において、R5は、メチル又はフルオロを表す。またさらなる実施態様において、R5はフルオロを表す。
存在する場合、R9はメチルを表す。
一実施態様において、pは0〜2を表す。さらなる実施態様において、pは0を表す。代替の実施態様において、pは1を表す。代替の実施態様において、pは2を表す。
一実施態様において、qは0〜2を表す。さらなる実施態様において、qは0を表す。代替の実施態様において、qは1を表す。代替の実施態様において、qは2を表す。
一実施態様において、pとqは両方とも0を表す。代替の実施態様において、pは0を表し、かつqは1又は2を表す。代替の実施態様において、qは0を表し、かつpは1又は2を表す。
一実施態様において、Yは-CH2-基を表す。代替の実施態様において、Yは-(CH2)2-基を表す。
一実施態様において、式(I)の化合物は、E1〜E99の化合物、又はその代替の医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは遊離塩基調製物である。さらなる実施態様において、式(I)の化合物は、E1、E1a、及びE2〜E260の化合物、又はその代替の医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは遊離塩基調製物である。
一実施態様において、式(I)の化合物は、7-メチル-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン以外のものである。さらなる実施態様において、式(I)の化合物は、以下のもの以外のものである:
(2R,5S)-7-メチル-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E1);
(2R,5S)-7-メチル-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オンヘミ硫酸塩水和物(E1a);又は
(2S,5S)-7-メチル-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E260)。
したがって、さらなる実施態様において、式(I)の化合物は、E2〜E259の化合物、又はその代替の医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは遊離塩基調製物である。
式(I)の化合物及びそのサブグループへの言及は、例えば、以下で論じられるような、そのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体(幾何及び立体化学異性体を含む)、互変異性体、N-オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体、並びに保護形態;好ましくは、その塩又は互変異性体又は異性体又はN-オキシド又は溶媒和物;並びにより好ましくは、その塩又は互変異性体又はN-オキシド又は溶媒和物、さらにより好ましくは、その塩又は互変異性体又は溶媒和物も含む。以後、本発明の任意の態様で定義される、化合物並びにそのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体(幾何及び立体化学異性体を含む)、互変異性体、N-オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体、並びに保護形態(化学的プロセスの中間体化合物を除く)を「本発明の化合物」と称する。
多くの式(I)の化合物は、塩、例えば、酸付加塩、又は場合により、有機及び無機塩基の塩、例えば、カルボキシレート、スルホネート、及びホスフェート塩の形態で存在することができる。そのような塩は全て、本発明の範囲内にあり、式(I)の化合物への言及は、化合物の塩形態を含む。
本発明の塩は、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法、例えば、医薬塩:特性、選択、及び使用(Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use), P. Heinrich Stahl(編者), Camille G. Wermuth(編者), ISBN: 3-90639-026-8, ハードカバー, 388頁, August 2002に記載の方法により合成することができる。通常、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を適当な塩基又は酸と水中もしくは有機溶媒中で、又はこれら2つの混合物中で反応させることにより調製することができ;通常、非水性媒体、例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルが使用される。
酸付加塩(モノ-又はジ-塩)は、無機と有機の両方の、多種多様な酸とともに形成され得る。酸付加塩の例としては、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸(例えば、L-アスコルビン酸)、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、ブタン酸、(+)樟脳酸、カンファー-スルホン酸、(+)-(1S)-カンファー-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、グルクロン酸(例えば、D-グルクロン酸)、グルタミン酸(例えば、L-グルタミン酸)、α-オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、ハロゲン化水素酸(例えば、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸)、イセチオン酸、乳酸(例えば、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸)、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、(-)-L-リンゴ酸、マロン酸、(±)-DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、リン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、L-ピログルタミン酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、及び吉草酸、並びにアシル化アミノ酸及び陽イオン交換樹脂からなる群から選択される酸とともに形成されるモノ-又はジ-塩が挙げられる。
塩の1つの特定の群は、酢酸、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸(メシル酸)、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸、及びラクトビオン酸から形成される塩からなる。1つの特定の塩は、塩酸塩である。別の特定の塩は、ヘミ硫酸塩としても知られる硫酸水素塩である。
式(I)の化合物がアミン官能基を含有する場合、これらは、例えば、当業者に周知の方法によるアルキル化剤との反応により、第四級アンモニウム塩を形成することができる。そのような第四級アンモニウム化合物は、式(I)の範囲内にある。
本発明の化合物は、それから塩が形成される酸のpKaに応じて、モノ-又はジ-塩として存在し得る。
本発明の化合物の塩形態は、通常、医薬として許容し得る塩であり、医薬として許容し得る塩の例は、Bergeらの文献、1977, 「医薬として許容し得る塩(Pharmaceutically Acceptable Salts)」, J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19において論じられている。しかしながら、医薬として許容されない塩も、後に医薬として許容し得る塩に変換し得る中間体形態として調製することができる。例えば、本発明の化合物の精製又は分離において有用であり得るそのような医薬として許容されない塩形態もまた、本発明の一部を形成する。
有機化学分野の当業者は、多くの有機化合物が、その中でそれらが反応し又はそれらが沈殿もしくは結晶化する溶媒との複合体を形成することができることを理解するであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られる。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られる。本発明の化合物の医薬として許容し得る溶媒和物は、本発明の範囲内にある。一実施態様において、本発明の化合物の医薬として許容し得る溶媒和物には、その水和物も含まれる。
アミン官能基を含有する式(I)の化合物は、N-オキシドを形成することもできる。本明細書中でのアミン官能基を含有する式(I)の化合物への言及は、N-オキシドも含む。
化合物がいくつかのアミン官能基を含有する場合、1個又は2個以上の窒素原子が酸化されて、N-オキシドを形成することができる。N-オキシドの特定の例は、第三級アミン又は窒素含有複素環の窒素原子のN-オキシドである。
N-オキシドは、対応するアミンの酸化剤、例えば、過酸化水素又は過酸(例えば、ペルオキシカルボン酸)による処理により形成させることができ、例えば、先端有機化学(Advanced Organic Chemistry), Jerry March著, 第4版, Wiley Interscience, 頁を参照されたい。より具体的には、N-オキシドは、L. W. Deadyの手順(Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)により作製することができ、該手順では、アミン化合物を、m-クロロペルオキシ安息香酸(MCPBA)と、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で反応させる。
最終的な脱保護段階の前に作製され得る式(I)の化合物の特定の保護誘導体は、それ自体薬理活性を有さなくてもよいが、場合によっては、経口的又は非経口的に投与され、その後、体内で代謝されて、薬理活性のある本発明の化合物を形成し得ることが当業者によって理解されるであろう。したがって、そのような誘導体は、「プロドラッグ」と記載することができる。本発明の化合物の全てそのようなプロドラッグが本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物に好適なプロドラッグ官能基の例は、Drugs of Today, 第19巻, 第9号, 1983, pp 499 - 538、及び化学におけるトピックス(Topics in Chemistry), 第31章, pp 306 - 316、及び「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」 H. Bundgaard著, Elsevier, 1985, 第1章に記載されている(これらの文献における開示は、引用により本明細書中に組み込まれる)。適切な官能基が本発明の化合物中に存在する場合、例えば、H. Bundgaardによって「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」(この文献における開示は、引用により本明細書中に組み込まれる)に記載されているような、「プロ部分」として当業者に知られている特定の部分を、そのような官能基に配置し得ることが当業者によってさらに理解されるであろう。
また、本発明の化合物及び様々な塩の範囲内に含まれるのは、その多形である。
式(I)の化合物は、いくつかの異なる幾何異性及び互変異性形態で存在することができ、かつ式(I)の化合物への言及は、全てのそのような形態を含む。誤解を避けるために、化合物が、いくつかの幾何異性又は互変異性形態のうちの1つで存在することができ、かつ1つしか具体的に記載又は表示されていない場合、それでも、他の全てのものが、式(I)に包含される。
一実施態様において、本発明は、式(Ia)の化合物を提供する。
Figure 2015502395
 (式中、R1、R2、R3、R4、R5、R9、m、n、p、q、Y、及びAは、式(I)の化合物について本明細書に定義されている通りである。)
一実施態様において、本発明は、式(Ib)の化合物を提供する。
Figure 2015502395
 (式中、R1、R2、R3、R4、R5、R9、m、n、p、q、A、及びYは、式(I)の化合物について本明細書に定義されている通りである。)
一実施態様において、本発明は、式(Ic)の化合物を提供する。
Figure 2015502395
 (式中、R1、R2、R3、R4、R5、R9、m、n、p、q、A、及びYは、式(I)の化合物について本明細書に定義されている通りである。)
一実施態様において、本発明は、式(Id)の化合物を提供する。
Figure 2015502395
 (式中、R1、R2、R3、R4、R5、R9、m、n、p、q、A、及びYは、式(I)の化合物について本明細書に定義されている通りである。)
本発明は、全ての医薬として許容し得る同位体標識された本発明の化合物、すなわち、式(I)の化合物を含み、ここで、1以上の原子は、同じ原子番号を有するが、原子質量又は質量数が自然に通常見出される原子質量又は質量数とは異なる原子により置換されている。
本発明の化合物に含めるのに好適な同位体の例は、水素の同位体、例えば、2H(D)及び3H(T)、炭素の同位体、例えば、11C、13C、及び14C、塩素の同位体、例えば、36Cl、フッ素の同位体、例えば、18F、ヨウ素の同位体、例えば、123I、125I、及び131I、窒素の同位体、例えば、13N及び15N、酸素の同位体、例えば、15O、17O、及び18O、リンの同位体、例えば、32P、並びに硫黄の同位体、例えば、35Sを含む。
特定の同位体標識された式(I)の化合物、例えば、放射性同位体を取り込んでいるものは、薬物及び/又は基質の組織分布研究において有用である。式(I)の化合物は、それらを、標識化合物と他の分子、ペプチド、タンパク質、酵素、又は受容体との複合体の形成を検出又は同定するために使用することができるという点で有益な診断的特性を有することもできる。検出又は同定方法は、標識剤、例えば、放射性同位体、酵素、蛍光物質、発光物質(例えば、ルミノール、ルミノール誘導体、ルシフェリン、エクオリン、及びルシフェラーゼ)などで標識されている化合物を使用することができる。放射性同位体のトリチウム、すなわち、3H(T)、及び炭素-14、すなわち、14Cは、それらの取込みが容易であり、かつ検出手段が整っていることを考慮すると、この目的に特に有用である。
より重い同位体、例えば、重水素、すなわち、2H(D)との置換は、より大きい代謝安定性、例えば、インビボ半減期の延長又は投薬必要量の低下から生じる特定の治療的利点を提供することができ、したがって、いくつかの状況において好ましい場合がある。
陽電子放出同位体、例えば、11C、18F、15O、及び13Nとの置換は、標的占有率を調べるための陽電子放出断層撮影(Positron Emission Topography)(PET)研究において有用であり得る。
同位体標識された式(I)の化合物は、通常、当業者に公知の従来技術によるか、又は以前に利用された非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を使用する、付随する実施例及び調製に記載のプロセスと同様のプロセスにより調製することができる。
本発明のさらなる態様によれば、本明細書に定義される式(I)の化合物を調製する方法であって:
(a)式(II)の化合物又はその保護誘導体:
Figure 2015502395
 (式中、R2、R3、R4、R5、R9、m、p、q、及びYは、式(I)の化合物について本明細書に定義されている通りであり、かつL1は、好適な脱離基、例えば、ハロゲン原子(例えば、臭素)又は-O-SO2CF3基を表す)を、式A-(R1)nの化合物(式中、A、n、及びR1は、式(I)の化合物について本明細書に定義されている通りである)のボロン酸誘導体又はアリール-スズ誘導体と反応させること;
(b)式(I)の化合物(式中、R3は水素を表す)を、式(III)の化合物又はその保護誘導体:
Figure 2015502395
 (式中、R1、R2、R4、R5、R9、m、n、p、q、A、及びYは、式(I)の化合物について本明細書に定義されている通りである)の還元により形成させること;
(c)式(I)の化合物の保護誘導体の脱保護;
(d)式(I)の化合物又はその保護誘導体からさらなる式(I)の化合物又はその保護誘導体への相互変換、例えば、精製を容易にするためのアミノ基からBoc保護アミンへの変換と、それに続く、該保護基の除去;
(e)式(I)の化合物の医薬として許容し得る塩の任意形成
を含む、方法が提供される。
L1が-O-SO2CF3基を表す場合、プロセス(a)は、通常、パラジウム触媒などの好適な触媒及び炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下、水性1,4-ジオキサンなどの好適な溶媒中での鈴木カップリング反応を含む。
L1が臭素などのハロゲン原子を表す場合、プロセス(a)は、通常、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンなどの好適な触媒及び好適な塩基の存在下での鈴木カップリング反応を含む。鈴木反応の代わりに、別のアリールカップリングプロトコル、例えば、スティルカップリングを用いることができることが認識される。
プロセス(b)は、通常、好適な酸(例えば、HCl)、ボラン、もしくは第三級ブチルアミン:ボラン錯体などの修飾ボランの存在下でのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの好適な還元剤の使用、又は白金などの好適な触媒上での水素化を含む。
式(II)の化合物(式中、R3は水素を表し、かつpとqは両方とも0を表す)は、スキーム1に従って調製することができる:
Figure 2015502395
 (ここで、R2、R4、m、及びYは、式(I)の化合物について本明細書に定義されている通りであり、かつL1は、好適な脱離基、例えば、ハロゲン原子(例えば、臭素)又は-O-SO2-CF3基を表す)。
工程(i)は、通常、硫酸マグネシウムなどの脱水剤の存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中での、式(V)の化合物と好適なカルボキシアルデヒド化合物との縮合を含む。
工程(ii)は、通常、銀もしくは銅塩(例えば、酢酸銀)などの遷移金属塩又はルイス酸(例えば、カルシウムトリフレート)により、通常、塩基及び任意に1-(ジ(1-ナフテニル)ホスフィニル)-2-((4S)-4-(プロパン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾリル)-フェロセンなどのキラルホスフィン配位子の存在下で触媒される、フェニルビニルスルホンとの[3+2]付加環化反応を含む。
工程(iii)は、通常、カリウムtert-ブトキシドなどの強塩基によるフェニルスルホンの除去を含む。
工程(iv)は、通常、水素化ホウ素ナトリウム又はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどのヒドリド供与体を、好適な酸(例えば、HCl)、ボラン、もしくは修飾ボラン(例えば、第三級ブチルアミン:ボラン錯体)の存在下で用いるイミンの還元、又は白金などの好適な触媒上での水素化を含む。
式(III)の化合物(式中、pとqは両方とも0を表す)は、スキーム2に従って調製することができる:
Figure 2015502395
 (ここで、R1、R2、R4、m、n、A、及びYは、式(I)の化合物について本明細書に定義されている通りである)。
工程(i)は、通常、硫酸マグネシウムなどの脱水剤の存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中での、式(V)の化合物と好適なカルボキシアルデヒド化合物との縮合を含む。
工程(ii)は、通常、銀又は銅塩などの遷移金属塩により、塩基及び任意にキラルホスフィン配位子の存在下で触媒される、フェニルビニルスルホンとの[3+2]付加環化反応を含む。
工程(iii)は、通常、カリウムtert-ブトキシドなどの強塩基によるフェニルビニルスルホンの除去を含む。
工程(iv)は、通常、ビス(ピナコラート)ジボロンを(1,5-シクロオクタジエン)(メトキシ)イリジウム(I)二量体などのイリジウム触媒の存在下で用いるホウ素化反応を含む。
工程(v)は、通常、例えば、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドにより、例えば、ジクロロメタン及び水を含む溶媒系において、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で触媒される、化合物A-(R1)nの誘導体とのビアリールカップリング、例えば、鈴木カップリングを含む。
式(III)の化合物(式中、pとqは両方とも0を表す)は、スキーム3に従って調製することもできる:
Figure 2015502395
 (ここで、R1、R2、R4、m、n、A、及びYは、式(I)の化合物について本明細書に定義されている通りである)。
工程(i)は、通常、硫酸マグネシウムなどの脱水剤の存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中での、式(V)の化合物と、例えば、式(XXXIV)の化合物を含む、カルボキシアルデヒド化合物との縮合を含む。
工程(ii)は、通常、銀又は銅塩などの遷移金属塩により、塩基及び任意にキラルホスフィン配位子の存在下で触媒される、フェニルビニルスルホンとの[3+2]付加環化反応を含む。
工程(iii)は、通常、カリウムtert-ブトキシドなどの強塩基によるフェニルビニルスルホンの除去を含む。
或いは、式(III)の化合物(式中、pとqは両方とも0を表す)は、スキーム4に従って調製することもできる:
Figure 2015502395
 (ここで、R1、R2、R4、m、n、A、及びYは、式(I)の化合物について本明細書に定義されている通りであり、かつL1は、臭素などの好適な脱離基を表す)。
工程(i)は、通常、硫酸マグネシウムなどの脱水剤の存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中での、式(V)の化合物と好適なカルボキサルデヒド化合物との縮合を含む。
工程(ii)は、通常、銀又は銅塩などの遷移金属塩により、塩基及び任意にキラルホスフィン配位子の存在下で触媒される、フェニルビニルスルホンとの[3+2]付加環化反応を含む。
工程(iii)は、通常、例えば、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドにより、例えば、ジメトキシエタン及び水を含む溶媒系において、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で触媒される、式A-(R1)nの化合物のボロン酸誘導体とのビアリールカップリング、例えば、鈴木カップリングを含む。
工程(iv)は、通常、カリウムtert-ブトキシドなどの強塩基によるフェニルビニルスルホンの除去を含む。
或いは、式(III)の化合物(式中、pとqは両方とも0を表す)は、スキーム5に示すように、工程(iv)における還元の前に鈴木カップリングを実施することを除き、スキーム1に従って調製することができる:
Figure 2015502395
 (ここで、R1、R2、R4、m、n、A、及びYは、式(I)の化合物について本明細書に定義されている通りであり、かつL1は、ハロゲン原子(例えば、臭素)又は-O-SO2-CF3基などの好適な脱離基を表す)。
工程(i)は、通常、カリウムtert-ブトキシド又はナトリウムメトキシドなどの強塩基によるフェニルビニルスルホンの除去を含む。R2基がピリジン環の5位にあり、かつ脱離基(例えば、F又はCl)である場合、この基を、反応の過程で(又は別個の後続反応として)、アルコキシド基(例えば、tBuO又はMeO)により置換し、式(VIII)'の化合物を生じさせることができる。
工程(ii)は、通常、例えば、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドにより、例えば、ジメトキシエタン及び水を含む溶媒系において、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で触媒される、式A-(R1)nの化合物のボロン酸誘導体とのビアリールカップリング、例えば、鈴木カップリングを含む。
式(V)の化合物は、既知の方法に従って調製することができるか、又は例えば、式(V)の化合物(式中、Yは-CH2-を表し、R4はHを表し、pは2を表し、かつR5はメチルを表す)は、スキーム6に従って調製することができる:
Figure 2015502395
工程(i)は、通常、1,8-ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデク-7-エンなどの触媒の存在下での、任意に置換されたカルバメート保護αアミノカルボキサルデヒドと任意に置換されたメチル2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)アセテートとのホーナー・ワズワース・エモンス縮合反応を含む。
工程(ii)は、通常、流動系において、例えば、H-cubeなどの水素化反応器を使用し、かつ基質の流れを充填済み触媒カートリッジに通すことにより実施される連続水素化反応を含む。
工程(iii)は、通常、HClなどの強酸による、ジオキサンなどの溶媒中でのアミン基の脱保護を含む。
本明細書において上で言及された好適なカルボキサルデヒド化合物の例は、スキーム7に従って調製することができる:
Figure 2015502395
 (ここで、R2及びmは、式(I)の化合物について本明細書に定義されている通りであり、かつL1は、臭素などの好適な脱離基を表す)。
工程(i)は、通常、ハロゲン化アシルを酸の存在下で、例えば、臭化アセチルを酢酸中で用いることによる、2,3-ジメチル-4-ニトロ-1-オキシド-ピリジン-1-イウムなどのニトロオキシド-ピリジンの求核置換を含む。
工程(ii)は、通常、無水トリフルオロ酢酸などの酸無水物をジクロロメタンなどの溶媒の存在下で用いるボーケルハイド(Boekelheide)転位におけるヒドロキシル基の付加を含む。
工程(iii)は、通常、アルコール基の酸化、例えば、塩化オキサリルなどの塩化アシルをジメチルスルホキシドなどの溶媒の存在下で用いるスワン酸化を含む。
スキーム3の式(V)の化合物と反応させるのに好適な式(XXXIV)のカルボキサルデヒド化合物は、スキーム8に従って調製することもできる:
Figure 2015502395
 (ここで、A、R1、R2、及びmは、式(I)の化合物について本明細書に定義されている通りであり、かつL1は、塩素又は臭素などの好適な脱離基を表す)。
工程(i)は、通常、好適な遷移金属触媒(例えば、PdCl2(PPh3)2)の存在下、塩基(例えば、炭酸ナトリウム)の存在下、及びDMEなどの好適な溶媒中での、2-シアノピリジン(例えば、4-クロロピリジン-2-カルボニトリル)と芳香族ボロン酸(例えば、5-エトキシ-2-フルオロフェニルボロン酸)との鈴木カップリングを含む。
工程(ii)は、例えば、メタクロロ過安息香酸をジクロロメタンなどの好適な溶媒中で用いる、N-オキシドへの酸化を含む。
工程(iii)は、通常、オキシ塩化リンなどの薬剤による処理を含む。
工程(iv)は、THFなどの好適な溶媒中、Fe(acac)3などの触媒の存在下での、塩化物とグリニャール剤などの炭素求核試薬との求核芳香族置換を含む。
工程(v)は、ニトリルからエステルへの加溶媒分解を引き起こし、任意の塩化物R2基の求核置換をもたらす、ナトリウムメトキシド又は水酸化ナトリウムなどの強塩基の存在下でのアルコール(例えば、メタノール又はエタノール)による処理を含む。
工程(vi)は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、アセトニトリルなどの好適な溶媒中での、ピリジンオキシドとジエトキシホスホリルホルモニトリルなどのシアン化脱水剤との反応を含む。或いは、同じ変換は、アセトニトリルなどの好適な溶媒中での硫酸ジメチルなどのアルキル化剤による処理と、それに続く、シアン化カリウムなどのシアン化物イオンの供給源による処理により達成することができる。
工程(vii)は、水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物還元剤をエタノールなどの好適な溶媒中で用いる、エステルからアルコールへの還元を含む。
工程(viii)は、アルコール基からアルデヒドへの酸化を含み、これは、スワン条件(例えば、トリエチルアミンの存在下の塩化オキサリル及びDMSO)を用いて、又はその代わりに、デス-マーチンペルヨージナン反応もしくは二酸化マンガンなどの酸化剤を用いることにより達成することができる。
工程(ix)は、水素化ジイソブチルアルミニウムなどのヒンダード水素化物還元剤をトルエンなどの溶媒中で用いる、エステルからアルデヒドへの部分的還元を含む。
鈴木反応、例えば、式(I)の化合物を形成させる式(II)の化合物との反応におけるカップリングに好適な式(XXXVI)のアリールボロン酸及びエステルは、スキーム9に示すように形成させることができる:
Figure 2015502395
 (ここで、A、R1、及びnは、式(I)の化合物について本明細書に定義されている通りであり、かつL2は、ヨウ素、臭素、塩化物、又はトリフルオロメタンスルホネートなどの好適な脱離基を表し、かつQは、ボロン酸、環状ピナコールホウ酸エステル、又はジアルキルホウ酸エステルを表す)。
スキーム9の変換は、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2などの好適な触媒及び酢酸カリウムなどの弱塩基の存在下、DMFなどの好適な溶媒中での、式(XXXV)の化合物とビス(ピナコラート)ジボロンなどのジボララン(diboralane)種との反応により達成することができる。或いは、L2が、塩素、臭素、又はヨウ素である場合については、この材料を、低温で、ジエチルエーテル又はTHFなどの好適な溶媒中、ブチルリチウムで処理し、ホウ酸トリメチル又はホウ酸トリイソプロピルなどのホウ酸トリアルキルでクエンチすることができる。
式(XXXV)の化合物は、スキーム10に示す方法により調製することができる:
Figure 2015502395
 (ここで、A、R1、及びnは、式(I)の化合物について本明細書に定義されている通りであり、かつL2は、ヨウ素、臭素、塩化物、又はトリフルオロメタンスルホネートなどの好適な脱離基を表し、かつL3は、ハロゲン化物又はメシレートなどの好適な脱離基を表す)。
工程(i)は、好適なアルキル酸塩化物(例えば、4-クロロブタノイルクロリド)による、トリエチルアミンなどの塩基の存在下及びジクロロメタンなどの溶媒中での、又はピリジンと対応する酸及びアミドカップリング剤との反応による、アミノ置換アリール基のアミド化を含む。
工程(ii)は、THFなどの好適な溶媒中での水素化ナトリウムなどの強塩基による処理により実施し得る環化を含む。
式(XXXV)の化合物は、スキーム11に示す方法により調製することもできる:
Figure 2015502395
 (ここで、R1、A、及びnは、式(I)の化合物について本明細書に定義されている通りであり、R1aは、アルコキシもしくはO結合ハロアルキル基、又はNもしくはC結合芳香族基を表し、L2は、ハロゲン原子(例えば、臭素)又は-O-SO2-CF3基などの好適な脱離基を表し、L4は、ハロゲン(例えば、臭素又はヨウ素)を表し、かつP1は、保護基(例えば、ベンジル)を表す)。
工程(i)は、好適な遷移金属触媒(例えば、パラジウムアルキルホスフィン錯体)の存在下、水などの好適な溶媒中での、好適なブロモアリール化合物と水酸化物の供給源(例えば、水酸化カリウム)との反応を含む。
工程(ii)は、炭酸セシウムなどの塩基の存在下、DMFなどの溶媒中での、アルキル化剤(例えば、ヨードエタン)によるフェノールのアルキル化を含む。
工程(iii)は、(a)ヨウ化銅とともに、好適な配位子(例えば、1,2-ジアミノシクロヘキサン)の存在下及び1,4-ジオキサンなどの好適な溶媒中で、適当な塩基(例えば、リン酸カリウム)と一緒に加熱することによるNH複素環(3-メチル-1H-ピラゾール)とのカップリング;又は(b)パラジウム触媒(例えば、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド)及び塩基(例えば、炭酸ナトリウム)の存在下、アセトニトリル-水などの好適な溶媒系での、アリールボロン酸もしくはエステル(例えば、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール)とのカップリングのいずれかを含む。
工程(iv)は、例えば、アルコール溶媒中でのパラジウム金属触媒上での水素化による保護基の除去を含む。
工程(v)は、芳香族アルコールからトルフルオロメタンスルホン酸エステルなどの脱離基への変換を含み、これは、ピリジンなどの好適な塩基の存在下及びジクロロメタンなどの適当な溶媒中でのトリフルオロメタンスルホン酸無水物による処理により達成することができる。
式(XXXV)の化合物は、スキーム12に示す方法により調製することもできる:
Figure 2015502395
 (ここで、R1、A、R8、及びnは、式(I)の化合物について本明細書に定義されている通りであり、かつL2は、ハロゲン原子(例えば、臭素)などの好適な脱離基を示す)。
変換は、エタノールなどの好適な溶媒中での、式(XLIV)のアリールヒドラジンとβ-ジカルボニル種(又はその保護変種、例えば、4,4-ジメトキシブタン-2-オン)との縮合により達成することができる。
式(III)の化合物(式中、pとqは両方とも0を表す)への代替経路をスキーム13に示す:
Figure 2015502395
 (ここで、R1、R2、R4、n、m、Y、及びAは、式(I)の化合物について本明細書に定義されている通りであり、かつP2とP3は両方とも窒素保護基を表す)。
工程(i)は、例えば、DCEなどの好適な溶媒中でのベンゾフェノンイミンなどのイミンとの反応によるアミド(V)のアミノ基のN-保護を含む。
工程(ii)は、カリウムtert-ブトキシドなどの塩基の存在下、THFなどの好適な溶媒中での臭化プロパルギルなどのプロパルギル化剤との反応を含む。
工程(iii)は、N-保護基の除去を含み、これは、通常、THFなどの好適な溶媒中での弱酸(例えば、クエン酸)による処理により達成することができる。
工程(iv)は、キラル分割工程を含み、該工程では、アミン(XLVII)は、共溶液のキラル酸(例えば、(2S)-2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロパン酸又は(+)-マンデル酸)による適当な溶媒(例えば、アセトニトリル、THF、又はIPA)からの分別結晶化と、それに続く、塩基性イオン交換樹脂などの塩基による処理による分割されたアミンの遊離により、キラル塩へと形成される。
工程(v)は、アミノ窒素の保護を含み、これは、例えば、Boc無水物によるアミンの処理によってBoc基を導入することにより達成することができる。
工程(vi)は、置換2-クロロピリジンから2-ヨードピリジンへの変換を含み、これは、通常、濃HI水溶液による処理によるか、又はヨウ化ナトリウムを塩化アセチル中で用いることにより達成することができる。
工程(vii)は、薗頭カップリングを含み、これは、通常、ヨウ化銅などの銅触媒、パラジウム触媒(例えば、PdCl2(Ph3P)2)を使用し、多くの場合、THF、DCE、アセトニトリル、又はtert-ブチルメチルエーテルなどの好適な溶媒中の、ジエチルアミン又はジイソプロピルアミンなどのアミン塩基を含む。
工程(viii)は、酸触媒される脱保護工程であり、これは、通常、ジクロロメタン、1,4-ジオキサン、THF、又は水などの好適な溶媒中での、トリフルオロ酢酸、ギ酸、又は硫酸による処理により達成される。
工程(ix)は、通常、アセトニトリルなどの溶媒中での銀トリフレートなどの銀又は金塩による処理により達成される。
式(III)の化合物(式中、qは0を表し、pは1又は2を表し、かつR5はフッ素を表す)は、スキーム14に示すように調製することができる:
Figure 2015502395
 (ここで、R1、R2、R4、m、n、A、及びYは、式(I)の化合物について本明細書に定義されている通りである)。
変換は、アセトニトリルなどの好適な溶媒中、トリフルオロ酢酸などの酸触媒とともに、求電子的フッ素化剤、例えば、1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)により達成することができる。
上記スキーム中の2以上の化学工程を、中間体材料を単離することなく、順次実行し得ることが有機合成の当業者によって理解されるであろう。
プロセス(e)の多種多様な周知の官能基の相互変換は、前駆化合物を式(I)の化合物に変換することについて当業者に知られており、先端有機化学(Advanced Organic Chemistry) Jerry March著,第4版, John Wiley & Sons, 1992に記載されている。例えば、考えられる金属触媒官能基化、例えば、有機スズ試薬(スティル反応)、グリニャール試薬、及び窒素求核試薬との反応を使用するものは、「パラジウム試薬及び触媒(Palladium Reagents and Catalysts」[Jiro Tsuji, Wiley, ISBN 0-470-85032-9]、並びに有機合成のための有機パラジウム化学の手引き(Handbook of OrganoPalladium Chemistry for Organic Synthesis)[第1巻, Ei-ichi Negishi編, Wiley, ISBN 0-471-31506-0]に記載されている。
適切な場合、先にスキーム1〜14に記載された反応を、当業者に公知の1以上の反応の後又は前に置き、適当な順序で実施し、必要な置換基を、上に定義されている、R1、R2、R3、及びR4上に実現して、他の式(I)の化合物を得る。その条件を文献中に見出すことができるそのような反応の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる:
反応性官能基の保護、
反応性官能基の脱保護、
ハロゲン化、
脱ハロゲン化、
脱アルキル化、
アミン、アニリン、アルコール、及びフェノールのアルキル化、
ヒドロキシル基における光延反応、
適当な基での付加環化反応、
ニトロ、エステル、シアノ、アルデヒドの還元、
遷移金属触媒カップリング反応、
アシル化、
スルホニル化/スルホニル基の導入、
鹸化/エステル基の加水分解、
エステル基のアミド化(amidification)又はエステル交換、
カルボン酸基のエステル化又はアミド化(amidification)、
ハロゲン交換、
アミン、チオール、又はアルコールとの求核置換、
還元的アミノ化、
カルボニル及びヒドロキシルアミン基におけるオキシム形成、
S-酸化、
薗頭アルキン-ヨード芳香族カップリング、
N-酸化、
塩化。
言及し得る1つの特定の相互変換は、R4が水素を表す式(I)の化合物の、R4がC1-6アルキルを表す式(I)の化合物へのアルキル化を含む。そのような相互変換反応は、通常、アミドを脱プロトン化する水素化ナトリウムなどの好適な塩基、次いで、DMFなどの溶媒中でのヨウ化メチルなどのアルキル化剤による処理を含む。
言及し得る別の特定の相互変換は、R1アルコキシ基を有する式(I)の化合物が(例えば、三臭化ホウ素による処理により)ヒドロキシル基に変換される基を有し、この基がさらに(例えば、光延条件下、アルキルアルコールで)アルキル化されることができる場合である。
言及し得る1つのさらなる特定の相互変換は、R3が水素を表す式(I)の化合物の、R3がC1-6アルキルを表す式(I)の化合物へのアルキル化を含む。そのような相互変換反応は、通常、ナトリウムアセトキシボロヒドリドなどの好適な弱いヒドリド供与体剤の存在下でのアルデヒドによる還元的アミノ化、又は炭酸カリウムなどの塩基の存在下でのヨウ化エチルなどのアルキル化剤との反応を含む。
アリールカップリング及び還元を含む反応の順序は異なり得ることが認識される。広範なパラジウム系触媒がアリールカップリング反応を実行するのに好適であることも認識される。
異性体分離が合成シークエンスの任意の好適な段階で行なわれ得ることも認識され得る。そのようなキラル分離が本発明の重要な態様を形成すること、及びそのような分離が本明細書に記載の方法に従って実施され得、又は既知の方法に従って実行され得ることが強調されるべきである。クロマトグラフィー分離、キラル分割を容易にするために、又は特定の工程における溶解度又は収率の向上を与えるために、中間体の保護誘導体、例えば、Boc保護アミン又はSEM保護アミドを合成において一過性に形成させることが有益である場合があることも認識される。
上記の反応の多くにおいて、反応が分子上の望ましくない位置で起こるをの防ぐために、1以上の基を保護することが必要である場合がある。保護基の例、並びに官能基を保護及び脱保護する方法は、有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)(T. Green及びP. Wuts;第3版; John Wiley and Sons, 1999)に見出すことができる。
ヒドロキシ基は、例えば、エーテル(-OR)又はエステル(-OC(=O)R)として、例えば:t-ブチルエーテル;テトラヒドロピラニル(THP)エーテル;ベンジル、ベンズヒドリル(ジフェニルメチル)、もしくはトリチル(トリフェニルメチル)エーテル;トリメチルシリルもしくはt-ブチルジメチルシリルエーテル;又はアセチルエステル(-OC(=O)CH3)として保護することができる。
アルデヒド又はケトン基は、例えば、それぞれ、アセタール(R-CH(OR)2)又はケタール(R2C(OR)2)として保護することができ、ここで、カルボニル基(>C=O)は、例えば、第一級アルコールで処理される。或いは、アルデヒド又はケトンは、ジェミナルな(germinal)ジハロゲン化物として、例えば、二フッ化物としてマスクすることができる。どちらの場合も、アルデヒド又はケトン基は、過剰の水を酸の存在下で用いる加水分解により、すぐに再生される。
アミン基は、例えば、アミド(-NRCO-R)又はカルバメート(-NRCO-OR)として、例えば:メチルアミド(-NHCO-CH3);ベンジルカルバメート(-NHCO-OCH2C6H5、-NH-Cbz、もしくはNH-Z)として; t-ブチルカルバメート(-NHCO-OC(CH3)3、-NH-Boc); 2-ビフェニル-2-プロピルカルバメート(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5、-NH-Boc)として、9-フルオレニルメチルカルバメート(-NH-Fmoc)として、6-ニトロベラトリルカルバメート(-NH-Nvoc)として、2-トリメチルシリルエチルカルバメート(-NH-Teoc)として、2,2,2-トリクロロエチルカルバメート(-NH-Troc)として、アリルカルバメート(-NH-Alloc)として、又は2(-フェニルスルホニル)エチルカルバメート(-NH-Psec)として保護することができる。
アミン、例えば、環状アミン及び複素環式N-H基についての他の保護基としては、トルエンスルホニル(トシル)及びメタンスルホニル(メシル)基、ベンジル基、例えば、パラ-メトキシベンジル(PMB)基、並びにテトラヒドロピラニル(THP)基が挙げられる。
さらに、アミンは、置換ベンジルイミン及びベンズヒドリルイミンを含むイミンとして保護することができる。
カルボン酸基は、エステルとして、例えば: C1-7アルキルエステル(例えば、メチルエステル; t-ブチルエステル); C1-7ハロアルキルエステル(例えば、C1-7トリハロアルキルエステル);トリC1-7アルキルシリル-C1-7アルキルエステル;又はC5-20アリール-C1-7アルキルエステル(例えば、ベンジルエステル);ニトロベンジルエステル;パラ-メトキシベンジルエステルとして保護することができる。
上で論じられているように、本発明の化合物は、電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患及び疾病の治療に有用であり得ると考えられる。
一実施態様において、化合物は、状態依存性ナトリウムチャネル阻害剤である。
別の実施態様において、化合物は、サブタイプ選択的NaV1.7ナトリウムチャネル状態依存性阻害剤である。
別の実施態様において、化合物は、例えば、暴露(Cmax)及び/又はバイオアベイラビリティの観点から経口投与に関する好適な開発可能性プロファイルを有する状態依存性ナトリウムチャネル阻害剤である。
一実施態様において、化合物は、ナトリウムチャネル阻害剤である。
別の実施態様において、化合物は、サブタイプ選択的NaV1.7ナトリウムチャネル阻害剤である。
別の実施態様において、化合物は、例えば、暴露(Cmax)及び/又はバイオアベイラビリティの観点から経口投与に関する好適な開発可能性プロファイルを有するナトリウムチャネル阻害剤である。
本発明のさらなる態様によれば、薬剤、好ましくは、ヒト用薬剤として使用するための本発明の化合物が提供される。
さらなる態様によれば、本発明は、電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患又は疾病を治療又は予防するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
1つの特定の実施態様において、本発明の化合物は、鎮痛薬として有用であり得る。例えば、それらは、慢性炎症性疼痛(例えば、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、及び若年性関節炎と関連する疼痛);筋骨格痛;腰痛及び頸部痛;捻挫及び筋違え(strain);神経因性疼痛;交感神経依存性疼痛;筋炎;癌及び線維筋痛と関連する疼痛;片頭痛と関連する疼痛;インフルエンザ又は他のウイルス感染、例えば、風邪と関連する疼痛;リウマチ熱;機能性腸疾患、例えば、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛、及び過敏性腸症候群と関連する疼痛;心筋虚血と関連する疼痛;術後疼痛;頭痛;歯痛;並びに月経困難症の治療において有用であり得る。
本発明の化合物は、神経因性疼痛の治療において有用であり得る。神経因性疼痛症候群は、ニューロン損傷後に発症することがあり、結果として生じる疼痛は、もとの損傷が治癒した後でも、数カ月又は数年間、持続する場合がある。ニューロン損傷は、末梢神経、後根、脊髄、又は脳内の特定の領域で生じ得る。神経因性疼痛症候群は、伝統的に、それらを引き起こす疾患又は事象によって分類される。神経因性疼痛症候群には:糖尿病性ニューロパシー;坐骨神経痛;非特異的腰痛;多発性硬化症の痛み;線維筋痛;HIV関連ニューロパシー;ヘルペス後神経痛;三叉神経痛;及び身体的外傷、切断、癌、毒素、又は慢性炎症状態に起因する疼痛が含まれる。これらの状態は、治療が困難であり、いくつかの薬物は、限られた効能を有することが知られているが、完全な疼痛制御はめったに達成されない。神経因性疼痛の症状は、信じられないほど不均一であり、突発性の電撃痛及び電撃様痛、又は持続する灼熱痛と説明されることが多い。さらに、通常は痛くない感覚、例えば、「しびれ(pins and needles)」(知覚障害及び感覚異常)、接触に対する感受性増大(知覚過敏)、無害刺激後の痛い感覚(動的、静的、もしくは熱的異痛)、侵害刺激に対する感受性増大(温熱、寒冷、機械的痛覚過敏)、刺激除去後の持続する痛覚(痛感過敏)、又は選択感覚経路の欠如もしくは欠損(痛覚鈍麻)と関連する疼痛がある。
本発明の化合物は、炎症性障害の改善、例えば、皮膚疾患(例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、乾癬);眼疾患;肺障害(例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、咳、呼吸窮迫症候群、ハト愛好家病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患(COPD);消化管障害(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃食道逆流症);炎症性要素、例えば、片頭痛、多発性硬化症、及び心筋虚血を伴う他の疾病の治療において有用であり得る。
一実施態様において、本発明の化合物は、本明細書に記載の神経因性疼痛又は炎症性疼痛の治療において有用である。
理論に束縛されることを望むものではないが、電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介され得る他の疾患又は疾病は、以下のものからなるリストから選択される[下記の列挙された疾患の後ろのカッコ内の数字は、精神障害の診断及び統計マニュアル(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)、第4版(DSM-IV)、米国精神医学会刊、及び/又は国際疾病分類(International Classification of Diseases)、第10版(ICD-10)における分類コードを表す]:
i)大鬱病エピソード、躁病エピソード、混合エピソード、及び軽躁エピソードを含む、鬱病及び気分障害;大鬱病性障害、気分変調性障害(300.4)、特定不能の鬱病性障害(311)を含む、鬱病性障害;双極性I型障害、双極性II型障害(軽躁エピソードを伴う再発性大鬱病エピソード)(296.89)、気分循環性障害(301.13)、及び特定不能の双極性障害(296.80)を含む、双極性障害;鬱病的特徴を有する亜型、大鬱病様エピソードを伴う亜型、躁病的特徴を有する亜型、及び混合特徴を有する亜型を含む一般身体疾患による気分障害(293.83)を含む、他の気分障害)、薬物誘発性気分障害(鬱病的特徴を有する亜型、躁病的特徴を有する亜型、及び混合特徴を有する亜型を含む)、並びに特定不能の気分障害(296.90):
ii)亜型の妄想型(295.30)、解体型(295.10)、緊張型(295.20)、非定型型(295.90)、及び残遺型(295.60)を含む、統合失調症;統合失調症様障害(295.40);亜型の双極型及び鬱型を含む、統合失調性感情障害(295.70);亜型の色情型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型、混合型、及び特定不能型を含む、妄想性障害(297.1);短期精神病性障害(298.8);共有精神病性障害(297.3);妄想を伴う亜型及び幻覚を伴う亜型を含む、一般身体疾患による精神病性障害;妄想を伴う亜型(293.81)及び幻覚を伴う亜型(293.82)を含む、薬物誘発性精神病性障害;並びに特定不能の精神病性障害(298.9)。
iii)パニック発作を含む不安障害;広場恐怖症を伴わないパニック障害(300.01)及び広場恐怖症を伴うパニック障害(300.21)を含む、パニック障害;広場恐怖症;パニック障害の病歴のない広場恐怖症(300.22)、亜型の動物型、自然環境型、血液-注射-損傷型、状況型、及び他の型を含む、特定恐怖症(300.29、かつての単純恐怖症))、社会恐怖症(社会不安障害、300.23)、強迫性障害(300.3)、心的外傷後ストレス障害(309.81)、急性ストレス障害(308.3)、全般性不安障害(300.02)、一般身体疾患による不安障害(293.84)、薬物誘発性不安障害、分離不安障害(309.21)、不安を伴う適応障害(309.24)、並びに特定不能の不安障害(300.00):
iv)薬物使用障害、例えば、薬物依存、薬物渇望、及び薬物乱用を含む、薬物関連障害;薬物誘発性障害、例えば、薬物中毒、薬物離脱、薬物誘発性せん妄、薬物誘発性持続性認知症、薬物誘発性持続性健忘障害、薬物誘発性精神病性障害、薬物誘発性気分障害、薬物誘発性不安障害、薬物誘発性性機能障害、薬物誘発性睡眠障害、及び幻覚剤持続性知覚障害(フラッシュバック);アルコール関連障害、例えば、アルコール依存(303.90)、アルコール乱用(305.00)、アルコール中毒(303.00)、アルコール離脱(291.81)、アルコール中毒性せん妄、アルコール離脱性せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘障害、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能障害、アルコール誘発性睡眠障害、及び特定不能のアルコール関連障害(291.9);アンフェタミン(又はアンフェタミン様)関連障害、例えば、アンフェタミン依存(304.40)、アンフェタミン乱用(305.70)、アンフェタミン中毒(292.89)、アンフェタミン離脱(292.0)、アンフェタミン中毒性せん妄、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能障害、アンフェタミン誘発性睡眠障害、及び特定不能のアンフェタミン関連障害(292.9);カフェイン関連障害、例えば、カフェイン中毒(305.90)、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害、及び特定不能のカフェイン関連障害(292.9);***関連障害、例えば、***依存(304.30)、***乱用(305.20)、***中毒(292.89)、***中毒性せん妄、***誘発性精神病性障害、***誘発性不安障害、及び特定不能の***関連障害(292.9);コカイン関連障害、例えば、コカイン依存(304.20)、コカイン乱用(305.60)、コカイン中毒(292.89)、コカイン離脱(292.0)、コカイン中毒性せん妄、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能障害、コカイン誘発性睡眠障害、及び特定不能のコカイン関連障害(292.9);幻覚剤関連障害、例えば、幻覚剤依存(304.50)、幻覚剤乱用(305.30)、幻覚剤中毒(292.89)、幻覚剤持続性知覚障害(フラッシュバック)(292.89)、幻覚剤中毒性せん妄、幻覚剤誘発性精神病性障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害、及び特定不能の幻覚剤関連障害(292.9);吸入剤関連障害、例えば、吸入剤依存(304.60)、吸入剤乱用(305.90)、吸入剤中毒(292.89)、吸入剤中毒性せん妄、吸入剤誘発性持続性認知症、吸入剤誘発性精神病性障害、吸入剤誘発性気分障害、吸入剤誘発性不安障害、及び特定不能の吸入剤関連障害(292.9);ニコチン関連障害、例えば、ニコチン依存(305.1)、ニコチン離脱(292.0)、及び特定不能のニコチン関連障害(292.9);オピオイド関連障害、例えば、オピオイド依存(304.00)、オピオイド乱用(305.50)、オピオイド中毒(292.89)、オピオイド離脱(292.0)、オピオイド中毒性せん妄、オピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性性機能障害、オピオイド誘発性睡眠障害、及び特定不能のオピオイド関連障害(292.9);フェンシクリジン(又はフェンシクリジン様)関連障害、例えば、フェンシクリジン依存(304.60)、フェンシクリジン乱用(305.90)、フェンシクリジン中毒(292.89)、フェンシクリジン中毒性せん妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害、及び特定不能のフェンシクリジン関連障害(292.9);鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬関連障害、例えば、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬依存(304.10)、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬乱用(305.40)、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬中毒(292.89)、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬離脱(292.0)、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬中毒性せん妄、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬離脱性せん妄、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬持続性認知症、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬持続性健忘障害、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬誘発性精神病性障害、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬誘発性気分障害、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬誘発性不安障害 鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬誘発性性機能障害、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬誘発性睡眠障害、及び特定不能の鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬関連障害(292.9);多剤関連障害、例えば、多剤依存(304.80);並びに他の(又は未知の)薬物関連障害、例えば、アナボリックステロイド、ニトレート吸入剤、及び亜酸化窒素:
v)他の疾患、例えば、統合失調症、双極性障害、鬱病、他の精神障害における認知機能障害、及び認知機能障害と関連する精神病性疾患、例えば、アルツハイマー病の治療を含む認知の増強:
vi)原発性睡眠障害、例えば、睡眠異常症、例えば、原発性不眠症(307.42)、原発性過眠症(307.44)、ナルコレプシー(347)、呼吸関連睡眠障害(780.59)、概日リズム睡眠障害(307.45)、及び特定不能の睡眠異常症(307.47)を含む、睡眠障害;原発性睡眠障害、例えば、睡眠時随伴症、例えば、悪夢障害(307.47)、睡眠時驚愕障害(307.46)、睡眠時遊行障害(307.46)、及び特定不能の睡眠時随伴症(307.47);別の精神障害に関連する睡眠障害、例えば、別の精神障害に関連する不眠症(307.42)及び別の精神障害に関連する過眠症(307.44);一般身体疾患による睡眠障害、特に、神経学的障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心肺疾患のような疾患と関連する睡眠障害;並びに亜型の不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型、及び混合型を含む、薬物誘発性睡眠障害;睡眠時無呼吸及び時差ぼけ:
vii)摂食障害、例えば、亜型の制限型及び過食/瀉下型を含む、神経性無食欲(307.1);亜型の瀉下型及び非瀉下型を含む、神経性過食症(307.51);肥満;強迫性摂食障害;過食障害;並びに特定不能の摂食障害(307.50):
viii)自閉性障害(299.00)、アスペルガー障害(299.80)、レット障害(299.80)、小児期崩壊性障害(299.10)、及び特定不能の広汎性障害(299.80、非定型自閉症を含む)を含む、自閉症スペクトラム障害。
ix)亜型の注意欠陥/多動性障害混合型(314.01)、注意欠陥/多動性障害不注意優勢型(314.00)、注意欠陥/多動性障害多動-衝動型(314.01)、及び特定不能の注意欠陥/多動性障害(314.9)を含む、注意欠陥/多動性障害;多動性障害;破壊的行動障害、例えば、亜型の小児期発症型(321.81)、青年期発症型(312.82)、及び不特定発症型(312.89)を含む、行為障害、反抗的行為障害(313.81)、並びに特定不能の破壊的行動障害;並びにチック障害、例えば、トゥレット障害(307.23):
x)亜型の妄想性人格障害(301.0)、統合失調症人格障害(301.20)、統合失調性人格障害(301,22)、***性人格障害(301.7)、境界型人格障害(301,83)、演技性人格障害(301.50)、自己愛性人格障害(301,81)、回避性人格障害(301.82)、依存性人格障害(301.6)、強迫性人格障害(301.4)、及び特定不能の人格障害(301.9)を含む、人格障害:並びに
xi)性的欲求障害、例えば、性的欲求低下障害(302.71)及び性嫌悪障害(302.79)を含む、性機能障害;性的興奮障害、例えば、女性の性的興奮障害(302.72)及び男性の***障害(302.72);オルガズム障害、例えば、女性のオルガズム障害(302.73)、男性のオルガズム障害(302.74)、及び早漏(302.75);性的疼痛障害、例えば、***疼痛症(302.76)及び膣痙攣(306.51);特定不能の性機能障害(302.70);性的倒錯、例えば、露出症(302.4)、フェティシズム(302.81)、接触性愛(302.89)、小児性愛(302.2)、性的マゾヒズム(302.83)、性的サディズム(302.84)、服装倒錯性フェティシズム(302.3)、窃視症(302.82)、及び特定不能の性的倒錯(302.9);性同一性障害、例えば、小児の性同一性障害(302.6)及び青年又は成人の性同一性障害(302.85);並びに特定不能の性同一性障害(302.9)。
xii)以下のもの:間欠性爆発性障害(312.34)、盗癖(312.32)、病的賭博(312.31)、放火狂(312.33)、抜毛狂(312.39)、特定不能の衝動調節障害(312.3)、過食、強迫性購買、強迫性性行動、及び強迫性貯蔵を含む、衝動調節障害。
別の実施態様において、電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介され得る疾患又は疾病は、鬱病又は気分障害である。
別の実施態様において、電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介され得る疾患又は疾病は、薬物関連障害である。
さらなる実施態様において、電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介され得る疾患又は疾病は、双極性障害(双極性I型障害、双極性II型障害(すなわち、軽躁エピソードを伴う再発性大鬱病エピソード)(296.89)、気分循環性障害(301.13)、又は特定不能の双極性障害(296.80)を含む)である。
またさらなる実施態様において、電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介され得る疾患又は疾病は、ニコチン関連障害、例えば、ニコチン依存(305.1)、ニコチン離脱(292.0)、又は特定不能のニコチン関連障害(292.9)である。
本発明の化合物はまた、鎮痙剤で治療可能及び/又は予防可能な障害、例えば、外傷後てんかんを含むてんかん、強迫神経症(OCD)、睡眠障害(概日リズム障害、不眠症、及びナルコレプシーを含む)、チック(例えば、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群)、運動失調、筋硬直(痙直)、並びに顎関節機能不全の治療及び/又は予防において有用であり得る。
本発明の化合物はまた、膀胱の炎症後の膀胱反射亢進(bladder hyperrelexia)の治療において有用であり得る。
本発明の化合物はまた、神経変性疾患及び神経変性、例えば、認知症、特に、変性認知症(老年性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、及びクロイツヘルト・ヤコブ病、運動ニューロン疾患を含む)の治療において有用であり得;本化合物はまた、筋萎縮性側索硬化症(ALS)及び神経炎症の治療に有用であり得る。
本発明の化合物はまた、神経保護において、及び卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷などの後の神経変性の治療において有用であり得る。
本発明の化合物はまた、耳鳴りの治療において、及び局所麻酔薬として有用であり得る。
本発明の化合物は、他の治療剤と組み合わせて使用することもできる。したがって、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物又はその医薬として許容し得る誘導体をさらなる治療剤とともに含む組合せを提供する。
本発明の化合物又はその医薬として許容し得る誘導体を、同じ疾患状態に対して活性がある第二の治療剤と組み合わせて使用する場合、各々の化合物の用量は、化合物を単独で使用する場合の用量と異なり得る。適切な用量は、当業者により容易に理解されるであろう。治療で使用するために必要とされる本発明の化合物の量は、治療されている疾病の性質並びに患者の年齢及び状態によって異なり、かつ担当医師又は獣医師の裁量に委ねられることが理解されるであろう。
上に言及された組合せは、医薬製剤の形態での使用のために好都合に提示することができ、したがって、上に定義された組合せを医薬として許容し得る担体又は賦形剤とともに含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様を含む。そのような組合せの個々の成分は、順次又は同時に、個別の又は組み合わせた医薬製剤中で、任意の好都合な経路により投与することができる。
投与が順次である場合、まず、本発明の化合物又は第二の治療剤のどちらかを投与することができる。投与が同時である場合、組合せを同じ又は異なる医薬組成物中で投与することができる。
同じ製剤中で組み合わされる場合、2つの化合物は安定で、かつ互いに及び製剤の他の成分と適合しなければならないことが理解されるであろう。別々に製剤化される場合、それらは、任意の好都合な製剤中に、好都合にはそのような化合物について当技術分野で知られているような形で提供することができる。
疼痛の治療又は予防において使用される場合、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩は、神経痛、神経炎、及び背部痛を含む、神経因性起源の疼痛、並びに変形性関節症、関節リウマチ、急性炎症性疼痛、背部痛、及び片頭痛を含む炎症性疼痛の治療又は予防において有用であることが示された他の薬剤と組み合わせて使用することができる。そのような治療剤としては、例えば、COX-2(シクロオキシゲナーゼ-2)阻害剤、例えば、セレコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、COX-189、又は2-(4-エトキシ-フェニル)-3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン(WO 99/012930号);5-リポキシゲナーゼ阻害剤;NSAID(非ステロイド性抗炎症薬)、例えば、ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトン、又はイブプロフェン;ビスホスホネート、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト;DMARD(疾患修飾性抗リウマチ薬)、例えば、メトトレキセート;アデノシンA1受容体アゴニスト;ナトリウムチャネル遮断薬、例えば、ラモトリギン;NMDA(N-メチル-D-アスパラギン酸)受容体モジュレーター、例えば、グリシン受容体アンタゴニスト又はメマンチン;電位依存性カルシウムチャネルのα2δ-サブユニットのリガンド、例えば、ガバペンチン、プレガバリン、及びソルジラ;三環系抗鬱薬、例えば、アミトリプチリン;ニューロン安定化抗てんかん薬;コリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ガランタミン;モノアミン作動性取込み阻害剤、例えば、ベンラファキシン;オピオイド鎮痛薬;局所麻酔薬; 5HT1アゴニスト、例えば、トリプタン、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタン、又はリザトリプタン;ニコチン性アセチルコリン(nACh)受容体モジュレーター;グルタミン酸受容体モジュレーター、例えば、NR2Bサブタイプのモジュレーター; EP4受容体リガンド; EP2受容体リガンド; EP3受容体リガンド; EP4アゴニスト、及びEP2アゴニスト; EP4アンタゴニスト; EP2アンタゴニスト、及びEP3アンタゴニスト;カンナビノイド受容体リガンド;ブラジキニン受容体リガンド;バニロイド受容体又は一過性受容体電位(TRP)リガンド;並びにP2X3、P2X2/3、P2X4、P2X7、又はP2X4/7におけるアンタゴニストを含むプリン作動性受容体リガンド;KCNQ/Kv7チャネル開口薬、例えば、レチガビンが挙げられ;さらなるCOX-2阻害剤は、米国特許第5,474,995号、米国特許第5,633,272号、米国特許第5,466,823号、米国特許第6,310,099号、及び米国特許第6,291,523号;並びにWO 96/25405号、WO 97/38986号、WO 98/03484号、WO 97/14691号、WO 99/12930号、WO 00/26216号、WO 00/52008号、WO 00/38311号、WO 01/58881号、及びWO 02/18374号に開示されている。
本発明の化合物を、以下の薬剤:i)抗精神病薬;ii)錐体外路副作用のための薬物、例えば、抗コリン作動薬(例えば、ベンズトロピン、ビペリデン、プロシクリジン、及びトリヘキシフェニジル)、抗ヒスタミン薬(例えば、ジフェンヒドラミン)、並びにドーパミン作動薬(例えば、アマンタジン);iii)抗鬱薬;iv)不安緩解薬;並びにv)認知増強薬、例えば、コリンエステラーゼ阻害剤(例えば、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、及びガランタミン)と組み合わせて用いて、精神病性障害を治療又は予防することができる。
本発明の化合物を、以下の薬剤:i)抗精神病薬;ii)錐体外路副作用のための薬物、例えば、抗コリン作動薬(例えば、ベンズトロピン、ビペリデン、プロシクリジン、及びトリヘキシフェニジル)、抗ヒスタミン薬(例えば、ジフェンヒドラミン)、並びにドーパミン作動薬(例えば、アマンタジン);iii)抗鬱薬;iv)不安緩解薬;並びにv)認知増強薬、例えば、コリンエステラーゼ阻害剤(例えば、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、及びガランタミン)と組み合わせて用いて、精神病性障害を治療又は予防することができる。
本発明の化合物を抗鬱薬と組み合わせて用いて、鬱病及び気分障害を治療又は予防することができる。
本発明の化合物を、以下の薬剤:i)気分安定剤;ii)抗精神病薬;及びiii)抗鬱薬と組み合わせて用いて、双極性疾患を治療又は予防することができる。
本発明の化合物を、以下の薬剤:i)不安緩解薬;及びii)抗鬱薬と組み合わせて用いて、不安障害を治療又は予防することができる。
本発明の化合物を、以下の薬剤:i)ニコチン置換療法、例えば、ニコチンβ-シクロデキストリンの舌下製剤及びニコチンパッチ;並びにii)ブプロピオンと組み合わせて用いて、ニコチン離脱を改善し、及びニコチン渇望を軽減することができる。
本発明の化合物を、以下の薬剤:i)NMDA受容体アンタゴニスト、例えば、アカムプロセート;ii)GABA受容体アゴニスト、例えば、テトラバメート;及びiii)オピオイド受容体アンタゴニスト、例えば、ナルトレキソンと組み合わせて用いて、アルコール離脱を改善し、及びアルコール渇望を軽減することができる。
本発明の化合物を、以下の薬剤:i)オピオイドmu受容体アゴニスト/オピオイドκ受容体アンタゴニスト、例えば、ブプレノルフィン;ii)オピオイド受容体アンタゴニスト、例えば、ナルトレキソン;及びiii)血管拡張性抗高血圧薬、例えば、ロフェキシジンと組み合わせて用いて、アヘン剤離脱を改善し、及びアヘン剤渇望を軽減ことができる。
本発明の化合物を、以下の薬剤:i)ベンゾジアゼピン、例えば、テマゼパム、ロルメタゼパム、エスタゾラム、及びトリアゾラム;ii)非ベンゾジアゼピン睡眠薬、例えば、ゾルピデム、ゾピクロン、ザレプロン、及びインジプロン;iii)バルビツール酸系、例えば、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタール(secobarbita)、及びフェノバルビタール;iv)抗鬱薬;v)他の鎮静睡眠薬、例えば、抱水クロラール及びクロルメチアゾールと組み合わせて用いて、睡眠障害を治療又は予防することができる。
本発明の化合物を、以下の薬剤:i)食欲刺激薬、例えば、シプロヘプチジン;ii)抗鬱薬;iii)抗精神病薬;iv)亜鉛;並びにv)月経前薬剤(premenstral agent)、例えば、ピリドキシン及びプロゲステロンと組み合わせて用いて、食欲不振を治療することができる。
本発明の化合物を、以下の薬剤:i)抗鬱薬;ii)オピオイド受容体アンタゴニスト;iii)制吐薬、例えば、オンダンセトロン;iv)テストステロン受容体アンタゴニスト、例えば、フルタミド;v)気分安定剤;vi)亜鉛;並びにvii)月経前薬剤と組み合わせて用いて、病的飢餓を治療又は予防することができる。
本発明の化合物を、以下の薬剤:i)抗精神病薬;ii)抗鬱薬;iii)不安緩解薬;並びにiv)刺激薬、例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン製剤、及びペモリンと組み合わせて用いて、自閉症を治療又は予防することができる。
本発明の化合物を、以下の薬剤:i)刺激薬、例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン製剤、及びペモリン;並びにii)非刺激薬、例えば、ノルエピネフリン再取込阻害剤(例えば、アトモキセチン)、α2アドレノセプターアゴニスト(例えば、クロニジン)、抗鬱薬、モダフィニル、並びにコリンエステラーゼ阻害剤(例えば、ガランタミン及びドネゼピル)と組み合わせて用いて、ADHDを治療又は予防することができる。
本発明の化合物を、以下の薬剤:i)抗精神病薬;ii)抗鬱薬;iii)気分安定剤;及びiv)不安緩解薬と組み合わせて用いて、人格障害を治療することができる。
本発明の化合物を、以下の薬剤:i)ホスホジエステラーゼV阻害剤、例えば、バルデナフィル及びシルデナフィル;ii)ドーパミンアゴニスト/ドーパミン輸送阻害剤、例えば、アポモルヒネ及びブプロプリオン;iii)αアドレノセプターアンタゴニスト、例えば、フェントラミン;iv)プロスタグランジンアゴニスト、例えば、アルプロスタジル;v)テストステロンアゴニスト、例えば、テストステロン;vi)セロトニン輸送阻害剤、例えば、セロトニン再取込阻害剤;v)ノルアドレナリン輸送阻害剤、例えば、レボキセチン、並びにvii)5-HT1Aアゴニスト、例えば、フリバンセリンと組み合わせて用いて、男性の性的機能不全を治療又は予防することができる。
本発明の化合物を、男性の性的機能不全に対して指定されているのと同じ薬剤、及びさらに、エストロゲンアゴニスト、例えば、エストラジオールと組み合わせて用いて、女性の性的機能不全を治療又は予防することができる。
抗精神病薬としては、定型抗精神病薬(例えば、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン、チオチキシン、ハロペリドール、モリンドン、及びロキサピン);並びに非定型抗精神病薬(例えば、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピラゾール、ジプラシドン、及びアミスルプリド)が挙げられる。
抗鬱薬としては、セロトニン再取込阻害剤(例えば、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、及びセルトラリン);二重セロトニン/ノルアドレナリン再取込阻害剤(例えば、ベンラファキシン、デュロキセチン、及びミルナシプラン);ノルアドレナリン再取込阻害剤(例えば、レボキセチン);三環系抗鬱薬(例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、及びトリミプラミン);モノアミンオキシダーゼ阻害剤(例えば、イソカルボキシアジド、モクロベミド、フェネルジン、及びトラニルシプロミン);並びに他の薬剤(例えば、ブプロピオン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドン、及びトラゾドン)が挙げられる。
気分安定薬としては、リチウム、ナトリウムバルプロエート/バルプロン酸/ジバルプロエックス、カルバマゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、トピラメート、及びチアガビンが挙げられる。
不安緩解薬としては、ベンゾジアゼピン、例えば、アルプラゾラム及びロラゼパムが挙げられる。
本発明における「治療」への言及は、予防(prophylaxis)、再発の予防(prevention)、及び症状(軽度、中程度、又は重度を問わない)の抑制又は緩和、並びに確立した疾病の治療にまで及ぶことが理解されるであろう。
本発明の化合物は、加工しない化学物質として投与することができるが、活性成分を医薬製剤として提示することが好ましい。
さらなる態様によれば、本発明は、本発明の化合物を1以上の医薬として許容し得る担体、希釈剤、及び/又は賦形剤と関連して含む医薬組成物を提供する。該担体、希釈剤、及び/又は賦形剤は、該組成物の他の成分と適合性があり、かつそのレシピエントにとって有害でないという意味で「許容し得る」ものでなければならない。
本発明の化合物は、当技術分野で周知の従来の手順に従って、本発明の化合物を標準的な医薬担体又は希釈剤と組み合わせることにより調製された従来の剤形で投与することができる。これらの手順は、所望の調製物に相応しい場合、成分を混合し、粒状化し、及び圧縮又は溶解させることを含むことができる。
本発明の医薬組成物は、任意の経路による投与用に製剤化することができ、ヒトを含む哺乳動物への経口、局所、又は非経口投与に適した形態のものを含む。
組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、クリーム剤、又は液体調製物、例えば、経口又は滅菌非経口液剤もしくは懸濁剤の形態であることができる。
本発明の局所製剤は、例えば、軟膏剤、クリーム剤、又はローション剤、眼軟膏剤、及び点眼剤又は点耳剤、含浸包帯剤、並びにエアゾール剤として提示することができ、かつ適当な従来の添加剤、例えば、防腐剤、薬物の浸透を補助する溶媒、及び皮膚軟化剤を軟膏剤及びクリーム剤中に含有することができる。
製剤は、適合性の従来の担体、例えば、クリーム又は軟膏基剤及びローション用のエタノール又はオレイルアルコールを含有していてもよい。そのような担体は、製剤の約1％〜最大約98％として存在し得る。より一般的には、それらは製剤の最大約80％を形成する。
経口投与用の錠剤及びカプセル剤は、単位用量提示形態であってもよく、従来の賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、もしくはポリビニルピロリドン;増量剤、例えば、ラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、もしくはグリシン;打錠滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、もしくはシリカ;崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン;又は許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含有していてもよい。錠剤は、通常の薬務で周知の方法に従ってコーティングされていてもよい。経口液体調製物は、例えば、水性又は油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤、もしくはエリキシル剤の形態であってもよく、又は使用前に水もしくは他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥品として提示されてもよい。そのような液体調製物は、従来の添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、又は水素化食用脂、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート、又はアラビアゴム;非水性ビヒクル(これは、食用油を含み得る)、例えば、アーモンド油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、又はエチルアルコール;防腐剤、例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはp-ヒドロキシ安息香酸プロピル又はソルビン酸、及び所望の場合、従来の着香剤又は着色剤を含有していてもよい。
坐剤は、従来の坐剤基剤、例えば、ココアバター又は他のグリセリドを含有する。
非経口投与の場合、流体単位投薬量形態を、化合物及び滅菌ビヒクル(水が好ましい)を用いて調製する。化合物は、使用されるビヒクル及び濃度に応じて、ビヒクルに懸濁又は溶解させることができる。溶液を調製する際、化合物を注射用水に溶解させ、濾過滅菌し、その後、好適なバイアル又はアンプル中に充填し、密閉することができる。
有利には、局所麻酔薬、防腐剤、及び緩衝化剤などの薬剤をビヒクルに溶解させることができる。安定性を向上させるために、組成物をバイアルへの充填後に凍結させ、水分を真空下で除去することができる。その後、凍結乾燥粉末をバイアル中に密閉し、液体を使用前に再構成するために、注射用水の添付バイアルを提供してもよい。非経口懸濁剤は、化合物を溶解させる代わりにビヒクルに懸濁させ、滅菌が濾過では達成することができないことを除き、実質的に同じ様式で調製される。化合物をエチレンオキシドへの暴露により滅菌し、その後、滅菌ビヒクルに懸濁させることができる。有利には、化合物の均一な分布を容易にするために、界面活性剤又は湿潤剤が組成物に含まれる。
組成物は、投与の方法に応じて、0.1重量％、例えば、10〜60重量％の活性材料を含有し得る。組成物が投薬量単位を含む場合、各々の単位は、例えば、5〜1000mgの活性成分を含有する。成人の治療に利用される投薬量は、投与の経路及び頻度によって、1日当たり10〜3000mgの範囲であり得る。経口投与の場合、典型的な用量は、1日当たり50〜1500mg、例えば、1日当たり120〜1000mgの範囲であり得る。
本発明の化合物の個々の投薬の最適な分量及び間隔が、治療されている疾病の性質及び程度、投与の形態、経路、及び部位、並びに治療されている特定の哺乳動物によって決定されること、並びにそのような最適条件が、従来の技術によって決定され得ることが当業者によって認識されるであろう。最適な治療方針、すなわち、所定の日数の間に1日に与えられる本発明の化合物の投与の回数が、治療決定試験の従来の方針を用いて当業者によって確定され得ることも当業者によって理解されるであろう。
限定されないが、本明細書中に引用される特許及び特許出願を含む、全ての刊行物は、各々の個々の刊行物が、あたかも完全に示されているように引用により本明細書中に組み込まれていることが具体的にかつ個別的に示されているかのように、引用により本明細書中に組み込まれる。
本発明が以下のさらなる態様を含むことが理解されるであろう。第一の態様について記載された実施態様は、次のさらなる態様にも同様に当てはまる。上記の疾患及び疾病は、適宜、次のさらなる態様に及ぶ:
i)電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患又は疾病を治療又は予防する際に使用するための本発明の化合物
ii)哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患又は疾病の治療又は予防方法であって、本発明の化合物の有効量を投与することを含む、方法
iii)電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患又は疾病を治療又は予防するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用
vi)電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患又は疾病を治療又は予防するための本発明の化合物の使用。
本発明を下記の実施例により説明する。
以下の手順において、通常、各々の出発材料の後ろに、番号付きの説明又は実施例に対する言及が提供される。これは、熟練化学者を手助けするために提供されるにすぎない。出発材料は、必ずしも、言及されるバッチから調製されたものでなくてもよい。
「同様の」手順の使用について言及する場合、当業者によって理解されるように、そのような手順は、軽微な変更、例えば、反応温度、試薬/溶媒量、反応時間、後処理条件、又はクロマトグラフィー精製条件を含み得る。
アキラルな出発材料から調製され、かつキラルクロマトグラフィーの使用により分割されるスピロ縮合化合物における立体中心の絶対配置は、旋光度とNMR分光法の組合せを(隣接する立体中心の相対立体化学を決定するために)使用し、かつこれらをその絶対配置が単結晶X線結晶学により決定されたキラル中間体及び最終化合物と関連付けて割り当てられている。例えば、E50及びE96の絶対立体化学は、X線結晶学により決定された。E50及びE96は、それぞれ、イミン中間体D31S及びD43Rから誘導され、したがって、これらの中間体の単一の立体中心の立体化学はD31SではS及びD43RではRと規定され、カルボニルは、実線の楔形結合によりキラル中心に結合している(カーン・インゴルド・プレローグ(Cahn-Ingold-Prelog)順位がD31S及びD43Rのキラル中心に結合した基について変化することに留意されたい)。これらの中間体の旋光度はプラスであり、プラスの旋光度を有する類似のイミン中間体にも、実線の楔形結合(5,6-スピロ系の場合はS、及び5,5-スピロ系の場合はR)を有するカルボニルによって表される立体化学が割り当てられた。アリールを有する立体中心の相対立体化学は、両方の異性体の1H NMRスペクトルを比較し、これらをE50及びE96並びにそれらの合成における中間体のNMRスペクトルと関連付けることにより決定された。E50及びE96に見られるようなカルボニル基に対してシスのアリール基を有する異性体中のベンジルプロトンの化学シフトは、通常、カルボニル基に対してトランスのアリール基を有する異性体と比べたとき(0.1〜0.4ppm)高磁場側に見られた。
化合物は、ACD/Name PRO 6.02化学物質命名ソフトウェア(Advanced Chemistry Development社, Toronto, Ontario, M5H2L3, Canada)を用いて、又はLexichemの自動化学物質命名ソフトウェア(OpenEye Scientific Software社. Santa Fe, New Mexico, USA)を用いて命名される。
プロトン磁気共鳴(NMR)スペクトルは、通常、Bruker装置で、300、400、又は500MHzで記録される。化学シフトは、残留溶媒ラインを内部標準として用いて、ppm(δ)で報告される。分離パターンは、s、一重線; d、二重線; t、三重線; q、四重線; m、多重線; br、ブロードとして表記される。NMRスペクトルは、25〜90℃の範囲の温度で記録された。2以上の配座異性体が検出された場合、最も多く存在する配座異性体の化学シフトが報告される。
LC-MSデータ(LC-MS)は、通常、インラインAglient 1100 UV-DAD及びSedere SEDEX 75 ELSD Detectionを備えたAgilent 1100 Series HPLCシステムに接続されたスイッチ型ES+及びES-イオン化モードで操作するWaters ZQ質量分析計で生成される。機器制御及びデータ取得は、Waters MassLynx - OpenLynxソフトウェア一式により媒介される。分離は、Waters SunFire C18(30×4.6mm、3.5μm)カラムで実施された。流速: 3.0mL/分。カラム温度30℃。注入容量: 5.0μL。移動相[A]: 3:97:0.05(v/v/v)のアセトニトリル:水:ギ酸。移動相[B]: 97:3:0.05(v/v/v)のアセトニトリル:水:ギ酸。勾配: 97％[A]3％[B]、0.1分間。4.0分で3％[A]97％[B]に上昇させる。5分まで97％[B]で保持する。6分で97％[A]に戻す。検出器パラメータ: UV-DAD:範囲190〜450nm、間隔2nm、閾値0.1mAU。ELSD:温度40℃、範囲8。質量分析計: ES+:質量範囲0.50秒で125〜625。スキャン間遅延0.25秒。キャピラリー4.0kV。ES-:質量範囲0.50秒で125〜625。スキャン間遅延0.25秒。キャピラリー3.0kV。
質量スペクトルにおいて、通常、分子イオンクラスター中の1つのピークのみが報告される。
マイクロ波照射を伴う反応の場合、Biotage Initiatorが使用された。
キラルクロマトグラフィーは、通常、ヘプタン/エタノール又はヘプタン/エタノール/メタノール混合物を溶離剤として用いて、Daicel(登録商標)製のChiralPak(商標) AD-H又はChirakPak IAカラムを用いて実施された。分析用キラルHPLCは、Agilent 1100 series HPLCシステム又はGilson HPLCシステムのいずれかで、250×4.6mmカラム及び1ml/分の流速を用いて実施された。分取キラルHPLCは、Gilson分取HPLCシステムを用いて、250×19mm半分取カラムで、18ml/分の流速で実施された。
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、シリカゲル230〜400メッシュ(Merck AG Darmstadt, Germanyにより供給される)、又はプレパック型BiotageシリカもしくはNHシリカカートリッジで実施された。
別途指示されない限り、旋光度は、10cmの路長のセルを用いて、及びクロロホルム溶液中で、Optical Activity Ltd AA-10自動旋光計(Cambridge, UK)を用いて測定された。
SCXカートリッジは、Varianによって供給されるイオン交換固相抽出カラムである。SCXカートリッジとともに使用される溶離剤は、メタノール、次いで、メタノール中の0.2〜2.0Mアンモニア溶液である。
ほとんどの調製において、精製は、Biotage自動フラッシュクロマトグラフィー(SP4又はIsolera)システムを用いて実施された。
以下の略語が本明細書で使用される:
Boc tertブチルオキシカルボニル
CBz ベンジルオキシカルボニル
Dppf 1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
DBU 1,8-ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデク-7-エン
DCE 1,2-ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DIBAL 水素化ジイソブチルアルミニウム
DME ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
Et2O エーテル
Fe(acac)3 鉄(III)トリ(アセトアセテート)
HCl 塩酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
K2CO3 炭酸カリウム
LC-MS 液体クロマトグラフィー-質量分析
mCPBA メタクロロ過安息香酸
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MgSO4 硫酸マグネシウム
Na2CO3 炭酸ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
NMP N-メチルピロリジノン
PdCl2(Ph3P)2 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド
SEM トリメチルシリルエチルオキシメチル
SiO2 シリカゲル
tBME 第三級ブチルメチルエーテル
TFAA 無水トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
(説明1: 3-[(E)-(4-ブロモ-2-ピリジル)メチレンアミノ]-1-メチル-ピロリジン-2-オン(D1))
4-ブロモピリジン-2-カルバルデヒド(2232.1mg、12mmol)の無水DCM(60mL)中の窒素下の室温の撹拌溶液に、ラセミ化合物の3-アミノ-1-メチル-ピロリジン-2-オン(1506.8mg、13.2mmol)[CAS:2483-65-0]及び硫酸マグネシウム(4500mg、37.4mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌しておいた。それを濾過し、濾液を半飽和ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させると、3-[(E)-(4-ブロモ-2-ピリジル)メチレンアミノ]-1-メチル-ピロリジン-2-オン(D1)(3.15g、11.2mmol、93％収率)がクリーム色の固形物として得られた;
Figure 2015502395
(説明2: 3-(ベンゼンスルホニル)-2-(4-ブロモ-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(D2))
3-[(E)-(4-ブロモ-2-ピリジル)メチレンアミノ]-1-メチル-ピロリジン-2-オン(これは、説明1に記載の通りに調製することができる)(564.3mg、2mmol)及びフェニルビニルスルホン(339.8mg、2.02mmol)のTHF(10mL)中の混合物を酢酸銀(333.99mg、2mmol)で処理した。該混合物を室温で2時間撹拌し、セライトに通して濾過し、濃縮すると、表題化合物が褐色の粘性物質として得られた;
M/Z: 450、452(M+H+)
(説明3:(5R)-2-(4-ブロモ-ピリジン-2-イル)-7-メチル-1,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D3R)及び(5S)-2-(4-ブロモ-ピリジン-2-イル)-7-メチル-1,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D3S))
(方法A)
3-(ベンゼンスルホニル)-2-(4-ブロモ-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(これは、説明2に記載の通りに調製することができる)(900.7mg、2mmol)のTHF(10mL)中の窒素下の0℃の混合物を、THF中のカリウムtert-ブトキシド(2.94mL、5mmol)で、少しずつ10分間かけて処理した。該混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、酢酸(0.29mL、5mmol)を添加し、混合物をセライトに通して濾過し、その後、濃縮した。Si-NHカラム(イソヘキサン中の0〜80％酢酸エチル)での粗材料のクロマトグラフィーにより、329mgの表題化合物のラセミ混合物がクリーム色の固形物として得られた。
Figure 2015502395
 これを、ヘプタン中の15％エタノールで溶出させるChiralPak AD-Hカラムを用いるキラルクロマトグラフィーにより、2つのエナンチオマーに分離した。異性体の旋光度は、個別に精製された試料の分析に基づくものである;
速い異性体:(R)-2-(4-ブロモ-ピリジン-2-イル)-7-メチル-1,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D3R);
旋光度α[D/22]＝＋86.9(c＝1、CHCl3)。
遅い異性体:(S)-2-(4-ブロモ-ピリジン-2-イル)-7-メチル-1,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D3S);
旋光度α[D/22]＝＋85.8(c＝1、CHCl3)
(方法B)
3-[(E)-(4-ブロモ-2-ピリジル)メチレンアミノ]-1-メチル-ピロリジン-2-オン(これは、説明1に記載の通りに調製することができる)(8.1g、28.709mmol)の無水THF(80mL)中の窒素下の室温の撹拌溶液に、フェニルビニルスルホン(4.926g、29.283mmol)及び酢酸銀(0.53g、3.18mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1.5時間撹拌しておいた。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を、窒素下、氷浴中で撹拌し、カリウムt-ブトキシド(33.78mLの1.7M THF溶液、57.42mmol)で5分間かけて処理した。添加が終了した後、混合物を室温で1時間撹拌し、酢酸(3.29mL、57.42mmol)を添加し、混合物を5分間撹拌し、その後、セライトに通して濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(Biotage Si-NHカラム、イソヘキサン中の10〜100％酢酸エチル)、次いで、単離された生成物のエーテルによる粉砕化及び真空下での乾燥により、表題化合物が5.74gのオフホワイト色の固形物(ラセミ化合物)として得られた。方法Aと同様の精製により、個別のエナンチオマーが得られた。
(説明4:(2R,5S)-2-(4-ブロモ-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(D4R)及び(2S,5S)-2-(4-ブロモ-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(D4S))
(5S)-2-(4-ブロモ-ピリジン-2-イル)-7-メチル-1,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(これは、説明3に記載の通りに調製することができる)(1.08g 3.5mmol)の無水DCM(18mL)中の窒素下の室温の撹拌溶液に、濃HCl(0.37mL、3.68mmol)、及び5分後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2226.21mg、10.5mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌しておいた。飽和Na2CO3溶液を添加し(約3mL)、混合物を10分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、DCMを添加し、溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、黄色の油状物(約1.1g)が得られ、これを、KP-NHシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー(イソヘキサンの0〜100％酢酸エチル)により精製すると、614mgの主にトランスの異性体(D4R)及び379mgのシス異性体(D4S)とトランス異性体の約6:1混合物が得られた。トランス異性体を分取キラルHPLCによりさらに精製した。個別に精製された異性体に基づく特徴付けにより、トランス異性体(2R,5S)-2-(4-ブロモ-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(D4R);
Figure 2015502395
 シス異性体(2S,5S)-2-(4-ブロモ-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(D4S);
Figure 2015502395
 が得られた。
(説明5: 4-ブロモ-1-ヒドロキシ-2,3-ジメチル-ピリジン-1-イウムアセテート(D5))
臭化アセチル(67.45mL、912.28mmol)の酢酸(140mL)中の撹拌溶液に、2,3-ジメチル-4-ニトロ-1-オキシド-ピリジン-1-イウム[TCI](15.34g、91.23mmol)を少しずつ窒素下で添加した。その後、反応液を80℃まで3時間温めた。該反応液を冷却し、氷のビーカーに注ぎ入れ、その後、K2CO3で塩基性化した[要注意]。その後、水性物をEtOAc(600mL)で抽出し、有機物をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。これにより、4-ブロモ-1-ヒドロキシ-2,3-ジメチル-ピリジン-1-イウムアセテート(D5)(18.12g、65.677mmol、72％収率)が得られた;
Figure 2015502395
(説明6:(4-ブロモ-3-メチル-2-ピリジル)メタノール(D6))
4-ブロモ-1-ヒドロキシ-2,3-ジメチル-ピリジン-1-イウムアセテート(これは、説明5に記載の通りに調製することができる)(18120mg、69.13mmol)のDCM(100mL)中の撹拌溶液に、無水トリフルオロ酢酸(23.89mL、171.9mmol)を滴加し、反応液を室温で8時間撹拌し、その後、追加の無水トリフルオロ酢酸(23.89mL、171.9mmol)を入れた。1日後、反応混合物を真空中で濃縮して、余分なTFAA及びDCMを除去した。その後、残渣をMeOH(200mL)で希釈し、K2CO3飽和水溶液(約100mL)を注意しながら添加した[発熱]。得られた懸濁液を3時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。その後、残渣をDCM(200mL)と水(200mL)の間で分配した。有機物を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をDCM(100mL)に溶解させ、無水トリフルオロ酢酸(23.89mL、171.9mmol)を滴加し、反応液を室温で16時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をMeOH(200mL)で希釈し、K2CO3飽和水溶液(約100mL)を注意しながら添加し、得られた懸濁液を3時間撹拌した。その後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をDCM(200mL)と水(200mL)の間で分配した。有機物を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、0％〜50％のEtOAc:イソヘキサンで溶出させるシリカ(100g SNAP)上で、Isolera装置を用いて精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮すると、(4-ブロモ-3-メチル-2-ピリジル)メタノール(D6)(7055mg、34.917mmol、50.5％収率)が黄色の固形物として得られた;
Figure 2015502395
(説明7: 4-ブロモ-3-メチル-ピリジン-2-カルバルデヒド(D7))
塩化オキサリル(2.82mL、33.37mmol)の撹拌及び冷却した(-78℃)窒素下のDCM(70mL)溶液に、ジメチルスルホキシド(5.17mL、72.81mmol)のDCM(10mL)溶液を滴加した。10分間撹拌し続けた。その後、(4-ブロモ-3-メチル-2-ピリジル)メタノール(これは、説明6に記載の通りに調製することができる)(6130mg、30.34mmol)のDCM(35mL)溶液を20分間かけて滴加した。その後、反応液を1時間撹拌しておいた。その後、トリエチルアミン(18.98mL、136.53mmol)を滴加し、反応液を室温まで1.5時間かけて温めておいた。その後、該反応液を水(約100mL)の添加によりクエンチした。有機物を分離し、追加の水(150mL)で洗浄した。有機物を、疎水性フリットを用いて乾燥させ、真空中で濃縮すると、4-ブロモ-3-メチル-ピリジン-2-カルバルデヒド(D7)(5.709g、28.541mmol、94.1％収率)が褐色の油状物として得られ、これを静置すると結晶化した。
Figure 2015502395
(説明8: 7-(ベンゼンスルホニル)-8-(4-ブロモ-3-メチル-2-ピリジル)-3-メチル-3,9-ジアザスピロ[4.4]ノナン-4-オン(D8))
3-アミノ-1-メチル-ピロリジン-2-オン(3258.49mg、28.55mmol)のメタノール(8mL)中の撹拌溶液に、4-ブロモ-3-メチル-ピリジン-2-カルバルデヒド(これは、説明7に記載の通りに調製することができる)(5710mg、28.55mmol)、フェニルビニルスルホン(4801.68mg、28.55mmol)、及びカルシウムトリフレート(482.74mg、1.43mmol)を添加した。反応液を5分間撹拌した。その後、トリエチルアミン(3.97mL、28.55mmol)を添加し[注意-わずかな発熱が観察される]、反応液を15分間撹拌した。大量の固形物が該反応液から沈殿することが観察され、これを超音波処理し、さらに15分間撹拌した。その後、固形物を濾過除去し、追加のメタノール(約10mL)で洗浄した。その後、淡いクリーム色の固形物をジエチルエーテル(10mL)で洗浄し、10分間風乾させて、無色の固形物を得、その後、MeOH(8mL)に溶解させ、フェニルビニルスルホン(4801.68mg、28.55mmol)、カルシウムトリフレート(482.74mg、1.43mmol)、及び最後にトリエチルアミン(3.97mL、28.55mmol)で処理した。その後、反応混合物を室温で16時間撹拌した。固形物を濾過除去し、Et2O(10mL)で洗浄した。その後、該固形物を15分間シンター上で風乾させると、7-(ベンゼン-スルホニル)-8-(4-ブロモ-3-メチル-2-ピリジル)-3-メチル-3,9-ジアザスピロ[4.4]ノナン-4-オン(D8)(3520mg、7.58mmol、26.5％収率)が得られた;
M/Z: 464、466(M+H+)
(説明9:(5R)-2-(4-ブロモ-3-メチル-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D9R)及び(5S)-2-(4-ブロモ-3-メチル-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D9S))
7-(ベンゼンスルホニル)-8-(4-ブロモ-3-メチル-2-ピリジル)-3-メチル-3,9-ジアザスピロ[4.4]ノナン-4-オン(これは、説明8に記載の通りに調製することができる)(3500mg、7.54mmol)の氷冷THF(5mL)溶液に、カリウムtert-ブトキシド(1691mg、15.07mmol)を添加し、反応液を1時間撹拌した。追加のKOtBu(1.7g、15.1mmol)を添加し、反応液を0℃で1時間撹拌し、室温で一晩温めておいた。該反応液を酢酸(3.45mL、60.3mmol)の添加によりクエンチし、真空中で濃縮し、シリカカラム(100g SNAP)に充填した。EtOAcを用いる溶出により、2-(4-ブロモ-3-メチル-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(1410mg、4.3762mmol、58.063％収率)が淡黄色の結晶性固形物として得られた;
Figure 2015502395
 この材料をエタノール:ヘプタン(50％、18mL)に溶解させ、キラルHPLC(ChiralPak AD-H)を用いて分離した。より速く流れるピークを含有する画分を合わせ、真空中で濃縮すると、無色の油状物の(5S)-2-(4-ブロモ-3-メチル-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D9S)(435mg、1.3501mmol)が得られ、これを静置すると結晶化した;
旋光度α[D/22]＝−112(c＝1、CHCl3)。
より遅く流れるピークを含有する画分を合わせ、真空中で濃縮すると、無色の油状物の(5R)-2-(4-ブロモ-3-メチル-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D9R)(458mg、1.4215mmol)が得られ、これを静置すると結晶化した;
旋光度α[D/22]＝＋116(c＝1、CHCl3)。
(説明10:(5R)-2-(4-ブロモ-3-メチル-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]-ノナン-6-オン(D10))
(5R)-2-(4-ブロモ-3-メチル-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(これは、説明9に記載の通りに調製することができる)(510mg、1.58mmol)のDCM(10mL)中の窒素下の0℃の撹拌溶液に、濃塩酸(0.14mL、1.58mmol)、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1341.89mg、6.33mmol)を添加した。その後、反応液を撹拌しておきながら、室温まで4時間かけて徐々に温めた。該反応液を水性NaOH(2M、10mL)の添加によりクエンチし、反応液をDCM(10mL)で希釈した。層を分離し、有機層を、疎水性フリットを用いて乾燥させた。その後、有機物を真空中で濃縮すると、所望の生成物が無色の油状物:(5R)-2-(4-ブロモ-3-メチル-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン;(D10)(403mg、0.6215mmol、39.3％収率)として、2位におけるジアステレオマーの混合物として得られた;
M/Z: 324、326(M+H+)。
(説明11:(5S)-3-(4-ブロモ-3-メチル-2-ピリジル)-8-メチル-4,8-ジアザスピロ[4.4]-ノナン-9-オン(D11))
モル比で増減されたそのエナンチオマーの代わりの(5S)-2-(4-ブロモ-3-メチル-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(これは、説明9に記載の通りに調製することができる)(431mg、1.3mmol)と他の成分とを使用することを除き、説明10の方法を適用すると、所望の生成物エピマーの混合物が無色の油状物:(5S)-3-(4-ブロモ-3-メチル-2-ピリジル)-8-メチル-4,8-ジアザスピロ[4.4]ノナン-9-オン(D11)(421mg、0.649mmol、48.5％収率)として得られた;
M/Z: 324、326(M+H+)。
(説明12: 7-(ベンゼンスルホニル)-8-(4-ブロモ-6-メチル-2-ピリジル)-3-メチル-3,9-ジアザスピロ[4.4]ノナン-4-オン(D12))
THF(5mL)中の3-アミノ-1-メチル-ピロリジン-2-オン(2.66g、23.32mmol)を、4-ブロモ-6-メチル-ピリジン-2-カルバルデヒド[CAS:448906-71-6](4.24g、21.2mmol)及び硫酸マグネシウム(3.57g、29.68mmol)のTHF(50mL)溶液に、N2下、室温で添加し、反応液を30分間撹拌した。この混合物に、ビニルスルホニルベンゼン(4.28g、25.44mmol)、次いで、酢酸銀(3.89g、23.32mmol)を添加し、反応液を5分間撹拌した。DBU(3.49mL、23.32mmol)を添加し、1時間撹拌し続けた。反応液をDCMで希釈し、濾過し、さらなるDCMで洗浄し、合わせた有機相を蒸発させると、黒色の半固形物が得られた。これをEtOAcに懸濁させ、水を添加した。残りの固形物を濾過除去し、追加のEtOAcで洗浄し、有機相と合わせた。層を分離し、有機相を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させると、黒色の油状物が得られた。
これを、100％EtOAcで溶出させるシリカ(100g SNAPカートリッジ)上で、Biotage SP4を用いて精製すると、部分精製された材料が得られ、これを、メタノールによる粉砕化により、さらに精製した。母液をSCXカラムに通し、メタノール及びメタノール中の0.5Mアンモニアで連続的に溶出させ、その後、塩基で溶出された材料を、メタノールからの結晶化により精製した。合わせた固形物は、7-(ベンゼンスルホニル)-8-(4-ブロモ-6-メチル-2-ピリジル)-3-メチル-3,9-ジアザスピロ[4.4]-ノナン-4-オン(D12)(1.36g、2.93mmol、14％収率)を含んでいた;
Figure 2015502395
(説明13: 2-(4-ブロモ-6-メチル-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D13))
7-(ベンゼンスルホニル)-8-(4-ブロモ-6-メチル-2-ピリジル)-3-メチル-3,9-ジアザスピロ[4.4]ノナン-4-オン(これは、説明12に記載の通りに調製することができる)の0℃のTHF(20mL)溶液に、THF中の1.7Mカリウムtert-ブトキシド(2.69mL、4.58mmol)を5分間かけて滴加した。反応混合物を0℃で1.5時間撹拌した。反応液を酢酸(0.26mL、4.58mmol)の添加によりクエンチし、その後、混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると、褐色の粘性物質が得られた。生成物を、イソ-ヘキサン中の40〜100％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、淡黄色の固形物(D13)(314mg)のラセミ化合物の2-(4-ブロモ-6-メチル-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オンが得られた;
Figure 2015502395
(説明14及び15: 2-[2-メチル-6-[(5S)-7-メチル-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-2-イル]-4-ピリジル]-4-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(D14S)、2-[2-メチル-6-[(5R)-7-メチル-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-2-イル]-4-ピリジル]-4-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(D14R)、2-[2-メチル-6-[(5S)-7-メチル-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-2-イル]-4-ピリジル]-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(D15S)、及び2-[2-メチル-6-[(5R)-7-メチル-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-2-イル]-4-ピリジル]-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(D15R))
2-(4-ブロモ-6-メチル-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(これは、説明13に記載の通りに調製することができる)(180mg、0.5600mmol)の1,2-ジメトキシエタン(3mL)及び水(1mL)溶液に、2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(182.56mg、0.6100mmol)及び炭酸ナトリウム(177.65mg、1.68mmol)を添加した。反応混合物を窒素で脱気し、その後、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(19.61mg、0.0300mmol)で処理した。反応液を、マイクロ波中、120℃で15分間加熱した。反応混合物をジクロロメタン及び水で希釈した。層の分離後、水相をジクロロメタンで再抽出し、合わせた有機相を疎水性フリットに通した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、2-[2-メチル-6-(7-メチル-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-2-イル)-4-ピリジル]-4-(トリフルオロメチル)-ベンゾニトリル(D14)が無色の固形物(74mg)として得られた;
M/Z: 413(M+H+)。
酢酸エチル中の0〜20％メタノールによるカラムのさらなる溶出により、(2-[2-メチル-6-(7-メチル-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-2-イル)-4-ピリジル]-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(D15)が無色の固形物(107mg)として得られた;
M/Z: 431(M+H+)。
第二のバッチのD14(190mg、0.4600mmol)をヘプタン(26mL)中の20％エタノールに溶解させ、10％EtOH/ヘプタンで溶出させるChiralpak AD-H分取カラムに通した。溶出する第一の異性体2-[2-メチル-6-[(5R)-7-メチル-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]-ノン-1-エン-2-イル]-4-ピリジル]-4-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(D14R)は、無色の固形物(55mg)として単離された;
旋光度α[D/22]＝＋48.9(c＝0.715、CHCl3)。
溶出する第二の異性体2-[2-メチル-6-[(5S)-7-メチル-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-2-イル]-4-ピリジル]-4-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(D14S)は、無色の固形物(57mg)として単離された;
旋光度α[D/22]＝−47.3(c＝0.55、CHCl3)。
第二のバッチのD15(325mg、0.76mmol)をヘプタン(21mL)中の20％エタノールに溶解させ、20％EtOH/ヘプタンで溶出させるAD-Hキラル分取カラムに通した。溶出する第一の異性体2-[2-メチル-6-[(5R)-7-メチル-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-2-イル]-4-ピリジル]-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(D15R)は、無色の固形物(120mg)として単離された;
旋光度α[D/22]＝＋73.6(c＝0.72、CHCl3)。
溶出する第二の異性体2-[2-メチル-6-[(5S)-7-メチル-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-2-イル]-4-ピリジル]-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(D15S)は、淡黄色の固形物(126mg)として単離された;
旋光度α[D/22]＝−70.2(c＝0.755、CHCl3)。
(説明16: 3-(ベンゼンスルホニル)-7-メチル-2-[6-メチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(D16))
PdCl2(Ph3P)2(128.4mg、0.1800mmol)を、4-トリフルオロメチルフェニル-ボロン酸(365.03mg、1.92mmol)、炭酸ナトリウム(582.01mg、5.49mmol)、及び7-(ベンゼン-スルホニル)-8-(4-ブロモ-6-メチル-2-ピリジル)-3-メチル-3,9-ジアザスピロ[4.4]ノナン-4-オン(これは、説明12に記載の通りに調製することができる)(850mg、1.83mmol)のDME(12mL)及び水(4mL)中の脱気混合物中に、N2下、マイクロ波バイアル中で添加し、反応液を、マイクロ波中、120℃で1時間加熱した。混合物を水/EtOAcで希釈し、濾過し、相を分離した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させると、薄褐色の固形物が得られた。これを、0〜10％MeOH/EtOAcで溶出させる、Biotage SP4、25g SNAPカートリッジを用いて精製すると、3-(ベンゼンスルホニル)-7-メチル-2-[6-メチル-4-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(D16)(1g、1.8883mmol)がオフホワイト色の固形物(微量の不純物を含む)として得られた;
Figure 2015502395
(説明17:(5S)-8-メチル-3-[6-メチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-4,8-ジアザスピロ[4.4]ノン-3-エン-9-オン(D17S)及び(5R)-8-メチル-3-[6-メチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-4,8-ジアザスピロ[4.4]ノン-3-エン-9-オン(D17R))
カリウムtert-ブトキシド(2.22mL、3.78mmol)を、3-(ベンゼン-スルホニル)-7-メチル-2-[6-メチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(これは、説明16に記載の通りに調製することができる)(1g、1.89mmol)のTHF(20mL)溶液に、0℃で、N2下で滴加し、反応液を0℃で1時間撹拌した。酢酸(0.22mL、3.78mmol)を添加し、反応液を5分間撹拌した。固形物を濾過除去し、溶媒を蒸発させると、粗油状物が得られた。これを、EtOAc中の0〜10％MeOHで溶出させる、Biotage SP4、25g SNAPカートリッジを用いて精製すると、7-メチル-2-[6-メチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(641mg、1.4892mmol、78.9％収率)が淡黄色の油状物として得られた;
Figure 2015502395
 この材料の個別のバッチ(10mLの30％EtOH/ヘプタンに溶解している766mg)を、10％EtOH/ヘプタンで溶出させるChiralpak AD-H分取カラムを用いるキラルHPLCにより精製した。溶出する第一の異性体を含有する画分を濃縮すると、無色の泡状物質(D17S)(234mg)が得られた;
旋光度α[D/22]＝−80.0(c＝1、CHCl3)。
より遅く溶出する異性体を含有する画分を濃縮すると、9％の不純物を含むが、他の異性体を含まない、無色の固形物(D17R)(130mg)が得られた;
旋光度α[D/22]＝＋81.5(c＝1、CHCl3)。
(説明18:(2S)-2-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-7-メチル-1,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D18))
(5S)-2-(4-ブロモ-ピリジン-2-イル)-7-メチル-1,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(これは、説明3に記載の通りに調製することができる)(460mg、1.4927mmol)の無水MeCN(3mL)中の室温の撹拌溶液を仕込んだスミスマイクロ波チューブに、2-フルオロフェニルボロン酸(250.63mg、1.7912mmol)、炭酸ナトリウム(348.06mg、3.28mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(52.39mg、0.0700mmol)、及び水(1mL)を添加した。該チューブを密閉し、窒素でフラッシュした。反応混合物を、マイクロ波により、150℃で30分間加熱した。反応混合物を蒸発させると、褐色の粗残渣が得られた。これを、イソ-ヘキサン(10〜100％)中の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィー(25gのSiO2)により精製した。所望の画分の蒸発により、(2S)-2-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-7-メチル-1,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D18)(465mg、1.438mmol、96.3％収率)が濃い琥珀色の油状物として得られた;
旋光度α[D/22]＝−76(c＝1、CHCl3)
(説明19:(5S)-2-(4-ブロモ-2-ピリジル)-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D19S)及び(5R)-2-(4-ブロモ-2-ピリジル)-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D19R))
3-アミノピロリジン-2-オン(2.83g、28.22mmol)のメタノール(100mL)懸濁液に、4-ブロモピコリンアルデヒド(5g、26.88mmol)及び4Aモレキュラシーブ(20g、26.88mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、その後、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮すると、3-[(E)-(4-ブロモ-2-ピリジル)メチレンアミノ]ピロリジン-2-オンが褐色の粘性物質(3.09g、11.53mmol)として得られた。これをTHF(120mL)に溶解させ、フェニルビニルスルホン(1.94g、11.53mmol)、酢酸銀(1.92g、0.59mL、11.53mmol)、及びDBU(1.72mL、11.53mmol)で処理した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、その後、セライトのパッドに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、褐色の泡状物質(9.53g)が得られた。これをTHF(120mL)に0℃で溶解させ、THF中の1.7Mカリウムtert-ブトキシド(51.93mL、88.28mmol)で5分間かけて滴下処理した。反応混合物を0℃で1.5時間撹拌した。反応液を酢酸(5.04mL、88.28mmol)の添加によりクエンチし、その後、濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると、褐色の粘性物質が得られた。生成物を、酢酸エチル中の0〜10％メタノールで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、2-(4-ブロモ-2-ピリジル)-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オンがオレンジ色の固形物(830mg)として得られた;
M/Z: 294、296(M+H+)。
このラセミ材料の個別の調製物を、30％EtOH/ヘプタンで溶出させるChiralpak AD-H分取カラムを用いるキラルクロマトグラフィーにより分割した。最初に溶出した異性体(5R)-2-(4-ブロモ-2-ピリジル)-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D19R)は、淡黄色の固形物(599mg)として単離された;
旋光度α[D/22]＝＋8.5(c＝1.15、CHCl3)。より遅い異性体(5S)-2-(4-ブロモ-2-ピリジル)-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D19S)は、淡黄色の固形物(661mg)として単離された;
旋光度α[D/22]＝−107.8(c＝1.15、CHCl3)
(説明20:(5S)-2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D20))
(5S)-2-(4-ブロモ-2-ピリジル)-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(これは、説明19に記載の通りに調製することができる)(200mg、0.6800mmol)の1,2-ジメトキシエタン(3mL)及び水(1mL)溶液に、[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-ボロン酸(142.05mg、0.7500mmol)及び炭酸ナトリウム(216.2mg、2.04mmol)を添加した。反応混合物を窒素で脱気し、その後、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(23.86mg、0.0300mmol)で処理した。反応混合物を、マイクロ波中、120℃で50分間加熱し、その後、冷却し、ジクロロメタン及び水で希釈した。層の分離後、水相をジクロロメタンで再抽出し、合わせた有機相を疎水性フリットに通した。溶媒を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル中の0〜20％メタノールで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、(5S)-2-[4-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D20)が淡黄色の固形物(181mg)として得られた;
Figure 2015502395
(説明21: 4-ブロモ-5-メチル-ピリジン-2-カルバルデヒド(D21))
ジメチルスルホキシド(0.85mL、12.02mmol)のDCM(10mL)溶液を、5分間かけて、塩化オキサリル(0.47mL、5.51mmol)のDCM(20mL)溶液に、-78℃で、N2雰囲気下で滴加した(気体が発生した)。10分間撹拌し続けた。この溶液に、DCM(2mL)中の(4-ブロモ-5-メチル-2-ピリジル)メタノール[CAS:820224-83-7](1.01g、5.01mmol)を10分間かけて滴加した。その後、さらに10分間撹拌し続けた。トリエチルアミン(3.13mL、22.54mmol)を滴加し、5分間撹拌し続け、その後、反応液を室温に温めておいた。水を添加し、相を疎水性フリットに通すことにより分離した。有機相を蒸発させると、暗褐色の固形物が得られ、これを真空下で一晩乾燥させた(795mg)。これを、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(イソヘキサン中の0〜100％EtOAc)により精製すると、4-ブロモ-5-メチル-ピリジン-2-カルバルデヒド(D21)(619mg、3.0945mmol、61.8％収率)がオレンジ色の結晶性固形物として得られた;
Figure 2015502395
(説明22: 3-[(E)-(4-ブロモ-5-メチル-2-ピリジル)メチレンアミノ]-1-メチル-ピロリジン-2-オン(D22))
4-ブロモ-5-メチル-ピリジン-2-カルバルデヒド(これは、説明21に記載の通りに調製することができる)(200mg、1mmol)及び3-アミノ-1-メチル-ピロリジン-2-オン(125.55mg、1mmol)の乾燥DCM(2mL)溶液に硫酸マグネシウム(299.96mg、2.5mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。
反応混合物を濾過し、濾液をブラインで洗浄し、疎水性フリットに通し、クリーム色の固形物の3-[(E)-(4-ブロモ-5-メチル-2-ピリジル)メチレンアミノ]-1-メチル-ピロリジン-2-オン(D22)(257mg、0.8678mmol、86.8％収率)になるまで蒸発させた;
Figure 2015502395
(説明23:(5S)-2-(4-ブロモ-5-メチル-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(23S)及び(5R)-2-(4-ブロモ-5-メチル-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]-ノン-1-エン-6-オン(23R))
3-[(E)-(4-ブロモ-5-メチル-2-ピリジル)メチレンアミノ]-1-メチル-ピロリジン-2-オン(これは、説明22に記載の通りに調製することができる)(4631mg、16.41mmol)のMeCN(50mL)懸濁液にメタノール(5mL)を添加すると、溶液が得られた。これに、ビニルスルホニルベンゼン(3036.64mg、18.05mmol)、酢酸銀(4.1g、1.26mL、24.62mmol)、及び最後にDBU(2.7mL、18.05mmol)を添加した。混合物を光の非存在下で一晩撹拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、濾液を蒸発させると、暗褐色の粘性物質(7621.4mg)が得られた。これをTHF(75mL)に溶解させ、これにTHF中のカリウムtert-ブトキシド(28.96mL、49.24mmol)を添加した。混合物を室温で30分間にわたって撹拌し、その後、酢酸(2.82mL、49.24mmol)の添加によりクエンチした。混合物を珪藻土で濾過した。濾液を褐色のシロップ(11.742g)になるまで蒸発させた。これを、カラムクロマトグラフィー(1％濃アンモニア水を含むEtOAc)を用いて精製すると、ラセミ化合物が1.749gの褐色の発泡性固形物として得られた;
Figure 2015502395
 エナンチオマーを、Chiralpak IAカラム(30:70のEtOH:ヘプタン)を用いるキラル分取HPLCにより分離すると、速く溶出するエナンチオマー(5R)-2-(4-ブロモ-5-メチル-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]-ノン-1-エン-6-オン(D23R)(539mg);
旋光度α[D/22]＝＋81(c＝1、CHCl3)
遅く溶出するエナンチオマー:(5S)-2-(4-ブロモ-5-メチル-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D23S)(560mg);
旋光度α[D/22]＝−77(c＝1、CHCl3)
が得られた。
(説明24: 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-メチル-プロパン酸(D24))
2-アミノ-2-メチル-プロパン酸(10g、96.97mmol)の水(75mL)溶液に、トリエチルアミン(13.48mL、96.97mmol)を添加し、次いで、ベンジル(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)カルボネート(24.17g、96.97mmol)のMeCN(30mL)溶液を滴加した。添加中、pHをモニタリングし、その後、トリエチルアミン(1.5mL)でpH 7〜8に調整した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をMeCNの除去により濃縮した。水性物に飽和水性重炭酸ナトリウム(2mL)を添加し、これにより、懸濁液が得られた。これを濾過し、固形物を取っておいた。濾液をエーテルで抽出した(3回)。水相を約1M水性硫酸水素カリウムでpH 3に酸性化し、その後、EtOAc中に抽出した(3回)。合わせたEtOAc抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-メチル-プロパン酸(D24)が18.001gのろう状の白色の固形物として得られた;
Figure 2015502395
(説明25:エチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-メチル-プロパノエート(D25))
2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-メチル-プロパン酸(これは、説明24に記載の通りに調製することができる)(5000mg、21.08mmol)のトルエン(50mL)溶液に、エタノール(5mL)及びp-トルエンスルホン酸(400.89mg、2.11mmol)を添加した。溶液を80℃で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をEtOAcに溶解させ、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。水相をEtOAc中に逆抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、表題化合物が薄黄色の油状物(4.667g)として得られた;
Figure 2015502395
(説明26:ベンジル N-(1,1-ジメチル-2-オキソ-エチル)カルバメート(D26))
エチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-メチル-プロパノエート(これは、説明25に記載の通りに調製することができる)(4667mg、17.59mmol)の-78℃に冷却したトルエン(100mL)溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中、1M)(61.57mL、61.57mmol)を細いストリームとして約2分間かけて添加した。混合物を-78℃で30分間にわたって撹拌し、その後、0℃に温めておき、1.5時間にわたって撹拌した。反応混合物をロシェル塩の飽和溶液の添加によりクエンチした。クエンチした混合物を1時間にわたって撹拌し、その後、エーテル中に抽出した(3回)。合わせたエーテル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、透明な油状物になるまで蒸発させた。該油状物をDCM(60mL)に溶解させ、4Aモレキュラシーブ(4g)及び重クロム酸ピリジニウム(16544.34mg、43.98mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、濾液を暗褐色の油状物になるまで蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(イソヘキサン中の20％EtOAc)による精製により、ベンジル N-(1,1-ジメチル-2-オキソ-エチル)カルバメート(D26)(1840mg、8.3164mmol、47.3％収率)が透明な油状物として得られた;
Figure 2015502395
(説明27:メチル 4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-メチル-ペント-2-エノエート(D27))
ベンジル N-(1,1-ジメチル-2-オキソ-エチル)カルバメート(これは、説明26に記載の通りに調製することができる)(1740mg、7.86mmol)のDCM(70mL)溶液に、メチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ジメトキシホスホリル-アセテート(4675.23mg、15.73mmol)及びDBU(2.35mL、15.73mmol)を添加した。該溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、DCM中に抽出した。合わせた抽出物を疎水性フリットに通すと、淡黄色の油状物(4.843g)が得られた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(イソ-ヘキサン中の0〜100％EtOAc)による精製により、メチル 4-(ベンジルオキシ-カルボニルアミノ)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-メチル-ペント-2-エノエート(D27)(2499mg、6.3677mmol、81％収率)が透明な油状物として得られた;
Figure 2015502395
(説明28: tert-ブチル N-(5,5-ジメチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)カルバメート(D28))
メチル 4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-メチル-ペント-2-エノエート(これは、説明27に記載の通りに調製することができる)(2499mg、6.37mmol)のメタノール(125mL)溶液を、完全水素流下、25℃で、H-Cube上の10％Pd/Cカートリッジに通した。該メタノール溶液を蒸発させると、tert-ブチル N-(5,5-ジメチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)カルバメート(D28)(1307mg、5.7252mmol、89.9％収率)が得られた;
Figure 2015502395
(説明29: 3-アミノ-5,5-ジメチル-ピロリジン-2-オン塩酸塩(D29))
tert-ブチル N-(5,5-ジメチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)カルバメート(これは、説明28に記載の通りに調製することができる)(1307mg、5.73mmol)のDCM(5mL)溶液に、ジオキサン中の4M HCl(2.86mL、11.45mmol)を添加した。該溶液(これは直ちに気体を発生し始めた)を室温で1時間にわたって撹拌した。反応混合物が大量に沈殿した。それをエーテル(約50mL)で希釈し、固形物を真空下で濾過し、エーテルで洗浄し、真空オーブン中で乾燥させると、3-アミノ-5,5-ジメチル-ピロリジン-2-オン塩酸塩(917mg、5.5701mmol、97.3％収率)が白色の固形物として得られた;
Figure 2015502395
(説明30:(5R)-2-(4-ブロモ-2-ピリジル)-8,8-ジメチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D30R)及び(5S)-2-(4-ブロモ-2-ピリジル)-8,8-ジメチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D30S))
3-アミノ-5,5-ジメチル-ピロリジン-2-オン塩酸塩(これは、説明29に記載の通りに調製することができる)(817mg、4.96mmol)のDCM(40mL)懸濁液に、トリエチルアミン(1.38mL、9.93mmol)を添加すると、溶液が得られた。これに、硫酸マグネシウム(2986.02mg、24.81mmol)及び4-ブロモピリジン-2-カルバルデヒド(923.1mg、4.96mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水で洗浄し、疎水性フリットに通し、黄色の固形物になるまで蒸発させた。これをMeCN(40mL)に溶解させ、これに、ビニルスルホニルベンゼン(834.92mg、4.96mmol)、酢酸銀(8.28g、0.25mL、4.96mmol)、及びDBU(0.74mL、4.96mmol)を添加した。混合物を光の非存在下で3時間撹拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、濾液を褐色の粘性物質になるまで蒸発させた。これをTHF(16mL)に溶解させ、この溶液に、THF中の1.7Mカリウムtert-ブトキシド(8.76mL、14.89mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸(1.42mL、24.82mmol)の添加によりクエンチし、混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)による精製により、褐色の固形物が得られ、これを真空下で乾燥させた(369mg)。この材料の個別に調製された試料を、キラル分取HPLC ChiralPak AD-Hカラム(30:70のEtOH:ヘプタン)により分離すると、より速く溶出する異性体の(5R)-2-(4-ブロモ-2-ピリジル)-8,8-ジメチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D30R);
旋光度α[D/22]＝＋122(c＝1、CHCl3)
遅く溶出する異性体の(5S)-2-(4-ブロモ-2-ピリジル)-8,8-ジメチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D30S);
旋光度α[D/22]＝−119(c＝1、CHCl3)
が得られた。
(説明31:(5R)-3-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-4,9-ジアザスピロ[4.5]デク-3-エン-10-オン(D31R)及び(5S)-3-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-4,9-ジアザスピロ-[4.5]デク-3-エン-10-オン(D31S))
3-アミノピペリジン-2-オン(1.77g、15.51mmol)のDCM(50mL)中の部分可溶性懸濁液を硫酸マグネシウム(5.58g、46.52mmol)、次いで、4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-カルバルデヒド[Waterstone](3.76g、14.97mmol)のDCM(50mL)溶液で処理した。混合物を一晩撹拌し、濾過し、濾液を蒸発させると、オレンジ色の泡状物質(5.27g)が得られた。これをMeCN(150mL)に溶解させ、この溶液に、フェニルビニルスルホン(4.24g、25.19mmol)、酢酸銀(3.80g、1165.63mL、22.76mmol)、及びDBU(2.27mL、15.17mmol)を添加した。混合物を光の非存在下で2時間にわたって撹拌し、その後、珪藻土で濾過し、濾液を極暗褐色の粘性物質になるまで蒸発させ、これを、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM中の0〜20％MeOHで溶出させる)にかけると、暗褐色の固形物(2.606g)が得られた。この材料の0℃に冷却したTHF(25mL)溶液に、THF(8.92mL、15.16mmol)中のカリウムtert-ブトキシドを5分間かけて滴加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、その後、室温で3時間撹拌した。さらに1回分のカリウムtert-ブトキシドを添加し(2.97mL、1当量)、混合物を2時間撹拌した。反応混合物を酢酸(2mL)でクエンチし、蒸発させた。残渣を水と酢酸エチルの間で分配し、飽和水性重炭酸ナトリウムで塩基性化した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、褐色の固形物(1.649g)が得られた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中の0〜5％MeOH)により精製すると、黄褐色の固形物(512mg)が得られた;
Figure 2015502395
 エナンチオマーをキラル分取HPLC(30:70のEtOH:ヘプタン)により分離すると、速い異性体の(5S)-3-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-4,9-ジアザスピロ[4.5]デク-3-エン-10-オン(D31S)(199mg、0.533mmol、10.5％収率);
旋光度α[D/22]＝＋98(c＝1、CHCl3)
遅い異性体の(5R)-3-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-4,9-ジアザスピロ[4.5]デク-3-エン-10-オン(D31R)(199mg、0.533mmol、10.5％収率);
旋光度α[D/22]＝−98(c＝1、CHCl3)
が得られた。
(説明32:(5R)-7-メチル-2-(6-メチル-2-ピリジル)-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D32R)及び(5S)-7-メチル-2-(6-メチル-2-ピリジル)-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D32S))
3-アミノ-1-メチル-ピロリジン-2-オン(9.52g、83.38mmol)のTHF(40mL)溶液に、硫酸マグネシウム(10035.85mg、83.38mmol)及び6-メチルピリジン-2-カルバルデヒド(10.1g、83.38mmol)を添加し、反応液を16時間撹拌した。該反応液を濾過し、真空中で濃縮した。これにTHF(40mL)を添加し、その後、フェニルビニルスルホン(14024.51mg、83.38mmol)を添加した。その後、酢酸銀(139.16mg、0.8300mmol)を添加し、反応液を氷浴に入れた。その後、室温に温めておきながら、反応液を6時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、メタノールを添加し、再び蒸発させ、乾燥THF(120mL)に溶解させ、氷浴中で冷却し、カリウムtert-ブトキシド(16.3g、145.26mmol)を少しずつ添加した。反応液を酢酸(9.55mL、166.75mmol)の添加によりクエンチした。その後、反応液を真空中で濃縮し、DCM(500mL)に溶解させ、その後、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。固形材料をアセトンから再結晶化させた。濾液及び母液を、EtOAc中のMeOHの勾配で溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、熱いアセトンから結晶化させた。合計13.1g(85％収率)のラセミ化合物の8-メチル-3-(6-メチル-2-ピリジル)-4,8-ジアザスピロ[4.4]ノン-3-エン-9-オンが得られた;
M/Z: 244(M+H+)。
ラセミ材料の一部(3.0g)を60mLの50％(EtOH:MeOH 1:1):50％ヘプタン(50mg/mL)に溶解させ[若干の加熱及び超音波処理を必要とする]、chiralpak ADカラム上で20％(1:1のEtOH:MeOH):80％ヘプタンを用いるキラルHPLCを用いて分離した。これにより、第一の溶出生成物(5S)-7-メチル-2-(6-メチル-2-ピリジル)-1,7-ジアザスピロ[4.4]-ノン-1-エン-6-オン(D32S)(1284mg、5.2774mmol、42.3％収率)が得られた;
旋光度α[D/22]＝−136(c＝1、CHCl3)。
第二の溶出ピークである(5R)-7-メチル-2-(6-メチル-2-ピリジル)-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D32R)(1254mg、5.1541mmol、41.4％収率)が単離された;
旋光度α[D/22]＝＋128(c＝1、CHCl3)。
(説明33:(5R)-2-[4-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D33R))
マイクロ波バイアルに、(5R)-7-メチル-2-(6-メチル-2-ピリジル)-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(これは、説明32に記載の通りに調製することができる)(100mg、0.4100mmol)、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジル(11.03mg、0.0400mmol)、ビス(ピナコラート)-ジボロン(156.55mg、0.6200mmol)、及び(1,5-シクロオクタジエン)(メトキシ)イリジウム(I)二量体(13.62mg、0.0200mmol)を添加した。該マイクロ波バイアルを密閉し、排気し、窒素を3回充填した。その後、1,2-ジメトキシエタン(2mL)を添加し、反応液を、マイクロ波中、120℃で10分間加熱した。容器を冷却し、炭酸ナトリウム(217.81mg、2.06mmol)の水(1mL)溶液、次いで、1-ブロモ-4-フルオロベンゼン(0.06mL、0.5100mmol)、及び最後に1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-二塩化パラジウム(II)-ジクロロメタン錯体(16.82mg、0.0200mmol)を添加した。その後、反応液を再密閉し、マイクロ波中、130℃で10分間加熱した。冷却した反応混合物をEtOAc(15mL)と水(10mL)の間で分配した。有機物を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカ(10g SNAPカラム)に充填し、これを、0％〜16％のMeOH:EtOAcで溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮すると、(5R)-2-[4-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D33R)(65mg、0.1927mmol、46.9％収率)が無色の油状物として得られた;
Figure 2015502395
(説明34: 5-フルオロ-2-メチル-4-ニトロ-1-オキシド-ピリジン-1-イウム(D34))
0℃に冷却した濃硫酸(20mL)と濃硝酸(10mL)の硝化混合物に、5-フルオロ-2-メチル-1-オキシド-ピリジン-1-イウム[CAS:45673-79-8](5303mg、41.72mmol)の硫酸(5mL)溶液を添加した。該溶液を室温に温めておき、30分間撹拌し、その後、110℃に加熱し、5時間撹拌した。反応混合物を冷却し、氷上に注いだ。水溶液を固形炭酸ナトリウムで塩基性にすると、沈殿が生じた。混合物を室温で一晩静置した。該混合物を濾過し、固形物を取っておいた。濾液をDCM中に抽出し(3回)、合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、黄色の固形物(1.183g)が得られた。最初に濾過除去された固形物をDCM(約300mL)とともに撹拌し、その後、濾過した。濾液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、黄色の固形物(3.76g)が得られた。合わせた固形物は、5-フルオロ-2-メチル-4-ニトロ-1-オキシド-ピリジン-1-イウム(D34)(4.943g、28.72mmol、68.8％収率)を含んでいた;
Figure 2015502395
(説明35及び36:(5R)-2-(4-ブロモ-5-フルオロ-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D35R),(5S)-2-(4-ブロモ-5-フルオロ-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D35S)及び2-(4-ブロモ-5-tert-ブトキシ-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D36))
2,3-ジメチル-4-ニトロ-1-オキシド-ピリジン-1-イウムの代わりに5-フルオロ-2-メチル-4-ニトロ-1-オキシド-ピリジン-1-イウム(これ自体、説明34の記載を用いて調製することができる)を使用することを除き、説明5、6、及び7の方法を順次適用することにより、アルデヒドの4-ブロモ-5-フルオロ-ピリジン-2-カルバルデヒドを調製した。このアルデヒド(2889mg、14.16mmol)のDCM(50mL)溶液に、3-アミノ-1-メチル-ピロリジン-2-オン(1778.22mg、15.58mmol)及び硫酸マグネシウム(8521.13mg、70.81mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、3-[(E)-(4-ブロモ-5-フルオロ-2-ピリジル)メチレンアミノ]-1-メチル-ピロリジン-2-オン(3997mg、13.318mmol、94.0％収率)が白色の固形物として得られた。この材料(3997mg、13.32mmol)のMeCN(70mL)懸濁液に、THF(100mL)を添加した。この溶液に、ビニルスルホニル-ベンゼン(2240.22mg、13.32mmol)、酢酸銀(2.22g、13.32mmol)、及び最後にDBU(1.99mL、13.32mmol)を添加した。混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をTHF(70mL)に溶解させ、THF中の1.7Mカリウムtert-ブトキシド(23.5mL、39.95mmol)を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸(3.81mL、66.59mmol)の添加によりクエンチした。得られた沈殿物をセライトで濾過し、濾液を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc中の0〜10％MeOH)に対して処理すると、褐色の油状物(1.894g)が得られた。これを、(10:10:80のMeOH:EtOH:ヘプタン)を用いるキラル分取クロマトグラフィーにかけた。4つのピークが、7.39分で23％、8.01分で26％、9.50分で25％、12.49分で25％観察された。最初の2つのピークは、大規模に(at scale)共溶出し、これらを合わせると、2-(4-ブロモ-5-tert-ブトキシ-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D36)が得られた;
Figure 2015502395
 ピーク3:(5S)-2-(4-ブロモ-5-フルオロ-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D35S)、NMRによりピーク4と同一;
旋光度α[D/22]＝−80(c＝1、CHCl3)。
ピーク4:(5R)-2-(4-ブロモ-5-フルオロ-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D35R)
Figure 2015502395
 旋光度α[D/22]＝＋73(c＝1、CHCl3)
(説明37:(5S)-2-[5-tert-ブトキシ-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D37S)及び(5R)-2-[5-tert-ブトキシ-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D37R))
2-(4-ブロモ-5-tert-ブトキシ-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(これは、説明36に記載の通りに調製することができる)(605mg、1.59mmol)の1,2-ジメトキシエタン(16mL)溶液に、水(4mL)、[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸(332.38mg、1.75mmol)、及び炭酸ナトリウム(505.87mg、4.77mmol)を添加した。混合物を窒素流で脱気し、ビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)ジクロリド(55.83mg、0.0800mmol)を添加した。混合物を120℃まで15分間かけてマイクロ波中で加熱した。反応混合物をDCM及び少量の水で希釈し、相を疎水性フリットで分離した。有機濾液を蒸発させると、褐色の粘性物質(798mg)が得られた。カラムクロマトグラフィー(EtOAc中の0〜10％MeOH)により、2-[5-tert-ブトキシ-4-[4-(トリフルオロ-メチル)-フェニル]-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(263mg、0.5904mmol、37.1％収率)が黄色の泡状物質として得られた;
Figure 2015502395
 異性体をキラル分取HPLCにより分離すると、より速く流れる異性体:(5R)-2-[5-tert-ブトキシ-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D37R);
旋光度α[D/22]＝＋78(c＝1、CHCl3)
より遅い異性体:(5S)-2-[5-tert-ブトキシ-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D37S);
旋光度α[D/22]＝−65(c＝1、CHCl3)
が得られた。
NMRにより、不純物が(D37S)中に存在することが示されたが、この材料を次の工程で使用した。
(説明38: 2-[5-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロ-フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(D38))
乾燥したスミスマイクロ波容器中の2-ブロモ-4-(ジフルオロメトキシ)-1-フルオロ-ベンゼン[CAS:1261475-23-3](730mg、3.0289mmol)の無水DMSO(5mL)溶液に、ビス(ピナコラート)ジボロン(922.99mg、3.6347mmol)、酢酸カリウム(743.16mg、7.5723mmol)、及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-二塩化パラジウム(II)(221.62mg、0.3029mmol)を添加した。該反応容器を密閉し、窒素でパージした。反応混合物を100℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に温めておき、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過した。濾液を蒸発させ、得られた粗油状残渣を、イソ-ヘキサン中の酢酸エチル(0〜10％)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィー(50gシリカ)により精製した。所望の画分の蒸発により、2-[5-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロ-フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(D38)(400mg、1.3886mmol、45.8％収率)が油状物として得られた。該材料を、それ以上精製することなく使用した。
(説明39:ベンジル N-(2-オキソピロリジン-3-イル)カルバメート(D39))
3-アミノピロリジン-2-オン(2.70g、27mmol)の周囲温度の水(36mL)溶液に、トリエチルアミン(4.12mL、29.7mmol、1.1当量)を添加し、次いで、15分間かけてN-(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(7.4g、29.7mmol、1.1当量)のMeCN(20mL)溶液を滴加した。混合物を室温で22時間撹拌した。該混合物を蒸発させ、残渣を0.5M水性NaOH(500mL)とDCM(600mL)の間で分配した。水性画分をDCM(2×250mL)でさらに抽出し、合わせた有機抽出物を水(300mL)で逆洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、クリーム色の固形物になるまで蒸発させ、これを濾過し、乾燥させ、蒸発させ、その後、エーテル(50mL)で0.5時間粉砕化し、その後、室温で2時間乾燥させると、ベンジル N-(2-オキソピロリジン-3-イル)カルバメート(D39) 4.4g(70％)が得られた;
M/Z: 235(M+H+)
(説明40:ベンジル N-[2-オキソ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロリジン-3-イル]カルバメート(D40))
ベンジル N-(2-オキソピロリジン-3-イル)カルバメート(これは、説明39に記載の通りに調製することができる)(0.5g、2.13mmol)の乾燥DMF(6mL)中の撹拌溶液に、3等分にして、NaHの60％油中分散液(90mg、2.25mmol)を5分間かけてN2下で添加した。55分間撹拌した後、2-(クロロメトキシ)エチル-トリメチル-シラン(0.42mL、2.35mmol)を12分間かけて滴加した。該溶液を、N2下、周囲温度で19時間撹拌した。反応液を飽和水性NH4Cl溶液(2mL)の添加によりクエンチした。混合物を蒸発させ、トルエン(3×100mL)から再蒸発させた。残渣をDCM(30mL)と水(30mL)の間で分配した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、油状固形物になるまで蒸発させた。該材料をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し:それをトルエン(6mL)に溶解させ、該溶液を50gカートリッジに適用し、その後、これを、Biotage SP4システムで、EtOAc/イソ-ヘキサン(30〜100％)の勾配で溶出させた。関連画分をプールし、蒸発させると、ベンジル N-[2-オキソ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロリジン-3-イル]カルバメート(D40)が無色の油状物として得られ、これを、真空下、室温で2時間乾燥させると、170mgが得られた;
Figure 2015502395
(説明41: 3-アミノ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロリジン-2-オン(D41))
10％Pd/Cペースト(1g、0.4400mmol)、ベンジル N-[2-オキソ-1-(2-トリメチルシリルエトキシ-メチル)-ピロリジン-3-イル]カルバメート(これは、説明40に記載の通りに調製することができる)(7.2g、19.8mmol)、及びギ酸アンモニウム(3.7g、58.6mmol)のメタノール(400mL)懸濁液を、55℃のブロック温度で、N2下、2時間加熱した。反応液を周囲温度に冷却し、N2下でセライトに通して濾過し、MeOH(2×25mL)で洗浄した。濾液を無色の油状物になるまで蒸発させた。油状物をDCM(75mL)と水(75mL)の間で分配した。後者を、DCM(5×50mL)、その後、DCM/MeOH(9:1)(2×50mL)で再抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、無色の油状物になるまで蒸発させ、これを、室温で、真空下、14時間乾燥させると、2.7gの3-アミノ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロリジン-2-オン(D41)(11.7mmol＝59％収率)が得られた;
Figure 2015502395
(説明42: 2-(4-ブロモ-6-メチル-2-ピリジル)-7-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D42)、(5R)-2-(4-ブロモ-6-メチル-2-ピリジル)-7-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D42R)、及び(5S)-2-(4-ブロモ-6-メチル-2-ピリジル)-7-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D42S))
(方法A)
3Aモレキュラシーブ(25g、14.5mmol)を撹拌棒入りの250mL RBフラスコに量り入れた。フラスコを、10分間、真空下、ホットエアガンで加熱して、該シーブを乾燥させた。フラスコが冷めると、3-アミノ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピロリジン-2-オン(これは、説明41に記載の通りに調製することができる)(3.34g、14.5mmol)の乾燥DCM(60mL)溶液をN2下で添加し、4-ブロモ-6-メチル-ピリジン-2-カルバルデヒド[CAS:448906-71-6](2.9g、14.5mmol)をフラスコに添加した。混合物を、N2下、周囲温度で16時間穏やかに撹拌した。反応液を吸引下で濾過して、該シーブを除去し、それらを乾燥DCM(4×25mL)で洗浄した。濾液を褐色の油状物になるまで蒸発させ、これを、室温で、真空下、1時間乾燥させた。残渣を乾燥THF(60mL)に溶解させ、N2下のこの撹拌溶液に、ビニルスルホニルベンゼン(2.44g、14.5mmol)、その後、酢酸銀(2.42g、0.74mL、14.5mmol)を添加した。混合物をホイルに包み、周囲温度で3分間撹拌した。さらに3分後、DBU(2.17mL、14.5mmol)を3分間かけて滴加し、混合物を、N2下、周囲温度で3時間撹拌しておいた。反応液を吸引下でセライトに通して濾過し、THF(100mL)で徹底洗浄した。濾液を黒ずんだ油状物になるまで蒸発させ、室温で、真空下、2時間乾燥させ、その後、冷蔵庫で3日間保存した。該材料を乾燥THF(60mL)にN2下で溶解させ、溶液を氷浴中で冷却した。この撹拌溶液に、7分間かけて、THF中の1.7Mカリウムtert-ブトキシド(26mL、44.2mmol)を添加し、混合物を氷浴中で1.5時間撹拌した。その後、酢酸(2.49mL、44.2mmol)を1分間かけて添加し、氷浴を取り外し、撹拌溶液を周囲温度まで20分間かけて温めた。その後、混合物を、吸引下でセライトに通して濾過し、洗浄液が無色になるまでTHF(3×35mL)で洗浄した。濾液及び洗浄液を黒ずんだ油状物になるまで蒸発させ、これを、室温で、真空下、2時間乾燥させた。この材料を、油状物をDCM(25mL)に溶解させ、イソ-ヘキサン(25mL)で希釈することにより、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。該溶液を2つの等容積に分け、各々の溶液を100gカートリッジに適用し、その後、これを、Biotage SP4システムで、EtOAc/イソ-ヘキサン(30〜80％)の勾配で溶出させた。関連(初期)画分をプールし、オレンジ色の固形物になるまで蒸発させ、これを、室温で、真空下、一晩乾燥させると、2-(4-ブロモ-6-メチル-2-ピリジル)-7-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D42)(3.15g)が得られた;
Figure 2015502395
 (方法B)
水素化ナトリウム(油中60％分散液、26.03mg、0.6500mmol)を、2回に分けて、(5R)-2-(4-ブロモ-2-ピリジル)-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(これは、説明19に記載の通りに調製することができる)(174.mg、0.5900mmol)の乾燥THF(8mL)中の撹拌溶液に、周囲温度で、窒素下で添加した。45分間撹拌した後、2-(クロロメトキシ)-エチル-トリメチル-シラン(0.12mL、0.6500mmol)を2分間かけて滴加した。反応混合物を週末の間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(20ml)の添加によりクエンチし、生成物をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通し、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物を、イソ-ヘキサン中の0〜100％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、無色の固形物(199mg)の(5R)-2-(4-ブロモ-6-メチル-2-ピリジル)-7-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D42R)(199mg)が得られた;
NMR:(D42)と一致;
M/Z: 424、426(M+H+)。
同様の方法で、(5S)-2-(4-ブロモ-2-ピリジル)-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(これは、説明19に記載の通りに調製することができる)をS異性体の(5S)-2-(4-ブロモ-6-メチル-2-ピリジル)-7-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D42S)に変換した;
M/Z: 424、426(M+H+)。
(説明43:(5R)-2-[6-メチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-7-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D43R)及び(5S)-2-[6-メチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-7-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D43S))
[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸(364mg、1.92mmol)及び炭酸ナトリウム(581mg、5.48mmol)を、2-(4-ブロモ-6-メチル-2-ピリジル)-7-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(これは、説明42に記載の通りに調製することができる)(800mg、1.8mmol)のモノグライム(16mL)及び水(4.8mL)溶液に、N2下、周囲温度で添加した。N2を混合物に通して10分間バブリングさせることにより、それを脱気した。その後、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(64mg、0.091mmol)を添加し、撹拌混合物をN2下で2.25時間還流させた。溶液を冷却し、DCM(50mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、油状物になるまで蒸発させ、これを、室温で、真空下、一晩乾燥させた。残渣をDCM(4mL)に溶解させ、溶液を25gシリカゲルクロマトグラフィーカートリッジに適用し、その後、これを、Biotage SP4システムで、EtOAc-イソヘキサン(0〜100％)勾配で溶出させた。関連画分をプールし、800mgのオレンジ色の油状物(1.59mmol＝88％)になるまで蒸発させた;
Figure 2015502395
 個別に調製された試料を分取キラルクロマトグラフィーにより分離し:1.26gをEtOH(10mL)に溶解させ、ヘプタン(10mL)を添加した。該溶液を0.75mLアリコートにして採取し、18mL/分で流し、MeOH/EtOH/ヘプタンで溶出させるAD-H chiralPak 20mm×250mm、5μmカラムに適用した。より速く流れる異性体は、(5S)-2-[6-メチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-7-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D43S)(447mg)として同定された;
旋光度α[D/22]＝−40.0(c＝1、CHCl3)。
より遅く流れる異性体は、(5R)-2-[6-メチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-7-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D43R)(470mg)として同定された;
旋光度α[D/22]＝＋45.0(c＝1、CHCl3)。
(説明44及び45:(2S,5S)-2-[6-メチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-7-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(D44)及び(2R,5S)-2-[6-メチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-7-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(D45))
濃塩酸(0.08mL、0.96mmol)を、(5S)-2-[6-メチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-7-(2-トリメチルシリルエトキシ-メチル)-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(438mg、0.87mmol)(これは、説明43に記載の通りに調製することができる)の乾燥DCM(12mL)中の氷冷撹拌溶液にN2下で添加した。3〜5分間放置した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(737.29mg、3.48mmol)を3分間かけて少しずつ添加した。20分間撹拌した後、氷浴を取り外し、混合物を周囲温度で1.75時間撹拌した。その後、反応混合物に飽和水性NaHCO3(15mL)を添加し、15分間撹拌した後、層を分離し、水相をDCM(15mL)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、薄褐色の油状物になるまで蒸発させた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し:油状物をEtOAc/イソ-ヘキサン(1:1)(4mL)に溶解させ、溶液を25gカートリッジに適用し、その後、これを、Biotage SP4システムで、2段階で;最初に1:4のEtOAc-MeOH/DCMで溶出させると、より速く流れる異性体の(2R,5S)-2-[6-メチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-7-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(D45)(155mg);
Figure 2015502395
 が得られ、その後、より遅く流れる成分の(2S,5S)-2-[6-メチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-7-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(D44)(214mg);
Figure 2015502395
 が得られた。
(説明46: 3-アミノ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピペリジン-2-オン(D46))
ベンジルN-(2-オキソ-3-ピペリジル)カルバメート[CAS:38150-56-0](25g、100.69mmol)のN2下の乾燥THF(1000mL)懸濁液を氷浴中で冷却し、その後、油分散中の6等分の60％水素化ナトリウム(4.23g、105.73mmol)を10分間かけてN2下で添加した。0.5時間撹拌した後、乾燥DMF(50mL)を該冷却懸濁液に添加し、さらに0.5時間後再び添加した。この撹拌混合物に、滴下漏斗を介して、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(18.71mL、105.73mmol)の乾燥THF(200mL)溶液を1.75時間かけて添加した。得られた溶液を16時間撹拌し、その後、水(6ml)を添加し、混合物を油状残渣になるまで蒸発させた。該残渣をトルエン(500ml)で再蒸発させ、その後、DCM(500ml)に溶解させ、水(500ml)で洗浄した。後者をDCM(2×200ml)で再抽出し、合わせた有機抽出物を水(200ml)で逆洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、油状物になるまで蒸発させ、これを、RTで2時間、真空下で乾燥させた。この材料をMeOH(50ml)とともに撹拌し、不溶性の白色の固形物を濾過により除去した。濾液を、37gの油状物(ベンジル N-[2-オキソ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-3-ピペリジル]カルバメートと出発材料の約50％混合物)になるまで濃縮した。これをメタノール(500mL)に溶解させ、10％Pd/Cペースト(15g、97.74mmol)、及びギ酸アンモニウム(17.62g、279.42mmol)と混合した。懸濁液を、55℃のブロック温度で、N2下、1.5時間加熱した。TLCにより終了が示された(上記のTLCシステム)。この後、反応液を冷却し、吸引下でセライトに通して濾過し、これをMeOH/H2O(3:1)(4×25ml)で洗浄した。濾液を蒸発させ、MeOHで再蒸発させると、油状の固形物が得られた。該混合物にDCM(50ml)を添加すると、懸濁液が得られた。該懸濁液を吸引下で濾過して、白色の固形物を除去した。濾液(DCMで50mlの容量にまで戻したもの)を340gカートリッジに適用し、その後、これを、Biotage SP4システムで、MeOH/DCM(0〜40％)の勾配で溶出させることによるSiO2カラムクロマトグラフィーにより精製した。関連画分をプールし、ほぼ無色の油状物になるまで蒸発させた。これをDCM(50ml)に溶解させ、溶液を水(50ml)で洗浄した、後者を、DCM(4×25ml)、DCM-MeOH(9:1)(4×25ml)で連続的に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、無色の粘性油状物になるまで蒸発させ、その後、RTで、真空下、16時間乾燥させると、3-アミノ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピペリジン-2-オン(D46)(2.0g)が得られた。
Figure 2015502395
(説明47:(5S)-2-(4-ブロモ-2-ピリジル)-7-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D47S)及び(5R)-2-(4-ブロモ-2-ピリジル)-7-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D47R))
3Aモレキュラシーブ(24g、13.9mmol)を撹拌棒入りの250ml RBフラスコに量り入れた。フラスコを、10分間、真空下、ホットエアガンで加熱して、該シーブを乾燥させた。フラスコが冷めると、3-アミノ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピペリジン-2-オン(これは、説明46に記載の通りに調製することができる)(4.0g、13.9mmol)の乾燥DCM(60mL)溶液をN2下で添加し、その後、4-ブロモピリジン-2-カルバルデヒド(2.59g、13.9mmol)をフラスコに添加した。混合物を、N2下、周囲温度で16時間穏やかに撹拌した。反応液を吸引下でセライトに通して濾過して、該シーブを除去し、それらを乾燥DCM(4×25mL)で洗浄した。濾液を褐色の油状物になるまで蒸発させ、真空下、RTで1時間乾燥させた。この材料を乾燥THF(60mL)に溶解させ、N2下のこの撹拌溶液に、ビニルスルホニルベンゼン(2.34g、13.9mmol)、その後、酢酸銀(2.3g、0.71mL、13.9mmol)を添加した。混合物をホイルに包んで遮光し、周囲温度で3分間撹拌した。DBU(2.08mL、13.9mmol)を3分間かけて滴加し、混合物を3.75時間撹拌しておいた。該混合物をセライトに通して濾過し、追加のTHF(4×20ml)で徹底洗浄した。濾液を粘性油状物になるまで濃縮し、4℃で16時間放置した。これを乾燥THF(60mL)にN2下で溶解させ、溶液を氷浴中で冷却した。この撹拌溶液に、5分間かけて、THF中の1.7Mカリウムt-ブトキシド(24.53mL、41.7mmol)を添加した。混合物を引き続き氷浴中で1.5時間撹拌し、その後、酢酸(2.39mL、41.7mmol)を2分間かけて添加し、氷浴を取り外し、撹拌溶液を周囲温度にまで20分間かけて温めた。その後、混合物を吸引下でセライトに通して濾過し、洗浄液が無色になるまでTHF(3×35ml)で洗浄した。濾液及び洗浄液を黒ずんだ油状物になるまで蒸発させ、これを、RTで、真空下、2時間乾燥させた。この材料をDCM(50ml)に溶解させ、溶液を2等分に分け、各々を以下のようにSiO2カラムクロマトグラフィーにより精製した: 25mlの溶液を100gカートリッジに適用し、その後、これを、Biotage SP4システムで、EtOAc/イソ-ヘキサン(20〜100％)の勾配で溶出させた。関連画分をプールし、暗黄色の油状物になるまで蒸発させ、これを、RTで、真空下、2時間乾燥させると、ラセミ化合物(D47)(2.2g)が得られた;
Figure 2015502395
 異性体を、1ml/分のEtOH/ヘプタン(1:9)で流すAD-H chiralPak 4.6mm×250mm、5umを用いるキラル分取クロマトグラフィーにより分離した。溶媒:EtOH/ヘプタン(1:9) Rt＝6.0及び9.3分
より速く溶出する異性体(D47S) 591mg;
旋光度α[D/20]＝＋44.0(c＝1、CHCl3); M/Z: 438、440(M+H+)。
より遅く溶出する異性体(D47R) 579mg;
旋光度α[D/20]＝−37.0(c＝1、CHCl3); M/Z: 438、440(M+H+)。
(説明48:(S)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジアザ-スピロ[4.5]デク-1-エン-6-オン(D48))
5-エトキシ-2-フルオロフェニルボロン酸(129.98mg、0.7100mmol)及び炭酸ナトリウム(213.96mg、2.02mmol)を、(5S)-2-(4-ブロモ-2-ピリジル)-7-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(これは、説明47に記載の通りに調製することができる)(295mg、0.6700mmol)のモノグライム(6mL)及び水(1.8mL)溶液に、N2下、周囲温度で添加した。N2を混合物に通して10分間バブリングさせることにより、それを脱気した。その後、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(23.62mg、0.0300mmol)を添加し、撹拌混合物をN2下で2.25時間還流させた。反応液を冷却し、DCM(40ml)で希釈し、溶液を水(40ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、暗褐色の油状物になるまで蒸発させ、これを、RTで、真空下、2時間乾燥させた。これをSiO2カラムクロマトグラフィーにより精製し:油状物をDCM(3ml)に溶解させ、溶液を10gカートリッジに適用し、その後、これを、Biotage SP4システムで、EtOAc/イソ-ヘキサン(20〜100％)の勾配で溶出させた。関連画分をプールし、薄褐色の油状物になるまで蒸発させ、RTで、真空下、16時間乾燥させると、274mgの(S)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジアザ-スピロ[4.5]デク-1-エン-6-オン(D48)が得られた;
Figure 2015502395
(説明49及び50:(2S,5S)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-6-オン(D49)及び(2R,5S)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-6-オン(D50))
濃塩酸(0.05mL、0.5800mmol)を、(S)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジアザ-スピロ[4.5]デク-1-エン-6-オン(これは、説明48に記載の通りに調製することができる)(263mg、0.5300mmol)の乾燥DCM(5mL)中の氷冷撹拌溶液にN2下で添加した。2分後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(448.mg、2.11mmol)を2等分にして添加し、冷たい混合物を25分間撹拌し、その後、冷却浴を取り外し、周囲温度で1.5時間撹拌し続けた。その後、該混合物を飽和水性NaHCO3(30ml)中にDCM(20ml)とともに注ぎ入れ、振盪させ、分離し、水性物をDCM(15ml)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、薄黄色の油状物になるまで蒸発させ、これを真空下で乾燥させた。それをSiO2カラムクロマトグラフィーにより精製し:油状物をDCM(5ml)に溶解させ、溶液を25gカートリッジに適用し、その後、これを、Biotage SP4システムで、溶媒A/EtOAc(0〜100％)(ここで、溶媒A＝MeOH/EtOAc/1M NH3-MeOH(6:94:3)である)の勾配で溶出させた。関連画分をプールすると、2つの純粋なジアステレオマー成分がほぼ無色の油状物;83mgの(2S,5S)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-6-オン(D49);
Figure 2015502395
 121mgの(2R,5S)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-7-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,7-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-6-オン(D50);
Figure 2015502395
 として得られた。
(説明51: 4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-5,6-ジメチル-ピリジン-2-カルボニトリル(D51))
(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)ボロン酸(1.71g、9.3mmol)を、4-ブロモ-5,6-ジメチル-ピリジン-2-カルボニトリル(これは、説明144に記載の通りに調製することができる)(1.96g、9.3mmol)のモノグライム(50mL)溶液に添加した。これに、炭酸ナトリウム(2.96g、27.9mmol)の熱い水(15mL)溶液を、N2下、周囲温度で添加した。その後、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(326.38mg、0.4700mmol)を添加し、N2を撹拌混合物全体に10分間バブリングさせることにより、それを脱気した。その後、激しく撹拌した混合物を還流状態で2時間加熱した。該溶液を冷却し、DCM(100ml)で希釈し、水(75ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、黒色の固形物になるまで蒸発させた。これをDCM(15ml)に溶解させ、溶液を100g SiO2クロマトグラフィーカートリッジに適用し、その後、これを、Biotage SP4システムで、EtOAc-イソヘキサン(0〜30％)の勾配で溶出させた。関連画分をプールし、無色の固形物になるまで蒸発させ、これを、RTで3時間、真空下で乾燥させると、4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-5,6-ジメチル-ピリジン-2-カルボニトリル(D51)(1.87g)が得られた:
Figure 2015502395
(説明52:メチル4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-5,6-ジメチル-ピリジン-2-カルボキシレート(D52))
1,4-ジオキサン中の4M HCl(20mL、80mmol)を、4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-5,6-ジメチル-ピリジン-2-カルボニトリル(これは、説明51に記載の通りに調製することができる)(1.87g、6.92mmol)のメタノール(20mL)懸濁液に周囲温度で添加した。撹拌した黄色の溶液をN2下で9時間還流させた。反応液を3分の1の容積になるまで濃縮し、その後、飽和水性NaHCO3(100ml)に注ぎ入れた。混合物をEtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、無色の油状物になるまで蒸発させると、これは固化した。これをSiO2カラムクロマトグラフィーにより精製し:油状物をDCM(15ml)に溶解させ、溶液を100gカートリッジに適用し、その後、これを、Biotage SP4システムで、EtOAc/イソ-ヘキサン(0〜80％)の勾配で溶出させると、メチル 4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-5,6-ジメチル-ピリジン-2-カルボキシレート(D52)が得られた;
Figure 2015502395
(説明53 4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-5,6-ジメチル-ピリジン-2-カルバルデヒド(D53))
トルエン中の1M DIBAL(8.7mL、8.7mmol)を、12分間かけて、メチル 4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-5,6-ジメチル-ピリジン-2-カルボキシレート(これは、説明52に記載の通りに調製することができる)(1.32g、4.35mmol)の乾燥THF(25mL)中の撹拌溶液に-75℃で滴加した。反応液をこの温度で2.5時間撹拌し、その後、EtOH(0.2ml)を添加してクエンチした。1分後、反応液を飽和ロッシェル塩溶液(200ml)に注ぎ入れた。混合物をEtOAc(100ml)、その後、DCM(2×100ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、白色の固形物になるまで蒸発させ、これを、RTで、真空下、16時間乾燥させると、4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-5,6-ジメチル-ピリジン-2-カルバルデヒド(D53)(1.17g)が得られた;
Figure 2015502395
(説明54 (5R)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-5,6-ジメチル-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D54R)及び(5S)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-5,6-ジメチル-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D54S))
4Aモレキュラシーブ(7.0g、4.21mmol)を撹拌棒入りの100ml RBフラスコに量り入れた。フラスコを、10分間、真空下、ホットエアガンで加熱して、該シーブを乾燥させた。フラスコが冷めると、4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-5,6-ジメチル-ピリジン-2-カルバルデヒド(これは、説明53に記載の通りに調製することができる)(1.15g、4.21mmol)の乾燥DCM(25mL)溶液をN2下で添加し、その後、3-アミノ-1-メチル-ピロリジン-2-オン(480.32mg、4.21mmol)をフラスコに添加した。混合物を、N2下、周囲温度で23時間、穏やかに撹拌した。反応液を吸引下でセライトに通して濾過して、該シーブを除去し、これをDCM(3×25ml)で洗浄した。濾液を黄褐色の固形物になるまで蒸発させた。これを乾燥THF(35mL)に溶解させ、N2下のこの撹拌溶液に、ビニルスルホニルベンゼン(707.79mg、4.21mmol)、その後、酢酸銀(702.32mg、4.21mmol)を添加した。混合物をホイルに包んで遮光し、周囲温度で3分間撹拌し、その後、DBU(0.63mL、4.21mmol)を3分間かけて滴加し、混合物を3時間撹拌しておいた。該混合物をセライトに通して濾過し、追加のTHF(3×15ml)で徹底洗浄した。濾液を粘性油状物になるまで濃縮し、これをTHF(35mL)にN2下で再溶解させ、溶液を氷浴中で冷却した。この撹拌溶液に、5分間かけて、THF中の1.7Mカリウムtert-ブトキシド(7.43mL、12.62mmol)を添加し、混合物を氷浴中で2時間撹拌し、その後、酢酸(0.72mL、12.62mmol)を2分間かけて添加し、氷浴を取り外し、撹拌溶液を周囲温度にまで20分間かけて温めた。その後、混合物を吸引下でセライトに通して濾過し、洗浄液が無色になるまでTHF(3×35ml)で洗浄した。濾液及び洗浄液を黒ずんだ油状物になるまで蒸発させた。これをSiO2カラムクロマトグラフィーにより精製し:油状物をDCM(20ml)に溶解させ、溶液を100g SNAPカートリッジに適用し、その後、これを、Biotage SP4システムで、溶媒A/EtOAc(0〜25％)(ここで、溶媒A＝1:4のMeOH/EtOAcである)の勾配で溶出させた。関連画分(不純)をプールし、黄色の泡状物質になるまで蒸発させた。これを、氷浴中で冷却させた乾燥THF(30ml)に溶解させ、N2下で、1.7Mカリウムt-ブトキシド(3ml)を5分間かけて添加した。該溶液をこの温度で2時間撹拌し、その後、AcOH(0.3ml)を添加し、混合物を周囲温度に温めた。水(50ml)及びDCM(50ml)を添加し、振盪させ、分離した。水相をDCM(2×20ml)でさらに抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、泡状物質:ラセミ混合物としての2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-5,6-ジメチル-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オンになるまで蒸発させた;
Figure 2015502395
 これを、キラル分取クロマトグラフィーを用いて、エナンチオマーに分離した:カラム: 18ml/分で流すIA chiralPak 20mm×250mm、5μm;溶媒:EtOH/ヘプタン(1:9) Rt＝ (5R)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-5,6-ジメチル-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D54R) 保持時間＝11.8分
旋光度α[D/20]＝＋93(c＝1、CHCl3); M/Z: 396(M+H+)
(5S)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-5,6-ジメチル-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D54S) 保持時間＝16.1分
旋光度α[D/20]＝−86(c＝1、CHCl3); M/Z: 396(M+H+)
(説明55:(5R)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D55))
スミスマイクロ波容器中の(5R)-2-(4-ブロモ-ピリジン-2-イル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(これは、説明3に記載の通りに調製することができる)(0.1670g、0.5419mmol)のMeCN(2mL)及び水(0.3000mL)溶液に、(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)ボロン酸(0.1097g、0.5961mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.0114g、0.0163mmol)、及び炭酸ナトリウム(0.1149g、1.0838mmol)を添加した。該反応容器を密閉し、窒素でパージした。反応混合物を、マイクロ波により、100℃で40分間加熱した。該反応混合物を水で処理し、DCMで2回抽出し、有機層をPhaseSepカートリッジに通すことにより回収した。溶媒の蒸発により、琥珀色の油状物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製すると、所望の生成物の(5R)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(0.2000g、0.5443mmol)(D55)が琥珀色の油状物として得られた;
Figure 2015502395
(説明56:(5R)-2-(4-ブロモ-5-メトキシ-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D56))
(5R)-2-(4-ブロモ-5-フルオロ-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(これは、説明35に記載の通りに調製することができる)(50mg、0.1500mmol)のTHF(2mL)溶液に、メタノール中の30重量％ナトリウムメトキシド(27.6mg、0.1500mmol)を添加した。該溶液を10分間撹拌した。さらに2回分のメタノール中の30重量％ナトリウムメトキシド(27.6mg、0.1500mmol)を添加し、混合物を室温でさらに10分間撹拌した。さらに1回分のメタノール中の30重量％ナトリウムメトキシド(27.6mg、0.1500mmol)を添加し、混合物を10分間撹拌した。該混合物を濃縮し、残渣を水とDCMの間で分配した。層を疎水性フリットで分離し、有機濾液を蒸発させると、(5R)-2-(4-ブロモ-5-メトキシ-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D56)がクリーム色の固形物(47mg)として得られた;
Figure 2015502395
(説明57: N-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-4-クロロ-ブタンアミド(D57))
4-クロロブタノイルクロリド(4.12mL、36.84mmol)のDCM(50mL)溶液を、15分間かけて、3-ブロモ-4-フルオロ-アニリン(7g、36.84mmol)及びトリエチルアミン(5.12mL、36.84mmol)の氷冷DCM(100mL)溶液にN2で添加した。添加が終了した後、冷却浴を取り外し、溶液を周囲温度で4時間撹拌した。反応溶液を水(2×150ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、白色の固形物になるまで濃縮し、これを、RTで、真空下、一晩乾燥させると、N-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-4-クロロ-ブタンアミド(D57)(9.04g)が得られた;
Figure 2015502395
(説明58: N-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)ピロリジン-2-オン(D58))
油分散中の60％水素化ナトリウム(1.2g、29.88mmol)を少しずつ5分間かけてN-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-4-クロロ-ブタンアミド(これは、説明57に記載の通りに調製することができる)(8g、27.16mmol)の乾燥THF(150mL)中の氷冷撹拌溶液にN2下で添加した。さらに5分間冷却した後、冷却浴を取り外し、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。その後、反応混合物を滴加によりAcOH(1ml)で処理した。該混合物を蒸発させ、残渣をDCM(150ml)と水(150ml)の間で分配した。後者をDCM(50ml)で再抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、白色の固形物になるまで蒸発させた。該固形物を還流Et2O(65ml)に溶解させ、溶液をイソ-ヘキサン(240ml)で希釈し、1時間静置しておいた。結晶性固形物を濾過し、乾燥させた。濾液を約50mlの容量になるまで濃縮し、第二の結晶産出物を回収し、乾燥させた。塊を合わせると、N-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)ピロリジン-2-オン(D58)(6.03g)が得られた;
Figure 2015502395
(説明59: 1-[4-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2イル)フェニル]ピロリジン-2-オン(D59))
N-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)ピロリジン-2-オン(これは、説明58に記載の通りに調製することができる)(6g、23.25mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(6.49g、25.57mmol)、酢酸カリウム(4.56g、46.5mmol)、及びDCMとのPd(dppf)Cl2錯体(569.52mg、0.7000mmol)の1,4-ジオキサン(250mL)中の撹拌混合物を、N2を10分間バブリングさせることにより脱気した。その後、該撹拌混合物を、100℃のブロック温度で、N2下、24時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、蒸発させた。残渣をDCM(200ml)に溶解させ、吸引下でセライトに通して濾過した。濾液を水(200ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、黒色の固形物になるまで蒸発させた。これをSiO2カラムクロマトグラフィーにより精製し:それをDCM(25ml)に溶解させ、溶液を100gカートリッジに適用し、その後、これを、Biotage SP4システムで、EtOAc/イソ-ヘキサン(0〜80％)の勾配で溶出させた。関連画分をプールし、ピンク色の固形物になるまで蒸発させた。該固形物をEt2O(30ml)とともに0.5時間撹拌し、その後、濾過し、乾燥させると、1-[4-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2イル)フェニル]ピロリジン-2-オン(D59)(5.57g)が得られた;
Figure 2015502395
(説明60: 1-ベンジルオキシ-5-エトキシ-2,3-ジフルオロ-ベンゼン(D60))
水酸化カリウム(2246.7mg、40.12mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)及び水(5mL)溶液に、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(212.63mg、0.5015mmol)を添加した。反応混合物を窒素で脱気し、その後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム-[0](183.54mg、0.2006mmol)及び1-ベンジルオキシ-5-ブロモ-2,3-ジフルオロ-ベンゼン[CAS:1035155-54-4](3g、10.03mmol)で処理し、その後、反応液を90℃で16時間加熱した。該反応液を水性KOH溶液(2M、150mL)及びEtOAc(150mL)で希釈した。水性物を分離し、水性HCl(2M)でpH 1に酸性化した。その後、有機物をEtOAc(150mL)中に抽出した。有機物を分離し、ブライン(150mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、粗3-ベンジルオキシ-4,5-ジフルオロ-フェノール(〜60％純粋)が得られた;
Figure 2015502395
 DMF(7.43mL)中のこの粗材料(702mg、2.97mmol)に、炭酸セシウム(1161.98mg、3.57mmol)、次いで、ヨードエタン(0.36mL、4.46mmol)を添加した。混合物を撹拌し、2時間(各々約1時間)超音波処理した。DMFをロータリーエバポレーターで除去し、2M HCl/酢酸エチルを添加した。層を分離し、有機層を、水、その後、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。クロマトグラフィー(イソヘキサン中の0〜10％酢酸エチル)により、1-ベンジルオキシ-5-エトキシ-2,3-ジフルオロ-ベンゼン(D60)が不純な粘性物質(546mg)として得られた;
Figure 2015502395
(説明61: 5-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェノール(D61))
1-ベンジルオキシ-5-エトキシ-2,3-ジフルオロ-ベンゼン(これは、説明60に記載の通りに調製することができる)(546mg、2.07mmol)のメタノール(10mL)溶液を10％Pd-C H-cubeカートリッジに1ml/分で通した。該溶液をH-cubeに2回通した。シリカ上でのクロマトグラフィー(DCMによる溶出)により、5-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェノール(D61)(270mg)が得られた;
Figure 2015502395
(説明62:(5-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)トリフルオロメタンスルホネート(D62))
5-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェノール(これは、説明61に記載の通りに調製することができる)(270mg、1.55mmol)のDCM(6mL)溶液を0℃に冷却し、ピリジン(0.62mL、7.75mmol)、次いで、トルフルオロメタン-スルホン酸無水物(0.31mL、1.86mmol)で処理した。混合物を、10分間、0℃で撹拌し、その後、室温に温めておいた。30分後、DCM(50ml)及び10％水性クエン酸(25ml)を添加し、生成物をDCM中に抽出した。水層をDCMで再抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。クロマトグラフィー(イソヘキサン中の0〜100％DCM)により、(5-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)トリフルオロメタンスルホネート(D62)が透明な油状物(430mg)として得られた;
Figure 2015502395
(説明63: 2-(5-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(D63))
(5-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)トリフルオロメタンスルホネート(これは、説明62に記載の通りに調製することができる)(430.01mg、1.4mmol)の1,4-ジオキサン(6mL)溶液を、ビス(ピナコラート)ジボロン(534.91mg、2.11mmol)、次いで、酢酸カリウム(0.4082g、4.21mmol)で処理した。混合物を真空及び窒素充填により4回脱気し、N2を該混合物に通してバブリングさせた。[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)(102.75mg、0.1400mmol)を添加し、混合物を窒素下で還流させた。2時間後、褐色の混合物を冷却し、その後、ジオキサンを蒸発により除去した。酢酸エチル及び水(各々100ml)を添加し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。イソヘキサン中の0〜100％酢酸エチルを用いるクロマトグラフィー、及びその後の、イソヘキサン中の0〜25％酢酸エチルを用いる再カラム処理(recolumning)により、2-(5-エトキシ-2,3-ジフルオロ-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(D63)(142mg)が得られた;
Figure 2015502395
(説明64: 2-ブロモ-4-エトキシ-1-メチル-ベンゼン(D64))
3-ブロモ-4-メチル-フェノール(1.2g、6.42mmol)の無水DMF(12mL)中の撹拌溶液に、ヨードエタン(1.55mL、19.25mmol)及び炭酸カリウム(1.06g、7.7mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で18時間撹拌しておいた。それを室温に冷却しておき、ブラインに注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させ、粗残渣を、イソ-ヘキサンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィー(25gのSiO2)により精製した。所望の画分の蒸発により、2-ブロモ-4-エトキシ-1-メチル-ベンゼン(D64)(0.7500g、3.4869mmol、54.3％収率)が無色の油状物として得られた;
Figure 2015502395
(説明65: 2-(5-エトキシ-2-メチル-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(D65))
マイクロ波バイアル中の2-ブロモ-4-エトキシ-1-メチル-ベンゼン(これは、説明64に記載の通りに調製することができる)(400mg、1.86mmol)の乾燥DMF(6mL)溶液に、酢酸カリウム(0.5495g、5.58mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(708.37mg、2.79mmol)、及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2(151.87mg、0.1900mmol)を添加した。窒素流を該溶液中に15分間バブリングさせることにより、反応液を脱気した。その後、該反応液を120℃まで40分間マイクロ波により加熱した。冷却した反応混合物をEtOAc(20mL)と水(80mL)の間で分配し、有機物を分離し、ブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカ(25g、SNAPカートリッジ)に充填し、これを、0％〜30％EtOAc:イソヘキサンの勾配で溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮すると、2-(5-エトキシ-2-メチル-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(D65)(274mg、0.9407mmol、50.6％収率)が緑色の油状物として得られた;
Figure 2015502395
(説明66及び67: 1-(3-ベンジルオキシ-4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピラゾール(D66)及び1-(3-ベンジルオキシ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-ピラゾール(D67))
1,4-ジオキサン(10mL)中の2-ベンジルオキシ-4-ブロモ-1-フルオロ-ベンゼン[CAS:1036724-54-5](1500mg、5.34mmol)及び3-メチル-1H-ピラゾール(525.68mg、6.4mmol)を含むマイクロ波バイアルに、ヨウ化銅(I)(101.62mg、0.5300mmol)、リン酸カリウム(2265.26mg、10.67mmol)、及び(1S,2S)-(+)-1,2-ジアミノシクロヘキサン(60.93mg、0.5300mmol)を添加した。該バイアルを密閉し、マイクロ波中、200℃で2時間30分間加熱した。反応液を水(50mL)及びEtOAc(30mL)で希釈し、有機物を分離し、ブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、0％〜30％のEtOAc:イソヘキサンの勾配で溶出させるシリカ(50g、SNAPカートリッジ)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。第一の溶出生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮すると、1-(3-ベンジルオキシ-4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピラゾール(D66)(385mg、1.2274mmol、23％収率)が無色の油状物として得られ、これは、静置すると結晶化した;
Figure 2015502395
 第二の溶出生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮すると、1-(3-ベンジルオキシ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-ピラゾール(D67)(102mg、0.1807mmol、3.4％収率)が無色の油状物として得られた;
Figure 2015502395
(説明68: 2-フルオロ-5-(3-メチルピラゾール-1-イル)フェノール(D68))
1-(3-ベンジルオキシ-4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピラゾール(これは、説明66に記載の通りに調製することができる)(470mg、1.66mmol)のメタノール(20mL)溶液を、50℃及び1ml/分の流速で、10％Pd/C(30mmカートリッジ)を備えたH-Cubeを用いて水素化した。溶出物を真空中で濃縮すると、2-フルオロ-5-(3-メチルピラゾール-1-イル)フェノール(D68)(288mg、1.4236mmol、85.5％収率)が無色の油状物として得られた;
Figure 2015502395
(説明69:[2-フルオロ-5-(3-メチルピラゾール-1-イル)フェニル]トリフルオロメタンスルホネート(D69))
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.29mL、1.72mmol)のDCM(10mL)中の氷***液に、2-フルオロ-5-(3-メチルピラゾール-1-イル)フェノール(これは、説明68に記載の通りに調製することができる)(288mg、1.5mmol)、次いで、ピリジン(0.6mL、7.49mmol)を添加した。反応液を0℃で10分間撹拌し、その後、室温まで1時間かけて温めておき、その後、該反応液を室温で一晩撹拌した。追加のトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.29mL、1.72mmol)を添加し、反応液を室温で1時間撹拌した。該反応液をDCM(30mL)で希釈し、その後、クエン酸の水溶液(10％w/w、50mL)に注ぎ入れ、層を分離した。その後、水性物をDCM(30mL)で再抽出した。合わせた有機物を相分離器に通して乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカカラム(10g、SNAPカートリッジ)に充填し、これを、0％〜30％のEtOAc:イソヘキサンの勾配で溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮すると、[2-フルオロ-5-(3-メチルピラゾール-1-イル)フェニル]トリフルオロメタンスルホネート(D69)(308mg、0.9024mmol、60.2％収率)が得られた;
Figure 2015502395
(説明70: 1-[4-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2イル)フェニル]-3-メチル-ピラゾール(D70))
[2-フルオロ-5-(3-メチルピラゾール-1-イル)フェニル]トリフルオロメタンスルホネート(これは、説明69に記載の通りに調製することができる)(308mg、0.9500mmol)を、説明65の条件と類似した条件に対して処理すると、1-[4-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2イル)フェニル]-3-メチル-ピラゾール(D70)(286mg、0.8519mmol、89.7％収率)が無色の油状物として得られた;
Figure 2015502395
(説明71: 1-(3-ベンジルオキシ-4-フルオロ-フェニル)ピラゾール(D71))
1,4-ジオキサン(10mL)中の2-ベンジルオキシ-4-ブロモ-1-フルオロ-ベンゼン[CAS:1036724-54-5](1500mg、5.34mmol)及び(1S,2S)-(+)-1,2-ジアミノシクロヘキサン(121.86mg、1.07mmol)を含むマイクロ波バイアルに、ヨウ化銅(I)(203.24mg、1.07mmol)、リン酸カリウム(2265.3mg、10.67mmol)、及び1H-ピラゾール(363.26mg、5.34mmol)を添加した。該バイアルを密閉し、マイクロ波中、200℃で1時間加熱した。反応混合物を水(50mL)及びEtOAc(30mL)で希釈し、有機物を分離し、ブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、0％〜30％のEtOAc:イソヘキサンの勾配で溶出させるシリカ(25g、SNAPカートリッジ)上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮すると、1-(3-ベンジルオキシ-4-フルオロ-フェニル)ピラゾール(D71)(649.1mg、2.2984mmol、43.1％収率)が淡いオレンジ色の油状物として得られた;
Figure 2015502395
(説明72: 2-フルオロ-5-ピラゾール-1-イル-フェノール(D72))
1-(3-ベンジルオキシ-4-フルオロ-フェニル)ピラゾール(これは、説明71に記載の通りに調製することができる)(649.1mg、2.42mmol)のメタノール(20mL)溶液を、50℃で、1ml/分の流速で、H-Cube 10％Pd/C(70mmカートリッジ)に通して水素化した。溶出物を回収し、真空中で濃縮すると、2-フルオロ-5-ピラゾール-1-イル-フェノール(D72)(352.5mg、1.8796mmol、77.7％収率)が無色の油状物として得られた;
Figure 2015502395
(説明73:(2-フルオロ-5-ピラゾール-1-イル-フェニル)トリフルオロメタンスルホネート(D73))
2-フルオロ-5-ピラゾール-1-イル-フェノール(これは、説明72に記載の通りに調製することができる)(352.5mg、1.98mmol)を説明69の条件と類似した条件で処理すると、(2-フルオロ-5-ピラゾール-1-イル-フェニル)トリフルオロメタンスルホネート(D73)(551.4mg、1.6886mmol、85.3％収率)が得られた;
Figure 2015502395
(説明74: 1-[4-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2イル)-フェニル]-ピラゾール(D74))
(2-フルオロ-5-ピラゾール-1-イル-フェニル)トリフルオロメタンスルホネート(これは、説明73に記載の通りに調製することができる)(551.4mg、1.78mmol)を、説明65の条件と類似した条件に対して処理すると、1-[4-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2イル)フェニル]ピラゾール(D74)(391.4mg、1.2905mmol、72.6％収率)が無色の油状物として得られた;
Figure 2015502395
(説明75: 2-[5-(シクロプロポキシ)-2-フルオロ-フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(D75))
2-ブロモ-4-(シクロプロポキシ)-1-フルオロ-ベンゼン[CAS:1243469-64-8](0.2000g、0.8656mmol)を、説明59の条件と類似した条件に対して処理すると、2-[5-(シクロプロポキシ)-2-フルオロ-フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(D75)(260mg、0.9348mmol)が不純な無色の油状物として得られた。該材料を、それ以上の精製を試みることなく使用した;
Figure 2015502395
(説明76: 2-[2-フルオロ-5-(メトキシメチル)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(D76))
2-ブロモ-1-フルオロ-4-(メトキシメチル)ベンゼン[CAS:887268-22-6](400mg、1.83mmol)を、説明65の条件と類似した条件で処理すると、2-[2-フルオロ-5-(メトキシメチル)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(D76)(260.7mg、0.5878mmol、32.2％収率)が無色の油状物として得られた;
Figure 2015502395
(説明77: 2-[5-(エトキシメチル)-2-フルオロ-フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン塩酸塩(D77))
2-ブロモ-4-(エトキシメチル)-1-フルオロ-ベンゼン[CAS:1250530-52-9](390mg、1.67mmol)を、説明65の条件と類似した条件で処理すると、2-[5-(エトキシメチル)-2-フルオロ-フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(D77)(103.1mg、0.3680mmol、21.995％収率)が無色の油状物として得られた;
Figure 2015502395
(説明78: 4-(3-ベンジルオキシ-4-フルオロ-フェニル)-1-メチル-ピラゾール(D78))
2-ベンジルオキシ-4-ブロモ-1-フルオロ-ベンゼン[CAS:1036724-54-5](1250mg、4.45mmol)のMeCN(40mL)及び水(10mL)溶液に、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(925.18mg、4.45mmol)、炭酸ナトリウム(1414.18mg、13.34mmol)、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(157.92mg、0.2200mmol)を添加した。その後、反応液を100℃で4時間加熱した。反応混合物をEtOAc(100mL)及び水性NaOH(0.5M、200mL)に注ぎ入れた。有機物を分離し、ブライン(75mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その後、残渣を、イソヘキサン中の0％〜40％EtOAcで溶出させるシリカ(25g、SNAPカートリッジ)上で精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮すると、4-(3-ベンジルオキシ-4-フルオロ-フェニル)-1-メチル-ピラゾール(D78)(760mg、2.5575mmol、57.6％収率)が無色の油状物として得られた;
Figure 2015502395
(説明79: 2-フルオロ-5-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェノール(D79))
4-(3-ベンジルオキシ-4-フルオロ-フェニル)-1-メチル-ピラゾール(これは、説明78に記載の通りに調製することができる)(760mg、2.69mmol)のメタノール(15mL)溶液を、50℃で、1ml/分の流速で、10％Pd/C(70mmカートリッジ)を用いるH-Cubeに通して水素化した。溶出物を真空中で濃縮すると、2-フルオロ-5-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェノール(419.2mg、2.0721mmol、77％収率)(D79)が無色の固形物として得られた;
Figure 2015502395
(説明80:[2-フルオロ-5-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]トリフルオロメタンスルホネート(D80))
2-フルオロ-5-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェノール(これは、説明79に記載の通りに調製することができる)(419.2mg、2.18mmol)を、説明69の条件と類似した条件で処理すると、[2-フルオロ-5-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]トリフルオロメタンスルホネート(D80)(656mg、1.922mmol、88.1％収率)が得られた;
Figure 2015502395
(説明81: 4-[4-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2イル)フェニル]-1-メチル-ピラゾール(D81))
[2-フルオロ-5-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル]トリフルオロメタンスルホネート(これは、説明80に記載の通りに調製することができる)(656mg、2.02mmol)を、説明65の条件と類似した条件で処理すると、4-[4-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2イル)フェニル]-1-メチル-ピラゾール(D81)(515.4mg、1.6205mmol、80.1％収率)が無色の油状物として得られた;
Figure 2015502395
(説明82: 5-(3-ベンジルオキシ-4-フルオロ-フェニル)-1-メチル-ピラゾール(D82))
1-メチル-1H-ピラゾール-5-ボロン酸ピナコールエステル(1058.42mg、5.09mmol)のMeCN(40mL)及び水(10mL)溶液に、2-ベンジルオキシ-4-ブロモ-1-フルオロ-ベンゼン[CAS:1036724-54-5](1300mg、4.62mmol)、炭酸ナトリウム(1470.8mg、13.88mmol)、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(164.24mg、0.2300mmol)を添加した。その後、反応液を100℃で4時間加熱した。冷却した反応混合物をEtOAc(70mL)及び水(100mL)に注ぎ入れた。有機物を分離し、ブライン(75mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その後、残渣を、イソヘキサン中の0％〜40％のEtOAcで溶出させるシリカ(25g、SNAPカートリッジ)上で精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮すると、5-(3-ベンジルオキシ-4-フルオロ-フェニル)-1-メチル-ピラゾール(D82)(1026.5mg、3.4543mmol、74.7％収率)が無色の油状物として得られた;
Figure 2015502395
(説明83: 2-フルオロ-5-(2-メチルピラゾール-3-イル)フェノール(D83))
5-(3-ベンジルオキシ-4-フルオロ-フェニル)-1-メチル-ピラゾール(これは、説明82に記載の通りに調製することができる)(1026.5mg、3.64mmol)のメタノール(20mL)溶液を、50℃及び1ml/分の流速で、10％Pd/C(70mmカートリッジ)を用いるH-Cubeで水素化した。溶出物を真空中で濃縮すると、2-フルオロ-5-(2-メチルピラゾール-3-イル)フェノール(D83)(677.1mg、3.3469mmol、92.0％収率)が無色の固形物として得られた;
Figure 2015502395
(説明84:[2-フルオロ-5-(2-メチルピラゾール-3-イル)フェニル]トリフルオロメタンスルホネート(D84))
2-フルオロ-5-(2-メチルピラゾール-3-イル)フェノール(これは、説明83に記載の通りに調製することができる)(677.1mg、3.52mmol)を、説明69の条件と類似した条件で処理すると、[2-フルオロ-5-(2-メチルピラゾール-3-イル)フェニル]トリフルオロメタンスルホネート(D84)(1044.2mg、3.0593mmol、86.8％収率)が得られた;
Figure 2015502395
(説明85: 5-[4-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2イル)フェニル]-1-メチル-ピラゾール(D85))
[2-フルオロ-5-(2-メチルピラゾール-3-イル)フェニル]トリフルオロメタンスルホネート(これは、説明84に記載の通りに調製することができる)(1044mg、3.22mmol)を、説明65の条件と類似した条件で処理すると、5-[4-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2イル)フェニル]-1-メチル-ピラゾール(D85)(486.1mg、1.3675mmol、42.5％収率)が得られた;
Figure 2015502395
(説明86及び87: 1-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピラゾール(D86)及び1-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-ピラゾール(D87))
(3-ブロモ-4-フルオロ-アニリノ)塩化アンモニウム[CAS:1166990-89-1](5412mg、22.41mmol)のエタノール(30mL)溶液に、4,4-ジメトキシブタン-2-オン(3.12mL、23.53mmol)を添加し、反応液を4時間加熱還流させた。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、イソヘキサン中の0％〜25％のEtOAcで溶出させるシリカ(50g、SNAPカートリッジ)に充填した。より速く流れる所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮すると、異性体の1つである1-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピラゾール(D86)(1249mg、4.65mmol、20.8％収率)(1.26g)が得られた;
Figure 2015502395
 第二の成分を真空中で濃縮すると、1-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-ピラゾール(D87)(197mg、0.5406mmol、2.4％収率)が得られた;
Figure 2015502395
(説明88: 1-[4-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2イル)フェニル]-5-メチル-ピラゾール(D88))
1-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-ピラゾール(これは、説明87に記載の通りに調製することができる)(197mg、0.7700mmol)を、説明65の条件と類似した条件で処理すると、＞70％純粋な1-[4-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2イル)フェニル]-5-メチル-ピラゾール(D88)(54mg、0.1251mmol、16.2％収率)が得られた;
M/Z: ES+で303.2[M+H]+
(説明89: 2-(4-フルオロ-3-イソブトキシ-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(D89))
4-ブロモ-1-フルオロ-2-イソブトキシ-ベンゼン[CAS:1309933-68-3](250mg、1.01mmol)の溶液を、説明65の条件と類似した条件で処理すると、表題化合物(D89)が淡黄色の油状物(105mg)として得られた。
Figure 2015502395
(説明90、91、92、93:(2S,5R)-2-(4-ブロモ-6-メチル-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(D90);(2R,5S)-2-(4-ブロモ-6-メチル-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(D91);(2R,5R)-2-(4-ブロモ-6-メチル-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(D92);(2S,5S)-2-(4-ブロモ-6-メチル-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(D93))
2-(4-ブロモ-6-メチル-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(これは、説明13に記載の通りに調製することができる)(1641mg、5.09mmol)のDCM(20mL)中の窒素下の室温の撹拌溶液に、濃塩酸(0.44mL、5.09mmol)、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(4321.08mg、20.39mmol)を添加した。その後、反応液を室温で3時間撹拌しておいた。該反応液を飽和水性Na2CO3(50mL)の添加によりクエンチした。有機相を、疎水性フリットを用いて分離し、その後、真空中で濃縮した。残渣を、DCM(2mL)を用いるシリカ(350g)に充填し、カラム(カラムA)を、0％→60％の(80:20:2 EtOAc:MeOH:0.880 NH3):EtOAcの勾配で溶出させた。より速く流れるジアステレオマーを含有する画分を合わせ、真空中で濃縮すると、(2S,5R)-2-(4-ブロモ-6-メチル-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オンと(2R,5S)-2-(4-ブロモ-6-メチル-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オンのラセミ混合物(551mg)が得られた;
Figure 2015502395
 これらの(2S,5R)異性体と(2R,5S)異性体のラセミ混合物(1239mg)をエタノール(6mL)及びヘプタン(6mL)に溶解させ、得られた溶液を、50％EtOH:ヘプタンで溶出させるChiralPak AD-H分取カラム(カラムB)に通した。より速く流れるピークを含有する画分を合わせ、真空中で濃縮すると、(2R,5S)-2-(4-ブロモ-6-メチル-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(D91)(439.2mg、1.3546mmol)が得られた;
旋光度α[D/22]＝＋20.5(c＝1.075、CHCl3)。
カラムBからのより遅く流れる異性体を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮すると、(2S,5R)-2-(4-ブロモ-6-メチル-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(D90)(398.1mg、1.2279mmol)が得られた;
旋光度α[D/22]＝−20.0(c＝1.0、CHCl3)。
もとの順相クロマトグラフィーカラム(カラムA)からのより極性の低い異性体を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮すると、(2R,5R)-2-(4-ブロモ-6-メチル-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(D92)と(2S,5S)-2-(4-ブロモ-6-メチル-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(D93)のラセミ混合物(330.2mg、0.5092mmol)が得られた;
Figure 2015502395
(説明94:(5-エトキシ-2-フルオロ-4-メチル-フェニル)ボロン酸(D94))
乾燥ガラス製品中で、ヘキサン中の2.5M n-BuLi(18.01mL、45.02mmol)を、15分間かけて、1-エトキシ-4-フルオロ-5-ヨード-2-メチル-ベンゼン[CAS:918813-06-6](9.7g、34.63mmol)の乾燥THF(100mL)中の撹拌溶液に、-78℃で、N2下で添加した。30分間撹拌した後、トリメチルボレート(7.72mL、69.27mmol)を10分間かけて添加した。混合物を、3.25時間、-78℃で撹拌し、その後、1M HCl(115ml)の緩徐な添加によりクエンチした。該混合物を周囲温度に温め、水(115ml)で希釈し、EtOAc(2×100ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和メタ重亜硫酸ナトリウム溶液(250ml)、ブライン(100ml)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。ほぼ無色の溶液をクリーム色の固形物になるまで蒸発させ、室温で/真空下/1時間乾燥させた(wt＝6.2g)。この固形物をEt2O/イソ-ヘキサン(1:1)(40ml)とともに撹拌し、吸引下で濾過し、その後、混合物をイソ-ヘキサンで洗浄し、室温で/真空下/一晩乾燥させると、(5-エトキシ-2-フルオロ-4-メチル-フェニル)ボロン酸(D94)(4.0g)が得られた;
Figure 2015502395
(説明95: 5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-オール(D95))
5-フルオロ-6-ヒドロキシ-ベンゾフラン-3-オン(551mg、3.28mmol)のエタノール(10mL)中の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物(3.75mL、76.93mmol)を添加し、反応液を30分間加熱還流させた。その後、該反応液を真空中で濃縮した。その後、残渣をエチレングリコール(10mL)に溶解させ、その後、水酸化カリウム(551.64mg、9.83mmol)で処理した。その後、反応液を150℃まで3時間加熱した。該反応液を2M水性HCl(100mL)に注ぎ入れ、EtOAc(100mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をDCM(50mL)に懸濁させ、反応液を濾過した。濾液を真空中で濃縮し、シリカカラム(25g、SNAPカートリッジ)に充填し、これを、0％〜50％のEtOAc:イソヘキサンで溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮すると、5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-オール(D95)(190.4mg、1.2352mmol、37.7％収率)が無色の油状物として得られ、これは、静置すると結晶化した;
Figure 2015502395
(説明96:(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル)トリフルオロメタンスルホネート(D96))
5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-オール(これは、説明95に記載の通りに調製することができる)(90mg、0.5800mmol)の氷冷DCM(4mL)溶液に、ピリジン(0.24mL、2.92mmol)、次いで、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.11mL、0.6700mmol)を添加した。反応液を0℃で10分間撹拌し、その後、室温まで1時間かけて温めておいた。該反応液をDCM(30mL)で希釈し、その後、クエン酸の水溶液(10％w/w、50mL)に注ぎ入れ、層を分離した。その後、水性物をDCM(30mL)で再抽出した。合わせた有機物を相分離器に通して乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカカラム(25g、SNAPカートリッジ)に充填し、これを、0％〜25％の、イソヘキサン中のEtOAcの増加勾配で溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮すると、(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル)トリフルオロメタンスルホネート(D96)(130.6mg、0.4335mmol、74.2％収率)が淡い金色の油状物として得られた;
Figure 2015502395
(説明97: 2-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(D97))
(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル)トリフルオロメタンスルホネート(これは、説明96に記載の通りに調製することができる)(130.6mg、0.4600mmol)の乾燥DMF(4mL)溶液に、酢酸カリウム(141.3mg、1.37mmol)及び4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(150.64mg、0.5900mmol)を添加した。反応液をフラスコの排気により脱気し、窒素を6回再充填した。その後、該反応液に、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(55.9mg、0.0700mmol)を添加し、反応液を90℃で16時間加熱した。該反応液をEtOAc(90mL)と水(90mL)の間で分配し、有機物を分離し、ブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その後、残渣をシリカ(25g、SNAPカートリッジ)に充填し、これを、0％〜80％のEtOAc:イソヘキサンの勾配で溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮すると、2-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(D97)(15.2mg、0.0576mmol、12.6％収率)が無色の油状物として得られた;
Figure 2015502395
(説明98及び99: tert-ブチル(2R,5R)-2-(4-ブロモ-3-メチル-2-ピリジル)-7-メチル-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-カルボキシレート(D98)及びtert-ブチル(2S,5R)-2-(4-ブロモ-3-メチル-2-ピリジル)-7-メチル-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-カルボキシレート(D99))
(5R)-2-(4-ブロモ-3-メチル-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(これは、説明10に記載の通りに調製することができる)(554.4mg、0.8500mmol)のDCM(2mL)溶液に、tert-ブトキシカルボニルtert-ブチルカルボネート(373.2mg、1.71mmol)を添加し、その後、反応液を室温で3日間撹拌した。該反応液を真空中で濃縮し、残渣を、イソヘキサン中の0％〜100％のEtOAcで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。より遅く流れる材料を単離すると、tert-ブチル(2R,5R)-2-(4-ブロモ-3-メチル-2-ピリジル)-7-メチル-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-カルボキシレート(D98)(225.1mg、0.5305mmol、62％収率)が無色の油状物として得られた; M/Z: 423.8、425.9[M+H]+。
残りの画分を合わせ、真空中で濃縮し、その後、EtOAc中の20％アセトンで溶出させるシリカゲルを用いて精製した。純粋なトップスポットを含有する画分を合わせ、真空中で濃縮すると、tert-ブチル(2S,5R)-2-(4-ブロモ-3-メチル-2-ピリジル)-7-メチル-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-カルボキシレート(D99)(42mg、0.0990mmol、11.6％収率)が無色の油状物として得られた;
M/Z: 423.8、425.9[M+H]+。
(説明100: tert-ブチル(2R,5R)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-3-メチル-2-ピリジル]-7-メチル-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-カルボキシレート(D100))
(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)ボロン酸(121.99mg、0.6600mmol)のMeCN(3mL)及び水(0.6000mL)溶液を含むマイクロ波バイアルに、tert-ブチル(2R,5R)-2-(4-ブロモ-3-メチル-2-ピリジル)-7-メチル-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-カルボキシレート(これは、説明98に記載の通りに調製することができる)(225.1mg、0.5300mmol)、炭酸ナトリウム(112.41mg、1.06mmol)、及びビス(トリフェニル-ホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(18.39mg、0.0300mmol)を添加した。該マイクロ波バイアルを密閉し、140℃で20分間加熱した。反応液を真空中で濃縮し、残渣を、イソヘキサン中の0％〜100％のEtOAcで溶出させるシリカ(25g、SNAPカートリッジ)上で精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮すると、tert-ブチル(2R,5R)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-3-メチル-2-ピリジル]-7-メチル-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-カルボキシレート(D100)(74.2mg、0.1534mmol、28.9％収率)が無色の油状物として得られた;
M/Z: ES+で484.1[M+H]+。
(説明101: 3-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-1-メチル-ピロリジン-2-オン(D101))
ベンゾフェノンイミン(200.04g、1103.8mmol)を、20分間かけて、2-アミノピロリジノン(120g、1051.2mmol)のDCE(1000mL)中の撹拌溶液に、周囲温度で、窒素下、磁気撹拌子を装着した2Lフラスコ中で滴加した。試薬をさらなるDCE(100mL)で洗浄した。該撹拌溶液を、還流状態で、ヒートオンブロック上、95℃のブロック温度で7時間加熱し、N2バブラーを用いて、排出された気体を安全トラップに通した後、先端が上を向いた漏斗を介して2Lの水の中に入れた(約23Lと推定されるNH3ガスの不純物を除くため)。反応液を、周囲温度で一晩、N2下で静置しておいた。混合物を、濃いオフホワイト色の油状物になるまで蒸発させた。これにEt2O(700ml)を添加し、この撹拌溶液が結晶化し始めたとき、それに、イソ-ヘキサン(700ml)を2分間かけて添加した。混合物を1時間撹拌し、その後、吸引下で濾過し、Et2O/イソ-ヘキサン(1:1)(500ml)で洗浄した。白色の固形物を、35℃で、真空下で3時間乾燥させると、3-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-1-メチル-ピロリジン-2-オン(D101)(259.4g、88.6％)が得られた;
Figure 2015502395
(説明102: 3-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-1-メチル-3-プロプ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(D102))
THF中の1.7Mのカリウムtert-ブトキシド(602.08mL、1023.5mmol)を、2.5時間かけて、3-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-1-メチル-ピロリジン-2-オン(259g、930.48mmol)(これは、説明101に記載の通りに調製することができる)及び80％臭化プロパルギルのトルエン(124.37mL、1116.6mmol)溶液の3Aモレキュラシーブで乾燥させた試薬等級THF(1900mL)中の撹拌溶液に、-65℃で、窒素下、オーバーヘッドスターラーを備えた5Lフラスコ中で滴加した。添加が終了した後、混合物を-65℃でさらに1時間撹拌した。冷却浴を取り外し、NaHCO3(140ml)の飽和溶液を1分間かけて(-60℃で)添加した。さらに5分後、追加の飽和NaHCO3溶液(1.4L)、次いで、Et2O(1.4L)を添加した。混合物を1時間撹拌し、その後、分液漏斗に移し、水(1.4L)を添加して、全ての固形物を溶解させた。層を分離し、水性物をEt2O(2×1L)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ブライン(700ml)で再洗浄し、水(700ml)で希釈した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、約500〜600mlの容量になるまで蒸発させるとすぐに、結晶化が起こり始めた。その後、この撹拌混合物に、イソ-ヘキサン(1.6L)を添加した。15分間静置した後、クリーム色の固形物を吸引下で濾過し、イソ-ヘキサン(500ml)で洗浄し、50℃で、真空下、5時間乾燥させた。これにより、3-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-1-メチル-3-プロプ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(D102)(274g、93％)が得られた。これは、NMRによると、純粋であったが、少しの水をさらに含んでいる;
Figure 2015502395
(説明103 (3S)-3-アミノ-1-メチル-3-プロプ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(D103S)及び(3R)-3-アミノ-1-メチル-3-プロプ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(D103R))
(方法A):オーバーヘッドスターラーを備えた5Lフラスコ中の3-(ベンズヒドリリデンアミノ)-1-メチル-3-プロプ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(274g、865.99mmol)(これは、説明102に記載の通りに調製することができる)のTHF(2.7L)中の撹拌溶液に、クエン酸一水和物(363.96g、1732mmol)を一度に添加した。該溶液を室温で18時間撹拌すると、濃い白色の沈殿物が得られ、粘着性の固形物がフラスコの側面に少し付着していた。この粘着性の固形物をスパチュラで緩め、その後、ジエチルエーテル(1.3L)を添加し、さらに1時間速やかに撹拌し続けた。その後、固形物を吸引下で濾過し、Et2O(2×1L)で効率的に洗浄し、50℃で、真空下、3時間乾燥させた。これにより、268gの材料が生成された。これを熱いMeOH(1.9L)から再結晶化させ;熱溶液を吸引下で濾過すると、透明な淡黄色の溶液が得られた。該溶液を1時間静置しておき、Et2O(3L)を撹拌しながら添加した。さらに1時間静置した後、混合物を濾過し、MeOH:Et2O(1:2)(1L)で洗浄し、固形物をプレス乾燥させ、50℃で、真空下、6時間さらに乾燥させると、メタノールが混入した312gのクエン酸塩が得られた。別々の容器中で、Ambersep 900(OH)イオン交換樹脂(2.31kg、2722 7mmol)を、5分間、MeOH(2L)とともに撹拌して、該樹脂を予め洗浄した。懸濁した樹脂を吸引下で濾過し、予め洗浄した湿った樹脂を、先に調製したクエン酸塩のメタノール(3L)中の撹拌懸濁液に、オーバーヘッドスターラーを備えた10L容器中で添加した。混合物を、合計1.5時間、周囲温度で撹拌し、その後、吸引下で濾過した。濾過された樹脂をMeOH(2×1.5L)で洗浄した。濾液及び洗浄液を真空中で油状物になるまで蒸発させ、これをDCM(1.5L)に再溶解させ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、淡黄色の油状物になるまで蒸発させ、これをRTで一晩乾燥させると、3-アミノ-1-メチル-3-プロプ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(D103)(106.9g、79.9％)が得られた;
Figure 2015502395
 この材料の一部(1.75g、11.5mmol)を、20％EtOH/ヘプタンで、18ml/分で溶出させる半分取AD-Hカラムを用いて、キラルHPLCで分離した。ピークを215nmで同定した:
(3S)-3-アミノ-1-メチル-3-プロプ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(D103S) 549mg 保持時間＝13.7分(37.5％);旋光度α[D/22]＝−81.0(c＝0.975、CHCl3);
(3R)-3-アミノ-1-メチル-3-プロプ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(D103R) 407mg 保持時間＝17.9分(36.4％);旋光度α[D/22]＝＋78.8(c＝0.965、CHCl3)。
(方法B:(3S)-3-アミノ-1-メチル-3-プロプ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(D103S))
加熱/冷却ジャケット及びオーバーヘッドパドルスターラーを備えた制御型実験用反応器にIPA(2250mL)を仕込み、(2S)-2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロパン酸(84.72g、367.92mmol)を添加した。懸濁液を撹拌し、75℃に温めると、溶液が得られた。その後、3-アミノ-1-メチル-3-プロプ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(これは、説明103の方法Aに記載の通りに調製することができる)(55.99g、367.92mmol)のIPA(1100mL)溶液を1.5時間かけて滴加した。反応混合物を75℃で1時間撹拌し、その後、55℃まで1時間かけて冷却した。純粋な(S)異性体塩を、シードが溶液に溶けなくなる(約71℃)まで、温度が1℃低下する毎に、反応液にシードした。反応混合物が結晶化し、これを55℃で1時間撹拌した。その後、該混合物を40℃まで約20分間かけて冷却し、吸引下、高速濾紙に通して、予め温めた濾過漏斗中に濾過した。容器を、予め40℃に温めたIPA(600mL)で完全にすすぎ、これを用いて、回収された固形物を洗浄した。溶媒がそれ以上見られなくなるまで、該固形物を吸引下で乾燥させ、その後、真空オーブン中、50℃で乾燥させると、59.37gの白色の固形物の(3S)-1-メチル-2-オキソ-3-プロプ-2-イニル-ピロリジン-3-イル]アンモニウム(2S)-2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロパノエートが得られた。この材料の一部を取り出し、メタノールに溶解させ、SCXカラムに通し、メタノールで洗浄し、その後、メタノール中の0.5Mアンモニアで溶出させた。アンモニア溶出物を淡黄色の粘性物質になるまで蒸発させ、これをキラルHPLC(20:80のEtOH:ヘプタン、IAカラム)により分析すると、99.5％のS-異性体及び0.5％のR-異性体を示した。Ambersep 900-OH(500g、155.24mmol)をメタノール(1000mL)中で5分間撹拌し、その後、濾過し、液体がそれ以上見られなくなるまで、吸引下で乾燥させた。洗浄した樹脂を、S-異性体塩(59.37g、155.24mmol)のメタノール(1000mL)中の撹拌懸濁液に添加した。混合物を1時間撹拌し、その後、濾過した。樹脂をメタノール(1000mL)に再懸濁させ、1時間撹拌し、その後、濾過した。合わせた濾液を蒸発させると、わずかに混濁した黄色の油状物が得られた。該油状物をジクロロメタン(約200mL)に溶解させ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、透明な黄色の油状物の(3S)-3-アミノ-1-メチル-3-プロプ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(D103S)(22.729g)が得られた。この材料は、方法Aのキラルクロマトグラフィーによって調製されるものと分光学的に同一であった。
(方法C:(3R)-3-アミノ-1-メチル-3-プロプ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(D103R))
例えば、91:9の比率の(3R)-3-アミノ-1-メチル-3-プロプ-2-イニル-ピロリジン-2-オンナプロキセン塩及びその(3S)エナンチオマー(27g)(これは、方法Bに記載の分別結晶化手順から得ることができる)を含む濃縮された再結晶化母液を蒸発させ、アセトニトリルに30±5℃で溶解させた。反応塊を70±5℃に加熱し、10分間撹拌し、その後、ゆっくりと40±2℃に冷却した。R-アミン-ナプロキセン塩のシードを導入し、反応混合物を40±2℃で1時間維持した。反応塊を30±5℃に冷却し、濾過した。単離された塩をアセトニトリルで洗浄し、真空下、47.5±2.5℃で、6±1時間乾燥させると、99.8％エナンチオマー過剰のR異性体を含む18.2gの塩が得られた。その後、該材料を、S-エナンチオマーについて方法Bに記載されている通りに遊離塩基形態に変換すると、表題化合物(D103R)が得られた。この材料は、方法Aのキラルクロマトグラフィーによって調製されるものと分光学的に同一であった。
(説明104: tert-ブチル N-[(3S)-1-メチル-2-オキソ-3-プロプ-2-イニル-ピロリジン-3-イル]カルバメート(D104))
(3S)-3-アミノ-1-メチル-3-プロプ-2-イニル-ピロリジン-2-オン(これは、説明103に記載の通りに調製することができる)(72.66g、477.4mmol)のDCM(1000mL)溶液に、Boc2O(125.03g、572.88mmol)のDCM(700mL)溶液を一度に添加した。その後、反応液を、40℃(内部温度ではなく、浴温)で5時間にわたって、その後、室温で週末の間撹拌した。反応液を真空中で濃縮し、残渣をEt2Oとイソヘキサンの混合物(1:1、250mL)に懸濁させ、30分間撹拌した。懸濁液を濾過し、固形物を、Et2Oとイソヘキサンの混合物(1:1、250mL)、次いで、イソヘキサン(3×250mL)で洗浄した。その後、該固形物を真空オーブン中で2時間(40℃)乾燥させると、白色の固形物のtert-ブチル N-[(3S)-1-メチル-2-オキソ-3-プロプ-2-イニル-ピロリジン-3-イル]カルバメート(D104)(99.25g)が得られた;
Figure 2015502395
 第二の産出物を濾液から単離すると、同様の純度の5.535gのさらなるバッチが得られた。
(説明105: 2-ヨード-4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン(D105))
塩化アセチル(4.45mL、62.6mmol)を、2-クロロ-4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-ピリジン[CAS 1261856-64-7](11.42g、41.73mmol)及びヨウ化ナトリウム(31.28g、208.67mmol)のMeCN(200mL)溶液にN2下で添加し、得られた懸濁液を80℃で18時間加熱した。追加のヨウ化ナトリウムを添加し(20mol％)、3時間撹拌し続けた。反応液を冷却し、混合物を水性炭酸ナトリウムで処理した。5分後、脱色が達成されるまで、固形メタ重亜硫酸ナトリウムを添加した。水を添加して、形成されていた沈殿物を再溶解させた。混合物をEtOAcで希釈し、層を分離した。水層をEtOAcで洗浄し(2回)、合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させると、粗2-ヨード-4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン(D105)(16.3g)が、約〜5％の還元された2-H材料及び〜8％の未反応塩化物出発材料を含む琥珀色の油状物として得られた;
Figure 2015502395
(説明106: tert-ブチル N-[(3S)-1-メチル-2-オキソ-3-[3-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]プロプ-2-イニル]ピロリジン-3-イル]カルバメート(D106))
ヨウ化銅(104.92mg、0.5500mmol)、次いで、PdCl2(Ph3P)2(193.34mg、0.2800mmol)を、tert-ブチル N-[(3S)-1-メチル-2-オキソ-3-プロプ-2-イニル-ピロリジン-3-イル]カルバメート(2.78g、11.02mmol)(これは、説明104に記載の通りに調製することができる)、2-ヨード-4-[3-(トリフルオロメトキシ)-フェニル]ピリジン(6.03g、16.53mmol)(これは、説明105に記載の通りに調製することができる)、及びEt2NH(5.7mL、55.09mmol)のTHF(60mL)溶液にN2下で少しずつ添加し、反応液を20℃で18時間撹拌した。追加のPdCl2(Ph3P)2(1.25mol％)及びCuI(2.5mol％)触媒を添加した。反応液を3日間撹拌しておいた。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAcに懸濁させ、水/飽和水性NaHCO3で洗浄した。有機物を回収し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させると、褐色の油状物が得られた。これを、i-ヘキサン中の0〜100％EtOAcで溶出させる100g SNAPカートリッジを用いるBiotage SP4を用いて精製した。清澄な画分を回収し、溶媒を蒸発させると、黄色の固形物が得られた。残りの画分を回収し、SP4、100g SNAPカートリッジ、0〜10％MeOH/EtOAcを用いて再カラム処理し、生成物を回収し、第一のカラムからの清澄な材料と合わせると、tert-ブチル N-[(3S)-1-メチル-2-オキソ-3-[3-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]プロプ-2-イニル]ピロリジン-3-イル]カルバメート(D106)(5.38g、10.991mmol、99.8％収率)が、少しのPh3P残渣を含む黄色の固形物として得られた;
Figure 2015502395
(説明107:(3S)-3-アミノ-1-メチル-3-[3-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]プロプ-2-イニル]ピロリジン-2-オン(D107))
(方法A):トリフルオロ酢酸(10mL、134.63mmol)を、tert-ブチル N-[(3S)-1-メチル-2-オキソ-3-[3-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]プロプ-2-イニル]ピロリジン-3-イル]カルバメート(これは、説明106に記載の通りに調製することができる)(5.38g、10.99mmol)のDCM(50mL)溶液に20℃で添加し、反応液を終了まで撹拌した。固形K2CO3を添加して、存在するTFAをクエンチし、混合物を水で希釈した。相を分離し、水層をジクロロメタンで洗浄した(2回)。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させると、(3S)-3-アミノ-1-メチル-3-[3-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]プロプ-2-イニル]ピロリジン-2-オン(D107)(4.78g、12.276mmol、111.7％収率)が、少しのPh3POを含む琥珀色の油状物として得られた;
Figure 2015502395
 (方法B): tert-ブチル N-[(3S)-1-メチル-2-オキソ-3-[3-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]プロプ-2-イニル]ピロリジン-3-イル]カルバメート(8.91g、18.19mmol)(これは、説明106に記載の通りに調製することができる)の1,4-ジオキサン(70mL)溶液を氷浴中で冷却し、濃H2SO4(7.4mL、93.22mmol)で滴下処理した。混合物を室温に達しさせておき、45分後、該混合物を氷浴中で再冷却し、飽和水性Na2CO3溶液(〜150ml)で慎重に処理した。該混合物を酢酸エチル(200ml)で希釈し、生成物を酢酸エチル(2×150ml)中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮すると、表題化合物(D107)が、方法Aによって調製されたものと分光学的に一致するオレンジ色の油状物(6.88g、97％)として得られた。
(説明108:(5S)-7-メチル-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D108))
トリフルオロメタンスルホン酸銀(564.86mg、2.2mmol)を、(3S)-3-アミノ-1-メチル-3-[3-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]プロプ-2-イニル]ピロリジン-2-オン(これは、説明107に記載の通りに調製することができる)(4.28g、10.99mmol)のMeCN(60mL)溶液に40℃で添加し、反応液を18時間撹拌した。追加のAgOTf(10mol％)を添加し、24時間撹拌し続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAcに懸濁させた。有機相を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させると、薄褐色の油状物が得られた。これを、EtOAc中0〜100％(MeOH中1％の2M NH3; 9％MeOH; 90％EtOAcの混合物)で溶出させる(50＋100)g SNAPカートリッジを用いるIsoleraを用いて精製すると、(5S)-7-メチル-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D108)(3.17g、8.1414mmol、74.1％収率)が薄褐色の固形物として得られた;
Figure 2015502395
(説明109及び説明110: tert-ブチル(2R,5S)-7-メチル-6-オキソ-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-カルボキシレート(D109)及びtert-ブチル(2S,5S)-7-メチル-6-オキソ-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-カルボキシレート(D110))
濃水性塩酸(698.76μL、8.14mmol)を、(5S)-7-メチル-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(これは、説明108に記載の通りに調製することができる)(3.17g、8.14mmol)のDCM(60mL)溶液に0℃で添加した。最後に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(5.18g、24.42mmol)を一度に添加し、得られた混合物を18時間撹拌した。反応液を飽和水性Na2CO3の添加によりクエンチし、5分間撹拌し続けた。相を分離し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させると、(5R)-7-メチル-6-オキソ-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン(3.18g、8.12mmol)の2S異性体と2R異性体の2.3:1混合物である、琥珀色の油状物(3.24g)が得られた。これをDCE(60mL)に溶解させ、Boc2O(2.4g、11.01mmol)を添加し、反応液を40℃で3日間撹拌した。溶媒を蒸発させると、褐色の油状物が得られた。これを、EtOAc、次いで、EtOAc中の0〜10％MeOHで溶出させる100g SNAPカートリッジを用いるBiotage SP4を用いて精製した。溶出する第一の異性体のtert-ブチル(2S,5S)-7-メチル-6-オキソ-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-カルボキシレート(D110)が単離され(1.03g、2.0956mmol、25.8％収率)、NMRスペクトルで回転異性体を示した;
Figure 2015502395
 より遅い異性体のtert-ブチル(2R,5S)-7-メチル-6-オキソ-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-カルボキシレート(D109)(2.85g、5.7986mmol、71.4％収率)も、NMRスペクトルで回転異性体を示した;
Figure 2015502395
(説明111: 4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)ピリジン-2-カルボニトリル(D111))
4-クロロピリジン-2-カルボニトリル(4.1g、29.56mmol)及び(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)ボロン酸(5982.6mg、32.52mmol)のモノグライム(150mL)中の混合物を、炭酸ナトリウム(29.56mL、59.13mmol)、その後、PdCl2(PPh3)2(1037.5mg、1.48mmol)で処理し、該混合物をアルゴン下で還流させた。2時間後、DMEを蒸発させ、酢酸エチル(200ml)及び水を添加し、生成物を酢酸エチル中に抽出した(3回)。抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(イソヘキサン中の0〜50％酢酸エチル、Biotage SP4でSNAP340カートリッジを用いる)により、4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)ピリジン-2-カルボニトリル(D111)(6.12g)がオフホワイト色の固形物が得られた;
Figure 2015502395
(説明112: 4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-1-オキシド-ピリジン-1-イウム-2-カルボニトリル(D112))
4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)ピリジン-2-カルボニトリル(これは、説明111に記載の通りに調製することができる)(6.19g、25.55mmol)のDCM(200mL)溶液をmCPBA(7.56g、30.66mmol)で処理し、その後、窒素下で3日間還流させた。混合物を5％メタ重亜硫酸ナトリウム(100ml)及びDCM(200ml)で希釈し、激しく振盪させた。その後、有機層を飽和NaHCO3溶液(200ml)で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-1-オキシド-ピリジン-1-イウム-2-カルボニトリル(D112)(5.102g)が得られた;
M/Z: 259(M+H+)。
(説明113: 6-クロロ-4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)ピリジン-2-カルボニトリル(D113))
4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-1-オキシド-ピリジン-1-イウム-2-カルボニトリル(これは、説明112に記載の通りに調製することができる)(5.1g、19.75mmol)のオキシ塩化リン(50mL)中の混合物を窒素下で2時間加熱還流させた。POCl3を蒸発させ、トルエンを添加し、その後、蒸発させた。酢酸エチル及び飽和水性NaHCO3を添加し、生成物を酢酸エチル(3×200ml)中に抽出した。抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。この粗材料に対するクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/イソヘキサン)により、6-クロロ-4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)ピリジン-2-カルボニトリル(D113)が白色の固形物として得られた;
Figure 2015502395
(説明114: 4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-イソプロピル-ピリジン-2-カルボニトリル(D114))
6-クロロ-4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)ピリジン-2-カルボニトリル(これは、説明113に記載の通りに調製することができる)(1.5g、5.42mmol) NMP(2.61mL、27.07mmol)、及びFe(acac)3(95.73mg、0.2700mmol)のTHF(27.106mL)中の混合物を0℃で撹拌し、THF中の2M塩化イソプロピルマグネシウム(7.59mmol)で処理し、混合物を0℃で30分間撹拌した。該混合物をエーテル(200ml)で希釈し、ブラインでクエンチした。生成物をエーテル中に抽出し(3回)、抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(イソヘキサン中の0〜100％DCM)により精製すると、4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-イソプロピル-ピリジン-2-カルボニトリル(D114)が白色の固形物として得られた;
Figure 2015502395
(説明115:メチル4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-イソプロピル-ピリジン-2-カルボキシレート(D115))
ジオキサン中の4M HCl(12mL、48mmol)及びメタノール(12mL)中の4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-イソプロピル-ピリジン-2-カルボニトリル(これは、説明114に記載の通りに調製することができる)(1.09g、3.8mmol)の混合物を窒素下で一晩加熱還流させた。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル(150ml)及びNaHCO3溶液(150ml)を添加した。生成物を酢酸エチル中に抽出し(3回)、抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。クロマトグラフィー(DCM中の0〜10％ジエチルエーテル)により、メチル4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-イソプロピル-ピリジン-2-カルボキシレート(D115)(730.8mg)が得られた;
Figure 2015502395
(説明116: 4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-イソプロピル-ピリジン-2-カルバルデヒド(D116))
メチル 4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-イソプロピル-ピリジン-2-カルボキシレート(これは、説明115に記載の通りに調製することができる)(0.72g、2.27mmol)のTHF(20mL)溶液を窒素下で-78℃に冷却し、トルエン中の1M DIBAL(4.54mL、4.54mmol)で10分間かけて滴下処理した。混合物を-78℃で2時間撹拌した。該混合物を飽和水性NH4Cl溶液(5ml)でクエンチし、混合物を室温に達しさせておき、30分間撹拌した。セライトを該混合物に添加し、混合物を10分間撹拌し、その後、セライトに通して濾過し、濃縮すると、4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-イソプロピル-ピリジン-2-カルバルデヒド(D116)(0.57g)が得られた;
Figure 2015502395
(説明117:(5R)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-イソプロピル-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D117R)及び(5S)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-イソプロピル-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D117S))
4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-イソプロピル-ピリジン-2-カルバルデヒド(これは、説明116に記載の通りに調製することができる)(570mg、1.98mmol)のDCM(10mL)溶液を3-アミノ-1-メチル-ピロリジン-2-オン(226.45mg、1.98mmol)及び硫酸マグネシウム(1193.7mg、9.92mmol)で処理した。混合物を一晩撹拌し、その後、濾過し、濃縮すると、3-[(E)-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-イソプロピル-2-ピリジル]メチレン-アミノ]-1-メチル-ピロリジン-2-オンが油状物として得られた。この材料(759.25mg、1.98mmol)の無水THF(10mL)中の窒素下の室温の撹拌溶液に、フェニルビニルスルホン(0.34g、2.02mmol)及び酢酸銀(0.04g、0.01mL、0.2200mmol)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌しておいた。反応混合物をセライトに通して濾過し、セライトをTHF(約20mL)で洗浄した。濾液を、窒素下、氷浴中で撹拌し、カリウムt-ブトキシド(2.33mL、3.96mmol)で5分間にわたって処理した。添加が終了した後、混合物を室温で1時間撹拌した。酢酸(0.23mL、3.96mmol)を添加し、混合物を5分間撹拌し、その後、セライトに通して濾過し、濃縮した。該材料を、Biotage Si-NHカラムを使用し、イソヘキサン中の10〜100％酢酸エチルで溶出させるクロマトグラフィーにより精製すると、ラセミ化合物の2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-イソプロピル-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オンが黄色の粘性物質(734.8mg)として得られた;
Figure 2015502395
 分取キラルHPLC(ChiralPak IAカラム、ヘプタン中10％エタノール)による精製により、速い異性体:(5R)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-イソプロピル-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D117R)が黄色の固形物(281.6mg)として得られた;
旋光度α[D/22]＝＋75.9(c＝0.975、CHCl3)。
溶出するより遅い異性体:(5S)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-イソプロピル-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D117S)は、黄色の固形物(284.5mg)であった;
旋光度α[D/22]＝−76.8(c＝0.755、CHCl3)。
(説明118:(5S)-7-メチル-2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D118))
スミスマイクロ波容器中の(5S)-2-(4-ブロモ-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(これは、説明3に記載の通りに調製することができる)(640mg、2.0768mmol)のMeCN(8mL)及び水(1mL)溶液に、[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]ボロン酸(394.44mg、2.0768mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(60mg、0.0855mmol)、及び炭酸ナトリウム(484.26mg、4.5689mmol)を添加した。該反応容器を密閉し、窒素でパージした。反応混合物を、マイクロ波により、120℃で25分間加熱した。該反応混合物を水で処理し、DCMで2回抽出し、有機層をPhaseSepカートリッジに通すことにより回収し、蒸発させた。粗残渣を、イソ-ヘキサン中の酢酸エチル(10〜100％)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィー(50g、SiO2)により精製した。所望の画分の蒸発により、(5S)-7-メチル-2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D118)(695mg、1.8614mmol、89.6％収率)が得られた;
Figure 2015502395
(説明119:(5R)-3-フルオロ-7-メチル-2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D119a)、エピマー(D119b))
無水MeCN(5mL)を、(5S)-7-メチル-2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(これは、説明118に記載の通りに調製することができる)(339.99mg、0.9100mmol)を仕込んだ乾燥バイアルに添加した。Selectfluor(1500mg、4.23mmol)、次いで、トリフルオロ酢酸(0.04mL、0.5300mmol)を該溶液に添加した。該バイアルを窒素下で密閉し、90℃まで24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却しておき、その温度で、それを0.5M水酸化ナトリウム上に注いだ。混合物を10分間撹拌しておき、エーテルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、濾液を蒸発させると、琥珀色の油状物が得られた。粗残渣を、イソ-ヘキサン中の酢酸エチル(10〜100％)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィー(10gのSiO2)により精製した。所望の画分の蒸発により、(5R)-3-フルオロ-7-メチル-2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オンが、エピマーの2:1混合物である琥珀色の油状物として得られた。異性体を、エタノール/n-ヘプタン(20％:80％)で溶出させるChiralPak AD-Hカラムを用いるキラル半分取hplcにより分離すると、より速く流れるエピマー(D119a)(28mg);
Figure 2015502395
 同様に、より遅く流れるエピマー(D119b)(54mg);
Figure 2015502395
 が得られた。
(説明120:(5R)-3,3-ジフルオロ-7-メチル-2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D120))
Selectfluor(1500.01mg、4.23mmol)を、無水MeCN(5mL)中の(5S)-7-メチル-2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(これは、説明118に記載の通りに調製することができる)(339.99mg、0.9100mmol)を仕込んだ乾燥バイアルに添加し、トリフルオロ酢酸(0.04mL、0.5300mmol)を該溶液に添加した。該バイアルを窒素下で密閉し、90℃まで20時間加熱した。反応混合物を室温に冷却しておき、その温度で、それを水酸化ナトリウム(20mL、10mmol)に注ぎ入れた。混合物を10分間撹拌しておき、エーテルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、濾液を蒸発させると、褐色の粗油状物(289mg)が得られた。粗残渣を、イソ-ヘキサン中の酢酸エチル(10〜100％)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィー(10gのSiO2)により精製し、次いで、エタノール/n-ヘプタン(20％:80％)で溶出させるChiralPak AD-Hカラムを用いて精製すると、無色の油状物の(5R)-3,3-ジフルオロ-7-メチル-2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D120)(22mg、0.0537mmol、5.9％収率)が得られた;
Figure 2015502395
(説明121: 2-(4-ブロモ-5-エチル-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D121))
フェニルビニルスルホン(7307.08mg、43.44mmol)のメタノール(80mL)中の撹拌溶液に、3-アミノ-1-メチル-ピロリジン-2-オン(4958.41mg、43.44mmol)、4-ブロモ-5-エチル-ピリジン-2-カルバルデヒド(CAS:1256833-98-3)(9300mg、43.44mmol)、及びカルシウムトリフレート(734.57mg、2.17mmol)を添加した。反応液を10分間撹拌し、その後、該反応液を-10℃に冷却し、その後、トリエチルアミン(6.04mL、43.44mmol)を滴加した。その後、反応液を室温で4時間撹拌した。該反応液を真空中で濃縮し、THF(150mL)に再溶解させた。該反応液を0℃に冷却し、反応混合物にカリウムtert-ブトキシド(14622.41mg、130.31mmol)を少しずつ添加した。その後、反応液を2時間撹拌しながら、室温に温めておいた。その後、該反応液をセライトに通して濾過し、セライトをDCM(150mL)で洗浄した。その後、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、0％〜100％のEtOAc:イソヘキサンで溶出させる、シリカ(340g、Biotage SNAPカートリッジ)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮すると、2-(4-ブロモ-5-エチル-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D121)(3091mg、9.1931mmol、21.2％収率)が約85％純粋な褐色の油状物として得られ、これを次の工程で直接使用した;
Figure 2015502395
(説明122、123、及び124:(2R,5S)-2-(4-ブロモ-5-エチル-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(D122)、(2S,5R)-2-(4-ブロモ-5-エチル-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(D123)、及び(2S,5S)-2-(4-ブロモ-5-エチル-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オンとそのエナンチオマーの1:1混合物(D124))
2-(4-ブロモ-5-エチル-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]-ノン-1-エン-6-オン(これは、説明121に記載の通りに調製することができる)(2612mg、7.77mmol)の冷却した(-10℃)DCM(20mL)溶液に、濃塩酸(0.67mL、7.77mmol)、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(6590.92mg、31.1mmol)を添加した。その後、反応液を室温まで2時間かけて温めておいた。反応液を水性飽和Na2CO3(40mL)の添加によりクエンチし、有機物を、疎水性フリットを用いて分離した。その後、有機物を真空中で濃縮した。残渣をDCM(2mL)に溶解させ、シリカ(100g、Biotage SNAPカートリッジ)に充填し、その後、該シリカを、0％〜100％の(80:20:2のEtOAc:MeOH:0.88M NH3):EtOAcで溶出させた。多い方のトランス異性体を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮すると、(2R,5S)-2-(4-ブロモ-5-エチル-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オンとそのエナンチオマーの1:1混合物(1804mg、2.6667mmol、68.6％収率)が得られた;
Figure 2015502395
 シス異性体を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮すると、(2S,5S)-2-(4-ブロモ-5-エチル-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オンとそのエナンチオマー(D124)の1:1混合物(460mg、1.36mmol、17.5％収率)が得られた;
Figure 2015502395
 ラセミ(2R,5S)/(2S,5R)混合物を、エタノール(9mL)とヘプタン(9mL)の混合物に溶解させ、30％EtOH:ヘプタンで溶出させるChiralPak IAカラムでキラル分離した。溶出する第一の材料は、(2R,5S)-2-(4-ブロモ-5-エチル-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(D122)(359mg、1.0614mmol)として、オレンジ色の油状物として単離された。
M/Z: ES+で338.0、340.1[M+H]+
溶出するより遅い異性体は、(2S,5R)-2-(4-ブロモ-5-エチル-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(D123)(389mg、1.1501mmol)として、オレンジ色の油状物として単離された。
M/Z: ES+で338、340[M+H]+。
(説明125及び126:(6S,9S)-2-(4-ブロモ-2-ピリジル)-9-メチル-1,8-ジアザスピロ[4.5]デク-1-エン-7-オン(D125)及び(6R,9S)-2-(4-ブロモ-2-ピリジル)-9-メチル-1,8-ジアザスピロ[4.5]デク-1-エン-7-オン(D126))
(6S)-3-アミノ-6-メチル-ピペリジン-2-オン塩酸塩[遊離塩基 CAS 1354207-78-5](945mg、5.74mmol)、4-ブロモピリジン-2-カルバルデヒド(1067.72mg、5.74mmol)、及びビニルスルホニルベンゼン(THF中、1M)(5.74mL、5.74mmol)のメタノール中の混合物に、カルシウムトリフレート(1941.43mg、5.74mmol)を添加した。これを2分間撹拌し、その後、トリエチルアミン(2.39mL、17.22mmol)を添加すると、溶液が得られた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残渣をTHF(5mL)に溶解させ、カリウムtert-ブトキシド(3864.61mg、34.44mmol)を添加し、混合物を2時間にわたって撹拌した。反応混合物を酢酸でクエンチし、得られた濃い沈殿物を珪藻土で濾過した。濾液を褐色の油状物になるまで蒸発させた。これをDCMに溶解させ、飽和水性重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、褐色の発泡性粘性物質(1.808g)になるまで蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc中の0〜10％MeOH)による精製により、褐色の固形物(715mg)がジアステレオ異性体の混合物として得られた。これらを、Chiralpak IAカラムを使用し、30:70のEtOH:ヘプタンで溶出させるキラル分取HPLCにより分離すると、より速く溶出する異性体の(6S,9S)-2-(4-ブロモ-2-ピリジル)-9-メチル-1,8-ジアザスピロ[4.5]デク-1-エン-7-オン(D125)(181mg)が得られた;
Figure 2015502395
 旋光度α[D/22]＝＋107(c＝1、CHCl3)。
より遅く溶出する異性体の(6R,9S)-2-(4-ブロモ-2-ピリジル)-9-メチル-1,8-ジアザスピロ[4.5]デク-1-エン-7-オン(D126)(320mg)も単離された;
Figure 2015502395
 旋光度α[D/22]＝−73(c＝1、CHCl3)。
(説明127:(6S,9S)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-2-ピリジル]-9-メチル-1,8-ジアザスピロ[4.5]デク-1-エン-7-オン(D127))
(6S,9S)-2-(4-ブロモ-2-ピリジル)-9-メチル-1,8-ジアザスピロ[4.5]デク-1-エン-7-オン(これは、説明125に記載の通りに調製することができる)(181mg、0.5600mmol)の1,2-ジメトキシエタン(4mL)及び水(1mL)溶液に、(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)ボロン酸(113.68mg、0.6200mmol)及び炭酸ナトリウム(178.62mg、1.69mmol)を添加した。混合物を窒素流で脱気し、その後、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(19.71mg、0.0300mmol)を添加し、混合物を、120℃で、マイクロ波中、20分間にわたって撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、疎水性フリットに通した。有機濾液を暗褐色の油状物になるまで蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc中の0〜10％MeOH)により精製すると、褐色の粘性物質の(6S,9S)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-2-ピリジル]-9-メチル-1,8-ジアザスピロ[4.5]デク-1-エン-7-オン(204mg)(D127)が得られた;
Figure 2015502395
(説明128:(6S,9S)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-2-ピリジル]-9-メチル-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-オン(D128))
(6S,9S)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-2-ピリジル]-9-メチル-1,8-ジアザスピロ[4.5]デク-1-エン-7-オン(これは、説明127に記載の通りに調製することができる)(204mg、0.5300mmol)の氷浴中で冷却したDCM(5mL)溶液に、濃HCl(0.06mL、0.6400mmol)、その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(453.4mg、2.14mmol)を添加した。混合物を、氷浴中で1時間にわたって、その後、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、疎水性フリットに通した。有機濾液を蒸発させると、黄色の粘性物質が得られ、これをメタノールに溶解させ、SCXカラムに通し、メタノールで洗浄し、メタノール中の1Mアンモニアで溶出させた。合わせたアンモニア画分を蒸発させると、黄色の粘性物質(163mg)の(6S,9S)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-2-ピリジル]-9-メチル-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-オン(D128)が異性体の0.8:1混合物として得られた;
M/Z: 384(M+H+)。
(説明129及び130: tert-ブチル(2S,6S,9S)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-2-ピリジル]-9-メチル-7-オキソ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-カルボキシレート(D129)及びtert-ブチル(2R,6S,9S)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-2-ピリジル]-9-メチル-7-オキソ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-カルボキシレート(D130))
(6S,9S)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-2-ピリジル]-9-メチル-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-オン(これは、説明128に記載の通りに調製することができる)(163.mg、0.4300mmol)のDCM(5mL)溶液に、トリエチルアミン(0.06mL、0.4300mmol)及びtert-ブトキシカルボニルtert-ブチルカルボネート(92.77mg、0.4300mmol)を添加した。該溶液を50℃で一晩撹拌した。さらに1回分のtert-ブトキシカルボニルtert-ブチルカルボネート(92.77mg、0.4300mmol)を添加し、溶液を50℃で2日間にわたって撹拌した。3回目の分のtert-ブトキシカルボニルtert-ブチルカルボネート(92.77mg、0.4300mmol)を添加し、混合物を同じ温度で一晩撹拌した。
冷却した反応混合物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc中の0〜10％MeOH)により精製すると、2つの画分が得られた。より速く溶出する異性体のtert-ブチル(2R,6S,9S)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-2-ピリジル]-9-メチル-7-オキソ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-カルボキシレート(D130)(122mg)は、逆相HPLCにより、1.71分の保持時間の後に単離された;
M/Z: 484(M+H+)
より遅く溶出する異性体のtert-ブチル(2S,6S,9S)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-2-ピリジル]-9-メチル-7-オキソ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-カルボキシレート(D129)(69mg)は、逆相HPLCにより、2.42分の保持時間の後に単離された;
M/Z: 484(M+H+)
(説明131:メチル4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-メトキシ-ピリジン-2-カルボキシレート(D131))
ナトリウム(18mg、0.7800mmol)を、10mlフラスコ中の撹拌した乾燥メタノール(4mL)に、N2下、周囲温度で添加した。ナトリウムが全て溶解したとき、6-クロロ-4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)ピリジン-2-カルボニトリル(これは、説明113に記載の通りに調製することができる)(100mg、0.3600mmol)を添加した。黄色の懸濁液を、装着した還流冷却器で、60℃のブロック温度で18時間加熱した。次いで、18時間後、反応混合物をマイクロ波バイアルに移し、密閉し、マイクロ波オーブン中、100℃で1時間加熱すると、成分Aが得られた。それとは別に、ナトリウム(16mg、0.700mmol)を、マイクロ波バイアル中の撹拌した乾燥メタノール(1mL)に、N2下、周囲温度で添加した。ナトリウムが全て溶解したとき、6-クロロ-4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)ピリジン-2-カルボニトリル(20mg、72μmol)(これは、説明113に記載の通りに調製することができる)を添加した。該バイアルを密閉し、油浴中、50℃で3時間加熱した。その後、該バイアルを、100℃で1時間、マイクロ波処理した。この材料を成分Aと合わせ、MeOHで希釈すると、9mlの総反応容量が得られた。水(1.5ml)、次いで、AcOH(2ml)を添加した。無色の溶液を周囲温度で16時間撹拌した。16時間後、反応液を濃縮し、残渣をDCM(30ml)に溶解させ、飽和水性NaHCO3(50ml)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、無色の油状物になるまで蒸発させ、これを乾燥させると、メチル 4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-メトキシ-ピリジン-2-カルボキシレート(D131)(111mg、84％)が得られた;
Figure 2015502395
(説明132: 4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-メトキシ-ピリジン-2-カルバルデヒド(D132))
トルエン中の1M DIBAL(7.53mL、7.53mmol)を、10分間かけて、メチル 4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-メトキシ-ピリジン-2-カルボキシレート(これは、説明131に記載の通りに調製することができる)(1.15g、3.77mmol)の乾燥THF(20mL)中の撹拌溶液に-75℃で滴加した。反応液をこの温度で2時間撹拌し、その後、EtOH(175μL)を添加して、クエンチした。1分後、反応混合物を飽和ロッシェル塩溶液(100ml)及び水(50ml)に注ぎ入れた。混合物を周囲温度に温め、その後、EtOAc(3×50ml)で抽出した。吸引下でセライトに通す濾過は、エマルジョンを清澄化するために必要であった。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させると、微かに色付いた油状物(970mg)の4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-メトキシ-ピリジン-2-カルバルデヒド(D132)が得られた;
Figure 2015502395
(説明133:(5S)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-メトキシ-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D133S)及び(5R)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-メトキシ-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D133R))
3Aモレキュラシーブ(6g、3.5mmol)を撹拌棒入りのRBフラスコに量り入れた。フラスコを、10分間、真空下、ホットエアガンで加熱して、該シーブを乾燥させた。フラスコが冷めると、4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-メトキシ-ピリジン-2-カルバルデヒド(これは、説明132に記載の通りに調製することができる)(963mg、3.5mmol)の乾燥DCM(20mL)溶液をN2下で添加し、その後、3-アミノ-1-メチル-ピロリジン-2-オン(399.34mg、3.5mmol)をフラスコに添加した。混合物を、N2下、周囲温度で23時間、穏やかに撹拌した。反応液を吸引下でセライトに通して濾過して、該シーブを除去し、それらをDCM(5×15ml)で洗浄した。濾液を無色の油状物になるまで蒸発させた。これを乾燥THF(30mL)に溶解させ、N2下のこの撹拌溶液に、ビニルスルホニル-ベンゼン(588.46mg、3.5mmol)、その後、酢酸銀(584mg、0.18mL、3.5mmol)を添加した。混合物をホイルに包んで遮光し、周囲温度で3分間撹拌し、その後、DBU(0.52mL、3.5mmol)を3分間かけて滴加し、混合物を3.5時間撹拌しておいた。その後、該混合物を吸引下でセライトに通して濾過し、THF(5×10ml)で徹底洗浄した。濾液を黒ずんだ残渣になるまで蒸発させ、乾燥させた。残渣をN2下で新しいTHF(30ml、非乾燥)に溶解させ、溶液を氷浴中で冷却し、それにTHF中の1.7Mカリウムt-ブトキシド(6.17mL、10.5mmol)を5分間かけて添加すると、泥状の混合物が得られた。該混合物をこの温度で2時間撹拌し、その後、酢酸(0.6mL、10.5mmol)を1分間かけて添加した。混合物を周囲温度で20分間撹拌し、その後、吸引下でセライトに通して濾過し、洗浄液が無色になるまでTHFで徹底洗浄した。濾液を粘性のある黒色の油状物になるまで蒸発させ、これをSiO2カラムクロマトグラフィーにより精製した。油状物をDCM(10ml)に溶解させ、溶液を100gカートリッジに適用し、その後、これを、Biotage SP4システムで、MeOH/EtOAc(0〜5％)の勾配で溶出させた。関連画分をプールし、ラセミ化合物の2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-メトキシ-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(608mg、44％収率)になるまで蒸発させた;
Figure 2015502395
 これを、5:95のEtOH/ヘプタンで溶出させるAD-H chiralPak HPLCによりエナンチオマーに分離すると、より速く溶出する異性体の(5S)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-メトキシ-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D133S)(108mg)が得られた;
旋光度α[D/20]＝−70.0(c＝1、CHCl3)。
より遅く溶出する異性体の(5R)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-メトキシ-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D133R)(50mg)が単離された;
旋光度α[D/20]＝＋70.0(c＝1、CHCl3)。
(説明134:(2R,5S)-2-[4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-フェニル)-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(D134))
スミスマイクロ波容器中の(2R,5S)-2-(4-ブロモ-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(これは、説明4に記載の通りに調製することができる)(140mg、0.4513mmol)のMeCN(1.5mL)及び水(0.3000mL)溶液に、(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-フェニル)ボロン酸(0.0774g、0.4965mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.0095g、0.0135mmol)、及び炭酸ナトリウム(0.0957g、0.9027mmol)を添加した。該反応容器を密閉し、窒素でパージした。反応混合物を、マイクロ波により、100℃で40分間加熱した。該反応混合物を水で処理し、DCMで2回抽出し、有機層をPhaseSepカートリッジに通すことにより回収した。溶媒の蒸発により、琥珀色の油状物が得られた。それを、イソ-ヘキサン中の酢酸エチル(20〜100％)、次いで、酢酸エチル中のメタノール(0〜18％)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィー(11g KPNHシリカカートリッジ)によりさらに精製すると、所望の生成物の(2R,5S)-2-[4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-フェニル)-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(D134)(0.1200g、0.3515mmol、77.9％収率)がクリーム色の固形物として得られた;
Figure 2015502395
(説明135: 2,5-ジメチル-4-ニトロ-1-オキシド-ピリジン-1-イウム(D135))
0℃に冷却した硫酸(24mL)と硝酸(12mL)の硝化混合物に、2,5-ジメチル-1-オキシド-ピリジン-1-イウム(CAS:4986-05-4)(8.4g、68.21mmol)を添加した。該溶液を室温に温めておき、30分間にわたって撹拌し、その後、110℃に加熱し、5時間にわたって撹拌した。反応混合物を冷却し、氷上に注いだ。該水溶液を固形炭酸ナトリウムで塩基性にすると、沈殿物が生じた。水性物をDCM中に抽出し(3回)、合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、黄色の固形物の2,5-ジメチル-4-ニトロ-1-オキシド-ピリジン-1-イウム(D135)(9.8g、58.3mmol、85.4％収率)が得られた;
Figure 2015502395
(説明136: 4-ブロモ-2,5-ジメチル-1-オキシド-ピリジン-1-イウム(D136))
臭化アセチル(43.09mL、582.81mmol)の酢酸(70mL)溶液に、2,5-ジメチル-4-ニトロ-1-オキシド-ピリジン-1-イウム(これは、説明135に記載の通りに調製することができる)(9.8g、58.28mmol)を5分間かけて滴加した。添加後、混合物を80℃で一晩撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、該溶液を冷たい2M水酸化ナトリウムでpH 8に塩基性化した。水層をDCMで抽出した(3回)。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、淡黄色の固形物の4-ブロモ-2,5-ジメチル-1-オキシド-ピリジン-1-イウム(D136)(12.3g)になるまで蒸発させた;
Figure 2015502395
(説明137: 4-ブロモ-3,6-ジメチル-ピリジン-2-カルボニトリル(D137))
スミスマイクロ波バイアルに、無水MeCN(1mL)中の4-ブロモ-2,5-ジメチル-1-オキシド-ピリジン-1-イウム(これは、説明136に記載の通りに調製することができる),(300mg、1.48mmol)、ジエトキシホスホリルホルモニトリル(0.9mL、5.94mmol)、及びトリエチルアミン(0.41mL、2.97mmol)を添加した。反応混合物を、マイクロ波により、80℃で1時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、黒ずんだ粗油状物を、イソ-ヘキサン中の酢酸エチル(0〜80％)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィー(10gのSiO2)で精製した。所望の画分の蒸発により、4-ブロモ-3,6-ジメチル-ピリジン-2-カルボニトリル(D137)(218mg、1.0329mmol、69.6％収率)が無色の固形物として得られた;
Figure 2015502395
(説明138: 4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-3,6-ジメチル-ピリジン-2-カルボニトリル(D138))
スミスマイクロ波容器中の4-ブロモ-3,6-ジメチル-ピリジン-2-カルボニトリル(これは、説明137に記載の通りに調製することができる)(3.82g、18.099mmol)のMeCN(45mL)及び水(5mL)溶液に、(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)ボロン酸(3.6627g、19.909mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.3811g、0.5430mmol)、及び炭酸ナトリウム(3.8367g、36.198mmol)を添加した。該反応容器を密閉し、窒素でパージした。反応混合物を、マイクロ波により、100℃で25分間加熱した。反応混合物を水で処理し、DCMで2回抽出し、有機層をPhaseSepカートリッジに通すことにより回収した。溶媒を蒸発により除去し、残渣を、イソ-ヘキサン中の酢酸エチル(10〜60％)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィー(100gのSiO2)により精製した。所望の画分の蒸発により、4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-3,6-ジメチル-ピリジン-2-カルボニトリル(D138)(4.76g、17.61mmol、97.3％収率)が得られた;
Figure 2015502395
(説明139:エチル 4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-3,6-ジメチル-ピリジン-2-カルボキシレート(D139))
4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-3,6-ジメチル-ピリジン-2-カルボニトリル(これは、説明138に記載の通りに調製することができる)(4.76g、17.61mmol)のエタノール(25mL)中の撹拌溶液に、8M水酸化ナトリウム(13.21mL、105.66mmol)を添加した。得られた混合物を100℃で5時間撹拌しておいた。反応混合物を冷却し、濃縮した。5M水性HClの慎重な添加により、pHを1に調整した。反応混合物をDCMで抽出し、有機層をPhaseSepカートリッジに通すことにより回収した。減圧下での溶媒の蒸発により、無色の油状固形物が得られた。これをエタノール(60mL)に溶解させ、硫酸(5.18mL、96.73mmol)を添加した。得られた混合物を還流下で24時間撹拌しておいた。該溶液を冷却しておくと、濃縮された。それをクラッシュアイスでクエンチし、2M水性NaOHで処理すると、pH＝7が得られた。混合物をDCMで2回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗残渣を、イソ-ヘキサン中の酢酸エチル(10〜70％)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィー(50gのSiO2)により精製した。所望の画分の蒸発により、エチル 4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-3,6-ジメチル-ピリジン-2-カルボキシレート(D139)(5.51g、17.363mmol、98.6％収率)が無色の固形物として得られた;
Figure 2015502395
(説明140:[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-3,6-ジメチル-2-ピリジル]メタノール(D140))
エチル 4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-3,6-ジメチル-ピリジン-2-カルボキシレート(これは、説明139に記載の通りに調製することができる)(5.51g、17.36mmol)の無水エタノール(45mL)中の窒素下の25℃の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(3.28g、86.81mmol)を何回かに分けて40分間かけて添加した。得られた混合物をもう3時間撹拌しておいた。それをクラッシュアイス(80mL)で処理し、2M HClの添加により、pHを慎重に7に調整した。反応混合物をDCMで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、その後、PhaseSepカートリッジに通すことにより回収した。揮発性物質の蒸発により、[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-3,6-ジメチル-2-ピリジル]-メタノール(D140)(4.33g、15.727mmol、90.6％収率)が無色の油状物として得られた;
Figure 2015502395
(説明141: 4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-3,6-ジメチル-ピリジン-2-カルバルデヒド(D141))
塩化オキサリル(1.46mL、17.3mmol)の-78℃に冷却したDCM(50mL)溶液に、ジメチルスルホキシド(2.68mL、37.74mmol)のDCM(5mL)溶液を滴加した。添加後、該溶液を15分間撹拌した。その後、[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-3,6-ジメチル-2-ピリジル]メタノール(これは、説明140に記載の通りに調製することができる)(4.33g、15.73mmol)のDCM(10mL)溶液を約5分間かけて滴加した。混合物を-78℃で2時間撹拌しておいた。トリエチルアミン(8.74mL、62.91mmol)を滴加すると沈殿物が生じ、これを室温まで1時間かけて温めておいた。反応混合物を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗残渣を、イソ-ヘキサン中の酢酸エチル(0〜40％)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィー(50gのSiO2)により精製した。所望の画分の蒸発により、4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-3,6-ジメチル-ピリジン-2-カルバルデヒド(D141)(2.89g、10.574mmol、67.2％収率)が黄色の固形物として得られた;
Figure 2015502395
(説明142: 2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-3,6-ジメチル-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D142))
4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-3,6-ジメチル-ピリジン-2-カルバルデヒド(これは、説明141に記載の通りに調製することができる)(2980mg、10.904mmol)及び3-アミノ-1-メチル-ピロリジン-2-オン(508.12mg、4.4514mmol)の無水DCM(10mL)中の室温の撹拌混合物に、硫酸マグネシウム(3937.5mg、32.711mmol)を添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌しておいた。反応混合物を脱脂綿のプラグに通して濾過し、濾液をブラインで洗浄した。有機層をPhaseSepカートリッジにより回収した。減圧下での溶媒の蒸発により、黄色の油状物の3-[(E)-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-3,6-ジメチル-2-ピリジル]メチレンアミノ]-1-メチル-ピロリジン-2-オン(3.97g、10.746mmol、98.6％収率)が得られた。窒素下の室温の無水THF(35mL)中のこの材料の一部(3920mg、10.611mmol)に、フェニルビニルスルホン(2141.9mg、12.733mmol)及び酢酸銀(1771.1mg、10.611mmol)を添加した。得られた混合物を暗所で10分間撹拌しておいた。DBU(0.7932mL、5.3055mmol)を添加した。得られた混合物を暗所で2時間撹拌しておいた。黒ずんだ濾液を蒸発させ、ハウスバキューム(house vac)下でさらに乾燥させた。それを、イソ-ヘキサン中の酢酸エチル(30〜100％)、次いで、酢酸エチル中のメタノール(0〜15％)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィー(100gのSiO2)により精製した。所望の画分の蒸発により、3-(ベンゼンスルホニル)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-3,6-ジメチル-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(3880mg、7.2166mmol、68.0％収率)が褐色の固形物として得られた。この材料の無水THF(30mL)中の窒素下の0℃の撹拌溶液に、カリウムtert-ブトキシド(4048.9mg、36.083mmol)を添加した。得られた混合物を2時間撹拌しておき、酢酸(2.07mL、36.08mmol)を添加した。室温で15分間撹拌し続けた。減圧下での溶媒の蒸発により、黒ずんだ油状残渣が得られた。それを、イソ-ヘキサン中の酢酸エチル(30〜100％)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィー(50gのSiO2)により精製した。所望の画分の蒸発により、褐色の油状物の2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-3,6-ジメチル-2-ピリジル-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(D142)(543mg、1.373mmol、19.0％収率)が得られた;
Figure 2015502395
(説明143: 1-[4-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2イル)フェニル]プロパン-1-オン(D143))
マイクロ波バイアル中の1-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)プロパン-1-オン[CAS:202865-82-5](500mg、2.16mmol)の乾燥DMF(6mL)溶液に、酢酸カリウム(0.41mL、6.49mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(824.27mg、3.25mmol)、及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2(176.72mg、0.2200mmol)を添加した。窒素流を該溶液中に15分間バブリングさせることにより、反応液を脱気した。その後、混合物を、120℃まで40分間、マイクロ波中で加熱した。反応液をEtOAc(20mL)と水(80mL)の間で分配し、有機物を分離し、ブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、紫色の油状物が得られた。残渣をシリカ(25g、SNAPカートリッジ)に充填し、これを、0％〜30％EtOAc:イソヘキサンの勾配で溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮すると、1-[4-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2イル)フェニル]プロパン-1-オン(D143)(622mg、2.0127mmol、93％収率)が褐色の油状物として得られ、これは、静置するとベージュ色の固形物に変化した;
Figure 2015502395
(説明144: 4-ブロモ-5,6-ジメチル-ピリジン-2-カルボニトリル(D144))
4-ブロモ-2,3-ジメチル-1-オキシド-ピリジン-1-イウム(15.8g、78.2mmol)(これは、説明5に記載の通りに調製することができる)及び硫酸ジメチル(8.88mL、93.84mmol)のMeCN(36mL)中の混合物を、70℃のブロック温度で、N2下、3.25時間撹拌した。反応混合物を油状物になるまで蒸発させ、これをEt2O(2×50ml)とともに撹拌し、溶媒を油状物からデカントした。該油状物を真空中で乾燥させ、水(105mL)に溶解させ、その後、25分間かけて、シアン化カリウム(20.37g、312.79mmol)の水(75mL)中の撹拌溶液に添加し、塩氷デュワー浴(添加時の範囲、-5〜0℃)中で冷却した。混濁混合物を氷/塩浴中で撹拌しながら、それを周囲温度まで一晩ゆっくりと温めた。その後、ベージュ色の沈殿物を吸引下で濾過し、水(3×50ml)で洗浄し、プレス乾燥させた。その後、この湿潤固形物をDCM(300ml)に溶解させ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、NMRにより、約90％純粋な4-ブロモ-5,6-ジメチル-ピリジン-2-カルボニトリル(D144)であるベージュ色の固形物になるまで蒸発させた;
Figure 2015502395
(説明145: tert-ブチル(2S,5S)-7-メチル-6-オキソ-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-カルボキシレート(D145))
(2R)-異性体の一部を含む粗(2S,5S)-7-メチル-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(これは、実施例2bに記載の通りに単離することができる)(111mg、0.2800mmol)のDCM(3mL)溶液をBoc2O(0.08g、0.3700mmol)で処理し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、酢酸エチルで溶出させるBiotage SNAP 10gカートリッジを用いるクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物(D145)が白色の固形物(124.5mg)として得られた;
M/Z: 392(M+H+) 492。
(実施例1:(2R,5S)-7-メチル-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E1))
Figure 2015502395
 スミスマイクロ波容器中の(2R,5S)-2-(4-ブロモ-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(これは、説明4に記載の通りに調製することができる)(22mg、0.0709mmol)のMeCN(1mL)及び水(0.2000mL)溶液に、[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ボロン酸(14.605mg、0.0709mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(2.4891mg、0.0035mmol)、及び炭酸ナトリウム(15.035mg、0.1418mmol)を添加した。該反応容器を密閉し、窒素でパージした。反応混合物を、マイクロ波により、100℃で25分間加熱した。該反応混合物を水で処理し、DCMで2回抽出し、有機層をPhaseSepカートリッジに通すことにより回収した。それをSCX-2カートリッジ(0.5g)でさらに溶出させ、DCM、次いで、MeOHで洗浄した。所望の生成物をMeOH中のアンモニア(0.2M)で該カートリッジから完全に溶出させた。溶媒の蒸発により、琥珀色の油状物が得られた。それを、エタノール/n-ヘプタン(1:3)で溶出させる分取HPLC(ChiralPak AD-H)カラムによりさらに精製すると、所望の生成物が琥珀色の油状物として得られた;
Figure 2015502395
 これを、遊離塩基のDCM溶液へのHCl(ジエチルエーテル中、1M)の添加により、(2R,5S)-7-メチル-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]-ノナン-6-オン塩酸塩(E1)に変換した。蒸発、次いで、減圧下でのさらなる乾燥により、琥珀色の固形物が得られた。後者を、減圧下、40℃でさらに乾燥させると、表題化合物が58％収率で得られた;
M/Z: 392(M+H+)。
(実施例1a:(2R,5S)-7-メチル-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オンヘミ硫酸塩水和物(E1a))
Figure 2015502395
 (方法A): tert-ブチル(2R,5S)-7-メチル-6-オキソ-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-カルボキシレート(これは、説明109に記載の通りに調製することができる)(2.85g、5.8mmol)を、ジオキサン中の4M HCl(10mL、40mmol)のDCM(20mL)溶液に20℃で添加し、反応液を18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をDCMに懸濁させた。これを飽和水性NaHCO3で処理し、相を分離した。水層をDCMで洗浄し(3回)、合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させると、琥珀色の油状物(2.32g)が得られた。これを、EtOAc中の0〜10％MeOHを用いる100g SNAPカートリッジで精製した。所望の清澄な生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させると、(2R,5S)-7-メチル-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オンが、実施例1で調製されるものと同一の淡黄色の油状物として得られた。
硫酸(0.26mL、4.6mmol)を、この材料(1.8g、4.6mmol)のDCM(17mL)溶液に20℃で添加し、反応液を5分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を脱イオン水に溶解させた。これを20時間凍結乾燥させると、(2R,5S)-7-メチル-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オンヘミ硫酸塩水和物(E1a)(2.14g)が無色の固形物として得られた;
Figure 2015502395
 (方法B):(5S)-7-メチル-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(これは、説明108に記載の通りに調製することができる)(5.77g、14.82mmol)のDCM(75mL)溶液を、窒素下、-78℃に冷却し、ボランtert-ブチルアミン錯体(1.43g、16.44mmol)のDCM(15ml)溶液を、内部温度を-70℃未満に維持しながら、10分間かけて滴加した。混合物を-78℃で90分間撹拌し、その後、冷却浴を取り外し、5M塩酸(30mL、150mmol)を、滴下漏斗を介して、1〜2分間かけて添加した。混合物を水浴で25〜30℃にし、該混合物を30分間激しく撹拌した。追加のDCM(200ml)を添加し、その後、混合物を、水(150ml)中の炭酸ナトリウム(17.28g、163.01mmol)を含むビーカーにゆっくりと注ぎ入れ、混合物を10分間撹拌した。層を分離し、水層(pH 9)をDCM(2×150ml)で再抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮すると、(2R,5S)異性体と(2S,5S)異性体の15:1混合物である黄色の粘性物質が得られた。この混合物を、酢酸エチル中の5％の0.5Mメタノールアンモニア(定組成)で溶出させるBiotage SNAP 340gカートリッジを用いるクロマトグラフィーにより分離すると、多い方の異性体の(2R,5S)-7-メチル-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(5.76g)が得られ、10％の0.5Mメタノールアンモニアに増大させると、少ない方の(2S,5S)-7-メチル-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン異性体(111mg)が溶出し、これには微量の(2R,5S)異性体が混入していた。(2R,5S)異性体は、実施例1で調製されるものと分光学的に同一であった。これを塩形態に変換し:硫酸(0.75mL、13.48mmol)を、(2R,5S)-7-メチル-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(5.27g、13.48mmol)のDCM(70mL)溶液に20℃で添加し、反応液を5分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで粉砕化し、乾燥させた。この固形物(約6g)をアセトン(30ml)に溶解させ、その後、急速に撹拌しながら、ジエチルエーテル(600ml)に滴加した。混合物を10分間撹拌し、その後、固形物を濾過により回収し、真空オーブン中、50℃で一晩乾燥させた。該固形物を脱イオン水(〜60ml)に溶解させ、濾過し、凍結乾燥させ、その後、真空オーブン中、50℃で3時間乾燥させると、表題材料(E1a)が、方法Aによって調製されるものと分光学的に同一のベージュ色の固形物(5.9g)として得られた。
以下の実施例は、記載された代替のボロン酸の使用である変更を用いて、実施例1と同様の方法で調製された:
Figure 2015502395
Figure 2015502395
Figure 2015502395
Figure 2015502395
(実施例14及び15:(2R,5R)-7-メチル-2-[3-メチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E14)及び(2S,5R)-7-メチル-2-[3-メチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E15))
Figure 2015502395
 マイクロ波バイアル中の(5R)-2-(4-ブロモ-3-メチル-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(これは、説明10に記載の通りに調製することができる)の1,2-ジメトキシエタン(2mL)及び水(0.50mL)溶液に、炭酸ナトリウム(137.3mg、1.3mmol)及び4-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(123.02mg、0.6500mmol)を添加した。その後、反応液にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(15.15mg、0.0200mmol)を添加し、反応液を密閉し、マイクロ波中、130℃で15分間加熱した。
該反応液をEtOAc(30mL)と水(30mL)の間で分配した。有機相を分離し、ブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。残渣をシリカSNAP 10gカートリッジに充填し、100％EtOAc(15カラム容積)で溶出させ、その後、カラムをDCM〜90:10のDCM:MeOHの勾配で溶出させた。2つの所望の化合物が共溶出した。該材料をエタノール:ヘプタン(50％、1mL)に溶解させ、30％EtOH:ヘプタンで溶出させるキラルHPLC(ChiralPak AD-H)を用いて分離した。より速く流れる成分を含有する画分を合わせ、蒸発させると、(2R,5R)-7-メチル-2-[3-メチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(19mg、0.0488mmol、22.6％収率)が得られた;
Figure 2015502395
 この残渣をアセトン(1mL)に溶解させ、エーテル中のHCl(1N、48μL)を添加した。混合物を真空中で濃縮し、アセトンとともに2回共沸させると、塩酸塩(E14)が得られた;
M/Z: 390(M+H+)。
第二の溶出ピークを含有する画分を合わせ、真空中で濃縮すると、(2S,5R)-7-メチル-2-[3-メチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(12mg、0.0308mmol、14.3％収率)が得られた;
Figure 2015502395
 これをアセトン(1mL)に溶解させ、エーテル中のHCl(1N、31μL)を添加し、混合物を真空中で濃縮し、アセトンとともに2回共沸させると、塩酸塩(E15)が得られた;
M/Z: 390(M+H+)。
(実施例16及び17:(2S,5S)-7-メチル-2-[3-メチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E16)及び(2R,5S)-7-メチル-2-[3-メチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E17))
Figure 2015502395
 (5S)-3-(4-ブロモ-3-メチル-2-ピリジル)-8-メチル-4,8-ジアザスピロ[4.4]ノナン-9-オン(250mg、0.3900mmol)(これは、説明11に記載の通りに調製することができる)を実施例14/15に記載の実験条件に供したが、(5S)-7-メチル-2-[3-メチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(140mg、0.1798mmol、46.6％収率)のエピマーの混合物が得られた。MeCN(1.5mL)中のこの材料の一部(120mg、0.1500mmol)に、トリエチルアミン(0.04mL、0.3100mmol)、次いで、tert-ブトキシカルボニルtert-ブチルカルボネート(67.25mg、0.3100mmol)を添加した。その後、反応液を室温で16時間撹拌した。したがって、該反応液を真空中で濃縮し、DCMに再溶解させ、シリカ(SNAP 25gカラム)に充填した。その後、カラムを0％〜100％のEtOAc:イソヘキサンで溶出させると、速く流れる成分Aが得られた。その後、カラムを、0％〜100％のDCM中の(10:90 MeOH:DCM)で溶出させた。より遅い成分を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮すると、淡いオレンジ色の油状物Bが得られた。その後、成分Aをジオキサン中のHCl(4M、3mL)に溶解させ、反応液を室温で16時間撹拌した。該反応液を真空中で濃縮し、残渣をアセトン(2×5mL)とともに共沸させた。その後、残渣をMeOH(2mL)中に取り、SCXカートリッジ(2g)に充填した。SCXカートリッジを、MeOH(16mL)、その後、NH3/MeOH(0.5M、8mL)で溶出させると、所望の生成物が遊離塩基としてメタノールアンモニア画分中に溶出した。真空中での濃縮により、所望の生成物(2R,5S)-7-メチル-2-[3-メチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(40mg、0.1027mmol、66.7％収率)が得られた。この材料の一部(39mg、0.1000mmol)に、エーテル中のHCl(0.1mL、0.1000mmol)(1当量)を添加し、反応液を真空中で濃縮した。その後、残渣をアセトン(2×5mL)とともに2回共沸させ、真空下、(40℃)で4時間乾燥させると、塩酸塩(E17)が得られた;
M/Z: 390(M+H+)。
その後、成分Bをジオキサン中のHCl(4M、3mL)に溶解させ、反応液を室温で3時間撹拌した。該反応液を真空中で濃縮し、残渣をアセトン(2×5mL)とともに共沸させた。その後、残渣をMeOH(2mL)中に取り、SCXカートリッジ(2g)に充填した。SCXカートリッジを、MeOH(16mL)、その後、NH3/MeOH(0.5M、8mL)で溶出させると、所望の生成物が遊離塩基としてメタノールアンモニア画分中に溶出した。真空中での濃縮により、所望の生成物の(2S,5S)-7-メチル-2-[3-メチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(20mg、0.0514mmol、33.334％収率)が得られた。これに、エーテル中のHCl(0.05mL、0.0500mmol)を添加し、反応混合物を真空中で濃縮した。その後、残渣をアセトン(2×5mL)とともに2回共沸させ、真空下、(40℃)で4時間乾燥させると、塩酸塩(E16)が得られた;
M/Z: 390(M+H+)。
(実施例18:(2S,5R)-7-メチル-2-[3-メチル-4-[4-フルオロフェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E18))
Figure 2015502395
 この化合物は、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸の代わりに4-フルオロフェニルボロン酸を用いて、実施例16の方法により、(5R)-2-(4-ブロモ-3-メチル-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]-ノナン-6-オン(これは、説明10に記載の通りに調製することができる)から調製された;
M/Z: 340(M+H+)。
(実施例19及び実施例20:(2R,5S)-2-[4-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E19)及び(2S,5S)-2-[4-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E20))
Figure 2015502395
 これらの化合物は、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸の代わりに4-フルオロフェニルボロン酸を用いて、実施例16の方法により、(5S)-3-(4-ブロモ-3-メチル-2-ピリジル)-8-メチル-4,8-ジアザスピロ[4.4]-ノナン-9-オン(これは、説明11に記載の通りに調製することができる)から調製された;
E19 M/Z: 340(M+H+);
E20 M/Z: 340(M+H+)。
(実施例21及び実施例22: 2-[2-メチル-6-[(2S,5R)-7-メチル-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]-ノナン-2-イル]-4-ピリジル]-4-(トリフルオロメチル)-ベンゾニトリル塩酸塩(E21)及び2-[2-メチル-6-[(2R,5R)-7-メチル-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]-ノナン-2-イル]-4-ピリジル]-4-(トリフルオロメチル)-ベンゾニトリル塩酸塩(E22))
Figure 2015502395
 2-[2-メチル-6-[(5R)-7-メチル-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-2-イル]-4-ピリジル]-4-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(これは、説明14に記載の通りに調製することができる)(52mg、0.1300mmol)の無水DCM(6mL)中の窒素下の0℃の撹拌溶液に、濃塩酸(0.01mL、0.1500mmol)を添加した。5分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(106.89mg、0.5000mmol)を少しずつ添加した。得られた懸濁液を0℃で1時間、及び室温でさらに90分間撹拌した。炭酸ナトリウムの水溶液(6mL)を添加し、混合物を15分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで2回抽出し、相分離カートリッジに通した。有機溶液を減圧下で濃縮すると、黄色の固形物が得られた。これを、酢酸エチル中の0〜10％メタノールで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。より極性の低いジアステレオ異性体が黄色の固形物(33mg)として単離された;
Figure 2015502395
 これをDCM(3mL)に溶解させ、ジエチルエーテル中の1M HCl(0.08mL、0.0800mmol)を添加し、反応混合物を10分間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、その後、ジエチルエーテルで粉砕化すると、無色の固形物の2-[2-メチル-6-[(2S,5R)-7-メチル-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル]-4-ピリジル]-4-(トリフルオロメチル)-ベンゾニトリル塩酸塩(E21)(34mg)が得られた;
M/Z: 415(M+H+)。
さらなるクロマトグラフィー精製の後、より極性の高いジアステレオ異性体が黄色の粘性物質(9mg)として単離された;
Figure 2015502395
 このDCM(3mL)溶液に、ジエチルエーテル中の1M HCl(0.02mL、0.0200mmol)を添加し、反応混合物を10分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、その後、ジエチルエーテルで粉砕化すると、2-[2-メチル-6-[(2R,5R)-7-メチル-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル]-4-ピリジル]-4-(トリフルオロメチル)-ベンゾニトリル塩酸塩(E22)が無色の固形物(7mg)として得られた;
M/Z: 415(M+H+)。
以下の実施例は、記載された変更を用いて、実施例21及び22と同様の方法で調製された:
Figure 2015502395
Figure 2015502395
(実施例32及び実施例33:(2R,5S)-2-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-7-メチル-1,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E32)及び(2S,5S)-2-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-7-メチル-1,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E33))
Figure 2015502395
 (2S)-2-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-7-メチル-1,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(これは、説明18に記載の通りに調製することができる)(458mg、1.42mmol)の無水THF(5mL)中の窒素下の0℃の撹拌溶液に、濃塩酸(0.12mL、1.42mmol)を添加した。これに続いて、水素化ホウ素リチウム(154.18mg、7.08mmol)を添加した。混合物を0℃で2時間撹拌しておいた。飽和塩化アンモニウム(2mL)を反応混合物に添加した。10分間撹拌し続けた。該反応混合物をDCMで2回抽出し、有機層をPhaseSepカートリッジに通すことにより回収した。減圧下での溶媒の蒸発により、無色の油状物が得られた。後者を5M HCl(2mL)に懸濁させ、90℃まで30分間加熱した。それを0℃に冷却し、その温度で、2M NaOHの慎重な添加により、pHを8に調整した。反応混合物をDCMで2回抽出し、有機層をPhaseSepカートリッジに通すことにより回収した。減圧下での溶媒の蒸発により、無色の油状物が得られた。この粗残渣を、イソ-ヘキサン中の酢酸エチル中のメタノールで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィー(9gのSiO2)により精製した。所望の画分の蒸発により、生成物がジアステレオ混合物(476mg)として得られた。2つの異性体を、エタノール/n-ヘプタン(20:80)を溶離剤として用いるChiralPak AD-HカラムHPLCにより分離すると、溶出する第一の成分の(2S,5S)-2-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-7-メチル-1,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナン-6-オンが無色の油状物として得られた;
旋光度α[D/22]＝−40.9(c＝1、CHCl3)。
遊離塩基のDCM溶液を1M当量のエーテル中の1M HClで処理し、該溶液を蒸発させ、真空中、50℃で乾燥させると、塩酸塩(E33)(233mg、0.7161mmol、50.6％収率)がオフホワイト色の固形物として得られた。溶出する第二の成分の(2R,5S)-2-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-7-メチル-1,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナン-6-オンが無色の油状物として得られた;
旋光度α[D/22]＝＋8.5(c＝1、CHCl3)。
この遊離塩基のDCM溶液を1M当量のエーテル中の1M HClで処理し、該溶液を蒸発させ、真空中、50℃で乾燥させると、塩酸塩(E32)(51mg、0.1567mmol、11.1％収率)がオフホワイト色の固形物として得られた。
以下の実施例は、記載された変更を用いて、実施例E32及びE33と同様の方法で調製された:
Figure 2015502395
(実施例E36及びE37:(2S,5S)-2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E36)及び(2R,5S)-2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E37))
Figure 2015502395
 (5S)-2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(これは、説明20に記載の通りに調製することができる)(177mg、0.4900mmol)の無水DCM(10mL)中の窒素下の0℃の撹拌溶液に、濃塩酸(0.05mL、0.5900mmol)を添加した。10分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(417.57mg、1.97mmol)を少しずつ添加した。得られた懸濁液を室温で2時間撹拌しておいた。炭酸ナトリウムの水溶液(6mL)を添加し、混合物を15分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで2回抽出し、相分離カートリッジに通した。有機溶液を減圧下で濃縮すると、黄色の固形物(171mg)が得られた。MeCN(3mL)中のこの材料の一部(165mg、0.4600mmol)を、トリエチルアミン(0.06mL、0.4600mmol)、次いで、tert-ブトキシカルボニルtert-ブチルカルボネート(99.65mg、0.4600mmol)で処理した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。さらなる分量のBoc2O(50mg)を添加し、反応液をさらに5時間撹拌した。さらなる分量のtert-ブトキシカルボニルtert-ブチルカルボネート(99.65mg、0.4600mmol)及びトリエチルアミン(0.06mL、0.4600mmol)を添加し、反応混合物を16時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。生成物を、EtOAc、次いで、EtOAc中の0〜10％MeOHによる勾配溶出で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
より極性の低い化合物(EtOAc中に溶出する)が淡黄色の油状物(49mg)として単離され、これを、20％EtOH/ヘプタンを用いるChiralPak AD-H分取カラムを用いるキラルHPLCによりさらに精製すると、tert-ブチル(2S,5S)-6-オキソ-2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-カルボキシレート(18mg)が無色の固形物として得られた;
M/Z: 462(M+H+)。
同じく淡黄色の油状物(101mg)である、より極性の高い成分を、20％EtOH/ヘプタンを用いるChirakpak AD-H分取カラムを用いるキラルHPLCによりさらに精製すると、tert-ブチル(2R,5S)-6-オキソ-2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-カルボキシレートが無色の固形物(45mg)として得られた;
M/Z: 462(M+H+)。
ジオキサン中の4M HCl(3mL、12mmol)を、tert-ブチル(2S,5S)-6-オキソ-2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-カルボキシレート(18mg、0.0400mmol)に添加し、反応混合物を16時間撹拌した。該混合物を減圧下で濃縮し、その後、メタノールに再溶解させた。溶液をSCXカラムに適用し、これを、メタノール、次いで、メタノール中の0.5Mアンモニアで溶出させた。塩基性生成物を含有する画分を合わせ、濃縮すると、(2S,5S)-2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オンが無色の油状物(14mg)として得られた;
Figure 2015502395
 この油状物のDCM(3mL)溶液をジエチルエーテル中の1M HCl(0.04mL、0.0400mmol)に添加し、反応混合物を10分間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、その後、ジエチルエーテルで粉砕化すると、塩酸塩(E36)が無色の固形物(15mg)として得られた;
M/Z: 362(M+H+)。
ジオキサン中の4M HCl(3mL、12mmol)をtert-ブチル(2R,5S)-6-オキソ-2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-カルボキシレートに添加し、反応混合物を16時間撹拌した。該混合物を減圧下で濃縮し、その後、メタノールに再溶解させた。溶液をSCXカラムに適用し、これを、メタノール、次いで、メタノール中の0.5Mアンモニアで溶出させた。塩基性生成物を含有する画分を合わせ、濃縮すると、(2R,5S)-2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オンが無色の固形物(36mg)として得られた;
Figure 2015502395
 このDCM(3mL)溶液に、ジエチルエーテル中の1M HCl(0.1mL、0.1000mmol)を添加し、反応混合物を10分間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、生成物をジエチルエーテルで粉砕化すると、塩酸塩(E37)が無色の固形物(32mg)として得られた;
M/Z: 362(M+H+)。
以下の実施例は、記載された変更及び代替のボロン酸を用いて、実施例E36及びE37と同様の方法で調製された:
Figure 2015502395
Figure 2015502395
Figure 2015502395
以下の実施例は、記載された変更を用いて、実施例E21及びE22と同様の方法で調製された:
Figure 2015502395
Figure 2015502395
以下の実施例は、記載された変更を用いて、実施例E48〜E51と同様の方法で調製された:
Figure 2015502395
以下の実施例は、記載された変更を用いて、実施例E21及びE22と同様の方法で調製された:
Figure 2015502395
Figure 2015502395
Figure 2015502395
Figure 2015502395
以下の実施例は、記載された変更及び代替のボロン酸を用いて、実施例E32及びE33と同様の方法で調製された:
Figure 2015502395
Figure 2015502395
Figure 2015502395
以下の実施例は、記載された代替のボロン酸及びエステルの使用である変更を用いて、実施例1と同様の方法で調製された:
Figure 2015502395
Figure 2015502395
Figure 2015502395
以下の実施例は、記載された代替の臭化アリールを用いて、実施例E56と同様の方法で調製された:
Figure 2015502395
Figure 2015502395
以下の実施例は、記載された代替のボロン酸を用いて、実施例E21及びE22と同様の方法で調製された:
Figure 2015502395
(実施例94:(2R,5S)-2-[6-メチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E94))
Figure 2015502395
 THF中の1Mテトラ-n-ブチルアンモニウムフロリド(1.43mL、1.43mmol)、その後、エチレンジアミン(0.19mL、2.87mmol)を、20mLマイクロ波バイアル中の(2R,5S)-2-[6-メチル-4-[4-(トリフルオロメチル)-フェニル]-2-ピリジル]-7-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(これは、説明45に記載の通りに調製することができる)(145mg、0.2900mmol)の乾燥THF(4mL)中の撹拌溶液に連続的に添加した。その後、それをN2下で密閉し、マイクロ波反応器中、120℃で0.5時間加熱した(3バール圧を記録した)。THF中のさらなる1Mテトラ-n-ブチルアンモニウムフロリド(1.43mL、1.43mmol)を添加し、溶液を120℃でさらに0.5時間マイクロ波処理した。THF中の追加の1Mテトラ-n-ブチルアンモニウムフロリド(1.43mL、1.43mmol)を添加し、溶液を120℃でさらに0.5時間マイクロ波処理した。THF中の追加の1Mテトラ-n-ブチルアンモニウムフロリド(1.43mL、1.43mmol)を添加し、溶液を120℃でさらに0.5時間マイクロ波処理した。反応混合物を残渣になるまで蒸発させ、これをEtOAc(25mL)に溶解させ、溶液を水(2×20mL)で洗浄した。後者をEtOAc(2×20mL)で再抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、油状物になるまで蒸発させ、これを、室温で、真空下、一晩乾燥させた。該油状物を、無色の移動相及び薄黄色の非移動性の粘性油状物に分離した。前者を除去すると、粘性油状物が残った。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。油状物をDCM(3mL)に溶解させ、溶液を10gカートリッジに適用し、これを、Biotage SP4システムで、溶媒A:DCM(0〜80％)(ここで、溶媒A＝MeOH/DCM/1M NH3-MeOH(10:90:4)である)の勾配で溶出させた。関連画分をプールし、薄黄色の油状物になるまで蒸発させ、これをイソ-ヘキサン(2×2mL)とともに撹拌し、これをデカントすると、不溶性の油状物が残った。これをDCM(2mL)に溶解させ、Et2O中の1M HCl(190μL、1.05当量)を添加した。溶液を泡状物質になるまで蒸発させた。該泡状物質にEt2O(2mL)を添加し、クリーム色の固形物が得られるまで、混合物を2時間撹拌した。上清をデカントで除去し、固形物を、真空下、室温で一晩乾燥させると、(2R,5S)-2-[6-メチル-4-[4-(トリフルオロ-メチル)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ-[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E94)(50mg)が形成された;
M/Z: 376(M+H+)。
以下の実施例は、記載された変更及び代替のボロン酸を用いて、実施例E94と同様の方法で調製された:
Figure 2015502395
Figure 2015502395
Figure 2015502395
以下の実施例は、記載された変更及び代替のボロン酸を用いて、実施例E106及びE107と同様の方法で調製された:
Figure 2015502395
Figure 2015502395
Figure 2015502395
以下の実施例は、記載された変更を用いて、実施例21及び22と同様の方法で調製された:
Figure 2015502395
Figure 2015502395
以下の実施例は、記載された変更及び代替のボロン酸を用いて、実施例40〜43と同様の方法で調製された:
Figure 2015502395
Figure 2015502395
Figure 2015502395
以下の実施例は、記載された変更を用いて、実施例21及び22と同様の方法で調製された:
Figure 2015502395
(実施例145及び実施例146:(2S,5R)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E145)及び(2R,5R)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E146))
Figure 2015502395
 これらは、D14Rの代わりにD55を使用することを除き、実施例21及び22に記載の方法により調製された。(2S,5R)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]-ノナン-6-オンは、遊離塩基と特徴付けられた;
Figure 2015502395
 該塩酸塩(E145)により、M/Z: 370(M+H+)が与えられた。
同様に、(2R,5R)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オンも、遊離塩基と特徴付けられた;
Figure 2015502395
 該塩酸塩(E146)により、M/Z: 370(M+H+)が与えられた。
以下の実施例は、記載された変更及び代替のボロン酸を用いて、実施例145及び146と同様の方法で調製された:
Figure 2015502395
Figure 2015502395
以下の実施例は、代替のボロン酸及びエステルの使用を含む、記載された変更を用いて、実施例1と同様の方法で調製された:
Figure 2015502395
Figure 2015502395
Figure 2015502395
Figure 2015502395
Figure 2015502395
Figure 2015502395
Figure 2015502395
以下の実施例は、D4Rの代わりのD91を、代替のボロン酸及びエステルの使用を含む、記載されたさらなる変更とともに使用することを除き、実施例1と同様の方法で調製された:
Figure 2015502395
Figure 2015502395
Figure 2015502395
Figure 2015502395
(実施例212:(2R,5R)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-3-メチル-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E212))
Figure 2015502395
 ジオキサン中の4M HCl(0.38mL、1.53mmol)中のtert-ブチル(2R,5R)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-3-メチル-2-ピリジル]-7-メチル-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-カルボキシレート(これは、説明100に記載の通りに調製することができる)(74.2mg、0.1500mmol)の溶液を2時間撹拌した。その後、反応液を真空中で濃縮した。残渣をSCXカートリッジに充填し、これをMeOH及び0.5Mメタノールアンモニアで溶出させた。塩基性画分を合わせ、真空中で濃縮すると、(2R,5R)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-3-メチル-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(55.6mg、0.1450mmol、94.524％収率)が無色の油状物(5182RTS331-A1、＞95％純粋)として得られた;
Figure 2015502395
 この材料(55.6mg、0.1500mmol)のDCM(2mL)溶液に、エーテル中のHCl(0.15mL、0.1500mmol)を添加し、反応液を、真空オーブン(50℃、＜100mbar)中で濃縮すると、表題化合物(E212)が得られた;
M/Z: 384.0[M+H+]。
以下の化合物は、示された変更を用いて、実施例212の方法により調製された:
Figure 2015502395
以下の実施例は、記載された変更を使用することを除き、実施例44及び45の方法により作成された:
Figure 2015502395
(実施例220:(2R,5R)-2-[4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-フェニル)-2-ピリジル]-8,8-ジメチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(E220))
Figure 2015502395
 (2R,5R)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-2-ピリジル]-8,8-ジメチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(これは、実施例218に記載の通りに調製することができる)(1.9mg、0.0100mmol)のDCM(0.1000mL)溶液を-78℃に冷却し、DCM中のBBr3(7μL、0.0100mmol)で処理し、その後、混合物を室温に温めておいた。1時間後、DCM中の追加のBBr3(0.07ml、0.07mmol)を添加し、さらに1時間撹拌し続けた。メタノールを添加し、生成物をSCXカートリッジ(0.5g)に捕捉した。メタノールで溶出させた後、生成物をメタノール中の1M NH3で樹脂から放出させた。蒸発により、1.7mgの(2R,5R)-2-[4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-フェニル)-2-ピリジル]-8,8-ジメチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(E220)が得られた;
M/Z: 356(M+H+)。
以下の実施例は、記載された変更及び代替のボロン酸を用いて、実施例E58及びE59と同様の方法で調製された:
Figure 2015502395
(実施例225:(2R,5S)-1,7-ジメチル-2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E225))
Figure 2015502395
 (2R,5S)-7-メチル-2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(これは、実施例52に記載の通りに調製することができる)(21mg、0.0500mmol)のメタノール(0.5000mL)溶液に、3meqの3.7％ホルマリン溶液及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(16.21mg、0.0800mmol)を添加し、混合物を1時間撹拌した。該混合物を蒸発させ、飽和水性NaHCO3(2ml)とMDC(3×5ml)の間で分配し、残渣を、MeOH〜MeOH中の2％水性NH3で溶出させるSCX-2カートリッジ(0.5g)で精製すると、透明な油状物(16.9mg)の(2R,5S)-1,7-ジメチル-2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オンが得られた;
Figure 2015502395
 該材料をEt2O中の1M HCl(80μl)で処理し、蒸発させると、塩酸塩(E225)が得られた;
M/Z 390(M+H+)
以下の実施例は、E52の代わりに表に示された代替の第二級アミンを用いて、実施例225と同様の方法により調製された。
Figure 2015502395
Figure 2015502395
(実施例233:(2S,6S)-1-エチル-2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-オン塩酸塩(E233))
Figure 2015502395
 ヨードエタン(0.01mL、0.1500mmol)を、(2S,6S)-2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-オン(49.87mg、0.1300mmol)(これは、実施例51に記載の通りに調製することができる)及び炭酸カリウム(36.72mg、0.2700mmol)のDCM(2mL)中の混合物に、20℃で、密閉したマイクロ波バイアル中で添加し、反応液を18時間撹拌した。追加のEtI(2当量)及びDMF(0.5000mL)を添加し、反応液を12日間撹拌した。固形K2CO3を濾過除去し、少量のDCMで洗浄し、合わせた有機物を蒸発すると、オレンジ色の油状物が得られた。これを、0〜10％MeOH/EtOAcで溶出させるBiotage SP4シリカカラムを用いて精製すると、(2S,6S)-1-エチル-2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-オン(36mg、0.0892mmol、67.2％収率)が黄色の固形物として得られた;
Figure 2015502395
 Et2O中の1M HCl(0.09mL、0.0900mmol)を、この材料のDCM(1mL)溶液に20℃で添加し、反応液を5分間静置した。溶媒をN2で吹き飛ばすと、(2S,6S)-1-エチル-2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-オン塩酸塩(E233)が薄褐色の固形物として得られた;
M/Z: 404(M+H+)。
以下の実施例は、D14Rの代わりに代替のイミンを用いて、実施例21及び22の方法により調製された。
Figure 2015502395
(実施例238及び実施例239:(2S,3S,5R)-3-フルオロ-7-メチル-2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E238)及び(2S,3R,5R)-3-フルオロ-7-メチル-2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(E239))
Figure 2015502395
 (5R)-3-フルオロ-7-メチル-2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(これは、説明119に記載の通りに調製することができる)(54mg、0.1400mmol)の無水DCM(2mL)中の窒素下の0℃の撹拌溶液に、濃塩酸(0.01mL、0.1500mmol)を添加した。10分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(116.99mg、0.5500mmol)を少しずつ添加した。得られた懸濁液を室温で2時間撹拌しておいた。混合物を30分間撹拌しておいた。飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加した。反応混合物をDCMで2回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させると、琥珀色の油状物が得られた。粗残渣を、イソ-ヘキサン中の酢酸エチル(0〜100％)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィー(10gのSiO2)により精製した。所望の画分の蒸発により、混合異性体、及び(2S,3S,5R)-3-フルオロ-7-メチル-2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オンと暫定的に割り当てられた多い方のより遅く流れる生成物が得られたが、2位及び3位の絶対及び相対立体化学は不明である;
Figure 2015502395
 これを対応するHCl塩(E238)(47mg)に変換した;
M/Z: 394(M+H+)。
同様の方法で、エピマー(D119a)(27mg)を、(2S,3R,5R)-3-フルオロ-7-メチル-2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オンと暫定的に割り当てられた多い方のより遅く溶出する生成物に変換した;
Figure 2015502395
 これを塩酸塩(E239)(11mg)に変換した;
M/Z: 394(M+H+)。
(実施例240:(5R)-3,3-ジフルオロ-7-メチル-2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E240))
Figure 2015502395
 (5R)-3,3-ジフルオロ-7-メチル-2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(これは、説明120に記載の通りに調製することができる)(18.99mg、0.0500mmol)の無水DCM(2mL)中の窒素下の-10℃の撹拌溶液に、濃塩酸(0.01mL、0.1400mmol)を添加した。10分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(68.84mg、0.3200mmol)を添加した。得られた懸濁液を室温で30時間撹拌しておいた。飽和炭酸水素ナトリウムを添加した。反応混合物をDCMで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させると、琥珀色の油状物(17mg)が得られた。混合物を、ChiralPak IAカラム(250×20mm)をエタノール/n-ヘプタン(14％:86％)とともに用いる半分取hplcにより分離すると、(5R)-3,3-ジフルオロ-7-メチル-2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オンが、ジアステレオ異性体の〜2:3混合物として、無色の油状物として得られた;
Figure 2015502395
 これをDCMに溶解させ、エーテル中の1M HCl(1当量)で処理した。揮発性物質の蒸発により、黄色の固形物の(5R)-3,3-ジフルオロ-7-メチル-2-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E240)(1.58mg、0.0038mmol、8.3％収率)が得られた;
M/Z: 412(M+H+)。
(実施例241及び実施例242:(2R,5S)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-5-エチル-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E241)及び(2S,5R)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-5-エチル-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E242))
Figure 2015502395
 (5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)ボロン酸(54.39mg、0.3000mmol)のMeCN(1mL)及び水(0.2000mL)溶液を含むマイクロ波バイアルに、(2R,5S)-2-(4-ブロモ-5-エチル-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(これは、説明122に記載の通りに調製することができる)(80mg、0.2400mmol)、炭酸ナトリウム(50.12mg、0.4700mmol)、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(8.2mg、0.0100mmol)を添加した。該マイクロ波バイアルを密閉し、140℃で15分間加熱した。反応液を真空中で濃縮し、シリカカラム(10g、Biotage SNAPカートリッジ)に充填した。その後、該シリカカラムを、0％〜100％の(80:20:2 EtOAc:MeOH:0.88M NH3):EtOAcの勾配で溶出させた。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮すると、(2R,5S)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-5-エチル-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(69.9mg、0.1759mmol、74.4％収率)が無色の油状物として得られた;
Figure 2015502395
 これをDCM(2mL)中のジクロロメタンに溶解させ、エーテル中のHCl(0.18mL、0.1800mmol)(1当量)を添加し、反応液を真空オーブン(50℃、＜100mbar)中で濃縮した。残渣をtBME(3mL)で粉砕化し、残渣を真空中で濃縮すると、(E241)が固形物(76.6mg)として得られた;
M/Z: 398(M+H+)。
同じ方法により、対掌体(D123)を(2S,5R)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-5-エチル-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オンに変換した;
Figure 2015502395
 これをその塩酸塩(E242)に相応に変換した;
M/Z: 398(M+H+)。
(実施例243:(2R,6S,9S)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-2-ピリジル]-9-メチル-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-オン塩酸塩(E243))
Figure 2015502395
 tert-ブチル(2R,6S,9S)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-2-ピリジル]-9-メチル-7-オキソ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-カルボキシレート(これは、説明130に記載の通りに調製することができる)(61mg、0.1300mmol)のDCM(2mL)溶液に、ジオキサン中の4M HCl(0.5mL、2mmol)を添加した。混合物を室温で2日間にわたって静置した。反応混合物を蒸発させ、残渣をメタノールに溶解させ、SCXカラムに通し、メタノールで徹底洗浄し、メタノール中の0.5Mアンモニアで溶出させた。合わせたアンモニア画分を蒸発させると、(2R,6S,9S)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-2-ピリジル]-9-メチル-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-オンが黄色の粘性物質(47mg)として得られた;
Figure 2015502395
 この遊離塩基のDCM溶液に、1当量のジオキサン(30μL)中の4M HClを添加した。該溶液を室温で1時間静置し、その後、蒸発させ、真空下で一晩乾燥させると、塩酸塩(E243)が黄色の固形物(52mg)として得られた;
M/Z: 384(M+H+)。
以下の実施例は、記載された変更を用いて、実施例243の方法により調製された:
Figure 2015502395
(実施例247及び248:(2R,5R)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-メトキシ-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E247)及び(2S,5R)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-メトキシ-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E248))
Figure 2015502395
 濃塩酸(0.01mL、0.1400mmol)を、(5R)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-メトキシ-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(これは、説明133に記載の通りに調製することができる)(50mg、0.1300mmol)の乾燥DCM(2mL)中の氷冷撹拌溶液にN2下で添加した。3〜5分間放置した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(106.65mg、0.5000mmol)を3分間かけて少しずつ添加した。30分間撹拌した後、氷浴を取り外し、混合物を周囲温度で1.75時間撹拌した。飽和水性NaHCO3溶液(15ml)を添加し、反応混合物を15分間撹拌した。その後、該混合物をDCM(3×15ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、油状物になるまで蒸発させ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し:油状物をDCM(2ml)に溶解させ、溶液を10gカートリッジに適用し、その後、これを、Biotage SP4システムで、溶媒A/EtOAc(0〜50％)(ここで、溶媒A＝0.5M NH3-MeOH(8:92)である)の勾配で溶出させた。2つの成分を回収し、油状物になるまで蒸発させた。より速く流れる異性体は、(2S,5R)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-メトキシ-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(30.6mg)であった;
Figure 2015502395
 Et2O中の1M塩化水素(0.08mL、0.0800mmol)を、DCM(1mL)中のこの材料(30mg、0.080mmol)に添加した。該溶液を油状残渣になるまで蒸発させ、これをEt2O(3ml)とともに撹拌し、再蒸発させた。これを何回か繰り返すと、固形残渣が得られ、これを乾燥させると、塩酸塩(E248)が固形物として得られた;
M/Z: 400(M+H+)。
より遅く流れる異性体は、(2R,5R)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-メトキシ-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(9mg)であった;
Figure 2015502395
 Et2O中の1M塩化水素(0.02mL、0.0200mmol)を、(2R,5R)-2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-6-メトキシ-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(8mg、0.0200mmol)のDCM(1mL)中の撹拌溶液に添加した。該溶液を油状残渣になるまで蒸発させ、これをEt2O(3ml)とともに撹拌し、再蒸発させた。これを何回か繰り返すと、塩酸塩(E247)が固形物として得られた;
M/Z: 400(M+H+)。
以下の実施例は、示された別の中間体を用いて、実施例247及び248と同様の方法で調製された:
Figure 2015502395
(実施例251:(2R,5S)-2-[4-[2-フルオロ-5-(2-フルオロエトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E251))
Figure 2015502395
 スミスマイクロ波バイアルに、THF(0.5000mL)中の(2R,5S)-2-[4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-フェニル)-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(これは、説明134に記載の通りに調製することができる)(66.5mg、0.1900mmol)、トリフェニルホスフィン(102.19mg、0.3900mmol)、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート((89.71mg、0.3900mmol)、及び2-フルオロエタノール(0.02mL、0.2900mmol)を添加した。トルエン(1mL)を添加した。反応混合物を、マイクロ波により、120℃で45分間加熱した。該反応混合物をSCX-2カートリッジ(0.5g)で溶出させ、DCM、次いで、MeOHで洗浄した。所望の生成物をMeOH中のアンモニア(0.2M)でカートリッジから溶出させた。溶媒の蒸発により、無色の油状物が得られた。粗残渣を、イソ-ヘキサン中の酢酸エチル(10〜100％)、次いで、酢酸エチル中のメタノール(0〜18％)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィー(KPNHシリカ11g)により精製した。所望の画分の蒸発により、無色の油状物が得られた。それを、エタノール/n-ヘプタン(20％:80％)で溶出させるChiralPak IAカラムによりさらに精製すると、2R,5S)-2-[4-[2-フルオロ-5-(2-フルオロエトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オンが得られた;
Figure 2015502395
 これをDCMに溶解させ、エーテル中の1M HCl(1当量)で処理した。揮発性物質の蒸発により、(2R,5S)-2-[4-[2-フルオロ-5-(2-フルオロエトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ-[4.4]ノナン-6-オン(E251)(42mg、0.1030mmol、52.9％収率)がクリーム色の固形物として得られた。
M/Z: 388(M+H+)
以下の実施例は、以下に一覧化された代替のアルコールを用いて、実施例251と同様の方法で調製された:
Figure 2015502395
(実施例256: 2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-3,6-ジメチル-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E256))
Figure 2015502395
 2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-3,6-ジメチル-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノン-1-エン-6-オン(これは、説明142に記載の通りに調製することができる)(543mg、1.37mmol)の無水DCM(8mL)中の窒素下の0℃の撹拌溶液に、濃塩酸(0.13mL、1.51mmol)を添加した。10分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.16g、5.49mmol)を少しずつ添加した。得られた懸濁液を室温で2時間撹拌しておいた。飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加した。混合物を30分間撹拌しておいた。反応混合物をDCMで2回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させると、琥珀色の油状物が得られた。該材料を、酢酸エチル中のメタノール(0〜15％)で溶出させるKPNH SiO2クロマトグラフィーを用いて精製すると、琥珀色の油状物が得られた。これをSCX-2カートリッジ(0.5g)により精製し、後者を、DCM、次いで、MeOHで溶出させた。所望の生成物をMeOH中のアンモニア(0.2M)でカートリッジから溶出させた。溶媒の蒸発により、2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-3,6-ジメチル-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(E256)が、ジアステレオマーの約3:2混合物である、無色の油状物として得られた;
M/Z: 398(M+H+)。
この混合物を対応するHCl塩に変換した。エーテル中の1M HCl(1当量)を、DCM中の遊離塩基に添加した。揮発性物質の蒸発により、黄色の固形物が得られ、これを、真空下、40℃で5時間さらに乾燥させると、2-[4-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-3,6-ジメチル-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E256)(18.5mg、0.0442mmol、87.9％収率)が得られた;
M/Z: 398(M+H+)。
(実施例257:(2R,5S)-2-[4-(2-フルオロ-5-プロパノイル-フェニル)-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E257))
Figure 2015502395
 スミスマイクロ波容器中の1-[4-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2イル)フェニル]プロパン-1-オン(これは、説明143に記載の通りに調製することができる)(44.832mg、0.1612mmol)のMeCN(1.5mL)及び水(0.3000mL)溶液に、(2R,5S)-2-(4-ブロモ-2-ピリジル)-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(50mg、0.1612mmol)(これは、説明4に記載の通りに調製することができる)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.0034g、0.0048mmol)、及び炭酸ナトリウム(0.0342g、0.3224mmol)を添加した。該反応容器を密閉し、窒素でパージした。反応混合物を、マイクロ波により、100℃で40分間加熱した。該反応混合物を水で処理し、DCMで2回抽出し、有機層をPhaseSepカートリッジに通すことにより回収した。溶媒の蒸発により、琥珀色の油状物が得られた。それを、イソ-ヘキサン中の酢酸エチル(20〜100％)、次いで、酢酸エチル中のメタノール(0〜18％)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィー(11g KPNHシリカカートリッジ)によりさらに精製すると、所望の生成物(2R,5S)-2-[4-(2-フルオロ-5-プロパノイル-フェニル)-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(32.7mg、0.0857mmol、53.2％収率)がクリーム色の固形物として得られた。
Figure 2015502395
 該遊離塩基を、エーテル中の1M HCl(1当量)を用いて、対応するHCl塩に変換すると、クリーム色の固形物の(2R,5S)-2-[4-(2-フルオロ-5-プロパノイル-フェニル)-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E257)が得られた。
M/Z: 382(M+H+)。
(実施例258及び259:(2R,5S)-2-[4-(1-エチル-5-フルオロ-インダゾール-6-イル)-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E258)及び(2R,5S)-2-[4-(2-エチル-5-フルオロ-インダゾール-6-イル)-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E259))
Figure 2015502395
 スミスマイクロ波バイアルに、THF(1mL)中の(2R,5S)-2-[4-(5-フルオロ-1H-インダゾール-6-イル)-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン(これは、実施例186に記載の通りに調製することができる)(40mg、0.1100mmol)、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート(126.03mg、0.5500mmol)、エタノール(0.03mL、0.5500mmol)、及びトリフェニルホスフィン(143.56mg、0.5500mmol)を添加した。反応混合物を、マイクロ波により、80℃で45分間加熱した。該反応混合物を冷却し、SCX-2カートリッジ(0.5g)で溶出させ、DCM、次いで、MeOHで洗浄した。所望の生成物をMeOH中のアンモニア(0.2M)でカートリッジから溶出させた。溶媒の蒸発により、無色の油状物が得られた。粗残渣を、酢酸エチル中のメタノール(10％の0.88アンモニアを含む)(0〜80％)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィー(シリカ10g)により精製すると、生成物が異性体の混合物として得られた。これらを、ChiralPak IAカラムを使用し、エタノール/n-ヘプタン(20％:80％)で溶出させるHPLCにより分離すると、(2R,5S)-2-[4-(1-エチル-5-フルオロ-インダゾール-6-イル)-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オンが多い方の異性体として得られた;
Figure 2015502395
 この遊離塩基を、エーテル中の1M HCl(1当量)を用いて、対応するHCl塩に変換すると、(2R,5S)-2-[4-(1-エチル-5-フルオロ-インダゾール-6-イル)-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E258)(6.87mg、0.0166mmol、15.2％収率)が得られた;
M/Z: 394(M+H+)
少ない方の異性体:(2R,5S)-2-[4-(2-エチル-5-フルオロ-インダゾール-6-イル)-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オンも単離された;
Figure 2015502395
 これをHCl塩の(2R,5S)-2-[4-(2-エチル-5-フルオロ-インダゾール-6-イル)-2-ピリジル]-7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E259)(3.4mg、0.0052mmol、4.7％収率)に変換した;
M/Z: 394(M+H+)。E258とE259の間の位置異性体の帰属は、nOeにより確認された。
(実施例260:(2S,5S)-7-メチル-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン塩酸塩(E260))
Figure 2015502395
 ジオキサン中のHCl(3mL、12mmol)中のtert-ブチル(2S,5S)-7-メチル-6-オキソ-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-カルボキシレート(これは、説明145に記載の通りに調製することができる)(124.5mg、0.2500mmol)の溶液を室温で2時間反応させておいた。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノールに溶解させ、SCXカートリッジに通し、メタノールで洗浄し、生成物をメタノール中の0.5M NH3で溶出させると、遊離塩基が透明な粘性物質(97mg)として得られた;
Figure 2015502395
 この材料のDCM(2mL)溶液をエーテル中のHCl(0.27mL、0.2700mmol)で処理し、混合物を室温で2分間静置しておいた。溶媒をほぼ乾燥するまで蒸発させ、その後、ジエチルエーテル(20ml)を添加すると、生成物が沈殿した。固形物を濾過により回収し、その後、真空オーブン中、45℃で一晩乾燥させると、表題化合物(E260)(84mg)が得られた;
M/Z: 392(M+H+)。
(生物学的アッセイ)
本発明の化合物をQPatch NaV1.7アッセイで試験した。
(QPatch NaV1.7アッセイ)
HEK293-hNaV1.7細胞を、DMEM-F12＋10％FBS培養培地中、37℃で増殖させた。50〜70％のコンフルエンシーで、細胞を培養フラスコから解離させ、確実に単細胞の細胞懸濁液になるようにばらばらにし;細胞密度を測定し、2〜3×106細胞/mlに調整した。QPatch16xを用いて記録を得た。外部溶液は(単位はmM): NaCl、128; KCl、5;MgCl2、2; CaCl2、2;グルコース、30; HEPES、15; pH 7.3、305〜315mOsmであった。内部溶液(以下のものを含む(単位はmM): CsF、135; EGTA/CsOH、1/5; HEPES 10; NaCl、10; pH 7.3、310〜320mOsM))を用いたシール形成及び全細胞アクセスの後、電圧パルスプロトコルを適用した。まず、定常状態不活化電圧プロトコルを用いて、定常状態不活化の半最大電圧(V1/2 SSI)を決定した。2つの保持電圧:-90mV(この場合、チャネルの大部分は閉じた状態にある);及びV1/2 SSI(この場合、チャネルの半分は不活化されている)を用いて、試験薬物阻害を決定した。0mVの膜電位に20ミリ秒間進めることにより、電流を10秒毎に誘発させた。4点累積濃度応答を、120秒の印加にわたる各試験薬物濃度でのピーク電流振幅を決定することにより導き出した。曲線をヒル方程式とフィッティングさせ、-90mV及びV1/2 SSIの保持電位におけるpIC50値を得た。
Figure 2015502395
Figure 2015502395
Figure 2015502395
Figure 2015502395
Figure 2015502395

Claims (15)

  1. 式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物:
    Figure 2015502395
     (式中:
    環Aは、フェニル環、5もしくは6員芳香族複素環式環、又は5〜12員芳香族もしくは非芳香族二環式複素環基を表し;
    nは、0〜4から選択される整数を表し;
    各々のR1は、独立に、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CH2-C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、-C(=O)-C1-6アルキル、-Z-C3-8シクロアルキル、-Z-フェニル、-Z-Het、-SO2C1-6アルキル、-CN、-OH、-CONR6R7、-NR6R7を表し、ここで、該Het基は、5もしくは6員芳香族複素環式環又は4〜7員非芳香族複素環式環を表し、ここで、R1の該C3-8シクロアルキル、フェニル、又はHet基は、1以上(例えば、1、2、又は3個)のR8基により任意に置換されていてもよく、及びここで、nは、1よりも大きい整数を表し、該R1基は、1以下の-Z-C3-8シクロアルキル又は1以下の-Z-フェニル又は1以下の-Z-Het基を表し;
    Zは、-O-、-CH2-、-CH2-O-、-OCH(CH3)-、又は-O-CH2-から選択される結合又はリンカーを表し;
    R6及びR7は、独立に、水素もしくはC1-6アルキルを表すか、又はR6及びR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員窒素含有非芳香族複素環式環を形成し;
    R8は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、-CN、-NR6R7、又は=Oを表し;
    mは、0〜3から選択される整数を表し;
    各々のR2は、独立に、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、-CN、又は-NR7R8を表し;
    R3は、水素又はC1-6アルキルを表し;
    R4は、水素又はC1-6アルキルを表し;
    各々のR5は、独立に、C1-3アルキル又はフルオロを表し;
    各々のR9は、独立に、C1-3アルキルを表し;
    Yは、-CH2-又は-(CH2)2-を表し;かつ
    p及びqは、独立に、0〜3の整数を表す)。
  2. 7-メチル-2-[4-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-6-オン以外のものである、請求項1記載の化合物。
  3. 環Aが、フェニル、チオフェニル、ピラゾリル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、又はベンゾジオキソリル環を表す、請求項1又は請求項2記載の化合物。
  4. nが、0〜3から選択される整数を表し、かつR1が、独立に、メチル、エチル、イソプロピルもしくはイソペンチル、フッ素、塩素、CF3、-O-メチル、-O-CH2-CH3、-O-CD2-CH3、-O-プロピル、-O-ブチル、-O-CH(Me)2、-O-CH2-CH(Me)2)、-O-CF3、-OCHF2、-OCH2CHF2 -OCH2CH2F、-CH2-O-CF3、-CH2OMe、-CH2OEt、-SO2Et、-C(=O)-Et、-シクロプロピル、-O-シクロプロピル、-O-エチルシクロプロピル、-OCH(CH3)-シクロプロピル、-O-フェニル、-O-CH2-フェニル、-CH2-O-フェニル)、-CN、-OH、-CONH2、-N(Me)2)、-ピロリジニル、又は-ピラゾリルを表し、ここで、該フェニル、C3-8シクロアルキル、又はHet基が、1以上のR8基、例えば、フッ素、メチル、エチル、-CN、=O、又は-O-CF3により任意に置換されている、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
  5. mが、0〜2から選択される整数を表し、かつR2が、独立に、C1-6アルキル、ハロゲン、又はC1-6アルコキシを表す、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
  6. R3が、水素、メチル、又はエチルを表す、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
  7. R4が、水素又はメチルを表す、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
  8. pが0〜2を表し、かつR5がフルオロを表す、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
  9. qが0〜2を表し、かつR9がメチルを表す、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
  10. E2〜E259の化合物又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物から選択される、請求項1記載の化合物。
  11. 請求項1〜10のいずれか一項記載の式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩を、1以上の医薬として許容し得る担体、希釈剤、及び/又は賦形剤とともに含む、医薬組成物。
  12. 療法において使用するための、請求項1〜10のいずれか一項記載の式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
  13. 電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患又は疾病の治療において使用するための、請求項1〜10のいずれか一項記載の式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
  14. 電位依存性ナトリウムチャネルの調節によって媒介される疾患又は疾病の治療のための薬剤の製造における、請求項1〜10のいずれか一項記載の式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩の使用。
  15. 請求項1記載の式(I)の化合物を調製する方法であって:
    (a)式(II)の化合物又はその保護誘導体:
    Figure 2015502395
     (式中、R2、R3、R4、R5、R9、m、p、q、及びYは、式(I)の化合物について本明細書に定義されている通りであり、かつL1は、好適な脱離基、例えば、ハロゲン原子(例えば、臭素)又は-O-SO2CF3基を表す)を、式A-(R1)nの化合物(式中、A、n、及びR1は、式(I)の化合物について本明細書に定義されている通りである)のボロン酸誘導体又はアリール-スズ誘導体と反応させること;
    (b)式(I)の化合物(式中、R3は水素を表す)を、式(III)の化合物又はその保護誘導体:
    Figure 2015502395
     (式中、R1、R2、R4、R5、R9、m、n、p、q、A、及びYは、式(I)の化合物について本明細書に定義されている通りである)の還元により形成させること;
    (c)式(I)の化合物の保護誘導体の脱保護;
    (d)式(I)の化合物又はその保護誘導体からさらなる式(I)の化合物又はその保護誘導体への相互変換;並びに
    (e)式(I)の化合物の医薬として許容し得る塩の任意形成
    を含む、前記方法。
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