JP2014530668A - 組織励起を用いた蛍光検体の測定 - Google Patents
組織励起を用いた蛍光検体の測定 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014530668A JP2014530668A JP2014530868A JP2014530868A JP2014530668A JP 2014530668 A JP2014530668 A JP 2014530668A JP 2014530868 A JP2014530868 A JP 2014530868A JP 2014530868 A JP2014530868 A JP 2014530868A JP 2014530668 A JP2014530668 A JP 2014530668A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- concentration
- analyte
- wavelength range
- eznpp
- light
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 230000005284 excitation Effects 0.000 title claims abstract description 141
- 238000005259 measurement Methods 0.000 title claims abstract description 66
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 112
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 112
- 239000012491 analyte Substances 0.000 claims abstract description 111
- 238000000295 emission spectrum Methods 0.000 claims abstract description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 54
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 claims abstract description 14
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 75
- 239000013307 optical fiber Substances 0.000 claims description 47
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 claims description 42
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 39
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims description 31
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 claims description 29
- 238000004891 communication Methods 0.000 claims description 27
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 23
- 230000036541 health Effects 0.000 claims description 18
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 claims description 18
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 11
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims description 7
- KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O Chemical compound CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N 0.000 claims description 6
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 6
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 claims description 6
- 229950003776 protoporphyrin Drugs 0.000 claims description 6
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 claims description 3
- FUTVBRXUIKZACV-UHFFFAOYSA-J zinc;3-[18-(2-carboxylatoethyl)-8,13-bis(ethenyl)-3,7,12,17-tetramethylporphyrin-21,24-diid-2-yl]propanoate Chemical compound [Zn+2].[N-]1C2=C(C)C(CCC([O-])=O)=C1C=C([N-]1)C(CCC([O-])=O)=C(C)C1=CC(C(C)=C1C=C)=NC1=CC(C(C)=C1C=C)=NC1=C2 FUTVBRXUIKZACV-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 4
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 66
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 48
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 34
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 19
- FUTVBRXUIKZACV-UHFFFAOYSA-L zinc;3-[18-(2-carboxyethyl)-8,13-bis(ethenyl)-3,7,12,17-tetramethylporphyrin-21,23-diid-2-yl]propanoic acid Chemical compound [Zn+2].[N-]1C(C=C2C(=C(C=C)C(C=C3C(=C(C=C)C(=C4)[N-]3)C)=N2)C)=C(C)C(CCC(O)=O)=C1C=C1C(CCC(O)=O)=C(C)C4=N1 FUTVBRXUIKZACV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 18
- 206010022971 Iron Deficiencies Diseases 0.000 description 17
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 12
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 11
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 11
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 11
- 238000000695 excitation spectrum Methods 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 9
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 9
- ZCFFYALKHPIRKJ-UHFFFAOYSA-N 3-[18-(2-carboxylatoethyl)-8,13-bis(ethenyl)-3,7,12,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-21,24-diium-2-yl]propanoate Chemical compound N1C(C=C2C(=C(C)C(=CC=3C(C)=C(CCC(O)=O)C(N=3)=C3)N2)C=C)=C(C)C(C=C)=C1C=C1C(C)=C(CCC(O)=O)C3=N1 ZCFFYALKHPIRKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 6
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 5
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 5
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 5
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000002189 fluorescence spectrum Methods 0.000 description 4
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 4
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940043267 rhodamine b Drugs 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- VWWQXMAJTJZDQX-UYBVJOGSSA-N flavin adenine dinucleotide Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@@H]([C@H](O)[C@@H]1O)O[C@@H]1CO[P@](O)(=O)O[P@@](O)(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C2=NC(=O)NC(=O)C2=NC2=C1C=C(C)C(C)=C2 VWWQXMAJTJZDQX-UYBVJOGSSA-N 0.000 description 3
- 235000019162 flavin adenine dinucleotide Nutrition 0.000 description 3
- 239000011714 flavin adenine dinucleotide Substances 0.000 description 3
- 229940093632 flavin-adenine dinucleotide Drugs 0.000 description 3
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 3
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 235000020796 iron status Nutrition 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 3
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 2
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 2
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 210000005081 epithelial layer Anatomy 0.000 description 2
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 2
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001621 AMOLED Polymers 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010081925 Hemoglobin Subunits Proteins 0.000 description 1
- 208000015710 Iron-Deficiency Anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 206010027439 Metal poisoning Diseases 0.000 description 1
- 206010073310 Occupational exposures Diseases 0.000 description 1
- 208000012641 Pigmentation disease Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001672 corrected emission spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011157 data evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002292 fluorescence lifetime imaging microscopy Methods 0.000 description 1
- 108010036302 hemoglobin AS Proteins 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 208000008127 lead poisoning Diseases 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007430 reference method Methods 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 238000009419 refurbishment Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005570 vertical transmission Effects 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
- A61B5/1455—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using optical sensors, e.g. spectral photometrical oximeters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/0059—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence
- A61B5/0071—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence by measuring fluorescence emission
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/0059—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence
- A61B5/0075—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence by spectroscopy, i.e. measuring spectra, e.g. Raman spectroscopy, infrared absorption spectroscopy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/0059—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence
- A61B5/0082—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence adapted for particular medical purposes
- A61B5/0088—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence adapted for particular medical purposes for oral or dental tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
- A61B5/14546—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue for measuring analytes not otherwise provided for, e.g. ions, cytochromes
-
- G—PHYSICS
- G02—OPTICS
- G02B—OPTICAL ELEMENTS, SYSTEMS OR APPARATUS
- G02B26/00—Optical devices or arrangements for the control of light using movable or deformable optical elements
- G02B26/001—Optical devices or arrangements for the control of light using movable or deformable optical elements based on interference in an adjustable optical cavity
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/72—Signal processing specially adapted for physiological signals or for diagnostic purposes
- A61B5/7271—Specific aspects of physiological measurement analysis
- A61B5/7275—Determining trends in physiological measurement data; Predicting development of a medical condition based on physiological measurements, e.g. determining a risk factor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/74—Details of notification to user or communication with user or patient ; user input means
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0036—Porphyrins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pathology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
- Audiology, Speech & Language Pathology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
- Measurement Of The Respiration, Hearing Ability, Form, And Blood Characteristics Of Living Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Materials By The Use Of Chemical Reactions (AREA)
Abstract
2つの波長範囲において血液及び蛍光検体を励起し、(i)蛍光検体の励起波長範囲における発光強度の差が背景蛍光団の発光強度よりも大きいとき、及び(ii)2つの波長範囲における血液吸光度が類似するとき、蛍光検体の発光スペクトルを測定することによる、患者の血液中の蛍光検体濃度の非侵襲的測定のための装置及び方法。患者の血液中の蛍光検体濃度の非侵襲的測定のための装置及び方法が提供される。【選択図】 図1
Description
[0001]本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる2011年9月15日出願の米国特許仮出願61/535,064号の優先権を主張する。
[0002]2つの波長において血液及び蛍光検体を励起することによる、患者の血液中の1つ又は複数の蛍光検体濃度の測定のための装置及び方法。より詳細には、装置及び方法は、患者の赤血球における(本明細書では「eZnPP」又は「ZnPP」と呼ばれる)赤血球亜鉛プロトポルフィリン及び(本明細書では「ePP」又は「PP」と呼ばれる)赤血球プロトポルフィリンIXの濃度を測定する。
[0003]鉄欠乏は、依然として世界的に栄養不良の最も一般的な形態であり、20億を超える人々の障害及び死亡のリスクを増大させている。鉄分不足は、貧血を引き起こし、身体的能力を低下させ、認知及び行動発達を損ない、免疫応答性を低下させ、また深刻なときは乳幼児期及び小児期の死亡率を増大させる。より多くの鉄を必要とする人々、特に乳幼児、小児、及び出産可能年齢の女性の鉄欠乏を防止するため、及び全ての患者の鉄欠乏性貧血の是正のために、鉄補給剤が必要とされる。
[0004]しかし、風土性のマラリアがある地域では、タンザニアのペンバの就学前児童に対する全体的な鉄及び葉酸の補給の試みにおいて入院及び死亡のリスクの増大が見られたため、鉄補給は、もはや追加の鉄を供給する手段として推奨されていない。鉄欠乏の基準として、高いeZnPP/ヘムのモル比(>80μmol/molヘム)を使用すると、鉄欠乏の小児が補給により利益を得ることが見出された。小児の深刻な病気及び死亡のリスクは38%低下した。一方、鉄充足の小児が補給により害を受けた。実際、小児の深刻な病気及び死亡のリスクは、鉄補給の後に63%上昇した。例えば、Sazawal S.他、Effects of routine prophylactic supplementation with iron and folic acid on admission to hospital and mortality in preschool children in a high malaria transmission setting:community−based,randomised,placebo−controlled trial、Lancet 2006、367:133〜143ページを参照されたい。このリスクの観点から、世界保健機関(WHO)会議は、マラリア流行地域では、(i)鉄補給剤は、鉄欠乏をスクリーニングした後のみに小児に投与されるべきであること、(ii)eZnPPの測定は、鉄補給から利益を受けうる鉄欠乏の小児を識別するための好ましい標識であることを勧告した。WHOの結論及び勧告のthe WHO Consultation on prevention and control of iron deficiency in infants and young children in malaria− endemic areas、Food Nutr Bull 2007、28:S621〜7を参照されたい。
[0005]風土性のマラリアがある地方の状況のような資源の限られた状況では、eZnPPの測定のための既存のフロントフェイス血液蛍光光度計(front−face hematofluorometer)の技術の使用は、指又は静脈穿刺によって得られる血液標本の要件、操作のための訓練された技術者の必要性、電源の使用、頻繁な改修及び出費の必要によって制約される。鉄状態を評価する他の現在利用可能な手段もまた、血液標本を必要とし、さらに複雑かつコスト高な検査施設及び処理を必要とする。鉄状態を決定する手段の欠如のため、WHO勧告の事実上の結果として、ほとんど全ての地域における鉄補給のプログラムが停止されている。
[0006]したがって、鉄充足の人々に害を及ぼすのを回避しながら、鉄欠乏の安全かつ効果的な予防及び是正を可能にするために、鉄補給から利益を得られるマラリア地域の個人を識別するための既存の侵襲的技術の技術的難点を克服する新規の技術が必要とされる。
[0007]世界的に、発展途上国の人口の30%〜70%が鉄欠乏であり、生物学的に利用可能な鉄が少ない食生活の人々の間で最も高い有病率となっている。発展途上国では、食生活の生物学的に利用可能な鉄の量が増えたにも関わらず、最も鉄を必要とする分集団、特に、乳幼児、小児、及び出産可能年齢の女性において鉄の栄養摂取は依然として問題のままである。鉄補給なしでは、ほとんどの女性は妊娠期間に鉄欠乏となるであろう。したがって、鉄欠乏のスクリーニングは健康管理の重大な要素である。当初は、鉄欠乏は無症状であるか、脱力感や易疲労感のような非特異的兆候を生じるにすぎないことがある。鉄欠乏が深刻になるに従って、貧血が発症し、作業能力及び労作の許容度を徐々に制限する。鉄欠乏の早期発見により、根本的な原因の理解及び管理が促進される。一般的には、生物学的に利用可能な鉄の量が不適切な食生活に原因がある。このような人々では、鉄欠乏は、鉄分の豊富な食物、及びビタミンCが多い食物のような身体が鉄をより効率的に吸収するのを助ける食物を消費するなどの栄養的手法によって、又は鉄補給によって是正することができる。
[0008]また、血液標本の必要なしに安全で効果的な方法で定期的な鉄の監視が必要とされる。また、小児科、産科及び医療施設、並びに世界中の献血センターにおいて、また臨床背景なしに個人が自身の家庭で又はポータブルに自身の鉄状態を監視することによって、鉄欠乏のポイントオブケアのスクリーニングデバイスとして使用できる技術及び装置を用意する必要がある。また、eZnPPは鉛中毒において増大するため、非侵襲的方法は、職業曝露又は環境曝露のリスクがある人々をスクリーニングするために役立つはずである。
[0009]また、患者の血液中の検体の濃度を測定するための技術及び装置を用意する必要がある。例えば、無菌状態及び適切な機器を利用できる病院又は臨床環境のような特定の状況では、血液中の鉄濃度を分析することが許容可能及び/又は望ましい。既存の技術と比較して優れた精度及び整合性を実現する技術及び装置が必要とされる。
[0010]一態様では、患者の血液中の(1つ又は複数の)蛍光検体の濃度の非侵襲的測定のための装置であって、第1の波長範囲及び第2の波長範囲において検体及び血液の励起を行うための光源であり、第1及び第2の励起波長範囲は、検体が第1及び第2の励起波長範囲における発光強度の差を呈し、第1及び第2の励起波長範囲における血液の光吸収度が類似するように選択される、光源と、第1の励起波長範囲及び第2の励起波長範囲における蛍光検体の発光スペクトルの一部分を検出するための1つ又は複数の検出器と、第1の励起波長範囲及び第2の励起波長範囲において励起された発光スペクトルの一部分間の差に基づいて、検体の濃度を表す導出信号を決定するように構成されたプロセッサとを具備する装置が提供される。
[0011]いくつかの実施形態では、装置が、全血における1つ又は複数の蛍光検体の濃度の測定のための装置である。
[0012]第1の励起波長範囲及び第2の励起波長範囲において血液及び検体(複数可)を励起する波長可変フィルタユニットが設けられる。いくつかの実施形態では、波長可変フィルタユニットが、第1の光学フィルタ及び第2の光学フィルタを備え、第1及び第2の光学フィルタは、光源によって与えられる光の入射角の独立した変動が可能である。いくつかの実施形態では、波長可変フィルタが、2つの波長可変帯域フィルタ(例えば、セムロックバーサクローム(Semrock Versachrome)(登録商標)フィルタなど)を備える。いくつかの実施形態では、波長可変フィルタユニットが、第1の光学フィルタ及び第2の光学フィルタ、並びに第1及び第2の光学フィルタを通過する光のオフセットを補正するための第3の光学素子を備える。
[0013]いくつかの実施形態では、1つ又は複数の光学フィルタをさらに具備し、蛍光検体の発光スペクトルが、波長範囲を画成し、検出器が、蛍光検体の発光スペクトルの波長範囲において光を透過する1つ又は複数の光学フィルタを通して光を受け取る1つ又は複数の感光素子を備える。
[0014]いくつかの実施形態では、蛍光検体の発光スペクトルが、発光極大を画成し、検出器の第1の部分が、蛍光検体の発光スペクトルの波長範囲において光を透過する光学フィルタを通して光を受け取り、検出器の第2の部分が、蛍光検体の発光極大の外側の波長範囲において光を透過する光学フィルタを通して光を受け取る。
[0015]いくつかの実施形態では、光源が、ランプ、1つ又は複数のレーザダイオード、或いは1つ又は複数の発光ダイオードである。
[0016]いくつかの実施形態では、装置が、光源に関連付けられた光ファイバをさらに具備する。いくつかの実施形態では、装置が、検出器に関連付けられた光ファイバをさらに具備する。
[0017]いくつかの実施形態では、装置が、光源に関連付けられた光ファイバと検出器に関連付けられた光ファイバとを備えるプローブをさらに具備する。いくつかの実施形態では、プローブが、検出器に関連付けられた光ファイバを取り囲む、光源に関連付けられた複数の光ファイバを備える。
[0018]いくつかの実施形態では、光源に関連付けられた光ファイバと検出器に関連付けられた光ファイバとのファイバ間の間隔が、血液体積分率に導出信号が反応しないように選択される。
[0019]いくつかの実施形態では、光源に関連付けられた光ファイバと検出器に関連付けられた光ファイバとのファイバ間の間隔が、組織の選択された深さで最大検出感度を達成するように選択される。いくつかの実施形態では、組織の選択された深さが、蛍光検体の最も高い期待濃度を有する深さとして選択される。
[0020]いくつかの実施形態では、装置が電源をさらに具備する。いくつかの実施形態では、電源が充電式電池である。
[0021]いくつかの実施形態では、装置が、検出器、プロセッサ、及び電源を収容するように構成された筐体を具備する。いくつかの実施形態では、筐体が長さ6インチ未満である。
[0022]いくつかの実施形態では、装置が出力構成要素を具備する。いくつかの実施形態では、装置が、検出器、プロセッサ、及び出力構成要素を収容するように構成された筐体を具備する。いくつかの実施形態では、装置出力構成要素が、表示画面、スピーカ、又は振動器である。
[0023]いくつかの実施形態では、出力構成要素が、組織内の検体の濃度の標識を提供する。いくつかの実施形態では、出力構成要素は、検体の濃度が所定の閾値を超えることを示す標識を提供する。
[0024]いくつかの実施形態では、装置が、少なくとも1つの先行の検体の濃度を記憶するメモリを具備し、出力構成要素は、検体の濃度が先行の検体の濃度から増加又は減少していることを示す標識を提供するように構成される。
[0025]いくつかの実施形態では、装置が通信構成要素を具備する。いくつかの実施形態では、通信構成要素が、RF(無線周波数)送信機、USB(ユニバーサルシリアルバス)コネクタ、IR(赤外線)送信機、セルラ電話、又はWi−Fi送信機を備える。
[0026]患者の血液中の蛍光検体の濃度の非侵襲的測定のためのシステムであって、上述の装置とモニタユニットとを具備し、通信構成要素が、検体の濃度に関する出力信号をモニタユニットに提供する、システムが提供される。
[0027]いくつかの実施形態では、プロセッサは、検体濃度が所定の閾値を超える場合、出力信号をモニタユニットに提供するように構成される。
[0028]いくつかの実施形態では、モニタユニットがユーザインターフェースを備える。いくつかの実施形態では、ユーザインターフェースが、組織内の検体の濃度の標識を提供する。いくつかの実施形態では、ユーザインターフェースは、検体の濃度が所定の閾値を超えることを示す標識を提供する。いくつかの実施形態では、モニタユニットが、少なくとも1つの先行の検体の濃度を記憶するメモリを備え、ユーザインターフェースは、検体の濃度が先行の検体の濃度から増加又は減少していることを示す標識を提供する。いくつかの実施形態では、ユーザインターフェースが、検体の濃度に関係した健康目標を記憶する選択肢をユーザに提供し、ユーザインターフェースが、健康目標に対して向かう又は遠ざかる傾向の標識を提供する。
[0029]いくつかの実施形態では、ユーザインターフェースが、検体の濃度に関係した治療提案を提供する。いくつかの実施形態では、治療提案が、ある量の栄養の摂取を備える。いくつかの実施形態では、治療提案が、ある量の医薬品の投与を備える。
[0030]いくつかの実施形態では、モニタユニットが携帯可能である。いくつかの実施形態では、モニタユニットがパーソナルコンピュータである。いくつかの実施形態では、モニタユニットが電話である。
[0031]患者の血液中の赤血球亜鉛プロトポルフィリン(eZnPP)/ヘム比としてのeZnPPの濃度の非侵襲測定のための装置であって、第1の波長範囲及び第2の波長範囲において組織の励起を行うための光源であり、第1の励起波長範囲は、eZnPPの励起ピークにおいて選択され、第2の励起波長範囲は、血液の吸光度が第1の励起波長範囲の血液の吸光度と類似するように選択される、光源と、第1の励起波長範囲及び第2の励起波長範囲における発光スペクトルの部分を検出するための1つ又は複数の検出器と、第1の励起波長範囲及び第2の励起波長範囲において励起された発光スペクトルの部分間の差に基づいて、eZnPPの濃度を決定するためのプロセッサとを具備する装置が提供される。
[0032]いくつかの実施形態では、装置が、全血におけるeZnPPの濃度の測定のための装置である。
[0033]いくつかの実施形態では、第1の励起波長範囲及び第2の励起波長範囲において血液及びeZnPPを励起する波長可変フィルタユニットが提供される。いくつかの実施形態では、波長可変フィルタユニットが、第1の光学フィルタ及び第2の光学フィルタを備え、第1及び第2の光学フィルタは、光源によって与えられる光の入射角の独立した変動が可能である。いくつかの実施形態では、波長可変フィルタが、2つの波長可変帯域フィルタ(例えば、セムロックバーサクローム(登録商標)フィルタなど)を備える。いくつかの実施形態では、波長可変フィルタユニットが、第1の光学フィルタ及び第2の光学フィルタ、並びに第1及び第2の光学フィルタを通過する光のオフセットを補正するための第3の光学素子を備える。
[0034]いくつかの実施形態では、1つ又は複数の光学フィルタをさらに具備し、eZnPPの発光スペクトルが、波長範囲を画成し、検出器が、eZnPPの発光スペクトルの波長範囲において光を透過する1つ又は複数の光学フィルタを通して光を受け取る1つ又は複数の感光素子を備える。
[0035]いくつかの実施形態では、eZnPPの発光スペクトルが、発光極大を画成し、検出器の第1の部分が、eZnPPの発光スペクトルの波長範囲において光を透過する光学フィルタを通して光を受け取り、検出器の第2の部分が、eZnPPの発光極大の外側の波長範囲において光を透過する光学フィルタを通して光を受け取る。
[0036]いくつかの実施形態では、光源が、ランプ、1つ又は複数のレーザダイオード、或いは1つ又は複数の発光ダイオードである。
[0037]いくつかの実施形態では、装置が、光源に関連付けられた光ファイバをさらに具備する。いくつかの実施形態では、装置が、検出器に関連付けられた光ファイバをさらに具備する。
[0038]いくつかの実施形態では、装置が、光源に関連付けられた光ファイバと検出器に関連付けられた光ファイバとを備えるプローブをさらに具備する。いくつかの実施形態では、プローブが、検出器に関連付けられた光ファイバを取り囲む、光源に関連付けられた複数の光ファイバを備える。
[0039]いくつかの実施形態では、光源に関連付けられた光ファイバと検出器に関連付けられた光ファイバとのファイバ間の間隔が、血液体積分率に導出信号が反応しないように選択される。
[0040]いくつかの実施形態では、光源に関連付けられた光ファイバと検出器に関連付けられた光ファイバとのファイバ間の間隔が、組織の選択された深さで最大検出感度を達成するように選択される。いくつかの実施形態では、組織の選択された深さが、eZnPPの最も高い期待濃度を有する深さとして選択される。
[0041]いくつかの実施形態では、装置が電源をさらに具備する。いくつかの実施形態では、電源が充電式電池である。
[0042]いくつかの実施形態では、装置が、検出器、プロセッサ、及び電源を収容するように構成された筐体を具備する。いくつかの実施形態では、筐体が長さ6インチ未満である。
[0043]いくつかの実施形態では、装置が出力構成要素を具備する。いくつかの実施形態では、装置が、検出器、プロセッサ、及び出力構成要素を収容するように構成された筐体を具備する。いくつかの実施形態では、出力構成要素が、表示画面、スピーカ、又は振動器である。
[0044]いくつかの実施形態では、出力構成要素が、組織内のeZnPPの濃度の標識を提供する。いくつかの実施形態では、出力構成要素は、eZnPPの濃度が所定の閾値を超えることを示す標識を提供する。
[0045]いくつかの実施形態では、装置が、少なくとも1つの先行のeZnPPの濃度を記憶するメモリを具備し、出力構成要素は、eZnPPの濃度が先行のeZnPPの濃度から増加又は減少していることを示す標識を提供するように構成される。
[0046]いくつかの実施形態では、装置が通信構成要素を具備する。いくつかの実施形態では、通信構成要素が、RF送信機、USBコネクタ、IR送信機、セルラ電話、又はWi−Fi送信機を備える。
[0047]患者の血液中のeZnPPの濃度の非侵襲的測定のためのシステムであって、上述の装置とモニタユニットとを具備し、通信構成要素が、eZnPPの濃度に関する出力信号をモニタユニットに提供する、システムが提供される。
[0048]いくつかの実施形態では、プロセッサは、eZnPPが所定の閾値を超える場合、出力信号をモニタユニットに提供するように構成される。
[0049]いくつかの実施形態では、モニタユニットがユーザインターフェースを備える。いくつかの実施形態では、ユーザインターフェースが、組織内のeZnPPの濃度の標識を提供する。いくつかの実施形態では、ユーザインターフェースは、eZnPPの濃度が所定の閾値を超えることを示す標識を提供する。いくつかの実施形態では、モニタユニットが、少なくとも1つの先行のeZnPPの濃度を記憶するメモリを備え、ユーザインターフェースは、eZnPPの濃度が先行のeZnPPの濃度から増加又は減少していることを示す標識を提供する。いくつかの実施形態では、ユーザインターフェースが、eZnPPの濃度に関係した健康目標を記憶する選択肢をユーザに提供し、ユーザインターフェースが、健康目標に対して向かう又は遠ざかる傾向の標識を提供する。
[0050]いくつかの実施形態では、ユーザインターフェースが、eZnPPの濃度に関係した治療提案を提供する。いくつかの実施形態では、治療提案が、ある量の栄養の摂取を備える。いくつかの実施形態では、治療提案が、ある量の医薬品の投与を備える。
[0051]いくつかの実施形態では、モニタユニットが携帯可能である。いくつかの実施形態では、モニタユニットがパーソナルコンピュータである。いくつかの実施形態では、モニタユニットが電話である。
[0052]患者の血液中の赤血球亜鉛プロトポルフィリン(eZnPP)/ヘム比及び赤血球プロトポルフィリンIX(ePP)/ヘム比としてのeZnPP及びePPの濃度の同時測定のための装置であって、第1の波長範囲及び第2の波長範囲において組織の励起を行うための光源であり、第1の励起波長範囲は、eZnPPの励起ピークにおいて選択され、第2の励起波長範囲は、血液の吸光度が第1の励起波長範囲の血液の吸光度と類似するように選択される、光源と、第1の励起波長範囲及び第2の励起波長範囲における発光スペクトルの部分を検出するための1つ又は複数の検出器と、第1の励起波長範囲及び第2の励起波長範囲において励起された発光スペクトルの部分間の差に基づいて、eZnPP及びePPの濃度を決定するためのプロセッサとを具備する装置が提供される。
[0053]患者の血液中の赤血球亜鉛プロトポルフィリン(eZnPP)/ヘム比としてのeZnPPの濃度の非侵襲測定のための装置であって、約425nm及び約407nmにおいて組織の励起を行うための光源と、約425nm及び約407nmにおいて励起された発光スペクトルの部分を検出するための検出器と、約425nm及び約407nmにおいて励起された発光スペクトルの部分間の差に基づいて、eZnPPの濃度を決定するためのプロセッサとを具備する装置が提供される。
[0054]患者の血液中の赤血球亜鉛プロトポルフィリン(eZnPP)/ヘム比としてのeZnPPの濃度の測定のための装置であって、約425nm及び約407nmにおいて組織の励起を行うための光源と、約425nm及び約407nmにおいて励起された発光スペクトルの部分を検出するための検出器と、約425nm及び約407nmにおいて励起された発光スペクトルの部分間の差に基づいて、eZnPPの濃度を決定するためのプロセッサとを具備する装置が提供される。
[0055]患者の血液中の蛍光検体の濃度の非侵襲的測定のための方法であって、第1の波長範囲及び第2の波長範囲において組織を励起するステップであり、第1及び第2の励起波長範囲は、蛍光検体が、背景蛍光団の発光強度の差より大きい第1及び第2の励起波長範囲における発光強度の差を呈し、第1及び第2の励起波長範囲における血液による光吸収度が類似するように選択される、ステップと、第1の励起波長範囲及び第2の励起波長範囲における発光スペクトルの部分を検出するステップと、第1の励起波長範囲及び第2の励起波長範囲において励起された発光スペクトルの間の差に基づいて、発光検体の濃度を決定するステップとを含む方法が提供される。
[0056]光線をフィルタリングするための装置であって、光線に対する調節可能な入射角を画成する第1の光学フィルタと、光線に対する調節可能な入射角を画成する第2の光学フィルタとを具備し、第1の光学フィルタの入射角と第2の光学フィルタの入射角とは独立して調節可能であり、第1及び第2の光学フィルタを通過する光の中心波長が、光線に対する第1のフィルタの入射角の調節によって調整可能であり、第1及び第2の光学フィルタを通過する光のスペクトルバンド幅が、光線に対する第1のフィルタ及び第2のフィルタの入射角の調節によって調整可能である、装置が提供される。いくつかの実施形態では、第1及び第2の光学フィルタが、2つの波長可変帯域フィルタ(例えば、セムロックバーサクローム(登録商標)フィルタなど)を備える。いくつかの実施形態では、第1及び第2の光学フィルタを通過する光のオフセットを補正するための第3の光学素子が提供される。
[0093]本明細書に記載の主題は、説明される特定の実施形態に限定されず、当然に変化しうることは理解されよう。また、本明細書で使用される用語は、単に特定の実施形態を説明することを目的としており、本主題の範囲は添付の特許請求の範囲のみによって限定されるため、限定を意図するものではないことは理解されよう。値の範囲が与えられる場合、その範囲の上限と下限の間に介在する各値、及びその記載された範囲の任意の他の記載値又は介在値は開示された主題の範囲内に含まれることは理解されよう。
[0094]特段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、本開示の主題が属する技術分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載の方法及び材料と類似又は同等の任意の方法及び材料が本開示の主題の実施又は試験で使用されうるが、本開示では特定の例示的な方法及び材料に詳細に言及することがある。
[0095]本開示で言及される全ての刊行物は、特段の指定がない限り、それらの刊行物が関連して引用される材料及び/又は方法を開示し説明することを非限定的に含むあらゆる目的で、参照により本明細書に組み込まれる。
[0096]本明細書で論じられる刊行物は、もっぱら本出願の出願日前のそれらの開示のために示される。本明細書の内容は、本開示の主題が先行発明を理由にそのような刊行物に先行する権利がないことを認めるものと解釈されるべきではない。さらに、掲載された刊行日は、実際の刊行日と異なることがあり、個別に確認する必要がある場合がある。
[0097]本明細書及び添付の特許請求の範囲では、文脈で特に明確な指示がない限り、単数形「a」、「an」、及び「the」は複数の対象を含む。
[0098]要約書又は発明の概要に含まれる内容は、本開示の範囲を限定するものと理解されるべきでない。要約書及び発明の概要は、書誌及び便宜上の目的で記載されており、それらの書式及び目的のために包括的であると考えられるべきではない。
[0099]本開示を読めば当業者には明らかなように、本明細書に説明され示される個々の実施形態のそれぞれは、本開示の主題の範囲及び趣旨から逸脱することなく、他のいくつかの実施形態の任意の実施形態の特徴と容易に分離又は組み合わせがされうる個々の構成要素及び特徴を有する。いずれの記載された方法も、記載された事象の順序、又は論理的に可能な任意の他の順序で実施されうる。
[00100]単数形の事項に対する参照は、同じ事項が複数存在する可能性を含む。2つ以上の事項(例えば、要素又は処理)が選択の「又は」によって参照されるとき、いずれかが別個に存在しうるか、或いは、1つの存在が必然的に他の1つ又は複数を排除する場合を除いてそれらの任意の組合せが一緒に存在しうることを示す。
[00101]上記に要約し以下でさらに詳細に説明するように、本発明の様々な実施形態に従って、血液中の発光検体濃度を測定するための装置、及びこの装置を使用するための方法が提供される。いくつかの実施形態では、装置は、非侵襲的に、例えば、患者の例えば口腔粘膜などの無傷組織を励起することによって、蛍光検体濃度を測定する。いくつかの実施形態では、装置は、エクスビボで血液標本又は他の組織を励起することによって蛍光検体濃度を測定する。
[00102]本明細書に記載の装置は、2つの交互波長又は波長範囲において組織を励起することによって検体の蛍光を測定する。2つの波長は、検体が呈する、2つの波長(そのうちの1つは検体の励起ピークにおける波長とすることができる)における蛍光の差が、背景蛍光団のものよりも大きく、血液が2つの波長において実質的に類似する吸光度を呈するように選択される。類似の度合いは、当業者によって適切に決定することができる。組織での2つの励起波長において充分に類似する光吸収度の要件を満たすために、励起波長は、両方の波長又は両方の波長範囲における有効な光の侵入深さの差を最小限にするように実験的に決定されうる。これは、検体の最大励起効率に対する既知の波長で第1の励起波長を設定し、次いで、背景蛍光スペクトルが期待される強度及び最も類似する形状を有するまで血液吸光度のピークの反対側に沿って励起波長を走査することによって、検体を含まない代表標本上で近似されうる。この例を下記に示す。
[00103]本明細書では、(例えば、主な吸収体としてヘモグロビンを有する)血液の吸光度特性を用いてeZnPPの測定に関して装置を説明するが、本明細書に記載の原理は、類似する蛍光及び吸光度特性を有する他の検体及び参照試料の測定に適用可能であることは理解されよう。
[00104]eZnPPは、発達中の赤血球に対する鉄供給の標識である。ヘモグロビン合成の際、鉄欠乏のため、プロトポルフィリンIXからヘムを形成するために発達中の赤血球に鉄が利用不可能である場合、代わりに亜鉛がキレートされて鉄除去に対する最初の生化学的応答の1つとしてeZnPPを形成する。
[00105]非侵襲的組織励起によるeZnPPの測定は、eZnPPの蛍光を組織内の他の蛍光団の蛍光から、すなわち組織の自家蛍光から区別するための定量的方法を必要とする。eZnPPは赤血球内部のみで見られるため、自家蛍光を示す組織による血液の「希釈」が導出信号の定量的性質を破壊することが観察されている。つまり、eZnPPの測定は、ある特定の範囲にわたって、組織内の血液の濃度、すなわち組織の血液体積分率の値に対して反応しない。この血液体積分率に対する無反応の範囲は、プローブヘッドの構成の変更、すなわち、励起及び検出のファイバ(複数可)の間の空間的隔離の変更によって修正することができる。
[00106]例示的実施形態では、蛍光光度計は、2つの交互励起波長における無傷口腔粘膜の微小循環の検査によって、赤血球内のeZnPPを非侵襲的に測定する。蛍光光度計は、他の粘膜面などの他の組織、並びに皮膚色素沈着の量により可能であれば皮膚を非侵襲的に検査するためにも使用できる。蛍光光度計は、粘膜を照射し、誘起された蛍光を光検出器へ伝達する。ダイオードレーザが励起光源として使用されてもよい。蛍光光度計は、エクスビボで組織標本又は血液標本を検査するためにも使用できる。
[00107]蛍光光度計100の例示的実施形態が図1に概略的に示されている。蛍光光度計100は、患者の組織Tを照射するための励起光源102と、蛍光を分析するための分光蛍光光度計などの光検出器104とを備える。いくつかの実施形態では、2つ以上の検出器が採用され、これらの検出器の一部は、検体の発光波長範囲の波長範囲において光を透過する光学フィルタを通して光を受け取り、他のこれらの検出器は、検体の発光極大の外側の波長範囲において光を透過する光学フィルタを通して光を受け取る。蛍光光度計100は、患者の血管V内の赤血球EにあるeZnPPの濃度を測定する。プロセッサ106は、検出器104によって検出された蛍光に基づいてeZnPPの濃度を決定する。
[00108]組織Tへの光の供給、及び光検出器104への蛍光の伝達は、例示的実施形態では光プローブヘッド108によって行われる。励起光源102は、2つの波長における組織励起のための放射を行う。例示的実施形態では、交互波長は、2つの波長、例えば、407nm及び425nmで動作するレーザ又はLEDのような第1及び第2の光源110及び112によって提供される。ビーム結合器114は、光を交互の様式で単一源として組織Tに送る。その交代の頻度は、スペクトルの差の変化を低減する又は打ち消すように、両方のスペクトルにおいて、例えば患者の動きに起因する、測定中の強度変化を示すのに充分に速やかに選択される。測定中に患者が動く場合、大きい強度変化があることが観察されている。しかし、交代の速度が充分に速ければ、それらの変化は両方の発光スペクトルで識別可能であり、それらの変化は差し引くことによって打ち消される。また、(全ての波長が同時に測定されるようにCCD検出器を用いて)発光スペクトルを並行して測定することにより、動きに起因する強度変化が、スペクトルの波長依存強度変化(「ピーク」)となる結果が回避されることが観察されている。レンズ及び/又はフィルタ116が組織Tに光を集束させる及び/又は向けるために提供されうる。プローブ108から光検出器104への光の伝送は、1つ又は複数の光ファイバによって達成される。組織を照射し、また蛍光を検出器に移送するために単一の光ファイバが使用される。検出器104へ伝送される光を集束し及び/又はその光からノイズを除去するために、レンズ120及び/又はフィルタ118が提供されうる。背景組織蛍光、散乱、経路長、幾何形状、及び他の因子を考慮した後、プロセッサ106は、蛍光の強度をeZnPP/ヘム比に関係付け、その結果を、表示画面130、スピーカ132、又は振動ユニット134などの出力デバイスに提供する。いくつかの特定の実施形態では、任意選択の通信構成要素130が、より詳細に後述されるように提供される。電池などの任意選択の電源機構122は、特に蛍光光度計が携帯可能デバイスである場合、蛍光光度計に含めることができる。いくつかの実施形態では、蛍光光度計100は、家庭又は施設の電源機構に直接接続することができる。
[00109]装置100が図1Aに示されており、図1Aでは、本明細書では励起ファイバとも呼ばれる、光源102に結合された光ファイバ111、及び、本明細書では検出ファイバとも呼ばれる、分光計104などの光検出器に結合された光ファイバ109を示している。図1Bは、励起ファイバ111と検出ファイバ109の間の第1の間隔、すなわち「ファイバ間の間隔」を示す。図1Bでは、ファイバ間の間隔d=0である。図1Cは、第2のファイバ間の間隔、すなわち約1200μmの間隔dを示す。プローブ108におけるファイバ間の間隔dは、例えば、実験的に、生理学的な関連範囲における血液体積分率に対する依存が最小限になるように選択される。図2に、患者の血液標本の測定のために構成された蛍光光度計の一部分の例示的実施形態の写真が示されているが、このような装置は組織測定のためにも使用することができる。
[00110]スライドガラス上の血液標本の測定では、eZnPPが、主な蛍光団の1つであり、主要な特徴的励起ピークが約425nm(図3)であり、発光ピークが約590nm(図4)である。赤血球内では、eZnPPはヘモグロビンに結合される。ヘモグロビンは蛍光を発しないが、400〜430nmの光を強く吸収する。ヘモグロビンによるこの吸収は、eZnPPの蛍光を減少させる。フロントフェイス血液蛍光光度計により、スライドグラス上の血液標本におけるヘモグロビン及びeZnPPは、放射された光を等しい効率で収集することを可能にする薄い表面層内のほぼ全ての励起光を吸収する。590nmの発光の強度は、eZnPP/ヘムのモル比に比例する。
[00111]図13では、縦軸上の、図2に示した自由ビーム計器構成の蛍光高度計100(425nmでの励起、590nmでの発光、任意単位(a.u.)の測定)による患者の(4%に希釈された)血液標本の測定値を、横軸上のアビブ血液蛍光光度計による測定値と比較している。全般的に、測定値は密接に相関しているが、残りの散乱については、アビブ血液蛍光光度計と比較して蛍光高度計100ではeZnPPに対し特異性が大きいことによって説明されうる。
[00112]スライドグラス上の血液標本の測定とは対照的に、検査された組織内の赤血球の非侵襲的測定では、例えば、口腔粘膜の微小循環では、eZnPPは小さい蛍光団である。代わりに、結合組織(コラーゲン及びエラスチン)が、微小循環を含む間質細胞層からの自家蛍光の主要源である。非角化口腔粘膜(唇、頬及び舌下粘膜の粘膜)の薄い上側の上皮において、主要な蛍光団は、ミトコンドリアの還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NADH)及びミトコンドリアのフラビンアデニンジヌクレオチド(FAD)である。NADHの吸光度スペクトルは425nmにまで及ばず、したがって、赤血球eZnPPの590nmの発光ピークにおける蛍光に寄与することがない。後で論じるように、590nmでの蛍光に対する上皮FADの寄与は、プローブヘッド108における励起及び検出フィルタの構成を最適化することによって最小限にされ又は除去されうる。
[00113]図5では、例示的光ファイバプローブヘッド108を示す。中央検出ファイバ109が、1つ又は複数(例えば6個)の励起ファイバ111によって取り囲まれる。図6は、非角化口腔粘膜の概略図である。(矢印Lで示される)励起光は、光散乱要素を有する間質細胞層S内の微小循環における赤血球Eに到達するために、やはり光散乱要素を有する薄い上側の上皮層ELを通過しなければならない。
[00114]図5に開示される光ファイバプローブヘッド設計を使用したヒト患者の下唇の粘膜からの組織自家蛍光スペクトルを図7に示す。組織自家蛍光の大きさは赤血球eZnPPの蛍光よりもかなり大きいため、一部の研究者は、口腔粘膜での測定は不可能であると結論付けている。例えば、Chen X.「Feasibility test for noninvasive detection of zinc protoporphyrin in oral mucosa and retina」、Biomedical Engineering 2007、M.S.:1〜71ページを参照されたい。
[00115]eZnPPを組織自家蛍光から区別するために使用される交互二波長蛍光励起方法を用いることによって、蛍光高度計の従来技術の制約が克服される。図8に示すように、ヘモグロビン吸光度は、赤血球eZnPPの励起ピーク(425nm)と407nmにおいて同じである。2つの波長、すなわち約407nm及び約425nmにおいて励起を交互にすることによって、407nmで励起された蛍光発光スペクトル425nmで励起されたスペクトルから差し引いて、eZnPP/ヘムのモル比に比例する差の測定値を得ることが可能である。いくつかの実施形態では、励起は、2つの波長範囲、すなわち、約405nm〜約415nm及び約420nm〜約430nmで行われる。組織測定において、励起光源の強度は、自家蛍光について同じ蛍光発光強度を得るように調節される。そのような調節は、装置によって使用されている光源、例えば、レーザ又はある種の他の光源が使用されているかどうかに依存することになる。また、発光強度が正規化(例えば、407nm発光スペクトルにスケール変更)されうる。得られた差スペクトルは正規化の際にゼロになる。eZnPPの存在下では、425nmでの励起の発光強度は、407nmでの強度よりも大きくなる。2つの発光強度の差は、実質的にeZnPPに特異的であり、対象体積における濃度に線形依存することになる。
[00116](407nmあたりの)第2の励起波長は、425nmの励起波長よりも効率的にプロトポルフィリンIX(「ePP」)蛍光を励起する。したがって、亜鉛プロトポルフィリン(eZnPP及びePP)蛍光に関する情報が、差スペクトルから同時に収集されうる。
(実施例)
[00117](図9に示す)口腔粘膜の単純な組織ファントムは、上皮層をモデル化するための上側の拡散的な散乱フィルム、並びに、間質細胞層をモデル化するための、溶解エラスチンを含む溶液、光散乱剤としてのリポフスチン、さらに1%希釈の血液標本全体(eZnPP 60μmol/molヘム、正常上限)からなる。図10は、血液有り及び血液無しのコラーゲンの励起スペクトルを示す組織ファントムの蛍光特性を示す。垂直の線は、407及び425nmの励起波長を示す。
[00117](図9に示す)口腔粘膜の単純な組織ファントムは、上皮層をモデル化するための上側の拡散的な散乱フィルム、並びに、間質細胞層をモデル化するための、溶解エラスチンを含む溶液、光散乱剤としてのリポフスチン、さらに1%希釈の血液標本全体(eZnPP 60μmol/molヘム、正常上限)からなる。図10は、血液有り及び血液無しのコラーゲンの励起スペクトルを示す組織ファントムの蛍光特性を示す。垂直の線は、407及び425nmの励起波長を示す。
[00118]図11及び12に結果がまとめられている。それぞれの図は、指示された励起波長でのFm(発せられた蛍光)を示す。従来の技術による590nmの発光スペクトルの単純な測定では、eZnPPの発光ピークを検出することができない(図11)。一方、図12は、交互二波長蛍光励起の使用を示す。この場合、差スペクトルFm(425nm)−Fm(407nm)が、濃度が正常範囲の上限にあるこの組織ファントム内の赤血球eZnPPについて590nmの特徴的発光ピークを明確に示している。全血において、出力は、比C(eZnPP)/C(ヘモグロビン)について自動的に定量的である。特定の理論に拘束されることなく、組織内の光学散乱が大きく変化しない限り、出力がやはり定量的になることは理解されよう。ただし、追加的な考慮事項として、患者内/患者間の変動、及び/又はプローブヘッド形状がある。
[00119]蛍光高度計200は、図14に示されており、上述の蛍光高度計100とほぼ同じであるが、実質的な違いをここで述べる。例示的実施形態では、蛍光高度計200は、腕時計用電池又は充電式電池のような電源機構(図示せず)を備える携帯可能ユニットである。蛍光高度計200は、検出器、プロセッサ、及び電源機構が収容される筐体226を備えることができる。携帯性を実現するために、筐体226は、約2インチ〜6インチの全長を有することができる。蛍光高度計200は、起動スイッチ228を押すことにより、検査される組織、例えば、粘膜又は血液標本を照射し、蛍光を光検出器に伝送するために使用されるプローブ208を含む。
[00120]蛍光高度計200はまた、1つ又は複数の出力構成要素を備える。いくつかの実施形態では、出力構成要素は、筐体中又は筐体上に配置される。例示的出力構成要素は、表示画面230、スピーカ232、及び/又は振動構成要素(図示せず)を備える。表示画面230は、LCDディスプレイ又はAMOLEDディスプレイなどであってもよい。特定の出力構成要素の出力が、検体読取りが正常に完了したことをユーザに信号伝達するために使用されうる。例えば、表示画面230は、検体読取り値の取得に成功したときに明るくされるアイコンを表示することができる。スピーカ232は、検体読取り値の取得に成功したという音響信号を提供することができる。同様に、振動構成要素は、検体読取りの成功を示す振動信号を提供することができる。このような触覚又は聴覚出力は、検体読取りが自己管理される場合、或いは日光又は他の条件により表示画面を見るのが難しい状況で試験が行われる場合に特に有用である。
[00121]出力構成要素は、検査される組織内の検体の濃度の標識をさらに提供する。いくつかの実施形態では、ディスプレイが検体濃度240の数値標識を提供する。スピーカ232は、代替又は追加として、音響的に数値の検体濃度を提供することができる。
[00122]蛍光光度計200の一部のユーザにとって、未加工の検体情報は意味をなさないことがある。そこで、蛍光光度計200は、ユーザ又は医療提供者が、検体濃度の健康範囲に関する閾値濃度を入力できるようにする。いくつかの実施形態では、閾値濃度は、製造時に入力される、例えば、ソフトウェア又はハードコードでプログラムされることが可能である。使用時に、蛍光光度計200は、検出された鉄の濃度が事前選択された鉄の濃度未満であるかどうかを決定する。そのような鉄の濃度は、例えば、個人が鉄不足又は鉄充足であるかを決定するように、状況に基づいて選択されうる。ディスプレイ又は他の出力装置が、鉄濃度がこの閾値未満であることを示す標識242をユーザに提供する。例えば、ディスプレイは、標識「低い(LOW)」鉄濃度又は「鉄充足」などを提供する。スピーカは、同じ表現を音響的に提供する。振動構成要素は、閾値を超えたことを示すために特定の様式、例えば、低い鉄濃度に対して連続する2回の振動で振動するようにプログラムされうる。
[00123]蛍光光度計200はまた、経時的に解析濃度の傾向を追跡するようにプログラムされてもよい。いくつかの実施形態では、蛍光光度計200は、患者識別情報及びタイムスタンプによってタグ付けされうる複数の検体読取り値を記憶するメモリを備える。特定の患者について連続する検体読取り値が得られたとき、蛍光光度計200は、検体濃度が増加しているか又は減少しているか、並びにそうした増加又は減少の速度を決定することができる。傾向標識244、例えば、上向き若しくは下向きの傾向矢印、又は「鉄濃度増加(IRON CONCENTRATION INCREASING)」若しくは「鉄濃度減少(RON CONCENTRATION DECREASING)」のような英数字の標識が、ディスプレイによって提供される。同じように、スピーカ230及び振動構成要素は、そのような情報を、検体濃度に関して上述したのと同様の方法でユーザに提供することができる。
[00124]蛍光高度計300は、前述の蛍光高度計100とほぼ同じであるが、実質的な違いをここで述べる。いくつかの実施形態では、ユーザが患者から遠隔で情報を得ることを可能にする別個のモニタユニット360を設けることが有用である。蛍光高度計300は、モニタユニット360と通信するための通信構成要素を備える。蛍光高度計300は、例えば、USB接続を使用することによって、モニタへの有線接続を備えることができる。図15に示すように、通信構成要素は、モニタに無線接続することができ、また、検出されたeZnPP濃度又は患者若しくは蛍光高度計に関する他の情報をモニタユニット360の受信機に提供するためのRF送信機、IR送信機、ブルートゥース送信機、又はWi−Fi送信機を備えることができる。蛍光光度計とモニタの間の通信は、蛍光光度計にセルラ送信機(GSM、CDMAなど)又は衛星送信機を設けることによって達成することができる。
[00125]通信構成要素は、モニタユニットへ信号、すなわち、検体濃度に関する信号を提供することができる。そのような通信は、患者の検体読取り値を取り込んだ後、直ちに又は所定の時間を置いて行うことができる。いくつかの実施形態では、蛍光光度計300は、検体濃度が閾値を超えると決定されたときに検体読取り値を送信することができる。
[00126]モニタユニット360は、蛍光光度計300から信号を受け取る受信機を備える。無線送信の場合、モニタは、RF、IR、ブルートゥース、又はWi−Fi受信機を備えることができる。有線接続では、受信構成要素360が、有線接続のための電気接点を備えることができる。モニタユニット360はまた、プロセッサ、メモリ構成要素、電源機構、及びユーザインターフェースを備える。表示画面は、実施形態によっては蛍光光度計300から省略されてもよい。
[00127]ユーザインターフェースは、モニタユニット360に設けられ、表示ユニット330、スピーカ332、振動構成要素、並びに入力制御336、例えば、スイッチ、ボタン、ソフトキー、キーボード、及びタッチ画面インターフェースなどを含むことができる。ユーザインターフェースは、組織内の検体の濃度の標識340を提供することができる。ユーザインターフェースは、例えば、鉄濃度が「低い」ことを示すことで、検体の濃度が所定の閾値を超えることを示す標識342を提供する。
[00128]モニタユニット360に設けられたメモリは、連続した検体濃度を記憶し、例えば、傾向矢印を用いて、検体の濃度が先行の検体の濃度から増加又は減少していることを示す標識344を提供することができる。
[00129]モニタユニット360は、例えば、ユーザインターフェースを介して又は工場出荷時設定によって、患者の健康目標を記憶するようにプログラムされうる。そのような健康目標は、一般的な健康に関する濃度を含み、また、目標検体濃度、例えば、所望の時間枠内で推奨鉄濃度を達成することを含むこともできる。モニタユニット360は、患者が健康目標に到達しているかどうかを評価することができる。例えば、モニタは、患者の鉄濃度が増加していると決定することができる。次いで、ユーザインターフェースは、鉄濃度の傾向が健康目標に向かっており、ユーザが患者の健康目標の50%を達成したことを示す標識を、棒グラフ型の表示346によって患者に提供することができる。いくつかの実施形態では、表示画面330は、鉄濃度が改善していることを示す標識として、色を(例えば、赤から緑へ)変更する又は寸法が大きくなるアイコンを提供することができる。スピーカ332は、同じ情報を音響的に提供することができる。
[00130]ユーザインターフェースは、検体濃度の決定、及び/又は検体濃度と患者の健康目標との比較の後に、治療提案を患者に提供することができる。例えば、ユーザインターフェースは、検体濃度に対処するための栄養補給剤の消費、例えば、鉄分の豊富な食物又は補給の消費のための提案、及びそのような補給の量348を提供することができる。ユーザインターフェースは、特定の検体濃度に対処するために患者に医薬品を摂取するように提案することもできる。
[00131]モニタユニット360は、臨床背景における固定構成要素とすることもできる。そのような場合、モニタユニットは、デスクトップ又はラップトップパーソナルコンピュータとすることができ、AC家庭用電流によって電力を受け取ることができる。いくつかの実施形態では、モニタユニット360は、携帯可能なユニットとすることができる。例えば、モニタは、ラップトップコンピュータ、セルラ電話、又はタブレットコンピュータなどにすることができる。モニタは、携帯可能な専用携帯端末とすることもできる。
[00132]蛍光高度計400は、図16及び17に示されており、前述の蛍光高度計100とほぼ同じであるが、その違いをここで述べる。例示的実施形態では、蛍光高度計400は、「自由ビーム」構成(例えば、光ファイバプローブがない蛍光高度計)を備える。蛍光高度計400は代わりにファイバベースの構成を備えてもよいことは理解されよう。例示的実施形態では、蛍光高度計400は、鉄充足血液標本から鉄欠乏血液標本を区別する。試験がインビトロで行われるとき、標本は、組織内の光散乱を模倣するように薬剤の存在有り又は無しで試験される。試験がインビボで行われるとき、光源が、前述のような無傷患者組織、例えば口腔粘膜に当てられる。この計装の実施形態が、図17及び18に示される。
[00133]蛍光高度計400は、患者の組織Tを照射するための励起光源402と、蛍光を分析するための光検出器404とを備える。いくつかの実施形態では、光源402は、500WショートアークXeランプ(ドイツ、トゥットリンゲンのKarl StorzのTライト(T−light))白色光源であり、光検出器404は、冷却CCD分光計である。蛍光高度計400は、インビボで患者の血管において、又はインビトロでキュベット405に保持される血液標本Tにおいて赤血球に見られるeZnPPの濃度を計測する。インビトロ測定は、リン酸緩衝食塩水において2%の全血の濃度を有する希釈された血液標本に対して行われる。標本体積は、キュベットにおける60μlのEDTA血液全体を含む約3000μlとすることができる。蛍光光度計100に関して先に論じたように、プロセッサ(図示せず)は、eZnPPの濃度を、検出器404によって検出された蛍光に基づいて決定する。
[00134]組織Tへの光の供給、及び光検出器404への蛍光の伝達は、組織励起のための放射をする励起光源402によって行われる。例示的実施形態では、交互波長は、波長可変光学フィルタ440によって提供される。いくつかの実施形態では、光学フィルタユニットは、調整可能な波長及び調整可能なバンド幅を有する、本明細書に詳細に説明されるフィルタ440、及び520〜1000nmの発光スペクトルを検出できる検出ユニットからなり、ファイバベースの構成に容易に変換できる自由ビーム形式を組み込む。試験構成では、光は、スペクトルバンド幅h(例えば、5nm全幅/半値「FWHM」)を保ちながら、透過光の中心波長が青色波長範囲395nm〜431nmで調整可能であるように光学的にフィルタリングされた。波長範囲500nm〜750nmの光はOD>10で抑えられた。
[00135]蛍光光度計400は、組織励起のための交互波長(407及び425nm)を使用する蛍光検体の測定のための本明細書に記載の技術を実装する。基準HPLC方法(Immundiagnostik AG)、(図17に示されるアビブの)従来のフロントフェイス蛍光光度計452、及びeZnPP蛍光光度計400を使用して、全血標本におけるプロトポルフィリン測定のための手順が確立される。
[00136]引き続き図16を参照すると、コリメートレンズ415及び/又は清浄化フィルタ417が、ダイクロイックビームスプリッタ419及びレンズ421を介して標本Tへ光を集束し及び/又は向けるために提供されうる。青色光ビームは、2mmの焦点直径で標本T上に集束された。標本T上で、励起光パワーは、6mW(中心波長425nm、波長依存)であった。標本Tから放出された蛍光は、ビームスプリッタ419を介して逆方向に伝送され、ロングパスフィルタ418(例えば、ドイツ、マインツのSchott AGのOG515)、及びレンズ420によってフィルタリングされて、有効な検出範囲が520nm〜750nmに制限された。最後に、蛍光は、円形に配置された7つの200μm直径光学フィルタからなる断面変換ファイバ409内へ接続された。ファイバ束の他端部に線形に配置されたこれらのファイバは、温度調整されたCCD分光計404(例えば、検出範囲:340nm〜1022nm、米国フロリダ州ダニーデンのOcean Optics,Inc.のS2000−TR)内へ接続され、5nmの有効スペクトル分解能がもたらされた。
[00137]波長依存及び時間依存の強度変化の修正を光学的に可能にするために、蛍光標準測定が行われた。例えば、ショートアークランプ402の発光強度は波長に依存し、フィルタリングされた光の強度も波長に依存する。また、ランプ402の総出力が使用中に変化することがある。蛍光標準は、キュベット405の壁に固定された市販のローダミンBを含む固体ポリメチルメタクリレート(1BF/RB、ドイツのプフングシュタットのStarna GmbH)の1mm厚の部片を含む。
[00138]背景組織蛍光、散乱、経路長、幾何形状、及び他の因子を考慮した後、プロセッサは、蛍光の強度をeZnPP/ヘム比に関係付け、その結果を、表示画面、スピーカ、又は振動ユニットなどの出力デバイスに提供する。いくつかの特定の実施形態では、任意選択の通信構成要素が、より詳細に後述されるように提供される。電池などの任意選択の電源機構は、特に蛍光光度計が携帯可能デバイスである場合、蛍光光度計に含めることができる。いくつかの実施形態では、蛍光光度計400は、家庭又は施設の電源機構に直接接続することができる。
波長可変フィルタ
[00139]波長可変フィルタ440の計装が図16及び18に示される。フィルタユニット440は、小さなスペクトルバンド幅での光の検出又は光の照射を必要とする用途で使用するために、中心フィルタ波長とスペクトルバンド幅の両方の同時選択を可能にする。波長可変光学フィルタ440は、向上した光伝送効率を実現し、走査デバイスなしで画像及びファイバ束の分光フィルタリングを可能にする。フィルタ440は本明細書では蛍光分光法と関連して説明されるが、蛍光顕微鏡法、蛍光イメージング、及び蛍光寿命イメージング顕微鏡法などの高度な顕微鏡用途などの用途に応用することができる。照明に関して、フィルタ440は、フィルタリングされたインコヒーレント光源とともに使用して、蛍光顕微鏡法、蛍光分光法、より一般的には例えば費用が利用で、波長可変レーザが実用的でない用途の照明などで、小さなスペクトルバンド幅で強い照度を達成することができる。
[00139]波長可変フィルタ440の計装が図16及び18に示される。フィルタユニット440は、小さなスペクトルバンド幅での光の検出又は光の照射を必要とする用途で使用するために、中心フィルタ波長とスペクトルバンド幅の両方の同時選択を可能にする。波長可変光学フィルタ440は、向上した光伝送効率を実現し、走査デバイスなしで画像及びファイバ束の分光フィルタリングを可能にする。フィルタ440は本明細書では蛍光分光法と関連して説明されるが、蛍光顕微鏡法、蛍光イメージング、及び蛍光寿命イメージング顕微鏡法などの高度な顕微鏡用途などの用途に応用することができる。照明に関して、フィルタ440は、フィルタリングされたインコヒーレント光源とともに使用して、蛍光顕微鏡法、蛍光分光法、より一般的には例えば費用が利用で、波長可変レーザが実用的でない用途の照明などで、小さなスペクトルバンド幅で強い照度を達成することができる。
[00140]図18に示すように、フィルタユニット440は、フィルタユニット440を通過する光線との入射角を選択するための独立した回転が可能である、例えば、セムロックバーサクローム(登録商標)フィルタなどの、2つの波長可変帯域光学フィルタ444及び446を備える。励起波長について蛍光発光スペクトルを取得した後、シャッタ442が、標本Tのさらなる照射を防止するために閉じられる。暗スペクトルが同じ設定で記録されうる。度未満の精度を有して高回転速度で光学フィルタを担持する2つのステップモータの独立した回転を可能にするために、ステップモータ制御装置448が提供される。
[00141]フィルタユニット440の構成要素、設計、及び機能が図19〜24に概略的に示される。図19では、フィルタユニット440を通過する光のビームが、ビーム部分480、482、及び484として指定される。ビーム部分480、すなわち、一般に大きなスペクトル幅を有するフィルタリングされていない光の平行ビームが、矢印R1の角度方向(及び矢印R1で示される反対の角度方向)で示される、例えば、回転可能なバーサクロームフィルタである光学フィルタ444を通って透過される。フィルタ444によってフィルタリングされたフィルタリング光ビーム482は、固定されたスペクトルバンド幅を有し、中心波長は、フィルタ444上のビーム480の入射に対するフィルタ444の角度によって選択することができる。光ビーム482は、矢印R2の角度方向(及び矢印R2で示される反対の角度方向)で示される、例えば、回転可能なバーサクロームフィルタであるフィルタ446を通って透過される。その結果は図20に図示され、2つのフィルタ444及び446を通る有効透過の比を示している。実線は、光ビームの方向に対して定義された2つの異なる角度についての第1のフィルタ444を通る透過を表す。一般に、角度2は角度1よりも大きい。破線は、2つの異なる角度についての第2のフィルタ446を通る透過を表す。フィルタユニット440の全体の透過特徴は、図20の曲線の重なりの下の網掛け領域として示される、実線と破線の両方の透過曲線(フィルタ444とフィルタ446)の積である。例示的実施形態では、フィルタ444及びフィルタ446は、約60%の光の透過を可能にする。フィルタ444及び446に2つの類似するフィルタが使用される場合、フィルタ透過の角度依存性は非線形であるため、2つのフィルタの角度は独立して選ばれる必要がある。例として、角度1:a(フィルタ444)=20°、a(フィルタ446)=0°の結果は、5nmスペクトルバンド幅であり、角度2:a(フィルタ444)=40°、a(フィルタ446)=35°の結果は、より小さい中心波長において、やはり5nmスペクトルバンド幅である。
[00142]図21に示すように、フィルタ444及び446を通る光の透過の後に、フィルタリングされた光、例えば、光ビーム586の一部分を監視するためにビームスプリッタ419をフィルタユニット440に追加することができる。この光の部分は、分光計404又はパワーメータによりスペクトルバンド幅、パワー、又は両方を監視することによって検出することができる。
[00143]図22〜25に示すように、フィルタを通る光ビームの非垂直の透過の際、光ビームの平行オフセットが発生する。フィルタが図22に示すように配置された場合、フィルタ444及び446によってもたらされるオフセットは、大きな正味オフセットとして累積する。図22に示すように、光ビーム680に対する光ビーム682のオフセット01と光ビーム682に対する光ビーム684のオフセット02とが、光ビーム680に対する合計オフセット03をもたらす。(破線は、フィルタ444及び446がない場合の光ビーム680の架空の軌跡を表すために使用される。)図23に示すようにフィルタが反対回り、すなわち逆方向に回転される場合、光ビーム680’に対する光ビーム684’のオフセット06(オフセット04及びオフセット05の累積オフセット)は、フィルタ444とフィルタ446の両方の角度が異なるため、オフセット03から大きく減少するが除去されない。いくつかの実施形態では、図24に示すように、第3の光学素子449、例えば、100%の透過及び屈折率n>1を実現するガラスの平面片を挿入することができ、その場合、光ビーム680’’と光ビーム686’’の間のオフセットO10は除去される(すなわち、O10=0)。
[00144]インビトロ試験の際、血液標本及び組織ファントムは、口腔粘膜などの組織の光学特性を模倣するために光散乱剤を含んでもよい。直径約0.5μmのラテックス微小球は、ほとんど自家蛍光がないことが分かっており、試験に必要な時間にわたって浮遊したままであり、したがって適切な例示的光散乱剤である。
[00145]図25〜30は、組織の励起及び発光スペクトルを示す。z軸は、任意単位(a.u.)を表す。5nm半値全幅(FWHM)のバンド幅を有する単一の励起中心波長が、関連する発光スペクトルを得るために使用された。407及び425nmが血液標本の測定のための最適交互波長であることを決定するために、従来のフロントフェイスアビブ蛍光光度計で決定されるように、基準(「正常」)範囲の30〜80μmol/molヘム及び鉄欠乏範囲(>80μmol/molヘム)におけるeZnPP濃度を有する血液標本(生理食塩水中2%)において、励起−発光マトリクスが得られた。(これらの図では、「ZnPP」は、赤血球亜鉛プロトポルフィリン濃度を指し、図25では、例えば、「ZnPP=198」は、198μmolZnPP/molヘムの赤血球亜鉛プロトポルフィリン濃度を意味する。)典型的なマトリクスが図25〜30に示される。eZnPPピーク804は、図25〜30では425nmの励起において示される。血液中のeZnPPレベルの決定のために、407nm及び425nmは、交互波長ペアとして最適パフォーマンスを実現する。
[00146]図31〜36に示すように、交互(407nm〜425nm)波長方法は、従来の単一波長(425nm)研究で高いベースラインをもたらす背景の全血自家蛍光を大幅に減少させる又は除去する。y軸は任意単位(a.u.)を表す。従来の単一波長測定(425nm)は、線802(上側の線)及びそれに関連するeZnPPピーク804によって示される。(図31は、425nmの励起波長及びeZnPP=75の場合の図25で示したデータに対応する。)本明細書に記載の実施形態による交互(407nm〜425nm)波長方法は、関連するeZnPPピーク808を有する線806によって示される。
(実施例)
[00147]Institut fur Laboratoriumsmedizin, Klinikum der Universitat Munchenからの35人の匿名の患者の全血標本を使用して研究が行われた。それらの全血標本は、基準HPLC方法(Immundiagnostik AG)、アビブ血液蛍光光度計、及び本明細書に記載の自由ビーム構成のZnPP−蛍光光度計400によって、赤血球亜鉛プロトポルフィリン(「eZnPP」)濃度について前向き分析が行われた。
[00147]Institut fur Laboratoriumsmedizin, Klinikum der Universitat Munchenからの35人の匿名の患者の全血標本を使用して研究が行われた。それらの全血標本は、基準HPLC方法(Immundiagnostik AG)、アビブ血液蛍光光度計、及び本明細書に記載の自由ビーム構成のZnPP−蛍光光度計400によって、赤血球亜鉛プロトポルフィリン(「eZnPP」)濃度について前向き分析が行われた。
[00148]eZnPP濃度の基準(「正常」)範囲は、30〜80μmol/molヘムであった。eZnPP濃度の鉄欠乏範囲は、80μmol/molヘムであった。この研究は、(i)光散乱剤なし、0.02の血液体積分率を有する、(ii)生理的範囲にわたる散乱係数(およそμS’=1〜4mm−1の低下された散乱係数)を与える散乱剤として小さな(0.5μm)ラッテクス微小球を有する、(iii)血液体積分率の生理的範囲(約0.02〜0.08)が組み合わされる、血液標本のeZnPP−蛍光光度計測定を含んでいた。全体として、35個の血液標本のそれぞれに対する生理的範囲における光散乱及び全血濃度の11の異なる組み合わせでの35個の血液標本の一連の試験について、結果が得られた。これらの標本では、HPLC基準方法によって決定された鉄欠乏の有病率は69%であった。
[00149]全ての測定に関して、光源は、5nm FWHMのスペクトルバンド幅を有する425nm及び407nm(中心波長)に調整された。励起波長について蛍光発光スペクトルを取得した後、シャッタが標本のさらなる照射を防止するために閉じられ、暗スペクトルが同じ設定で記録された。
[00150]ローダミンB蛍光標準の測定のために、CCD分光計の積分時間が40msに設定され、16スペクトルにわたり内部で平均化した。フィルタユニット及びシャッタの波長調整に必要とされる時間を含めて、測定時間は4sであった。かなり薄暗い蛍光を示した血液標本の測定のために、積分時間が400msに設定され、4スペクトルにわたり内部で平均化し、総測定時間が10sとなった。測定中、信号は安定したままであることが確認された。
[00151]例示的スペクトル校正及び正規化プロセスをここで説明する。全ての生の未補正スペクトルFuncorrected(λ)から、対応する暗スペクトルD(λ)が差し引かれる。その結果のスペクトルは、係数Cexcitationによって乗算され、この係数は、励起波長に依存し、また波長依存及び時間依存の励起光強度の変化並びに光学調整の変化を補償するために使用される。さらに、その結果のスペクトルは、検出フィルタTfilter(λ)の波長依存透過によって除算され、光学ファイバ透過及び分光計感度Cspectrometer(λ)を含む波長依存係数によって乗算される。検出光学素子及び分光計のスペクトル感度の影響は補償されるため、これらの追加の校正係数は、補正されたスペクトルFcorrected(λ)を、他のデバイスを使用して測定されたスペクトルと比較することが可能にする。完全な校正手順は式(1)に示される。
[00152]Cexcitationを得るために、まず、上記の校正手順(係数Cexcitation以外の、暗控除、フィルタ透過、検出感度校正)が蛍光標準測定FRhodaminB(λ)にも適用された。次いで、Cexcitationが式(2)に記述されるように計算された。すなわち、基準測定によるローダミンB蛍光最大値の「実」の値maxRRhodaminB(λ)は、プロトタイプ測定設定FRhodaminB(λ)によって測定されたローダミンB蛍光の最大値によって除算された。基準測定値は、測定設定の励起及び検出バンド幅(5nm FWHM)に合致するように調整された励起及び検出モノクロメータを有する蛍光分光計(ドイツ、ウンターハヒングのJobin Yvon GmbHのフルオロマックス−2(Fluoromax−2))によって記録された。
[00153]本明細書に記載の新規の二波長励起方法との比較のために、(例えば、425nmを中心とする)1つの励起波長域、及び(例えば、573nm及び593nmを中心とする)2つの発光波長域を必要とする(「二波長発光方法」とも呼ばれる)方法を本明細書で説明する。インビトロ試験に関して、患者の血液の標本測定(HPLCで決定されたeZnPP/ヘム比=333μmol(ZPP)/mol(ヘム)及びPP/ヘム比=605μmol(ZPP)/mol(ヘム))を図37に示す。基準HPLC方法を用いて、eZnPP及びPP濃度CZPP及びCPPが、単位(nmol/l)で絶対濃度として決定された。別個に、ヘモグロビン濃度CHemeが単位(g/dl)で標準臨床検査で決定された。HPLCで決定されたeZnPP及びヘモグロビン測定値CZPP及びCHemeからeZnPP/ヘム比(及び同様の方法でCCPP及びCHemeからPP/ヘム比)が、ヘモグロビンサブユニットの分子量64,458g/molを使用して、式(3)によって計算される。
図37では、波長範囲520nm〜750nmの校正された蛍光発光スペクトル425が示される(図37の実線)。eZnPPの発光極大は593nmであり、血漿からの背景蛍光FBackgroundは、ポルフィリン発光からの寄与なしに、指数関数的減衰曲線としてスペクトル範囲内のデータにフィットした(図37の破線)。
図37では、波長範囲520nm〜750nmの校正された蛍光発光スペクトル425が示される(図37の実線)。eZnPPの発光極大は593nmであり、血漿からの背景蛍光FBackgroundは、ポルフィリン発光からの寄与なしに、指数関数的減衰曲線としてスペクトル範囲内のデータにフィットした(図37の破線)。
[00154]引き続き図37を参照すると、eZnPP蛍光強度IZPPが、下記の式(4)に従って計算された。測定蛍光強度は、波長範囲590nm〜596nm(F)及び570nm〜576(I573)において平均化することにより、校正された発光スペクトルから得られた。593nmの背景蛍光強度Ibkg,593(二重矢印、破線)は、直接測定できないが、573nmの蛍光強度(I573)から、例えば、573nmの蛍光強度を0.8倍として計算することができる。I593とIbkg,593の差を使用して、eZnPP/ヘム比が定量化された。
IZPP=I593−Ibkg593=I593−0.8・I573 (4)
IZPP=I593−Ibkg593=I593−0.8・I573 (4)
[00155]本開示の主題の一態様によって、593nmで検出された強度に対する背景蛍光の影響を低減するための(「二波長励起方法」とも呼ばれる)新規の評価方法を本明細書で説明する。この方法は、2つの励起波長域、例えば、407及び425nmを使用する。eZnPP/ヘム比の定量化のために、593nmを中心とする1つの発光波長域が使用される。さらに、ePP/ヘム比が、627nmを中心とする第2の発光波長域によって定量化される。
[00156]この方法は図38に図示され、図中、上述の患者の血液標本の2つの補正された発光スペクトル(F425:図38における実線、F407:図38における破線、左軸説明)が示され、中心励起波長はそれぞれ、425nm及び407nmである。520nm〜570nmの領域における重複を最適化するために、F407が係数1.15によって拡大される。さらに、「差スペクトル」と呼ばれるこれらスペクトル間の差が示されている。
[00157]図38では、593nmと627nmの2つのスペクトルの差が破線で示され(右軸説明)、矢印で強調されている。励起波長407nmが397nmのPP励起極大に接近し、424nmのeZnPP励起極大から遠ざかるのにつれて、発光スペクトルF407が、593nmのより低いeZnPP蛍光ピークと比べて627nmで見られる明確なPP蛍光発光ピークを示す。範囲520nm〜570nmにおける差はほぼゼロとなり、このことは、差スペクトルを計算することによって背景蛍光が除去されたことを示す。
[00158]次いで、差スペクトルは、eZnPP及びPP蛍光の両方を評価するために使用される。eZnPP/ヘム比は、図39に示されるように、(590nm〜596nmを平均化する)593nmで蛍光強度を評価することによって直接定量化されうる。また、eZnPP発光スペクトルが示される。627nmにおいて、eZnPP蛍光強度とPP蛍光強度の線形結合が、eZnPP蛍光(差スペクトルにおける正の値)及びPP蛍光(差スペクトルにおける負の値)の、627nmでの信号をもたらす。したがって、PP/ヘム比IPPの大きさは、式(5)に従って計算することができる。PP蛍光は、627nmでの検出された蛍光I627の負数と、627nmにおけるeZnPP蛍光強度を加えたものであり、このeZnPP蛍光強度は、593nmにおけるeZnPP蛍光強度の1/3に等しい。
IPP=−I627+(1/3)I593 (5)
eZnPP/PP比は、eZnPP/ヘム比とPP/ヘム比の除算Izpp/Ippによって計算された。いずれの比も任意単位で与えられているため、この計算されたeZnpp/PP比も任単単位で与えられる。
IPP=−I627+(1/3)I593 (5)
eZnPP/PP比は、eZnPP/ヘム比とPP/ヘム比の除算Izpp/Ippによって計算された。いずれの比も任意単位で与えられているため、この計算されたeZnpp/PP比も任単単位で与えられる。
[00159]MATLAB(米国マサチューセッツ州ナティックのMathWorks(登録商標)のR2010a)が統計データ評価のために使用された。2つの方法の相関の統計的評価のために、線形回帰が最小二乗適合(関数polyfit)を使用して計算され、ピアソンの積率相関係数(PCC)R値が計算され(関数corrcoef)、またp値(例えば、p<0.05の場合の無相関、t統計量、相関の仮説の検定)が計算された。
[00160]ここで説明される検定の結果が図40〜47に示される。図40〜41に、アビブ血液蛍光光度計と基準標準HPLCとのeZnPP/ヘム比の相関を示す。エラーバーは、各方法の精度、9%(HPLC)及び15%(血液蛍光光度計)を示す。線形回帰が図40に示される(黒の実線)。標本数n=35、相関係数R=0.967、p値はp<0.0001である。測定値と線形回帰の相対残差は図41に示され、−0.39〜+0.46の範囲である。
[00161]蛍光分光測定のeZnPPピーク強度評価の精度は、10%であり、同じ標本を繰り返して測定することにより決定された。二波長発光方法によって評価された593nmにおけるeZnPP蛍光強度(y軸)と、HPLC測定によって測定されたeZnPP/ヘム比(μmol eZnPP/molヘム)(x軸)との相関が図42〜43に示される。エラーバーは、3つの例示的測定に対する各方法の精度を示す。線形回帰が図42に示される(黒の実線)。標本数n=35、相関係数R=0.978、p値はp<0.0001である。測定値と線形回帰の相対残差は図43に示され、−0.48〜+0.53の範囲である。
[00162]差スペクトルのeZnPPピーク強度の評価の精度は、10%であり、同じ標本を繰り返して測定することにより決定された。二波長励起方法によって評価された593nmにおけるeZnPP蛍光強度(y軸)と、HPLC測定によって測定されたeZnPP/ヘム比(μmol eZnPP/molヘム)(x軸)との相関が図44〜45に示される。エラーバーは、各方法の精度、3つの例示的測定に対する各方法の精度を示す。線形回帰が図44に示される(黒の実線)。標本数n=35、相関係数R=0.976、p値はp<0.0001である。測定値と線形回帰の相対残差は図45に示され、−0.50〜+0.57の範囲である。
[00163]式(5)を使用して、627nmと593nmの差スペクトルの強度から計算されたPPピーク強度の精度は、15%であり、同じ標本を繰り返して測定することにより決定された。二波長励起方法によって評価された627nmにおける差スペクトルの測定されたPP蛍光強度(y軸)と、HPLC測定によって測定されたPP/ヘム比(μmol PP/molヘム)(x軸)との相関が図46〜47に示される。エラーバーは、各方法の精度、3つの例示的測定に対する各方法の精度を示す。線形回帰が図46に示される(黒の実線)。標本数n=35、相関係数R=0.996、p値はp<0.0001である。測定値と線形回帰の相対残差は図47に示され、−0.37〜+0.50の範囲である。
[00164]各患者血液標本(n=35)のeZnPP及びPP蛍光強度から計算されたeZnPP/PP比が図48に示される。平均eZnPP/PP比は2.74(任意単位)であり、範囲は0.64〜7.91(任意単位)であった。
[00165]また、本明細書で使用される用語は、単に特定の実施形態を説明することを目的としており、本主題の範囲は添付の特許請求の範囲のみによって限定されるため、限定を意図するものではないことは理解されよう。
Claims (109)
- 患者の血液中の蛍光検体の濃度の非侵襲的測定のための装置であって、
第1の波長範囲及び第2の波長範囲において検体及び血液の励起を行うための光源であり、前記第1及び第2の励起波長範囲は、前記検体が前記第1及び第2の励起波長範囲における発光強度の差を呈し、前記第1及び第2の励起波長範囲における血液の光吸収度が類似するように選択される、光源と、
前記第1の励起波長範囲及び前記第2の励起波長範囲における前記蛍光検体の発光スペクトルの一部分を検出するための1つ又は複数の検出器と、
前記第1の励起波長範囲及び前記第2の励起波長範囲において励起された前記発光スペクトルの一部分間の差に基づいて、前記検体の濃度を表す導出信号を決定するように構成されたプロセッサと、
を具備する装置。 - 前記装置が、全血における蛍光検体の濃度の測定のための装置である、請求項1に記載の装置。
- 前記第1の励起波長範囲及び前記第2の励起波長範囲において前記血液及び前記検体の励起を行う波長可変フィルタユニットをさらに具備する、請求項1に記載の装置。
- 前記波長可変フィルタユニットが、第1の光学フィルタ及び第2の光学フィルタを備え、前記第1及び第2の光学フィルタは、前記光源によって与えられる光の入射角の独立した変動が可能である、請求項3に記載の装置。
- 前記波長可変フィルタユニットが2つの波長可変帯域フィルタを備える、請求項3に記載の装置。
- 前記波長可変フィルタユニットが、第1の光学フィルタ及び第2の光学フィルタ、並びに前記第1及び第2の光学フィルタを通過する光のオフセットを補正するための第3のフィルタを備える、請求項3に記載の装置。
- 1つ又は複数の光学フィルタをさらに具備し、
前記蛍光検体の前記発光スペクトルが、波長範囲を画成し、
前記検出器が、前記蛍光検体の前記発光スペクトルの波長範囲において光を透過する前記1つ又は複数の光学フィルタを通して光を受け取る1つ又は複数の感光素子を備える、請求項1に記載の装置。 - 前記蛍光検体の前記発光スペクトルが、発光極大を画成し、
前記検出器の第1の部分が、前記蛍光検体の前記発光スペクトルの波長範囲において光を透過する前記光学フィルタを通して光を受け取り、
前記検出器の第2の部分が、前記蛍光検体の前記発光極大の外側の波長範囲において光を透過する光学フィルタを通して光を受け取る、請求項7に記載の装置。 - 前記光源がランプを備える、請求項1に記載の装置。
- 前記光源が1つ又は複数のレーザダイオードを備える、請求項1に記載の装置。
- 前記光源が1つ又は複数の発光ダイオードを備える、請求項1に記載の装置。
- 前記光源に関連付けられた光ファイバをさらに具備する、請求項1に記載の装置。
- 前記検出器に関連付けられた光ファイバをさらに具備する、請求項1に記載の装置。
- 前記光源に関連付けられた光ファイバと前記検出器に関連付けられた光ファイバとを備えるプローブをさらに具備する、請求項1に記載の装置。
- 前記プローブが、前記検出器に関連付けられた光ファイバを取り囲む、前記光源に関連付けられた複数の光ファイバを備える、請求項14に記載の装置。
- 前記プローブが、前記光源に関連付けられた光ファイバを取り囲む、前記検出器に関連付けられた複数の光ファイバを備える、請求項14に記載の装置。
- 前記光源に関連付けられた光ファイバと前記検出器に関連付けられた光ファイバとのファイバ間の間隔が、血液体積分率に前記導出信号が反応しないように選択される、請求項14に記載の装置。
- 前記光源に関連付けられた光ファイバと前記検出器に関連付けられた光ファイバとのファイバ間の間隔が、組織の選択された深さで最大検出感度を達成するように選択される、請求項14に記載の装置。
- 前記組織の前記選択された深さが、前記蛍光検体の最も高い期待濃度を有する深さとして選択される、請求項18に記載の装置。
- 電源をさらに具備する、請求項1に記載の装置。
- 前記電源が充電式電池である、請求項20に記載の装置。
- 前記検出器、前記プロセッサ、及び前記電源を収容するように構成された筐体をさらに具備する、請求項20に記載の装置。
- 前記筐体が長さ6インチ未満である、請求項22に記載の装置。
- 出力構成要素をさらに具備する、請求項1に記載の装置。
- 前記検出器、前記プロセッサ、及び前記出力構成要素を収容するように構成された筐体をさらに具備する、請求項24に記載の装置。
- 前記出力構成要素が表示画面である、請求項24に記載の装置。
- 前記出力構成要素がスピーカである、請求項24に記載の装置。
- 前記出力構成要素が振動器である、請求項24に記載の装置。
- 前記出力構成要素が、組織内の検体の前記濃度の標識を提供する、請求項24に記載の装置。
- 前記出力構成要素は、検体の前記濃度が所定の閾値を超えることを示す標識を提供する、請求項24に記載の装置。
- 少なくとも1つの先行の検体の濃度を記憶するメモリをさらに具備し、前記出力構成要素は、検体の前記濃度が前記先行の検体の前記濃度から増加又は減少していることを示す標識を提供するように構成される、請求項24に記載の装置。
- 通信構成要素をさらに具備する、請求項1に記載の装置。
- 前記通信構成要素が無線周波数送信機を備える、請求項32に記載の装置。
- 前記通信構成要素がユニバーサルシリアルバスコネクタを備える、請求項32に記載の装置。
- 前記通信構成要素が赤外線送信機を備える、請求項32に記載の装置。
- 前記通信構成要素がセルラ電話を備える、請求項32に記載の装置。
- 前記通信構成要素がWi−Fi送信機を備える、請求項32に記載の装置。
- 患者の血液中の蛍光検体の濃度の非侵襲的測定のためのシステムであって、
請求項32の装置と、
モニタユニットとを具備し、
前記通信構成要素が、検体の前記濃度に関する出力信号を前記モニタユニットに提供する、システム。 - 前記プロセッサは、前記検体濃度が所定の閾値を超える場合、前記出力信号を前記モニタユニットに提供するように構成される、請求項38に記載のシステム。
- 前記モニタユニットがユーザインターフェースを備える、請求項38に記載のシステム。
- 前記ユーザインターフェースが、組織内の検体の前記濃度の標識を提供する、請求項40に記載のシステム。
- 前記ユーザインターフェースは、検体の前記濃度が所定の閾値を超えることを示す標識を提供する、請求項40に記載のシステム。
- 前記モニタユニットが、少なくとも1つの先行の検体の濃度を記憶するメモリを備え、前記ユーザインターフェースは、検体の前記濃度が前記先行の検体の前記濃度から増加又は減少していることを示す標識を提供するように構成される、請求項40に記載のシステム。
- 前記ユーザインターフェースが、検体の前記濃度に関係した健康目標を記憶する選択肢をユーザに提供し、前記ユーザインターフェースが、前記健康目標に対して向かう又は遠ざかる傾向の標識を提供する、請求項40に記載のシステム。
- 前記ユーザインターフェースが、検体の前記濃度に関係した治療提案を提供する、請求項40に記載のシステム。
- 前記治療提案が、ある量の栄養の摂取を備える、請求項45に記載のシステム。
- 前記治療提案が、ある量の医薬品の投与を備える、請求項45に記載のシステム。
- 前記モニタユニットが携帯可能である、請求項38に記載のシステム。
- 前記モニタユニットがパーソナルコンピュータである、請求項38に記載のシステム。
- 前記モニタユニットが電話である、請求項38に記載のシステム。
- 患者の血液中の赤血球亜鉛プロトポルフィリン(eZnPP)/ヘム比としてのeZnPPの濃度の非侵襲測定のための装置であって、
第1の波長範囲及び第2の波長範囲において組織の励起を行うための光源であり、前記第1の励起波長範囲は、eZnPPの励起ピークにおいて選択され、前記第2の励起波長範囲は、血液の吸光度が前記第1の励起波長範囲の血液の吸光度と類似するように選択される、光源と、
前記第1の励起波長範囲及び前記第2の励起波長範囲における発光スペクトルの部分を検出するための1つ又は複数の検出器と、
前記第1の励起波長範囲及び前記第2の励起波長範囲において励起された前記発光スペクトルの部分間の差に基づいて、eZnPPの前記濃度を決定するためのプロセッサと、
を具備する装置。 - 前記装置が、全血におけるeZnPPの濃度の測定のための装置である、請求項51に記載の装置。
- 前記第1の励起波長範囲及び前記第2の励起波長範囲において前記血液及び前記eZnPPの励起を行う波長可変フィルタユニットをさらに具備する、請求項51に記載の装置。
- 前記波長可変フィルタユニットが、第1の光学フィルタ及び第2の光学フィルタを備え、前記第1及び第2の光学フィルタは、前記光源によって与えられる光の入射角の独立した変動が可能である、請求項53に記載の装置。
- 前記波長可変フィルタユニットが2つの波長可変帯域フィルタを備える、請求項53に記載の装置。
- 前記波長可変フィルタユニットが、第1の光学フィルタ及び第2の光学フィルタ、並びに前記第1及び第2の光学フィルタを通過する光のオフセットを補正するための第3の光学素子を備える、請求項53に記載の装置。
- 1つ又は複数の光学フィルタをさらに具備し、
前記eZnPPの前記発光スペクトルが、波長範囲を画成し、
前記検出器が、前記eZnPPの前記発光スペクトルの波長範囲において光を透過する前記1つ又は複数の光学フィルタを通して光を受け取る1つ又は複数の感光素子を備える、請求項51に記載の装置。 - 前記eZnPPの前記発光スペクトルが、発光極大を画成し、
前記検出器の第1の部分が、前記eZnPPの前記発光スペクトルの波長範囲において光を透過する前記光学フィルタを通して光を受け取り、
前記検出器の第2の部分が、前記eZnPPの前記発光極大の外側の波長範囲において光を透過する光学フィルタを通して光を受け取る、請求項57に記載の装置。 - 前記光源がランプを備える、請求項51に記載の装置。
- 前記光源が1つ又は複数のレーザダイオードを備える、請求項51に記載の装置。
- 前記光源が1つ又は複数の発光ダイオードを備える、請求項51に記載の装置。
- 前記光源が1つ又は複数のレーザダイオードを備える、請求項51に記載の装置。
- 前記光源が1つ又は複数の発光ダイオードを備える、請求項51に記載の装置。
- 前記光源に関連付けられた光ファイバをさらに具備する、請求項51に記載の装置。
- 前記検出器に関連付けられた光ファイバをさらに具備する、請求項51に記載の装置。
- 前記光源に関連付けられた光ファイバと前記検出器に関連付けられた光ファイバとを備えるプローブをさらに具備する、請求項51に記載の装置。
- 前記プローブが、前記検出器に関連付けられた光ファイバを取り囲む、前記光源に関連付けられた複数の光ファイバを備える、請求項66に記載の装置。
- 前記プローブが、前記光源に関連付けられた光ファイバを取り囲む、前記検出器に関連付けられた複数の光ファイバを備える、請求項66に記載の装置。
- 前記光源に関連付けられた光ファイバと前記検出器に関連付けられた光ファイバとのファイバ間の間隔が、血液体積分率に前記導出信号が反応しないように選択される、請求項66に記載の装置。
- 前記光源に関連付けられた光ファイバと前記検出器に関連付けられた光ファイバとのファイバ間の間隔が、組織の選択された深さで最大検出感度を達成するように選択される、請求項66に記載の装置。
- 前記組織の前記選択された深さが、前記蛍光検体の最も高い期待濃度を有する深さとして選択される、請求項70に記載の装置。
- 電源をさらに具備する、請求項51に記載の装置。
- 前記電源が充電式電池である、請求項72に記載の装置。
- 前記検出器、前記プロセッサ、及び前記電源を収容するように構成された筐体をさらに具備する、請求項72に記載の装置。
- 前記筐体が長さ6インチ未満である、請求項74に記載の装置。
- 出力構成要素をさらに具備する、請求項51に記載の装置。
- 前記検出器、前記プロセッサ、及び前記出力構成要素を収容するように構成された筐体をさらに具備する、請求項76に記載の装置。
- 前記出力構成要素が表示画面である、請求項76に記載の装置。
- 前記出力構成要素がスピーカである、請求項76に記載の装置。
- 前記出力構成要素が振動器である、請求項76に記載の装置。
- 前記出力構成要素が、前記組織内の検体の前記濃度の標識を提供する、請求項76に記載の装置。
- 前記出力構成要素は、検体の前記濃度が所定の閾値を超えることを示す標識を提供する、請求項76に記載の装置。
- 少なくとも1つの先行の検体の濃度を記憶するメモリをさらに具備し、前記出力構成要素は、検体の前記濃度が前記先行の検体の前記濃度から増加又は減少していることを示す標識を提供するように構成される、請求項76に記載の装置。
- 通信構成要素をさらに具備する、請求項51に記載の装置。
- 前記通信構成要素が無線周波数送信機を備える、請求項84に記載の装置。
- 前記通信構成要素がユニバーサルシリアルバスコネクタを備える、請求項84に記載の装置。
- 前記通信構成要素が赤外線送信機を備える、請求項84に記載の装置。
- 前記通信構成要素がセルラ電話を備える、請求項84に記載の装置。
- 前記通信構成要素がWi−Fi送信機を備える、請求項84に記載の装置。
- 患者の血液中の蛍光検体の濃度の非侵襲的測定のためのシステムであって、
請求項84の装置と、
モニタユニットとを具備し、
前記通信構成要素が、検体の前記濃度に関する出力信号を前記モニタユニットに提供する、システム。 - 前記プロセッサは、前記検体濃度が所定の閾値を超える場合、前記出力信号を前記モニタユニットに提供するように構成される、請求項90に記載のシステム。
- 前記モニタユニットがユーザインターフェースを備える、請求項90に記載のシステム。
- 前記ユーザインターフェースが、組織内の検体の前記濃度の標識を提供する、請求項92に記載のシステム。
- 前記ユーザインターフェースは、検体の前記濃度が所定の閾値を超えることを示す標識を提供する、請求項92に記載のシステム。
- 前記モニタユニットが、少なくとも1つの先行の検体の濃度を記憶するメモリを備え、前記ユーザインターフェースは、検体の前記濃度が前記先行の検体の前記濃度から増加又は減少していることを示す標識を提供するように構成される、請求項92に記載のシステム。
- 前記ユーザインターフェースが、検体の前記濃度に関係した健康目標を記憶する選択肢をユーザに提供し、前記ユーザインターフェースが、前記健康目標に対して向かう又は遠ざかる傾向の標識を提供する、請求項92に記載のシステム。
- 前記ユーザインターフェースが、検体の前記濃度に関係した治療提案を提供する、請求項92に記載のシステム。
- 前記治療提案が、ある量の栄養の摂取を備える、請求項97に記載のシステム。
- 前記治療提案が、ある量の医薬品の投与を備える、請求項97に記載のシステム。
- 前記モニタユニットが携帯可能である、請求項97に記載のシステム。
- 前記モニタユニットがパーソナルコンピュータである、請求項97に記載のシステム。
- 前記モニタユニットが電話である、請求項97に記載のシステム。
- 患者の血液中の赤血球亜鉛プロトポルフィリン(eZnPP)/ヘム比及び赤血球プロトポルフィリンIX(ePP)/ヘム比としてのeZnPP及びePPの濃度の同時測定のための装置であって、
第1の波長範囲及び第2の波長範囲において組織の励起を行うための光源であり、前記第1の励起波長範囲は、eZnPPの励起ピークにおいて選択され、前記第2の励起波長範囲は、血液の吸光度が前記第1の励起波長範囲の血液の吸光度と類似するように選択される、光源と、
前記第1の励起波長範囲及び前記第2の励起波長範囲における発光スペクトルの部分を検出するための1つ又は複数の検出器と、
前記第1の励起波長範囲及び前記第2の励起波長範囲において励起された前記発光スペクトルの部分間の差に基づいて、eZnPP及びePPの前記濃度を決定するためのプロセッサと、
を具備する装置。 - 患者の血液中の赤血球亜鉛プロトポルフィリン(eZnPP)/ヘム比としてのeZnPPの濃度の非侵襲測定のための装置であって、
約425nm及び約407nmにおいて組織の励起を行うための光源と、
約425nm及び約407nmにおいて励起された発光スペクトルの部分を検出するための検出器と、
約425nm及び約407nmにおいて励起された前記発光スペクトルの部分間の差に基づいて、eZnPPの前記濃度を決定するためのプロセッサと、
を具備する装置。 - 患者の血液中の赤血球亜鉛プロトポルフィリン(eZnPP)/ヘム比としてのeZnPPの濃度の測定のための装置であって、
約425nm及び約407nmにおいて組織の励起を行うための光源と、
約425nm及び約407nmにおいて励起された発光スペクトルの部分を検出するための検出器と、
約425nm及び約407nmにおいて励起された前記発光スペクトルの部分間の差に基づいて、eZnPPの前記濃度を決定するためのプロセッサと、
を具備する装置。 - 患者の血液中の蛍光検体の濃度の非侵襲的測定のための方法であって、
第1の波長範囲及び第2の波長範囲において組織を励起するステップであり、前記第1及び第2の励起波長範囲は、前記蛍光検体が、背景蛍光団の発光強度の差より大きい前記第1及び第2の励起波長範囲における発光強度の差を呈し、前記第1及び第2の励起波長範囲における血液による光吸収度が類似するように選択される、ステップと、
前記第1の励起波長範囲及び前記第2の励起波長範囲における発光スペクトルの部分を検出するステップと、
前記第1の励起波長範囲及び前記第2の励起波長範囲において励起された前記発光スペクトルの間の差に基づいて、前記発光検体の濃度を決定するステップと、
を含む方法。 - 光線又は画像をフィルタリングするための装置であって、
前記光線に対する調節可能な入射角を画成する第1の光学フィルタと、
前記光線に対する調節可能な入射角を画成する第2の光学フィルタと、
を具備し、
前記第1の光学フィルタの前記入射角と前記第2の光学フィルタの前記入射角とは独立して調節可能であり、
第1及び第2の光学フィルタを通過する光の中心波長が、前記光線に対する前記第1のフィルタの前記入射角の調節によって調整可能であり、
前記第1及び第2の光学フィルタを通過する光のスペクトルバンド幅が、前記光線に対する前記第1のフィルタ及び前記第2のフィルタの前記入射角の調節によって調整可能である、装置。 - 前記第1及び第2の光学フィルタのそれぞれが、波長可変帯域フィルタを備える、請求項107に記載の装置。
- 前記第1及び第2の光学フィルタを通過する光のオフセットを補正するための第3の光学素子をさらに具備する、請求項107に記載の装置。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161535064P | 2011-09-15 | 2011-09-15 | |
US61/535,064 | 2011-09-15 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014530668A true JP2014530668A (ja) | 2014-11-20 |
Family
ID=47883782
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014530868A Pending JP2014530668A (ja) | 2011-09-15 | 2012-09-14 | 組織励起を用いた蛍光検体の測定 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9999382B2 (ja) |
EP (1) | EP2756303B1 (ja) |
JP (1) | JP2014530668A (ja) |
CN (1) | CN103930782A (ja) |
CA (1) | CA2848737A1 (ja) |
ES (1) | ES2689176T3 (ja) |
IL (1) | IL231442A0 (ja) |
MX (1) | MX362127B (ja) |
WO (1) | WO2013040398A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201402730B (ja) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105324064B (zh) | 2013-05-30 | 2017-10-27 | Hoya株式会社 | 生成示出生物组织中生物物质浓度分布图像的方法和装置 |
EP3054842A4 (en) * | 2013-10-11 | 2017-06-21 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | System, method and computer-accessible medium for characterization of tissue |
JP6612050B2 (ja) * | 2014-08-28 | 2019-11-27 | シスメックス株式会社 | 血液分析装置、診断支援方法、およびコンピュータプログラム |
JP6204314B2 (ja) | 2014-09-03 | 2017-09-27 | Hoya株式会社 | 電子内視鏡システム |
EP3206567A1 (en) * | 2014-10-13 | 2017-08-23 | Glusense, Ltd. | Analyte-sensing device |
JP6356051B2 (ja) * | 2014-11-21 | 2018-07-11 | Hoya株式会社 | 分析装置及び分析装置の作動方法 |
CN107636446B (zh) * | 2015-02-18 | 2021-11-23 | H·施特普 | 用于血液荧光团确定的组织荧光测量的装置和方法 |
CN104833813B (zh) * | 2015-05-12 | 2017-03-29 | 江苏英诺华医疗技术有限公司 | 一种同时具有血液常规和生化检测功能的分析仪 |
US10048127B2 (en) | 2015-08-05 | 2018-08-14 | Viavi Solutions Inc. | Optical filter and spectrometer |
KR101803250B1 (ko) | 2016-01-20 | 2017-11-30 | (주)아이에스엠아이엔씨 | 광대역 필터를 이용한 분광 광도 측정 기술 및 장치 |
ITUB20160237A1 (it) * | 2016-01-26 | 2017-07-26 | Vision Engineering Italy Soc A Responsabilita Limitata | Apparato di controllo del dosaggio di un agente cromoforo in un tessuto corneale e procedimento per dosare un agente cromoforo in un tessuto corneale |
AU2017375435B2 (en) * | 2016-12-15 | 2022-02-17 | Gemological Institute Of America, Inc. (Gia) | Device and method for screening gemstones |
DE102017101309A1 (de) | 2016-12-23 | 2018-06-28 | Georg Hennig | Verfahren zum quantitativen Bestimmen einer fluoreszierenden Komponente in Blut und Messgerät |
KR20200015744A (ko) * | 2017-06-14 | 2020-02-12 | 유비큐디 인코포레이티드 | 섬유와 결합된 광대역 광 소스 |
CN107854116A (zh) * | 2017-11-15 | 2018-03-30 | 上海交通大学 | 一种口腔软组织代谢监测***及方法 |
JP7387720B2 (ja) * | 2018-05-03 | 2023-11-28 | アコヤ・バイオサイエンシズ・インコーポレイテッド | マルチスペクトルサンプル画像化 |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5222495A (en) * | 1990-02-02 | 1993-06-29 | Angiomedics Ii, Inc. | Non-invasive blood analysis by near infrared absorption measurements using two closely spaced wavelengths |
US5279793A (en) * | 1992-09-01 | 1994-01-18 | Glass Alexander J | Optical osmometer for chemical detection |
US5341805A (en) * | 1993-04-06 | 1994-08-30 | Cedars-Sinai Medical Center | Glucose fluorescence monitor and method |
US5759767A (en) * | 1996-10-11 | 1998-06-02 | Joseph R. Lakowicz | Two-photon and multi-photon measurement of analytes in animal and human tissues and fluids |
US6485703B1 (en) * | 1998-07-31 | 2002-11-26 | The Texas A&M University System | Compositions and methods for analyte detection |
US6615061B1 (en) * | 1998-11-23 | 2003-09-02 | Abbott Laboratories | Optical sensor having a selectable sampling distance for determination of analytes |
JP4152532B2 (ja) * | 1999-07-23 | 2008-09-17 | 倉敷紡績株式会社 | 光学測定用プローブ |
US6694158B2 (en) * | 2001-04-11 | 2004-02-17 | Motorola, Inc. | System using a portable detection device for detection of an analyte through body tissue |
AU2002337666A1 (en) | 2001-08-03 | 2003-02-17 | Joseph A. Izatt | Aspects of basic oct engine technologies for high speed optical coherence tomography and light source and other improvements in oct |
US8131332B2 (en) * | 2002-04-04 | 2012-03-06 | Veralight, Inc. | Determination of a measure of a glycation end-product or disease state using tissue fluorescence of various sites |
US20040259270A1 (en) * | 2003-06-19 | 2004-12-23 | Wolf David E. | System, device and method for exciting a sensor and detecting analyte |
US7251516B2 (en) * | 2004-05-11 | 2007-07-31 | Nostix Llc | Noninvasive glucose sensor |
US7596398B2 (en) * | 2005-03-01 | 2009-09-29 | Masimo Laboratories, Inc. | Multiple wavelength sensor attachment |
US7733224B2 (en) * | 2006-06-30 | 2010-06-08 | Bao Tran | Mesh network personal emergency response appliance |
US7961316B2 (en) * | 2006-06-07 | 2011-06-14 | Optoplex Corporation | Optical spectrum analyzer with continuously rotating tunable filter |
US7603151B2 (en) * | 2006-08-22 | 2009-10-13 | Bayer Healthcare Llc | Non-invasive methods of using spectral information in determining analyte concentrations |
US8079955B2 (en) * | 2006-11-28 | 2011-12-20 | Isense Corporation | Method and apparatus for managing glucose control |
JP2008229024A (ja) * | 2007-03-20 | 2008-10-02 | Olympus Corp | 蛍光観察装置 |
US8306594B2 (en) * | 2008-06-12 | 2012-11-06 | Paseman Sabrina K | Transmission fluorometer |
EP2233913B1 (de) * | 2009-03-24 | 2017-07-19 | BAM Bundesanstalt für Materialforschung und -prüfung | Optischer Standard zur Kalibrierung und Charakterisierung von optischen Messeinrichtungen |
WO2010132990A1 (en) * | 2009-05-22 | 2010-11-25 | British Columbia Cancer Agency Branch | Selective excitation light fluorescence imaging methods and apparatus |
KR20120130164A (ko) * | 2009-11-17 | 2012-11-29 | 바치야 콘웨이 | 관상 동맥 석회화 또는 질병을 검출하는 방법 및 장치 |
US9134243B2 (en) * | 2009-12-18 | 2015-09-15 | University Health Network | System and method for sub-surface fluorescence imaging |
CN102740762A (zh) | 2010-01-22 | 2012-10-17 | 不列颠哥伦比亚癌症分社 | 由拉曼光谱法表征肺组织的设备和方法 |
-
2012
- 2012-09-14 JP JP2014530868A patent/JP2014530668A/ja active Pending
- 2012-09-14 EP EP12830997.8A patent/EP2756303B1/en active Active
- 2012-09-14 CA CA2848737A patent/CA2848737A1/en not_active Abandoned
- 2012-09-14 MX MX2014003234A patent/MX362127B/es active IP Right Grant
- 2012-09-14 CN CN201280055860.4A patent/CN103930782A/zh active Pending
- 2012-09-14 WO PCT/US2012/055492 patent/WO2013040398A1/en active Application Filing
- 2012-09-14 ES ES12830997.8T patent/ES2689176T3/es active Active
-
2014
- 2014-03-10 IL IL231442A patent/IL231442A0/en unknown
- 2014-03-14 US US14/212,557 patent/US9999382B2/en active Active
- 2014-04-14 ZA ZA2014/02730A patent/ZA201402730B/en unknown
-
2018
- 2018-05-10 US US15/976,493 patent/US20190110718A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2689176T3 (es) | 2018-11-08 |
EP2756303B1 (en) | 2018-08-22 |
US20190110718A1 (en) | 2019-04-18 |
WO2013040398A1 (en) | 2013-03-21 |
CN103930782A (zh) | 2014-07-16 |
IL231442A0 (en) | 2014-04-30 |
EP2756303A1 (en) | 2014-07-23 |
ZA201402730B (en) | 2016-11-30 |
US20140235973A1 (en) | 2014-08-21 |
EP2756303A4 (en) | 2015-04-15 |
US9999382B2 (en) | 2018-06-19 |
MX2014003234A (es) | 2014-12-05 |
MX362127B (es) | 2019-01-07 |
CA2848737A1 (en) | 2013-03-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20190110718A1 (en) | Measurement of a fluorescent analyte using tissue excitation | |
TWI530272B (zh) | 用於非侵入性檢測影響生物組織中結構性質之疾病的裝置及方法 | |
US11971356B2 (en) | Bodily emission analysis | |
US9060687B2 (en) | Device for monitoring blood vessel conditions and method for monitoring same | |
US9279763B2 (en) | Apparatus and method for measuring an analyte such as bilirubin, using light | |
US20100049057A1 (en) | Imaging of macular pigment distributions | |
Neelam et al. | Measurement of macular pigment: Raman spectroscopy versus heterochromatic flicker photometry | |
KR20120130164A (ko) | 관상 동맥 석회화 또는 질병을 검출하는 방법 및 장치 | |
CN103167830A (zh) | 用于确定皮肤组织的自体荧光值的方法和设备 | |
Sharifzadeh et al. | Nonmydriatic fluorescence-based quantitative imaging of human macular pigment distributions | |
CN1882278A (zh) | 使用组织荧光确定某一糖化终产物或疾病状态 | |
US20220357279A1 (en) | Dual wavelength combined fingerprint and high wavenumber raman spectroscopy and applications of same | |
Grambow et al. | Evaluation of peripheral artery disease with the TIVITA® Tissue hyperspectral imaging camera system | |
JP2004279427A (ja) | 目的物の成分濃度測定方法及び装置 | |
WO2014045833A1 (ja) | 老化評価方法および老化評価装置 | |
WO2017089479A1 (en) | Non-invasive human condition monitoring device | |
Thapa et al. | Multimodal fluorescence imaging and spectroscopic techniques for oral cancer screening: a real-time approach | |
US20220307983A1 (en) | System and method for performing a photoluminescence analysis on a medium | |
JP6156804B2 (ja) | 老化評価装置 | |
Zharkikh et al. | Fluorescent Technology in the Assessment of Metabolic Disorders in Diabetes | |
Pence | Development of Ramanspectroscopy for the Clinical Characterization of Inflammatory Bowel Disease | |
Moghaddamjoo | Prevention of myocardial infarctions, using non-invasive biophotonics measurement of biomarker cardiac troponin I. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150914 |