KR20120130164A - 관상 동맥 석회화 또는 질병을 검출하는 방법 및 장치 - Google Patents

관상 동맥 석회화 또는 질병을 검출하는 방법 및 장치 Download PDF

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Abstract

관상 동맥 석회화(CAC)는 젊은 연령에서 당뇨를 발생시키며 당뇨를 갖거나 갖지 않은 피검자에서 관상 동맥 질병(CAD)에 대한 위험 인자이다. 증가된 CAC에 대한 하나의 상정되는 메커니즘은 혈관계에서 최종 당화 산물(AGEs)의 가속된 축적이다. 일정한 콜라겐 AGEs는 형광을 띠므로, 피부 고유 형광(SIF)은 콜라겐 AGEs 레벨의 새로운 표지로서 역할을 할 수 있다. 본 발명은 CAD 위험 및 치료 표적의 유용한 표지일 수 있는 SIF를 검출하기 위한 방법 및 장치를 제공한다.

Description

관상 동맥 석회화 또는 질병을 검출하는 방법 및 장치{METHOD AND APPARATUS TO DETECT CORONARY ARTERY CALCIFICATION OR DISEASE}
본 발명은 일반적으로 입사 광에 대한 조직의 반응으로부터의 조직 상태의 판정에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 개체의 피부 고유 형광을 이용하여 관상 동맥 석회화를 검출하는 방법 및 장치에 관한 것이다.
관상 동맥 질병(CAD)은 당뇨를 갖고 있는 환자 및 갖고 있지 않은 환자에서의 주요 사망 원인이지만, 이 집단에서의 CAD의 위험 인자가 완전히 이해되는 것은 아니다. 제1형 및 제2형 당뇨에서 더 심각하고 젊은 연령에서 발생하는 관상 동맥 석회화(CAC)는 아테롬성 동맥 경화 존재량의 준임상적 표지이며 유력한 장래의 임상적 관상 동맥 질병 사건과 상호 관계된다. 다음 문헌을 참조한다: D. Dabelea et al., "The Coronary Artery Calcification in Type 1 Diabetes (CACTI) Study," Diabetes 52:2833-9, 2003; J. Rumberger et al., "Electron-beam tomographic coronary calcium scanning: a review and guidelines for use in asymptomatic persons," Mayo Clin Proc 74:243-52, 1999; J. Olson et al., "Coronary calcium in adults with type 1 diabetes: a stronger correlate of clinical coronary artery disease in men than in women," Diabetes 49:1571-8, 2000; Y Arad et al., "Prediction of coronary events with electron-beam tomography," J Am Coll Cardiol 36:1253-60, 2000; P. Raggi et al., "Identification of patients at increased risk of unheralded myorcardial infarction by Electron-Beam Computed Tomography," Circulation 101:850-5, 2000; J. Rumberger et al., "Coronary Calcium, as Determined by Electron Beam Computed Tomography, and Coronary Disease on Arteriogram," Circulation 91:1363-7, 1995; 및 R. Detrano et al., "Coronary calcium as a predictor of coronary events in four racial or ethnic groups," New England Journal of Medicine 358:1336-45, 2008. 당뇨를 갖거나 갖지 않은 환자에서 관찰되는 증가된 CAC에 대한 하나의 가정된 메커니즘은 최종당화산물(AGE; advanced glycation end product)의 축적이다. AGE 및 CAC 모두 당뇨를 가진 환자에서 증가되었으며, AGE는 미세혈관 주위 세포의 골형성 분화를 유도하여 혈관의 석회화 작용을 증가시키는 것으로 보여져 왔다. 다음 문헌을 참조한다: Z. Makita et al., "Reactive glycosylation endproducts in diabetic uraemia and treatment of renal failure," Lancet 343 :1519-22, 1994; A. Dawnay and D. Millar, "The pathogenesis and consequences of AGE formation in uraemia and its treatment," Cell Mol Biol 44:1081-94, 1998; N. Verzijl et al., "Effect of Collagen Turnover on the Accumulation of Advanced Glycation End Products," J Biol Chem 50:39027-31, 2000; and S. Yamagishi et al., "Advanced glycation endproducts accelerate calcification in microvascular pericytes," Biochemical and Biophysical Communications 258:353-7, 1999.
AGE는 단백질, 아미노산, 또는 지질 상의 유리 아미노기와 환원당의 메일리아드 반응에 의해 형성되는 매크로단백질 복합체이다. 다수의 AGE는 분자 가교 및 형광을 형성한다. 펜토시딘 및 크로스라인과 같은 임의의 진피 콜라겐 AGE가 형광 가교를 포함하므로, 피부 고유 형광은 정량화되어 콜라겐 AGE의 새로운 표지로서 작용할 수 있다. 문헌 [V. Monnier et al., "Skin Collagen Glycation, Glycoxidation, and Crosslinking Are Lower in Subjects with Long-term Intensive verses Conventional Therapy of Type 1 Diabetes," Diabetes 48:870-80, 1999]을 참조한다. VeraLight, Inc.로부터의 SCOUT DM 피부 형광 판독기(SCOUT, SCOUT DM, 및 VERALIGHT은 VeraLight, Inc.의 상표)에 의해 판정되는 피부 고유 형광은 신경병증, 미소알부민뇨 및 다량알부민뇨, CAC와 횡단적으로 관련되고, 당뇨 합병증(EDC) 연구에 관한 피츠버그 역학의 47명 참여자의 예비 분석에서 CAD와 약간 관련되어 있는 것으로 최근에 발견되었다. 다음 문헌을 참조한다: B. WJ Conway et al., "Skin Fluorescence and Type 1 Diabetes: A New Marker of Complication Risk," Diabetes 57(S1):A287, 2008. 그러나, CAC 및 신경병증에 대해서만 신장 기능에 관계없이 관련성이 관찰되었으며, 그것은 AGE 및 CAC의 축적이 신장 질병에서 크게 가속되며 신장 기능이 AGE 제거에 엄격하게 구속되기 때문에 중요하다. 다음 문헌을 참조한다: K. Taki et al., "Oxidative stress, advanced glycation end product, and coronary artery calcification in hemodialysis patients," Kidney Int 70:218-24, 2006; and Z. Makita et al., "Advanced glycation end products in patients with diabetic nephropathy," New England Journal of Medicine 325:836-42, 1991.
게다가, 뉴멕시코 심장 연구소에서의 155명의 참여자에 관한 연구는 피부 형광과 관상 동맥 석회화 정도 사이에 상당한 관련성을 나타냈다. 155명의 참여자 중에서, 143명은 당뇨를 갖지 않았고 이 연구는 당뇨없는 피검자에서 피부 형광과 CAC 사이의 관계를 보여주기 위한 최초의 연구중 하나이다.
형광 분광계 및 다변량 분석을 사용하여 개체에서 질병을 검출하는 비침습성 방법 및 장치는 참조로 여기에 포함된 미국 특허 제7,139,598호에 이미 개시되어 있다. 이 방법 및 장치의 지속적인 개발은 결과적으로 기구 및 알고리즘의 상당한 개선을 가져왔고 그 개선은 질병, 특히 제2형 당뇨 및 전당뇨병을 비침습성으로 검출하는 정확도의 증가를 야기한다. 기구 개선은 이 기술분야에 개시된 기구에 비해서 높은 전체 신호 대 잡음비, 감소된 측정 시간, 더 좋은 신뢰성, 엄격한 정밀도, 낮은 비용 및 감소된 사이즈를 제공한다. 알고리즘 개선은 형광 분광계를 이용한 질병의 정확한 비침습성 검출에 요구되는 정보의 더 효과적인 추출에 의해 전체 정확도를 증가시킨다.
따라서, 본 발명은 관상 동맥 질병 위험의 객관적인 판별을 가능하게 하기 위해 개체에서 피부 고유 형광 및 CAC를 비침습성으로 측정하는 방법 및 장치를 제공한다.
본 발명은 개체에서 관상 동맥 석회화를 비침습성으로 검출하는 방법 및 장치를 제공한다. 상기 방법은 개체의 피부 형광을 측정하도록 된 분광 장치를 제공하는 단계 및 분광 장치로 개체의 피부 형광을 검출하는 단계를 포함한다.
피부 고유 형광은 조직으로부터 수집된 스펙트럼 정보로부터 생체내 조직의 성질을 판정하기에 적당한 분광 장치로 측정될 수 있다. 조명 시스템은 광을 복수의 광대역 범위에서 제공하며, 그것은 광 프로브에 전달된다. 광 프로브는 조명 시스템으로부터 광을 수신하여 생체내 조직에 송신하되, 광대역 광에 응답하여 확산 반사되거나, 광대역 광에 응답하여 그 형광에 의해 생체내 조직으로부터 방출된 광, 또는 그 조합을 수신한다. 광 프로브는 광의 스펙트럼 성질을 나타내는 신호를 생성하는 분광사진기(spectrograph)에 광을 전달한다. 분석 시스템은 스펙트럼 성질로부터 생체내 조직의 성질을 판정한다. 교정 장치는 광 프로브와 주기적으로 광 통신되도록 장착된다.
장치는 조직으로부터 수집된 스펙트럼 정보로부터 현존 관상 동맥 석회화, 관상 동맥 질병, 또는 그 조합과 같은 질병 상태를 판정하기 위해 사용될 수 있다. 조명 시스템은 광을 복수의 광대역 범위에서 제공하며, 이러한 광은 광 프로브에 전달된다. 광 프로브는 조명 시스템으로부터 광을 수신하여 생체내 조직에 송신하되, 광대역 광에 응답하여 확산 반사되거나, 광대역 광에 응답하여 그 형광에 의해 생체내 조직으로 방출되는 광, 또는 그 조합을 수신한다. 광 프로브는 광의 스펙트럼 성질을 나타내는 신호를 생성하는 분광사진기에 광을 전달한다. 분석 시스템은 스펙트럼 성질로부터 생체내 조직의 성질을 판정한다. 교정 장치는 광 프로브와 주기적으로 광 통신되도록 장착된다.
장치는 조명 시스템에 복수의 발광 다이오드(LED) 또는 레이저 다이오드를 포함할 수 있으며, 조직에서 관심의 대상이 되는 물질에 의해 형광되는 광의 파장의 동일 파장을 가진 LED로부터 광을 실질적으로 거부하는 적어도 하나의 필터를 포함할 수 있다. 일부 실시예는 조명 시스템에 의해 또는 광 프로브에 의해 균일한 조명을 촉진하는 하나 이상의 광 파이프를 포함한다. 일부 실시예는 상이한 LED들 또는 레이저 다이오드들을 광 프로브에 선택적으로 결합하기 위해서 예를 들어 캐리어의 회전에 의해 이동 가능하게 장착된 LED 또는 레이저 다이오드를 포함한다. 일부 실시예는 생성된 광량의 시간 및/또는 온도 의존 변화를 보상하기 위해서 조명 시스템에 의해 생성되는 광의 실시간 모니터링을 포함한다. 일부 실시예는 터치스크린 인터페이스를 통합한 운영자 디스플레이를 포함하는 특정 운영자 디스플레이를 포함한다. 일부 실시예는 광 프로브에 광 섬유를 포함하며, 그 섬유는 조직의 조명과 조직으로부터의 광의 수집 사이에 특정 관계를 제공하도록 배치된다. 일부 실시예는 고스트 이미지 및 초과 미광과 같은 아티팩트(artifact)가 없는 광의 스펙트럼 성질을 나타내는 신호를 생성하는 분광사진기를 포함한다. 일부 실시예는 반사율 및/또는 방출된 형광의 측정을 허용하며, 형광 재료를 포함할 수 있는 교정 장치를 통합시킨다.
명세서에 통합되며 이 명세서의 일부를 형성하는 첨부 도면은 본 발명을 도시하고, 본 발명을 설명과 함께 기술한다. 도면에서, 동일 요소는 동일 번호로 지칭된다.
도 1은 피부 고유 형광을 측정하기 위해 이용될 수 있는 예시적 분광 장치의 도면이다.
도 2는 피부 고유 형광을 측정하기 위해 이용될 수 있는 예시적 분광 장치의 도면이다.
도 3은 본 발명의 이용에 적당한 조명 시스템의 개략도이다.
도 4는 본 발명의 이용에 적당한 조명 시스템의 개략적인 등각 투상도이다.
도 5는 본 발명의 이용에 적당한 조명 시스템의 개략적인 등각 투상도이다.
도 6은 본 발명의 조명 시스템에서의 이용에 적당한 발광 다이오드의 어레이의 도면이다.
도 7은 본 발명의 이용에 적당한 광 프로브의 개략도이다.
도 8은 조직과의 인터페이스로부터 보여지는 본 발명의 이용에 적당한 광 프로브의 개략도이다.
도 9는 본 발명의 실시예의 크레이들 및 교정 장치의 도면이다.
도 10은 본 발명에 따른 질병 분류를 판정하기 위한 방법의 순서도이다.
도 11a는 본 발명의 이용에 적당한 조명 시스템의 정면 등각 투상도이다.
도 11b는 본 발명의 이용에 적당한 조명 시스템의 배면 등각 투상도이다.
도 12는 도 11a 및 도 11b의 예시적 조명 시스템에서의 이용에 적당한 휠 어셈블리의 일부의 등각 투상도이다.
도 13은 2개의 조명 채널을 갖는 조명 시스템의 개략적인 단면도이다.
도 14는 2개의 입력 조명 채널 및 1개의 검출 채널을 갖는 세 갈래의 광 프로브의 예시적 실시예의 등각 투상도이다.
도 15는 2개의 상이한 조명 수집 특성을 제공하는 본 발명에 따른 예시적 광 프로브에서의 광 섬유의 개략도이다.
도 16은 본 발명의 이용에 적당한 예시적 분광사진기(spectrograph)의 개략도이다.
도 17은 360, 435, 510, 585, 및 660 nm의 다중 파장을 가진 CCD 이미지 센서 상에 형성된 예시적 이미지, 및 CCD의 픽셀을 수직으로 비닝함으로써 생성된 대응하는 스펙트럼의 도면이다.
도 18은 본 발명의 이용에 적당한 예시적 분광사진기의 개략도이다.
도 19는 본 발명의 이용에 적당한 예시적 분광사진기의 개략도이다.
도 20은 본 발명에 따른 장치의 예시적 실시예의 도면이다.
도 21은 본 발명을 사용하여 획득되는 OGTT 및 FPG 스크리닝 카테고리화를 비교한 도면이다.
도 22는 본 발명을 사용하여 획득된 수신자 조작 특성의 도면이다.
도 23은 SVR 분류에 관하여 질병에 대한 민감도 관점에서 피부 형광 스펙트럼 상에 본 발명에 따른 데이터 정규화의 효과의 집계 결과를 도시한다.
도 24는 남성/어두운 피부의 개별 서브모델에 대한 데이터 정규화의 효과의 결과를 도시한다.
도 25는 남성/밝은 피부의 개별 서브모델에 대한 데이터 정규화의 효과의 결과를 도시한다.
도 26은 여성/어두운 피부의 개별 서브모델에 대한 데이터 정규화의 효과의 결과를 도시한다.
도 27은 여성/밝은 피부의 개별 서브모델에 대한 데이터 정규화의 효과의 결과를 도시한다.
도 28은 피부 형광의 연령 의존성의 도면이다.
도 29는 피부 색 모니터링의 도면이다.
도 30은 성별의 광 분리에 관한 수신자 조작 특성의 도면이다.
도 31은 손상된 글루코스 내성의 검출에 관한 수신자 조작 특성의 도면이다.
도 32는 손상된 글루코스 내성의 검출에 관한 수신자 조작 특성의 도면이다.
도 33은 본 발명의 일부 실시예에 이용하기에 적당한 예시적 LED 드라이버 회로의 개략도이다.
도 34는 본 발명의 일부 실시예에 유용한 예시적 광원 서브시스템의 개략도이다.
도 35는 본 발명의 일부 예시적 실시예와 관련하여 유용한 회로의 개략도이다.
도 36은 주위 온도의 의도적인 작은 변화에 기인하는 6개의 상이한 LED의 출력 에너지 변동의 예의 도면이다.
도 38(A, B, C)는 본 발명의 일부 실시예에 이용하기에 적당한 예시적 교정 유지 장치의 개략도이다.
도 39는 CCD 픽셀 어레이의 2차원 구조에 의해 생성되는 2차원 회절 패턴의 도면이다.
도 40은 반사된 여기 및 중첩된 여기 "고스트"를 갖는 조직 반사율 및 형광 스펙트럼의 도면이다.
도 41은 본 발명의 일부 실시예에서의 이용에 적당한 평면외 리트로우 마운트 설계의 개략도이다.
도 42는 격자의 오목면의 쪽을 향하는 엔드 온 도면(end-on view)이다.
도 43은 150 nm 내지 1100 nm 스펙트럼 영역에 걸친 멜라닌, 헤모글로빈, 물 및 단백질(즉 콜라겐, 엘라스틴)의 흡수 계수의 도면이다.
도 44는 피부 고유 형광의 삼분위(tertile)에 의한 중앙값(로그 10) 관상 동맥 석회화를 나타내는 그래프이다.
도 45는 전체 볼륨 CAC 스코어 >0, >200, 및 >400인 제1형 당뇨를 갖는 환자에서 관상 동맥 석회화(CAC)의 검출을 위한 수신자 조작 특성 곡선의 그래프의 모음이다.
도 46은 전체 볼륨 CAC 스코어 > 200인 대부분 당뇨없는 환자 코호트(cohort)로부터 간단한 피부 고유 형광 총량으로 관상 동맥 석회화를 검출하기 위한 수신자 조작 특성 곡선을 나타내는 그래프이다.
도 47은 전체 볼륨 CAC 스코어 > 20인 대부분 당뇨없는 환자 코호트로부터 피부 고유 형광 스펙트럼의 다변량 선형 판별 분석을 이용하여 CAC를 검출하기 위한 수신자 조작 특성 곡선을 나타내는 그래프이다.
본 발명은 피부 고유 형광, 피부 콜라겐 AGE의 표지, 및 CAC 사이의 관련성을 이용한다. 증가된 AGE 레벨은, 혈액 투석 환자의 관상 동맥의 동맥 석회화, 관상 동맥 질병을 갖는 당뇨 환자의 내흉 동맥의 중막 벽 석회화, 및 신경병증을 갖는 당뇨 환자의 사지의 중막 벽 석회화와 관련되어 있다. 다음 문헌을 참조한다: K. Taki et al., "Oxidative stress, advanced glycation end product, and coronary artery calcification in hemodialysis patients," Kidney Int 70:218-24, 2006; N. Sakata et al., "Calcification of the Medial Layer of the Internal Thoracic Artery in Diabetic Patients: Relevance of Glycoxidation," J Vasc Res 40:467-574, 2003; M. Edmonds et al., "Medial arterial calcification and diabetic neuropathy," British Medical Journal 284:928-30, 1982; 및 F. Goebel and H. Fuessl, "Mockenberg's sclerosis after sympathetic denervation in diabetic and non-diabetic subjects," Diabetologia 24:347-50, 1983. 본 발명의 방법은 피부 고유 형광, AGE의 표지, 및 관상 동맥의 석회화의 심각성 사이의 연령 및 신장 손상 독립 관계를 사용한다. 또한, 방법은 연령 및 신장 기능(혈청 크레아티닌) 및 신장 손상(알부민 배설률)과 관계없이 CAC의 진행과의 관계를 이용한다. 방법은 피부 고유 형광과, 관상 동맥 질병과 관련된 임상적으로 중요한 임계값에서의 CAC 사이의 관련을 더 이용한다.
관상 동맥 석회화와 피부 고유 형광의 관련성 연구
당뇨 합병증 연구(EDC) 코호트의 역학은 피츠버그 어린이 병원에서 17세 연령 전에 진단된 제1형 당뇨의 잘 정의된 집단(n=658)이다. 다음 문헌을 참조한다: T. Orchard et al., "The prevalence of complications in insulin-dependent diabetes mellitus by sex and duration: Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study-II," Diabetes 39:1116-24, 1990; 및 T. Orchard et al., "Factors associated with the avoidance of severe complications after 25 years of insulin-dependent diabetes mellitus: Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study-I," Diabetes Care 13:741-7, 1990. 연구 기준(1986-1988)에서의 평균 연령 및 당뇨 지속 기간은 각각 28 및 19년이었다. 참여자에게는 설문 조사 및 의료 검사를 2년에 한 번씩 수행하였다. 추적 조사의 16세 또는 18세에서 관상 동맥 석회화(CAC)에 대한 전자선 단층 촬영(EBT, GE-Imatron C-150) 스캐닝을 사전에 경험한 EDC 연구로부터의 105명의 참여자(96% 백인)는 20년 추적 조사 기간 동안 당뇨 합병증, 횡단적 연구에 대한 비침습성 피부 분광 후속 연구에 참여하는데 동의했다. 모든 절차는 피츠버그 대학교의 임상 시험 심사 위원회(Institutional Review Board)에 의해 승인되었다.
80명의 참여자는 10년 추적 조사 기간(1996-1998) 동안 측정된 CAC를 사전에 갖고 있었으며 CAC 진행의 후속 분석에 포함되었다. 임계 칼슘 판정은 심장의 2 연속부의 최소로 130 하운스필드 단위의 밀도를 사용하여 설정되었다. 스캔은 R-R 간격의 80%에서 ECG 신호에 의해 작동되었다. 전체 볼륨 CAC 스코어는 등방성 보간을 사용하여 계산되었으며 분석에 사용되었다. 다음 문헌을 참조한다: T. Callister et al., "Coronary artery disease: improved reproducibility of calcium scoring with electron beam CT volumetric method," Radiology 208:807-14, 1998. 피부 고유 형광 공변량 데이터는 이전에 설명된 바와 같이 CAC 평가 시에 수집되었다. 다음 문헌을 참조한다: T. Orchard et al., "The prevalence of complications in insulin-dependent diabetes mellitus by sex and duration: Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study-II," Diabetes 39:1116-24, 1990; 및 T. Orchard et al., "Factors associated with the avoidance of severe complications after 25 years of insulin-dependent diabetes mellitus: Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study-I," Diabetes Care 13:741-7, 1990. 혈액 샘플은 지질, 지단백질, 당화 헤모글로빈, 및 크레아티닌에 대해 분석되었다. 고밀도 지단백질(HDL) 콜레스테롤은 헤파린 및 망간 절차, 지질 연구 임상 방법의 수정에 의해 결정되었다. 다음 문헌을 참조한다: G. Warnick and J. Albers, "Heparin-Mn2+ quantification of high density lipoprotein cholesterol: An ultrafiltration procedure for lipemic samples," Clin Chem 24:900-4, 1978; and National Institutes of Health DoH, Education, and Welfare, Lipid Research Clinics Program(NIH pub no. 75-628) Washington, D.C.: U.S. Government Printing Office; 1975. 콜레스테롤은 효소에 의해 측정되었다. 다음 문헌을 참조한다: C. Allain et al., "Enzymatic determination of total serum cholesterol," Clin Chem 20:470-5, 1974. 비고밀도 지단백질 콜레스테롤은 전체 콜레스테롤과 고밀도 지단백질 콜레스테롤 사이의 차이로서 계산되었다. 원래의 A1c는 DCA 2000 분석기(Bayer, Tarrytown, NY, USA)로 측정되어 복제 분석으로부터 유도된 회귀식을 사용하여 DCCT(Diabetes Control and Complications Trial) 정렬 HbA1c 값으로 변환되었다(DCCT HbA1c = [EDC HbA1c - 1.13]/0.81). 뇨 알부민은 면역비탁법적으로(immunonephelometrically) 결정되었다. 키는 스타디오미터를 사용하여 측정되었으며 체중은 밸런스 빔 스케일을 사용하여 측정되었다. 체질량 지수(BMI; Body mass index)는 킬로그램 단위 체중을 미터 단의 키의 제곱으로 나누어 계산되었다. 혈압은 5 분 정지 주기 후에 표준화된 실험 계획안에 따라 임의 제로 혈압계에 의해 측정되었다. 혈압 레벨은 제2 및 제3 판독값의 평균을 사용하여 분석되었다. CAD의 이력은 심근 경색, 허혈(Minnesota Codes 1.1-1.3, 4.1-4.3, 5.1-5.3 및 7.1), 혈관 재생, 또는 EDC 임상 진단된 협심증으로서 정의된다.
피부 고유 형광은 이하 더 상세히 설명되는 바와 같이 3개의 SCOUT DM(VeraLight, Inc., Albuquerque, NM) 피부 형광 분광계를 사용하여 팔뚝 안쪽의 피부로부터 비침습적으로 측정되었다. 피부 형광은 375 nm의 중심에 있는 LED 광원으로 여기되었으며 441~496 nm의 범위에 걸쳐 검출되었다. 피부 반사율은 여기 및 방출 영역 둘 다에 걸쳐 측정되었으며 멜라닌 및 헤모글로빈에 기인하는 흡광도를 보상하기 위해 사용되었다. 고유 형광 보정은 이하의 식으로 표현되었다.
Figure pct00001
여기서 λ는 방출 파장이다. 다음 문헌을 참조한다: E. Hull et al., "Noninvasive, optical detection of diabetes: model studies with porcine skin," Opt Express 12:4496-510, 2004. 측정된 형광(F(λ))은 여기 및 방출 파장(Rx 및 Rm(λ))에서 반사율 값에 의해 각각 나누어졌다. 반사율 값은 무차원 지수(kx 및 km)에 의해 조정되었다. 다음 문헌을 참조한다: B. WJ Conway et al., "Skin Fluorescence and Type 1 Diabetes: A New Marker of Complication Risk," Diabetes 57(S1):A287, 2008. 이 분석에 대해서는, kx = 0.6이고 km = 0.2이다. 최종 고유 형광(f(λ))은 피부 고유 형광 스코어를 제공하기 위해 441 내지 496 nm 스펙트럼 영역에 걸쳐 적분되었다.
통계적 분석
CAC 볼륨 스코어는 1을 그 값에 가산한 후에 자연 대수적으로 변환되었다. 스튜던트 t-검정 및 카이 스퀘어 테스트는 CAC 유병률의 단변량 연관성를 검사하기 위해 이용되었다. 단계적인 선택을 갖는 기호 회귀 분석은 관상 동맥 석회화의 유병률과 피부 고유 형광의 독립적인 관련성을 결정하기 위해 이용되었다. 수신자 조작 특성(ROC) 곡선은 >0, >200, 및 >400의 전체 볼륨 CAC 스코어의 임계값에서 CAC를 검출하기 위해 피부 고유 형광의 판별 능력을 결정하기 위해 이용되었다. 스피어만 상관은 CAC의 심각성과 피부 고유 형광의 관련성, 즉 전체 볼륨 CAC 스코어를 결정하기 위해 이용되었다. 단계적인 선택을 갖는 선형 회귀 분석은 CAC의 심각성과 피부 고유 형광의 독립적인 관련성을 결정하기 위해 이용되었다. CAC 진행의 분석에 대해서는, 진행은 제곱근 변환된 CAC 스코어의 >2.5 변화로서 정의된다. 다음 문헌을 참조한다: J. Hokanson et al., "Evaluating changes in coronary artery calcium: an analytic method that accounts for interscan variability," AM J Roentgenol 182:1327-32, 2004. 오즈비(Odds ratio) 및 회귀 계수는 연속 변수의 표준 편차 변화에 따라 표현된다.
연구 결과
CAC의 유병률에 의한 연구 참여자의 특성(최근의 평가에서)은 표 1에 표시되어 있다. 연구 참여자의 71 퍼센트는 어떤 측정가능한 CAC를 가졌다. CAC를 갖는 참여자는 나이가 더 많고, 당뇨 지속 기간이 더 길며, 더 높은 피부 고유 형광, 더 높은 알부민 배설률, 당뇨의 장기 합병증의 더 큰 유병률을 가졌고, 조금 더 낮은 이완기 혈압을 가졌으며, 조금 더 지질 또는 고혈압 약물 치료를 받을 가능성이 높았다. 표 1에서, *는 전체 볼륨 석회화 스코어를 의미하고; **는 피셔의 정확한 p값을 의미하며; 위험 인자는 피부 고유 형광을 제외하고 CAC 평가 시에 측정되었다.
특성 CAC 양성
(n=75)		 CAC 음성
(n=30)		 p-값
피부 고유 형광 0.033(0.007) 0.028(0.006) 0.0009
연령(year) 46.4(6.6) 39.1(6.5) <0.0001
당뇨 지속 기간(year) 36.7(6.7) 31.5(7.2) 0.0006
성별(여성) 57.33(43) 53.33(16) 0.71
HbA1c(%)(n=74; 28) 7.4(1.2) 7.6(1.4) 0.38
체질량지수(BMI)(kg/m2)(74; 30) 26.17(4.64) 25.14(3.06) 0.18
혈청 크레아티닌*(mg/dl)(n=74; 29) 1.0(0.8-1.2) 0.9(0.8-0.9) 0.14
알부민 배설률*(㎍/min)(n=73; 28) 8.4(4.0-47.3) 4.1(2.3-7.5) 0.004
HDL 콜레스테롤(mg/dl)(n=73; 29) 59.5(17.0) 59.4(15.1) 0.99
Non-HDL 콜레스테롤(mg/dl)(n=73; 29) 124.5(28.0) 125.9(25.6) 0.82
수축기 혈압(mm Hg)(n=72; 29) 118.8(16.9) 116.0(10.3) 0.31
이완기 혈압(m Hg)(n=72; 29) 66.3(9.3) 70.1(9.7) 0.07
관상 동맥 질병 36.0(27) 16.7(5) 0.05
증식성 망막증 64.0(48) 26.7(8) 0.0005
명백한 신증 32.0(24) 10.0(3) 0.03**
원위 대칭 다발성 신경병증 69.3(52) 30.0(9) 0.0002
하지 동맥 질병 40.0(3) 10.0(3) 0.002**
흡연 이력 32.9(24) 24.1(7) 0.39
ACE/ARB 약물 이용(n=73; 29) 49.3(36) 27.6(8) 0.05
스타틴 이용(n=73; 29) 42.5(31) 20.7(6) 0.04
단변량 기호 회귀 분석은 피부 고유 형광의 각 표준 편차 변화가 CAC의 유병률에 대해 2.5 보다 큰 가능성과 관련된 것을 나타냈다. 그러나, 연령을 설명한 후에, 이 관계는 더 이상 분명하지 않았다(표 2). 따라서, CAC의 유병률의 연관성은 피부 고유 형광 및 다른 사전에 식별된 단변량 연관성을 고려하는 단계적인 다변수 분석에서 연령 및 혈청 크레아티닌이었다. 표 2에서, N/A= 해당없음; N/S=선택안됨; *는 이하의 변수를 고려한 모델 4 단계적인 선택 모델을 의미한다: 피부 고유 형광, 연령, 성별, 관상 동맥 질병, HbA1c, BMI, 자연 대수적으로 변환된 혈청 크레아티닌, 자연 대수적으로 변환된 알부민 배설률, 고밀도 지단백질 콜레스테롤, 비고밀도 지단백질 콜레스테롤, 이완기 혈압, 고혈압약의 사용, 스타틴의 사용, 및 흡연 이력.
모델 1 모델 2 모델 3 모델 4*
피부 고유 형광 2.51(1.37-4.59) N/S N/S N/S
연령(year) N/A 3.43(1.74-6.76) 3.43(1.74-6.76) 3.11(1.57-6.16)
(로그) 혈청 크레아티닌(mg/dl) N/A N/A N/S 2.71(1.07-6.87)
도 44는 피부 고유 형광의 삼분위에 의해 중앙값(로그 10) CAC 스코어를 보여준다. 각각 증가하는 피부 고유 형광의 삼분위와 함께 CAC의 심각성의 현저한 증가가 있었다. 도 45는 각각 집단의 71, 30, 및 19%를 나타내는 >0, >200, 및 >400의 임계 스코어에서 CAC를 검출하는 판별 능력을 도시한다. 피부 고유 형광은 임의의 CAC의 존재를 검출하는 최소 능력을 나타낼지라도, 그 판별 능력은 전체 CAC의 임계 스코어의 증가에 따라 증가한다. CAC의 존재의 곡선 아래의 면적(CAC 스코어 >0)은 71%이다. 이것은 >200의 임계 스코어에서 82%로 증가되며 >400의 임계 스코어에서 85%로 증가된다.
CAC의 심각성, 즉 CAC 스코어를 살펴보면, 피부 고유 형광은 가장 최근의 CAC 스코어(r=0.54, p<0.0001)와 강한 관련성을 보여주었으며, 그것은 연령(r=0.38, p<0.0001)에 대한 조정 후에도 잔존했다. 연령, 성별, HbA1c, BMI, 혈청 크레아티닌(신장 기능), 알부민 배설률(신장 손상), HDL 콜레스테롤, 비-HDL 콜레스테롤, 이완기 혈압, 고혈압약의 사용, 및 흡연 이력을 고려한 다변수 분석에서, 피부 고유 형광은 CAC의 심각성, 즉 가장 최근의 CAC 스코어(표 3, 관상 동맥 석회화(CAC)의 심각성의 연관성(전체 볼륨 스코어), β±SE(p-값))와 독립적으로 관련되어 여전히 잔존했다. 다른 독립적인 연관성은 연령, CAD, 알부민 배설률, 및 흡연 이력이었다. 표 3에서, 모델 4 단계적인 선택 모델은 이하의 변수를 고려했다: 피부 고유 형광, 연령, 성별, 관상 동맥 질병, HbA1c, BMI, 자연 대수적으로 변환된 혈청 크레아티닌, 자연 대수적으로 변환된 알부민 배설률, 고밀도 지단백질 콜레스테롤, 비고밀도 지단백질 콜레스테롤, 이완기 혈압, 고혈압약의 사용, 스타틴 이용, 및 흡연 이력.
모델 1 모델 2 모델 3 모델 4
피부 고유 형광 1.45±0.22
(<0.0001)		 1.01±0.24
(<0.0001)		 0.89±0.23
(0.0002)		 0.56±0.26
(0.03)
연령(year) 0.92±0.25
(0.0004)		 0.79±0.25
(0.002)		 0.97±0.25
(0.0002)
총 CAD 1.36±0.49
(0.006)		 1.08±0.49
(0.03)
BMI (kg/m2) 0.34±0.21
(0.11)
(로그) AER(㎍/min) 0.48±0.24
(0.05)
흡연 이력 0.83±0.45
(0.07)
1996-1998의 CAC(CAC 기준)에 대한 EBT 스캐닝을 사전에 경험하는 80명의 참여자의 후속 분석에서, CAC의 진행의 연관성이 조사되었다. 표 4는 진행에 관한 임의의 데이터를 갖는 참여자, 0의 기준 CAC 스코어를 갖는 참여자, 및 기준 시의 0보다 큰 CAC 스코어를 갖는 참여자 각각에서 CAC의 진행과 피부 고유 형광의 관계를 보여준다. 피부 고유 형광은 연령과 기준 CAC 스코어, 혈청 크레아티닌, 알부민 배설률, 및 다른 단변량으로 또는 임상적으로 중요한 연관성을 고려한 후에도 CAC 진행(OR=2.2, 1.09-4.45)과 상당히 관련되어 있다. CAC 진행의 최종 다변수 연관성은 피부 고유 형광 및 기준 CAC 스코어였다. 기준 CAC 스코어=0을 갖는 참여자에서, 피부 고유 형광은 단계적인 선택 모델에서 선택된 유일한 변수이었으며, CAC 진행과 미미한 관련성을 보여줬다(p=0.08). 기준 시의 CAC 스코어 >0을 갖는 참여자에서, 피부 고유 형광은 CAC 진행과 단변량으로 또는 다변량으로 관련되지 않았다. 최종 다변수 모델에 있어서, 기준 연령만이 >0보다 큰 기준 CAC 스코어를 갖는 참여자에서 CAC의 진행과 관련되었다.
관상 동맥 석회화
혈관 석회화의 추정 메커니즘은 신장 질병에서 관찰된 바와 같이 증가된 부갑상선 호르몬 활동도 및 상승된 단독골 칼슘 및 인 레벨의 결과로서 동맥 벽으로의 칼슘 침착; 혈관 평활근 세포와 골형성 세포로의 혈관 세포 분화의 석회화; 혈관 평활근 세포 이동을 매체로부터 내막 층으로 유도하는 상승된 산화 저밀도 지단백질 콜레스테롤 레벨의 대식 세포 섭취와 칼슘 및 아파타이트 결정을 트랩하는 콜라겐 섬유의 분비; 및 저밀도 지단백질 콜레스테롤을 통해 간접적으로 또는 주위 세포/혈관 평활근 세포의 골형성 분화를 유도함으로써 직접적으로 최종 당화 산물(Advanced glycation end product)의 효과를 포함한다. 부갑상선 호르몬, 혈청 칼슘 또는 인 레벨이 측정되지 않았을지라도 그리고 피부 고유 형광의 관계가 칼슘 및 인의 관계와 독립적이든 상호 작용하든 지가 연구에서 결정될 수 없었을지라도, 지질, 즉 고밀도 지단백질 콜레스테롤 또는 비고밀도 지단백질 콜레스테롤은 CAC와의 관계를 보여주지 못했고 단식 데이터를 갖는 참여자의 70%에서 저밀도 지단백질 콜레스테롤을 계산하지 않았다. 그럼에도 불구하고, 피부 고유 형광, AGE의 표지는 존재(단변량으로)하였으며, CAC의 심각성과 관련되었고, CAC에서 진척을 보였던 참여자를 검출할 시에 관련성을 보여줬다. 이 집단에서 CAC와 지질의 관련성이 연구 계획 및 제한된 샘플 사이즈의 횡단적 성질로 인하여 감소될 수 없을지라도, 진행과 비고밀도 지단백질 콜레스테롤의 관계는 실제로 사전에 나타내어졌으며 이 결과는 기존 아테롬성 동맥 경화 위험 인자 이외의 인자가 이 집단에서 관찰된 CAC에 영향을 주는 것을 시사한다. 다음 문헌을 참조한다: T. Costacou et al., "Progression of Coronary Artery Calcification in Type 1 Diabetes Mellitus," Am J Cardiol 100:1543-7, 2007.
AGE는 혈관 석회화를 유도하고 전/후 시기 골형성 분화의 표지에 대한 mRNAs 코딩을 상향 조절하는 것으로 나타났다. Yamagishi 등은 AGE가 혈관 주위 세포의 골형성 분화를 상향 조절한 것을 보여줬다. 다음 문헌을 참조한다: S. Yamagishi et al., "Advanced glycation endproducts accelerate calcification in microvascular pericytes," Biochemical and Biophysical Communications 258:353-7, 1999. CAC를 갖는 참여자에 있어서 복부 비만증 및 BMI의 측정과 CAC의 유병률 사이의 직접적인 관계이지만, 이 신체 지방 지수와 CAC의 심각성 사이의 역관계는 이 집단에서 사전에 관찰되었다. 이것은 한편으로는 내막 벽의 지질 축적 및 고혈압 유도 평활근 세포 증식에 기인하는 CAC를 검출하는 EBT로 인한 것이며 다른 한편으로는 중막 벽의 AGE 유도 석회화로 인한 것이다. 연구 결과는 이를 뒷받침한다. 피부 고유 형광을 제어한 후에, BMI는 아주 조금 CAC의 심각성과 직접적인 관련성을 (도시되지 않은 관상 동맥 질병 데이터에 대해 조절되지 않은 모델에서) 나타냈다. 또한, 피부 고유 형광은 CAC 심각성과 관련되었으며, 이는 두 개 모두 관상 동맥의 석회화의 정도에 관한 독자적인 정보를 제공하였음을 시사했다.
T1D 집단으로부터의 이전 보고서에는, 방사선그래프로 결정된 발목의 중막 벽 석회화와 EBT로 결정된 관상 동맥의 석회화 사이의 강한 관계가 나타났다. 다음 문헌을 참조한다: T. Costacou et al., "Lower-extremity arterial calcification as a correlate of coronary artery calcification," Metabolism 55 :1689-96, 2006. Sakata 등은 당뇨 환자의 내흉 동맥의 중막 벽에서 더 높은 레벨의 석회화를 관찰하였다. 다음 문헌을 참조한다: N. Sakata et al., "Calcification of the Medial Layer of the Internal Thoracic Artery in Diabetic Patients: Relevance of Glycoxidation," J Vasc Res 40:467-574, 2003. 그 집단에서, 내흉 석회화는 당뇨를 가진 사람들에서 AGE와 관련되었지만, 당뇨를 갖지 않은 사람들에서 관련되지 않았다.
피부 고유 형광과 CAC 사이의 관련성이 신장 손상에 의한 혼입에 기인하는 것이 가능할 수도 있으나, 둘 다 신장 기능을 떨어뜨리고 신장 손상을 증가시킴에 따라 증가되므로, CAC의 심각성과의 관련성은 신장 손상, 즉 알부민 배설률이 아니지만 신장 기능, 즉 혈청 크레아티닌과 독립적이다. 혈액 투석 환자에서, 투석의 지속 기간과 관계없이, 형광성 AGE, 펜토시딘은 CAC와 관련되었다. 다음 문헌을 참조한다: K. Taki et al., "Oxidative stress, advanced glycation end product, and coronary artery calcification in hemodialysis patients," Kidney Int 70:218-24, 2006.
CAC는 아테롬성 동맥 경화 존재량의 측정이며 중막 벽 CAC는 아테롬성 동맥 경화 질병과 관련된다. Rumberger 등은 ≥50 협착증과 폐쇄성이 없는 질병 사이에서 판별하기 위해 EBT 결정된 석회화를 사용할 수 있었지만, 139명의 남성과 여성에서 협착증의 범위를 사용할 수 없었다. 다음 문헌을 참조한다: J. Rumberger et al., "Coronary Calcium, as Determined by Electron Beam Computed Tomography, and Coronary Disease on Arteriogram," Circulation 91:1363-7, 1995. AGE에 대한 가용성 수용체의 더 높은 레벨은 EURODIAB 연구에서의 제1형 당뇨를 갖는 개체에서 심혈관 질병과 횡단적으로 관련되었다. 다음 문헌을 참조한다: J. Nin et al., "Levels of soluble receptor for AGE are cross-sectionally associated with cardiovascular disease in type 1 diabetes, and this association is partially mediated by endothelial and renal dysfunction and by low-grade inflammation: the EURODIAB Prospective Complications Study," Diabetologia 52:705-14, 2009. 피부 자동형광은 AGEReader™(DiagnOptics BV, Groningen, the Netherlands)에 의해 검출되는 바와 같이 제2형 당뇨를 갖는 973명의(?) 피검자의 코호트에서 심혈관 사건을 예측하는 것으로 매우 최근에 나타났다. 다음 문헌을 참조한다: H. Lutgers et al., "Skin autofluorescence provides additional information to the UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) risk score for the estimation of cardiovascular prognosis in type 2 diabetes mellitus," Diabetologia 52:789-97, 2009.
연구는 연구 계획의 횡단적 성질에 의해 제한된다. 석회화 데이터는 피부 고유 형광의 측정 전에 수집되므로, 이 결과는 기껏해야 관련성만을 나타낸다. 그러나, 이 연구에서의 주요 결과가 관상 동맥 석회화이며, 그것은 또한 모든 원인 사망률과 강한 관계를 나타내므로, 생존한 참여자에서의 이러한 횡단적 관련성은 중요한 암시를 여전히 갖는다. 다음 문헌을 참조: L. Niskanen et al., "Medial artery calcification predicts cardiovascular mortality in patients with NIDDM," Diabetes Care 17:1252-6, 1994.
본 발명의 방법은 피부 고유 형광을 이용한다. SCOUT DM 기구가 피부 자동형광 및 고유 형광 둘 다를 측정하는 유일한 능력을 가질지라도, 고유 형광은 그것이 방출 영역에서 헤모글로빈 및 멜라닌에 의해 광 흡수를 보상하는 반면, 자동형광은 그렇지 않기 때문에, 변화하는 피부 타입 및 색소화의 전체에 형광의 더 확실한 측정이 된다는 것을 본 발명자들이 알아냈다.
피부 고유 형광은 제1형 당뇨에서 관상 동맥 석회화와 관상 동맥 석회화의 최근 진행과의 횡단적 관련성을 나타낸다. 최종 당화 산물의 이 분광학적으로 결정된 표지 및 관상 동맥 석회화의 관계는 석회화가 더 심각해지므로 더 강하게 나타난다. 관상 동맥 질병과 관상 동맥 석회화의 강한 관계 및 사망률과 관상 동맥 석회화의 훨씬 더 강한 관계를 고려하면, 관상 동맥 석회화와 피부 고유 형광의 관계의 발견은 연령, 관상 동맥 질병 이력, 신장 기능, 또는 신장 손상과 관계없이 중요한 암시를 갖는다. 어느 정도까지 피부 고유 형광 및 AGE 형성은 CAC의 경로에서 정확하게 야기되며 CAD는 단독으로 이러한 것과 같은 관찰 데이터에 의해 결정될 수 없다. 그러나, 이 데이터는 피부 고유 형광이 CAC/CAD 위험의 유용한 표지일 수 있으며 잠재적인 치료 표적으로서 유용할 수 있다는 것을 제시한다.
당뇨(N=143)를 대부분 갖지 않는 155명의 피검자에서 SCOUT DM에 의해 측정된 피부 고유 형광을 64-슬라이스 고속 계산된 단층 촬영 스캐너로 측정된 CAC와 비교하는 연구가 2009년에 NMHI(New Mexico Heart Institute)에서 행해졌다. 460 nm LED로 여기되고 490 내지 660 nm 스펙트럼 범위에 걸쳐 검출된 피부 고유 형광의 합은 우선 Kx = 1.0 및 Km = 0.2로 사전에 기재된 고유 형광 보정 식을 사용하여 측정된 형상을 보정한 다음 내재적으로 보정된 형광의 개별 파장의 합을 취함으로써 계산되었다. 마지막으로, 고유 형광 총량에 1000을 곱한다. 코호트 데모그래픽의 요약은 표 4에 제공되어 있다.
N +/- + 평균(Std) - 평균(Std) R P-Val
SIF(AU) 51/103 1.54(0.55) 1.25(0.29) 0.39 2.6E-07
연령(CACS) 51/105 64.2(8.9) 60.5(7.8) 0.30 0.008
성별(CACS) 65/90 147.6(287.2) 547.6(1362.5) 0.021
당뇨(CACS) 12/143 1109.6(2827.1) 318.6(758.5) 0.012
BMI(kg/m2) 51/104 27.9(5.7) 27.8(5.2) -0.03 0.87
허리(inche) 51/104 37.4(9.8) 35.6(10.3) 0.05 0.32
현재 흡연함(CACS) 7/146 294.6(115.1) 378.5(1100.1) 0.84
전혀 흡연안함(CACS) 73/80 320.9(661.1) 423.8(1351.5) 0.56
고혈압(CACS) 66/88 379.7(1266.2) 372.9(910.8) 0.97
이상지방혈증(CACS) 92/62 342.3(846.3) 425.5(1350.1) 0.64
표 4에 나타낸 바와 같이, 피부 고유 형광(SIF)은 CAC 스코어 <200을 갖는 103명의 피검자보다 CAC 스코어 >200(+)를 갖는 51명의 피검자에서 통계적으로 상당히 더 높다(p=2.6e-7). 이 코호트에서, 여성이 65명(1명의 여성이 당뇨를 가짐)이고 남성이 90명(11명이 당뇨를 가짐)이었다. 남성은 여성보다 더 높은 CAC 스코어를 가졌다. 또한, 늙은 피검자는 젊은 피검자보다 더 높은 CAC를 가졌다. 마지막으로, 당뇨를 가진 12명의 환자(제2형을 갖는 11명 및 제1형을 갖는 1명)는 당뇨가 없는 143명의 환자보다 상당히 더 높은 CAC를 가졌다. 상승된 체질량지수(BMI), 상승된 허리 둘레, 현재 또는 과거의 흡연, 고혈압 및 이상지방혈증과 같은 관상 동맥 질병 위험 인자는 CAC ≥ 200을 갖는 그 관련성에서 중요하지 않았다.
CAC, CAC의 자연 대수, CAC의 로그10 또는 CAC의 제곱근과 SIF 합의 상관은 피검자 연령, 성별, 인종, 진단된 제1형 또는 제2형 당뇨, 피부 톤(형광 방출 대역에 걸쳐 피부 반사율의 합에 의해 정량화되는 바와 같음), 흡연(즉 현재 흡연자, 금연자 대 흡연 무경험자, 담배 소비량(pack-year) 또는 현재의 흡연자의 흡연 지속 기간), 신장 기능(추정되는 사구체 여과 속도, 알부민 배설비), 허리 둘레, 허리 대 힙 간의 비, BMI, 수축기 및/또는 이완기 혈압, 혈압약의 사용, 고혈압 진단, 지질 레벨, 콜레스테롤 약물(예를 들어 스타틴)의 사용, 공복 혈당 농도, 당화 헤모글로빈 농도(HbA1c), 평상시 혈당 농도, 포도당 농도 검사(Glucose Challenge Test)에 따른 혈당 농도, 프룩토사민, 1,5-안히드로-D-글루시톨, c-반응성 단백질, 염증의 다른 표지 또는 산화 스트레스의 표지(예를 들어 이소프로스탠스(isoprostance))와 같은 피부 형광에 영향을 줄 수 인자를 고려한 기호 회귀 또는 선형 회귀와 같은 다변량 모델과 SIF 합을 조정함으로써 개선될 수 있다.
표 5는 SIF 합 및 연령(years), 성별(1=남성, 2=여성), 당뇨 진단(0=당뇨가 없음, 1= 당뇨가 진단됨), 인종(0=백인 또는 히스패닉, 1=모든 다른 인종), 피부 톤(형광 방출 대역에 걸친 피부 반사율의 합) 및 흡연 상태(0=흡연 무경험자, 1=현재 흡연자 또는 금연자)의 각종 조합에 기초해서 CAC의 제곱근 및 선형 회귀 모델 사이의 개선된 상관(R)의 예시적 예이다. 선형 회귀에 의해 생성되는 모델은 모델에서 N 변수에 대한 상수(b0) 및 중량(b1 - bN)을 포함한다. 예를 들어, SIF 합, 연령, 성별, 당뇨 상태, 피부 톤, 인종 및 흡연 상태를 이용하는 모델에서, CAC의 제곱근은 이하의 식으로 계산된다:
Sqrt(CAC) = b0 + b1*∑SIF + b2*연령 + b3*성별 + b4*당뇨 + b5*피부 톤 + b6*흡연 + b7*흡연
SIF 합과 추가적인 정보의 이용은 전체 코호트(모두), 남성만 및 여성만을 고려할 때 상관성을 개선한다. 전체 코호트를 갖는 상관은 24%만큼까지 그리고 남성에 있어서 29%만큼까지 개선된다.
CAC 제곱근과 선형 회귀 모델 상관
모델 변수 전체 남성 여성
∑SIF
∑SIF+연령 .451 .435 .574
∑SIF+연령+성별 .485 .435 .574
∑SIF+연령+성별+당뇨 .528 .536 .576
∑SIF+연령+성별+당뇨+피부 톤 .531 .537 .582
∑SIF+연령+성별+당뇨+피부 톤+흡연 .531 .541 .584
도 46은 각 참여자의 SIF 합을 이용한 NMHI 코호트에서 CAC ≥ 200의 검출에 대한 수신자 조작 특성(ROC)의 그래프이다. SIF 합은 30% 위양성률(FPR; false positive rate)에서 거의 70%의 민감도 및 75.1%의 곡선 아래 면적(AUC; area under the curve)의 양호한 검출 능력을 갖는다. SIF 합이 잘 되어갈지라도, 그것은 다른 판별 능력을 추가할 수 있는 내재적으로 보정된 형광에 존재하는 스펙트럼 형상 정보를 이용하지 않는다. 스펙트럼 형상이 CAC의 검출을 개선했는지를 판정하기 위해, 다변량 선형 판별 분석은 NMHI 코호트로부터 SIF 스펙트럼으로 적용된다. 첫번째로, 435 nm의 중심에 있는 여기 LED에 의해 발생되고 460 내지 660 nm 방출 윈도우에 걸쳐 검출되는 형광 스펙트럼은 kx = 0.2 및 km=0.1을 갖는 사전에 설명된 내재 보정 기술을 이용하여 내재적으로 보정되었다. 스펙트럼은 주성분 분석을 이용하여 스펙트럼 분산 및 대응하는 스코어의 수직 소스로 분해되었다. 최종 스코어는 CAC <20(중요하지 않은 CAC)를 피검자를 CAC ≥ 20을 갖는 피검자로부터 최상으로 분리한 초평면을 발견하기 위해 선형 판별 분석 알고리즘에 제공된다. CAC ≥ 20 임계는 더 어려운 검사이며 도 47의 ROC에 나타낸 바와 같이, CAC ≥ 20의 검출에 대한 AUC는 30% FPR에서 70%의 민감도를 갖는 77.2%이다. 이것은 간단한 형광 총량으로 달성된 것보다 상당히 더 좋다.
소정의 임계값보다 높은 CAC의 정성 검출을 위한 스펙트럼 형상을 사용하는 것에 더하여, 소정의 피검자에서 스펙트럼 형상을 CAC 레벨에 관련시키는 정량 다변량 모델이 구성될 수 있다. 이용될 수 있는 예시적인 다변량 알고리즘은 다중 선형 회귀, 부분 최소 자승 회귀, 주성분 회귀, 다변량 적응형 회귀 스플라인(MARS), 일반화 선형 모델(GLM) 및 서포트 벡터 회귀(SVR)를 포함한다. 이 타입의 모델은 데이터에 의해 제시되는 바와 같이 남성 대 여성, 인종 집단, 연령 삼분위 또는 다른 서브집단과 같은 모든 피검자 및/또는 특정 서브 집단에 이용을 위해 확립될 수 있다. 마지막으로, 다중 다변량 모델은 훨씬 더 정확한 결과를 생성하는 앙상블이라 불려지는 기술을 통해 결합될 수 있다. 간단한 앙상블 기술은 개별 모델의 출력을 평균화하는 것 및 개별 모델 출력의 일관성에 기초해서 보팅하는(voting) 것을 포함한다. 더 복잡한 앙상블 기술은 최종 출력을 형성하기 위해 각 개별 모델 출력의 최적 가중(즉 같지 않은 기여)을 설명하도록 개별 모델 출력 상에 선형 회귀를 이용한다.
스펙트럼 측정으로부터 확립된 다변량 모델은 다변량 모델을 적용하기 전에 임의의 정보를 스펙트럼에 부가함으로써 정확도를 개선하기 위해 확장될 수 있다. 부가된 정보는 이하의 것, 즉 피검자 연령, 성별, 인종, 흡연(즉 현재 흡연자, 금연자 대 흡연 무경험자, 담배 소비량 또는 현재의 흡연자의 흡연 지속 기간), 신장 기능(추정되는 사구체 여과 속도, 알부민 배설비), 허리 둘레, 허리 대 힙 간의 비, BMI, 수축기 및/또는 이완기 혈압, 혈압약의 사용, 고혈압 진단, 지질 레벨, 콜레스테롤 약물(예를 들어 스타틴) 이용, 공복 혈당 농도, 당화 헤모글로빈 농도(HbA1c), 평상시 혈당 농도, 포도당 농도 검사에 따른 혈당 농도, 프룩토사민, 1,5-안히드로-D-글루시톨, c-반응성 단백질, 염증의 다른 표지 또는 산화 스트레스의 표지(예를 들어 이소프로스탠스)를 포함하는 어떤 조합 또는 서브셋도 포함할 수 있다. 최종 특징 벡터는 그것이 CAC 레벨을 판정하는 데에 유용한 더 많은 정보를 포함하기 때문에 단지 스펙트럼 정보에 대해 개선된 성능을 초래할 수 있다.
피부 고유 형광(SIF)을 갖는 피검자에서의 CAC의 검출은 관상 동맥 질병의 증상을 갖지 않는 개체에서 CAC를 스크리닝하는 SIF 측정, 및 증가된 CAD 위험 및/또는 장래의 심장 마비(예를 들어 심근 경색)를 내포하는 CAC의 레벨을 스크리닝하여 CAD에 징후가 없는 개체를 식별하는 SIF 측정을 사용하는 것을 포함하는 수 개의 잠재적인 이용을 갖지만, EBT나 다중 슬라이스 고속 계산된 단층 촬영에 의해 또는 CAD의 직접적인 지표 및/또는 심혈관 질병 위험으로서 측정되는 CAC를 갖도록 송신되어야 한다. 게다가, SIF 측정은 프레밍험 위험 방정식에 의해 평가되는 바와 같이 심장 질병에 대한 낮은 또는 중간 위험을 갖는 피검자를 재분류하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 피검자가 CAC의 높은 SIF 측정 외에 중간 프레밍험 위험을 가지면, 그 피검자는 높은 프레밍험 위험을 가지고 그 자신의 치료가 적절히 조절되는 것으로 재분류될 것이다. 마찬가지로, 피검자가 CAC의 낮은 SIF 측정 외에 중간 프레밍험 위험을 가지면, 그 피검자는 낮은 프레밍험 위험을 갖는 것으로 재분류되며 CVD에 대한 치료가 감소될 것이다. 마지막으로, 피검자가 낮은 프레밍험 위험 및 CAC의 높은 SIF 측정을 가지면, 그 피검자는 CVD에 대한 중간 프레밍험 위험을 갖는 것으로 재분류될 것이며 피검자의 치료 및 모니터링이 증가될 수 있다.
SIF 측정은 CAC 측정에 대해 안전성, 편리성 및 비용 절약의 이점을 갖는다. SIF 측정은 CAC 축적에 관한 피부의 변화를 검출하기 위해 무해하고 비이온화 방사선을 이용하기 때문에 CAC 측정보다 더 안전하며, 대부분의 피검자가 상당한 CAC를 갖지 않으므로, 이것은 방사선에 불필요한 노출을 감소시킨다. SIF를 측정하기 위한 SCOUT 기구는 휴대용이며 비교적 저가이므로 진료소, 건강 박람회, 종업원 건강 관리 진료소, 약국 및 개인 병원에 배치를 쉽게 한다. 측정은 수행하는 데에 5분 미만이 걸리고 서비스 지점에서 기회적으로 행해질 수 있다. 이 편리성 인자는 결과를 해석하기 위해 전용 시설 및 방사선과 의사 또는 심장병 전문의를 필요로 하는 EBT나 다중 슬라이스 고속 CT로 행해질 수 있는 것보다 CAC, CAD 및 CVD에 대한 더 많은 개체의 스크리닝을 쉽게 한다. 마지막으로, SIF 측정은 EBT나 다중 슬라이스 고속 CT보다 수행하기에 덜 비싼 범위이다.
질병의 비침습성 검출을 위한 개선된 기구
본 발명에 사용될 수 있는 분광 장치는 개체의 질병을 비침습성으로 검출하기 위해 형광과 반사율 분광학을 사용하도록 특히 설계된 기구를 포함할 수 있다. 도 1 및 도 2는 기구와 그 주요 서브시스템 등의 대표적인 실시예를 예시한다. 일반적으로, 시스템은 개체의 조직에 광원으로부터 광을 결합하고, 조직으로부터 반사되고 방출된 광을 수집하기 위한 광 프로브, 광 측정 동안 피험자의 팔을 움직이지 않도록 고정하는 포어암 크레이들, 기구 교정이 요구될 때 광 프로브 상에 배치되는 교정 장치, 수집된 광을 광 프로브로부터 파장의 영역에 분산하기 위한 분광사진기(spectrograph), 조직으로부터 분산 광을 측정하는 CCD 카메라 검출 시스템, 전원 장치, CCD 카메라 이미지를 기억하고 처리할뿐만 아니라 전체 기구를 제어하는 컴퓨터, 기구의 동작과 비침습성 측정의 결과를 보고하는 사용자 인터페이스를 포함한다. 적절한 장치의 추가적 설명은 여기에 참조로 포함된 미국 특허 출원 제11/964,675호에 개시되어 있다.
광원 서브시스템은 형광과 반사율 스펙트럼 측정에 필요한 여기 광을 제공하기 위해 하나 이상의 발광 다이오드(LED)를 사용할 수 있다. LED는 도 3에 예시된 바와 같이 별개의 장치이거나 도 6에 나타낸 바와 같이 멀티칩 모듈에 결합될 수 있다. 교대로, 적절한 파장의 레이저 다이오드로 하나 이상의 LED를 대체할 수 있다. LED는 265 내지 850㎚의 파장 영역에 광을 방출한다. SCOUT 광원 서브시스템의 바람직한 실시예에서 LED는 375 ㎚, 405 ㎚, 420㎚, 435 ㎚, 및 460㎚의 중심 파장을 갖고, 또한 백색 광 LED가 피부 반사율을 측정하기 위해서 사용된다.
조직에서 형광을 여기하기 위한 LED의 사용은 질병의 비침습성 검출에 대해 특별한 몇몇 이점을 갖는다. 소정의 LED의 상대적으로 넓은 출력 스펙트럼은, 동시에 다수 형광체를 여기할 수 있다. 다변량 분광학 기술(즉, 원리 컴포넌트 분석, 부분 최소 제곱법 회귀, 지지 벡터 회귀 등)은 더 우수한 질병 검출 정확도를 달성하기 위해 복합 형광 스펙트럼(즉, 여기된 형광체로부터 다수 형광 스펙트럼의 중첩)에 포함된 정보를 추출할 수 있다. 넓은 LED 출력 스펙트럼은 여기-방출 맵의 일부분들을 효과적으로 재현한다. LED 사용의 다른 이점은 매우 낮은 비용, 개선된 신호대 잡음비를 위한 고휘도, 감소된 측정 시간, 전력 효율, 및 LED 장치의 긴 수명에 기인한 향상된 신뢰도이다.
도 3에 도시한 바와 같이, LED는 모터와 병진이동 스테이지에 의해 결합 광학계의 전방에 기계적으로 위치될 수 있다. LED 드라이버 회로는 결합 광학계의 전면에 위치될 때 적절한 LED를 온/오프한다. LED 드라이버 회로는 컴퓨터 제어 하의 소정의 LED에 선택적으로 적용되는 정전류원이다. 예시적 LED 드라이버 회로가 도 33에 도시된다. 이 회로는 광원 서브시스템의 LED를 구동하는 정전류원을 포함한다. 정전류원은 각 광원 LED의 애노드에 결합될 수 있고 노출 시기를 지시하는 카메라로부터 신호에 의해 게이트될 수 있다. 광원에서 각 LED의 캐소드는 명령을 받으면 캐소드를 그라운드에 접속함으로써 소정의 LED를 선택적으로 온하는 프로그램작동가능 칩(U12)에 결합될 수 있다. LED는 지속적인 방법으로 프로그램작동가능 칩(U12)에 의해 온될 수 있거나 소정의 카메라 노출 시간 동안 LED를 선택적으로 디밍하는 펄스 폭 변조와 같은 기술을 사용하여 주기적으로 온될 수 있다. 예시적 광원 서브시스템의 LED가 측정 사이클 동안 연속적으로 온되도록 본 발명의 실시예를 실행하는 것이 적절할 수 있다. 선택된 LED의 출력 광은, 광을 콜리메이팅하고 필터 휠을 통해 콜리메이팅 빔을 전송하는 렌즈에 의해 수집된다.
필터 휠은 소정의 LED로부터 광을 스펙트럼으로 한정하는 하나 이상의 필터를 포함한다. 필터는 밴드패스 또는 쇼트 패스 타입 필터일 수 있다. 그것들은 형광 방출 스펙트럼 영역으로 LED 누광을 억제하기 위해 유용할 수 있다. 필터 휠은 백색 광 LED의 사용이나 필터링되지 않은 LED 반사율을 측정하기 위해 필터 없는 위치를 가질 수도 있다. 레이저 다이오드가 LED 대신에 사용되면 필터 휠과 필터는 형광 방출 스펙트럼의 수집을 현저하게 방해하지 않는 레이저 다이오드의 좁은 스펙트럼 대역폭 때문에 제거될 수 있다.
광이 필터 휠을 통과한 후에 정사각형이나 직사각형 광 가이드 등의 광 가이드에 제2 렌즈에 의해 재이미징된다. 광 가이드는 LED로부터 이미지를 스크램블링하고, 광 프로브의 입력 광섬유 번들의 균일한 조명을 제공한다. 광 프로브 입력 페룰과 광 가이드는 옵티컬 프린징 효과를 제거하기 위해 0.5 ㎜의 최소 간격을 가질 수 있다. 광 가이드는 적절한 광 스크램블링과 광 가이드의 출력 끝에서 균일한 조명을 제공하기 위해 적어도 5 내지 1의 길이 대 폭/높이 종횡비를 가질 수 있다. 도 4 및 도 5는 예시적 광원 서브시스템의 등각 투상도를 나타낸다.
광원 서브시스템의 대안의 실시예에서, 복수의 조명 채널은 광 프로브의 다수 광섬유 번들에 광 결합을 수용하기 위해 형성될 수 있다. 도 11a 및 도 11b는 2개의 출력 조명 채널을 갖는 예시적 실시예의 정면 및 배면 등각 투상도를 예시한다. 본체는 휠 어셈블리, 모터, 결합 광학계, 및 섬유 광학 페룰이 부착되는 지지체를 제공한다. 도 12에 일부가 도시된 휠 어셈블리는 LED, 필터, 및 다른 광원(예를 들어, 교정을 위한 네온 램프)을 캡춰링하기 위해 사용된다. 휠 어셈블리는 LED와 필터 어셈블리가 중심 축에 대해 회전할 수 있게 하는 샤프트에 부착된다. 부착은 구동 기어와 휠 기어의 직접적인 결합일 수 있거나, 벨트 구동/연결 배치가 사용될 수 있다. 벨트 구동 배치는 기어 정렬에서의 작은 정밀도 및 조용한 작동(정렬 불량으로 인한 진동 또는 기어 연삭이 없음)을 요구한다. 모터는 2개의 출력 조명 채널 중 하나를 정의하는 결합 광학계에 원하는 광원을 정렬하기 위해 휠 어셈블리를 회전시키는 데 사용된다.
도 13은 2개의 조명 채널을 통한 광원 서브시스템의 단면도의 라인 도면을 나타낸다. 2개의 채널의 가장 상부만 고려하면, 광이 LED에 의해 방출되고 즉시 필터를 통과한다. 그 후, 광은 렌즈에 의해 수집되고 광 가이드 상에 재이미징된다. 광 가이드는 말단부에서 광의 공간 분포를 균질화하고, 이 지점에서 광 프로브의 대응하는 광섬유 번들에 버팅 결합된다. 제1 채널 아래 도시된 제2 채널은 본질적으로 제1 채널과 유사하되,작은 섬유 번들을 수용하기 위해 다르게 사이징된 광 가이드를 갖는다.
도 34는 광원 서브시스템의 다른 예시적 실시예를 나타낸다. 도 34에서 실시예는, 시간에 따른 변화, 및/또는 LED 자기 가열 및/또는 주위 온도에 의해 유도된 장치 온도의 변화로 인한 LED 출력 에너지 드리프트를 보상 가능하게 하기 위해, 임의의 입력 채널에 빛난 광의 강도를 측정하는 메커니즘을 통합한다. 도 34에 도시한 바와 같이, 빔 스플리터가 포커싱 렌즈와 광 파이프 사이의 광 경로에 배치된다. 이것은 광원 서브시스템에 대한 각 입력 채널에 이루어진다. 빔 스플리터는 부분적으로 전달가능하고 부분적으로 반사성인 재료로 이루어질 수 있고, 그에 따라 일부 광은 90도 회전되어 광검출기 상으로 향하는 한편, 나머지 광은 빔 스플리터를 통과하고, 광 가이드 상으로 향하거나 광 프로브에 입력된다. 광검출기는 입사 광 에너지를 도 35에 도시된 회로로 센싱될 수 있는 전류로 변환한다. 도 35에서, 광검출기(조직 상태 등의 측정에 사용된 광의 파장에 민감함)로부터의 전류가 트랜스임피던스 증폭기에 의해 전압으로 변환된다. 트랜스임피던스 증폭기의 게인은 고정되거나 프로그램작동가능할 수 있다. 예시적 실시예에서, 게인은 LED나 광원으로부터 기대된 광 레벨에 대해 적절한 저항기/커패시터 쌍을 선택하는 8-to-1 아날로그 멀티플렉서를 사용하는 컴퓨터 제어 하에서 선택된다. 트랜스임피던스 증폭기의 출력 전압은 코드로 아날로그 전압을 디지털화하는 아날로그-디지털 컨버터(ADC)에 결합된다. ADC 해상도는 응용에 따라 좌우되지만 통상적으로 8 내지 16 비트의범위에 속한다. 이 특정한 실시예에서, ADC 해상도는 12 비트이다. ADC는 회로에서 마이크로컨트롤러로부터 명령에 따라 트랜스임피던스 증폭기의 출력을 디지털화할 것이고, 광학 채널에 빛난 특정한 LED나 광원에 의해 생성된 광량을 정량화하는 데 사용하기 위해 마이크로컨트롤러에 디지털 출력 값을 전송할 것이다.
광원의 출력을 정량화하는 것은 기구의 교정을 유지하고, 시간 경과에 따른 LED 출력 에너지에 드리프팅에 기인해서 생성될 수 있는 에러를 감소시키는 것에 유용할 수 있다. 도 36은 주위 온도의 의도적인 작은 변화로 인한 6개의 상이한 LED의 출력 에너지 드리프트의 예를 보여주는 도면이다. 도 36의 상부 그래프는 375nm, 405nm, 420nm, 435nm, 460nm, 및 백색 광의 중심 파장을 갖는 LED에 대한 전송률(%T)의 %변화를 나타낸다. 섭씨 온도당 %T 변화가 하부 우측 그래프와 0.3/℃ 내지 1.3/℃의 어느 영역에 도시된다. 온도 변화로 인한 LED 출력 드리프트는 주위 온도 변화 및/또는 LED가 온될 때의 자기 가열 때문에 발생할 수 있다. 이들 변화는 현저하고, 정확한 측정을 유지하고자 한다면 보상되어야 한다. 교정 장치의 주기적이거나 요구에 따른(즉 현저한 온도 변화가 감지될 때) 측정과 조합하여, 전술된 회로에 의해 LED 출력 에너지를 측정함으로써, LED 에너지 드리프트를 보상할 수 있다. 이것은 혼란된/손상된 광 프로브 또는 교정 장치의 검출이 가능하다는 추가 이점을 제공할 수 있는데, 그 이유는 소정의 LED 또는 광원의 출력과 교정 장치에 의해 반사된 에너지 사이의 관계는 소정 기구에 대해 일정하기 때문이다.
대안적으로, LED 온도는, 전류가 흐를 때 LED에 의해 생성된 열을 이동시키는 열전도성 표면 상에 LED 다이를 장착함으로써 안정적으로 유지될 수 있다. 또한, 열전도성 표면은 진폭 변화의 양을 한정하기 위해 열전도성 표면 상에 실장된 LED 또는 LED를 고정 온도로 유지하도록 온도 센서와 제어 회로를 갖는 열전 쿨러(예를 들어, 펠티어 소자)에 의해 항온을 유지할 수 있다. LED의 광 출력을 측정하는 기술은, 기구 교정의 훨씬 높은 안정성과 유지를 달성하도록 LED를 항온으로 유지하는 것과 결합될 수 있다.
포어암 크레이들은 광 프로브를 고정하고 광 프로브 상에 피험자의 팔을 적절하게 위치시킨다. 포어암 크레이들의 주요 양태는 인체공학의 팔꿈치 컵, 팔걸이, 및 연장가능한 핸드그립을 포함한다. 팔꿈치 컵, 팔걸이, 및 핸드그립은 광 프로브 상에 적절하고 편안하게 팔뚝을 올리도록 결합한다. 핸드그립은, 광학 측정에 영향을 끼칠 수 있는 근육 긴장을 감소시키고 팔뚝이 릴랙스되는 것을 보장하도록 손가락을 펼친 상태로 유지시킨다. 전체 측정 정확도의 희생 없이 기구를 단순화하기 위해 포어암 크레이들로부터 핸드그립을 제거하는 것이 가능하다. 도 20은 핸드그립이 없는 예시적 실시예의 개략도이다. 이 실시예에서, 광 프로브는 팔꿈치로부터 팔뚝 안쪽의 살 부분의 우수한 샘플에 대략 3 인치에 위치되고, 팔뚝 안쪽과 광 프로브 사이의 양호한 접촉을 확립하는 좋은 기회를 제공한다. 이 팔꿈치 컵/프로브 기하형상은 광범위한 팔뚝 사이즈(2nd 퍼센타일 여성에서 98th 퍼센타일 남성)의 측정을 가능하게 한다. 도 20은 기구의 상업적 실시예를 예시하고, 팔꿈치 컵(201), 광 프로브(202), 및 크레이들(203) 사이의 팔뚝 안쪽 측정 기하형상을 예시한다. 상업적 실시예의 이 버전은 연장가능한 핸드그립을 갖지 않지만, 증가된 사이즈와 복잡성이 수용가능하면 추가될 수 있다. 또한, 광 프로브의 인접 부근에서 포어암 크레이들의 컬러와 형상은, 피험자의 팔을 통해 광 프로브의 검출부 내로 실내광이나 다른 불필요한 주위광이 전달되는 것을 약화시키기 위해 중요할 수 있다. 광 프로브의 인접 부근에서 포어암 크레이들의 컬러는, 피험자의 피부를 통해 광 프로브 내로 전달되는 주위광을 약화시키도록, 푸른색, 자주색, 진회색, 또는 검은색일 수 있다. 포어암 크레이들은 광 프로브에 의해 검출가능한 방법으로 주위광이 팔뚝 내에 그리고 그 하부에 들어가는 것을 부분적으로 차단하도록 팔뚝의 곡률을 따르는 오목 형상을 가질 수 있다. 예시적 실시예는 디스플레이(206)와 키패드(207)를 포함하는 조작자 콘솔(205), 및 환자 인터페이스(204)도 포함한다.
광 프로브는 조직의 피층으로부터 반사하거나 주로 방출되는 표면/얕은 깊이 반사와 타겟광을 차단하는 소스와 리시버 섬유 사이의 균일한 간격을 사용하는 새로운 2개의 검출 채널 장치이다. 도 7은 광 프로브의 예시적 실시예의 개략적인 도면이다. 프로브의 입력 페룰은 광원에서 사각형 광 가이드의 형상을 매칭하는 사각형 패턴으로 광섬유를 유지한다. 광은 개체의 조직을 조사하는 프로브 헤드으로 안내된다. 도 8은 프로브 헤드에서 소스와 검출 채널의 배치를 도시한다. 소스 섬유는 조직 표면으로부터 반사된 광을 차단하기 위해 최소 80 미크론(에지 대 에지)으로 검출 섬유로부터 분리된다. 피부 표면 아래로부터 반사되고 방출된 광이 검출 채널에 의해 수집되고 분광사진기의 입력을 분리하도록 컨덕팅된다. 2개의 검출 채널은 조직에 다른 깊이의 정보를 얻기 위해 소스 섬유로부터 다른지만 일정한 스페이싱을 갖고 질병을 검출하거나 개개의 건강을 평가하기 위해 사용되는 추가적 스펙트럼 정보를 제공한다. 각 검출 채널의 출력 페룰은 입력 슬릿 높이와 분광사진기의 폭을 매칭하기 위해 길고 좁은 지오미트리에 개개의 섬유를 배치한다. 다른 형상이 가능하고 분광사진기의 이미징 요구와 검출에 사용되는 CCD 카메라의 사이즈에 의해 구동될 것이다.
반대로 광 프로브를 구동하는 작동하는 것도 가능하다. 조명 섬유인 것은 검출 섬유가 되고 검출 섬유의 2개의 채널은 조명 섬유의 2개의 채널이 될 수 있다. 이 구성은 2개의 섬유 번들을 연속적으로 비출 수 있는 2개의 광원 또는 옵티컬 구성을 요구한다. 분광사진기의 옵티컬 성능 조건을 감소시키고 작은 에리어 CCD 카메라를 사용하게 한다. 분광사진기에서 기계적 플립 미러에 대한 요구도 제거한다.
도 14는 2개의 입력 조명 채널과 1개의 검출 채널을 갖는 세 갈래의 광 프로브의 예시적 실시예의 등각 투상도를 나타낸다. 각 조명 채널을 구성하는 섬유는 이 경우에 사각형 패킹된 지오미트리와 함께 번들링되고, 광원 서브시스템의 광 가이드의 지오미트리 크기를 매칭한다. 채널 1은 81 조명 섬유를 이용한다; 채널 2는 50 조명 섬유를 이용한다. 검출 채널의 50 섬유는 2x25 수직 어레이로 함께 번들링되고, 분광사진기의 입사 슬릿을 형성할 것이다. 본 실시예에서, 0.22 수치 애퍼처를 갖는 200/220/240 미크론 코어/클래딩/버퍼 실리카-실리카 섬유가 사용된다.
조명과 검출 섬유는 조직 인터페이스의 공통 평면에서 함께 어셈블링된다. 도 15는 조명과 검출 섬유 사이의 상대적 공간 위치를 예시하고, 채널 1 조명 섬유로부터 검출 섬유의 (a) 평균 센터 투 센터 섬유 스페이싱은 0.350㎜이고, 채널 2 조명 섬유로부터 검출 섬유의 (b) 평균 센터 투 센터 섬유 스페이싱은 0.500㎜이다. 섬유 패턴의 전체 크기는 대략 4.7 x 4.7㎜이다. 크거나 적은 조명 및/또는 검출 섬유를 갖거나 조직 인터페이스에서 다른 공간 지오미트리를 갖는 다른 지오미트리가 사용될 수 있는 것에 주목해야 한다.
광 프로브는 조직의 피층으로부터 반사하거나 주로 방출되는 표면/얕은 깊이 반사와 타겟광을 차단하는 소스와 리시버 섬유 사이의 균일한 간격을 사용하는 새로운 2개의 검출 채널 장치이다. 도 7은 광 프로브의 예시적 실시예의 개략적인 도면이다. 프로브의 입력 페룰은 광원에서 사각형 광 가이드의 형상을 매칭하는 사각형 패턴으로 광섬유를 유지한다. 광은 개체의 조직을 조사하는 프로브 헤드으로 안내된다. 도 8은 프로브 헤드에서 소스와 검출 채널의 배치를 도시한다. 소스 섬유는 조직 표면으로부터 반사된 광을 차단하기 위해 최소 80 미크론(에지 대 에지)으로 검출 섬유로부터 분리된다. 피부 표면 아래로부터 반사되고 방출된 광이 검출 채널에 의해 수집되고 분광사진기의 입력을 분리하도록 안내된다. 2개의 검출 채널은 조직에 대해 상이한 깊이의 정보를 얻기 위해 소스 섬유와 다르지만 일정한 간격을 갖고, 개체의 질병을 검출하거나 개체의 건강을 평가하기 위해 사용되는 추가적 스펙트럼 정보를 제공한다. 각 검출 채널의 출력 페룰은 입력 슬릿 높이와 분광사진기의 폭을 매칭하기 위해 길고 좁은 기하형상으로 개개의 섬유를 배치한다. 다른 형상이 가능하고 분광사진기의 이미징 요구와 검출에 사용되는 CCD 카메라의 사이즈에 의해 구동될 것이다.
반대로 광 프로브를 구동하는 작동하는 것도 가능하다. 조명 섬유인 것은 검출 섬유가 되고 검출 섬유의 2개의 채널은 조명 섬유의 2개의 채널이 될 수 있다. 이 구성은 2개의 섬유 번들을 연속적으로 비출 수 있는 2개의 광원 또는 옵티컬 구성을 요구한다. 이는 분광사진기의 옵티컬 성능 조건을 감소시키고 소면적 CCD 카메라의 사용을 가능하게 한다. 이는 또한 분광사진기에서 기계적 플립 미러에 대한 필요성도 없앤다.
도 14는 2개의 입력 조명 채널과 1개의 검출 채널을 갖는 세 갈래의 광 프로브의 예시적 실시예의 등각 투상도를 나타낸다. 각 조명 채널을 구성하는 섬유는 이 경우에 사각형 패킹된 기하형상으로 번들링되고, 광원 서브시스템의 광 가이드의 기하형상 크기를 매칭한다. 채널 1은 81개의 조명 섬유를 이용하고, 채널 2는 50개의 조명 섬유를 이용한다. 검출 채널의 50개의 섬유는 2x25 수직 어레이로 함께 번들링되고, 분광사진기의 입사 슬릿을 형성할 것이다. 본 실시예에서, 0.22 개구수를 갖는 200/220/240 미크론 코어/클래딩/버퍼 실리카-실리카 섬유가 사용된다.
조명 섬유 및 검출 섬유는 조직 인터페이스의 공통 평면에서 함께 어셈블링된다. 도 15는 조명 섬유와 검출 섬유 사이의 상대적 공간 위치를 예시하고, 채널 1 조명 섬유로부터 검출 섬유의 (a) 평균 중심 대 중심 섬유 간격은 0.350㎜이고, 채널 2 조명 섬유로부터 검출 섬유의 (b) 평균 중심 대 중심 섬유 간격은 0.500㎜이다. 섬유 패턴의 전체 크기는 대략 4.7 x 4.7㎜이다. 크거나 적은 조명 및/또는 검출 섬유를 갖거나 조직 인터페이스에서 다른 공간 기하형상을 갖는 다른 기하형상들이 사용될 수 있는 것에 주목해야 한다.
교정 장치는 전체 기구 라인 형상을 측정하게 하는 광 프로브 상에 주기적으로 배치되는 반사율 표준(분산 또는 기타)을 제공한다. 기구 라인 형상의 측정은 교정 유지를 위해 중요하고, 환경 변화(예를 들어 온도, 압력, 습도), 컴포넌트 에이징(예를 들어 LED, 광 프로브 표면, CCD 응답, 등) 또는 시스템의 광학 정렬의 변화로 인한 기구 라인 형상에서 변화/이동에 대해 보상하기 위해 사용될 수 있다. 교정 장치 측정은, 시스템으로 수행된 조직 측정이 부정확하게 되는 정도로 기구 라인 형상이 왜곡되었는지를 검출하기 위해 사용될 수도 있다. 적절한 교정 장치의 예는 미러, 스펙트라론 퍽(spectralon puck), 스펙트라론으로 이루어진 중공 적분구, 거칠어진 알루미늄으로 이루어진 중공 적분구, 또는 솔리드 글래스(코팅되거나 코팅되지 않은)로 이루어진 적분구를 포함한다. 구체뿐만 아니라 다른 기하형상 또한 광 프로브의 검출 채널(들)에 통합된 반사율 신호를 제공하는 데에 효과적일 수 있다. 이들 교정 장치 예의 공통 특성은, 그것들이 소정의 LED와 광 프로브 채널에 대해 조직 반사율 신호 크기의 범위 내인 반사율 신호를 제공하는 것과 반사율 신호가 광 프로브의 검출부에 의해 감지되는 것이다. 또한, 교정 장치는 광 프로브와 교정 장치로 이루어진 스펙트럼 측정의 뒤의 오염에 의한 검출로부터 주위광(예를 들어 오버헤드 형광성 광)을 블록킹하는 방법으로 광 프로브와 인터페이싱할 수 있다. 도 38(A, B, C)은 본 발명의 일부 실시예에 사용하기에 적절한 예시적 교정 유지 장치의 개략도이다. 도 38에 도시된 바와 같은 일부 실시예에서, 교정 장치는 주위광을 블록킹하기 위해 광 프로브의 표면 아래에서 접촉하거나 돌출된 스커트를 갖는다.
대안적으로, 교정 장치는 전체 기구 라인 형상의 측정을 하게 하도록 광 프로브 상에 주기적으로 배치되는 1개의 어셈블리에 반사율과 형광 표준(분산 또는 기타)을 결합할 수 있고, 기구가 교정이 안되는지를 검출한다. LED 반사율과 시뮬레이팅된 형광의 동시 측정은 기구가 교정되는지를 결정하기 위한 추가 정보를 추가한다. 예를 들어, 측정된 형광성 광에 대한 측정된 여기 광의 비는 일관성에 대해 체킹될 수 있다. 다른 실시예에서, 형상 기반 아웃라이어 매트릭스는 스펙트럼 F 비율 및/또는 마하라노비스 거리와 같은 형상 기반 가외치 메트릭(shape-based outlier metrics)은 교정 조건이 아닌 것을 검출하기 위해 여기와 형광성 광 양쪽에 대해 산출될 수 있다. 반사성과 형광성 양쪽인 교정 장치의 예가 도 38에 도시된다. USFS-200 또는 USFS-461(LabSphere, Inc., USA) 등의 적절한 형광 재료가 광 프로브에 의한 조명과 반사된 여기 광뿐만 아니라 방출된 형광 양쪽의 수집을 하게 하는 방법으로 교정 표준에 통합될 수 있다. 형광 재료는, 본 출원의 관심 대상인 스펙트럼 영역에서 형광을 띠는 형광체로 도핑된 스펙트라론(LabSphere, Inc, USA)일 수 있으며, 조직으로부터 리턴된 광량을 모방하기 위해 스펙트라론 표면의 반사율(1% 내지 98% 반사율)을 감소시키도록 카본 블랙으로 선택적으로 도핑될 수 있다. 우선적으로, 형광 재료는 시간 경과에 안정적이고, 광표백하는 경향이 없다. 도 38의 A에서, 형광 재료는 우수한 확산 반사와 광 프로브에 의한 검출도 제공하는 적분구 기하형상을 갖는 교정 장치에 삽입될 수 있는 플러그이다. 도 38의 B에 도시된 대안의 실시예에서, 형광 재료는 분산 반사성 반구와 결합된 교정 장치의 광학적으로 활성인 상부를 포함한다. 도 38C에 도시된 추가 예와 같이, 형광 재료는 반사율과 형광 둘 다를 제공하도록 사용될 수 있다. 여기 광 반사율과 결과적인 형광 방출의 조합을 제공하는 다른 실시예가 가능하다.
교정 장치는 광 프로브의 각 입력 채널을 위해 조명 서브시스템의 각각의 LED와 네온 램프에 대한 기구 라인 형상을 측정하도록 사용될 수 있다. 측정된 네온 램프 라인 형상은, 네온 가스의 방출 라인의 파장이 공지되어 잇고 온도에 따라 현저하게 변화하지 않기 때문에, 기구의 x축 교정을 시프팅하거나 왜곡한 정렬 변화를 검출하고 정정하는 데 특히 유용하다. 각 광 프로브 채널에 대한 각 LED의 측정은, 기구 라인 형상이 정확한 조직 측정을 위해 허용된 왜곡의 한정 내인지를 결정하도록 사용될 수 있고, 교정 정확도를 유지하기 위해 측정된 조직 스펙트럼으로부터 이 라인 형상 왜곡을 제거하도록 선택적으로 사용될 수 있다. 라인 형상 제거는 노출 시간과 암 잡음에 대해 선택적 정규화로 간단한 삭감 또는 비율에 의해 달성될 수 있다.
분광사진기는 광을 검출 채널로부터 파장의 영역으로 분산시킨다. 도 1의 예에서, 분광사진기는 어떤 입력을 사용할지 선택하기 위해 플리퍼 미러와 셔터를 이용하는 전면 및 측면 입력을 갖는다. 입력 선택과 셔터 제어는 컴퓨터에 의해 이루어진다. 분광사진기는 질병의 비침습성 검출에 필요한 스펙트럼 해상도와 스펙트럼 영역에 대해 최적화된 블레이즈와 인치당 다수의 그루브의 격자(즉 오목부, 홀로그래픽 격자, 또는 통상의 플랫 격자)를 사용한다. 현재 실시예에서, 5 ㎚의 해상도로 충분하지만, 더 높은 해상도로도 잘 작동하며 2520㎚만큼 큰 해상도로 작업할 수도 있다. 분산 광은 측정을 위해 카메라(CCD 또는 기타) 상에 이미징된다.
도 16은 분광사진기의 예시적 실시예를 예시한다. 이는 입사 슬릿과 이미지 위치를 정의하는 2개의 켤레면을 갖는 단일 오목 회절 격자로 구성된다. 오목 회절 격자는 입사 슬릿으로부터 광을 수집하고, 이를 스펙트럼 컴포넌트로 분산하고 이미지 평면에 분산된 스펙트럼을 재이미징한다. 격자는 간섭계(종종 홀로그래픽이라 함) 또는 규정된 수단을 통해 생성되거나 다양함이 정정된 표준적인 또는 수차일 수 있다.
광 프로브의 검출 섬유는 2x25 어레이로 번들링되고 입사 슬릿의 기하형상을 정의할 수 있다. 섬유 어레이가 위치되어 어레이에서 2개의 검출 섬유에 의해 규정된 슬릿의 폭이 접선면(페이지의 평면에서)에 있고, 어레이의 25개의 섬유에 의해 정의된 슬릿의 높이가 시상면(페이지의 평면 외부)에 있다.
검출 섬유의 어레이가 입사 슬릿을 규정하게 하는 것에 더해, 2개의 나이프 에지 또는 적절하게 사이징된 개구부를 갖는 불투명한 부재 등의 보조 애퍼처가 사용될 수 있다. 이 구성에서, 섬유 어레이는 애퍼처를 통해 광을 효율적으로 전달하도록 하기 위해 애퍼처와 가까이 근접될 수 있다. 애퍼처의 사이즈는 분광계 해상도를 규정하도록 설정될 수 있다.
검출 섬유 어레이는 광 가이드를 갖는 분광계의 입사 슬릿에 결합될 수도 있다. 예를 들어 0.5 x 6 ㎜의 2x25 검출 섬유 어레이의 기하형상 범위에 매칭되고 적어도 20 ㎜의 길이를 갖는 적절하게 사이징된 광 가이드는, 이미 기재된 바와 같이 섬유 어레이와 결합된 입력 측면과 분광계의 입사 슬릿을 규정하거나 애퍼처에 결합될 수 있는 출력 측면을 가지고 사용될 수 있다. 광 가이드는 융합된 실리카 플레이트등의 고체 구조 또는 반사 벽을 갖는 중공 구조 등의 형태를 가질 수 있다. 광 가이드는 분광사진기 슬릿에 균일한 입력을 제공함으로써 검출 섬유 어레이 상에 오차와 정렬 요구를 감소시키기 때문에 하나의 기구로부터 다른 기구에 교정 이동을 고려할 때 특히 유용할 수 있다.
현재 실시예에서 회절 격자는 CCD 이미지 센서의 치수와 일치하는 6.9 ㎜의 선형 거리에 걸쳐 360 nm에서 660㎚로 광을 분산할 수 있다. 도 17은 360, 435, 510, 585, 및 660㎚의 다중 파장을 갖는 CCD 이미지 센서 상에 형성된 이미지의 예를 나타내고, 아래 나타내어진 CCD의 픽셀을 수직 비닝함으로써 생성된 대응하는 스펙트럼이 나타내어진다. 다른 그루브 밀도를 갖는 격자가 원하는 스펙트럼 영역과 이미지 센서의 사이즈에 따라 사용될 수 있다.
2개의 검출 채널을 갖는 광 프로브가 이미 개시되었다. 상술한 분광계가 광 프로브의 단일 검출 채널과 인터페이스하도록 단일 입사 슬릿을 확인하는 반면에, 다수 입력을 수용하도록 분광계를 설계가능하다. 도 18은 플립 미러가 2개의 입사 슬릿 중 1개 사이를 변화시키도록 사용되는 다른 실시예를 예시한다. 각 입사 슬릿의 위치가 선택되어 그것들은 이미지 평면에 공통 켤레를 갖는다. 이와 같이, 하나는 대응하는 검출 채널의 스펙트럼 이미지를 형성하기 위해 2개의 입력 중 1개 사이를 선택할 수 있다.
당업자는 다른 양, 격자, 및 레이아웃 디자인이 유사한 의도로 사용될 수 있는 것을 이해할 것이다. 도 19는 제1 및 제3 오목 미러와, 제2 볼록 회절 격자를 갖는 오프너(Offner) 분광사진기의 단지 하나의 예를 나타낸다. 오프너 분광계는 이미지 수차에 대해 보정하는 디자인에서 충분히 변화가능하므로 극히 우수한 이미지 품질을 생성하는 것으로 유명하므로 높은 스펙트럼과 공간 분해능을 달성하는 가능성을 갖는다. 적절한 분광사진기 디자인의 다른 예로서 Czerny-Turner, 리트로우, 투과형 회절 격자, 및 분산 프리즘이 포함될 수 있지만 이에 반드시 한정되는 것은 아니다.
다수의 분광사진기 디자인을 선택할 수 있지만 원하는 시스템 특성에 따라 특정 구성이 다른 구성보다 더 바람직할 수 있다. 그러한 요구는 비용, 사이즈, 성능, 및 에텐듀(또는 처리량) 등의 항목을 포함할 수 있다. 일례에서, 시스템에는 높은 성능과 처리량을 유지하면서도 저비용과 작은 사이즈를 갖는 것이 요구되고, 도 16에 예시된 실시예 등의 빠른(예를 들어 F/2) 오목 홀로그래픽 격자에 의거한 분광계와 전면 조명된 CCD 이미지 센서는 이들 요구를 충족시킬 가능성을 갖는다. 이 구성은 공지되었고, 이 타입의 다수의 상업적으로 이용가능한 격자와 장착을 선택할 수 있다. 이 구성에서, 입사 슬릿과 CCD는 페이지에서 평면에 대해 양측 대칭을 생성하고 상측 반부와 하측 반부(즉, 입사 슬릿 및 CCD의 센터를 통해)에 시스템을 2등분하는 공통 평면에 위치되고, 평면내 격자 디자인으로서 종종 언급된다. 몇몇 디자인 요구를 충족시키는 그것의 능력의 매력에도 불구하고 이 통상적인 평면내 분광사진기 디자인에서는, 아래 기재된 바와 같이 미광이 전체 시스템 성능에 현저하게 영향을 미칠 수 있다.
실리콘 기판의 높은 굴절율 때문에 CCD 이미지 센서를 스트라이킹하는 광이 전부 검출되어 전자 신호로 변환되는 것은 아니다. 광의 상단 부분은 CCD에사 반사 및 회절되고 CCD 픽셀 어레이의 2차원 구조는 도 39에 도시된 바와 같이 2차원 회절 패턴을 생성한다. 이 회절광은 분광사진기로 다시 리터닝하고, 그 결과 원하는 측정 신호에 오류를 일으키는미광 신호를 야기할 수 있다. 예를 들어 여기에 참조로 포함된 문헌 [Richard W. Bormett and Sanford A. Asher, "2-D Light Diffraction from CCD and Intensified Reticon Multichannel Detectors Causes Spectrometer Stray Light Problems", Applied Spectroscopy, Volume 48, Number 1, January 1994, pp. 1-6(6)]을 참고한다. 도 16에 예시된 바와 같은 평면내 분광계 구성의 양면 대칭에서, 이러한 미광은 CCD 상에 제2 슬릿 이미지의 형태의 고스트 신호를 생성할 수 있다. 예를 들어, 광은 분광계를 통해 다음의 경로를 취할 수 있다: 광은 입사 슬릿으로부터 나오고, 격자에 전파되고, 격자로부터 -１ 회절된 수가 원하는 신호를 생성하는 CCD 상에 이미징되고, 이 광의 일부는 2차원 어레이에서 격자를 향해 다시 CCD(수 -4< m <4 등의)에서 회절되고, 격자는 이 광을 수집하고 재회절시키고, m = -3 격자 수는 CCD 상에 다시 재이미징되지만, 제1 신호로부터 공간적으로 분리된다. 이 이중으로 회절된 고스트 신호는 제1 신호보다 강도가 낮으면서 바람직하지 않을 수 있고, 그것의 스펙트럼 위치가 검출된 형광과 중첩될 수 있기 때문에 전체 시스템 성능으로부터 떨어질 수 있고, 도 40에 도시된 바와 같이 형광의 분명한 사이즈와 형상을 인위적으로 팽창하는 유사한 진폭일 수 있다. 이는 형광 측정을 방해하기 때문에 반사율 고스트가 조직 상태 또는 질병 상태의 검출에 관련되지 않은 경우에 특히 해로울 수 있다.
이미 검토된 평면내 격자 디자인의 양측 대칭은 고스트 신호 생성의 원인이다. 이 대칭 기하형상은 미광이 CCD와 격자 사이의 전후로 전파되도록 한다. 고스트 신호를 감소시키거나 제거하기 위해 다른 디자인 선택이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 격자로부터 기울어진 배면 조명된 CCD 이미지 센서가 사용될 수 있다. 배면 조명된 CCD는 정면 조명된 CCD의 픽셀 어레이로부터 생성된 2차원 회절 패턴을 제거하는 평활 표면을 가질 수 있다. 게다가, CCD 표면으로부터 반사성으로 반사되는 광은 CCD가 적절하게 기울어질 때 격자로부터 반사한다. 무반사 코팅이 반사 광의 크기를 줄이기 위해 CCD 실리콘 표면에 도포될 수 있다. 이와 같이, 평면내 격자 디자인이 사용되어 감소되거나 제거된 고스트 신호를 달성할 수 있다. 그러나, 배면 조명된 CCD는 비용이 중요한 인자일 때 현저하게 더 고가이고 잠재적으로 비쌀 수 있다.
다른 예로서, 평면내 디자인의 대칭을 브레이킹하는 대안의 분광사진기 디자인이 사용될 수 있다. 그러한 해결방안 중 하나의 예는 도 41에 도시된 바와 같은 평면외 리트로우 마운트 설계이다. 리트로우 구성에서, 들어오고 회절된 빔은 도 41의 평면도에 예시된 바와 같이 (즉, 회절된 빔이 입력 빔 상에 다시 들어옴)일치하거나 거의 일치된다. 도 41의 측면도로 돌아와서, 입사 슬릿과 이미지 평면이 스펙트럼 수집을 가능하게 하는 이미지 센서를 피팅하기 위해 공간적으로 분리된다. 도 42는 격자의 오목면을 향해 보는 단면도를 나타낸다. 평면내 디자인의 양측 대칭이 브레이킹된 것과 입사 슬릿과 이미지 평면이 서로 상하로 위치되는 것에 주의한다. 평면내 디자인으로, 예를 들어 입사 슬릿은 음의 x축에 위치될 수 있는 한편 이미지 평면이 양의 x축에 위치될 수있다. 그 후 XZ 평면은 대칭의 평면을 규정한다. 이 리트로우 장착으로 CCD의 반사성 반사되는(or zero-order 회절) 광은 격자로부터 전파된다. 이것은 도 41의 측면도를 고려하여 이해될 수 있고, CCD로부터 반사 빔은 위로 리터닝되지만 격자를 스트라이킹하지 않는다. CCD의 2D 회절 패턴으로부터 다수의 빔은 격자를 스트라이킹할 것이고, 결과적으로 회절되고 재이미징될 것이다. 그러나, 제2 빔은 CCD로 리터닝되지 않지만 입사 슬릿에 다시 재이미징된다. 이러한 방법으로, CCD에서 고스트 신호는 완벽하게 제거된다. 몇몇 회절 격자 디자인은 룰링 및 홀로그래픽 격자, Rowland 서클 격자, 및 수차 정정 격자 디자인을 포함하지만 이에 한정되지 않는 리트로우 장착 구성에 사용될 수 있다. 적절한 격자 디자인은 원하는 비용, 분광계 기하 형상, 및 성능 조건에 좌우될 수 있다.
CCD 카메라 서브시스템은 분광사진기로부터 분산 광을 측정한다. 관심 대상인 스펙트럼 영역에서 모든 파장은 동시에 측정된다. 이것은 동시에 하나의 파장을 측정하고, 격자 또는 검출기를 스캐닝/이동할 필요를 제거하는 기구에 상대적인 다수의 이점을 제공한다. 카메라의 노출 시간은 측정될 광의 강도를 고려하여 변화될 수 있다. 기계적 및/또는 전기적 셔터가 노출 시간을 제어하기 위해 사용될 수 있다. 컴퓨터 서브시스템은, 노출이 얼마나 길게 되어야 하는지(수 10밀리초 내지 수 10초) 카메라에 지시하고 이후 처리를 위해 최종 이미지를 기억한다. 카메라 서브시스템은, 신호의 평균, 이동 검출 또는 이동/불량 스캔에 대한 보상을 가능하게 하디 위해 샘플 당 다수의 이미지를 수집할 수 있다. CCD 카메라는 관심 대상의 스펙트럼 영역에서 우수한 양자 효율을 가질 수 있다. 현재 실시예에서, CCD 카메라는 250 내지 1100㎚ 스펙트럼 영역에서 광에 즉각 반응한다.
컴퓨터 서브시스템은 광원, 분광사진기, 및 CCD 카메라의 작동을 제어한다. 컴퓨터 서브시스템은 또한, 기구를 사용하여 개체에 수행된 형광과 반사율 스펙트럼 측정에 의거하여 개체의 질병 상태를 나타내기 위해 카메라 서브시스템으로부터 이미지를 수집하고, 기억하고, 처리한다. 도 20에 도시한 바와 같이, LCD 디스플레이와 키보드, 마우스는 조작자 인터페이스의 역할을 할 수 있다. 대안적으로, 조작자 인터페이스는 터치스크린과 LCD 디스플레이를 조합함으로써 단순화될 수 있다. 조작자 인터페이스는 조작자에게 환자 위안, 광 데이터 입력, 및 기구 제어를 위해 위치를 조정하게 하는 방위각과 고도에서 회전될 수 있다. 기구 상의 추가적 지시자가 측정 동안 환자를 가이드할 수 있다. 또한, 오디오 출력이 환자와 조작자를 위한 기구의 유용성을 향상시키도록 사용될 수 있다.
경쟁 신호에 대한 보상
경쟁 신호에 대한 보상은, 관심 대상인 신호의 측정에 관련되지 않고/않거나 입증된 예측할 수 있는 신호 소스의 영향을 제거 또는 완화하기 위한 기술로서 언급된다. 신호 변화량을 "통한 모델링" 시도하는 다변량 기술과 비교하면, 이 접근은 정량가능한 피험자 파라미터로 변화하는 신호 행동을 특성화하고, 그 후 그 인공물을 제거한다. 그러한 신호 인공물의 일례는 피부 형광의 나이 의존형 변화이다. 나이로 인한 피부 형광과 질병 상태와 관련된 유사한 형광 신호 사이의 신호 오버랩 때문에 보상되지 않은 신호는 초기 단계 질병(또는 반대로)으로 어린 피험자가 갖는 질병이 없는 연상 피험자에게 혼란스러울 수 있다. 도 28은 개체의 나이에 대한 피부 형광의 의존성을 예시한다.
유사한 경쟁 효과는 다른 피험자 파라미터(예를 들어, 피부 색, 피부 조건, 피험자 체중 또는 체질량지수, 등)와 관련될 수 있다. 모델링과 보상을 위한 다수 기술이 존재한다. 통상적으로, 수학적 알고리즘은 질병 또는 건강 질환이 없는 제어된 피험자 집합에서의 측정에 의거한 신호와 파라미터 사이에 확립된다. 그 후, 알고리즘은 파라미터와 관련된 신호 성분을 제거하기 위해 새로운 피험자에게 적용될 수 있다. 하나의 예는 질병을 검출하거나 건강을 평가하기 위해 판별식 분석 전의 나이 의존형 피부 형광에 대한 보상에 관한 것이다. 이 접근에서, 질병없는 피험자로부터 스펙트럼은 특이값 분해 등의 기술을 통해 고유 벡터와 스코어로 감소된다. 스코어와 피험자 사이의 적합도가 계산된다. 뒤의 테스트 피험자 스펙트럼의 스코어가 비질병 신호 성분을 제거하기 위해 이들 적합도에 의해 조정되고, 따라서 분류와 질병 검출 성능을 향상시킨다.
250㎚ 내지 900㎚ 스펙트럼 영역에 걸쳐, 피부에서 광의 지배적인 흡수자는 멜라닌과 헤모글로빈이다. 도 43은 150㎚ 내지 1100㎚ 스펙트럼 영역에 걸쳐 멜라닌, 헤모글로빈, 물, 및 단백질(즉, 콜라겐, 엘라스틴)의 흡수 계수를 나타낸다. 피부에 함유된 멜라닌, 헤모글로빈, 물, 및 단백질의 양은 피험자에 따라 다르고 반사율과 형광을 측정할 때 고려되어야 한다. US 특허 7,139,598호에 기재된 고유 형광 정정 기술은 이들 피험자 특이적 차이를 보상하는 예시적인 방법이다. 방법은 개체의 피부에서의 멜라닌, 헤모글로빈, 물, 및 단백질의 정적 농도뿐만 아니라 헤모글로빈의 단기 동적 변화에 대해 보상할 수 있다. 본 명세서의 문맥에서 소정 발색단의 농도를 의미하는 것으로 정해진 정적은 측정 과정 동안 현저하게 변화하지 않지만, 동적 변화는 측정 과정 동안 발생되는 것이다.
방법은, 이러한 변화의 평균을 내기 위해, 충분한 시간 동안 측정을 하고, 여기 LED 피부 반사율과 LED 피부 형광을 동시에 수집함으로써, 피험자의 심장 박동에 따른 헤모글로빈 변화로 인한 측정의 동적 변화를 보상할 수 있다. 평균은, 형광 방출 스펙트럼 영역에서 피부 반사율을 특성화하도록 사용된 백색 LED의 측정과 여기 LED 반사율 및 방출된 형광의 측정 사이의 시간 분리를 보상하는 데 효과적일 수 있다. 평균화된 시간의 양은 대략 6초이고 4번의 심장 박동과 12번의 심작박동 사이에서 캡쳐하고 평균화할 수 있다. 이 전체 측정 시간을 달성하기 위해, 노출과 펄스 폭 변조의 조합은, 측정된 광이 매그니튜드의 3 이상의 수만큼 매우 다양한 피험자에게 상기 방법이 사용되도록 할 수있다. 실시예와 같이, 헤모글로빈과 심장의 박동으로 인한 신호 섭동을 감소시키기 위해 측정의 6초가 요구되는 경우, 4번의 1.5초 노출이 연속적으로 빠르게 수집될 수 있다. 피험자가 매우 맑은 피부이면 1.5 초 노출 시간 동안 카메라가 포화상태가 될 가능성이 있어서, LED의 외관 휘도를 감소시키거나 여기 파장에서 카메라가 포화상태가 되지 않게 하기 위해 펄스 폭 변조가 사용될 수 있다. 피험자가 어두운 피부이면, LED는 연속적으로 온될 수 있고(비펄스 폭 변조) 노출 시간은 측정을 위한 원하는 신호대 잡음비를 달성하기 위해 연장된다(예를 들어 N초까지). 이는, 최적 신호 대 잡음비를 달성하고 측정 정밀도와 정확도를 유지하기 위해 어떻게 프로그램작동가능 펄스 폭 변조 및 노출 시간을 이용하는지에 대한 하나의 예일뿐이다.
방법은 피부의 매우 짧은 시간 노출 측정(예를 들어, 50㎳ 핫 샷)을 사용하여 각 LED 또는 광원에 대해 리터닝하는 광을 먼저 측정함으로써 특정한 측정에서 소정의 피험자에 의해 리터닝된 광량에 정적 차이에 대해 보상할 수 있다. 특정한 LED에 대해 뒤의 노출은 측정의 신호 대 잡음비를 최적화하는 카메라 상에 특정 신호 레벨을 달성하기 위해 초기 짧은 시간 노출 측정(핫 샷)과 카메라의 웰 깊이(최대 수)에 의거한 펄스 폭 변조의 정도와 시간으로 스케일링될 수 있다[즉, 펄스 폭 변조 듀티 사이클 =(측정된 수/최대 수)*(핫 샷 노출 시간/원하는 측정 노출 시간)]. 그 후, 측정은 측정된 수를 취하고 그 양을 노출 시간(초)과 펄스 폭 변조 듀티 사이클의 곱으로 나눔으로써 초당 카메라 수로 정상화될 수 있다. 예로서, 펄스 폭 변조 듀티 사이클이 50%이고, 노출 시간이 카메라의 소정 픽셀에 대해 50,000 카운트 측정에 대해 1.0초이면, 그 후, 초당 카운트는 그 카메라 픽셀에 대해 50,000 /(0.5 * 1.0) = 100,000 카운트/초이다.
분류 기술 조합
여기 기재된 기술은 다른 질병 역치에 의거한 분류를 조합하고/하거나 간단한 바이너리(1 또는 0) 선택보다 분류 값의 영역을 적용함으로써 분류 성능을 향상시킨다. 통상적인 질병 상태 분류 모델은 스펙트럼, 다른 신호, 및 클래스 값 사이의 교정 데이터 집합에서 다변량 관계를 확립함으로써 구축된다. 예를 들어, 질병이나 질환을 갖는 교정 피험자에 1의 클래스 값이 할당될 수 있는 한편, 대조군 피험자는 0의 클래스 값을 가질 수 있다. 결합된 분류 방법의 예는 상이한 질병 단계에 의거한 다수 클래스 벡터를 생성하는 것이다. 그 후, 별개의 판별식 모델은 데이터 집합과 각 벡터로부터 구성될 수 있다. 그 후, 최종 다수 확률 벡터(각각의 별개모델로부터 하나)는 각 샘플에 대한 단일 질병 확률 값을 산출하기 위한 제2 분류 모델로 번들링되거나 입력될 수 있다. 번들링에 대해서는 단일 샘플에 대한 다수 소스 또는 모델로부터 위험 또는 확률 값을 조합하는 기술을 참조한다. 예를 들면, 샘플에 대한 개개의 확률 값은 단일 확률 값을 생성하기 위해 가중되거나 더해질 수 있다. 분류 성능을 향상시키기 위한 대안의 접근은 클래스 값이 바이너리 값(1/0)보다 질병 단계에 대응하는 다수값 분류 벡터를 생성하는 것이다. 판별식 알고리즘은 최적 스크리닝 또는 진단 성능에 대해 각 비제어 클래스로 확률을 계산하기 위해 조정될 수 있다.
서브모델링
서브모델링은 분류 또는 정량화 모델 성능을 향상시키기 위한 기술이다. 다수의 데이터 세트는 특정 비질병 샘플 파라미터와 관련될 수 있는 높은 신호 변화량을 포함한다. 예를 들어, 인간 피험자의 옵티컬 스펙트럼은 현저한 신호 진폭 변화와 피부 색과 형태학에 주로 기인하는 스펙트럼 형상 변화도 포함할 수 있다. 피험자 파라미터에 의해 규정된 부분 공간으로 신호 공간을 분획구분하는 것은 질병 분류 성능을 향상시킬 수 있다. 부분 공간 모델은 전체 데이터 세트에서 스펙트럼 변화의 전체 영역을 다룰 필요가 없기 때문에 이러한 성능 향상이 주어진다.
서브모델링에 한 가지 접근은, 신호 진폭에 주로 영향을 미치는 인자를 확인한 후, 새로운 테스트 신호를 2개 이상의 신호 영역 카테고리로 분류하는 알고리즘이나 다변량 모델을 개발하는 것이다. 추가 그룹핑이 데이터의 우수한 서브그룹핑을 얻도록 실행될 수 있다. 진폭 서브모델링의 한 예는, 피부의 신호 진폭과 광 경로길이가 피부 멜라닌 함량에 의해 영향을 받는 피부 형광에 대한 것이다. 스펙트럼 질병 모델이 전체 신호 동적 영역을 다룰 필요가 없는 경우 질병 분류 성능이 향상될 수 있다. 대신, 더 정확한 모델은, 특정 범위의 피부 색을 가진 피험자에 특이적으로 작용하도록 교정될 수 있다. 피부 색 분류를 위한 하나의 기술은 반사율 스펙트럼의 특이값 분해(SVD)를 수행하는 것이다. 초기 SVD 인자는 통상적으로 신호 진폭과 피험자 피부 색에 높이 관련된다. 따라서, 초기 SVD 인자로부터 스코어를 분류하는 것은 신호 진폭 서브스페이스로 스펙트럼으로 분류하는 스펙트럼에 대한 효과적인 방법일 수 있다. 그 후, 테스트 스펙트럼은 스코어에 의해 분류되고 대응하는 서브모델에 의해 분류된다.
다른 서브모델링 방법은 피부 색 또는 피부 형태학에 대응하는 형상 차이에 의해 스펙트럼을 그룹핑한다. 도 29는 이용할 서브모델의 결정을 돕기 위해 개개의 피부 색을 분류하는 하나의 방법을 예시한다. 스펙트럼으로 세분화하여 서브모델링하기 위한 다양한 기술이 존재한다. 그 후 SVD 스코어의 클러스터 분석은 피험자 파라미터에 반드시 관련되는 것은 아닌 교정 세트에서 자연군을 확인할 수 있다. 그 후, 클러스터 모델은 뒤의 테스트 스펙트럼을 분류한다.
대안으로, 스펙트럼 분산은 성별, 흡연 상태, 인종, 피부 조건 또는 체질량지수와 같은 다른 인자 등의 피험자 파라미터와 관련된 클러스터를 형성할 수 있다. 도 30은 85% 민감도와 92%의 곡선 아래 면적에서 동일 오류율로 성별이 광학적으로 얼마나 잘 분리될 수 있는 방법의 수신자 조작 특성을 나타낸다. 이들 사례에서, 다변량 모델이 피험자 파라미터 상에 조정되고, 뒤의 테스트 스펙트럼이 피부 파라미터 모델에 의해 스펙트럼으로 서브그루핑되고, 그 후 질병이 적절한 질병 분류 서브모델에 의해 분류된다.
또한, 스펙트럼 서브그루핑에 더하여, 서브모델링 전의 분류는 기구 조작자로부터의 입력에 의해 또는 테스트 피험자에 의해 제공된 정보에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 조작자는 피험자의 피부 색을 정성적으로 평가하고, 이 정보를 수동으로 입력할 수 있다. 유사하게, 피험자의 성별은 서브모델링 목적을 위해 조작자 입력에 의해 제공될 수 있다.
2 단계 서브모델링 스킴의 도표가 도 10에 도시된다. 이 접근에서, 테스트 피험자의 스펙트럼은 SVD 스코어(신호 진폭; 피부 색)에 의해 최초로 분류된다. 2개의 피부 색 영역의 각각 내의 스펙트럼이 성별 판별식 모델에 의해 더 분류된다. 그 후, 그 서브 그룹에 대한 적절한 질병 분류 서브모델은 피험자의 질병 위험 스코어를 평가하도록 적용된다.
도면은 일실시예를 나타내지만 가능한 서브모델링 선택의 순서나 다양함을 제한하는 것은 아니다. 실시예는 초기 진폭 분석을 기술하며 이후에 성별 기반 데이터 클러스터링에 따른 세분이 뒤따른다. 효과적인 서브모델링은 이들 동작의 순서를 반전하거나 동시에 그것들을 수행함으로써 획득될 수 있다. 서브 그룹은 진폭, 형상, 또는 다른 신호 특성에 의한 분류를 동시에 결합하는 기술이나 알고리즘에 의해 분류될 수도 있다.
스펙트럼 번들링
기구는 질병을 검출하기 위해 유용한 다수 형광과 반사율 스펙트럼을 생성할 수 있다. 실시예와 같이, 375 ㎚ LED는 330㎚ - 650㎚ 영역에 걸치는 2개의 반사율 스펙트럼과 415 - 650㎚ 영역에 걸치는 최종 2개 형광 방출 스펙트럼의 광 프로브의 제1 및 제2 검출 채널 양쪽에 대해 사용될 수 있다. 다른 LED/검출 채널 조합에 대해 대응하는 반사율과 형광 방출 스펙트럼이 있다. 또한, 백색 광 LED는 각 검출 채널에 대해 반사율 스펙트럼을 생성할 수 있다. 예시적 실시예에서, 질병의 검출에 대해 이용가능한 22개의 스펙트럼이 있다.
도 31의 수신자 조작 특성에 도시된 바와 같이, 소정의 LED/검출 채널 쌍에 대해 단일 스펙트럼으로부터 질병을 예상할 수 있지만 단일 영역은 최선의 전체 정확도를 반드시 생성할 수 있는 것은 아니다. 질병의 가장 정확한 전체 검출을 생성하기 위해 LED/검출 채널 스펙트럼 예상 각각으로부터 정보를 조합하는 몇몇 방법이 있다. 이들 기술은 제2 모델을 개개의 LED/검출 채널 예상에 적용하거나 분석을 수행하기 전에 스펙트럼의 일부 또는 전부를 함께 조합하는 간단한 예상 번들링을 포함한다.
간단한 번들링 기술에서, 질병 검출 교정이 적절한 LED/검출 채널 스펙트럼의 각각에 대해 개발된다. 새로운 스펙트럼의 세트가 개개로부터 획득되면 개체의 LED/검출 채널 교정이 그들의 대응하는 스펙트럼과 최종 예상에 적용되고, PPi(위험 스코어, 사후 확률, 정량적 질병 지시자, 등.)는 최종 예상을 형성하기 위해 함께 추가된다. 개개의 LED/검출 채널 쌍의 추가는, 최선의 정확도를 부여하기 위해 동등하게(식 1) 또는 LED/검출 채널 특정 계수(ai)에 의해 동등하지 않게(식 2) 가중될 수 있다.
Figure pct00002

개별 LED/검출 채널 스펙트럼의 예상이 서로에 대해 더 독립적일수록, 간단한 번들링 기술이 더 효과적일 것이다. 도 31은 개별 LED/검출 채널 예측에 같은 가중을 갖는 간단한 번들링 기술의 수행을 보여주는 수신자 조작 특성이다.
2차 모델링 기술은 최종 예측을 형성하기 위해 이 예측에 전개되는 교정 모델로 입력되는 2차 의사 스펙트럼을 형성하도록 개별 LED/검출 채널 교정으로부터 예측을 이용한다. LED/검출 채널 예측에 더하여, 피검자 연령, 체질량지수, 허리 대 힙 간의 비 등과 같은 다른 변수(적절히 스케일됨)는 2차 의사 스펙트럼에 추가될 수 있다. 일례로서, PP1, PP2 내지 PP10 및 피검자 연령, 허리 대 힙 간의 비(WHR) 및 BMI(체질량지수)와 같은 다른 변수에서 언급된 10개의 다른 LED/검출 채널 예측이 있으면, 2차 스펙트럼은 이하의 엔트리를 포함할 수 있다:
2차 스펙트럼 = [PP1, PP2, PP3, PP4, PP5, PP6, PP7, PP8, PP9, 연령, WHR, BMI]
2차 스펙트럼 세트는 교정 임상 연구에서 수집된 대응하는 형광, 반사율 및 환자 이력 데이터로부터 생성될 수 있다. 선형 판별 분석, 2차 판별 분석, 기호 회귀, 신경망, K 최근접 또는 다른 유사한 방법과 같은 분류 기술은 질병 상태의 최종 예측(위험 스코어)을 생성하기 위해 2차 의사 스펙트럼에 적용된다. 도 32는 2차 모델 대 간단한 번들링 또는 단일 LED/채널 모델로 가능한 수행 개선을 도시한다.
특정 LED/검출 채널 예측의 포함은 대공간(다수의 편차)을 스팬할 수 있으며 LED/검출 채널 쌍의 최상의 조합을 발견하기 위해 공간의 철저한 검색을 행하는 것이 곤란해질 수 있다. 이 경우에, 공간을 효율적으로 검색하는 유전 알고리즘을 이용하는 것이 가능하다. 참조 Goldberg, Genetic Algorithms in Search, Optimization and Machine Learning, Addison-Wesley, Copyright 1989 for more details on genetic algorithms. 또한, 특이 진화, 능형 회귀 또는 다른 검색 기술은 최적 조합을 발견하기 위해 이용될 수 있다.
유전 알고리즘 또는 특이 진화를 위해, LED/검출 채널은 10개의 영역(즉 375 nm LED/채널 1 = 영역 1; 375 nm LED/채널 2 = 영역 6; 460 nm LED/채널 2 = 영역 10)으로 맵핑되며 0.1로 나누어진 각 영역에 적용되는 내재 보정에 대한 Kx, Km 지수는 0에서 1.0으로 증가되어, Kx에 대한 11개의 가능한 값 및 Km에 대한 11개의 가능한 값을 산출한다. 이하의 매트랩 함수는 유전 알고리즘에 의해 이용되는 염색체로 영역 및 그 각각의 Kx, Km 쌍의 인코딩을 예시한다:
함수 [ 영역, km, kx ] = 디코드(염색체)
영역( 1) = str2num(chromosome( 1));
영역( 2) = str2num(chromosome( 2));
영역( 3) = str2num(chromosome( 3));
영역( 4) = str2num(chromosome( 4));
영역( 5) = str2num(chromosome( 5));
영역( 6) = str2num(chromosome( 6));
영역( 7) = str2num(chromosome( 7));
영역( 8) = str2num(chromosome( 8));
영역( 9) = str2num(chromosome( 9));
영역( 1O) = str2num(chromosome(10));
km( 1) = min([ bin2dec(chromosome(11:14)) 10 ]) + 1;
km( 2) = min([ bin2dec(chromosome(15:18)) 10 ]) + 1;
km( 3) = min([ bin2dec(chromosome(19:22)) 10 ]) + 1;
km( 4) = min([ bin2dec(chromosome(23:26)) 10 ]) + 1;
km( 5) = min([ bin2dec(chromosome(27:30)) 10 ]) + 1;
km( 6) = min([ bin2dec(chromosome(31:34)) 10 ]) + 1;
km( 7) = min([ bin2dec(chromosome(35:38)) 10 ]) + 1;
km( 8) = min([ bin2dec(chromosome(39:42)) 10 ]) + 1;
km( 9) = min([ bin2dec(chromosome(43:46)) 10 ]) + 1;
km(10) = min([ bin2dec(chromosome(47:50)) 10 ]) + 1;
kx( 1) = min([ bin2dec(chromosome(51:54)) 10 ]) + 1;
kx( 2) = min([ bin2dec(chromosome(55:58)) 10 ]) + 1;
kx( 3) = min([ bin2dec(chromosome(59:62)) 10 ]) + 1;
kx( 4) = min([ bin2dec(chromosome(63:66)) 10 ]) + 1;
kx( 5) = min([ bin2dec(chromosome(67:70)) 10 ]) + 1;
kx( 6) = min([ bin2dec(chromosome(71:74)) 10 ]) + 1;
kx( 7) = min([ bin2dec(chromosome(75:78)) 10 ]) + 1;
kx( 8) = min([ bin2dec(chromosome(79:82)) 10 ]) + 1;
kx( 9) = min([ bin2dec(chromosome(83:86)) 10 ]) + 1;
kx(10) = min([ bin2dec(chromosome(87:90) ) 10 ] ) + 1;
유전 알고리즘의 예시적 구현에서, 2%의 돌연변이 비율 및 50%의 크로스오버 비율이 사용되었다. 다른 돌연변이 및 크로스오버 비율이 허용가능하며 경험적으로 또는 전문 지식에 의해 도달될 수 있다. 높은 돌연변이 비율은 알고리즘이 안전성을 희생하여 국부 최대값으로부터 언스턱(unstuck)되게 한다.
유전 알고리즘의 2000개의 개체 및 1000개의 발생으로 이루어진 집단은 영역/Kx/Km의 최적 조합에 대한 영역/Kx/Km 공간을 검색하기 위해 생성되었다. 이 특정 예에서, 소정 개체의 적응도는 단일 사후 확률 세트를 생성한 다음 알려진 질병 상태에 대해 그 사후 확률의 수신자 조작 특성을 계산하기 위해 선택된 영역/Kx/Km 사후 확률(여기에 참조로 포함된 발명의 명칭이 "Determination of a measure of a glycation end-product or disease state using tissue fluorescence"인 미국 특허 제7,139,598호에 기재된 방법을 사용하여 각 영역 및 영역 당 Kx/Km 쌍에 대한 유전 알고리즘 루틴에 의해 판독되는 데이터 파일에 사전에 발생 및 저장된)의 가중되지 않은 번들링에 의해 평가되었다. 소정 염색체/개체의 적응도는 수신자 조작 특성으로부터 20% 위양성률에서 분류 민감도를 계산함으로써 평가되었다.
20% 위양성률에서의 민감도는 유전 알고리즘의 적절한 적응도 메트릭의 단지 일례이다. 다른 예는 수신자 조작 특성 하의 전체 면적, 10% 위양성률에서의 민감도, 30% 위양성률에서의 민감도, 10, 20 및 30% 위양성률에서의 민감도의 가중, 소정의 위양성률에서의 민감도 및 가외치 스펙트럼의 %의 페널티 등에 기초한 적응도 함수일 것이다. 이하의 매트랩 함수는 유전 알고리즘의 예시적 구현이다:
***********************************************************************
function [ X, F, x, f ] = genetic(chromosomeLength, populationSize, N, mutationProbability, crossoverProbability)
%-------------------------------------------------------------------- %
% INPUTS:
% chromosomeLength(1x1 int) - Number of genes per chromosome.
% populationSize(1x1 int) - Number of chromosomes.
% N (1x1 int) - Number of generations.
% mutationProbability(1x1 int) - Gene mutation probability(optional).
% crossoverProbability(1x1 int) - Crossover probability(optional).
% OUTPUTS:
% X(1xn char) - Best chromosome over all generations.
% F(1x1 int) - Fitness corresponding to X.
% x(nxm char) - Chromosomes in the final generation.
% f(1xn int) - Fitnesses associated with x.
% COMMENTS:
% populationSize is the initial population size and not the size of the
% population used in the evolution phase. The evolution phase of this
% algorithm uses populationSize / 10 chromosomes. It is thus required that
% populationSize be evenly divisible by 10. In addition, because chromosomes
% crossover in pairs, populationSize must also be evenly divisible by 2.
%---------------------------------------------------------------------%
if ~exist('mutationProbability', 'var')
mutationProbability = 0.02;
end
if ~exist('crossoverProbability', 'var')
crossoverProbability = 0.50;
end
% Create the initial population of populationSize chromosomes. Gene 값 for
% each chromosome in the initial population are assigned randomly.
rand('state', sum(100 * clock));
rand('state')
for i = 1:populationSize
x(i, :) = num2str(rand(1, chromosomeLength) > 0.5, '%1d');
end
% Trim the initial population by a factor of 10 based on fitness. The resulting % population, which will contain populationSize / 10 chromosomes, will be used % for the rest of this implementation,
f = fitness(x);
[ Y, I ] = sort(f);
nkeep = populationSize / 10;
nstart = populationSize;
nend = populationSize + 1 - nkeep;
keep_ind = [nstart:-1:nend];
x = x(I(keep_ind),:);
f = f(I(keep_ind));
F = 0;
for i = 1:N
x = select(x, f);
x = crossover(x, crossoverProbability);
x = mutate(x, mutationProbability);
f = fitness(x);
if max(f) > F
F = max(f);
I = find(f == F);
X = x(I, :);
end
end
***************************************************************
function y = select(x, f)
p =(f - min(f)) /(max(f - min(f)));
n = floor(p * length(f));
n = ceil(n /(sum(n) / length(f)));
I = [];
for i = 1:length(n)
＼ I = [ I repmat(i, 1, n(i)) ];
end
I = I(randperm(length(I)));
y = x(I(1:length(f)), :);
***********************************************************************
function f = fitness(chromosome)
for i = 1:size(chromosome, 1)
[region, km, kx ] = decode(chromosome(i, :));
g = gaFitness(getappdata(0, 'GADATA'), region, km, kx);
f(i) = g.bsens(2);
end
***********************************************************************
function y = crossover(x, crossoverProbability)
if ~exist('crossoverProbability', 'var')
crossoverProbability = 1.0;
end
x = x(randperm(size(x, 1)), :);
y = x;
for i = 1:size(x, 1) / 2
if(rand <= crossoverProbability)
I = floor(rand * size(x, 2)) + 1;
y((2 * i - I), 1:I) = x((2 * i - 0), 1:I);
y((2 * i - 0), 1:I) = x((2 * i - 1), 1:I);
end
end
***********************************************************************
function y = mutate(x, mutationProbability)
if ~exist('mutationProbability', 'var')
mutationProbability = 0.02;
end
y = x;
for i = 1:size(x, 1)
I = find(rand(1, size(x, 2)) <= mutationProbability);
for j = 1:length(I)
if y(i, I(j)) == '0'
y(i, I(j)) = '1';
else
y(i, I(j)) = '0';
end
end
end
***********************************************************************
도 32는 각 LED/채널 쌍에 대한 Kx, Km 공간을 검색해서 번들에 대한 영역을 선택하기 위해 유전 알고리즘으로 가능한 수행 개선을 도시한다.
상술한 다른 방법은 LED/검출 채널 쌍 중 일부 또는 모두로부터 스펙트럼을 취하는 것 및 질병을 예측하는 교정 모델을 발생시키기 전에 그것을 조합하는 것을 수반한다. 조합 방법은 스펙트럼을 함께 연결시키는 것, 스펙트럼을 함께 가산하는 것, 스펙트럼을 서로 차감하는 것, 스펙트럼을 각각으로 나누는 것 또는 스펙트럼의 로그10을 서로 가산하는 것을 포함한다. 조합된 스펙트럼은 이 때 질병 상태의 최후 표시를 생성하기 위해 분류자 또는 정량 모델에 공급된다.
데이터 정규화
임의의 분류 기술을 데이터 세트에 적용하기 전에, 각종 정규화 접근법은 잡음에 대한 신호를 증가시키기 위해 전처리 단계로서 스펙트럼 데이터의 유도된 벡터 공간 표현에 이용될 수 있다. 이것은 통상 질병 클래스 분리가 큰 분산의 방향으로 더 있다는 가정에서 그 각각의 분산에 기초해서 데이터의 대표적인/주요 방향 성분을 제거 또는 감소시키는 것을 수반하며, 그것은 반드시 필요한 경우는 아니다. 이 방향성 성분은 특이값 분해, 부분 최소 자승법, QR 분해 등을 통해 다수의 방법으로 정의될 수 있다. 신호를 잡음으로부터 분리하는 좋은 방법으로서, 질병 클래스 분리에 적절한 데이터 자체 또는 다른 관련 데이터로부터 다른 정보를 그 대신에 이용할 수 있다. 하나의 메트릭은 피셔 거리 또는 유사한 측정이며,
Figure pct00003
여기서 u는 SVD로부터 좌측 단일 벡터, 또는 인자와 같은 데이터 방향 성분이다. 메트릭 d는 2개의 라벨된 포인트 그룹이 연구된 1차 데이터 세트의 각 성분에서 서로 공간적으로 분리된 정도를 나타내며, 그것은 우리의 경우에 스펙트럼 데이터 세트이다. 그러나, 일반적으로 기본 현상의 데이터 성분의 관련성(예를 들어, 실제 스펙트럼의 데이터 성분의 유사도)에 관한 분리 경험적 정보, 라벨링 스킴 자체(질병 클래스 포함의 임계 기준에 이용되는 것과 같은)를 드라이브하는 데이터의 상관도 등과 같은 스펙트럼 데이터 자체 외의 소스로부터도 정보를 사용할 수 있다.
따라서, 각 데이터 성분에 대해서는, 예를 들어 다른 것에 대한 그 성분을 가중시키거나 그것을 함께 제거하기 위해 피서 거리를 사용할 수 있다. 그렇게 해서, 데이터 성분은 서로 다르게 처리된다: 질병 클래스들 사이의 가장 큰 분류를 보여주거나, 질병 정의에 가장 큰 관련성을 다르게 나타내는 것이 대부분 유리하게 처리됨으로써, 데이터 공간에서 질병과 비질병 포인트 사이의 좋은 경계를 판정하기 위해 후속 적용된 분류 기술의 능력을 증가시킨다. 각 방향 SVD 성분에 대해서는 다음과 같은 심각성-동조가능 필터 인자를 곱한다.
Figure pct00004
,
여기서 dj는 j번째 방향 성분/인자에 대한 피셔 거리, 또는 어떤 메트릭 또는 중요한 다른 정보이며, γ는 데이터 성분이 다르게 처리되는 정도를 결정하는 동조 파라미터이다. 검색 알고리즘은 어떤 소정의 분류자의 성능이 최적이도록 γ를 발견하기 위해 이용될 수 있다.
그러한 정규화 접근법은 서포트 벡터 회귀(SVR)에서의 ROC(Receiver Operating Characteristic) 곡선의 변화, 또는 이하에 도시된 피부 형광 스펙트럼에 대한 커넬 능형 회귀(KRR) 기반 분류로부터 알 수 있는 바와 같이 분류자의 수행에서 현저한 개선을 생성할 수 있다. 예를 들어 문헌 [The Nature of Statistical Learning Theory, Vladimir N. Vapnik, Springer-Verlag 1998; T. Hastie, R. Tibshirani, and J. H. Friedman, The Elements of Statistical Learning, Springer 2003; Richard O. Duda, Peter E. Hart, and David G. Stork, Pattern Classification (2nd Edition), Wiley-Interscience 2000]을 참조한다. SVR/KRR 에 기초한 접근법의 세부사항이 이하에 조사된다.
SVR 분류에 대한 정규화 결과
상술한 Fj에 의해 정의된 바와 같이, 정규화의 2개의 경우에 대한 질병 검출 민감도의 결과, 및 비정규화는 ROC 곡선의 형태로 DE(SVR) 랩퍼 분류 기술을 위해 도 23 내지 도 27에 도시되어 있다. SVR 결과는 크로스 검증 프로토콜 내에서 연령 보상되는(경쟁 신호 보상 참조) 스펙트럼 데이터에 기초한다. 또한, 정규화를 포함하는 SVR의 모든 다른 전처리는 모델 안전성 및 견고성을 위한 크로스 검증 프로토콜의 각 폴드에 행해졌다. 정규화된 선형 판별 분석[GA(LDA)]의 이전 결과는 기준으로서 포함된다. GA(LDA)에 대한 정규화는 Fj에 의해 가중되는 것과 반대로 피셔 거리에서 낮게 랭크된 SVD 성분의 제거를 수반했다. 전체 분류 모델은 서브모델링부에 개설되는 조합된 서브모델 접근법에 의해 생성된다.
도 23 내지 도 27에 도시된 결과는 SVR 분류에 관하여 질병에 대한 민감도의 점에서 피부 형광 스펙트럼 상에 기재된 타입의 데이터 정규화의 효과를 도시한다. 도 23은 집계 결과를 도시한다. 도 24는 남성/어두운 피부의 개별 서브모델에 대한 결과를 도시한다. 도 25는 남성/밝은 피부의 개별 서브모델에 대한 결과를 도시한다. 도 26은 여성/어두운 피부의 개별 서브모델에 대한 결과를 도시한다. 도 27은 여성/밝은 피부의 개별 서브모델에 대한 결과를 도시한다. LDA 및 SVR 방법 둘 다는 (분류 알고리즘 자체뿐만 아니라 데이터 표준화에 대한) 동조 파라미터를 수반했으며 LDA의 경우에 대한 유전 알고리즘의 이용을 통해 그리고 SVR의 경우에 대한 특이 진화로서 알려진 기술의 이용을 통해 발견되었다. 예를 들어 문헌 [특이 진화: A Practical Approach to Global Optimization, Price et al, Springer 2005]을 참조한다. 이것은 GA(LDA) 및 DE(SVR) 랩퍼 접근법으로 각각 지칭된다. DE(SVR) 결과는 모든 SVR 서브모델의 표준화된 스코어를 함께 조합함으로써 생성되었다. GA(LDA)에 대한 결과는 서브모델로부터 마찬가지로 생성되었다. 또한, SVR(각 서브모델에서 포인트의 수에 의해 가중되는)의 모든 서브모델의 민감도의 가중된 평균이 도시되어 있으며, 그것은 DE(SVR) 곡선과 유사한 것으로 기대되며 결과에 관한 합리적인 체크로 도시되어 있다.
분류 방법에 기초한 DE ( SVR )의 세부사항
이하는 일반적으로 스펙트럼 반응 측정(예를 들어, 피부 등의 형광)에 대한 경험적으로 안정적인 비선형 질병 분류자를 생성하는 방법을 설명하지만 비스펙트럼 데이터와 또한 이용될 수 있다. xi는 하기 식이 되도록 N개의 스펙트럼 측정 행 벡터의 세트 Xm∈X 중 하나를 나타내는 것으로 하자.
Figure pct00005
여기서 Xm은 원래의 데이터 세트(X)의 소정의 크로스 검증 폴드(서브셋)을 나타내고 각 열(즉, D 응답 치수 각각)은 단위 분산 및 제로 평균에 표준화되며; yi는 N개의 대응하는 이진 클래스 라벨 중인 것으로 하자.
Figure pct00006
각각의 xi에 대해서는
yi = +1 ← 질병 양성
yi = -1 ← 질병 음성이 되도록
데이터에 대한 2개의 질병 상태 클래스를 정의한다.
각각의 Xm에 대해서는 하기 식이 되도록 특이값 분해를 계산한다.
Figure pct00007
그 다음, 필터 인자 정규화 매트릭스(Fm)를 부여하면, 하기 식을 갖는다.
Figure pct00008
Fm은 하기 식으로 정의된다.
Figure pct00009
그것은 K = 랭크(U)를 갖는 K × K 대각선 매트릭스이고; j는 K 전체 좌측 단일(열) 벡터 {uj ∈ U}m의 jth를 나타내며[ uj는 SVD 인자로도 지칭된다];
Figure pct00010
는 각 SVD 인자에 대한 질병 양성 라벨 포인트
Figure pct00011
와 질병 음성 라벨 포인트
Figure pct00012
사이의 피셔 거리이고; s2는 분산을 나타낸다.
이와 같이 SVD 인자는 질병 분리에 따라 서로에 대해 가중된다. 최고의 질병 분리를 갖는 그 인자는 우선적으로 처리된다. 동조 파라미터(γ)는 SVD 인자가 다르게 처리되는 정도를 결정한다.
이 시점에, 커넬 능형 회귀(KRR) 또는 서포트 벡터 회귀(SVR)로 다양하게 알려진 분류 절차는 다음과 같이 이용된다.
Figure pct00013
로 하면, 문제는 최소화되는 것이다.
Figure pct00014
계수{fp} 세트에 대해서, 하기 식이 주어지면
Figure pct00015
는 기초 세트{hm}에서 해결 함수(f)의 힐베르트 공간 확장이고,
Figure pct00016
는 f의 놈(norm)이다. V는 에러 함수이며, 그것은 하기 식이 되도록 선택되고,
Figure pct00017
λ는 다른 동조 파라미터이다.
상술한 V의 형태가 주어지면, 식(1)의 해가 하기 식으로서 기록될 수 있다.
Figure pct00018
커넬 함수(K)는 하기 식이 되도록 선택되었다.
Figure pct00019
그것은 방사형 기저 함수로 알려져 있다.
일반적으로, 해 f(x)에서 계수 {αi}의 수만이 제로가 아닐 것이다. 대응하는 데이터 벡터(xi)는 서포트 벡터로서 알려져 있으며 전체 데이터 세트를 함께 나타내기에 충분한 데이터 포인트를 나타낸다. 데이터 세트를 구성하는 서포트 벡터의 상대 분율에 따라, SVR의 해는 가외치에 덜 의존하며 전체 데이터 세트의 공분산 구조에 덜 의존할 수 있다. 이 의미에서, SVR 방법은 최소 수의 데이터 포인트에서 데이터 특징 정보의 최대량을 발견하려고 시도한다. 이것은 예를 들어 데이터 세트의 공분산에 의존하는 선형 판별 기술에 대조를 이루며, 그것은 교정에 사용되는 모든 포인트를 수반한다.
당업자는 본 발명이 여기에 설명되고 생각된 예시적 실시예 이외의 다양한 형태로 나타낸 것을 인식할 것이다. 따라서, 형태 및 세부사항의 변경은 첨부되는 청구범위에 기재된 바와 같이 본 발명의 범위 및 정신으로부터 벗어나지 않고 이루어질 수 있다.

Claims (36)

  1. 개체에서 관상 동맥 석회화를 검출하는 방법으로서,
    a. 상기 개체의 피부 형광을 측정하도록 구성된 분광 장치를 제공하는 단계;
    b. 상기 분광 장치로 상기 장치의 고유의 피부 형광을 검출하는 단계; 및
    c. 상기 고유 형광으로부터 관상 동맥 석회화의 측정(정도)을 판정하는 단계를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 관상 동맥 석회화의 측정은 정량 측정인 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 관상 동맥 석회화의 측정은 정성 측정인 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 개체에 관한 하나 이상의 추가적인 인자를 판정하는 단계를 더 포함하며, 상기 관상 동맥 석회화의 측정을 판정하는 단계는 상기 고유 형광으로부터 그리고 상기 하나 이상의 추가적인 인자로부터 관상 동맥 석회화의 측정을 판정하는 단계를 포함하는 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 하나 이상의 추가적인 인자는 피검자 연령, 성별, 인종, 흡연(즉 현재 흡연자, 금연자 대 흡연 무경험자, 담배 소비량(pack-year) 또는 현재의 흡연자의 흡연 지속 기간), 신장 기능(추정되는 사구체 여과 속도, 알부민 배설비), 허리 둘레, 허리 대 힙간의 비, 체질량지수(BMI), 수축기 및/또는 이완기 혈압, 혈압약의 사용, 고혈압 진단, 지질 레벨, 콜레스테롤 약물(예를 들어 스타틴)의 사용, 공복 혈당 농도, 당화 헤모글로빈 농도(HbA1c), 평상시 혈당 농도, 포도당 농도 검사(Glucose Challenge Test)에 따른 혈당 농도, 프룩토사민, 1,5-안히드로-D-글루시톨, c-반응성 단백질, 염증의 다른 표지 또는 산화 스트레스의 표지(예를 들어 이소프로스탠스) 중 하나 이상을 포함하는 방법.
  6. 관상 동맥 석회화, 관상 동맥 질병, 또는 그 조합의 위험에 대한 개체를 분류하는 방법으로서, 상기 개체의 피부 고유 형광의 측정을 판정하는 단계, 및 피부 고유 형광 및 위험에 관한 모델로부터 개체 위험을 분류하는 단계를 포함하는 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 개체에 관한 하나 이상의 추가적인 인자를 판정하는 단계를 더 포함하며, 피부 고유 형광 및 위험에 관한 모델로부터 상기 개체 위험을 분류하는 단계는 (a) 피부 고유 형광 및 하나 이상의 다른 인자 및 (b) 위험에 관한 모델로부터 상기 개체 위험을 분류하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 관상 동맥 석회화, 관상 동맥 질병, 또는 그 조합의 위험에 대한 개체를 분류하는 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 하나 이상의 추가적인 인자는 피검자 연령, 성별, 인종, 흡연(즉 현재 흡연자, 금연자 대 흡연 무경험자, 담배 소비량 또는 현재의 흡연자의 흡연 지속 기간), 신장 기능(추정되는 사구체 여과 속도, 알부민 배설비), 허리 둘레, 허리 대 힙 간의 비, BMI, 수축기 및/또는 이완기 혈압, 혈압약의 사용, 고혈압 진단, 지질 레벨, 콜레스테롤 약물(예를 들어 스타틴)의 사용, 공복 혈당 농도, 당화 헤모글로빈 농도(HbA1c), 평상시 혈당 농도, 포도당 농도 검사에 따른 혈당 농도, 프룩토사민, 1,5-안히드로-D-글루시톨, c-반응성 단백질, 염증의 다른 표지 또는 산화 스트레스의 표지(예를 들어 이소프로스탠스) 중 하나 이상을 포함하는 방법.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 분광 장치는,
    a. 복수의 광대역 파장 범위에서 광을 생성하도록 된 조명 시스템;
    b. 상기 조명 시스템으로부터 광대역 광을 수신하여 생체내 조직에 상기 광대역 광을 송신하되, 상기 광대역 광에 응답하여 확산 반사되거나, 상기 광대역 광에 응답하여 그 형광에 의해 상기 생체내 조직으로부터 방출된 광, 또는 그 조합을 수신하도록 된 광 프로브;
    c. 상기 광 프로브와 광 통신하도록 주기적으로 위치될 수 있는 교정 장치;
    d. 상기 광 프로브로부터 상기 광을 수신하며 상기 광의 스펙트럼 성질을 나타내는 신호를 생성하도록 된 분광사진기; 및
    e. 상기 스펙트럼 성질 신호로부터 상기 생체내 조직의 성질을 판정하도록 된 분석 시스템을 포함하는 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 교정 장치는 형광 재료를 포함하는 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 교정 장치는 이 교정 장치가 상기 광 프로브와 광 통신하도록 위치하는 경우 주변 광이 상기 광 프로브에 도달하는 것을 실질적으로 차단하는 방법.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 교정 장치는 반사 재료를 포함하는 방법.
  13. 제10항에 있어서,
    상기 교정 장치는 벽을 갖는 챔버, 상기 벽의 적어도 일부 상에 배치된 형광 재료, 상기 벽의 적어도 일부 상에 배치된 반사 재료를 규정하는 하우징을 포함하며, 상기 하우징은 상기 챔버가 상기 광 프로브와 광 통신하도록 위치될 때 주변 광이 상기 광 프로브에 도달하는 것을 실질적으로 방지하도록 된 제1 단부를 갖는 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 챔버는 실질적으로 구형상을 갖는 방법.
  15. 제13항에 있어서,
    상기 챔버는 상기 교정 장치에 의해 방출되는 형광뿐만 아니라 상기 교정 장치에 의해 반사되는 광을 상기 광 프로브의 균일한 조명에 제공하는 단면을 갖는 방법.
  16. 제9항에 있어서,
    상기 분광 장치는 상기 판정된 조직 성질에 관한 정보를 전달하도록 된 조작자 디스플레이를 더 포함하며, 상기 디스플레이는 이 디스플레이가 2개의 각도 치수로 조절될 수 있도록 상기 장치에 장착되며, 상기 운영자 디스플레이는 조작자에 의한 스크린의 터치에 응답하여 조작자로부터 입력을 받아들이는 터치스크린을 포함하는 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 디스플레이는 조직을 상기 장치에 의해 샘플링하는 인간이 상기 디스플레이를 볼 수 없도록 조절될 수 있는 방법.
  18. 제9항에 있어서,
    상기 분광 장치는, 상기 광 프로브가 광을 팔뚝의 일부에 전달하도록 상기 광 프로브에 대해 인간의 팔을 위치시키도록 된 팔 위치 결정 요소를 더 포함하며, 상기 팔 위치 결정 요소는 주변 광이 상기 광 프로브에 의해 검출되는 것을 실질적으로 방지하는 방식으로 상기 팔뚝과 상기 광 프로브를 결합시키는 오목 형상을 갖는 방법.
  19. 제9항에 있어서,
    상기 분광 장치는, 상기 광 프로브가 광을 상기 팔뚝의 일부에 전달하도록 상기 광 프로브에 대해 인간의 팔을 위치시키도록 된 팔 위치 결정 요소를 더 포함하며, 상기 팔 위치 결정 요소는 실질적으로 불투명한 방법.
  20. 제9항에 있어서,
    상기 분광 장치는, 상기 광 프로브가 광을 상기 팔뚝의 일부에 전달하도록 상기 광 프로브에 대해 인간의 팔을 위치시키도록 된 팔 위치 결정 요소를 더 포함하며, 상기 광 프로브 근방의 상기 팔 위치 결정 요소의 일부는 블루, 퍼플, 그레이, 및 블랙으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 색을 갖는 방법.
  21. 제2항에 있어서,
    분광사진기는 고스트 이미지 및 미광이 실질적으로 없는 스펙트럼을 생성하도록 이루어진 방법.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 분광사진기는 배면 조명된 CCD 이미지 센서를 포함하는 방법.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 배면 조명된 CCD는 입사광의 축에 비수직으로 배향되는 방법.
  24. 제9항에 있어서,
    상기 분광사진기는 평면외 리트로우 분광사진기를 포함하는 방법.
  25. 제25항에 있어서,
    분광사진기는 정면 조명된 CCD 검출 요소를 포함하는 방법.
  26. 제24항에 있어서,
    상기 광 프로브는 이 광 프로브로부터의 광이 상기 분광사진기에 의해 수신되기 전에 광 파이프를 통과하도록 된 광 파이프를 포함하는 방법.
  27. 피검자의 CAC 값을 판정하거나, 피검자가 소정의 임계값보다 높은 임상적으로 중요한 CAC를 갖는지를 검출하는 방법으로서,
    상기 피검자의 피부의 일부의 고유 형광을 판정하는 단계;
    상기 피검자의 CAC 값을 판정하거나, 상기 고유 형광으로부터 피검자가 소정의 임계값보다 높은 임상적으로 유의한 CAC를 갖는지를 검출하는 단계를 포함하는 방법.
  28. 제27항에 있어서,
    상기 고유 형광을 판정하는 단계는 복수의 파장 각각에서 상기 피부의 고유 형광의 합을 판정하는 단계를 포함하는 방법.
  29. 제28항에 있어서,
    상기 CAC 값을 판정하거나, 상기 임상적으로 유의한 CAC를 검출하는 단계는 CAC를 고유 형광, 및 피검자 연령, 성별, 인종, 진단된 제1형 또는 제2형 당뇨, 피부 톤(형광 방출 대역에 걸쳐 피부 반사율의 합에 의해 정량화되는 바와 같음), 흡연(즉 현재 흡연자, 금연자 대 흡연 무경험자, 담배 소비량 또는 현재의 흡연자의 흡연 지속 기간), 신장 기능(추정되는 사구체 여과 속도, 알부민 배설비), 허리 둘레, 허리 대 힙 간의 비, BMI, 수축기 및/또는 이완기 혈압, 혈압약의 사용, 고혈압 진단, 지질 레벨, 콜레스테롤 약물(예를 들어 스타틴)의 사용, 공복 혈당 농도, 당화 헤모글로빈 농도(HbA1c), 평상시 혈당 농도, 포도당 농도 검사에 따른 혈당 농도, 프룩토사민, 1,5-안히드로-D-글루시톨, c-반응성 단백질, 염증의 다른 표지 또는 산화 스트레스의 표지(예를 들어 이소프로스탠스) 중 하나 이상의 합에 관련시키는 다변량 모델을 이용하는 단계를 포함하는 방법.
  30. 제29항에 있어서,
    상기 다변량 모델은 다중 선형 회귀, 부분 최소 자승 회귀, 주성분 회귀, 다변량 적응형 회귀 스플라인(MARS), 일반화 선형 모델(GLM) 및 서포트 벡터 회귀(SVR) 중 하나 이상을 이용하는 방법.
  31. 제29항에 있어서,
    상기 다변량 모델은 고유 형광, 및 피검자 연령, 성별, 인종, 진단된 제1형 또는 제2형 당뇨, 피부 톤(형광 방출 대역에 걸쳐 피부 반사율의 합에 의해 정량화되는 바와 같음), 흡연(즉 현재 흡연자, 금연자 대 흡연 무경험자, 담배 소비량 또는 현재의 흡연자의 흡연 지속 기간), 신장 기능(추정되는 사구체 여과 속도, 알부민 배설비), 허리 둘레, 허리 대 힙 간의 비, BMI, 수축기 및/또는 이완기 혈압, 혈압약의 사용, 고혈압 진단, 지질 레벨, 콜레스테롤 약물(예를 들어 스타틴) 이용, 공복 혈당 농도, 당화 헤모글로빈 농도(HbA1c), 평상시 혈당 농도, 포도당 농도 검사에 따른 혈당 농도, 프룩토사민, 1,5-안히드로-D-글루시톨, c-반응성 단백질, 염증의 다른 표지 또는 산화 스트레스의 표지(예를 들어 이소프로스탠스) 중 하나 이상을 포함하는 정보 벡터를 입력으로서 받아들이는 방법.
  32. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 다변량 모델은 다중 선형 회귀, 부분 최소 자승 회귀, 주성분 회귀, 다변량 적응형 회귀 스플라인(MARS), 일반화 선형 모델(GLM) 및 서포트 벡터 회귀(SVR) 중 하나 이상을 이용하는 방법.
  33. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    다변량 모델을 이용하는 단계는 피검자 성별, 피검자 연령, 피검자 인종, 또는 피검자 피부 톤 중 하나 이상에 기초해서 복수의 다변량 모델로부터 다변량 모델을 선택하는 단계를 포함하는 방법.
  34. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 다변량 모델을 이용하는 단계는 복수의 다변량 모델의 출력을 조합하는 단계(앙상블하는 단계로도 지칭됨)를 포함하는 방법.
  35. 진단 CAC 측정이 피검자를 위해 바람직한 지를 표시하는 방법으로서, 제27항 내지 제34항 중 어느 한 항에 기재된 방법이 임계값보다 높은 CAC를 지시하면 진단 측정이 바람직하다는 것을 지시하는 단계를 포함하는 방법.
  36. 실질적으로 기재된 것과 같은 방법 및 장치.
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