JP2014528917A - 作用持続期間が増大し、免疫原性が減少した操作されたポリペプチド - Google Patents
作用持続期間が増大し、免疫原性が減少した操作されたポリペプチド Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014528917A JP2014528917A JP2014520216A JP2014520216A JP2014528917A JP 2014528917 A JP2014528917 A JP 2014528917A JP 2014520216 A JP2014520216 A JP 2014520216A JP 2014520216 A JP2014520216 A JP 2014520216A JP 2014528917 A JP2014528917 A JP 2014528917A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- seq
- engineered polypeptide
- amino acid
- polypeptide according
- acid sequence
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 650
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 618
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 title claims abstract description 595
- 230000009471 action Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 title claims description 17
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 title description 18
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 title description 7
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 claims abstract description 296
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 claims abstract description 217
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 claims abstract description 217
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 claims abstract description 217
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims abstract description 161
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims abstract description 161
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 147
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 114
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 79
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 32
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 25
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims abstract description 17
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010049287 Lipodystrophy acquired Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000006132 lipodystrophy Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000010390 abdominal obesity-metabolic syndrome 1 Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 claims abstract description 8
- 208000011661 metabolic syndrome X Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 205
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 188
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 161
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 156
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 claims description 99
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 claims description 99
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 67
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 65
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 59
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 58
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 54
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 52
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 50
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 47
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 45
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 37
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 34
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 34
- 101001063991 Homo sapiens Leptin Proteins 0.000 claims description 29
- 102000049953 human LEP Human genes 0.000 claims description 29
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 25
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 25
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 claims description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 24
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 23
- -1 carboxyethyl Chemical group 0.000 claims description 23
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 23
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 22
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 22
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 22
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 20
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 claims description 17
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 claims description 16
- NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N pramlintide acetate Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N 0.000 claims description 16
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 15
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 claims description 15
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 15
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 15
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 14
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 13
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 12
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 11
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 11
- 238000012217 deletion Methods 0.000 claims description 11
- 230000037430 deletion Effects 0.000 claims description 11
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 11
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 10
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 10
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 10
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims description 10
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 9
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 9
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 9
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 claims description 8
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 claims description 8
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 8
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 8
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 6
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 6
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 6
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 229960003611 pramlintide Drugs 0.000 claims description 6
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 6
- GDOZQTNZPCUARW-YFKPBYRVSA-N Gly-Gly-Glu Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O GDOZQTNZPCUARW-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 5
- 241000289371 Ornithorhynchus anatinus Species 0.000 claims description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 claims description 5
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 claims description 5
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 claims description 5
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 claims description 5
- 108010029667 pramlintide Proteins 0.000 claims description 5
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 claims description 5
- HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N (2s)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 4
- QITBQGJOXQYMOA-ZETCQYMHSA-N Gly-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN QITBQGJOXQYMOA-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 4
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 claims description 4
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 3
- SCCPDJAQCXWPTF-VKHMYHEASA-N Gly-Asp Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O SCCPDJAQCXWPTF-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 3
- IEFJWDNGDZAYNZ-BYPYZUCNSA-N Gly-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O IEFJWDNGDZAYNZ-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- UFPXDFOYHVEIPI-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Asp Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O UFPXDFOYHVEIPI-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 claims description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 3
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010062266 glycyl-glycyl-argininal Proteins 0.000 claims description 3
- 108010094020 polyglycine Proteins 0.000 claims description 3
- 229920000232 polyglycine polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 3
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000024188 Andala Species 0.000 claims description 2
- FTCGGKNCJZOPNB-WHFBIAKZSA-N Asn-Gly-Ser Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FTCGGKNCJZOPNB-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 2
- HQRHFUYMGCHHJS-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Arg Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N HQRHFUYMGCHHJS-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 2
- YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 2
- VPZXBVLAVMBEQI-VKHMYHEASA-N Glycyl-alanine Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 claims description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 claims description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 claims description 2
- 108010087782 poly(glycyl-alanyl) Proteins 0.000 claims description 2
- 229920001583 poly(oxyethylated polyols) Polymers 0.000 claims description 2
- 108010054442 polyalanine Proteins 0.000 claims description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- BIYXEUAFGLTAEM-WUJLRWPWSA-N Thr-Gly Chemical group C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O BIYXEUAFGLTAEM-WUJLRWPWSA-N 0.000 claims 3
- IPWKGIFRRBGCJO-IMJSIDKUSA-N Ala-Ser Chemical group C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O IPWKGIFRRBGCJO-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 abstract description 6
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 77
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 30
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 29
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 24
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 24
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 22
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 21
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 21
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 21
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 20
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 18
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 16
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 16
- 238000013461 design Methods 0.000 description 16
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 108700008455 metreleptin Proteins 0.000 description 15
- 229960000668 metreleptin Drugs 0.000 description 15
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 15
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 14
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 14
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 14
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 14
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 14
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 14
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 13
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 13
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 13
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 13
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 101001063890 Mus musculus Leptin Proteins 0.000 description 12
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 12
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 12
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 12
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 11
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 11
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 11
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 11
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 11
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 11
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 11
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 10
- 101001022386 Rattus norvegicus Leptin Proteins 0.000 description 10
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 10
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 9
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 9
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 9
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 9
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- SLYFITHISHUGLZ-LWZDQURMSA-N chembl2105635 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N1 SLYFITHISHUGLZ-LWZDQURMSA-N 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 108010007487 davalintide Proteins 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 7
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 7
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 7
- 241000894007 species Species 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 6
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 6
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 6
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 6
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 6
- 102100029100 Hematopoietic prostaglandin D synthase Human genes 0.000 description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 6
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 6
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 6
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 6
- 229950002572 davalintide Drugs 0.000 description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 6
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 201000011244 Acrocallosal syndrome Diseases 0.000 description 5
- 108010077805 Bacterial Proteins Proteins 0.000 description 5
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 101001081479 Homo sapiens Islet amyloid polypeptide Proteins 0.000 description 5
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 5
- 101001063992 Macaca mulatta Leptin Proteins 0.000 description 5
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 5
- 101001081470 Rattus norvegicus Islet amyloid polypeptide Proteins 0.000 description 5
- 208000019905 acrocephalosyndactyly Diseases 0.000 description 5
- 206010051895 acute chest syndrome Diseases 0.000 description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 5
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 5
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 102000007698 Alcohol dehydrogenase Human genes 0.000 description 4
- 108010021809 Alcohol dehydrogenase Proteins 0.000 description 4
- 101800001718 Amyloid-beta protein Proteins 0.000 description 4
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 4
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000235648 Pichia Species 0.000 description 4
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 4
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 4
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 101001129912 Bos taurus Leptin Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 3
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 3
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 3
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 3
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 3
- 101000741445 Homo sapiens Calcitonin Proteins 0.000 description 3
- 101000952234 Homo sapiens Sphingolipid delta(4)-desaturase DES1 Proteins 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 3
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 3
- 101710182846 Polyhedrin Proteins 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 102100037416 Sphingolipid delta(4)-desaturase DES1 Human genes 0.000 description 3
- 108700011201 Streptococcus IgG Fc-binding Proteins 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 3
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 3
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 3
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 3
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 3
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 3
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 3
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 3
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940045644 human calcitonin Drugs 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 3
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000011218 seed culture Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical group 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 3
- OYIFNHCXNCRBQI-UHFFFAOYSA-N 2-aminoadipic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC(O)=O OYIFNHCXNCRBQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDFMDVXONNIGBC-UHFFFAOYSA-N 2-aminoheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(N)C(O)=O RDFMDVXONNIGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010025188 Alcohol oxidase Proteins 0.000 description 2
- 241000201370 Autographa californica nucleopolyhedrovirus Species 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 102000004414 Calcitonin Gene-Related Peptide Human genes 0.000 description 2
- 108090000932 Calcitonin Gene-Related Peptide Proteins 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 101710084218 Master replication protein Proteins 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPIGGYHFMKJNKV-UHFFFAOYSA-N N-ethylglycine Chemical compound CC[NH2+]CC([O-])=O YPIGGYHFMKJNKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010065338 N-ethylglycine Proteins 0.000 description 2
- KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N N-methylisoleucine Chemical compound CCC(C)C(NC)C(O)=O KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 101710112083 Para-Rep C1 Proteins 0.000 description 2
- 101710112078 Para-Rep C2 Proteins 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- 102100022881 Rab proteins geranylgeranyltransferase component A 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000256251 Spodoptera frugiperda Species 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 2
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000723873 Tobacco mosaic virus Species 0.000 description 2
- 101710119887 Trans-acting factor B Proteins 0.000 description 2
- 101710119961 Trans-acting factor C Proteins 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000005257 alkyl acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003277 amino acid sequence analysis Methods 0.000 description 2
- 108091005466 amylin receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- XQPRBTXUXXVTKB-UHFFFAOYSA-M caesium iodide Chemical compound [I-].[Cs+] XQPRBTXUXXVTKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 2
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001142 circular dichroism spectrum Methods 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 2
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 2
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 2
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 230000000869 mutational effect Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 235000021232 nutrient availability Nutrition 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 2
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 210000001202 rhombencephalon Anatomy 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 2
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 2
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- KYRUKRFVOACELK-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O KYRUKRFVOACELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJBUEDPLEOHJGE-UHFFFAOYSA-N (2R,3S)-3-Hydroxy-2-pyrolidinecarboxylic acid Natural products OC1CCNC1C(O)=O BJBUEDPLEOHJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBKVPJHMSUXZTA-MEJXFZFPSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-5-amino-2-[[2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetyl]amino]-5-oxopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C1=CNC=N1 SBKVPJHMSUXZTA-MEJXFZFPSA-N 0.000 description 1
- NMDDZEVVQDPECF-LURJTMIESA-N (2s)-2,7-diaminoheptanoic acid Chemical compound NCCCCC[C@H](N)C(O)=O NMDDZEVVQDPECF-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-SCSAIBSYSA-N (2s)-2-amino-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)[C@H](N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- VEVRNHHLCPGNDU-MUGJNUQGSA-N (2s)-2-amino-5-[1-[(5s)-5-amino-5-carboxypentyl]-3,5-bis[(3s)-3-amino-3-carboxypropyl]pyridin-1-ium-4-yl]pentanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCC[N+]1=CC(CC[C@H](N)C(O)=O)=C(CCC[C@H](N)C([O-])=O)C(CC[C@H](N)C(O)=O)=C1 VEVRNHHLCPGNDU-MUGJNUQGSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N (S)-azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHTPBGFVWWSHDL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloro-2-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(N=C=S)=C1 JHTPBGFVWWSHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXCHEKCRJQRVNG-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)CS(Cl)(=O)=O CXCHEKCRJQRVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLFJIALFLSDAQ-UHFFFAOYSA-N 2-(pentylazaniumyl)acetate Chemical compound CCCCCNCC(O)=O AHLFJIALFLSDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIJFSVSOQRSPAX-CEOVSRFSSA-N 2-aminoacetic acid;(2s)-2-amino-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound NCC(O)=O.OC[C@H](N)C(O)=O.OC[C@H](N)C(O)=O JIJFSVSOQRSPAX-CEOVSRFSSA-N 0.000 description 1
- XABCFXXGZPWJQP-UHFFFAOYSA-N 3-aminoadipic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CCC(O)=O XABCFXXGZPWJQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEAJXAZCGDWDGS-CNZCJKERSA-N 3-o-ethyl 5-o-methyl 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate;(3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 PEAJXAZCGDWDGS-CNZCJKERSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQXNEWQGGVUVQA-UHFFFAOYSA-N 8-aminooctanoic acid Chemical group NCCCCCCCC(O)=O UQXNEWQGGVUVQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000159 Abnormal loss of weight Diseases 0.000 description 1
- 108010024223 Adenine phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000004379 Adrenomedullin Human genes 0.000 description 1
- 101800004616 Adrenomedullin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229940127438 Amylin Agonists Drugs 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- 102100034798 CCAAT/enhancer-binding protein beta Human genes 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000701489 Cauliflower mosaic virus Species 0.000 description 1
- 239000005496 Chlorsulfuron Substances 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 101710094648 Coat protein Proteins 0.000 description 1
- 108700010070 Codon Usage Proteins 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 101150074155 DHFR gene Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 101100364969 Dictyostelium discoideum scai gene Proteins 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- 102100035102 E3 ubiquitin-protein ligase MYCBP2 Human genes 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 1
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000053187 Glucuronidase Human genes 0.000 description 1
- 108010060309 Glucuronidase Proteins 0.000 description 1
- 102100021181 Golgi phosphoprotein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241001622557 Hesperia Species 0.000 description 1
- 101000945963 Homo sapiens CCAAT/enhancer-binding protein beta Proteins 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 108010091358 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100029098 Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000032984 Intraoperative Complications Diseases 0.000 description 1
- 101150045458 KEX2 gene Proteins 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JUQLUIFNNFIIKC-YFKPBYRVSA-N L-2-aminopimelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCC(O)=O JUQLUIFNNFIIKC-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N L-Homoarginine Natural products OC(=O)C(N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N L-allo-Isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N L-homoarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N L-methionine (R)-S-oxide Chemical class C[S@@](=O)CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N 0.000 description 1
- UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N L-methionine sulfone Chemical class CS(=O)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N L-methionine sulphoxide Chemical class CS(=O)CCC(N)C(O)=O QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N L-prolinamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N L-thioproline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 1
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007987 MES buffer Substances 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010038049 Mating Factor Proteins 0.000 description 1
- 101100261636 Methanothermobacter marburgensis (strain ATCC BAA-927 / DSM 2133 / JCM 14651 / NBRC 100331 / OCM 82 / Marburg) trpB2 gene Proteins 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 101100364971 Mus musculus Scai gene Proteins 0.000 description 1
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 1
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- OLNLSTNFRUFTLM-UHFFFAOYSA-N N-ethylasparagine Chemical compound CCNC(C(O)=O)CC(N)=O OLNLSTNFRUFTLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 101150008132 NDE1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002274 Nalgene Polymers 0.000 description 1
- 241001045988 Neogene Species 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000770 Non-ST Elevated Myocardial Infarction Diseases 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006006 PEGylated Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 101100124346 Photorhabdus laumondii subsp. laumondii (strain DSM 15139 / CIP 105565 / TT01) hisCD gene Proteins 0.000 description 1
- 241000532838 Platypus Species 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710083689 Probable capsid protein Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101710162205 Protein ADM2 Proteins 0.000 description 1
- 102100032586 Protein ADM2 Human genes 0.000 description 1
- 108020005091 Replication Origin Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 239000012505 Superdex™ Substances 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 1
- 241000255985 Trichoplusia Species 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 1
- IXKSXJFAGXLQOQ-XISFHERQSA-N WHWLQLKPGQPMY Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C1=CNC=N1 IXKSXJFAGXLQOQ-XISFHERQSA-N 0.000 description 1
- 210000000579 abdominal fat Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- ULCUCJFASIJEOE-NPECTJMMSA-N adrenomedullin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ULCUCJFASIJEOE-NPECTJMMSA-N 0.000 description 1
- 238000011256 aggressive treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005258 alkyl aryl acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003016 alphascreen Methods 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010208 anthocyanin Nutrition 0.000 description 1
- 229930002877 anthocyanin Natural products 0.000 description 1
- 239000004410 anthocyanin Substances 0.000 description 1
- 150000004636 anthocyanins Chemical class 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940124693 antiobesity therapeutics Drugs 0.000 description 1
- 208000028922 artery disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 210000000467 autonomic pathway Anatomy 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 1
- 229940096699 bile acid sequestrants Drugs 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- LDVRMNJZLWXJPL-JKQNMTHDSA-N calcitonin (human synthetic) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CSSC1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 LDVRMNJZLWXJPL-JKQNMTHDSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000020934 caloric restriction Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 108091006116 chimeric peptides Proteins 0.000 description 1
- VJYIFXVZLXQVHO-UHFFFAOYSA-N chlorsulfuron Chemical compound COC1=NC(C)=NC(NC(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)Cl)=N1 VJYIFXVZLXQVHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 208000012696 congenital leptin deficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N cystamine Chemical compound CCSSCCN OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099500 cystamine Drugs 0.000 description 1
- 125000001295 dansyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=C2C([H])=C([H])C([H])=C(C2=C1[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEVRNHHLCPGNDU-MUGJNUQGSA-O desmosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCC[N+]1=CC(CC[C@H](N)C(O)=O)=C(CCC[C@H](N)C(O)=O)C(CC[C@H](N)C(O)=O)=C1 VEVRNHHLCPGNDU-MUGJNUQGSA-O 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 230000020595 eating behavior Effects 0.000 description 1
- 238000002635 electroconvulsive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 1
- 150000002190 fatty acyls Chemical group 0.000 description 1
- 230000004634 feeding behavior Effects 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 208000020694 gallbladder disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 1
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 101150113423 hisD gene Proteins 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 230000002706 hydrostatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- RGXCTRIQQODGIZ-UHFFFAOYSA-O isodesmosine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC[N+]1=CC(CCC(N)C(O)=O)=CC(CCC(N)C(O)=O)=C1CCCC(N)C(O)=O RGXCTRIQQODGIZ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- SFVVQRJOGUKCEG-UHFFFAOYSA-N isoechinatine Natural products C1CC(O)C2C(COC(=O)C(O)(C(C)O)C(C)C)=CCN21 SFVVQRJOGUKCEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N isopropyl beta-D-thiogalactopyranoside Chemical compound CC(C)S[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 102000005861 leptin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010019813 leptin receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004322 lipid homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000029226 lipidation Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 1
- XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M lithium acetate Chemical compound [Li+].CC([O-])=O XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229940056203 lovastatin / niacin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 238000007403 mPCR Methods 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000018984 mastication Effects 0.000 description 1
- 238000010077 mastication Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000006257 n-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000003880 negative regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 101150091879 neo gene Proteins 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000006286 nutrient intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 210000004777 protein coat Anatomy 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000029054 response to nutrient Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- 102220032359 rs104895271 Human genes 0.000 description 1
- 239000012146 running buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006152 selective media Substances 0.000 description 1
- 125000001554 selenocysteine group Chemical group [H][Se]C([H])([H])C(N([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000028201 sequestering of triglyceride Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011537 solubilization buffer Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000010473 stable expression Effects 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000011191 terminal modification Methods 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-WHFBIAKZSA-N threo-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012090 tissue culture technique Methods 0.000 description 1
- 230000008280 toxic mechanism Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- BJBUEDPLEOHJGE-IMJSIDKUSA-N trans-3-hydroxy-L-proline Chemical compound O[C@H]1CC[NH2+][C@@H]1C([O-])=O BJBUEDPLEOHJGE-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 101150081616 trpB gene Proteins 0.000 description 1
- 101150111232 trpB-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- SFVVQRJOGUKCEG-OPQSFPLASA-N β-MSH Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H]2C(COC(=O)[C@@](O)([C@@H](C)O)C(C)C)=CCN21 SFVVQRJOGUKCEG-OPQSFPLASA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/5759—Products of obesity genes, e.g. leptin, obese (OB), tub, fat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/2264—Obesity-gene products, e.g. leptin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/195—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
- C07K14/315—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Streptococcus (G), e.g. Enterococci
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/31—Fusion polypeptide fusions, other than Fc, for prolonged plasma life, e.g. albumin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/70—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
Abstract
Description
本願は、EFS−Webを介してASCII形式で提出された配列表を含有し、参照によりその全文が本明細書に組み込まれる。2012年7月3日に作製された前記ASCIIコピーは、1320USPR.txtと名づけられ、450,377バイトの大きさである。
「肥満症」および「過体重」とは、普通に予測されるものよりも多い体重を有する哺乳類を指し、例えば、外見、当技術分野で公知の肥満度指数(BMI)、ウエストとヒップ周りの比率、皮下脂肪厚、ウエスト周りなどによって決定され得る。疾病管理予防センター(Centers for Disease Control and Prevention)(CDC)は、過体重を、25〜29.9のBMIを有する成人ヒトとして定義しており;肥満を、30以上のBMIを有する成人ヒトとして定義している。肥満症の決定のためにはさらなる測定基準が存在する。例えば、CDCは、1.0より大きいウエストとヒップの比率を有するヒトは過体重であると述べている。
第1の態様において、アルブミン結合ドメイン(ABD)ポリペプチドと、少なくとも1種のポリペプチドホルモンドメイン(HD1)とを含む操作されたポリペプチド化合物が提供される。用語「アルブミン結合ドメイン」、「ABD」などは、本明細書に記載されようなアルブミンと結合できるポリペプチドを指す。用語「ホルモンドメイン」、「ホルモンドメインポリペプチド」などは、対象において生物学的応答を誘発できるポリペプチドを指す。例示的ホルモンドメインとして、それだけには限らないが、レプチン、レプチンの類似体またはその活性断片が挙げられるが、PEG化誘導体などのレプチン誘導体であってもよい。
VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHT-Xaa-SVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLESLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLQQLDLSPGC、(配列中、位置28のXaaは、Qであるか、または存在しない)(配列番号1)。
VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSAKQRVTGLDFIPGLHPILSLSKMDQTLAVYQQVLTSLPSQNVLQIANDLENLRDLLHLLAFSKSCSLPQTSGLQKPESLDGVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDVSPEC(配列番号143)。
VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTSVSAKQRVTGLDFIPGLHPILSLSKMDQTLAVYQQVLTSLPSQNVLQIANDLENLRDLLHLLAFSKSCSLPQTSGLQKPESLDGVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDVSPEC(配列番号144)。
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHT-Xaa-SVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLESLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLQQLDLSPGC、(配列中、位置29のXaaは、Qであるか、または存在しない)(配列番号2)。
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSAKQRVTGLDFIPGLHPILSLSKMDQTLAVYQQVLTSLPSQNVLQIANDLENLRDLLHLLAFSKSCSLPQTSGLQKPESLDGVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDVSPEC(配列番号145)。
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTSVSAKQRVTGLDFIPGLHPILSLSKMDQTLAVYQQVLTSLPSQNVLQIANDLENLRDLLHLLAFSKSCSLPQTSGLQKPESLDGVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDVSPEC(配列番号146)。
VPIWRVQDDTKTLIKTIVTRISDISHMQSVSSKQRVTGLDFIPGLHPVLSLSKMDQTLAIYQQILTSLPSRNVIQISNDLENLRDLLHLLASSKSCPLPQARALETLESLGGVLEASLYSTEVVALSRLQGALQDMLRQLDLSPGC(配列番号3)。
MVPIWRVQDDTKTLIKTIVTRISDISHMQSVSSKQRVTGLDFIPGLHPVLSLSKMDQTLAIYQQILTSLPSRNVIQISNDLENLRDLLHLLASSKSCPLPQARALETLESLGGVLEASLYSTEVVALSRLQGALQDMLRQLDLSPGC(配列番号4)。
VPICKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHT-Xaa-SVSSKQRVTGLDFIPGLHPLLSLSKMDQTLAIYQQILTSLPSRNVVQISNDLENLRDLLHLLAASKSCPLPQVRALESLESLGVVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDMLRQLDLSPGC、(配列中、位置28のXaaは、Qであるか、または存在しない)(配列番号5)。
MVPICKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHT-Xaa-SVSSKQRVTGLDFIPGLHPLLSLSKMDQTLAIYQQILTSLPSRNVVQISNDLENLRDLLHLLAASKSCPLPQVRALESLESLGVVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDMLRQLDLSPGC、(配列中、位置29のXaaは、Qであるか、または存在しない)(配列番号6)。
MHWGTLCGFLWLWPYLFYVQAVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC(配列番号7)
VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISH-Xaa-Xaa-SVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC、(配列中、位置27のXaaは、TまたはAであり;位置28のXaaは、Qであるか、または存在しない)(配列番号8)。
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISH-Xaa-Xaa-SVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC、(配列中、位置28のXaaは、TまたはAであり;位置29のXaaは、Qであるか、または存在しない)(配列番号9)。
VPIQKVQSDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQRVTGLDFIPGLHPVLTLSQMDQTLAIYQQILINLPSRNVIQISNDLENLRDLLHLLAFSKSCHLPLASGLETLESLGDVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC(配列番号10)。
MVPIQKVQSDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQRVTGLDFIPGLHPVLTLSQMDQTLAIYQQILINLPSRNVIQISNDLENLRDLLHLLAFSKSCHLPLASGLETLESLGDVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC(配列番号11)。
VPIHKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSARQRVTGLDFIPGLHPILSLSKMDQTLAVYQQILTSLPSQNVLQIAHDLENLRDLLHLLAFSKSCSLPQTRGLQKPESLDGVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDLSPEC(配列番号12)。
MVPIHKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSARQRVTGLDFIPGLHPILSLSKMDQTLAVYQQILTSLPSQNVLQIAHDLENLRDLLHLLAFSKSCSLPQTRGLQKPESLDGVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDLSPEC(配列番号13)。
ISIEKIQADTKTLTKTIITRIIQLSTQNGVSTDQRVSGLDFIPGNQQFQNLADMDQTLAVYQQILSSLPMPDRTQISNDLENLRSLFALLATLKNCPFTRSDGLDTMEIWGGIVEESLYSTEVVTLDRLRKSLKNIEKQLDHIQG(配列番号14)。
MRCILLYGFLCVWQHLYYSHPISIEKIQADTKTLTKTIITRIIQLSTQNGVSTDQRVSGLDFIPGNQQFQNLADMDQTLAVYQQILSSLPMPDRTQISNDLENLRSLFALLATLKNCPFTRSDGLDTMEIWGGIVEESLYSTEVVTLDRLRKSLKNIEKQLDHIQG(配列番号15)。
VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC(配列番号16)。
VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHAQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC(配列番号17)。
VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC(配列番号18)。
VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHASVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC(配列番号19)。
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC(配列番号20)。
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHAQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC(配列番号21)。
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC(配列番号22)。
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHASVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC(配列番号23)。
PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号24)。
PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号25)。
PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号26)。
MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号27)。
MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号28)。
MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号29)。
PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC(配列番号680)
MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC(配列番号30)
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLQQLDLSPGC(配列番号31)。
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQICNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC(配列番号32);これに、位置78のシステイン残基を介して20キロダルトン(kDa)PEG部分が付いている。
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLEFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLESLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLQQLDLSPGC(配列番号33)。
D41E、H98S、W101Q、D109E、G113E、M137I、W139QおよびG146E: MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLEFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCSLPQASGLETLESLGEVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDLSPEC(配列番号664)。
H98S、W101Q、A102T、G113E、M137I、W139Q、およびG146E:
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCSLPQASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDLSPEC(配列番号665)。
H98S、W101Q、G113E、M137I、W139Q、およびG146E:
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCSLPQASGLETLDSLGEVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDLSPEC(配列番号666)。
W101Q、G113E、M137I、W139Q、およびG146E:
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLDSLGEVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDLSPEC(配列番号667)。
H98S、W101Q、M137I、W139Q、およびG146E:
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCSLPQASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDLSPEC(配列番号668)。
W101Q、G113E、M137I、W139Q、L143V、およびG146E:
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLDSLGEVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDVSPEC(配列番号669)。
H98S、W101Q、A102T、M137I、W139Q、およびG146E:
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCSLPQTSGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDLSPEC(配列番号670)。
H98S、W101Q、D109E、G113E、およびG146E:
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCSLPQASGLETLESLGEVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPEC(配列番号671)。
W101Q、M137I、W139Q、およびG146E:
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDLSPEC(配列番号672)。
W101Q、M137I、W139Q、L143V、およびG146E:
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDVSPEC(配列番号673)。
H98S、W101Q、A102T、M137I、W139Q、L143V、およびG146E:
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCSLPQTSGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDVSPEC(配列番号674)。
H98S、W101Q、A102T、G113E、およびG146E:
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCSLPQTSGLETLDSLGEVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPEC(配列番号675)。
W101Q、G113E、およびW139Q:
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLDSLGEVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLQQLDLSPGC(配列番号676)。
W101Q、G113E、W139Q、およびG146E:
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLDSLGEVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLQQLDLSPEC(配列番号677)。
式(i)
LA X3 AK X6 X7 AN X10 ELD X14 YGVSDF YKRLI X26 KAKT VEGVEALK X39 X40 IL X43 X44 LP(配列番号300)
(配列中、各々独立に、
X3は、E、S、QおよびCから選択され;
X6は、E、SおよびCから選択され;
X7は、AおよびSから選択され;
X10は、A、SおよびRから選択され;
X14は、A、S、CおよびKから選択され;
X26は、DおよびEから選択され;
X39は、DおよびEから選択され;
X40は、AおよびEから選択され;
X43は、AおよびKから選択され;
X44は、A、SおよびEから選択され;
位置45のロイシンは、存在するか、または存在せず;
位置46のプロリンは、存在するか、または存在しない)および
式(ii)(i)において定義される配列と少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列
(ただし、X7は、L、EまたはDではないか;
または代わりに、
アミノ酸配列は、PCT公開出願番号WO2009/016043において定義されるような以下の配列:
LAEAK Xa Xb A Xc Xd EL Xe KY GVSD X5 YK X8 X9 I X11 X12 A X14 TVEGV X20 AL X23 X24 X25 ILAALP(配列番号679)
によって定義されず、配列中、
互いに独立して、
Xaは、VおよびEから選択され;
Xbは、L、EおよびDから選択され;
Xcは、N、LおよびIから選択され;
Xdは、RおよびKから選択され;
Xeは、DおよびKから選択され;
X5は、YおよびFから選択され;
X8は、N、RおよびSから選択され;
X9は、V、I、L、M、FおよびYから選択され;
X11は、N、S、EおよびDから選択され;
X12は、R、KおよびNから選択され;
X14は、KおよびRから選択され;
X20は、D、N、Q、E、H、S、RおよびKから選択され;
X23は、K、IおよびTから選択され;
X24は、A、S、T、G、H、LおよびDから選択され;
X25は、H、EおよびDから選択される)。
式(iii)
LA X3 AK X6 X7 AN X10 ELD X14 YGVSDF YKRLIDKAKT VEGVEALKDA ILAALP(配列番号678)
(配列中、互いに独立して、
X3は、E、S、QおよびCから選択され;
X6は、E、SおよびCから選択され;
X7は、AおよびSから選択され;
X10は、A、SおよびRから選択され;
X14は、A、S、CおよびKから選択され;
位置45のロイシンは、存在するか、または存在せず;
位置46のプロリンは、存在するか、または存在しない)および
式(iv)(iii)において定義される配列と少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列
(ただし、X7は、L、EまたはDではないか;
または代わりに、
アミノ酸配列は、PCT公開出願番号WO2009/016043において定義されるような以下の配列:
LAEAK Xa Xb A Xc Xd EL Xe KY GVSD X5 YK X8 X9 I X11 X12 A X14 TVEGV X20 AL X23 X24 X25 ILAALP(配列番号679)
によって定義されず、配列中、
互いに独立して、
Xaは、VおよびEから選択され;
Xbは、L、EおよびDから選択され;
Xcは、N、LおよびIから選択され;
Xdは、RおよびKから選択され;
Xeは、DおよびKから選択され;
X5は、YおよびFから選択され;
X8は、N、RおよびSから選択され;
X9は、V、I、L、M、FおよびYから選択され;
X11は、N、S、EおよびDから選択され;
X12は、R、KおよびNから選択され;
X14は、KおよびRから選択され;
X20は、D、N、Q、E、H、S、RおよびKから選択され;
X23は、K、IおよびTから選択され;
X24は、A、S、T、G、H、LおよびDから選択され;
X25は、H、EおよびDから選択される)
から選択されたABDアミノ酸配列を含み得る。
LAEAKEAANAELDSYGVSDFYKRLIDKAKTVEGVEALKDAILAALP(配列番号313)、
および
SLAEAKEAANAELDSYGVSDFYKRLIDKAKTVEGVEALKDAILAALP(配列番号500)およびGSLAEAKEAANAELDSYGVSDFYKRLIDKAKTVEGVEALKDAILAALP(配列番号463;PEP07986)を含めたそのN末端が伸長されたABD配列形態を含む。位置2のセリンは、配列をキャップしており、この位置にグリシンまたはアラニンを有することと比較してTmをおよそ2℃上げている。
LAEAKEAANAELDCYGVSDFYKRLIDKAKTVEGVEALKDAILAALPG(配列番号501)および
SLAEAKEAANAELDCYGVSDFYKRLIDKAKTVEGVEALKDAILAALPG(配列番号502)およびGSLAEAKEAANAELDCYGVSDFYKRLIDKAKTVEGVEALKDAILAALPG(配列番号448;PEP08185)を含めたそのN末端が伸長されたABD配列形態を含む。
アルブミン半減期(日)=3.75*体重(kg)0.368。
(a)アミノ酸98〜146
(b)アミノ酸1〜32
(c)アミノ酸40〜116
(d)アミノ酸1〜99および(接続された)112〜146
(e)アミノ酸99と112の間に位置するアミノ酸100〜111のうちの1個または複数を有するアミノ酸1〜99および(接続された)112〜146。
(a)異なるアミノ酸が、以下の位置:4、32、33、35、50、64、68、71、74、77、78、89、97、100、102、105、106、107、108、111、112、118、136、138、142および145のうち1つまたは複数で置換されており、同じ番号付けを保持する(位置28にグルタミニル残基がない場合であっても)、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号143、配列番号144、配列番号145、配列番号146、配列番号664、配列番号665、配列番号666、配列番号667、配列番号668、配列番号669、配列番号670、配列番号671、配列番号672、配列番号673、配列番号674、配列番号675、配列番号676、および配列番号677からなる群から選択されるレプチンのアミノ酸配列1〜146;
(b)位置28のグルタミニル残基が存在しない下位区分(a)のアミノ酸配列;
(c)メチオニル残基が、N末端に付加されている下位区分(a)または(b)のアミノ酸配列;
(d)(i)アミノ酸98〜146;
(ii)アミノ酸1〜32;
(iii)アミノ酸40〜116;
(iv)アミノ酸1〜99および112〜146;
(v)アミノ酸100〜111のうち1個または複数が、アミノ酸99から112の間に入っている、アミノ酸1〜99および112〜146;ならびに
(vi)アミノ酸100、102、105、106、107、108、111、118、136、138、142および145のうち1個または複数が、別のアミノ酸で置換されている、下位区分(i)のアミノ酸配列;
(vii)アミノ酸4、8および32のうち1個または複数が、別のアミノ酸で置換されている、下位区分(ii)のアミノ酸配列;
(viii)アミノ酸50、53、60、64、66、67、68、71、74、77、78、89、97、100、102、105、106、107、108、111および112のうち1個または複数が、別のアミノ酸で置換されている、下位区分(iii)のアミノ酸配列;
(ix)アミノ酸4、8、32、33、35、48、50、53、60、64、66、67、68、71、74、77、78、89、97、112、118、136、138、142および145のうち1個または複数が、別のアミノ酸で置換されている、下位区分(iv)のアミノ酸配列;ならびに
(x)アミノ酸4、32、33、35、50、64、68、71、74、77、78、89、97、100、102、105、106、107、108、111、118、136、138、142および145のうち1個または複数が、別のアミノ酸で置換されている、下位区分(v)のアミノ酸配列;
(xi)N末端にメチオニンが付加されている、下位区分(i)〜(x)のいずれかのレプチン、
(e)化学部分が付いている、下位区分(a)から(e)のいずれかのレプチン、
(f)前記化学部分が水溶性ポリマー部分である、下位区分(g)のレプチン、
(g)前記水溶性ポリマー部分がポリエチレングリコールである、下位区分(f)のレプチン、
(h)前記水溶性ポリマー部分がポリアミノ酸部分である、下位区分(f)のレプチン、および
(i)前記部分が前記タンパク質部分のN末端のみに付いている、下位区分(e)から(h)のいずれか1種のレプチン
から選択される、上記のようなレプチン、レプチン類似体、レプチン活性断片またはレプチン誘導体を含む操作されたポリペプチドを包含する。
コンストラクトの設計。本明細書に記載された操作されたポリペプチドは、アミノ酸レベルで設計され得る。次いで、これらの配列は、当技術分野で公知のさまざまなソフトウェア製品を使用して、例えば、タンパク質発現、コドン最適化、制限部位含量に基づいて、ヌクレオチド配列が、所望の発現宿主にとって最適化されるように逆翻訳され得る。例えば、ヌクレオチド配列は、タンパク質発現に基づいて、および制限部位含量について、大腸菌(E.coli)にとって最適化され得る。対象とするヌクレオチド配列に基づいて、当技術分野で公知の多段階PCRのために重複するオリゴヌクレオチドが、提供され得る。これらのオリゴヌクレオチドは、対象とするタンパク質をコードするcDNAを構築するための当技術分野で周知の条件下で多重PCR反応において使用され得る。一例については、1×Amplitaqバッファー、1.3mM MgCl2、200uM dNTP、4U Amplitaq Gold、0.2uMの各プライマー(AmpliTaq Gold、ABI)であり、サイクリングパラメータ:(94C:30秒、58C:1分、72C:1分)、35サイクルを用いる。
適応症。さまざまな疾患および障害が、本明細書に記載されたポリペプチド化合物および方法によって有益に治療されると考慮される。
本明細書に記載された操作されたポリペプチドを製造およびアッセイする方法は、一般に、当業者に利用可能である。さらに、特定の方法は、本明細書に、ならびに参照により、このさらなる目的のために本明細書に組み込まれる、本明細書に引用された特許公報およびその他の参考文献に記載されている。
一態様では、本明細書に記載された化合物を、医薬上許容される賦形剤(例えば、担体)と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。本明細書において、用語「医薬上許容される担体」とは、医薬賦形剤、例えば、活性剤と有害に反応しない、腸内または非経口適用に適した医薬上、生理学上許容される有機または無機担体物質を指す。適した医薬上許容される担体として、水、塩溶液(例えば、リンガー溶液など)、アルコール、オイル、ゼラチンおよびラクトース、アミロースまたはデンプンなどの炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチセルロース(methycellulose)およびポリビニルピロリジンが挙げられる。このような調製物は滅菌され得、必要に応じて、本発明の化合物と有害に反応しない滑沢剤、保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、バッファー、着色料および/または芳香族物質などといった補助剤と混合され得る。
本明細書に記載された操作されたポリペプチドは、対象に、単独で投与され得るか、または同時投与され得る。同時投与は、化合物の、個別のまたは組合せ(2種以上の化合物)での同時の投与または逐次投与を含むものとする。例えば、肥満症は、レプチン(例えば、メトレレプチン)および特定のその他の抗肥満症化合物を含む併用療法で有益に治療され得ることがわかっている。例えば、米国公開出願第2008/0207512号を参照のこと。したがって、ABDおよびレプチンを含む本明細書に記載された操作されたポリペプチドは、肥満症の治療にとって有用であり得る。あるいは、有する個々の操作されたポリペプチドは、エクセナチドまたはリラグルチドなどのその他の抗肥満症剤と同時投与され得る。
ラットアミリン:KCNTATCATQRLANFLVRSSNNLGPVLPPTNVGSNTY(配列番号108);
ヒトアミリン:KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY(配列番号109);
プラムリンチド:KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY(配列番号110)。
ヒトカルシトニン:CGNLSTCMLGTYTQDFNKFHTFPQTAIGVGAP(配列番号111);
サケカルシトニン:CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP(配列番号112);
ダバリンチド:KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY(配列番号113)。
X’-Xaa1-Cys2-Asn3-Thr4-Ala5-Thr6-Cys7-Ala8-Thr9-Gln10-Arg11-Leu12-Ala13-Asn14-Phe15-Leu16-Val17-His18-Ser19-Ser20- Xaa21-Asn22-Phe23- Xaa24- Xaa25- Xaa26- Xaa27- Xaa28- Xaa29-Thr30- Xaa31-Val32-Gly33-Ser34-Asn35-Thr36-Tyr37-X(配列番号800) (I)。
式(I)中、X’は、水素、N末端キャッピング基または持続期間増強部分とのリンカーである。Xaa1は、Lysまたは結合であり、Xaa21は、Lys、CysまたはAsnであり、Xaa24は、Lys、CysまたはGlyであり、Xaa25は、Lys、CysまたはProであり、Xaa26は、Lys、CysまたはIleであり、Xaa27は、Lys、CysまたはLeuであり、Xaa28は、Lys、CysまたはProであり、Xaa29は、Lys、CysまたはProであり、Xaa31は、Lys、CysまたはAsnである。さらに、式(I)に関して、変数Xは、C末端官能性(例えば、C末端キャップ)を表す。Xは、置換または非置換アミノ、置換または非置換アルキルアミノ、置換または非置換ジアルキルアミノ、置換または非置換シクロアルキルアミノ、置換または非置換アリールアミノ、置換または非置換アラルキルアミノ、置換または非置換アルキルオキシ、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アラルキルオキシまたはヒドロキシルである。式(I)の残基1〜37の配列を有するポリペプチド成分のC末端が、官能性Xでキャップされている場合には、Xは、好ましくは、アミンであり、それによって、C末端アミドを形成する。いくつかの実施形態では、式(I)の残基1〜37のアミノ酸の最大5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%またはさらに50%が、式(I)のポリペプチド成分において欠失されるか、または置換される。いくつかの実施形態では、アミリン類似体成分は、式(I)に示されるアミノ酸配列に対して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15またはさらに16のアミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、アミリン類似体は、式(I)のアミノ酸配列の残基1〜37に関して定義された配列同一性を有する配列を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されたアミリン類似体(analgo)と式(I)の残基1〜37の間の配列同一性は、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%またはさらに高い。いくつかの実施形態では、式(I)の残基1〜37に示されるアミノ酸のうち最大50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、5%またはさらに少ないものが、欠失され得るか、または異なるアミノ酸で置換され得る。いくつかの実施形態では、配列同一性は、範囲75%〜100%内にある。いくつかの実施形態では、配列同一性は、範囲75%〜90%内にある。いくつかの実施形態では、配列同一性は、範囲80%〜90%内にある。いくつかの実施形態では、配列同一性は、少なくとも75%である。いくつかの実施形態では、アミリン類似体は、式(I)の残基1〜37の配列を有する。
本発明の医薬化合物は、Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martinに開示されるものなどの従来の技術に従って、医薬上許容される担体または希釈剤ならびに任意のその他の公知のアジュバントおよび賦形剤を用いて製剤され得る。Wang et al. (1988) J. of Parenteral Sci. and Tech., Technical Report No. 10, Supp. 42:2 Sも参照のこと。
本明細書において提供される医薬組成物は、有効成分が、治療上有効な量で、すなわち、その意図される目的を達成するのに有効な量で含有される組成物を含む。特定の適用にとって有効な実際の量は、とりわけ、治療される状態に応じて変わる。例えば、糖尿病を治療する方法において投与される場合には、このような組成物は、所望の結果(例えば、対象において空腹時血糖を低下させること)を達成するのに有効な有効成分の量を含有する。肥満症を治療するための方法において投与される場合には、このような組成物は、所望の結果(例えば、体重の減少)を達成するのに有効な有効成分の量を含有する。
特定の化合物の毒性および治療的効果間の比は、その治療係数であり、LD50(集団の50%において致死的な化合物の量)とED50(集団の50%において有効な化合物の量)の間の比として表され得る。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイおよび/または動物研究から得られた治療係数データは、ヒトにおいて使用するための投与量の範囲の処方において使用され得る。このような化合物の投与量は、毒性がほとんどないか、または全くないED50を含む血漿濃度の範囲内にあることが好ましい。投与量は、使用される剤形および利用される投与経路に応じてこの範囲内で変わり得る。例えば Fingl et al., In: THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, Ch.1, p.l, 1975を参照のこと。正確な処方、投与経路および投与量は、患者の状態および化合物が使用される特定の方法を考慮して個々の医師によって選択され得る。
アルブミン結合ポリペプチドのクローニング、発現、精製および特性決定。
この実施例では、そのアミノ酸配列が図1に示されている8種の異なるアルブミン結合ポリペプチド、PEP07913(配列番号453)、PEP07912(配列番号456)、PEP07914(配列番号458)、PEP07968(すなわち、PEP07911、配列番号459とコンジュゲートしているDOTA)、PEP06923(配列番号454)、PEP07271(配列番号455)、PEP07554(配列番号456)およびPEP07844(配列番号461)をクローニングし、精製し、特性決定した。
アルブミン結合ポリペプチド変異体のクローニング
コンストラクトを配列決定することによって検証した後、ベクターDNAを精製し、発現宿主、典型的には、BL21(DE3)に形質転換した。シングルコロニーを選択して、4mlのLB培地中で約6時間種培養を増殖させた。
アルブミン結合ポリペプチド変異体を、N末端MGSS伸長(配列番号36として開示される「MGSS」)またはN末端His6−タグ(配列番号34)とそれに続くTEV−プロテアーゼ認識部位およびグリシン残基のいずれかを有する大腸菌BL21(DE3)において発現させた。各アルブミン結合ポリペプチド変異体のコロニーを使用して、カナマイシンを50μg/mlの濃度に補給した、4mlのTSB+YE培地に播種した。培養物を、37℃でおよそ5時間増殖させた。パラレルバイオリアクター(Greta system,Belach Bioteknik AB)において、各培養物から得られた3mlを使用して、カナマイシンを50μg/mlの濃度に補給した800mlのTSB+YEに播種した。培養を、800ml/分のエアレーションおよび撹拌プロフィールを用い、37℃で実施して、2のOD600まで30%を上回る溶存酸素レベルを維持し、続いて、IPTGを0.5mMの終濃度に添加した。培養を5時間継続し、その後、培養物を10℃に冷却し、エアレーションを停止し、撹拌を300rpmに低下させた。遠心分離(15600×g、4℃、20分)によって細胞ペレットを回収し、精製まで、−20℃で保存した。
可溶性ヘキサヒスチジンタグのついた(配列番号34)ポリペプチドPEP07913(配列番号453)、PEP07912(配列番号456)、PEP07914(配列番号458)およびPEP07968(配列番号459)を有する凍結細胞ペレットを、35mlの結合バッファー(20mMリン酸ナトリウム、0.5M NaCl、20mMイミダゾール、pH7.4)に懸濁し、1000Uのベンゾナーゼ(登録商標)(1.01654.001、Merck)を添加し、超音波処理によって破壊した。各ポリペプチドについて、超音波処理した懸濁液を遠心分離(1時間、37000×g、4℃)によって清澄化し、上清をHis GraviTrapTMカラム(11−0033−99、GE Healthcare)にロードした。カラムを10mlの洗浄バッファー(20mMリン酸ナトリウム、0.5M NaCl、60mMイミダゾール、pH7.4)で洗浄し、その後、3mlの溶出バッファー(20mMリン酸ナトリウム、0.5M NaCl、0.5Mイミダゾール、pH7.4)を用いてポリペプチドを溶出した。バッファーを、PD−10脱塩カラム(17−0851−01、GE Healthcare)を使用して切断バッファー(50mM Tris−HCl、150mM NaCl、pH8)に交換した。280nmでの吸光度を測定することによって、ポリペプチド生成物の量を決定し、その後、DTTを5mMの終濃度に添加した。切断バッファーに、His6タグをつけた(配列番号34)TEVプロテアーゼをポリペプチド生成物に対して1:10の質量比で添加した。切断を、4℃、緩徐な混合下で一晩実施した。切断混合物にイミダゾールを20mMの濃度に添加し、その後、混合物をHis GraviTrapTMカラム(11−0033−99、GE Healthcare)にロードし、切断されたHis6タグ(配列番号34)、His6−タグのついた(配列番号34)TEVプロテアーゼおよびHis6タグのついた(配列番号34)未切断生成物を回収した。
可溶性アルブミン結合ポリペプチド変異体PEP06923(配列番号454)、PEP07271(配列番号455)、PEP07554(配列番号456)およびPEP07844(配列番号461)を有する凍結細胞ペレットを20mM Tris−HCl、pH8に懸濁し、超音波処理によって破壊した。各ポリペプチド変異体について、超音波処理された懸濁液を遠心分離(30分、32000×g、4℃)によって清澄化し、上清をHSA−セファロースカラム(GE Healthcare)上にロードした。TST−バッファー(25mM Tris−HCl、1mM EDTA、200mM NaCl、0.05% Tween20、pH8.0)、続いて、5mM NH4Ac、pH5.5を用いて洗浄した後、0.5M HAc、pH3.2を用いて結合しているアルブミン結合ポリペプチド変異体を溶出した。
濃度は、NanoDrop(登録商標)ND−1000分光光度計を使用して、280nmの吸光度を測定することによって評価した。SDS−PAGEおよびLC−MSを用いてタンパク質をさらに分析した。
アルブミン結合ポリペプチド変異体の発現レベルは、10〜30mgの生成物/1gの細胞ペレットであると、SDS−PAGE分析から推定された。
アルブミン結合ポリペプチドの親和性決定。
この実施例では、実施例1において合成または発現および精製された、PEP06923(配列番号454)、PEP07271(配列番号455)、PEP07844(配列番号461)、PEP07912(配列番号457)、PEP07913(配列番号453)、PEP07914(配列番号458)およびPEP07968、(すなわち、PEP07911、配列番号459とコンジュゲートしているDOTA)を、Biacore機器を使用して、ヒト血清アルブミン(HSA)に対する親和性について特性決定した。PEP07913は、N末端グリシン残基が付加されたG148−GA3のアミノ酸配列と対応するのに対し、PEP07271、PEP07844、PEP07912、PEP07914およびPEP07968は、種々のN末端アミノ酸が付加された、PP001(配列番号301)、PP043(配列番号343)、PP007(配列番号307)、PP013(配列番号313)およびPP037(配列番号337)のアルブミン結合ポリペプチドに対応する。
Biacore2000機器(GE Healthcare)でのバイオセンサー分析を、製造業者の推奨に従って、CM−5チップ(研究等級;Biacore)の表面のカルボキシル化デキストラン層上にアミンカップリングによって固定化されたHSA(Albucult(登録商標)、Novozyme)を用いて実施した。チップの表面1を活性化し、不活性化し、注入の間の参照セル(ブランク表面)として使用したのに対し、表面2は、731レゾナンスユニット(RU)に固定化されたHSAを含み、表面4は、955RUに固定化されたHSAを含んでいた。精製アルブミン結合ポリペプチド変異体を、ランニングバッファーHBS−EP(GE Healthcare)で2.5nM、10nMおよび40nMに希釈し、50μl/分の一定流速で5分間注入し、続いて、HBS−EPを60分間注入した。表面を25μl HCl、10mMの1回の注入で再生した。2セットで親和性測定を実施し、第1のセットでは、HBS−EP、PEP06923、PEP07271、PEP07912、PEP07913、PEP07914およびPEP07968を注入し(チップ表面2)、第2のセットでは、HBS−EP、PEP06923、PEP07844、PEP07912およびPEP07914を注入した(チップ表面4)。対照として、各実施においてPEP06923を2回注入した。BiaEvaluationソフトウェア(GE Healthcare)を用いて結果を解析した。ブランク表面の曲線を、リガンド表面の曲線から差し引いた。
Biacore 2000機器には、技術的な限界があり、極めて高親和性の測定を妨げる。したがって、Biacore研究の目的は、アルブミン結合ポリペプチド変異体のHSAに対する親和性の正確な動態学パラメータを調べることではない。しかし、結果は、これらのポリペプチドのアルブミンに対する相対的親和性の定量的推定を提供する。参照表面およびバッファー注入を差し引いた後、BIAevaluationソフトウェアを使用し、質量移動について補正し、局所パラメータとしてRUmaxセットを用いて曲線を1:1(ラングミュア)結合モデルにフィッティングした。曲線は、図2に示されている。相対的KD、ka(kon)およびkd(koff)値を推定し、以下の表に示されている。
アルブミン結合ポリペプチドの融解温度(Tm)の決定
この実施例では、実施例1に記載のとおりに発現および精製された、アルブミン結合ポリペプチド変異体PEP07913(配列番号453)、PEP06923(配列番号454)、PEP07271(配列番号455)、PEP07554(配列番号456)、PEP07912(配列番号457)、PEP07914(配列番号458)、PEP07968(DOTAとコンジュゲートしているPEP07911、配列番号459)およびPEP07844(配列番号461)ならびにアルブミンポリペプチド変異体PEP07975(すなわち、マレイミド−モノ−アミド−DOTA(Macrocyclics、カタログ番号B−272)を用いCys14を介してDOTAがコンジュゲートしているPEP07834、配列番号460を、CD分析によって分析した。PEP07913は、N末端グリシン残基を有するG148−GA3の配列に対応し、PEP06923は、Jonsson et al、前掲によってこれまでに記載された操作された高親和性誘導体であるのに対し、PEP07271、PEP07554、PEP07912、PEP07914、PEP07968、PEP07844およびPEP07975は、本開示内容に従って種々のN末端アミノ酸付加を有する、PP001(配列番号301)、PP007(配列番号307)、PP013(配列番号313)、PP037(配列番号337)およびPP043(配列番号343)の46個のアミノ酸残基のアルブミン結合ポリペプチドの例である。
精製アルブミン結合ポリペプチド変異体を1×PBSで、0.4から0.5mg/mlの間の終濃度に希釈した。円偏光二色性(CD)分析は、1mmの光路長を有するセル中で、Jasco J−810分光偏光計で実施した。可変温度測定では、20°〜90℃で5℃/分の温度勾配を用い、221nmの吸光度を測定した。
CD対温度プロットにおける遷移の中間点を求めることによって、種々のアルブミン結合ポリペプチド変異体の融解温度(Tm)を算出した。結果は、以下の表X3に要約されている。
2) ペプチドは、C末端でアミド化されている
3) ロイシン(下線が引かれている)は、本開示内容の第1の態様において定義されるようなアルブミン結合ポリペプチドの46個のアミノ酸の配列の位置1の残基である
配列番号38として開示される表X3中の「GSSL」。
血清反応分析
本明細書に開示されるような一連のアルブミン結合ポリペプチドと結合できる、IgGを含有するヒト血清のパーセンテージを、ELISAによって分析した。127の個体に対応する合計149種の血清サンプルをスクリーニングした。
ELISAプレート[96ウェル、ハーフエリアプレート(Costar、カタログ番号3690)]を、コーティングバッファー(Sigma、カタログ番号3041)で8μg/mlに希釈した50μl/ウェルのAlbucult(登録商標)(Novozyme)を用いてコーティングした。プレートを、4℃で3日間オーバーナイトでコーティングした。分析の当日に、プレートを水道水で2回洗浄し、0.05%のカゼイン(PBSC)を含有する100μlのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を用いて2時間ブロッキングした。プレートを空にし、PBSCで2μg/mlに希釈した、50μl/ウェルのアルブミン結合ポリペプチドPEP07913(配列番号453)、PEP06923(配列番号454)、PEP07271(配列番号455)、PEP07912(配列番号457)、PEP07554(配列番号456)、PEP07914(配列番号458)、PEP07968(DOTAがコンジュゲートしているPEP07911、配列番号459)およびPEP07844(配列番号461)を、事前に作製したプレート配置に従って添加した。室温(RT)で2時間のインキュベーション後、自動化ELISA洗浄機を使用してプレートをPBSCで4回洗浄した。129の個体から得た149種の血清サンプルを、1174μlのPBSCに、24μlの血清を添加することによって、PBSCで50倍希釈した。事前に作製したプレート配置に従って、ウェルあたり、希釈した血清のうち50μlを添加した。各血清サンプルを一連で試験した。各プレート上に、各アルブミン結合ポリペプチドの陽性および陰性対照が含まれる。アルブミン結合抗体(50μl、PEP06923を用いて免疫処理した霊長類から得た血清から社内で調製された0.5μl/ml免疫グロブリン溶液)を陽性対照として添加し、50μlのPBSCを陰性対照として使用した。プレートを室温で1時間インキュベートし、続いて、自動化ELISA洗浄機を使用してPBSCで4回洗浄した。結合しているIgGを、PBSCで10000倍希釈した50μl/ウェルの抗ヒトIgG(Southern Biotech、カタログ番号2040−05)を用いて検出した。自動化ELISA洗浄機を使用してPBSCで4回洗浄した後、50μl/ウェルの基質を添加した(Pierceカタログ番号34021)。10〜15分後、各ウェルに50μlのH2SO4を添加することによって反応を停止させ、その後、マルチウェルプレートリーダー(Victor3、Perkin Elmer)を使用して吸光度を測定した。
アルブミン結合ポリペプチドに対するIgG結合についてスクリーニングされた149種の血清のうち、23種が、8種すべてのポリペプチドについて陰性であり(OD値<0.1)、すなわち、ポリペプチドと結合しているIgGを示さなかった。1種または複数のアルブミン結合ポリペプチドについて陽性であった126種の血清を用いて分析を実施した。平均吸光度を算出し(図3A)、OD値を有する血清のパーセンテージは、<0.15(図3B)または>1.0(図3C)のいずれかを評価する。IgG結合を有する血清の最高平均OD値および最高パーセンテージが、PEP07913(配列番号453)、PEP06923(配列番号454)およびPEP07844(配列番号461)を用いて得られたのに対し、PEP07968(DOTAがコンジュゲートしているPEP07911、配列番号459)、PEP07914(配列番号458)およびPEP07954(配列番号456)に対して最小の反応性が見られた。
アルブミン結合ポリペプチドの免疫原性試験
PEP07913(配列番号453)、PEP07912(配列番号457)、PEP07914(配列番号458)およびPEP07968(すなわち、DOTAがコンジュゲートしているPEP07911、配列番号459)を、52人のヒトコーカサス人種の個体から得た末梢血単核細胞(PBMC)(CRI−Labo Medische Analyse、Gent、Belgiumから入手)においてT細胞増殖を誘導するその能力についてスクリーニングした。PEP07913は、N末端グリシン残基を有するG148−GA3の配列に対応するのに対し、PEP07912、PEP07914およびPEP07968は、本開示内容に従って種々のN末端アミノ酸付加を有する、PP007(配列番号307)、PP013(配列番号313)およびPP037(配列番号337)の46個のアミノ酸残基のアルブミン結合ポリペプチドの例である。
組織培養(TC)処理した96ウェル丸底プレート(Falcon)に、標準細胞生物学的方法に従って調製されたPBMCを300000個PBMC/ウェルの量で添加した。900μg/mlの(3倍モル過剰)の組換えヒトアルブミン(Albucult(登録商標)、Novozyme)をさらに含有するAIMV培地(Invitrogen)中の、アルブミン結合ポリペプチドPEP07913、PEP07912、PEP07914およびPEP07968、100μl/ウェルの添加によって細胞を刺激した。これは、30μg/mlのアルブミン結合ポリペプチドの終濃度に対応していた。刺激を8連で行い、すなわち、同一量の同一アルブミン結合ポリペプチドを、同一条件下で、8つのウェルに添加した。陽性対照ウェルでは、30μg/mlのキーホールリンペットヘモシアニン(KLH、Calbiochem)または30μg/ml破傷風トキソイド(TT、Statens Serum Institut)のいずれかを用いて細胞を刺激した。陰性対照ウェルでは、900μg/mlのアルブミンを含むか含まないAIMV培地のみを添加した。
アルブミン結合ポリペプチドPEP07913、PEP07912、PEP07914およびPEP07968を、インビトロPBMC増殖アッセイを使用して、標的ヒト集団における3倍過剰の組換えヒトアルブミンの存在下でのその免疫学的可能性について評価した。アルブミン対照と比較して、PEP07913は、52ドナーのうち6において、PEP07912は、52ドナーのうち5において、PEP07914およびPEP07968は、52ドナーのうち1においてCD3+CD4+T細胞増殖を誘導した(図4A)。
レプチンインビトロ機能活性
方法。このアッセイは、修飾されたレプチン受容体を発現する細胞の処理後の受容体シグナル伝達を測定する。試験サンプルは、100%純度と仮定され、刺激バッファーで10×アッセイ濃度に再溶媒和した。各10×化合物の合計90ulを深いウェルのppプレート移し、Perkin Elmer Multiprobe(登録商標)IIを使用して刺激バッファーを用いて段階希釈した(3倍シリーズ)。希釈された化合物の各200ulを移し、細胞と混合するMultiMek試験プログラムを使用して、段階希釈したプレートを、当技術分野で公知の18時間レプチンをやめさせたケプチン細胞の2.5×105個細胞ペレットを含有する96ウェル刺激プレート中に混ぜ合わせた。この時点で、プレートを接着性プレートカバーで密閉し、37Cに30分間置き、pSTAT5の刺激を可能にした。例えば、Crouse et al., 1998, J. Biol. Chem., 273:18365-18373を参照のこと。インキュベーション後、刺激プレートを遠心分離して、細胞を再度ペレットにし、上清を除去し、残りの細胞ペレットを−80Cで凍結した(>30分)。解凍した細胞ペレットに、100ulの1×溶解物を、周囲の室温で回転しながら20分間添加することによって細胞溶解物を作製した(Perkin Elmer pSTAT5アッセイキット)。溶解物を2500rpmで20分間清澄化し、製造業者の使用説明書に従って、384ウェルProxiplate(商標)中、4ul/ウェルとしてpSTAT5アッセイキットで調べた。αリードパラメーターに設定したPackard Fusion α−FP HTプレートリーダーを使用してpSTAT5シグナル(RFU)を調べた。アッセイは、384ウェルProxiplate(商標)プレート中、11μlの総容量で完了し、値は、用量点あたりn=4アッセイウェルの平均を表す。
以下の表X4に示されるように、本明細書に記載された操作されたポリペプチドは、Obeca STAT5アッセイにおいて機能活性を示す。
アルブミンの存在下でのレプチンインビトロ機能活性
このアッセイでは、アルブミンの存在下での化合物2のレプチン機能を調べるために刺激バッファーにアルブミンが添加された点を除いて、実施例6に記載された方法を使用した。試験されたアルブミンは、0.1%または1%ウシ血清アルブミン(BSA)、1%ラット血清アルブミン(RSA)または1%ヒト血清アルブミン(HSA)を含んでいた。対照サンプルは、0.1% BSAを有するA100レプチンとした。
操作されたポリペプチドの単回投与後の体重および食物摂取の変化
方法。痩せたスプラーグドーリーラットを、研究の間、低脂肪食で維持した。平均体重は、研究の開始時に315〜330グラムであった。動物を6群に分けた(n=5/群)。各群を、以下のうち1種を投与されるよう割り当てた:媒体;13.33nmol/kgの化合物2;40nmol/kgの化合物2;120nmol/kgの化合物2。各試験動物は、時間=0で単回皮下注射を投与された。食物摂取および体重の変化(媒体補正された%)を7日間モニタリングし、結果を示されるように記録した(図6Aおよび6B)。投与された化合物:媒体(丸);13.33nmol/kgの化合物2(三角先端下);40nmol/kgの化合物2(菱形);120nmol/kg(星)。
操作されたポリペプチドの単回投与後の体重および食物摂取の変化
方法。痩せたスプラーグドーリーラットを、研究の間、低脂肪食で維持した。平均体重は、研究の開始時に315〜330グラムであった。各試験動物(n=5/群)は、時間=0で単回皮下注射を投与された。動物を5群に分けた。各群を、以下のうち1種を投与されるよう割り当てた:媒体または化合物66。化合物66は、120nmol/kgの用量で送達された。食物摂取および体重の変化(媒体補正された%)を7日間モニタリングし、結果を示されるように記録した(図7Aおよび7B)。投与された化合物:媒体(丸);120nmol/kgの化合物66(三角先端下)。
操作されたポリペプチドの単回投与後の体重の変化
方法。痩せたスプラーグドーリーラットを、研究の間、低脂肪食で維持した。平均体重は、研究の開始時に315〜330gであった。動物を6群に分けた。各試験動物(n=5/群)は、時間=0で単回皮下注射を投与された。各群を、以下のうち1種を投与されるよう割り当てた:媒体;化合物2;または化合物67。化合物2および化合物67は、120nmol/kgの用量で各々送達された。各群の体重の変化パーセントを7日間モニタリングし、結果を示されるように記録した(図8)。投与された化合物:媒体(丸);化合物2(三角先端上);化合物67(菱形)。
操作されたポリペプチドの単回投与後の体重の変化
方法。痩せたスプラーグドーリーラットを、研究の間、低脂肪食で維持した。平均体重は、研究の開始時に315〜330gであった。動物を6群に分けた。各試験動物(n=5/群)は、時間=0で単回皮下注射を投与された。各群を、以下のうち1種を投与されるよう割り当てた:媒体;化合物2;化合物12;化合物1。化合物2、化合物12および化合物1は、各々120nmol/kgの用量で送達された。各群の体重の変化パーセントを7日間モニタリングし、結果を示されるように記録した(図9)。投与された化合物:媒体(丸);化合物2(三角先端上);化合物12(丸);化合物1(三角先端下)。
アルブミン結合ポリペプチドの親和性測定
この実施例では、PEP07986(配列番号463)、PEP07986−中性リンカー−A500(化合物2、配列番号595)およびPEP07986−陰性リンカー−A500(化合物12、配列番号605)を、アルブミンの種々の変異体に対する親和性について特性決定した。
すべての研究を、25℃でGLCセンサーチップを使用してBioRad ProteOn XPR36システムで実施した。アミンカップリングのために、以下に示されるように最初のストックから水で30倍希釈したスルホ−NHS/EDCの1:1混合物を使用してGLCチップを5分間活性化した。各アルブミンサンプルを10mM酢酸Na pH5.0で25ug/mlに希釈し、別個のセンサー表面上に5分間注入した。次いで、1MエタノールアミンpH8.5を用いて各表面をブロッキングした。各アルブミンをレゾナンスユニットにおいて2000〜5000の密度でカップリングした。
操作されたポリペプチドの測定された相対KDが、以下の表X5に示されている。結果は、アルブミン結合ポリペプチドが、血清アルブミン(SA)と高親和性で会合していることを示す。
操作されたポリペプチドの溶解度
以下の表X6に示されるように、本明細書に記載された操作されたポリペプチドは、中性pHにおいて驚くべきことに高い溶解度を有する。
操作されたポリペプチドの安定性
本明細書に記載された操作されたポリペプチドは、物理的に安定である。表X7は、A100およびABD2−HuSealで実施されたサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)の結果を示す。操作されたポリペプチドは、A100と比較して、二量体/オリゴマーへの自己会合をほとんど示さないか、または全く示さない。
カラム−Tosoh TSKゲルG3000 SW×l 7.8mm×30cm(番号08541)
移動相−10mMリン酸Na、pH7.4+238mM NaCl+2.7mM KCl
実施時間−22分
流速−0.8mL/分
カラム温度−25℃
サンプル温度−5℃
サンプルロード−40ug
検出−214nm
高BMI対象では、アミリンおよびレプチンの相乗作用はない
これまでの研究は、500〜550グラムの体重のラットにおいてアミリン/レプチン相乗作用を記載している。有効性およびBMIの反比例関係が述べられた後、本発明者らは、極めて肥満のラット(750グラム)における、および中程度の肥満(500〜550g)の範囲へ食事制限され、その後、薬物治療を開始した極めて肥満のラットにおいて、組合せの効果を評価した。
操作されたポリペプチドのアミリンアゴニストとの相乗作用
この研究は、ABD2−HuSeal(化合物64)の週に1回の投与は、PEG−ラットアミリン(Des−Lys1−[Lys26(mPEG40K)]−ラットアミリン(配列番号148)、化合物124)の週に2回の投与と同時投与される場合に相乗作用にとって十分であることを示す。図11は、操作されたポリペプチドおよびPEG−ラットアミリンの組合せが、各薬剤単独について観察された結果よりも多い体重減少をもたらすことを示す。ABD2−HuSealは、500gの平均体重の雄のDIO HSDラットに、120nmol/kgで投与し、PEG−アミリンは、125nmol/kgで投与した。
非肥満、1型糖尿病マウスにおける操作されたポリペプチドの抗糖尿病効果
この研究の目的は、1型真性糖尿病(T1DM)の高用量STZマウスモデルにおいて、操作されたポリペプチドの、重要な糖尿病エンドポイントおよび代謝エンドポイントに対するインビボ効果を評価することであった。C57 BL/6雄マウスに、1型糖尿病を誘発するために200mg/kgのSTZの単回腹腔内注射を投与した。化合物は、週に2回皮下に4週間投与した。測定されるエンドポイントは、HbA1cレベル、グルコースレベル、体重および食物摂取を含んでいた。
本明細書に記載される操作されたポリペプチド、その使用方法および医薬組成物のさらなる実施形態は、以下のとおりである:
前記ABDは、
(i)LA X3 AK X6 X7 AN X10 ELD X14 YGVSDF YKRLI X26 KAKT VEGVEALK X39 X40 IL X43 X44 LP(配列番号300)
(配列中、互いに独立して、
X3は、E、S、QおよびCから選択され;
X6は、E、SおよびCから選択され;
X7は、AおよびSから選択され;
X10は、A、SおよびRから選択され;
X14は、A、S、CおよびKから選択され;
X26は、DおよびEから選択され;
X39は、DおよびEから選択され;
X40は、AおよびEから選択され;
X43は、AおよびKから選択され;
X44は、A、SおよびEから選択され;
位置45のロイシンは、存在するか、または存在せず;
位置46のプロリンは、存在するか、または存在しない)と、
(ii)(i)において定義される配列と少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列
(ただし、X7は、L、EまたはDではないか;
または代わりに、
アミノ酸配列は、PCT公開出願番号WO2009/016043において定義されるような以下の配列:LAEAK Xa Xb A Xc Xd EL Xe KY GVSD X5 YK X8 X9 I X11 X12 A X14 TVEGV X20 AL X23 X24 X25 ILAALP(配列番号679)
によって定義されず、配列中、
互いに独立して、
Xaは、VおよびEから選択され;
Xbは、L、EおよびDから選択され;
Xcは、N、LおよびIから選択され;
Xdは、RおよびKから選択され;
Xeは、DおよびKから選択され;
X5は、YおよびFから選択され;
X8は、N、RおよびSから選択され;
X9は、V、I、L、M、FおよびYから選択され;
X11は、N、S、EおよびDから選択され;
X12は、R、KおよびNから選択され;
X14は、KおよびRから選択され;
X20は、D、N、Q、E、H、S、RおよびKから選択され;
X23は、K、IおよびTから選択され;
X24は、A、S、T、G、H、LおよびDから選択され;
X25は、H、EおよびDから選択される)と
を含むアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む、操作されたポリペプチド。
実施形態16.前記HD1が、カモノハシレプチンと少なくとも50%の同一性を有する、実施形態1から15のいずれか1つに記載の操作されたポリペプチド。
(i)LA X3 AK X6 X7 AN X10 ELD X14 YGVSDF YKRLI X26 KAKT VEGVEALK X39 X40 IL X43 X44 LP(配列番号300)
(配列中、互いに独立して、
X3は、E、S、QおよびCから選択され;
X6は、E、SおよびCから選択され;
X7は、AおよびSから選択され;
X10は、A、SおよびRから選択され;
X14は、A、S、CおよびKから選択され;
X26は、DおよびEから選択され;
X39は、DおよびEから選択され;
X40は、AおよびEから選択され;
X43は、AおよびKから選択され;
X44は、A、SおよびEから選択され;
位置45のロイシンは、存在するか、または存在せず;
位置46のプロリンは、存在するか、または存在しない)
を含むアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態1から53のいずれか1つに記載の操作されたポリペプチド。
(i)LA X3 AK X6 X7 AN X10 ELD X14 YGVSDFYKRLIDKAKTVEGVEALKDA ILAALP(配列番号678)
(配列中、互いに独立して、X3は、E、S、QおよびCから選択され;X6は、E、SおよびCから選択され;X7は、AおよびSから選択され;X10は、A、SおよびRから選択され;X14は、A、S、CおよびKから選択され;位置45のロイシンは、存在するか、または存在せず;位置46のプロリンは、存在するか、または存在しない)と
(ii)(i)において定義される配列と少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列
(ただし、X7は、L、EまたはDではないか;
または代わりに、
アミノ酸配列は、PCT公開出願番号WO2009/016043において定義されるような以下の配列によって定義されない:LAEAK Xa Xb A Xc Xd EL Xe KY GVSD X5 YK X8 X9 I X11 X12 A X14 TVEGV X20 AL X23 X24 X25 ILAALP(配列番号679)
(配列中、
互いに独立して、
Xaは、VおよびEから選択され;
Xbは、L、EおよびDから選択され;
Xcは、N、LおよびIから選択され;
Xdは、RおよびKから選択され;
Xeは、DおよびKから選択され;
X5は、YおよびFから選択され;
X8は、N、RおよびSから選択され;
X9は、V、I、L、M、FおよびYから選択され;
X11は、N、S、EおよびDから選択され;
X12は、R、KおよびNから選択され;
X14は、KおよびRから選択され;
X20は、D、N、Q、E、H、S、RおよびKから選択され;
X23は、K、IおよびTから選択され;
X24は、A、S、T、G、H、LおよびDから選択され;
X25は、H、EおよびDから選択される)と
を含むアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態1から55のいずれか1つに記載の操作されたポリペプチド。
(i)LA X3 AK X6 X7 AN X10 ELD X14 YGVSDFYKRLIDKAKTVEGVEALKDA ILAALP(配列番号678)
(配列中、互いに独立して、X3は、E、S、QおよびCから選択され;X6は、E、SおよびCから選択され;X7は、AおよびSから選択され;X10は、A、SおよびRから選択され;X14は、A、S、CおよびKから選択され;位置45のロイシンは、存在するか、または存在せず;位置46のプロリンは、存在するか、または存在しない)を含むアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態1から56のいずれか1つに記載の操作されたポリペプチド。
前記の実施形態のいずれか1つに記載の操作されたポリペプチド。
(a)異なるアミノ酸が、以下の位置:4、32、33、35、50、64、68、71、74、77、78、89、97、100、102、105、106、107、108、111、118、136、138、142および145のうち1つまたは複数で置換されており、同じ番号付けを保持する(位置28にグルタミニル残基がない場合であっても)、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号143、配列番号144、配列番号145、配列番号146、配列番号664、配列番号665、配列番号666、配列番号667、配列番号668、配列番号669、配列番号670、配列番号671、配列番号672、配列番号673、配列番号674、配列番号675、配列番号676、および配列番号677からなる群から選択されるレプチンのアミノ酸配列1〜146;
(b)位置28のグルタミニル残基が存在しない下位区分(a)のアミノ酸配列;
(c)メチオニル残基が、N末端に付加されている下位区分(a)または(b)のアミノ酸配列;
(d)(i)アミノ酸98〜146;
(ii)アミノ酸1〜32;
(iii)アミノ酸40〜116;
(iv)アミノ酸1〜99および112〜146;
(v)アミノ酸100〜111のうち1個または複数が、アミノ酸99から112の間に入っている、アミノ酸1〜99および112〜146;
(vi)アミノ酸100、102、105、106、107、108、111、118、136、138、142および145のうち1個または複数が、別のアミノ酸で置換されている、下位区分(i)のアミノ酸配列;
(vii)アミノ酸4、8および32のうち1個または複数が、別のアミノ酸で置換されている、下位区分(ii)のアミノ酸配列;
(viii)アミノ酸50、53、60、64、66、67、68、71、74、77、78、89、97、100、102、105、106、107、108、111および112のうち1個または複数が、別のアミノ酸で置換されている、下位区分(iii)のアミノ酸配列;
(ix)アミノ酸4、8、32、33、35、48、50、53、60、64、66、67、68、71、74、77、78、89、97、112、118、136、138、142および145のうち1個または複数が、別のアミノ酸で置換されている、下位区分(iv)のアミノ酸配列;ならびに
(x)アミノ酸4、32、33、35、50、64、68、71、74、77、78、89、97、100、102、105、106、107、108、111、118、136、138、142および145のうち1個または複数が、別のアミノ酸で置換されている、下位区分(v)のアミノ酸配列;
(xi)メチオニンがN末端に付加されている下位区分(i)〜(x)のいずれかのアミノ酸配列
からなる群から選択される(a)、(b)または(c)のアミノ酸配列の断片からなるレプチン;
(e)前記アミノ酸配列が化学部分に付いている、下位区分(a)から(d)のいずれかのアミノ酸配列;
(f)前記化学部分が、水溶性ポリマー部分である、下位区分(e)のアミノ酸配列;
(g)前記水溶性ポリマー部分が、ポリエチレングリコール、エチレングリコール/プロピレングリコールコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸ホモポリマー、ポリアミノ酸ランダムコポリマー、アルブミン、Fcタンパク質、ポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド(propionadehyde)、スクシネート、スチレン、ヒドロキシエチルデンプンからなる群から選択される下位区分(f)のアミノ酸配列;
(h)前記水溶性ポリマー部分が、ポリエチレングリコールである下位区分(g)のアミノ酸配列;ならびに
(i)前記水溶性ポリマーが、アルブミン、抗体、Fcタンパク質およびポリリシン部分からなる群から選択されるポリアミノ酸である、下位区分(g)のアミノ酸配列
からなる群から選択される、実施形態1から18のいずれか1つに記載の操作されたポリペプチド。
Claims (283)
- アルブミン結合ドメインポリペプチド(ABD)と、レプチン、レプチン類似体またはその活性断片から選択される第1のペプチドホルモンドメイン(HD1)とを含む操作されたポリペプチドであって、
前記ABDは、
(i)LA X3 AK X6 X7 AN X10 ELD X14 YGVSDF YKRLI X26 KAKT VEGVEALK X39 X40 IL X43 X44 LP(配列番号300)
(配列中、互いに独立して、
X3は、E、S、QおよびCから選択され;
X6は、E、SおよびCから選択され;
X7は、AおよびSから選択され;
X10は、A、SおよびRから選択され;
X14は、A、S、CおよびKから選択され;
X26は、DおよびEから選択され;
X39は、DおよびEから選択され;
X40は、AおよびEから選択され;
X43は、AおよびKから選択され;
X44は、A、SおよびEから選択され;
位置45のロイシンは、存在するか、または存在せず;
位置46のプロリンは、存在するか、または存在しない)と、
(ii)(i)において定義される配列と少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列
(ただし、X7は、L、EまたはDではないか;
または代わりに、
アミノ酸配列は、PCT公開出願第WO2009/016043号において定義されるような以下の配列:LAEAK Xa Xb A Xc Xd EL Xe KY GVSD X5 YK X8 X9 I X11 X12 A X14 TVEGV X20 AL X23 X24 X25 ILAALP(配列番号679)によって定義されず、配列中、
互いに独立して、
Xaは、VおよびEから選択され;
Xbは、L、EおよびDから選択され;
Xcは、N、LおよびIから選択され;
Xdは、RおよびKから選択され;
Xeは、DおよびKから選択され;
X5は、YおよびFから選択され;
X8は、N、RおよびSから選択され;
X9は、V、I、L、M、FおよびYから選択され;
X11は、N、S、EおよびDから選択され;
X12は、R、KおよびNから選択され;
X14は、KおよびRから選択され;
X20は、D、N、Q、E、H、S、RおよびKから選択され;
X23は、K、IおよびTから選択され;
X24は、A、S、T、G、H、LおよびDから選択され;
X25は、H、EおよびDから選択される)と
を含むアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む、操作されたポリペプチド。 - 前記HD1と共有結合によって連結している第1のリンカー(L1)をさらに含む、請求項1に記載の操作されたポリペプチド。
- N末端部分として前記ABDを含み、C末端部分として前記HD1を含む、請求項1または2に記載の操作されたポリペプチド。
- C末端部分として前記ABDを含み、N末端部分として前記HD1を含む、請求項1または2に記載の操作されたポリペプチド。
- 構造:ABD−HD1を含む、請求項3に記載の操作されたポリペプチド。
- 構造:ABD−L1−HD1を含む、請求項3に記載の操作されたポリペプチド。
- 構造:HD1−ABDを含む、請求項4に記載の操作されたポリペプチド。
- 構造:HD1−L1−ABDを含む、請求項4に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、レプチン、レプチン類似体、レプチン活性断片またはレプチン誘導体である、請求項1から8のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、および配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号143、配列番号144、配列番号145、配列番号146、配列番号664、配列番号665、配列番号666、配列番号667、配列番号668、配列番号669、配列番号670、配列番号671、配列番号672、配列番号673、配列番号674、配列番号675、配列番号676、配列番号677、および配列番号680からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも50%の同一性を有する、請求項1から9のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、および配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号143、配列番号144、配列番号145、配列番号146、配列番号664、配列番号665、配列番号666、配列番号667、配列番号668、配列番号669、配列番号670、配列番号671、配列番号672、配列番号673、配列番号674、配列番号675、配列番号676、配列番号677、および配列番号680からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%の同一性を有する、請求項1から10のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、ヒトレプチンと少なくとも50%の同一性を有する、請求項1から11のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、ヒトレプチンと少なくとも90%の同一性を有する、請求項1から12のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号20と少なくとも50%の同一性を有する、請求項1から13のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号20と少なくとも90%の同一性を有する、請求項1から14のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、カモノハシレプチンと少なくとも50%の同一性を有する、請求項1から15のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、アザラシレプチンと少なくとも50%の同一性を有する、請求項1から16のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、挿入、欠失、付加および置換のうちいずれか1種またはそれらの組合せから独立に選択される1〜5個のアミノ酸修飾を有する、請求項1から17のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号143、配列番号144、配列番号145、配列番号146、配列番号664、配列番号665、配列番号666、配列番号667、配列番号668、配列番号669、配列番号670、配列番号671、配列番号672、配列番号673、配列番号674、配列番号675、配列番号676、配列番号677、および配列番号680からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1から18のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号143、配列番号144、配列番号145、配列番号146、配列番号664、配列番号665、配列番号666、配列番号667、配列番号668、配列番号669、配列番号670、配列番号671、配列番号672、配列番号673、配列番号674、配列番号675、配列番号676、配列番号677、および配列番号680からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1から19のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号1である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号2である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号3である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号4である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号5である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号6である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号7である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号8である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号9である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号10である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号11である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号12である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号13である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号14である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号15である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号16である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号17である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号18である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号19である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号20である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号21である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号22である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号23である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号24である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号25である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号26である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号27である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号28である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号29である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号30である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号31である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号32である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号33である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記ABDが、
(i)LA X3 AK X6 X7 AN X10 ELD X14 YGVSDF YKRLI X26 KAKT VEGVEALK X39 X40 IL X43 X44 LP(配列番号300)
(配列中、互いに独立して、
X3は、E、S、QおよびCから選択され;
X6は、E、SおよびCから選択され;
X7は、AおよびSから選択され;
X10は、A、SおよびRから選択され;
X14は、A、S、CおよびKから選択され;
X26は、DおよびEから選択され;
X39は、DおよびEから選択され;
X40は、AおよびEから選択され;
X43は、AおよびKから選択され;
X44は、A、SおよびEから選択され;
位置45のロイシンは、存在するか、または存在せず;
位置46のプロリンは、存在するか、または存在しない)
を含むアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1から53のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。 - 前記ABDが、(ii)(i)において定義される配列と少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含む、請求項1から54のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記ABDが、
(i)LA X3 AK X6 X7 AN X10 ELD X14 YGVSDFYKRLIDKAKTVEGVEALKDA ILAALP(配列番号678)
(配列中、互いに独立して、X3は、E、S、QおよびCから選択され;X6は、E、SおよびCから選択され;X7は、AおよびSから選択され;X10は、A、SおよびRから選択され;X14は、A、S、CおよびKから選択され;位置45のロイシンは、存在するか、または存在せず;位置46のプロリンは、存在するか、または存在しない)と、
(ii)(i)において定義される配列と少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列
(ただし、X7は、L、EまたはDではないか;
または代わりに、
アミノ酸配列は、PCT公開出願第WO2009/016043号において定義されるような以下の配列:LAEAK Xa Xb A Xc Xd EL Xe KY GVSD X5 YK X8 X9 I X11 X12 A X14 TVEGV X20 AL X23 X24 X25 ILAALP(配列番号679)
によって定義されず、配列中、
互いに独立して、
Xaは、VおよびEから選択され;
Xbは、L、EおよびDから選択され;
Xcは、N、LおよびIから選択され;
Xdは、RおよびKから選択され;
Xeは、DおよびKから選択され;
X5は、YおよびFから選択され;
X8は、N、RおよびSから選択され;
X9は、V、I、L、M、FおよびYから選択され;
X11は、N、S、EおよびDから選択され;
X12は、R、KおよびNから選択され;
X14は、KおよびRから選択され;
X20は、D、N、Q、E、H、S、RおよびKから選択され;
X23は、K、IおよびTから選択され;
X24は、A、S、T、G、H、LおよびDから選択され;
X25は、H、EおよびDから選択される)と
を含むアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1から55のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。 - 前記ABDが、
(i)LA X3 AK X6 X7 AN X10 ELD X14 YGVSDFYKRLIDKAKTVEGVEALKDA ILAALP(配列番号678)
(配列中、互いに独立して、X3は、E、S、QおよびCから選択され;X6は、E、SおよびCから選択され;X7は、AおよびSから選択され;X10は、A、SおよびRから選択され;X14は、A、S、CおよびKから選択され;位置45のロイシンは、存在するか、または存在せず;位置46のプロリンは、存在するか、または存在しない)を含むアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1から56のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。 - 前記ABDが、(ii)(i)において定義される配列と少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含む、請求項1から57のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- X6が、ABDにおいてEである、前記請求項のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- X3が、ABDにおいてSである、前記請求項のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- X3が、ABDにおいてEである、前記請求項のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- X7が、ABDにおいてAである、前記請求項のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- X14が、ABDにおいてSである、前記請求項のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- X14が、ABDにおいてCである、前記請求項のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- X10が、ABDにおいてAである、前記請求項のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- X10が、ABDにおいてSである、前記請求項のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 位置46のプロリンが存在しない、前記請求項のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- X26が、ABDにおいてDである、請求項56から58のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- X39が、ABDにおいてDである、請求項56から58のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- X40が、ABDにおいてAである、請求項56から58のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- X43が、ABDにおいてAである、請求項56から58のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- X44が、ABDにおいてAである、請求項56から58のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- ABDが、相互作用のkoff値が最大で5×10−5s−1であるように、アルブミンと結合する、前記請求項のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- ABDが、相互作用のkoff値が最大で5×10−6s−1であるように、アルブミンと結合する、前記請求項のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- ABDが、配列番号301〜452、455〜463および500〜593のいずれか1つから選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- ABDが、配列番号313、配列番号448、配列番号463、配列番号500、配列番号501および配列番号502のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- ABDが、(i)において定義される配列のNおよび/またはC末端に位置する1個または複数のさらなるアミノ酸残基をさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 1個または複数のさらなるアミノ酸残基が、ABDのN末端におけるセリン残基を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 1個または複数のさらなるアミノ酸残基が、ABDのN末端におけるグリシン残基を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 1個または複数のさらなるアミノ酸残基が、ABDのN末端におけるシステイン残基を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 1個または複数のさらなるアミノ酸残基が、ABDのC末端におけるグリシン残基を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 1個または複数のさらなるアミノ酸残基が、ABDのC末端におけるシステイン残基を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- ABDが、配列番号445〜450および配列番号462〜463のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- ABDが、2個以下のシステイン残基を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- ABDが、1個以下のシステイン残基を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- HD1が、ポリペプチドの位置X14のシステイン残基のチオール基を介して、ABDとコンジュゲートしている、前記請求項のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記リンカーL1が、1〜30個のアミノ酸または30個未満のアミノ酸のペプチドである、前記請求項のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記リンカーL1が、20種の天然に存在するアミノ酸から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記リンカーL1が、化学合成、翻訳後化学修飾によってか、または宿主細胞における組換え発現によるインビボ組み込みによって組み込まれる非天然アミノ酸である、前記請求項のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記リンカーL1アミノ酸が、セリン、グリシン、アラニン、プロリン、アスパラギン、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギン酸およびリシンから選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記リンカーL1が、過半数の立体障害のないアミノ酸を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記リンカーL1が、以下:酸性リンカー、塩基性リンカーおよび構造的モチーフのうち1つまたは複数を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記リンカーL1が、ポリグリシン、ポリアラニン、ポリ(Gly−Ala)またはポリ(Gly−Ser)を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記リンカーL1が、(Gly)3、(Gly)4(配列番号116)または(Gly)5(配列番号117)のポリグリシンを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記リンカーL1が、(Gly)3Lys(Gly)4(配列番号118);(Gly)3AsnGlySer(Gly)2(配列番号119);(Gly)3Cys(Gly)4(配列番号120);およびGlyProAsnGlyGly(配列番号121)を含む、
前記請求項のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。 - 前記リンカーL1が、GlyおよびAlaの組合せを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記リンカーL1が、GlyおよびSerの組合せを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記リンカーL1が、GlyおよびGluの組合せを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記リンカーL1が、GlyおよびLysの組合せを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記リンカーL1が、[Gly−Ser]n(配列番号122)、[Gly−Gly−Ser]n(配列番号123)、[Gly−Gly−Gly−Ser]n(配列番号124)および[Gly−Gly−Gly−Gly−Ser]n(配列番号125);(配列中、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である)からなる群から選択される配列を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記リンカーL1が、[Gly−Glu]n(配列番号126);[Gly−Gly−Glu]n(配列番号127);[Gly−Gly−Gly−Glu]n(配列番号128);[Gly−Gly−Gly−Gly−Glu]n(配列番号129)、[Gly−Asp]n(配列番号130);[Gly−Gly−Asp]n(配列番号131);[Gly−Gly−Gly−Asp]n(配列番号132);[Gly−Gly−Gly−Gly−Asp]n(配列番号133)(配列中、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10である)からなる群から選択される配列を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記リンカーL1が、[Gly−Glu]n(配列番号126);[Gly−Gly−Glu]n(配列番号127);[Gly−Gly−Gly−Glu]n(配列番号128);[Gly−Gly−Gly−Gly−Glu]n(配列番号129)、[Gly−Asp]n(配列番号130);[Gly−Gly−Asp]n(配列番号131);[Gly−Gly−Gly−Asp]n(配列番号132);[Gly−Gly−Gly−Gly−Asp]n(配列番号133)(配列中、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10である)からなる群から選択される配列を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記リンカーL1が、[Gly−Lys]n(配列番号134);[Gly−Gly−Lys]n(配列番号135);[Gly−Gly−Gly−Lys]n(配列番号136);[Gly−Gly−Gly−Gly−Lys]n(配列番号137)、[Gly−Arg]n(配列番号138);[Gly−Gly−Arg]n(配列番号139);[Gly−Gly−Gly−Arg]n(配列番号140);[Gly−Gly−Gly−Gly−Arg]n(配列番号141)(配列中、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10である)からなる群から選択される配列を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記リンカーL1が、[Glu−Ala−Ala−Ala−Lys]n(配列番号142)、(配列中、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10である)からなる群から選択される配列を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記リンカーL1が、[Gly−Gly−Glu]6(配列番号153) [Gly−Gly−Lys]6(配列番号154)、[Glu−Ala−Ala−Ala−Lys]3(配列番号155)、[Glu−Ala−Ala−Ala−Lys]4(配列番号156)、または[Glu−Ala−Ala−Ala−Lys]5(配列番号157)からなる群から選択される配列を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記リンカーL1が、N末端TGジペプチドを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記リンカーL1が、C末端ASジペプチドを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記リンカーL1が、N末端TGジペプチドおよびC末端ASジペプチドを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記リンカーL1が、TG−(GGGS)1(配列番号215)、TG−(GGGS)2(配列番号216)、TG−(GGGS)3(配列番号217)、TG−(GGGS)4(配列番号218)、TG−(GGGS)5(配列番号219)、(GGGS)1−AS(配列番号220)、(GGGS)2−AS(配列番号221)、(GGGS)3−AS(配列番号222)、(GGGS)4−AS(配列番号223)、(GGGS)5−AS(配列番号224)、TG−(GGGS)1−AS(配列番号225)、TG−(GGGS)2−AS(配列番号226)、TG−(GGGS)3−AS(配列番号227)、TG−(GGGS)4−AS(配列番号228)、およびTG−(GGGS)5−AS(配列番号229)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記TGジペプチドTGおよび/または前記ジペプチドASが、存在しないか、またはT、A、SおよびGから選択されるアミノ酸の対によって置換されている、前記請求項のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 1種または複数のさらなるリンカーをさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号594〜663および681からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号594に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号595に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号596に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号597に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号598に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号599に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号600に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号601に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号602に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号603に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号604に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号605に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号606に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号607に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号608に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号609に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号610に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号611に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド
- 配列番号612に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号613に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号614に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号615に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号616に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号617に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号618に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号619に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号620に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号621に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号622に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号623に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号624に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号625に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号626に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号627に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号628に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号629に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号630に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号631に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号632に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号633に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号634に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号635に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号636に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号637に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号638に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号639に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号640に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号641に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号642に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号643に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号644に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号645に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号646に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号647に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号648に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号649に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号650に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号651に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号652に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号653に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号654に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号655に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号656に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号657に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号658に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号659に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号660に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号661に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号662に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号663に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 配列番号681に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1から112のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 約10−6mol/L未満の解離定数を有する、血清アルブミンに対する親和性を有する、請求項1から183のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 約10−9mol/L未満の解離定数を有する、血清アルブミンに対する親和性を有する、請求項1から184のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 約10−12mol/L未満の解離定数を有する、血清アルブミンに対する親和性を有する、請求項1から185のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 少なくとも1日間の作用持続期間を有する、請求項1から186のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 少なくとも3日間の作用持続期間を有する、請求項1から187のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 少なくとも5日間の作用持続期間を有する、請求項1から188のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- ヒト対象において少なくとも5日間の作用持続期間を有する、請求項1から189のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 対象において疾患または障害を治療するための方法であって、請求項1から190のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチドを、それを必要とする対象に前記疾患または障害を治療するのに有効である量で投与することを含む、方法。
- 前記疾患または障害が、脂肪異栄養症、脂質異常症、高脂血症、過体重、肥満症、視床下部性無月経、アルツハイマー病、レプチン欠乏症、脂肪肝疾患、糖尿病(I型およびII型を含む)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、メタボリックシンドロームXおよびハンチントン舞踏病であり得る疾患または障害である、請求項191に記載の方法。
- 前記疾患または障害が、脂肪異栄養症、脂質異常症、高脂血症、過体重、肥満症、視床下部性無月経、アルツハイマー病、レプチン欠乏症、脂肪肝疾患または糖尿病である、請求項191または請求項192に記載の方法。
- 前記疾患または障害が、I型糖尿病またはII型糖尿病である、請求項191から193のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患または障害が、肥満症である、請求項191から193のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患または障害が、脂肪異栄養症またはレプチン欠乏症である、請求項191から193のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1から190のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチドおよび医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 注射用医薬組成物である、請求項197に記載の医薬組成物。
- 徐放性または持続性医薬組成物である、請求項197から198のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 1日1回の医薬組成物である、請求項197から199のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 週に1回の医薬組成物である、請求項197から199のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 対象において疾患または障害を治療するための、請求項197から201のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記疾患または障害が、脂肪異栄養症、脂質異常症、高脂血症、過体重、肥満症、視床下部性無月経、アルツハイマー病、レプチン欠乏症、脂肪肝疾患、糖尿病(I型およびII型を含む)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、メタボリックシンドロームXおよびハンチントン舞踏病である、請求項197から202のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記疾患または障害が、脂肪異栄養症、脂質異常症、高脂血症、過体重、肥満症、視床下部性無月経、アルツハイマー病、レプチン欠乏症、脂肪肝疾患または糖尿病である、請求項202または請求項203に記載の医薬組成物。
- 前記疾患または障害が、I型糖尿病またはII型糖尿病である、請求項202から204のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患または障害が、肥満症である、請求項202から204のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患または障害が、脂肪異栄養症またはレプチン欠乏症である、請求項202から204のいずれか一項に記載の方法。
- 前記HD1が、
(a)異なるアミノ酸が、以下の位置:4、32、33、35、50、64、68、71、74、77、78、89、97、100、102、105、106、107、108、111、118、136、138、142および145のうち1つまたは複数で置換されており、同じ番号付けを保持する(位置28にグルタミニル残基がない場合であっても)、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号143、配列番号144、配列番号145、配列番号146、配列番号664、配列番号665、配列番号666、配列番号667、配列番号668、配列番号669、配列番号670、配列番号671、配列番号672、配列番号673、配列番号674、配列番号675、配列番号676、および配列番号677からなる群から選択されるレプチンのアミノ酸配列1〜146;
(b)位置28のグルタミニル残基が存在しない下位区分(a)のアミノ酸配列;
(c)メチオニル残基が、N末端に付加されている下位区分(a)または(b)のアミノ酸配列;
(d)(i)アミノ酸98〜146;
(ii)アミノ酸1〜32;
(iii)アミノ酸40〜116;
(iv)アミノ酸1〜99および112〜146;
(v)アミノ酸100〜111のうち1個または複数が、アミノ酸99から112の間に入っている、アミノ酸1〜99および112〜146;
(vi)アミノ酸100、102、105、106、107、108、111、118、136、138、142および145のうち1個または複数が、別のアミノ酸で置換されている、下位区分(i)のアミノ酸配列;
(vii)アミノ酸4、8および32のうち1個または複数が、別のアミノ酸で置換されている、下位区分(ii)のアミノ酸配列;
(viii)アミノ酸50、53、60、64、66、67、68、71、74、77、78、89、97、100、102、105、106、107、108、111および112のうち1個または複数が、別のアミノ酸で置換されている、下位区分(iii)のアミノ酸配列;
(ix)アミノ酸4、8、32、33、35、48、50、53、60、64、66、67、68、71、74、77、78、89、97、112、118、136、138、142および145のうち1個または複数が、別のアミノ酸で置換されている、下位区分(iv)のアミノ酸配列;ならびに
(x)アミノ酸4、32、33、35、50、64、68、71、74、77、78、89、97、100、102、105、106、107、108、111、118、136、138、142および145のうち1個または複数が、別のアミノ酸で置換されている、下位区分(v)のアミノ酸配列;
(xi)メチオニンがN末端に付加されている下位区分(i)〜(x)のいずれかのアミノ酸配列
からなる群から選択される(a)、(b)または(c)のアミノ酸配列の断片からなるレプチン;
(e)前記アミノ酸配列が化学部分に付いている、下位区分(a)から(d)のいずれかのアミノ酸配列;
(f)前記化学部分が、水溶性ポリマー部分である、下位区分(e)のアミノ酸配列;
(g)前記水溶性ポリマー部分が、ポリエチレングリコール、エチレングリコール/プロピレングリコールコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸ホモポリマー、ポリアミノ酸ランダムコポリマー、アルブミン、Fcタンパク質、ポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド(propionadehyde)、スクシネート、スチレン、ヒドロキシエチルデンプンからなる群から選択される下位区分(f)のアミノ酸配列;
(h)前記水溶性ポリマー部分が、ポリエチレングリコールである下位区分(g)のアミノ酸配列;ならびに
(i)前記水溶性ポリマーが、アルブミン、抗体、Fcタンパク質およびポリリシン部分からなる群から選択されるポリアミノ酸である、下位区分(g)のアミノ酸配列
からなる群から選択される、請求項1から18のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。 - 前記HD1が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号143、配列番号144、配列番号145、配列番号146、配列番号664、配列番号665、配列番号666、配列番号667、配列番号668、配列番号669、配列番号670、配列番号671、配列番号672、配列番号673、配列番号674、配列番号675、配列番号676、配列番号677、および配列番号680からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、1つまたは複数のアミノ酸置換が行われている、請求項1から18および208のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号143、配列番号144、配列番号145、配列番号146、配列番号664、配列番号665、配列番号666、配列番号667、配列番号668、配列番号669、配列番号670、配列番号671、配列番号672、配列番号673、配列番号674、配列番号675、配列番号676、配列番号677、および配列番号680からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、1つのアミノ酸置換が行われている、請求項1から18および209のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号143、配列番号144、配列番号145、配列番号146、配列番号664、配列番号665、配列番号666、配列番号667、配列番号668、配列番号669、配列番号670、配列番号671、配列番号672、配列番号673、配列番号674、配列番号675、配列番号676、配列番号677、および配列番号680からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、2つのアミノ酸置換が行われている、請求項1から18および209のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号143、配列番号144、配列番号145、配列番号146、配列番号664、配列番号665、配列番号666、配列番号667、配列番号668、配列番号669、配列番号670、配列番号671、配列番号672、配列番号673、配列番号674、配列番号675、配列番号676、配列番号677、および配列番号680からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、3つのアミノ酸置換が行われている、請求項1から18および209のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号143、配列番号144、配列番号145、配列番号146、配列番号664、配列番号665、配列番号666、配列番号667、配列番号668、配列番号669、配列番号670、配列番号671、配列番号672、配列番号673、配列番号674、配列番号675、配列番号676、配列番号677、および配列番号680からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、4つのアミノ酸置換が行われている、請求項1から18および209のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号143、配列番号144、配列番号145、配列番号146、配列番号664、配列番号665、配列番号666、配列番号667、配列番号668、配列番号669、配列番号670、配列番号671、配列番号672、配列番号673、配列番号674、配列番号675、配列番号676、配列番号677、および配列番号680からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、5つのアミノ酸置換が行われている、請求項1から18および209のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号143、配列番号144、配列番号145、配列番号146、配列番号664、配列番号665、配列番号666、配列番号667、配列番号668、配列番号669、配列番号670、配列番号671、配列番号672、配列番号673、配列番号674、配列番号675、配列番号676、配列番号677、および配列番号680からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、6つのアミノ酸置換が行われている、請求項1から18および209のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号143、配列番号144、配列番号145、配列番号146、配列番号664、配列番号665、配列番号666、配列番号667、配列番号668、配列番号669、配列番号670、配列番号671、配列番号672、配列番号673、配列番号674、配列番号675、配列番号676、配列番号677、および配列番号680からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、7つのアミノ酸置換が行われている、請求項1から18および209のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号143、配列番号144、配列番号145、配列番号146、配列番号664、配列番号665、配列番号666、配列番号667、配列番号668、配列番号669、配列番号670、配列番号671、配列番号672、配列番号673、配列番号674、配列番号675、配列番号676、配列番号677、および配列番号680からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、8つのアミノ酸置換が行われている、請求項1から18および209のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号143、配列番号144、配列番号145、配列番号146、配列番号664、配列番号665、配列番号666、配列番号667、配列番号668、配列番号669、配列番号670、配列番号671、配列番号672、配列番号673、配列番号674、配列番号675、配列番号676、配列番号677、および配列番号680からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、9つのアミノ酸置換が行われている、請求項1から18および209のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号143、配列番号144、配列番号145、配列番号146、配列番号664、配列番号665、配列番号666、配列番号667、配列番号668、配列番号669、配列番号670、配列番号671、配列番号672、配列番号673、配列番号674、配列番号675、配列番号676、配列番号677、および配列番号680からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、10のアミノ酸置換が行われている、請求項1から18および209のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号143、配列番号144、配列番号145、配列番号146、配列番号664、配列番号665、配列番号666、配列番号667、配列番号668、配列番号669、配列番号670、配列番号671、配列番号672、配列番号673、配列番号674、配列番号675、配列番号676、配列番号677、および配列番号680からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、11のアミノ酸置換が行われている、請求項1から18および209のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号143、配列番号144、配列番号145、配列番号146、配列番号664、配列番号665、配列番号666、配列番号667、配列番号668、配列番号669、配列番号670、配列番号671、配列番号672、配列番号673、配列番号674、配列番号675、配列番号676、配列番号677、および配列番号680からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、12のアミノ酸置換が行われている、請求項1から18および209のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号143、配列番号144、配列番号145、配列番号146、配列番号664、配列番号665、配列番号666、配列番号667、配列番号668、配列番号669、配列番号670、配列番号671、配列番号672、配列番号673、配列番号674、配列番号675、配列番号676、配列番号677、および配列番号680からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、13のアミノ酸置換が行われている、請求項1から18および209のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号143、配列番号144、配列番号145、配列番号146、配列番号664、配列番号665、配列番号666、配列番号667、配列番号668、配列番号669、配列番号670、配列番号671、配列番号672、配列番号673、配列番号674、配列番号675、配列番号676、配列番号677、および配列番号680からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、14のアミノ酸置換が行われている、請求項1から18および209のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号143、配列番号144、配列番号145、配列番号146、配列番号664、配列番号665、配列番号666、配列番号667、配列番号668、配列番号669、配列番号670、配列番号671、配列番号672、配列番号673、配列番号674、配列番号675、配列番号676、配列番号677、および配列番号680からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、15のアミノ酸置換が行われている、請求項1から18および209のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号143、配列番号144、配列番号145、配列番号146、配列番号664、配列番号665、配列番号666、配列番号667、配列番号668、配列番号669、配列番号670、配列番号671、配列番号672、配列番号673、配列番号674、配列番号675、配列番号676、配列番号677、および配列番号680からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、16のアミノ酸置換が行われている、請求項1から18および209のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号143、配列番号144、配列番号145、配列番号146、配列番号664、配列番号665、配列番号666、配列番号667、配列番号668、配列番号669、配列番号670、配列番号671、配列番号672、配列番号673、配列番号674、配列番号675、配列番号676、配列番号677、および配列番号680からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、17のアミノ酸置換が行われている、請求項1から18および209のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号143、配列番号144、配列番号145、配列番号146、配列番号664、配列番号665、配列番号666、配列番号667、配列番号668、配列番号669、配列番号670、配列番号671、配列番号672、配列番号673、配列番号674、配列番号675、配列番号676、配列番号677、および配列番号680からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、18のアミノ酸置換が行われている、請求項1から18および209のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号143、配列番号144、配列番号145、配列番号146、配列番号664、配列番号665、配列番号666、配列番号667、配列番号668、配列番号669、配列番号670、配列番号671、配列番号672、配列番号673、配列番号674、配列番号675、配列番号676、配列番号677、および配列番号680からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、19のアミノ酸置換が行われている、請求項1から18および209のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号143、配列番号144、配列番号145、配列番号146、配列番号664、配列番号665、配列番号666、配列番号667、配列番号668、配列番号669、配列番号670、配列番号671、配列番号672、配列番号673、配列番号674、配列番号675、配列番号676、配列番号677、および配列番号680からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、20のアミノ酸置換が行われている、請求項1から18および209のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号143、配列番号144、配列番号145、配列番号146、配列番号664、配列番号665、配列番号666、配列番号667、配列番号668、配列番号669、配列番号670、配列番号671、配列番号672、配列番号673、配列番号674、配列番号675、配列番号676、配列番号677、および配列番号680からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、21のアミノ酸置換が行われている、請求項1から18および209のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号143である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号144である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号145である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号146である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号664である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号665である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号666である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号667である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号668である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号669である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号670である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号671である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号672である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号673である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号674である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号675である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号676である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号677である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 前記HD1が、配列番号680である、請求項1から20のいずれか一項に記載の操作されたポリペプチド。
- 対象において肥満症を治療する方法であって、少なくとも2種の異なる抗肥満症剤の治療上有効な量を末梢性に投与することを含み、少なくとも1種の抗肥満症剤が、アミリン、アミリン類似体、アミリンアゴニストまたはアミリン誘導体(すなわち、アミリン剤)であり、少なくとも1種の抗肥満症剤が、アルブミン結合ドメインポリペプチド(ABD)と、レプチン、レプチン類似体またはその活性断片から選択される第1のペプチドホルモンドメイン(HD1)とを含む操作されたポリペプチドであり、ABDが、配列番号301〜452、455〜463および500〜593からなる群から選択されるペプチドのいずれか1種を含む、方法。
- 対象において体重を低減する方法であって、少なくとも2種の異なる抗肥満症剤の治療上有効な量を末梢性に投与することを含み、少なくとも1種の抗肥満症剤が、アミリン、アミリン類似体、アミリンアゴニストまたはアミリン誘導体(すなわち、アミリン剤)であり、少なくとも1種の抗肥満症剤が、アルブミン結合ドメインポリペプチド(ABD)と、レプチン、レプチン類似体またはその活性断片から選択される第1のペプチドホルモンドメイン(HD1)とを含む操作されたポリペプチドであり、ABDが、配列番号301〜452、455〜463および500〜593からなる群から選択されるペプチドのいずれか1つを含む、方法。
- 少なくとも1種の抗肥満症アミリン剤が、アミリンアゴニストである、請求項250または251のいずれか一項に記載の方法。
- アミリンアゴニストが、アミリン類似体または誘導体を含む、請求項250から252のいずれか一項に記載の方法。
- アミリン類似体または誘導体が、プラムリンチドを含む、請求項250から253のいずれか一項に記載の方法。
- アミリン類似体または誘導体が、表4に開示される化合物を含む、請求項250から254のいずれか一項に記載の方法。
- アミリン類似体または誘導体が、Des−Lys1−[Lys26(mPEG40K)]−プラムリンチド(配列番号214)を含む、請求項250から255のいずれか一項に記載の方法。
- HD1が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号143、配列番号144、配列番号145、配列番号146、配列番号664、配列番号665、配列番号666、配列番号667、配列番号668、配列番号669、配列番号670、配列番号671、配列番号672、配列番号673、配列番号674、配列番号675、配列番号676、配列番号677、および配列番号680からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項250から256のいずれか一項に記載の方法。
- HD1が、配列番号29である、請求項250から257のいずれか一項に記載の方法。
- 操作されたポリペプチドが、表2に開示される化合物を含む、請求項250から258のいずれか一項に記載の方法。
- 操作されたポリペプチドが、配列番号594〜663および681からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項250から259のいずれか一項に記載の方法。
- 操作されたポリペプチドが、配列番号595のアミノ酸配列を含む、請求項250から260のいずれか一項に記載の方法。
- 操作されたポリペプチドが、配列番号657のアミノ酸配列を含む、請求項250から260のいずれか一項に記載の方法。
- アミリン剤の有効量および操作されたポリペプチドの有効量が、操作されたポリペプチドと組み合わせてアミリン剤が前記対象に投与される場合に、いずれかの薬剤が単独で投与される場合に達成される体重減少の量よりも多量の体重減少が達成されるような量を含む、請求項250から262のいずれか一項に記載の方法。
- 2種の薬剤が、同時に投与される、請求項250から263のいずれか一項に記載の方法。
- 2種の薬剤が、一緒に混合される、請求項250から264のいずれか一項に記載の方法。
- 対象のBMIが、25を超える、請求項250から265のいずれか一項に記載の方法。
- 対象のBMIが、25から35である、請求項250から266のいずれか一項に記載の方法。
- 対象のBMIが、25から40である、請求項250から267のいずれか一項に記載の方法。
- 対象のBMIが、25から45である、請求項250から268のいずれか一項に記載の方法。
- 対象のBMIが、35から45である、請求項250から269のいずれか一項に記載の方法。
- 対象のBMIが、30未満に低減される、請求項250から270のいずれか一項に記載の方法。
- 対象のBMIが、25未満まで低減される、請求項250から271のいずれか一項に記載の方法。
- 対象のBMIが正常まで低減される、請求項250から272のいずれか一項に記載の方法。
- 体重減少が、4週間の治療内に達成される、請求項250から273のいずれか一項に記載の方法。
- 体重減少が、8週間の治療内に達成される、請求項250から274のいずれか一項に記載の方法。
- 体重減少が、12週間の治療内に達成される、請求項250から275のいずれか一項に記載の方法。
- 体重減少が、20週間の治療内に達成される、請求項250から276のいずれか一項に記載の方法。
- 体重減少が、24週間の治療内に達成される、請求項250から277のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、ヒトである、請求項250から278のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、肥満のヒトである、請求項250から279のいずれか一項に記載の方法。
- 体重減少が、少なくとも10%低減される、請求項250から280のいずれか一項に記載の方法。
- 体重減少が、少なくとも12%低減される、請求項250から281のいずれか一項に記載の方法。
- 体重減少が、少なくとも15%低減される、請求項250から282のいずれか一項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161506001P | 2011-07-08 | 2011-07-08 | |
US61/506,001 | 2011-07-08 | ||
US201161540422P | 2011-09-28 | 2011-09-28 | |
US61/540,422 | 2011-09-28 | ||
PCT/US2012/045398 WO2013009539A1 (en) | 2011-07-08 | 2012-07-03 | Engineered polypeptides having enhanced duration of action and reduced immunogenicity |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016110954A Division JP6618854B2 (ja) | 2011-07-08 | 2016-06-02 | 作用持続期間が増大し、免疫原性が減少した操作されたポリペプチド |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014528917A true JP2014528917A (ja) | 2014-10-30 |
JP6040464B2 JP6040464B2 (ja) | 2016-12-07 |
Family
ID=47506411
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014520216A Active JP6040464B2 (ja) | 2011-07-08 | 2012-07-03 | 作用持続期間が増大し、免疫原性が減少した操作されたポリペプチド |
JP2016110954A Active JP6618854B2 (ja) | 2011-07-08 | 2016-06-02 | 作用持続期間が増大し、免疫原性が減少した操作されたポリペプチド |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016110954A Active JP6618854B2 (ja) | 2011-07-08 | 2016-06-02 | 作用持続期間が増大し、免疫原性が減少した操作されたポリペプチド |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20140256621A1 (ja) |
EP (1) | EP2729160B1 (ja) |
JP (2) | JP6040464B2 (ja) |
CN (1) | CN103957926B (ja) |
CY (1) | CY1121780T1 (ja) |
DK (1) | DK2729160T3 (ja) |
ES (1) | ES2732475T3 (ja) |
PT (1) | PT2729160T (ja) |
WO (1) | WO2013009539A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018181638A1 (ja) | 2017-03-29 | 2018-10-04 | 国立大学法人宮崎大学 | 長時間作用型アドレノメデュリン誘導体 |
WO2024128079A1 (ja) * | 2022-12-16 | 2024-06-20 | 東亞合成株式会社 | 合成ペプチド及び構築物 |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10104903B2 (en) | 2009-07-31 | 2018-10-23 | Mars, Incorporated | Animal food and its appearance |
US20110027417A1 (en) | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Patrick Joseph Corrigan | Process for Dusting Animal Food |
TR201809437T4 (tr) | 2010-07-09 | 2018-07-23 | Affibody Ab | Polipeptitler. |
DK3241558T3 (da) * | 2010-09-28 | 2021-04-26 | Aegerion Pharmaceuticals Inc | Højopløselige leptiner |
WO2013009545A1 (en) | 2011-07-08 | 2013-01-17 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Engineered polypeptides having enhanced duration of action with reduced immunogenicity |
JP6040464B2 (ja) * | 2011-07-08 | 2016-12-07 | アエゲリオン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドAegerion Pharmaceuticals, Inc. | 作用持続期間が増大し、免疫原性が減少した操作されたポリペプチド |
WO2014048977A1 (en) | 2012-09-25 | 2014-04-03 | Affibody Ab | Albumin binding polzpeptide |
BR102013017626A2 (pt) * | 2013-06-14 | 2015-02-10 | Univ Rio De Janeiro | Bioconjugados não aglomerantes de amilinomiméticos com polietilenoglicol, uso de bioconjugados não aglomerantes de amilinomiméticos com polietilenoglicol, composições farmacêuticas de baixa toxicidade, adjuvante para a prevenção ou tratamento das doenças, medicamento, método de tratamento ou prevenção de doenças. |
US10167322B2 (en) | 2013-12-20 | 2019-01-01 | Affibody Ab | Engineered albumin binding polypeptide |
MX2018002514A (es) | 2015-09-22 | 2018-08-15 | Univ California | Citotoxinas modificadas y su uso terapeutico. |
US10286079B2 (en) | 2015-09-22 | 2019-05-14 | The Regents Of The University Of California | Modified cytotoxins and their therapeutic use |
BR112018013872A2 (pt) * | 2016-01-07 | 2018-12-18 | Navigen Inc | inibidores de peptídeo d da entrada do hiv e métodos de uso |
BR112019004715A2 (pt) | 2016-09-12 | 2019-07-16 | Aegerion Pharmaceuticals Inc | métodos para detectar anticorpos neutralizantes anti-leptina |
TWI762706B (zh) | 2017-08-24 | 2022-05-01 | 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 | Glp-1組成物及其用途 |
EP3765496A1 (en) * | 2018-03-13 | 2021-01-20 | Affibody AB | Polypeptides based on a novel scaffold |
CN110183530A (zh) * | 2019-06-21 | 2019-08-30 | 深圳市亚辉龙生物科技股份有限公司 | 瘦素免疫原、杂交瘤细胞、单克隆抗体、多克隆抗体及应用 |
BR112022013795A2 (pt) | 2020-02-18 | 2022-09-13 | Novo Nordisk As | Composição farmacêutica líquida, e, kit |
TWI815327B (zh) * | 2021-03-03 | 2023-09-11 | 美商美國禮來大藥廠 | 長效澱粉素受體促效劑及其用途 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009100255A2 (en) * | 2008-02-08 | 2009-08-13 | Ambrx, Inc. | Modified leptin polypeptides and their uses |
WO2010054699A1 (en) * | 2008-11-17 | 2010-05-20 | Affibody Ab | Conjugates of albumin binding domain |
JP2010534486A (ja) * | 2007-07-31 | 2010-11-11 | アフィボディ・アーベー | 新規な組成物、方法および使用 |
Family Cites Families (69)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4179337A (en) | 1973-07-20 | 1979-12-18 | Davis Frank F | Non-immunogenic polypeptides |
US6936694B1 (en) | 1982-05-06 | 2005-08-30 | Intermune, Inc. | Manufacture and expression of large structural genes |
US4572208A (en) | 1983-06-29 | 1986-02-25 | Utah Medical Products, Inc. | Metabolic gas monitoring apparatus and method |
US6319685B1 (en) | 1984-09-27 | 2001-11-20 | Unigene Laboratories, Inc. | Alpha-amidating enzyme compositions and processes for their production and use |
FI78231C (fi) | 1984-11-21 | 1989-07-10 | Instrumentarium Oy | Maetanordning foer metaboliska storheter anslutbar till en respirator. |
CA2006596C (en) | 1988-12-22 | 2000-09-05 | Rika Ishikawa | Chemically-modified g-csf |
HU222249B1 (hu) | 1991-03-08 | 2003-05-28 | Amylin Pharmaceuticals Inc. | Eljárás amilin agonista peptidszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
US5912015A (en) | 1992-03-12 | 1999-06-15 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Modulated release from biocompatible polymers |
US5766627A (en) | 1993-11-16 | 1998-06-16 | Depotech | Multivescular liposomes with controlled release of encapsulated biologically active substances |
US6309853B1 (en) | 1994-08-17 | 2001-10-30 | The Rockfeller University | Modulators of body weight, corresponding nucleic acids and proteins, and diagnostic and therapeutic uses thereof |
US5824784A (en) | 1994-10-12 | 1998-10-20 | Amgen Inc. | N-terminally chemically modified protein compositions and methods |
US5605886A (en) | 1995-01-31 | 1997-02-25 | Eli Lilly And Company | Anti-obesity proteins |
US5580954A (en) | 1995-01-31 | 1996-12-03 | Eli Lilly And Company | Anti-obesity proteins |
US5559208A (en) | 1995-01-31 | 1996-09-24 | Eli Lilly And Company | Anti-obesity proteins |
US5691309A (en) | 1995-01-31 | 1997-11-25 | Eli Lilly And Company | Anti-obesity proteins |
US5552523A (en) | 1995-01-31 | 1996-09-03 | Eli Lilly And Company | Anti-obesity proteins |
US5554727A (en) | 1995-01-31 | 1996-09-10 | Eli Lilly And Company | Anti-obesity proteins |
WO1996023515A1 (en) | 1995-01-31 | 1996-08-08 | Eli Lilly And Company | Anti-obesity proteins |
US5594101A (en) | 1995-03-03 | 1997-01-14 | Eli Lilly And Company | Anti-obesity proteins |
US5840517A (en) | 1995-04-26 | 1998-11-24 | Eli Lilly And Company | Process for preparing obesity protein analogs |
PL324284A1 (en) | 1995-06-30 | 1998-05-11 | Lilly Co Eli | Methods of treating diabetes |
US6936439B2 (en) | 1995-11-22 | 2005-08-30 | Amgen Inc. | OB fusion protein compositions and methods |
US6013009A (en) | 1996-03-12 | 2000-01-11 | Karkanen; Kip Michael | Walking/running heart rate monitoring system |
WO1998012224A1 (en) | 1996-09-20 | 1998-03-26 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of leptin antagonists for treating insulin resistance in type ii diabetes |
EA004790B1 (ru) | 1996-12-20 | 2004-08-26 | Амген Инк. | Композиции на основе слитого белка ов и способы их применения |
US6309360B1 (en) | 1997-03-17 | 2001-10-30 | James R. Mault | Respiratory calorimeter |
WO1998041222A1 (en) | 1997-03-20 | 1998-09-24 | Eli Lilly And Company | Obesity protein formulations |
AU2951797A (en) | 1997-06-06 | 1998-12-21 | Smithkline Beecham Plc | Use of leptin antagonists for the treatment of diabetes |
ES2235336T3 (es) | 1997-06-13 | 2005-07-01 | Gryphon Therapeutics, Inc. | Ligacion quimica nativa en fase solida de peptidos desprotegidos o protegidos en la cisteina n-terminal en solucion acuosa. |
WO1999063614A1 (fr) | 1998-05-29 | 1999-12-09 | Catalysts & Chemicals Industries Co., Ltd. | Procede servant a fabriquer une cellule photoelectrique et semiconducteur a l'oxyde pour cellule photoelectrique |
US6194006B1 (en) | 1998-12-30 | 2001-02-27 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Preparation of microparticles having a selected release profile |
DE60032331T2 (de) | 1999-01-14 | 2007-06-21 | Amylin Pharmaceuticals, Inc., San Diego | Exendine zur glucagon suppression |
TW514510B (en) | 1999-06-11 | 2002-12-21 | Tanita Seisakusho Kk | Method and apparatus for measuring distribution of body fat |
US6468222B1 (en) | 1999-08-02 | 2002-10-22 | Healthetech, Inc. | Metabolic calorimeter employing respiratory gas analysis |
CA2388417A1 (en) | 1999-09-22 | 2001-03-29 | Genset | Methods of screening for compounds that modulate the lsr-leptin interaction and their use in the prevention and treatment of obesity-related diseases |
US6530886B1 (en) | 1999-10-08 | 2003-03-11 | Tanita Corporation | Method and apparatus for measuring subcutaneous fat using ultrasonic wave |
US20050287153A1 (en) | 2002-06-28 | 2005-12-29 | Genentech, Inc. | Serum albumin binding peptides for tumor targeting |
EP1276756A4 (en) | 2000-04-12 | 2004-06-09 | Human Genome Sciences Inc | ALBUMIN FUSION PROTEINS |
US6264987B1 (en) | 2000-05-19 | 2001-07-24 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Method for preparing microparticles having a selected polymer molecular weight |
TW515705B (en) | 2000-05-31 | 2003-01-01 | Yamato Scale Co Ltd | Visceral fat meter |
US6492117B1 (en) | 2000-07-12 | 2002-12-10 | Gendaq Limited | Zinc finger polypeptides capable of binding DNA quadruplexes |
US6296842B1 (en) | 2000-08-10 | 2001-10-02 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Process for the preparation of polymer-based sustained release compositions |
US6475158B1 (en) | 2000-10-24 | 2002-11-05 | Korr Medical Technologies, Inc. | Calorimetry systems and methods |
PL214862B1 (pl) | 2001-10-22 | 2013-09-30 | Amgen | Sposób in vitro do okreslania predyspozycji pacjenta ludzkiego z lipoatrofia do reagowania na leczenie bialkiem leptyny, kompozycje farmaceutyczne do zastosowania do leczenia lipoatrofii i kompozycje farmaceutyczne zawierajace bialko leptyny |
AU2003290563A1 (en) | 2002-10-31 | 2004-05-25 | Clf Medical Technology Acceleration Program, Inc. | Leptin-related peptides |
CN1684990A (zh) | 2002-11-01 | 2005-10-19 | 株式会社德山 | 聚合性组合物、其固化体的制造方法以及光学物品 |
WO2005028516A2 (en) | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Novo Nordisk A/S | Albumin-binding derivatives of therapeutic peptides |
US20070203058A1 (en) | 2003-09-19 | 2007-08-30 | Novo Nordisk A/S | Novel Glp-1 Derivatives |
US8263084B2 (en) * | 2003-11-13 | 2012-09-11 | Hanmi Science Co., Ltd | Pharmaceutical composition for treating obesity-related disease comprising insulinotropic peptide conjugate |
US8114958B2 (en) | 2004-02-11 | 2012-02-14 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Amylin family peptides |
US7399744B2 (en) | 2004-03-04 | 2008-07-15 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Methods for affecting body composition |
US8394765B2 (en) | 2004-11-01 | 2013-03-12 | Amylin Pharmaceuticals Llc | Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents |
KR20070094909A (ko) * | 2004-12-02 | 2007-09-27 | 도만티스 리미티드 | 혈청 알부민 및 glp-1 또는 pyy를 표적으로 삼는이중특이성 도메인을 갖는 항체 |
GB0524788D0 (en) | 2005-12-05 | 2006-01-11 | Affibody Ab | Polypeptides |
EP1976873A2 (en) | 2006-01-11 | 2008-10-08 | Brystol-Myers Squibb Company | Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
WO2007114838A1 (en) | 2006-03-31 | 2007-10-11 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Amylin and amylin agonists for treating psychiatric diseases and disorders |
EP2035450A2 (en) | 2006-05-26 | 2009-03-18 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods for treatment of congestive heart failure |
WO2007139589A1 (en) | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Sustained release glp-1 receptor modulators |
JP2008169195A (ja) | 2007-01-05 | 2008-07-24 | Hanmi Pharmaceutical Co Ltd | キャリア物質を用いたインスリン分泌ペプチド薬物結合体 |
JP2009019027A (ja) | 2007-07-16 | 2009-01-29 | Hanmi Pharmaceutical Co Ltd | アミノ末端のアミノ酸が変異したインスリン分泌ペプチド誘導体 |
GB0715216D0 (en) * | 2007-08-03 | 2007-09-12 | Asterion Ltd | Leptin |
US8598314B2 (en) | 2007-09-27 | 2013-12-03 | Amylin Pharmaceuticals, Llc | Peptide-peptidase-inhibitor conjugates and methods of making and using same |
EA201070609A1 (ru) | 2007-11-14 | 2010-12-30 | Амилин Фармасьютикалз, Инк. | Способы лечения ожирения и ассоциированных с ожирением заболеваний и расстройств |
WO2009149379A2 (en) | 2008-06-05 | 2009-12-10 | Regents Of The University Of Michigan | Use of leptin for the treatment of fatty liver diseases and conditions |
TR201809437T4 (tr) | 2010-07-09 | 2018-07-23 | Affibody Ab | Polipeptitler. |
DK3241558T3 (da) * | 2010-09-28 | 2021-04-26 | Aegerion Pharmaceuticals Inc | Højopløselige leptiner |
MX345245B (es) | 2010-09-28 | 2017-01-23 | Amylin Pharmaceuticals Llc | Polipeptidos manipulados que tienen duracion de accion incrementada. |
WO2013009545A1 (en) | 2011-07-08 | 2013-01-17 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Engineered polypeptides having enhanced duration of action with reduced immunogenicity |
JP6040464B2 (ja) * | 2011-07-08 | 2016-12-07 | アエゲリオン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドAegerion Pharmaceuticals, Inc. | 作用持続期間が増大し、免疫原性が減少した操作されたポリペプチド |
-
2012
- 2012-07-03 JP JP2014520216A patent/JP6040464B2/ja active Active
- 2012-07-03 EP EP12811361.0A patent/EP2729160B1/en active Active
- 2012-07-03 WO PCT/US2012/045398 patent/WO2013009539A1/en active Application Filing
- 2012-07-03 ES ES12811361T patent/ES2732475T3/es active Active
- 2012-07-03 DK DK12811361.0T patent/DK2729160T3/da active
- 2012-07-03 CN CN201280043718.8A patent/CN103957926B/zh active Active
- 2012-07-03 PT PT12811361T patent/PT2729160T/pt unknown
- 2012-07-03 US US14/129,793 patent/US20140256621A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-08-27 US US14/837,705 patent/US9879063B2/en active Active
-
2016
- 2016-06-02 JP JP2016110954A patent/JP6618854B2/ja active Active
-
2018
- 2018-01-29 US US15/882,919 patent/US20180305430A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-06-26 CY CY20191100661T patent/CY1121780T1/el unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010534486A (ja) * | 2007-07-31 | 2010-11-11 | アフィボディ・アーベー | 新規な組成物、方法および使用 |
WO2009100255A2 (en) * | 2008-02-08 | 2009-08-13 | Ambrx, Inc. | Modified leptin polypeptides and their uses |
WO2010054699A1 (en) * | 2008-11-17 | 2010-05-20 | Affibody Ab | Conjugates of albumin binding domain |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018181638A1 (ja) | 2017-03-29 | 2018-10-04 | 国立大学法人宮崎大学 | 長時間作用型アドレノメデュリン誘導体 |
WO2024128079A1 (ja) * | 2022-12-16 | 2024-06-20 | 東亞合成株式会社 | 合成ペプチド及び構築物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20140256621A1 (en) | 2014-09-11 |
US20180305430A1 (en) | 2018-10-25 |
EP2729160A4 (en) | 2015-01-21 |
ES2732475T3 (es) | 2019-11-22 |
WO2013009539A8 (en) | 2014-02-27 |
JP6040464B2 (ja) | 2016-12-07 |
JP6618854B2 (ja) | 2019-12-11 |
US9879063B2 (en) | 2018-01-30 |
DK2729160T3 (da) | 2019-07-01 |
CY1121780T1 (el) | 2020-07-31 |
CN103957926A (zh) | 2014-07-30 |
PT2729160T (pt) | 2019-07-08 |
CN103957926B (zh) | 2018-07-03 |
EP2729160A1 (en) | 2014-05-14 |
WO2013009539A1 (en) | 2013-01-17 |
JP2016183180A (ja) | 2016-10-20 |
US20160207974A1 (en) | 2016-07-21 |
EP2729160B1 (en) | 2019-03-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6618854B2 (ja) | 作用持続期間が増大し、免疫原性が減少した操作されたポリペプチド | |
JP6412183B2 (ja) | 作用持続時間が増した改変ポリペプチド | |
JP6006309B2 (ja) | 作用持続期間が増大し、免疫原性が減少した操作されたポリペプチド | |
JP6121330B2 (ja) | 作用持続時間が増した改変ポリペプチド | |
US20180344813A1 (en) | Engineered polypeptides having enhanced duration of action with reduced immunogenicity |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140530 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140530 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150616 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150915 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20151216 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20160202 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160602 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20160713 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160816 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160914 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20161017 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20161017 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6040464 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |