JP2014526273A - 反応器の化学反応のオンライン監視及び制御システム - Google Patents

反応器の化学反応のオンライン監視及び制御システム Download PDF

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Abstract

ＭＲＤベースの反応器である。反応器は、連続的な壁部に特徴があり、ＭＲＤと接続して、反応器内部の媒体の局所的ＮＭＲ分光を行うように構成されている。ＭＲＤが反応器又は反応媒体の少なくとも部分的に内側にあり、ＭＲＤが反応器を収容しているＭＲＤベースの反応器も開示される。また、反応を制御し分析する方法も開示する。この方法は、ＭＲＤベースの反応器を用い、反応器内に磁場を印加し、特に複数の局所化された分光測定を行い、リアルタイム又はオフラインで、流動性媒体の反応の分析及び／又は制御を行う。

Description

本発明は、概して、時間分解反応が、サンプルにおいて及びサンプルを備えた媒体において同一であることを確実にするシステム及び方法に関する。
化学反応は、特に生物学的材料を含んでいる場合、通常は、一次ではない。特に薬剤製品の生産において、容器内の環境は、所望の製品を生産する際の生化学反応が適切に発現できるようにするために、厳密に制御されなければならない。
従来の技術においては、反応容器から反応媒体のサンプルを取り出し、別個の、多くの場合に独立した分析装置内でこのサンプルを分析していた。サンプルを反応容器からいかに慎重に取り出しても、また、正しい動作条件が反応容器から分析装置まで移す間にいかに慎重に維持されても、分析が行われるまでどうしても時間が経過してしまっていた。
この時間の経過は、いくつかの悪影響を及ぼしていた。最初のより明確な悪影響は、分析結果をそれが出るまで利用できないため、反応の制御が、不可能ではないとしても困難となることにある。例えば、反応容器からサンプルを取り出して１分以内に変化を起こす必要のある分析結果を獲得する場合である。反応容器からサンプルを取り出してから分析結果を受け取るまでの時間が１分より長い場合、変化を起こす必要があると分かるまでにそれを行うにはあまりにも遅い。
他の悪影響は、他の工程においても同様に発生するが、生化学的工程において最も顕著である。それは老化の影響である。例えば、反応容器から取り出された場合、細胞は、成長又は老化し続ける。遅滞期にある細胞は、サンプルの取得と分析との間に多数の細胞に増え、遅滞期に入り、減衰状態にもなる。従って、分析されるサンプルは、取得されたサンプルと同じではなく、これを表すとされている反応媒体と同じでないのみならずこの反応媒体と大きく異なっている。従って、工程を制御するためにサンプルの分析結果を用いることは、望ましくない結果となり得る。これは産業上の周知の課題であり、取得時間と分析時間との間のサンプルの変化を最小化することに多大の努力がなされてきた。
取得及び分析間におけるサンプルの変化の他の影響は、工程中に生成される製品の総量を算出するためにサンプルを使用することが困難となることである。製品の量についてのサンプルの分析が行われ、時間対量曲線の面積、即ちその曲線の積分、が製品の総量となる。しかしながら、製品の測定量と製品の実際量との相違が小さい場合であっても、測定出力と実出力との間の重要な相違点となる。従って、多くの場合、製品量は、反応媒体を容器から取り出した後の独立した分析によって見出されねばならない。
ハリナン他による特許文献１は、種々の反応成分の濃度、例えば、活性触媒、ヨウ化メチル、水及び酢酸メチルの濃度が赤外線分析器を用いて測定される、メタノールの触媒カルボニル化によって酢酸を生産する工程制御方法を開示している。濃度は、酢酸反応を最適化するために、得られた測定結果に応じて調整される。しかしながら、この特許文献１においては、ＩＲ分析器が反応器の下流に配置されており、工程が時間経過と共に変化しない。
ムーア他による特許文献２は、ＩＲ分析器中を連続的に流れる触媒のスリップストリームを測定すること、及びその結果を酸可溶性オイル（ＡＳＯ）のレベルを好ましい範囲内に制御するべくストリッピング流体の温度を変化させるように用いることによって、アルキル化触媒成分フッ化水素酸、ＡＳＯ及び水の濃度を制御することを開示している。しかしながら、この特許文献２においては、連続的に流れる触媒スリップストリームが反応器と独立した分析／制御器にパイプで送られており、工程が時間経過と共に変化しない。
マレイ、ジュニアによる特許文献３は、リアルタイムでオンライン測定を可能とするＮＩＲ（近赤外線）分光器を用いる制御に基づき、組成データを用いて化学工程を制御することを開示している。制御された特別の特性用の好ましい工程空間を結合するＮＩＲスペクトルの検定（calibration）の組が集められ、多変統計的方法が、制御された特性を管理する組の特徴のうちの少数（２〜４）を同定する検定ステップに適用される。このように、実質的に不変の製品組成を提供する方法で複雑な工程を制御することができる。しかしながら、この特許文献３においては、ＮＩＲ分光器が反応器の下流に配置されており、工程が時間経過と共に変化しない。
特許文献４は、発酵用器具として使用するＭＲＤベースの反応器を開示している。この特許文献４は、サンプルの時間分解分析を開示していない。
米国特許第６１０３９３４号明細書 米国特許第６２２８６５０号明細書 米国特許第５８６２０６０号明細書 米国特許公開第２００９／０１９７２９４号明細書
従って、サンプルの取得から分析の間にサンプルの特性が変化せずかつサンプルが反応媒体の主体部から取り出されることなく、反応媒体のサンプルを分析する手段が長年にわたって要望されていた。
本発明によれば、時間分散された反応の連続的かつ同期したＭＲＤ分析のための反応器装置が提供される。この反応器装置は、反応容器と、第１の期間（１ｓｔＴＰ）の間に生じる少なくとも１つの時間分散反応（ＴＲＲ）に特徴付けられ、反応容器内に備えられた流動性反応媒体（ＦＲＭ）と、ＦＲＭの少なくとも一部（サンプル、ＳＲＭ）であってＴＲＲによって特徴付けられ所定の第２の期間（２ｎｄＴＰ）の間に生じるＳＲＭをその関心領域（ＶＯＩ）内に少なくとも一時的に収容するＭＲＤとを備えている。ＳＲＭは、ＦＲＭと連続的にかつ有効に均一であり、ＳＲＭのＭＲＤ分析がＦＲＭのＭＲＤ分析と同一かつ同時となるように、第１の期間（１ｓｔＴＰ）及び第２の期間（２ｎｄＴＰ）が同時に起こることを特徴としている。
ＭＲＤが、そのＶＯＩ内におけるＳＲＭの時間分解分析を実施可能に構成されていることは本発明の範囲内である。
ＭＲＤが、そのＶＯＩ内におけるＳＲＭの空間分解分析を実施可能にさらに構成されていることも本発明の範囲内である。
ＭＲＤ分析の、少なくとも１つの範囲内における、少なくとも１つの要素に応答可能な警報器をさらに備えていることも本発明の範囲内である。
生物学的活性材料を検出するように構成されていることも本発明の範囲内である。
ＭＲＤが、ＡＴＯ又はＡＤＰを検出するように構成されていることも本発明の範囲内である。
生物学的活性材料が、リンの共鳴によって検出されることも本発明の範囲内である。
生物学的活性材料が、反応媒体の汚染物質であることも本発明の範囲内である。
反応器装置が発酵用に構成されていることも本発明の範囲内である。
本発明によれば、さらに、時間分散反応の連続的かつ同期したＭＲＤ分析のための方法が提供される。この方法は、反応容器を用意するステップと、第１の期間（１ｓｔＴＰ）の間に生じる少なくとも１つの時間分散反応（ＴＲＲ）に特徴付けられ、反応容器内に備えられた流動性反応媒体（ＦＲＭ）を提供するステップと、ＦＲＭの少なくとも一部（サンプル、ＳＲＭ）であってＴＲＲによって特徴付けられ所定の第２の期間（２ｎｄＴＰ）の間に生じるＳＲＭをＭＲＤの関心領域（ＶＯＩ）内に少なくとも一時的に収容するステップとを備えており、ＳＲＭは、ＦＲＭと連続的にかつ有効に均一であり、ＳＲＭのＭＲＤ分析がＦＲＭのＭＲＤ分析と同一かつ同時となるように、第１の期間（１ｓｔＴＰ）及び第２の期間（２ｎｄＴＰ）が同時に起こる。
ＭＲＤが、そのＶＯＩ内におけるＳＲＭの時間分解分析を実施可能に構成されていることも本発明の範囲内である。
ＭＲＤが、そのＶＯＩ内におけるＳＲＭの空間分解分析を実施可能にさらに構成されていることも本発明の範囲内である。
ＭＲＤ分析に応答するフィードバック制御システムを介して反応容器の少なくとも１つの動作条件を制御するステップをさらに備えていることも本発明の範囲内である。
ＭＲＤ分析の、少なくとも１つの範囲内における、少なくとも１つの要素に応答して警報器を作動させるステップをさらに備えていることも本発明の範囲内である。
生物学的活性材料を検出するように構成されていることも本発明の範囲内である。
ＭＲＤが、ＡＴＯ又はＡＤＰを検出するように構成されていることも本発明の範囲内である。
生物学的活性材料が、リンの共鳴によって検出されることも本発明の範囲内である。
反応容器が発酵用に構成されていることも本発明の範囲内である。
本発明及びその実際の実施の態様をより良く理解するために、これに限定されない例として、複数の実施形態が添付の図面を参照して以下に記載される。
従来技術における反応媒体の物理的特性の変化を概略的に示す図である。 本発明における反応媒体の物理的特性の変化を概略的に示す図である。 本発明の他の実施形態における動作方法を概略的に示す図である。 サンプルの分析に基づいて動作条件が変わる実施形態における動作方法を概略的に示す図である。 サンプルの分析に基づいて警報が作動する実施形態における動作方法を概略的に示す図である。
以下の記載は、本発明の全ての章と共に、いかなる当業者も本発明を使用できかつ本発明を実施する発明者により考察される最良の形態を提供するものである。しかしながら、本発明の一般的な原理が、ＭＲＩベースの監視、分析又は制御を伴う反応器用の手段及び方法を提供するために特に規定されているため、当業者には種々の変更態様が明らかである。
先行技術文献のいずれも、オンライン制御及び分析のためにＭＲＤ分光方法を、並びに反応器に本来備わるリアルタイムの反応を利用する反応器を開示していない。引用される文献のいずれも、サンプルの測定された特性及び反応媒体の特性が同一であること、並びにサンプルが常に反応媒体の不可欠な部分であることを確実にするためのこの種の反応器の構成を教示していない。
用語「磁気共鳴検出器（ＭＲＤ）」は、任意の磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）装置、任意の核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光器、任意の電子スピン共鳴（ＥＳＲ）分光器、任意の核四重極共鳴（ＮＱＲ）装置、又はこれらの組み合わせであると以下参照する。
用語「流動性反応媒体」は、反応工程の前、工程の後、又は工程中における任意の流動性を有するものであると以下参照する。この媒体は、これに限定されないが、ガス、液体、粒子のような流動する固体（特にナノ粒子及びマイクロ粒子）、ゾル、ゲル、ゾルゲル、コロイド、エマルジョン、サスペンション、分散液、リポソーム、凝集体、結晶、赤色細胞及び幹細胞を含む細胞、種、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される。
用語「反応器」は、化学的、生物学的及び／又は物理的な反応器又は生物反応器、即ち、化学的、生物学的及び／又は物理的な反応が内部で発生するように設計された容器であると以下参照する。反応器は、汚染物質を反応容器の外部に保つために通常は取り囲まれるタンクであるタンク型反応器として、又はパイプ、管若しくはこれらの組み合わせである外被若しくは管状反応器として、排他的ではなく一般的に、特徴付けられる。本発明によれば、両方のタイプが、連続反応器又はバッチ反応器として使用される。反応器は、定常状態でも過渡状態でも作動可能である。反応器は１つ又はそれ以上の固体（試薬、触媒又は不活性材料）に適応できるが、試薬及び製品は通常は液体及びガスである。排他的ではなく好ましくは、媒体は液体である。
用語「時間分解反応（ＴＲＲ）」は、時間と共に変化する任意の反応であると以下参照する。反応は、無機反応、有機反応、無細胞生体反応、生細胞の生体反応、死細胞を利用した生体反応、又はこれらの組み合わせからなる群からこれに限定されずに選択される。
用語「動作条件」は、反応器によって監視されるか又は制御される流動性媒体の任意の物理的パラメータであると以下参照する。動作条件は、温度、圧力、ｐＨ、少なくとも１つの反応物の濃度、ミキサ速度、インペラ速度、チャンバの回転速度、又はこれらの任意の組み合わせからなる群からこれに限定されずに選択される。
用語「生物学的活性材料」は、反応が生物学的反応である任意の材料であると以下参照する。生物学的材料は、赤色細胞及び幹細胞を含む細胞、細菌、酵母、藻、ウイルス、組織、又はこれらの任意の組み合わせからなる群からこれに限定されずに通常は選択される。
用語「複数」は、１以上の任意の整数であると以下参照する。
用語「約」は、規定された測定値の±２０％の許容範囲であると以下参照する。
本発明の一実施形態によれば、望ましい製品は、製薬である。
本発明の他の実施形態によれば、望ましい製品は、これに限定されるものではないがアルコール又は酢酸のような化学製品である。
本発明の他の実施形態によれば、液体の生物学的汚染は、ＡＴＰが特に生物学的汚染についての信頼性の高いマーカであるため、液体中のＡＴＰ及び／又はＡＤＰの量から見出すことができる。好ましい実施形態において、ＡＴＰ及び／又はＡＤＰの量は、他の共鳴も使用可能であるが、リン（Ｐ３１）の共鳴から見出される。生物学的汚染を見出すための関心液体は、廃水、汚水、飲料水、牛乳、果物、果物ジュース、野菜、野菜ジュース、ジュース飲料、風味付の水、ソーダ水、ワイン、ビール、ウィスキ、リキュール、ブランデ、ティー、コーヒー、フルーツティー、ハーブティー、糖、ブドウ糖、フルクトース、蔗糖、人工甘味料、これらと水との任意の混合体、又はこれらの任意の組み合わせからなる群からこれに限定されずに選択される。
本発明の他の実施形態によれば、ＡＴＰ量は、発酵用器具内の細胞の割合を見出すために用いられる。このようなＡＴＰの試験によって、ＡＴＰの全内容を、媒体内に存在しているであろう細胞を溶解させることなく見出すことができる。
本発明の他の実施形態によれば、望ましい反応は発酵工程であり、望ましい結果はアルコール飲料である。本実施形態において、反応媒体は、排他的ではなく一般的に、果物、果物ジュース、野菜、野菜ジュース、麦芽処理したか若しくは麦芽処理しない穀物、牛乳、蜂蜜、これらと水との任意の混合体、又はこれらの任意の組み合わせからなる群からこれに限定されずに選択される。
以下、従来技術における反応媒体の物理的特性の変化を概略的に示す図１を参照する。特性図（１００）において、生物学的反応の特性は、時刻（１０１）の関数として示されている。反応（１０２）は、接種材料と共に１２：００から始まり、１２：３５に終了する。反応（１０２）の間の種々の時刻でサンプルが取得される（１０４）。このサンプルは、反応器から取り出され、確実に適切な条件が維持される適切な予防措置を伴って分析され（１０５）、時間対分析特性のグラフ（１０３）が形成される。分析器にサンプルを移送するためにかかった時間（１０６）は、この例では、約１１分であった。その間にサンプルの関心特性は変化し、サンプルが取得された時と分析する時とでは異なってしまう。このため、時間対反応特性のグラフ（１０２）は、サンプルを測定して得た時間対分析特性のグラフ（１０３）と相違してしまう。
さらに、反応器の動作条件を変更する必要がある場合、例えば、材料を反応器から取り出すことが必要であり、新たな材料を反応が低下する前（１０７）に添加することが必要な場合、サンプルが分析される時（１０８）には、反応は既にかなりの低下状態（１０９）に入ってしまっている。
従来技術における不都合な他の例は、図１から判明する。１つの関心特性は反応により生成される製品の量である。図１の実線曲線（１０２）が時間対反応媒体における製品の量を示している場合、実線曲線の下方の領域は工程によって生成される製品の総量を与える。破線曲線（１０３）は、サンプルから測定される反応媒体における製品の量であり、破線曲線の下方の領域はサンプルの製品の測定された総量を与える。これら曲線の形状が異なるので、製品の測定された量は製品の実際の量とは異なっている。実線曲線（１０２）の形状が分かっていないので、製品の実際の量と測定された量との差は分からない。さらに、測定された全製品と実際の全製品との差は、バッチ反応器のバッチ間で、又は連続反応器のための時間を通じて変化する。
以下、本発明における反応媒体の物理的特性の変化を概略的に示す図２を参照する。特性図（２００）において、図１と同じ生物学的反応の同じ特性は、時刻（２０１）の関数として示されている。反応（２０２）は、接種材料と共に１２：００から始まり、１２：３５に終了している。本発明において、サンプルは、反応器から取り出されず、分析は原位置で行われる。サンプルは、常に、反応器内の材料の一部である。サンプリング（取得）時刻（２０４）及び分析時刻（２０５）は同一である。サンプルの時間対分析特性のグラフ（２０３）は、時間対取得特性のグラフ（２０２）と必然的に同一である。これら２つの曲線は、明確にするために、わずかに位置をずらして図２に示されている。
反応器の動作条件を変化させることが必要な場合、例えば、材料を反応器から取り出すことが必要であり、新たな材料を反応が低下する前（２０７）に添加することが必要な場合、これはタイムリーに行われる。
図２は、従来技術に対する本発明の効果を示している。１つの関心特性は反応により生成される製品の量である。図２の実線曲線（２０２）が時間対反応媒体における製品の量を示している場合、実線曲線の下方の領域は工程によって生成される製品の総量を与える。破線曲線（２０３）は、サンプルから測定される反応媒体における製品の量であり、破線曲線の下方の領域はサンプルの製品の測定された総量を与える。実線曲線（２０２）及び破線曲線（２０３）の形状が必然的に同一であるので、それらの下方の領域も必然的に同一となり、製品の測定された量は実際の全製品と必然的に同一である。その結果、製品のさらなる分析が不必要となる。
以下、本発明の一実施形態における動作方法（３００）を概略的に示す図３を参照する。システムのセットアップ（３０１）は一度行われ、システムの動作（３０２）は何度も行われる。セットアップ（３０１）の間、反応容器が用意され（３０３）、反応容器内の関心領域についてのＭＲＤが用意される（３０４）。動作中、流動性反応媒体が選択され（３０５）、分析するための時間分解反応が選択される（３０６）。次いで、流動性反応媒体が反応容器の内部に提供され（３０７）、反応容器が作動される（３０８）。動作中に、反応媒体のサンプルがＭＲＤにより分析される（３０９）。上述の分析の結果は、監視されるか、又は記憶される。
以下、本発明の他の実施形態における動作方法（４００）を概略的に示す図４を参照する。システムのセットアップ（４０１）は一度行われ、システムの動作（４０２）は何度も行われる。セットアップ（４０１）の間、反応容器が用意され（４０３）、反応容器内の関心領域についてのＭＲＤが用意される（４０４）。動作中、流動性反応媒体が選択され（４０５）、分析するための時間分解反応が選択される（４０６）。次いで、流動性反応媒体が反応容器の内部に提供され（４０７）、反応容器が作動される（４０８）。動作中に、反応媒体のサンプルがＭＲＤにより分析される（４０９）。上述の分析の結果は、監視されるか、又は記憶される。分析結果に基づいて、動作条件を変更する必要がある場合（４１０）、反応が適切な条件で継続すること（４０８）を確実にするため、動作条件が変更される（４１１）。換言すれば、このシステムはフィードバックシステムである。
以下、本発明の他の実施形態における動作方法（５００）を概略的に示す図５を参照する。システムのセットアップ（５０１）は一度行われ、システムの動作（５０２）は何度も行われる。セットアップ（５０１）の間、反応容器が用意され（５０３）、反応容器内の関心領域についてのＭＲＤが用意される（５０４）。動作中、流動性反応媒体が選択され（５０５）、分析するための時間分解反応が選択される（５０６）。次いで、流動性反応媒体が反応容器の内部に提供され（５０７）、反応容器が作動される（５０８）。動作中に、反応媒体のサンプルがＭＲＤにより分析される（５０９）。上述の分析の結果は、監視されるか、又は記憶される。分析結果に基づいて、物理的特性が範囲外である場合等の警報条件が検出された場合（５１０）、警報が作動され（５１１）、反応器は安全に運転停止される。
本発明の動作方法の他の一実施形態において、上述した内容の任意の組み合わせも動作方法の一部を構成する。
以上述べた実施形態は全て本発明を例示的に示すものであって限定的に示すものではなく、本発明は他の種々の変形態様及び変更態様で実施することができる。従って本発明の範囲は特許請求の範囲及びその均等範囲によってのみ規定されるものである。
１００、２００ 特性図
１０１、２０１ 時刻
１０２、２０２ 時間対反応特性のグラフ
１０３、２０３ 時間対分析特性のグラフ
１０４、２０４ 取得時刻
１０５、２０５ 分析時刻
１０６ 移送時間
１０７、２０７ 反応が低下する前
１０８ サンプルが分析される時
１０９ 反応の低下状態
本発明は、概して、時間分解反応が、サンプルにおいて及びサンプルを備えた媒体において同一であることを確実にするシステム及び方法に関する。
化学反応は、特に生物学的材料を含んでいる場合、通常は、一次ではない。特に薬剤製品の生産において、容器内の環境は、所望の製品を生産する際の生化学反応が適切に発現できるようにするために、厳密に制御されなければならない。
従来の技術においては、反応容器から反応媒体のサンプルを取り出し、別個の、多くの場合に独立した分析装置内でこのサンプルを分析していた。サンプルを反応容器からいかに慎重に取り出しても、また、正しい動作条件が反応容器から分析装置まで移す間にいかに慎重に維持されても、分析が行われるまでどうしても時間が経過してしまっていた。
この時間の経過は、いくつかの悪影響を及ぼしていた。最初のより明確な悪影響は、分析結果をそれが出るまで利用できないため、反応の制御が、不可能ではないとしても困難となることにある。例えば、反応容器からサンプルを取り出して１分以内に変化を起こす必要のある分析結果を獲得する場合である。反応容器からサンプルを取り出してから分析結果を受け取るまでの時間が１分より長い場合、変化を起こす必要があると分かるまでにそれを行うにはあまりにも遅い。
他の悪影響は、他の工程においても同様に発生するが、生化学的工程において最も顕著である。それは老化の影響である。例えば、反応容器から取り出された場合、細胞は、成長又は老化し続ける。遅滞期にある細胞は、サンプルの取得と分析との間に多数の細胞に増え、遅滞期に入り、減衰状態にもなる。従って、分析されるサンプルは、取得されたサンプルと同じではなく、これを表すとされている反応媒体と同じでないのみならずこの反応媒体と大きく異なっている。従って、工程を制御するためにサンプルの分析結果を用いることは、望ましくない結果となり得る。これは産業上の周知の課題であり、取得時間と分析時間との間のサンプルの変化を最小化することに多大の努力がなされてきた。
取得及び分析間におけるサンプルの変化の他の影響は、工程中に生成される製品の総量を算出するためにサンプルを使用することが困難となることである。製品の量についてのサンプルの分析が行われ、時間対量曲線の面積、即ちその曲線の積分、が製品の総量となる。しかしながら、製品の測定量と製品の実際量との相違が小さい場合であっても、測定出力と実出力との間の重要な相違点となる。従って、多くの場合、製品量は、反応媒体を容器から取り出した後の独立した分析によって見出されねばならない。
ハリナン他による特許文献１は、種々の反応成分の濃度、例えば、活性触媒、ヨウ化メチル、水及び酢酸メチルの濃度が赤外線分析器を用いて測定される、メタノールの触媒カルボニル化によって酢酸を生産する工程制御方法を開示している。濃度は、酢酸反応を最適化するために、得られた測定結果に応じて調整される。しかしながら、この特許文献１においては、ＩＲ分析器が反応器の下流に配置されており、工程が時間経過と共に変化しない。
ムーア他による特許文献２は、ＩＲ分析器中を連続的に流れる触媒のスリップストリームを測定すること、及びその結果を酸可溶性オイル（ＡＳＯ）のレベルを好ましい範囲内に制御するべくストリッピング流体の温度を変化させるように用いることによって、アルキル化触媒成分フッ化水素酸、ＡＳＯ及び水の濃度を制御することを開示している。しかしながら、この特許文献２においては、連続的に流れる触媒スリップストリームが反応器と独立した分析／制御器にパイプで送られており、工程が時間経過と共に変化しない。
マレイ、ジュニアによる特許文献３は、リアルタイムでオンライン測定を可能とするＮＩＲ（近赤外線）分光器を用いる制御に基づき、組成データを用いて化学工程を制御することを開示している。制御された特別の特性用の好ましい工程空間を結合するＮＩＲスペクトルの検定（calibration）の組が集められ、多変統計的方法が、制御された特性を管理する組の特徴のうちの少数（２〜４）を同定する検定ステップに適用される。このように、実質的に不変の製品組成を提供する方法で複雑な工程を制御することができる。しかしながら、この特許文献３においては、ＮＩＲ分光器が反応器の下流に配置されており、工程が時間経過と共に変化しない。
特許文献４は、発酵用器具として使用するＭＲＤベースの反応器を開示している。この特許文献４は、サンプルの時間分解分析を開示していない。
培養は全体的に非侵襲で監視可能であり、反応器全体をＮＭＲ分光器の磁場チャンバ内にそのまま配置可能である。ただし、この方法は、ほとんどが生理学的及び生物化学的な基礎調査に使用され、生物学的監視には使用されない（Ａｐｐｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ.Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．,（２０１１），９１：１４９３−１５０５）。
米国特許第６１０３９３４号明細書 米国特許第６２２８６５０号明細書 米国特許第５８６２０６０号明細書 米国特許公開第２００９／０１９７２９４号明細書
従って、サンプルの取得から分析の間にサンプルの特性が変化せずかつサンプルが反応媒体の主体部から取り出されることなく、反応媒体のサンプルを分析する手段が長年にわたって要望されていた。
本発明によれば、時間分散された反応の連続的かつ同期したＭＲＤ分析のための反応器装置が提供される。この反応器装置は、反応容器と、第１の期間（１ｓｔＴＰ）の間に生じる少なくとも１つの時間分散反応（ＴＲＲ）に特徴付けられ、反応容器内に備えられた流動性反応媒体（ＦＲＭ）と、ＦＲＭの少なくとも一部（サンプル、ＳＲＭ）であってＴＲＲによって特徴付けられ所定の第２の期間（２ｎｄＴＰ）の間に生じるＳＲＭをその関心領域（ＶＯＩ）内に少なくとも一時的に収容するＭＲＤとを備えている。ＳＲＭは、ＦＲＭと連続的にかつ有効に均一であり、ＳＲＭのＭＲＤ分析がＦＲＭのＭＲＤ分析と同一かつ同時となるように、第１の期間（１ｓｔＴＰ）及び第２の期間（２ｎｄＴＰ）が同時に起こることを特徴としている。
ＭＲＤが、そのＶＯＩ内におけるＳＲＭの時間分解分析を実施可能に構成されていることは本発明の範囲内である。
ＭＲＤが、そのＶＯＩ内におけるＳＲＭの空間分解分析を実施可能にさらに構成されていることも本発明の範囲内である。
ＭＲＤ分析の、少なくとも１つの範囲内における、少なくとも１つの要素に応答可能な警報器をさらに備えていることも本発明の範囲内である。
生物学的活性材料を検出するように構成されていることも本発明の範囲内である。
ＭＲＤが、ＡＴＯ又はＡＤＰを検出するように構成されていることも本発明の範囲内である。
生物学的活性材料が、リンの共鳴によって検出されることも本発明の範囲内である。
生物学的活性材料が、反応媒体の汚染物質であることも本発明の範囲内である。
反応器装置が発酵用に構成されていることも本発明の範囲内である。
本発明によれば、さらに、時間分散反応の連続的かつ同期したＭＲＤ分析のための方法が提供される。この方法は、反応容器を用意するステップと、第１の期間（１ｓｔＴＰ）の間に生じる少なくとも１つの時間分散反応（ＴＲＲ）に特徴付けられ、反応容器内に備えられた流動性反応媒体（ＦＲＭ）を提供するステップと、ＦＲＭの少なくとも一部（サンプル、ＳＲＭ）であってＴＲＲによって特徴付けられ所定の第２の期間（２ｎｄＴＰ）の間に生じるＳＲＭをＭＲＤの関心領域（ＶＯＩ）内に少なくとも一時的に収容するステップとを備えており、ＳＲＭは、ＦＲＭと連続的にかつ有効に均一であり、ＳＲＭのＭＲＤ分析がＦＲＭのＭＲＤ分析と同一かつ同時となるように、第１の期間（１ｓｔＴＰ）及び第２の期間（２ｎｄＴＰ）が同時に起こる。
ＭＲＤが、そのＶＯＩ内におけるＳＲＭの時間分解分析を実施可能に構成されていることも本発明の範囲内である。
ＭＲＤが、そのＶＯＩ内におけるＳＲＭの空間分解分析を実施可能にさらに構成されていることも本発明の範囲内である。
ＭＲＤ分析に応答するフィードバック制御システムを介して反応容器の少なくとも１つの動作条件を制御するステップをさらに備えていることも本発明の範囲内である。
ＭＲＤ分析の、少なくとも１つの範囲内における、少なくとも１つの要素に応答して警報器を作動させるステップをさらに備えていることも本発明の範囲内である。
生物学的活性材料を検出するように構成されていることも本発明の範囲内である。
ＭＲＤが、ＡＴＯ又はＡＤＰを検出するように構成されていることも本発明の範囲内である。
生物学的活性材料が、リンの共鳴によって検出されることも本発明の範囲内である。
反応容器が発酵用に構成されていることも本発明の範囲内である。
本発明及びその実際の実施の態様をより良く理解するために、これに限定されない例として、複数の実施形態が添付の図面を参照して以下に記載される。
従来技術における反応媒体の物理的特性の変化を概略的に示す図である。 本発明における反応媒体の物理的特性の変化を概略的に示す図である。 本発明の他の実施形態における動作方法を概略的に示す図である。 サンプルの分析に基づいて動作条件が変わる実施形態における動作方法を概略的に示す図である。 サンプルの分析に基づいて警報が作動する実施形態における動作方法を概略的に示す図である。
以下の記載は、本発明の全ての章と共に、いかなる当業者も本発明を使用できかつ本発明を実施する発明者により考察される最良の形態を提供するものである。しかしながら、本発明の一般的な原理が、ＭＲＩベースの監視、分析又は制御を伴う反応器用の手段及び方法を提供するために特に規定されているため、当業者には種々の変更態様が明らかである。
先行技術文献のいずれも、オンライン制御及び分析のためにＭＲＤ分光方法を、並びに反応器に本来備わるリアルタイムの反応を利用する反応器を開示していない。引用される文献のいずれも、サンプルの測定された特性及び反応媒体の特性が同一であること、並びにサンプルが常に反応媒体の不可欠な部分であることを確実にするためのこの種の反応器の構成を教示していない。
用語「磁気共鳴検出器（ＭＲＤ）」は、任意の磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）装置、任意の核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光器、任意の電子スピン共鳴（ＥＳＲ）分光器、任意の核四重極共鳴（ＮＱＲ）装置、又はこれらの組み合わせであると以下参照する。
用語「流動性反応媒体」は、反応工程の前、工程の後、又は工程中における任意の流動性を有するものであると以下参照する。この媒体は、これに限定されないが、ガス、液体、粒子のような流動する固体（特にナノ粒子及びマイクロ粒子）、ゾル、ゲル、ゾルゲル、コロイド、エマルジョン、サスペンション、分散液、リポソーム、凝集体、結晶、赤色細胞及び幹細胞を含む細胞、種、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される。
用語「反応器」は、化学的、生物学的及び／又は物理的な反応器又は生物反応器、即ち、化学的、生物学的及び／又は物理的な反応が内部で発生するように設計された容器であると以下参照する。反応器は、汚染物質を反応容器の外部に保つために通常は取り囲まれるタンクであるタンク型反応器として、又はパイプ、管若しくはこれらの組み合わせである外被若しくは管状反応器として、排他的ではなく一般的に、特徴付けられる。本発明によれば、両方のタイプが、連続反応器又はバッチ反応器として使用される。反応器は、定常状態でも過渡状態でも作動可能である。反応器は１つ又はそれ以上の固体（試薬、触媒又は不活性材料）に適応できるが、試薬及び製品は通常は液体及びガスである。排他的ではなく好ましくは、媒体は液体である。
用語「時間分解反応（ＴＲＲ）」は、時間と共に変化する任意の反応であると以下参照する。反応は、無機反応、有機反応、無細胞生体反応、生細胞の生体反応、死細胞を利用した生体反応、又はこれらの組み合わせからなる群からこれに限定されずに選択される。
用語「動作条件」は、反応器によって監視されるか又は制御される流動性媒体の任意の物理的パラメータであると以下参照する。動作条件は、温度、圧力、ｐＨ、少なくとも１つの反応物の濃度、ミキサ速度、インペラ速度、チャンバの回転速度、又はこれらの任意の組み合わせからなる群からこれに限定されずに選択される。
用語「生物学的活性材料」は、反応が生物学的反応である任意の材料であると以下参照する。生物学的材料は、赤色細胞及び幹細胞を含む細胞、細菌、酵母、藻、ウイルス、組織、又はこれらの任意の組み合わせからなる群からこれに限定されずに通常は選択される。
用語「複数」は、１以上の任意の整数であると以下参照する。
用語「約」は、規定された測定値の±２０％の許容範囲であると以下参照する。
本発明の一実施形態によれば、望ましい製品は、製薬である。
本発明の他の実施形態によれば、望ましい製品は、これに限定されるものではないがアルコール又は酢酸のような化学製品である。
本発明の他の実施形態によれば、液体の生物学的汚染は、ＡＴＰが特に生物学的汚染についての信頼性の高いマーカであるため、液体中のＡＴＰ及び／又はＡＤＰの量から見出すことができる。好ましい実施形態において、ＡＴＰ及び／又はＡＤＰの量は、他の共鳴も使用可能であるが、リン（Ｐ３１）の共鳴から見出される。生物学的汚染を見出すための関心液体は、廃水、汚水、飲料水、牛乳、果物、果物ジュース、野菜、野菜ジュース、ジュース飲料、風味付の水、ソーダ水、ワイン、ビール、ウィスキ、リキュール、ブランデ、ティー、コーヒー、フルーツティー、ハーブティー、糖、ブドウ糖、フルクトース、蔗糖、人工甘味料、これらと水との任意の混合体、又はこれらの任意の組み合わせからなる群からこれに限定されずに選択される。
本発明の他の実施形態によれば、ＡＴＰ量は、発酵用器具内の細胞の割合を見出すために用いられる。このようなＡＴＰの試験によって、ＡＴＰの全内容を、媒体内に存在しているであろう細胞を溶解させることなく見出すことができる。
本発明の他の実施形態によれば、望ましい反応は発酵工程であり、望ましい結果はアルコール飲料である。本実施形態において、反応媒体は、排他的ではなく一般的に、果物、果物ジュース、野菜、野菜ジュース、麦芽処理したか若しくは麦芽処理しない穀物、牛乳、蜂蜜、これらと水との任意の混合体、又はこれらの任意の組み合わせからなる群からこれに限定されずに選択される。
以下、従来技術における反応媒体の物理的特性の変化を概略的に示す図１を参照する。特性図（１００）において、生物学的反応の特性は、時刻（１０１）の関数として示されている。反応（１０２）は、接種材料と共に１２：００から始まり、１２：３５に終了する。反応（１０２）の間の種々の時刻でサンプルが取得される（１０４）。このサンプルは、反応器から取り出され、確実に適切な条件が維持される適切な予防措置を伴って分析され（１０５）、時間対分析特性のグラフ（１０３）が形成される。分析器にサンプルを移送するためにかかった時間（１０６）は、この例では、約１１分であった。その間にサンプルの関心特性は変化し、サンプルが取得された時と分析する時とでは異なってしまう。このため、時間対反応特性のグラフ（１０２）は、サンプルを測定して得た時間対分析特性のグラフ（１０３）と相違してしまう。
さらに、反応器の動作条件を変更する必要がある場合、例えば、材料を反応器から取り出すことが必要であり、新たな材料を反応が低下する前（１０７）に添加することが必要な場合、サンプルが分析される時（１０８）には、反応は既にかなりの低下状態（１０９）に入ってしまっている。
従来技術における不都合な他の例は、図１から判明する。１つの関心特性は反応により生成される製品の量である。図１の実線曲線（１０２）が時間対反応媒体における製品の量を示している場合、実線曲線の下方の領域は工程によって生成される製品の総量を与える。破線曲線（１０３）は、サンプルから測定される反応媒体における製品の量であり、破線曲線の下方の領域はサンプルの製品の測定された総量を与える。これら曲線の形状が異なるので、製品の測定された量は製品の実際の量とは異なっている。実線曲線（１０２）の形状が分かっていないので、製品の実際の量と測定された量との差は分からない。さらに、測定された全製品と実際の全製品との差は、バッチ反応器のバッチ間で、又は連続反応器のための時間を通じて変化する。
以下、本発明における反応媒体の物理的特性の変化を概略的に示す図２を参照する。特性図（２００）において、図１と同じ生物学的反応の同じ特性は、時刻（２０１）の関数として示されている。反応（２０２）は、接種材料と共に１２：００から始まり、１２：３５に終了している。本発明において、サンプルは、反応器から取り出されず、分析は原位置で行われる。サンプルは、常に、反応器内の材料の一部である。サンプリング（取得）時刻（２０４）及び分析時刻（２０５）は同一である。サンプルの時間対分析特性のグラフ（２０３）は、時間対取得特性のグラフ（２０２）と必然的に同一である。これら２つの曲線は、明確にするために、わずかに位置をずらして図２に示されている。
反応器の動作条件を変化させることが必要な場合、例えば、材料を反応器から取り出すことが必要であり、新たな材料を反応が低下する前（２０７）に添加することが必要な場合、これはタイムリーに行われる。
図２は、従来技術に対する本発明の効果を示している。１つの関心特性は反応により生成される製品の量である。図２の実線曲線（２０２）が時間対反応媒体における製品の量を示している場合、実線曲線の下方の領域は工程によって生成される製品の総量を与える。破線曲線（２０３）は、サンプルから測定される反応媒体における製品の量であり、破線曲線の下方の領域はサンプルの製品の測定された総量を与える。実線曲線（２０２）及び破線曲線（２０３）の形状が必然的に同一であるので、それらの下方の領域も必然的に同一となり、製品の測定された量は実際の全製品と必然的に同一である。その結果、製品のさらなる分析が不必要となる。
以下、本発明の一実施形態における動作方法（３００）を概略的に示す図３を参照する。システムのセットアップ（３０１）は一度行われ、システムの動作（３０２）は何度も行われる。セットアップ（３０１）の間、反応容器が用意され（３０３）、反応容器内の関心領域についてのＭＲＤが用意される（３０４）。動作中、流動性反応媒体が選択され（３０５）、分析するための時間分解反応が選択される（３０６）。次いで、流動性反応媒体が反応容器の内部に提供され（３０７）、反応容器が作動される（３０８）。動作中に、反応媒体のサンプルがＭＲＤにより分析される（３０９）。上述の分析の結果は、監視されるか、又は記憶される。
以下、本発明の他の実施形態における動作方法（４００）を概略的に示す図４を参照する。システムのセットアップ（４０１）は一度行われ、システムの動作（４０２）は何度も行われる。セットアップ（４０１）の間、反応容器が用意され（４０３）、反応容器内の関心領域についてのＭＲＤが用意される（４０４）。動作中、流動性反応媒体が選択され（４０５）、分析するための時間分解反応が選択される（４０６）。次いで、流動性反応媒体が反応容器の内部に提供され（４０７）、反応容器が作動される（４０８）。動作中に、反応媒体のサンプルがＭＲＤにより分析される（４０９）。上述の分析の結果は、監視されるか、又は記憶される。分析結果に基づいて、動作条件を変更する必要がある場合（４１０）、反応が適切な条件で継続すること（４０８）を確実にするため、動作条件が変更される（４１１）。換言すれば、このシステムはフィードバックシステムである。
以下、本発明の他の実施形態における動作方法（５００）を概略的に示す図５を参照する。システムのセットアップ（５０１）は一度行われ、システムの動作（５０２）は何度も行われる。セットアップ（５０１）の間、反応容器が用意され（５０３）、反応容器内の関心領域についてのＭＲＤが用意される（５０４）。動作中、流動性反応媒体が選択され（５０５）、分析するための時間分解反応が選択される（５０６）。次いで、流動性反応媒体が反応容器の内部に提供され（５０７）、反応容器が作動される（５０８）。動作中に、反応媒体のサンプルがＭＲＤにより分析される（５０９）。上述の分析の結果は、監視されるか、又は記憶される。分析結果に基づいて、物理的特性が範囲外である場合等の警報条件が検出された場合（５１０）、警報が作動され（５１１）、反応器は安全に運転停止される。
本発明の動作方法の他の一実施形態において、上述した内容の任意の組み合わせも動作方法の一部を構成する。
以上述べた実施形態は全て本発明を例示的に示すものであって限定的に示すものではなく、本発明は他の種々の変形態様及び変更態様で実施することができる。従って本発明の範囲は特許請求の範囲及びその均等範囲によってのみ規定されるものである。
１００、２００ 特性図
１０１、２０１ 時刻
１０２、２０２ 時間対反応特性のグラフ
１０３、２０３ 時間対分析特性のグラフ
１０４、２０４ 取得時刻
１０５、２０５ 分析時刻
１０６ 移送時間
１０７、２０７ 反応が低下する前
１０８ サンプルが分析される時
１０９ 反応の低下状態

Claims (23)

  1. 時間分散反応の連続的かつ同期したＭＲＤ分析のための反応器装置であって、
    ａ．反応容器と、
    ｂ．第１の期間（１ｓｔＴＰ）の間に生じる少なくとも１つの時間分散反応（ＴＲＲ）に特徴付けられ、前記反応容器内に備えられた流動性反応媒体（ＦＲＭ）と、
    ｃ．前記ＦＲＭの少なくとも一部（サンプル、ＳＲＭ）であって前記ＴＲＲによって特徴付けられ所定の第２の期間（２ｎｄＴＰ）の間に生じるＳＲＭをその関心領域（ＶＯＩ）内に少なくとも一時的に収容するＭＲＤと
    を備えており、
    前記ＳＲＭは、前記ＦＲＭと連続的にかつ有効に均一であり、前記ＳＲＭの前記ＭＲＤ分析が前記ＦＲＭの前記ＭＲＤ分析と同一かつ同時となるように、前記第１の期間（１ｓｔＴＰ）及び前記第２の期間（２ｎｄＴＰ）が同時に起こることを特徴とする反応器装置。
  2. 前記ＭＲＤ分析によって求められた測定された積分量が、実際の積分量に必然的に等しいことを特徴とする請求項１に記載の反応器装置。
  3. 前記ＭＲＤが、そのＶＯＩ内における前記ＳＲＭの時間分解分析を実施可能に構成されていることを特徴とする請求項１に記載の反応器装置。
  4. 前記ＭＲＤが、そのＶＯＩ内における前記ＳＲＭの空間分解分析を実施可能にさらに構成されていることを特徴とする請求項３に記載の反応器装置。
  5. 前記ＭＲＤ分析の、少なくとも１つの範囲内における、少なくとも１つの要素に応答可能な警報器をさらに備えていることを特徴とする請求項１に記載の反応器装置。
  6. 前記ＭＲＤ分析の、少なくとも１つの範囲内における、少なくとも１つの要素に応答可能な運転停止手段をさらに備えていることを特徴とする請求項１に記載の反応器装置。
  7. 生物学的活性材料を検出するように構成されていることを特徴とする請求項１に記載の反応器装置。
  8. 前記ＭＲＤが、ＡＴＯ又はＡＤＰを検出するように構成されていることを特徴とする請求項７に記載の反応器装置。
  9. 前記生物学的活性材料が、リンの共鳴によって検出されることを特徴とする請求項７に記載の反応器装置。
  10. 前記生物学的活性材料が、前記反応媒体の汚染物質であることを特徴とする請求項７に記載の反応器装置。
  11. 当該反応器装置が発酵用に構成されていることを特徴とする請求項１又は７に記載の反応器装置。
  12. 時間分散反応の連続的かつ同期したＭＲＤ分析のための方法であって、
    ａ．反応容器を用意するステップと、
    ｂ．第１の期間（１ｓｔＴＰ）の間に生じる少なくとも１つの時間分散反応（ＴＲＲ）に特徴付けられ、前記反応容器内に備えられた流動性反応媒体（ＦＲＭ）を提供するステップと、
    ｃ．前記ＦＲＭの少なくとも一部（サンプル、ＳＲＭ）であって前記ＴＲＲによって特徴付けられ所定の第２の期間（２ｎｄＴＰ）の間に生じるＳＲＭをＭＲＤの関心領域（ＶＯＩ）内に少なくとも一時的に収容するステップと
    を備えており、
    前記ＳＲＭは、前記ＦＲＭと連続的にかつ有効に均一であり、前記ＳＲＭの前記ＭＲＤ分析が前記ＦＲＭの前記ＭＲＤ分析と同一かつ同時となるように、前記第１の期間（１ｓｔＴＰ）及び前記第２の期間（２ｎｄＴＰ）が同時に起こることを特徴とする方法。
  13. 前記ＭＲＤ分析によって求められた測定された積分量が、実際の積分量に必然的に等しいことを特徴とする請求項１２に記載の方法。
  14. 前記ＭＲＤが、そのＶＯＩ内における前記ＳＲＭの時間分解分析を実施可能に構成されていることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
  15. 前記ＭＲＤが、そのＶＯＩ内における前記ＳＲＭの空間分解分析を実施可能にさらに構成されていることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
  16. 前記ＭＲＤ分析に応答するフィードバック制御システムを介して前記反応容器の少なくとも１つの動作条件を制御するステップをさらに備えていることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
  17. 前記ＭＲＤ分析の、少なくとも１つの範囲内における、少なくとも１つの要素に応答して警報器を作動させるステップをさらに備えていることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
  18. 前記ＭＲＤ分析の、少なくとも１つの範囲内における、少なくとも１つの要素に応答可能な運転停止手順をさらに備えていることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
  19. 生物学的活性材料を検出するように構成されていることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
  20. 前記ＭＲＤが、ＡＴＯ又はＡＤＰを検出するように構成されていることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
  21. 前記生物学的活性材料が、リンの共鳴によって検出されることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
  22. 前記生物学的活性材料が、前記反応媒体の汚染物質であることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
  23. 前記反応容器が発酵用に構成されていることを特徴とする請求項１２又は１９に記載の方法。
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