JP2014525401A - 可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化因子 - Google Patents

Abstract

本発明は、Ｒ^１〜Ｒ^５およびnが本明細書で定義する通りである式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患および障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物を調製するための方法、ならびにこれらの方法において有用な中間体を調製するための方法にも関する。

(I)

Description

本発明は、可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化因子として有用であり、したがって、可溶性グアニル酸シクラーゼ活性の減少または低下によって媒介されるまたは維持される、心臓血管疾患、腎臓疾患、糖尿病、線維性障害、泌尿器系障害、神経障害および炎症性障害を含む様々な疾患を治療するために有用な複素環式化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患および障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物を調製するための方法、ならびにこれらの方法において有用な中間体を調製するための方法にも関する。

可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）は、多くの細胞型の細胞質において見出される一酸化窒素（ＮＯ）のための受容体である。ヒトにおいて、機能性ｓＧＣは、ヘム補欠分子族を有するβ１サブユニットと結合したα１サブユニットかまたはα２サブユニットでできているヘテロ二量体である。非病態生理学的条件下では、ｓＧＣのヘムとのＮＯ結合は酵素を活性化させて、グアノシン５’三リン酸（ＧＴＰ）の環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）への転換の触媒作用をする。ｃＧＭＰは、ｃＧＭＰ依存性タンパク質キナーゼ（ＰＫＧ）イソ型、ホスホジエステラーゼおよびｃＧＭＰ開閉イオンチャンネルを調節することによって効果を発揮する第２のメッセンジャーである。そうすることで、ｓＧＣは、動脈性高血圧、肺高血圧症、アテローム性動脈硬化症、心不全、肝硬変、腎線維症および***不全を含む疾患に関係する多くの経路を調節することが実証されている（O. Evgenov et al., Nature Reviews, 2006, 5, 755-768およびY. Wang-Rosenke et al., Curr. Med. Chem., 2008, 15, 1396-1406）。

正常な状態下では、ｓＧＣ中の鉄は、ＮＯおよび一酸化炭素（ＣＯ）と結合できる第一鉄の状態で存在する。しかし、様々な疾患において起こる可能性のある酸化的ストレスの状態下では、公開されている報告によれば、ヘム鉄は酸化されて、ＮＯまたはＣＯによって活性化することができない第二鉄の状態となることが示されている。酸化されたヘム鉄でｓＧＣを介してＮＯがシグナル伝達することができないということは、疾患の過程に影響を及ぼすという仮説が立てられている。最近、ヘム依存的（ｓＧＣ刺激因子）およびヘム非依存的（ｓＧＣ活性化因子）な仕方でｓＧＣ活性を増強する２つの新規なクラスの化合物が報告されている。ｓＧＣ刺激因子の活性はＮＯと相乗的に作用してｃＧＭＰ産生を増大させるが、ｓＧＣ活性化因子はＮＯと単に相乗的に作用してｃＧＭＰレベルを増大させるだけである（O. Evgenov et al., Nature Reviews, 2006, 5, 755-768）。ｓＧＣの刺激因子と活性化因子は、疾患の動物モデルにおいてどちらも有益であることが実証されている。ｓＧＣの活性化因子は、病的な非機能的形態の酵素を優先的に標的とすることができるという利点を提供する。ｓＧＣ活性化因子は、ＢＡＹ５８−２６６７（シナシグアト）（J-P Stasch et al., Brit J. Pharmacol., 2002, 136, 773-783）およびＨＭＲ−１７６６（アタシグアト）（U. Schindler et al., 2006, Mol. Pharmacol., 69, 1260-1268）を含む。

ＮＯは、正常な細胞および組織機能を維持するのに重要な役割を有している。しかし、ＮＯ経路における適切なシグナル伝達は、多くの段階で妨害される可能性がある。ＮＯシグナル伝達は、一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）酵素のレベル、ＮＯＳ活性、ＮＯの生物学的利用能、ｓＧＣレベルおよびｓＧＣ活性の低下によって損なわれる恐れがある。ｓＧＣ活性化因子は、これらの機能障害のすべてによってもたらされる機能的妨害を回避させる可能性がある。ｓＧＣ活性化はＮＯ合成またはＮＯ利用の下流で起こるので、これらの欠陥はｓＧＣ活性化因子の活性には影響を及ぼさないことになる。上述したように、そこにおいて機能がヘム鉄酸化によって妨害されたｓＧＣの活性は、ｓＧＣ活性化因子によって修正されることになる。したがって、ｓＧＣ活性化因子は、ＮＯ経路におけるシグナル伝達の欠陥によって引き起こされる多くの疾患に利益を提供する可能性がある。

ｓＧＣの活性化は、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症に対して治療的有用性を提供する可能性がある。シナシグアト処置は、ラットにおける頸動脈のワイヤー傷害による内皮露出後の新生内膜過形成を防止することが実証されている（K. Hirschberg et al., Cardiovasc. Res., 2010, 87, Suppl. 1, S100, Abstract 343）。アタシグアトは、高脂肪食給餌ＡｐｏＥ−／−マウスにおいてアテローム硬化性プラーク形成を阻害している（M. van Eickels, BMC Pharmacology, 2007, 7, Suppl. 1, S4）。内皮一酸化窒素シンターゼ（ｅＮＯＳ）欠損マウスにおける低いＮＯ産生は、栄養過剰に応じて血管炎症およびインスリン耐性を増大させている。同じ研究において、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤シルデナフィルは、高脂肪食給餌マウスにおいて血管炎症およびインスリン耐性を低下させている（N. Rizzo et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2010, 30, 758-765）。最後に、インビボでのラットの頸動脈のバルーン障害後、ｓＧＣ刺激因子（ＹＣ−１）はネオチマ（neotima）形成を阻害している（C. Wu, J. Pharmacol. Sci., 2004, 94, 252-260。

ｓＧＣ活性化によって糖尿病の合併症を減らすことができる。グルコースによって誘導されるグルカゴン遊離抑制は、ＰＫＧが不足した膵島においては失われており、したがって、これはグルコース制御におけるｓＧＣ媒介のｃＧＭＰ産生の役割を示唆している（V. Leiss et al., BMC Pharmacology, 2009, 9, Suppl. 1, P40）。
ＰＤＥ５阻害剤を用いた治療によるｃＧＭＰの上昇が、***不全（ＥＤ）の治療に有効であることは臨床的に十分立証されている。しかし、ＥＤ患者の３０%は、ＰＤＥ５阻害剤治療に対して耐性をもっている（S. Gur et al., Curr. Pharm. Des., 2010, 16, 1619-1633）。ｓＧＣ刺激因子ＢＡＹ−４１−２２７２は、ｓＧＣに依存する形で海綿体筋肉を弛緩させることができ、したがって、ｓＧＣ活性の増大はＥＤ患者に利益を提供する可能性があることを示唆している（C. Teixeira et al., J. Pharmacol. & Exp. Ther., 2007, 322, 1093-1102）。さらに、個別にかまたはＰＤＥ５阻害剤と組み合わせて用いられるｓＧＣ刺激因子およびｓＧＣ活性化因子は、動物モデルにおいてＥＤを治療することができている（ＷＯ１０／０８１６４７）。

ｓＧＣ活性化が肺、肝臓および腎臓のそれを含む組織線維症を予防するのに有用であるという証拠がある。上皮間葉移行（ＥＭＴ）および線維芽細胞から筋線維芽細胞への転換の過程は、組織線維症に影響を及ぼすと考えられている。シナシグアト（ｃｉｎｃａｃｉｇｕａｔ）またはＢＡＹ４１−２２７２をシルデナフィルと併用すると、肺線維芽細胞から筋線維芽細胞への転換が阻害されている（T. Dunkern et al., Eur. J. Pharm., 2007, 572, 12-22）。ＮＯは肺胞上皮細胞のＥＭＴを阻害することができ（S. Vyas-Read et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2007, 293, 1212-1221）、これは、ｓＧＣ活性化がこの過程に関与していることを示唆している。ＮＯは糸球体のＴＧＦ βシグナル伝達も阻害することが示されており（E. Dreieicher et al., J. Am. Soc. Nephrol., 2009, 20, 1963-1974）、これは、ｓＧＣ活性化が、糸球体硬化症を阻害することができることを示している。肝臓線維症のブタ血清モデルおよび四塩化炭素モデルにおいて、ｓＧＣ活性化因子（ＢＡＹ６０−２２６０）は線維症を阻害するのに有効であった（A. Knorr et al., Arzneimittel-Forschung, 2008, 58, 71-80）。

臨床研究によって、急性非代償性心不全の治療のために、ｓＧＣ活性化因子シナシグアトを使用することの効能が実証されている（H. Lapp et al., Circulation, 2009, 119, 2781-2788）。これは、そこにおいてシナシグアトの急速静脈内注射が心臓の負荷軽減をもたらすことが可能な、イヌの急速ペーシング（tachypacing）誘発性心不全モデルによる結果と一致している（G. Boerrigter et al., Hypertension, 2007, 49, 1128-1133）。ラットでの心筋梗塞誘発性慢性心不全モデルにおいて、ＨＭＲ１７６６は心臓機能を改善し、心臓線維症を減弱させており、これはラミプリルによってさらに増強されている（F. Daniela, Circulation, 2009, 120, Suppl. 2, S852-S853）。

ｓＧＣの活性化因子は高血圧症を治療するのに使用することができる。これは、シナシグアトの用量を、達成された血圧低下の度合いをもとにして漸増させる臨床研究において明らかに実証されている（H. Lapp et al., Circulation, 2009, 119, 2781-2788）。シナシグアトを用いた予備臨床試験によって、ｓＧＣ活性化の血圧を低下させる能力がこれまでに示されている（J. -P. Stasch et al., 2006, J. Clin. Invest., 116, 2552-2561）。同様の発見は、ｓＧＣ活性化因子ＨＭＲ１７６６を用いても報告されている（U. Schindler et al., 2006, Mol. Pharmacol., 69, 1260-1268）。

ｓＧＣの活性化は、内皮に対する効果によって炎症を低減させる可能性を有している。ＢＡＹ４１−２２７２およびＮＯ供与体は、ｅＮＯＳ欠損マウスにおいて白血球のローリングおよび接着を阻害している。これは、接着分子Ｐ−セレクチンの発現の下方制御によって媒介されることが実証されている（A. Ahluwalla et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004, 101, 1386-1391）。ＮＯＳおよびｓＧＣの阻害剤は、腸間膜微小循環血管（mesenteric microcirculation vessel）上での内毒素（ＬＰＳ）誘発性ＩＣＡＭ発現を増進させることが示されている。これは、ｃＧＭＰ依存性の形で、ＮＯ供与体によって減少している。ＮＯＳまたはｓＧＣ阻害剤を用いたマウスの治療は、ＬＰＳまたはカラギーナン（ｃａｒｒａｇｅｅｎｅｎ）によって誘発される好中球遊走、ローリングおよび接着を増進させている（D. Dal Secco, Nitric Oxide, 2006, 15, 77-86）。ｓＧＣの活性化は、インビボと単離心臓モデルの両方において、ＢＡＹ５８−２６６７を用いた虚血再かん流傷害からの保護をもたらすことが示されている（T. Krieg et al., Eur. Heart J., 2009, 30, 1607-6013）。同様の結果が、心停止および体外循環のイヌモデルにおいて、同じ化合物を用いて得られている（T. Radovits et al., Eur J. Cardiothorac. Surg., 2010）。

いくつかの研究は、ｓＧＣ活性化が抗侵害受容作用を有する可能性を示している。マウス（苦悶検定（writhing assay））およびラット（足痛覚過敏（paw hyperalgesia））における侵害受容のストレプトゾトシン誘発性糖尿病モデルにおいて、シルデナフィルの投与によるｃＧＭＰレベルの上昇は疼痛応答を阻止し、次いでこれは、ＮＯＳまたはｓＧＣ阻害剤によって抑止されている（C. Patil et al., Pharm., 2004, 72, 190-195）。ｓＧＣ阻害剤１Ｈ−１，２，４．−オキサジアゾロ４，２−ａ．キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）は、ホルマリン誘発性疼痛モデルにおけるメロキシカムおよびジフェニルジセレニド（P. Aguirre-Banuelos et al., Eur. J.Pharmacol., 2000, 395, 9-13およびL. Savegnago et al., J. Pharmacy Pharmacol., 2008, 60, 1679-1686）ならびに足圧迫モデルにおけるキシラジン（T. Romero et al., Eur. J. Pharmacol., 2009, 613, 64-67）を含む種々の薬剤の抗侵害受容作用を阻止することが実証されている。さらに、アタシグアトは、炎症誘発性温熱性痛覚過敏のカラギーナンモデル、およびマウスにおける神経因性疼痛の神経損傷回避モデルにおいて、抗侵害受容性であった（ＷＯ０９／０４３４９５）。

脳において発現されたｃＧＭＰに対して特異的であるＰＤＥ９、ホスホジエステラーゼの阻害は、長期的な増強を改善することが分かっている（F. van der Staay et al., Neuropharmacol. 2008, 55, 908-918）。中枢神経系において、ｓＧＣは、ｃＧＭＰ生成の触媒作用をする主要酵素である（K. Domek-Lopacinska et al., Mol. Neurobiol., 2010, 41, 129-137）。したがって、ｓＧＣの活性化は、アルツハイマー病およびパーキンソン病の治療において有益である可能性がある。フェーズＩＩ臨床試験において、ｓＧＣ刺激因子リオシグアトは、慢性血栓塞栓性肺高血圧症および肺動脈高血圧症を治療するのに有効であった（H. Ghofrani et al., Eur. Respir. J., 2010, 36, 792-799）。これらの発見は予備臨床試験に拡大されており、そこでは、マウス（R. Dumitrascu et al.. Circulation, 2006, 113, 286-295）および子ヒツジ（O. Evgenov et al., 2007, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 176, 1138-1145）モデルにおいて、ＢＡＹ４１−２２７２およびシナシグアトは肺高血圧症を減弱させている。同様の結果が、肺高血圧症のマウスモデルにおいて、ＨＭＲ１７６６を用いて得られている（N. Weissmann et al., 2009, Am. J, Physiol, Lung Cell. Mol. Physiol, 297, L658-665）。

ｓＧＣの活性化は、慢性腎臓疾患を治療する可能性を有している。腎臓疾患のラット腎亜摘出術モデルにおいて、ＢＡＹ５８−２６６７とＨＭＲ１７６６はどちらも、腎臓の機能および構造を改善している（P. Kalk et al., 2006, Brit. J. Pharmacol., 148, 853-859およびK. Benz et al., 2007, Kidney Blood Press. Res., 30, 224-233）。ＮＯＳ阻害剤で治療された高血圧性レニントランスジェニックラット（ＴＧ（ｍＲｅｎ２）２７ラット）におけるＢＡＹ５８−２６６７治療によって、改善された腎臓の機能および生存がもたらされている（J.-P. Stasch et al., 2006, J. Clin. Invest., 116, 2552-2561）。一側性腎摘出（uninephrectomy）および抗ｔｈｙ１抗体治療によって誘発された、ラットにおける腎臓疾患の慢性モデルにおいて、ＢＡＹ４１−２２７２治療は腎臓の機能および構造を保持している（Y. Wang et al., 2005, Kidney Intl., 68, 47-61）。過度の血液凝固によって引き起こされる疾患は、ｓＧＣ活性化因子で治療することができる。ＢＡＹ５８−２６６７を用いたｓＧＣの活性化は、エクスビボでの様々な刺激によって誘発される血小板凝集を阻害することができている。さらにこの化合物は、マウスにおいてインビボで血栓形成を阻害し、出血時間を延長させている（J.-P. Stasch et al., 2002, Brit. J. Pharmacol., 136, 773-783）。ＨＭＲ１７６６を用いた他の研究で、ストレプトゾトシン処置されたラットにおいて、インビボでの血小板活性化が阻害されている（A. Schafer et al., 2006, Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 2006, 26, 2813-2818）。

ｓＧＣ活性化は泌尿器系障害の治療にも有益でありうる（ＷＯ／０８１３８４８３）。これは、ＰＤＥ５阻害剤バルデナフィルを用いた臨床研究によって支持されている（C. Stief et al., 2008, Eur. Urol., 53, 1236-1244）。可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激因子ＢＡＹ４１−８５４３は、患者サンプルを用いて、前立腺、尿道および膀胱の平滑筋細胞増殖を阻害することができており（B. Fibbi et al., 2010, J. Sex. Med., 7, 59-69）、したがって、これは、泌尿器系障害をｓＧＣ活性化因子で治療することの有用性を支持するさらなる証拠を提供している。

上記研究は、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈障害、再狭窄、脳梗塞、心不全、冠攣縮性狭心症、脳血管けいれん、虚血／再かん流傷害、血栓塞栓性肺高血圧症、肺動脈性高血圧、安定および不安定狭心症、血栓塞栓性障害を含む心臓血管疾患を治療するためのｓＧＣ活性化因子の使用についての証拠を提供している。さらに、ｓＧＣ活性化因子は、腎臓疾患、糖尿病、肝臓、腎臓および肺を含む線維性障害、過活動膀胱、良性前立腺過形成および***不全を含む泌尿器系障害、ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病を含む神経障害、ならびに神経因性疼痛を治療する可能性を有している。ｓＧＣ活性化因子を用いた治療は、乾癬、多発性硬化症、関節炎、ぜんそくおよび慢性閉塞性肺疾患などの炎症性障害においても利益を提供することができる。

本発明は、ｓＧＣを活性化または増強し、したがって、ｓＧＣの活性化または増強によって軽減させることができる心臓血管、炎症および腎臓疾患を含む様々な疾患および障害を治療するのに有用である新規な化合物を提供する。さらに、これらの新規な化合物は、上記および下記の方法において使用する医薬品の製造のために使用することができる。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患および障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物を調製するための方法、ならびにこれらの方法において有用なおよび中間体を調製するための方法にも関する。本発明は、上記および下記のような方法において使用する医薬品の製造のための本発明による医薬組成物の使用にも関する。

他の態様では、本発明は、許容される薬物動態的特性と一致した溶解特性を有する可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化因子を提供する。当業界で公知であるように、難溶性の化合物は、ヒトへの暴露が不足するという問題を有する場合がある。本発明の化合物は、適切であるとされる薬物と一致する暴露特性を有していると期待される。

一実施形態では、式Ｉの化合物

I
（式中：
Ｒ¹は、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、５−アザスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル、アゼパン−１−イル、３−アザビシクロ［３．１．０．］ヘキサン−３−イル、シクロヘキシル、シクロヘキセン−１−イル、シクロヘキシルアミノおよびシクロペンチルアミノから選択され、各Ｒ¹は−ＣＯ₂Ｈまたは−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈで置換されており、Ｃ_1-3アルキル、ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＭｅ、−ＣＦ₃および−Ｆから選択される基でさらに置換されていてよく、前記ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼチジン−１−イルまたはアゼパン−１−イルにおける２つの異なる炭素はＣ_1-3アルキレン橋かけによって結合していてよい；
またはＲ¹は−Ｎ（Ｒ⁶）（ＣＨ₂）_2-3ＣＯ₂Ｈであり；
Ｒ²およびＲ³は独立に、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＣＦ₃から選択され、ただし、Ｒ²またはＲ³の少なくとも１つはＨであり；
Ｒ⁴は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁶）（Ｒ⁷）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸および−ＣＨ（Ｒ⁶）Ｒ⁹から選択され；
Ｒ⁵は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、ハロゲン、−ＣＦ₃、−ＯＣ_1-4アルキル、−ＯＣＦ₃および−ＣＮから選択され；
Ｒ⁶は、Ｈ、−ＣＨ₃または−ＣＨ₂ＣＨ₃であり；
Ｒ⁷は、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃、−（ＣＨ₂）_2-3ＯＣＨ₃、−（ＣＨ₂）₂Ｎ（ＣＨ₃）₂、Ｃ_1-3アルキル、−（ＣＨ₂）_1-2ＣＮ、−（ＣＨ₂）_2-3ＯＨ、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂−テトラヒドロフラニル、−ＣＨ₂−１−メチルピラゾール−３−イル、−ＣＨ₂−１−メチルピラゾール−４−イル、−ＣＨ₂−１−メチルピラゾール−５−イル、−ＣＨ₂−イミダゾール−２−イルおよび−（ＣＨ₂）_0-1シクロヘキシルから選択され、
Ｒ⁸は、アゼパン−１−イル、アゼチジン−１−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、［１，４］オキサゼパン−４−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルおよび５，６，７，８−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イルから選択され、Ｃ_1-3アルキル、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＯＣＨ₃、−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮおよびハロゲンから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてよく；
Ｒ⁹は、モルホリン−４−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルおよびピペラジン−１−イルから選択されるヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルはＣ_1-3アルキル、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＣＨ₃、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、−ＯＨ、−ＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル、−ＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃）₂、Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_3-6シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）テトラヒドロフラン−３−イルから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてよい；または
Ｒ⁹は−Ｎ（Ｒ⁶）（Ｒ¹⁰）であり；
Ｒ¹⁰は、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルメチル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオフェン−３−イル、−ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＨ、−ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂（ＣＨ₂）_1-2ＯＣＨ₃および−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈから選択され、
ｎは１または２である）
またはその塩を提供する。

他の実施形態では、Ｒ¹が

からなる群から選択され、各Ｒ¹がＣ_1-3アルキル、ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＭｅ、−ＣＦ₃および−Ｆから選択される基で置換されていてよい上述したような化合物またはその塩を提供する。

他の実施形態では、Ｒ¹が、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、３−アザビシクロ［３．１．０．］ヘキサン−３−イル、シクロヘキシル、シクロヘキセン−１−イル、シクロヘキシルアミノおよびシクロペンチルアミノから選択され、各Ｒ¹が−ＣＯ₂Ｈまたは−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈで置換されており、−ＣＨ₃、−ＣＦ₃および−Ｆから選択される基でさらに置換されていてよく、前記ピペリジン−１−イル中の２つの異なる炭素がＣ_1-3アルキレン橋かけによって結合していてよい；
あるいはＲ¹が−Ｎ（Ｒ⁶）（ＣＨ₂）_2-3ＣＯ₂Ｈであり；
ｎが１であり；
Ｒ²およびＲ³が独立に、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＣＦ₃から選択され、ただし、Ｒ²またはＲ³の少なくとも１つはＨであり；
Ｒ⁴が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁶）（Ｒ⁷）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸および−ＣＨ₂Ｒ⁹から選択され；
Ｒ⁵が、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、ハロゲン、−ＣＦ₃、−ＯＣ_1-4アルキルおよび−ＣＮから選択され、フェニル環上でＲ⁴に対してメタ位に結合しており；
Ｒ⁶がＨまたは−ＣＨ₃であり；
Ｒ⁷が、−（ＣＨ₂）_2-3ＯＣＨ₃、−（ＣＨ₂）₂Ｎ（ＣＨ₃）₂および−（ＣＨ₂）_0-1シクロヘキシルから選択され；
Ｒ⁸が、モルホリン−４−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イルおよびピペリジン−１−イルから選択され、−ＯＨまたは１〜２個のハロゲンで置換されていてよく；
Ｒ⁹が、モルホリン−４−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルおよびピペラジン−１−イルから選択されるヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル、−ＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃）₂、Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_3-6シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）テトラヒドロフラン−３−イルから選択される１〜２個の基で置換されていてよい；または
Ｒ⁹が−Ｎ（Ｒ⁶）（Ｒ¹⁰）であり；
Ｒ¹⁰が、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルメチル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオフェン−３−イル、−ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＨ、−ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂（ＣＨ₂）_1-2ＯＣＨ₃および−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈから選択される、第１の実施形態で説明したような化合物またはその塩を提供する。

他の実施形態では、Ｒ¹が

からなる群から選択され、各Ｒ¹が−ＣＨ₃、−ＣＦ₃および−Ｆから選択される基で置換されていてよい、上記のいずれかの実施形態で説明したような化合物またはその塩を提供する。

他の実施形態では、Ｒ¹が

からなる群から選択され、各Ｒ¹が−ＣＨ₃、−ＣＦ₃および−Ｆから選択される基で置換されていてよい、上記のいずれかの実施形態で説明したような化合物またはその塩を提供する。

他の実施形態では、Ｒ¹が

からなる群から選択される、上記のいずれかの実施形態で説明したような化合物またはその塩を提供する。

他の実施形態では、Ｒ¹が

である、上記のいずれかの実施形態で説明したような化合物またはその塩を提供する。

他の実施形態では、Ｒ¹が

からなる群から選択される、第１の実施形態で説明したような化合物またはその塩を提供する。

他の実施形態では、Ｒ¹が

からなる群から選択される、第１の実施形態で説明したような化合物またはその塩を提供する。

他の実施形態では：
ｎが１であり；
Ｒ²およびＲ³が独立に、Ｈ、−ＣＨ₃、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮおよび−ＣＦ₃から選択され、ただし、Ｒ²またはＲ³の少なくとも１つはＨであり；
Ｒ⁵が、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＯＣＦ₃および−ＣＮから選択され、フェニル環上でＲ⁴に対してメタ位に結合しており；
Ｒ⁸が、アゼパン−１−イル、アゼチジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、［1，４］オキシアゼパン−４−イルおよびピペリジン−１−イルから選択され、各Ｒ⁸は、−ＣＨ₃、−ＯＣＨ₃、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＯＣＨ₃、−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮおよびハロゲンから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてよく；
Ｒ⁹が、モルホリン−４−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルおよびピペラジン−１−イルから選択されるヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃、Ｃｌ、Ｆ、オキソ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、−Ｃ（Ｏ）シクロプロピルおよび−Ｃ（Ｏ）テトラヒドロフラン−３−イルから独立に選択される１〜３個の基で置換されている；
上記実施形態のいずれかで説明したような化合物またはその塩がある。

他の実施形態では：
Ｒ⁴が−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸および−ＣＨ₂Ｒ⁹から選択され；
Ｒ⁸が、モルホリン−４−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イルおよびピペリジン−１−イルから選択され；
Ｒ⁹が、モルホリン−４−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルおよび４−アシルピペラジン−１−イルから選択されるヘテロシクリルである；
上記実施形態のいずれかで説明したような化合物またはその塩を提供する。
他の実施形態では：
Ｒ⁴が−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸である；
上記実施形態のいずれかで説明したような化合物またはその塩を提供する。
他の実施形態では：
Ｒ⁴が−ＣＨ₂Ｒ⁹である；
上記実施形態のいずれかで説明したような化合物またはその塩を提供する。

以下は、本明細書で説明する基本合成方法および合成例ならびに当業界で公知の方法によって作製することができる本発明の代表的な化合物である。

一実施形態では、上記表１で示した化合物および薬学的に許容されるその塩のいずれかに関する。
他の実施形態では、本発明は、上記表１からの化合物１、１３、１５、１７、２０、２１、２８、３０、３６、３９、４１〜４３、４９、５２、５９、６２、６３、６５、６７〜７０、７２〜７４、７９、８１、８４、８８〜９０、９２、９５、９７、１０２〜１０８、１１１、１１３、１１７〜１２０、１２２〜１２６、１２９〜１３３、１３６〜１３８、１４０〜１４４、１５１〜１５３、１６１、１６２、１６４、１６７、１７３、１７６、１７７、１９４〜１９６、１９８〜２００、２０３〜２０９、２１１、２１２、２１４、２１７、２１８、２２０〜２３２、２３４〜２３８、２４０〜２４４、２４８、２４９、２５０、２６３〜２７２、２７６〜２９３、２９６〜３４６、および３４８〜３６１ならびに薬学的に許容されるその塩からなる群に関する。

他の実施形態では、本発明は、上記表１からの化合物７、１３、２０、３０、３９、４３、６５、７４、８９、９５、１３６、１６７、１９４、１９８、２０８、２１４、２１７、２１８、２２０〜２２６、２２８、２３２、２３８、２６３〜２７０、２７６、２７７、２７９、２８０、２８７、２８８〜２９３、２９５、２９９、３００、３０２〜３０４、３０６〜３０９、３１１、３１２、３１６、３１７、３２０〜３２３、３２５、３２７〜３２９、３３２、３３６、３３７、３４０、３４４、３４９、３５１および３５４〜３６１ならびに薬学的に許容されるその塩からなる群に関する。

特に指定のない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、所与の化学的な式または名称は、その互変異性体ならびにすべての立体、光学および幾何異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）およびラセミ化合物ならびに別個の鏡像異性体の異なる割合での混合物、ジアステレオマーの混合物またはそうした異性体および鏡像異性体が存在する上記形態のいずれかの混合物、ならびに薬学的に許容されるその塩を含む塩および遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含む、例えば水和物などのその溶媒和物を包含するものとする。
式（Ｉ）の化合物のいくつかは、２つ以上の互変異性形態で存在することができる。本発明は、すべてのそうした互変異性体を使用する方法を含む。

本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される誘導体を含む。「薬学的に許容される誘導体」は、任意の薬学的に許容される塩もしくはエステル、または患者に投与されて、本発明に有用な化合物または薬理学的に活性な代謝体もしくは薬理学的に活性なその残基を（直接的または間接的に）提供できる他の任意の化合物を指す。薬理学的に活性な代謝体は、酵素的にまたは化学的に代謝され得る本発明の任意の化合物を意味すると理解すべきである。これは、例えば式（Ｉ）のヒドロキシル化または酸化された誘導体化合物を含む。

本明細書で用いる「薬学的に許容される塩」は、その酸または塩基の塩を作製することによって親化合物が改変されている開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、これらに限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸もしくは有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが含まれる。例えば、そうした塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシレート、重炭酸塩、酸性酒石酸塩、ブロミド／臭化水素酸塩、エデト酸塩、カムシレート、炭酸塩、クロリド／塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタン二硫酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨージド、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチルブロミド、メチルナイトレート、メチルサルフェート、ムケート、ナプシレート、硝酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオダイド、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミンおよびプロカインが含まれる。他の薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの金属からのカチオンで形成させることができる（Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci.,(1977), 66, 1-19も参照されたい）。

本発明の薬学的に許容される塩は、慣用的な化学的方法で塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そうした塩は、水またはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリルのような有機希釈剤あるいはその混合物中で、遊離酸または塩基形態のこれらの化合物を、十分量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。
例えば本発明の化合物を精製または単離するのに有用な、上記に挙げたもの以外の他の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）も本発明の一部を構成する。
さらに、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの使用は本発明の範囲内である。プロドラッグには、簡単な化学的変換によって改変されて本発明の化合物をもたらす化合物が含まれる。簡単な化学的変換には、加水分解、酸化および還元が含まれる。具体的には、プロドラッグを患者に投与した場合、プロドラッグは、上記に開示した化合物に変換され、それによって所望の薬理学的効果を与えることができる。

本発明の化合物は、当業者が理解されるように、「化学的に安定である」と考えられるものに限られる。例えば、「ダングリング原子価」または「カルボアニオン」を有する化合物は、本明細書で開示される本発明の方法で考えられる化合物ではない。
本出願において上記に開示したすべての化合物について、命名法がその構造と一致しない場合、化合物はその構造によって定義されるものと理解すべきである。

本明細書において、本明細書で使用するすべての用語は、別段の記述のない限り、当業界で公知の通常の意味で理解されるべきである。例えば、「Ｃ_1-4アルキル」は、１〜４個の炭素を含む飽和脂肪族炭化水素一価基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチルであり；「Ｃ_1-4アルコキシ」は末端酸素を有するＣ_1-4アルキル、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。すべてアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は構造的に可能であり、別段の指定のない限り、分枝状または非分枝状、環状または非環状のものであると理解されるものとする。より具体的な他の定義は以下の通りである：

単独かまたは他の基と組み合わされている、ｎが２〜ｎの整数である「Ｃ_1-n−アルキル」という用語は、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分枝状または直鎖状炭化水素基を表す。例えば、Ｃ_1-5−アルキルという用語は、基Ｈ₃Ｃ−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ（ＣＨ₃）−およびＨ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−を包含する。

単独かまたは他の基と組み合わされている、ｎが１〜ｎの整数である「Ｃ_1-n−アルキレン」という用語は、１〜ｎ個の炭素原子を含む非環式、直鎖状または分枝状鎖二価アルキル基を表す。例えば、Ｃ_1-4−アルキレンという用語は、−（ＣＨ₂）−、−（ＣＨ₂−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ（ＣＨ₃））−、−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂）−、−（Ｃ（ＣＨ₃）₂）−、−（ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃））−、−（ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃））−、−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃））−、−（ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂）−、−（Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ（ＣＨ₃））−、−（ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃））−、−（ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−ＣＨ₂）−、−（ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃））−、−（ＣＨＣＨ（ＣＨ₃）₂）−および−Ｃ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂ＣＨ₃）−を含む。

単独かまたは他の基と組み合わされている、ｎが４〜ｎの整数である「Ｃ_3-n−シクロアルキル」という用語は、３〜ｎ個のＣ原子を有する環状、飽和、非分枝状炭化水素基を表す。例えば、Ｃ_3-7−シクロアルキルという用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。
本明細書で用いる「ヘテロ原子」という用語は、Ｏ、Ｎ、ＳおよびＰなどの炭素以外の原子を意味すると理解されるものとする。
すべてのアルキル基または炭素鎖において、１個または複数の炭素原子はヘテロ原子：Ｏ、ＳまたはＮで置き換えられていてよく、Ｎが置換されていない場合、それはＮＨであると理解されるものとし、またそのヘテロ原子は、分枝状または非分枝状炭素鎖内の末端炭素原子かまたは内部炭素原子を置き換えることができると理解されるものとする。そうした基は、オキソなどの基によって本明細書で上記したように置換されていてよく、これらに限定されないが：アルコキシカルボニル、アシル、アミドおよびチオキソなどの定義をもたらすことができる。

単独かまたは他の基と組み合わされている、本明細書で用いる「アリール」という用語は、芳香族、飽和または不飽和であってよい第２の５もしくは６員炭素環式基とさらに縮合されていてよい６個の炭素原子を含む炭素環式芳香族の単環式基を表す。アリールには、これらに限定されないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルが含まれる。
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族５〜６員単環式ヘテロアリールまたはその環の少なくとも１つが芳香族である芳香族７〜１１員ヘテロアリール二環式環を意味し、このヘテロアリール環はＮ、ＯおよびＳなどの１〜４個のヘテロ原子を含む。５〜６員単環式ヘテロアリール環の非限定的な例には、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルおよびプリニルが含まれる。７〜１１員ヘテロアリール二環式ヘテロアリール環の非限定的な例には、ベンズイミダゾリル、キノリニル、ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンゾチアゾリルが含まれる。

「ヘテロシクリル」という用語は、安定な非芳香族４〜８員単環式複素環式基または安定な非芳香族６〜１１員縮合二環式、橋かけ型二環式もしくはスピロ環式複素環式基を意味する。４〜１１員複素環は、炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される１個または複数、好ましくは１〜４個のヘテロ原子からなる。複素環は飽和であっても部分不飽和であってもよい。非芳香族４〜８員単環式複素環式基の非限定的な例には、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ⁶−チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびアゼピニルが含まれる。非芳香族６〜１１員縮合二環式基の非限定的な例には、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾフラニル、およびオクタヒドロベンゾチオフェニルが含まれる。非芳香族６〜１１員橋かけ型二環式基の非限定的な例には、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルおよび３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルが含まれる。非芳香族６〜１１員スピロ環式複素環式基の非限定的な例には、７−アザ−スピロ［３，３］ヘプタニル、７−スピロ［３，４］オクタニルおよび７−アザ−スピロ［３，４］オクタニルが含まれる。「ヘテロシクリル」という用語は、可能なすべての異性体を含むものとする。

本明細書で用いられる「ハロゲン」という用語は、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素を意味すると理解されるものとする。「ハロゲン化された」、「部分的または完全にハロゲン化された」；部分的または完全にフッ素化された；「１個もしくは複数のハロゲン原子で置換された」という定義は、例えば１個もしくは複数の炭素原子上のモノ、ジもしくはトリハロ誘導体を含む。アルキルについて、非限定的な例は−ＣＨ₂ＣＨＦ₂、−ＣＦ₃等である。
本明細書で説明する各アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールもしくはヘテロアリールまたはその類似体は、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてよいと理解されるものとする。
本明細書で用いる「窒素」すなわちＮおよび「硫黄」すなわちＳは、窒素および硫黄の任意の酸化形態ならびに任意の塩基性窒素の四級化形態を含む。例えば−Ｓ−Ｃ_1-6アルキル基について、別段の指定のない限り、これは、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ_1-6アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）₂−Ｃ_1-6アルキルを含むと理解されるものとし、同様に、Ｒ_aがフェニルであり、ｍが０、１または２である場合、−Ｓ−Ｒ_aはフェニル−Ｓ（Ｏ）_m−と表すことができる。

基本合成方法
本発明の化合物は、以下で示す基本方法および実施例ならびに当業者に公知の方法によって調製することができる。最適な反応条件および反応時間は、使用される具体的な反応物によって変動し得る。別段の指定のない限り、溶媒、温度、圧力および他の反応条件を、当業者は容易に選択することができる。具体的な手順は合成実施例の部において提供される。以下の合成において使用される出発原料および試薬は、市販されているかまたは当業者によって公知の方法で容易に調製される。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または高圧液体クロマトグラフィー−質量スペクトル（ＨＰＬＣ−ＭＳ）などの慣用的な方法で監視することができる。中間体および生成物は、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、分取ＴＬＣまたは再結晶を含む当業界で公知の方法で精製することができる。フラッシュクロマトグラフィー精製法は、ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃまたはＣＨ₂Ｃｌ₂中の０〜１０％ＭｅＯＨのどこかで使用する。ＨＰＬＣ精製法は、水の中に０〜１００％アセトニトリルのどこかで使用し、これは０．１％ギ酸または０．１％ＴＦＡおよび以下のカラム：
ａ）Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ＯＢＤ Ｃ１８ ５μΜ ３０×１５０ｍｍカラム
ｂ）Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＯＢＤ Ｃ１８ ５μΜ ３０×１５０ｍｍカラム
ｃ）Ｗａｔｅｒｓ ＯＢＤ Ｃ８ ５μΜ １９×１５０ｍｍカラム
ｄ）Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ＯＢＤ ＤＣ １８ ５μΜ １９×２５０ｍｍカラム．
ｅ）Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ ＯＢＤ ５μΜ ３０×１５０ｍｍカラム
ｆ）Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ａｘｉａ Ｃ１８ ５μΜ ３０×１００ｍｍカラム
ｇ）Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ ５μΜ １９×１５０ｍｍ
ｈ）Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μΜ １９×１００ ｍｍ
のうちの１つを含むことができる。

以下および合成実施例の部において説明する方法を、式Ｉの化合物を調製するために用いることができる。以下のスキームにおいて、式Ｉの化合物および中間体の構造は、ｎ＝１であり、Ｒ⁵がフェニル環上でＲ⁴に対してメタ位にある形で示されている。この方法は、ｎ＝２であり、Ｒ⁵が利用できる任意の位置ある式Ｉの化合物を調製するためにも用いることができる。

式Ｉの化合物は、スキーム１に示すような方法１で調製することができる。
スキーム１（方法１）

スキーム１に示したように、中間体Ｇ−１を、適切なカップリング条件下、例えばトリオクチルホスフィン１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンの存在下でＧ−２と反応させてエステルＧ−３を得る。例えば塩基水溶液での処理によるエステルの加水分解によって所望の式Ｉの化合物を得る。

Ｒ⁴＝−ＣＨ₂Ｒ⁹を有する式Ｉの化合物は、スキーム２に記載するような方法２により調製することができる。

スキーム２（方法２）

スキーム２に示したように、中間体Ｇ−４を、適切なＰｄ触媒、例えばＰｄ（ＯＡｃ）₂、適切なリン配位子、例えばジシクロヘキシル−［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファンおよび適切な塩基、例えば炭酸セシウムの存在下でＲ⁴ＢＦ₃Ｋと反応させて所望の中間体、Ｇ−３を得る。例えば、塩基水溶液での処理によるエステルの加水分解によって所望の式Ｉの化合物を得る。
Ｒ⁴＝−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸を有する式Ｉの化合物は、スキーム３に記載するような方法３により、中間体Ｇ−４から調製することができる。

スキーム３、（方法３）

スキーム３に示したように、中間体Ｇ−４を、モリブデンヘキサカルボニル、パラジウム触媒、例えばアセトキシ−［［２−（ビス−ｏ−トリルホスファニル）フェニル］メチル］パラジウム、リン配位子、例えばトリ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスホニウムテトラフルオロボレート、適切な塩基、例えばピペリジンおよびＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）と反応させてエステルＧ−３を得る。好ましくは、反応はマイクロ波反応器内の封管中で実施する。例えば、塩基水溶液での処理によるエステルの加水分解によって所望の式Ｉの化合物を得る。

スキーム４（方法４）は、Ｒ⁴＝−ＣＨ₂Ｒ⁹を有する式Ｉの化合物を調製することができる他の方法を説明する。

スキーム４（方法４）

スキーム４に示したように、中間体Ｇ−４を、適切な溶媒、例えばＤＭＦ中、ＣＯおよびＰｄ触媒、例えばパラジウム（ＩＩ）ビス−トリフェニルホスフィンクロリドの存在下でギ酸ナトリウムと反応させてアルデヒド中間体Ｇ−５を得る。適切な還元剤、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃の存在下でのＲ⁹Ｈを用いた還元的アミノ化によってＧ−３（Ｒ⁴＝−ＣＨ₂Ｒ⁹）を得る。Ｒ¹でのエステルの加水分解によって所望の式Ｉの化合物を得る。

スキーム５（方法５）は、Ｒ⁴＝−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸を有する式Ｉの化合物を調製できる代替の方法を示す。

スキーム５（方法５）

スキーム５に例示するように、密封反応器中において、適切な溶媒、例えばジオキサン中、適切なＰｄ触媒、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体、水および適切な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、好ましくは加圧下で加熱しながら、中間体Ｇ−４をＣＯと反応させてカルボン酸中間体Ｇ−６を得る。適切な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下、適切なカップリング試薬、例えばＴＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）の存在下で、カルボン酸をＲ⁸ＨとカップリングさせてＧ−３、（Ｒ⁴＝−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸）を得る。Ｒ¹でのエステルの加水分解によって所望の式Ｉの化合物を得る。

Ｒ⁴＝−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁶）（Ｒ⁷）を有する化合物は、以下のスキーム６（方法６）で説明するようにして調製することができる。

スキーム６（方法６）

スキーム６で上述したように、中間体Ｇ−４を、ＣＯ、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）、適切なＰｄ供給源、例えばＰｄ（ＯＡｃ）₂および塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下でＨＮ（Ｒ⁶）（Ｒ⁷）と反応させて中間体Ｇ−３、Ｒ⁴＝−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁶）（Ｒ⁷）を得る。Ｒ¹でのエステルの加水分解によって所望の式Ｉの化合物を得る。

上記方法で調製された式Ｉの化合物を、当業界で公知であるかまたは以下の合成実施例で説明する方法でさらに反応させて、追加的な式Ｉの化合物を調製することができる。

分析手法
合成実施例の部における最終化合物についてのＬＣＭＳ保持時間および観察ｍ／ｚデータは以下の方法で得られる。データを、合成実施例の部の最後の表２に示す。

合成実施例
最終化合物は、表１の化合物番号に対応する化合物番号で指定する。中間体は、各実施例のためのスキームに示されている図および数字に対応するハイフン付きの数字で示す。表Ｉの化合物のすべては、上記の基本合成の部および以下の合成実施例の部において例示されている方法で調製される。

中間体の合成：
２−ブロモ−１−［２−（４−ブロモ−２−メチル−ベンジルオキシ）−５−メチル−フェニル］−エタノン（Ｉ−１）の合成。

ＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍＬ）中のＲ−１（５０ｍｍｏｌ、１０．００ｇ）の溶液に臭化チオニル（７５ｍｍｏｌ、６ｍＬ）を加える。混合物を周囲温度で２分間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で処理する。混合物を疎水性フリットに通し、濃縮してＲ−２を得る。Ｒ−２（１０ｍｍｏｌ、１．５０ｇ）、Ｒ−３（１２ｍｍｏｌ、３．２０ｇ）および炭酸セシウム（２０ｍｍｏｌ、６．５０ｇ）をアセトン（２５ｍＬ）に溶解し、周囲温度で３ｄ撹拌する。混合物をろ過し、次いで濃縮してＲ−４を得る。Ｒ−４（３ｍｍｏｌ、１．００ｇ）をＥｔ₂Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、臭素（３ｍｍｏｌ、０．５２ｍＬ）を加え、反応物を周囲温度で５分間撹拌する。次いで反応物を１：１（ｖ／ｖ）の水：飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（２０ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈する。一緒にした有機分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して表題中間体を定量的収率で得る。

［４−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−フェニル］−（１−ピペリジル）メタノン（Ｉ−２）の合成。

ＴＨＦ（２０００ｍＬ）中のＲ−５（４７ｍｍｏｌ、９．５ｇ）の−７８℃での溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中に１．６Ｍ、１０４ｍｍｏｌ、６５ｍＬ）を加える。混合物を１５分間撹拌し、次いでドライアイス浴を取り外す。５分後にドライアイスを加える。水を加え、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを３に調節する。混合物をＮａＣｌで飽和させ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出する。有機分を一緒にし、ＭｇＳＯ₄で脱水し、真空下で濃縮する。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製してＲ−６（７．６ｇ、９７％）を得る。Ｒ−６（７．２ｍｍｏｌ、１．２ｇ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、続いてピペリジン（３６ｍｍｏｌ、３．００ｇ）、次いでＨＡＴＵ（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（８．７ｍｍｏｌ、３．３ｇ）を溶解する。混合物を周囲温度で３ｈ撹拌する。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機分を一緒にし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、真空下で濃縮する。残留物をＨＰＬＣで精製して表題中間体（１．１０ｇ、６５％）を得る。

以下の中間体を、同様の方法で適切な試薬から合成する：

合成 （４−ブロモメチル−３−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン（Ｉ−５）。

０℃に冷却したＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＩ−２（２．１ｍｍｏｌ、０．５０ｇ）の溶液にピリジン（３．２ｍｍｏｌ、０．３４ｍＬ）を加え、続いてジブロモトリフェニルホスホラン（２．８ｍｍｏｌ、１．２ｇ）を加える。混合物を周囲温度に徐々に加温し、終夜撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してＩ−５（０．４７ｇ、７４％）を白色粉末として得る。

メタンスルホン酸２−メチル−４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジルエステル（Ｉ−６）の合成。

０℃に冷却したＤＣＭ（４３０ｍＬ）中のＩ−２（４２．９ｍｍｏｌ、１０ｇ）の溶液にヒューニッヒ塩基（６４ｍｍｏｌ、１１ｍＬ）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（５５ｍｍｏｌ、４．３ｍＬ）を加える。混合物を０℃で１ｈ撹拌し、次いでＨＣｌの１Ｎ溶液で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄する。混合物を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、減圧下で濃縮して表題化合物（１３．３ｇ、１００％）を黄色油状物として得る。

以下の中間体を、同様の方法で適切な試薬から合成する：

［２−メチル−４−（モルホリノメチル）フェニル］メタノール（Ｉ−１１）の合成。

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＲ−５（１５ｍｍｏｌ、３．０ｇ）の０℃溶液にメチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中に１．５Ｍ、１８ｍｍｏｌ、１２ｍＬ）を加える。溶液を５分間撹拌し、次いでｎ−ＢｕＬｉの溶液で（ヘキサン中に２．６Ｍ、４５ｍｍｏｌ、１８ｍＬ）処理する。溶液を５分間撹拌し、次いでＤＭＦ（１５０ｍｍｏｌ、１１．０ｇ）で処理する。冷浴を取り外し、混合物を１０分間撹拌し、次いで水で処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、相分離器でろ過する。ろ液を真空下で濃縮してＲ−７（２．２０ｇ、９９％）を得る。ＤＣＥ（ジクロロエタン）（１５０ｍＬ）中のＲ−７（１４．５ｍｍｏｌ、２．２０ｇ）およびモルホリン（４４ｍｍｏｌ、３８．００ｇ）の溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７３ｍｍｏｌ、１５．５０ｇ）を加える。混合物を６０℃で２４ｈ撹拌し、次いで周囲温度に冷却し、２０％（ｗ／ｗ）Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液に注加し、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１０％メタノールで抽出する。有機分を収集し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題中間体（２．５０ｇ、７６％）を得る。

以下の中間体を、同様の方法で適切な試薬から合成する：

（４−モルホリン−４−イルメチル−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノール（Ｉ−１５）の合成。

バイアルに、Ｒ−８（０．７８ｍｍｏｌ、０．２３ｇ）、Ｒ−９（１．２ｍｍｏｌ、０．２４ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０７８ｍｍｏｌ、０．０１７ｇ）、Ｘｐｈｏｓ（０．１４ｍｍｏｌ、０．０６７ｇ）および炭酸セシウム（２．３ｍｍｏｌ、０．７６ｇ）ならびにＴＨＦ：水（２ｍＬ）の１０：１混合液を加える。バイアルを密封し、次いで８０℃で７２ｈ加熱する。反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してＲ−１０（０．２８ｇ、１００％）を得る。ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のＲ−１０（０．９８ｍｍｏｌ、０．３９ｇ）の溶液をＬＡＨ（１．７ｍｍｏｌ、０．０６６ｇ）で処理する。混合物を６５℃で３ｈ加熱し、次いで周囲温度に冷却する。過剰反応物は、Ｎａ₂ＳＯ₄の飽和水溶液の添加によって消費させる。スラリーをＤＣＭおよび水で希釈する。混合物を１ｈ強力に撹拌し、次いで有機層を分離し、脱水し、減圧下で濃縮して表題化合物（０．２８ｇ、１００％）を得る。

［２−メチル−４−（１−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−メタノール（Ｉ−１６）の合成。

トルエン（１０ｍＬ）中のＲ−１１（２．２ｍｍｏｌ、０．５０ｇ）の溶液にトリブチル−（１−エトキシ−ビニル）−スタンナン（２．６ｍｍｏｌ、０．８５ｇ）を加え、続いてＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．２２ｍｍｏｌ、０．２５ｇ）を加える。混合物を８０℃で終夜加熱し、次いで周囲温度に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機相を減圧下で濃縮し、残留物を２Ｎ塩酸中で終夜撹拌する。混合物を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してＲ−１２（０．１５ｇ、３５％）を透明油状物として得る。ＤＣＭ（８ｍＬ）中のＲ−１２（０．７８ｍｍｏｌ、０．１５ｇ）の溶液にモルホリン（１．６ｍｍｏｌ、０．１４ｍＬ）を加え、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（２．４ｍｍｏｌ、０．５０ｇ）を加える。混合物を室温で４日間撹拌し、次いで６０℃で２日間加熱する。混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をＣ１８逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製してＲ−１３（０．３３ｇ、１１０％）を透明油状物として得る。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＲ−１３（０．８７ｍｍｏｌ、０．３３ｇ）の溶液にＴＨＦ（２Ｍ、４．４ｍｍｏｌ、２．２ｍＬ）中のＬｉＢＨ₄の溶液を加えた。混合物を室温で３日間撹拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して表題化合物（０．０６７ｇ、３２％）を透明油状物として得る。

４−メチル−アゼパン−４−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（Ｉ−１７）の合成。

ジエチルエーテル：メタノール（２２ｍＬ）の１０：１混合液中のＲ−１４（２．３ｍｍｏｌ、０．６０ｇ）の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（７．４ｍｍｏｌ、３．７ｍＬ）を滴下添加する。混合物を室温で１ｈ撹拌し、次いで減圧下で濃縮してＲ−１５を得る。これを精製しないで直接使用する。Ｒ−１５を含む粗反応生成物を１，４−ジオキサン（４Ｎ、１２ｍｍｏｌ、３ｍＬ）中のＨＣｌの溶液に取り、周囲温度で１ｈ撹拌する。混合物を減圧下で濃縮して表題化合物（０．５５ｇ、１１０％）を得る。

アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（Ｉ−１８）の合成。

Ｒ−１６（９．０ｍｍｏｌ、２．６ｇ）の溶液をＭｅＯＨ（２４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。ナトリウムボロヒドリド（９．０ｍｍｏｌ、０．３４ｇ）を混合物に徐々に加え、反応物を室温で３ｈ撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭおよび水で希釈する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、減圧下で濃縮する。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製してＲ−１７（０．２６ｇ、１００％）を得る。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＲ−１７（０．９１ｍｍｏｌ、０．２６ｇ）の溶液にＴＥＡ（０．１４ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（１．０ｍｍｏｌ、０．０７８ｍｌ）を加える。反応混合物を室温で１６ｈ撹拌する。この混合物にＤＢＵ（１．８ｍｍｏｌ、０．２７ｍ）を加え、反応物を室温で２ｈ撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ₄Ｃｌの飽和水溶液、続いてＨＣｌの１Ｍ溶液で順次洗浄する。有機相を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してＲ−１８（０．２６ｇ、１００％）を得る。ＤＭＳＯ（２４ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（１．０ｍｍｏｌ、０．２３ｇ）の溶液にＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、１．０ｍｍｏｌ、０．０４２ｇ）を徐々に加える。混合物を室温で１ｈ撹拌し、次いでＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中のＲ−１８（０．９５０ｍｍｏｌ、０．２６ｇ）の溶液を急速に加える。反応混合物を５０℃で２ｈ加熱し、次いで周囲温度に冷却し、１６ｈ撹拌する。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮してＲ−１９（０．１７ｇ、６３％）を得る。Ｅｔ₂Ｏ：ＤＣＭ（４ｍｌ）の３：１混合液中のＲ−１９（０．６０ｍｍｏｌ、０．１７ｇ）の溶液に１，４−ジオキサン（４Ｍ、４ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ）中のＨＣｌの溶液を加える。混合物を４５℃で３ｈ撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残留物をＥｔ₂Ｏで洗浄し、乾燥して表題化合物（０．０９９ｇ、７５％）を得る。

５−アザ−スピロ［２．３］ヘキサン−１−カルボン酸（ｃａｒｂｏｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ）エチルエステル（Ｉ−１９）の合成：

Ｅｔ₂Ｏ（２００ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（９７ｍｍｏｌ、３５ｇ）およびＫＯｔＢｕ（９７ｍｍｏｌ、１１ｇ）の懸濁液を、Ａｒ下３５℃で１ｈ撹拌する。これに、Ｅｔ₂Ｏ（２０ｍＬ）中のＲ−２０（２４ｍｍｏｌ、５．０ｇ）の溶液を滴下添加する。混合物を還流するまで加熱し、１２ｈ撹拌する。周囲温度に冷却した後、得られた懸濁液を珪藻土充填物でろ過し、フィルター充填物をＥｔ₂Ｏで濯ぐ。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してＲ−２１（２．９ｇ、５９％）を得る。ＤＣＭ（３５ｍＬ）中のＲ−２１（１４ｍｍｏｌ、２．８ｇ）およびＲｈ（ＯＡｃ）₂触媒（０．７ｍｍｏｌ、０．３ｇ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のジアゾ酢酸エチル（２８ｍｍｏｌ、３．１ｇ）の溶液を１２ｈかけて徐々に加える。溶液を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ₃の水溶液およびブラインで洗浄する。有機相を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してＲ−２２（２．１ｇ、５３％）を得る。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＲ−２２（７．３ｍｍｏｌ、２．１ｇ）および５％Ｐｄ／Ｃ（０．４００ｇ）の懸濁液を、水素雰囲気下、周囲温度で終夜撹拌する。混合物を珪藻土でろ過し、フィルター充填物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの１０％溶液で濯ぐ。ろ液を減圧下で濃縮して表題化合物（１．１ｇ、９８％）を得る。

１−アゼチジン−３−イル−シクロプロパンカルボン酸（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−２０）の合成：

０℃に冷却したＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１７ｍｍｏｌ、２．４ｍＬ）の溶液に、ペンタン（２．５Ｎ、１７ｍｍｏｌ、６．８ｍＬ）中のｎ−ＢｕＬｉの溶液を加える。溶液を室温に加温し、３０分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却する。これに、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＲ−２３（１４ｍｍｏｌ、２．０ｇ）の溶液を加える。混合物を−７８℃で３ｈ撹拌し、次いでＴＨＦ（４ｍＬ）中のＲ−２０（１７ｍｍｏｌ、３．５ｇ）の溶液を加える。反応混合物を−７８℃で１ｈ撹拌し、次いで周囲温度に加温し、さらに２ｈ撹拌する。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機相を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してＲ−２４（２．７ｇ、５５％）を得る。トルエン（４０ｍＬ）中のＲ−２４（７．２ｍｍｏｌ、２．５ｇ）の溶液にバージェス試薬（８．７ｍｍｏｌ、２．１ｇ）を加える。混合物を９０℃で１ｈ加熱し、次いで周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してＲ−２５（０．４４ｇ、１９％）を得る。メタノール（５ｍＬ）中のＲ−２５（０．４９ｍｍｏｌ、０．１６ｇ）と５％Ｐｄ／Ｃ（０．０５０ｇ）の混合物を水素雰囲気下、周囲温度で終夜撹拌する。混合物を珪藻土でろ過し、フィルター充填物をＤＣＭ中のＭｅＯＨの１０％溶液で濯ぐ。ろ液を減圧下で濃縮して表題化合物（０．０９１ｇ、９５％）を得る。

（６−Ｓ，１−Ｒ）−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，６−ジカルボン酸３−ベンジルエステル６−エチルエステル（Ｉ−２１）および（６−Ｒ，１−Ｓ）−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，６−ジカルボン酸３−ベンジルエステル６−エチルエステル（Ｉ−２２）の合成。

フラスコにＥｔＯＨ（６０ｍＬ）をチャージし０℃に冷却する。これに塩化アセチル（２８ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ）を加える。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いでＲ−２６（１０ｍｍｏｌ、２．５ｇ）を加える。混合物を室温で３０分間加温し、次いで６０℃で２ｈ加熱する。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をトルエンに取り、減圧下で再度濃縮してＲ−２７（２．２ｇ、１００％）を白色粉末として得る。塩化メチレン（５０ｍＬ）中のＲ−２７（４．７ｍｍｏｌ、０．８０ｇ）の溶液にベンジルクロロホーメート（７．０ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ）を加え、続いてヒューニッヒ塩基（１１ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ）を加える。混合物を周囲温度で終夜振とうさせ、次いで塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄する。次いで有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してＲ−２８（１．２ｇ、８４％）を透明油状物として得る。Ｒ−２８（３．９ｍｍｏｌ、１．２ｇ）のサンプルをキラルＨＰＬＣで分離した。溶離液を減圧下で取り出してＩ−２１（０．４０ｇ、３４％、９９％ｅｅ）およびＩ−２２（０．５１ｇ、４３％、＞９９％ｅｅ）を得た。Ｉ−２１およびＩ−２２の絶対配置を、実験的振動円二色性（ＶＣＤ）および密度汎関数理論（ＤＦＴ）計算を用いて決定する。ＶＣＤ測定をＣｈｉｒａｌｌＲ分光計（ＢｉｏＴｏｏｌｓ、ＦＬ、ＵＳＡ）で実施する。両方のサンプルを、ＣＤＣｌ₃溶液に５０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解させる。スペクトルを、１００μｍの経路長セルにおいて４ｈにわたって収集する。最終ＶＣＤスペクトルを、同一条件で測定した溶媒スペクトル（ＣＤＣｌ₃）を減じて補正する。１Ｓ，３Ｒ鏡像異性体の配座異性体の検索を、分子力学レベル（ＭＭ＋）でＨｙｐｅｒｃｈｅｍ ７ソフトウェアを用いて実施した。最も低いエネルギーで得られた４つの配座異性体を、Ｇａｕｓｓｉａｎ０９ソフトウェアを用いて、Ｂ３ＬＹＰ／６−３１Ｇ（ｄ）基底系および関数でのＤＦＴレベルでＶＣＤ計算にさらに適用させた。最終スペクトルを、ボルツマン分布をもとにして４つの配座異性体を平均して構築した。Ｉ−２１およびＩ−２２の絶対配置を、実験スペクトルと計算スペクトルとの間のＶＣＤバンドの合致により割り当てる。

エチル１−［４−（２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）チアゾール−２−イル］ピロリジン−３−カルボキシレート（Ｉ−２３）の合成。

１０：１（Ｖ：Ｖ）のＥｔ₂Ｏ：ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解したＲ−２９（３．５ｍｍｏｌ、１．００ｇ）の溶液に、ＴＭＳジアゾメタン（ＴＨＦ中に０．５Ｍ、１３ｍｍｏｌ、６．４ｍＬ）を加える。混合物を周囲温度で４ｈ撹拌する。反応物を真空下で濃縮し、残留物をジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌに溶解し、周囲温度で４ｈ撹拌し、次いで真空下で濃縮してＲ−３０を得る。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＲ−３０（４．０ｍｍｏｌ、０．７８ｇ）およびジブロモチアゾール（２．７ｍｍｏｌ、０．６５ｇ）の溶液にトリエチルアミン（１０ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）を加える。溶液を８０℃で１６ｈ加熱する。反応物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製してＲ−３１（０．６６ｇ、６０％）を得る。ＴＨＦ（２０ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（９ｍｍｏｌ、４．５ｍＬ）の中のＲ−３１（２．４ｍｍｏｌ、０．７６ｇ）、４−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（２．９ｍｍｏｌ、０．６７ｇ）の溶液を、アルゴンでスパージする。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．２４ｍｍｏｌ、０．２８ｇ）を加え、混合物を８０℃で１６ｈ加熱する。混合物を冷却し、次いでＤＣＭで希釈し、疎水性フリットに通す。有機分を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題中間体（０．６８ｇ、８２％）を得る。

以下の中間体を、同様の方法で適切な試薬から合成する：

エチル４−［４−（２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）チアゾール−２−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（Ｉ−７２）およびエチル４−［４−（２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキシレート（Ｉ−７３）の合成。

ピリジン（２．６０ｇ）をトルエン（５．０ｍＬ）に溶解し、次いでトリフルオロ酢酸無水物（１０ｇ）を混合物に加える。溶液を室温で３０分間撹拌する。Ｒ−３２（１４ｇ）を加え、溶液を１２ｈ撹拌する。混合物を酢酸エチルおよび水で抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、真空下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製してＲ−３３（８ｇ、８２％）を得る。ジオキサン（１００ｍＬ）中のＲ−３３（８ｇ）、Ｐｉｎ₂Ｂ₂（７．４ｇ）、ｄｐｐｆ（１ｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）₂Ｃｌ₂（１ｇ）およびＫ₂ＣＯ₃（１１ｇ）の混合物を１００℃で１ｈ撹拌する。溶媒を真空下で除去する。混合物を酢酸エチルおよび水で抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、真空下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製してＲ−３４（５ｇ、６８％）を得る。ＤＭＦ中のジブロモチアゾール（１．３ｅｑ）、Ｒ−３４（１．０ｅｑ）およびＥｔ₃Ｎ（６．０ｅｑ）の混合物を９０℃で５ｈ撹拌する。混合物を酢酸エチルおよび水で抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、真空下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して化合物Ｒ−３５を得る。ＤＭＥ（ジメトキシエタン）およびＨ₂Ｏの中の化合物Ｒ−３５（７３５ｍｇ）、４−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（７６８ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（２６８ｍｇ）およびＣｓ₂ＣＯ₃（２．３ｇ）の混合物を１００℃で４ｈ撹拌する。混合物を酢酸エチルおよび水で抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、真空下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して化合物Ｉ−７２（７６６ｍｇ、９３％）を得る。ＥｔＯＨ中の化合物Ｉ−７２（６６０ｍｇ）およびＰｔＯ₂（４６ｍｇ）の混合物を、５０ｐｓｉの圧力のＨ₂下、２０℃で４ｈ撹拌する。混合物を真空下で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して化合物Ｉ−７３（６８０ｍｇ、９５％）を得る。

以下の中間体を、同様の方法で適切な試薬から合成する：

エチル１−［４−（２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）チアゾール−２−イル］ピロリジン−３−カルボキシレート（Ｉ−８０）の合成。

ＴＨＦ（６ｍＬ）および２０％（ｗ／ｗ）Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（３ｍＬ）の中のＲ−３６（２．７ｍｍｏｌ、０．８５ｇ）、Ｒ−３７（３．５ｍｍｏｌ、０．９０ｇ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．２７ｍｍｏｌ、０．３１ｇ）の溶液を還流下で３ｈ加熱する。混合物を冷却し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂とブラインに分配させる。有機分を収集し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮する。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製してＲ−３８（０．６７ｇ、６８％）を得る。ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）中のＲ−３８（１．８ｍｍｏｌ、０．６７ｇ）の溶液を０℃に冷却し、次いでＤＣＭ（１．０Ｍ、９ｍｍｏｌ、９ｍＬ）中のＢＢｒ₃の溶液で処理する。混合物を０℃で１ｈ撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で処理する。混合物をＤＣＭで希釈し、有機分を収集し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮する。粗製物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題中間体（０．４４ｇ、６７％）を得る。

以下の中間体を、同様の方法で適切な試薬から合成する：

３−［４−（２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８（ｓｙｎ）−カルボン酸メチルエステル（Ｉ−９１）の合成。

アルゴン下で−２０℃に冷却したＴＨＦ（３０ｍＬ）中のフラン（６３ｍｍｏｌ、４．５ｍＬ）の撹拌溶液に、ペンタン（２．０Ｎ、６９ｍｍｏｌ、３４．５ｍＬ）中のｎ−ＢｕＬｉの溶液を加える。混合物を周囲温度に加温し、１ｈ撹拌する。次いで混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＲ−３９（１３ｍｍｏｌ、２．７ｇ）の溶液を加える。混合物を周囲温度に加温し終夜撹拌する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、次いで濃縮してＲ−４０（３．５ｇ、１００％）を得る。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＲ−４０（８．８ｍｍｏｌ、２．５ｇ）の溶液にＴＦＡ（８８ｍｍｏｌ、６．７ｍＬ）およびｔ−ブチルジメチルエチルシラン（４４ｍｍｏｌ、７．３ｍＬ）を加える。混合物を３５℃で終夜撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、ＮａＨＣＯ₃水溶液、水およびブラインで順次洗浄し、次いで減圧下で濃縮する。残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、次いでＴｓＯＨ（８．８ｍｍｏｌ、１．７ｇ）を加える。透明溶液を得た後、溶媒を減圧下で濃縮する。残留物をイソプロパノール：ヘプタン混合液から再結晶化させ、ろ取する。単離された固体を塩化メチレンに溶解し、次いで炭酸ナトリウム水溶液、続いてブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮してＲ−４１（１．７ｇ、６８％）を得る。ＤＣＥ中のＲ−４１（３．２ｍｍｏｌ、０．８５ｇ）の撹拌溶液に１−クロロエチルクロロホーメート（９．６ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ）を加え、得られた溶液を周囲温度で１０分間撹拌し、次いで８０℃で３ｈ加熱する。次いで溶液を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮する。メタノールを残留物に加え、混合物を１ｈ還流加熱し、次いで周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮してＲ−４２を得る。これを直接使用する。上記粗製Ｒ−４２をＤＣＭに溶解し、次いでヒューニッヒ塩基（１３ｍｍｏｌ、２．４ｍＬ）およびベンジルクロロホーメート（６．４ｍｍｏｌ、０．９ｍＬ）を順次加える。得られた溶液を周囲温度で２ｈ撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残留物を真空オーブン中、４０℃で終夜乾燥してＲ−４３を得る（定量的収率）。アセトニトリル：四塩化炭素：水の混合物の２：２：３混合液（５０ｍＬ）中のＲ−４３（３．８ｍｍｏｌ、１．２ｇ）の溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（３８ｍｍｏｌ、８．２ｇ）を加える。１０分後、三塩化ルテニウム（０．２ｍｍｏｌ、４３ｍｇ）を加える。混合物を２０分間撹拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮してＲ−４４を得る。これを直接使用する。単離されたＲ−４４をＭｅＯＨに溶解し、溶液を０℃に冷却する。この混合物に、トリメチルシリルジアゾメタン（エーテル中に２．０Ｎ、ｃａ．１２ｍＬ）を、黄色がかった色が存在し続けるまで滴下添加する。撹拌を３０分間続行し、次いで酢酸を加えて過剰反応物を消費させる。溶液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してＲ−４５（０．８１ｇ、７０％）を得る。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＲ−４５（２．２ｍｍｏｌ、０．６６ｇ）および５％パラジウム担持カーボン（０．１０ｇ）の懸濁液を水素雰囲気下で３ｈ撹拌する。混合物を珪藻土充填物でろ過し、ＤＣＭ混合液中の１０％ＭｅＯＨで濯ぎ、ろ液を減圧下で濃縮してＲ−４６（０．３４ｇ、９２％）を得る。ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＲ−４６（０．６２ｍｍｏｌ、０．１０ｇ）、２，４−ジブロモチアゾール（０．６２ｍｍｏｌ、０．１５ｇ）およびヒューニッヒ塩基（２．５ｍｍｏｌ、０．４４ｍｌ）の混合物を８５℃で終夜加熱する。混合物を周囲温度に冷却し、混合物を減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してＲ−４７（０．１６ｇ、７６％）を得る。ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＲ−４７（０．４７ｍｍｏｌ、０．０５４ｇ）、４−メチル−２−ボロン酸−フェノール（０．５６ｍｍｏｌ、０．０８５ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（０．０４７ｍｍｏｌ、０．３１ｇおよび炭酸ナトリウム水溶液（２Ｎ、１．９ｍｍｏｌ、０．９ｍＬ）の混合物を還流下で終夜加熱する。混合物を周囲温度に冷却し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物（０．１４ｇ、８４．７％）を得る。

以下の中間体を、同様の方法で適切な試薬から合成する：

３−［４−（２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８（ｓｙｎ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−９３）の合成。

トルエン（４０ｍＬ）中のＲ−４４（２８ｍｍｏｌ、８．０ｇ）の懸濁液を１１０℃に加熱する。これにＲ−４８（１６６ｍｍｏｌ、４０ｍＬ）を滴下添加する。添加が完了した後、溶液を１１０℃で１ｈ撹拌し、次いで周囲温度に冷却する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してＲ−４９（７．１ｇ、７４％）を得る。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＲ−４９（１１．６ｍｍｏｌ、４．０ｇ）と５％Ｐｄ／Ｃ（０．５０ｇ）の混合物を水素雰囲気下、周囲温度で３ｈ撹拌する。混合物を珪藻土充填物でろ過し、フィルター充填物をＤＣＭ中のＭｅＯＨの１０％溶液で濯ぐ。ろ液を減圧下で濃縮してＲ−５０（２．４ｇ、１００％）を得る。ＤＭＦ（１２ｍＬ）中のＲ−５０（１１ｍｍｏｌ、２．７ｇ）、２，４−ジブロモチアゾール（１１ｍｍｏｌ、２．３ｇ）およびヒューニッヒ塩基（４４ｍｍｏｌ、７．９ｍｌ）の混合物を８５℃で終夜加熱する。混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してＲ−５１（４．０ｇ、９６．４％）を得る。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＲ−５１（１１ｍｍｏｌ、４．４ｇ）、４−メチル−２−ボロン酸−フェノール（１３ｍｍｏｌ、１．９ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（１．１ｍｍｏｌ、１．２ｇ）およびＮａ₂ＣＯ₃水溶液（２Ｎ、４２ｍｍｏｌ、２１ｍＬ）の混合物を還流下で終夜加熱する。反応混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にした抽出物をブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物（３．１ｇ、７２．２％）を得る。

（３−［４−（２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−８−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８（ｓｙｎ）−カルボン酸メチルエステル（Ｉ−９４）の合成。

ＤＭＦ（９ｍＬ）中のＩ−９１（１．７ｍｍｏｌ、０．６３ｇ）の溶液にイミダゾール（４．２ｍｍｏｌ、０．２９ｇ）を加え、続いてｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２．１ｍｍｏｌ、０．３２ｇ）を加える。混合物を周囲温度で３日間撹拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。一緒にした有機層を水、続いてブラインで洗浄し、次いで減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してＲ−５２（０．７２ｇ、８６％）を得る。−７８℃に冷却したＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＲ−５２（１．４ｍｍｏｌ、０．６５ｇ）の溶液に、ＴＨＦ（１Ｍ、２．７ｍｍｏｌ、２．７ｍＬ）中のＬｉＨＭＤＳの溶液を加える。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでＭｅＩ（０．０１７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を周囲温度に加温し、終夜撹拌する。混合物をＤＣＭで希釈し、過剰反応物を、ＮＨ₄Ｃｌの飽和水溶液を添加して消費させる。有機層をブラインで洗浄し、次いで減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してＲ−５３（０．４９ｇ、７５％）を得る。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＲ−５３（１．０ｍｍｏｌ、０．４９ｇ）の溶液に、ＴＨＦ（１Ｍ、２．５ｍｍｏｌ、２．５ｍＬ）中のＴＢＡＦの溶液を加える。混合物を室温で１ｈ撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物（０．２９ｇ、７７％）を得る。

（１Ｒ，６Ｓ）−３−［４−（２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−３−アザ−ビシクロ−［４．１．０］−ヘプタン−６−カルボン酸エチルエステル（Ｉ−９５）の合成。

ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）の１：１混合液中のＩ−２１（１．１ｍｍｏｌ、０．３５ｇ）および５％Ｐｄ／Ｃ（０．０９ｍｍｏｌ、０．２ｇ）の混合物を水素雰囲気下、周囲温度で３ｈ撹拌する。混合物を珪藻土充填物でろ過し、減圧下で濃縮してＲ−５４（０．２４ｇ、１０６％）を得る。ＤＭＦ（１４ｍＬ）中のＲ−５４（１．４ｍｍｏｌ、０．２４ｇ）の溶液に２，４−ジブロモチアゾール（１．６ｍｍｏｌ、０．４０ｇ）を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（２．９ｍｍｏｌ、０．５０ｍＬ）を加える。得られた反応混合物を８０℃で３日間加熱し、次いで周囲温度に冷却する。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してＲ−５５（０．１５ｇ、３５％）を得る。１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のＲ−５５（０．４９ｍｍｏｌ、０．１５ｇ）の溶液に、４−メチル−２−ボロン酸−フェノール（０．０４９ｍｍｏｌ、０．０７５ｇ）およびＮａ₂ＣＯ₃の溶液（１．８ｍｍｏｌ、２Ｍ、０．９０ｍＬ）を加える。混合物をＮ₂で１０分間スパージし、次いでＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．０４３ｍｍｏｌ、０．０５０ｇ）を加え、混合物を８０℃に加熱し終夜撹拌する。反応混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物（０．０７２ｇ、４１％）を得る。

以下の中間体を、同様の方法で適切な試薬から合成する：

エチル４−［［４−［２−［（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）メトキシ］−５−メチル−フェニル］チアゾール−２−イル］アミノ］ブタノエート（Ｉ−９７）の調製。

Ｒ−５６（４．５ｍｍｏｌ、０．７５ｇ）とジ−イミダゾール−１−イル−メタンチオン（７．５ｍｍｏｌ、１．３０ｇ）の混合物をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１３．４ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を加える。混合物を周囲温度で１６ｈ撹拌する、次いでこれを減圧下で濃縮し、残留物をＣＨ₃ＣＮ（１０ｍＬ）とＮＨ₄ＯＨ（５ｍＬ）の混合液に溶解する。得られた溶液を６０℃で３ｈ加熱し、次いで周囲温度に冷却し、真空下で濃縮してＲ−５７を得る。Ｒ−５７（０．３６ｍｍｏｌ、０．０７０ｇ）とＩ−１（０．３６ｍｍｏｌ、０．１５ｇ）の混合物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、６５℃で６ｈ加熱する。反応物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題中間体（０．１２ｇ、６６％）を得る。

以下の中間体を、同様の方法で適切な試薬から合成する：

エチル１−［４−［２−［（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）メトキシ］−５−メチル−フェニル］チアゾール−２−イル］ピロリジン−３−カルボキシレート（Ｉ−１０７）の調製。

Ｉ−５９（１．３ｍｍｏｌ、０．４４ｇ）、Ｒ−５８（１．６ｍｍｏｌ、０．４２ｇ）およびＣｓ₂ＣＯ₃（２．６ｍｍｏｌ、０．８６ｇ）の混合物をアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、周囲温度で１６ｈ撹拌する。混合物をろ過し、次いで減圧下で濃縮して表題中間体を得る。これをさらに精製することなく使用する。

以下の中間体を、同様の方法で適切な試薬から合成する：

エチル１−［４−［２−［（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）メトキシ］−５−メチル−フェニル］チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−カルボキシレート（Ｉ−１２８）の調製。

トルエン（３０ｍＬ）中のＩ−２８（１．７ｍｍｏｌ、０．６０ｇ）の溶液にＲ−５９（２．６ｍｍｏｌ、０．５６ｇ）を加え、続いてトリオクチルホスフィン（３．５ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）を加える。これにＡＤＤＰ（２．６ｍｍｏｌ、０．６５ｇ）を加える。混合物を９５℃で終夜加熱し、次いで室温に冷却し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物（０．２１ｇ、２２％）を得る。

以下の中間体を、適切な試薬を用いて同様の方法で合成する：

３−［４−（２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８（ｓｙｎ）−カルボン酸メチルエステル（Ｉ−１３０）の合成：

水：ＴＨＦ（１５ｍＬ）の１：１混合液中のＩ−１１９（１．６８ｍｍｏｌ、０．９１ｇ）の溶液に、モリブデンヘキサカルボニル（１．０ｍｍｏｌ、０．２７ｇ）を加え、続いてＤＢＵ（５．４ｍｍｏｌ、０．８０ｍＬ）およびヘルマンパラダサイクル（Hermann's palladacycle）（１．３４ｍｍｏｌ、１．２６ｇ）を加える。混合物をマイクロ波下１５０℃で１５分間加熱し、次いで減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色粉末（０．４０ｇ、４８％）として得る。

以下の中間体を、同様の方法で適切な試薬から合成する：

（Ｉ−１３５）の合成：

トルエン（２ｍＬ）中のＩ−１２２（０．１８ｍｍｏｌ、０．１１ｇ）の溶液に、モルホリン（０．５５ｍｍｏｌ、０．０５６ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（０．０２ｍｍｏｌ、０．００４ｇ）、キサントホス（０．０３７ｍｍｏｌ、０．０２１ｇ）およびＮａ₂ＣＯ₃（０．５５ｍｍｏｌ、０．０５８ｇ）を加える。反応混合物をＣＯの雰囲気下８０℃で終夜加熱する。混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次いでＮａＨＣＯ₃水溶液、続いてブラインで洗浄する。有機相を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物（０．０７５ｇ、６４％）を得る。

以下の中間体を、同様の方法で適切な試薬から合成する：

１−｛４−［２−（４−ホルミル−２−メチル−ベンジルオキシ）−５−メチル−フェニル］−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（Ｉ−１３７）の調製：

ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＩ−２８（２．２ｍｍｏｌ、０．７５ｇ）の溶液にＲ−６０（３．２ｍｍｏｌ、０．６３ｇ）およびトリオクチルホスフィン（４．３ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ）を加える。これにＡＤＤＰ（３．２ｍｍｏｌ、０．８２ｇ）を加える。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してＲ−６１（１．０ｇ、９３％）を透明油状物として得る。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＲ−６１（０．１２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（２Ｎ、１ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）を加える。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ₃の水溶液を加えて中和する。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。一緒にした有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して表題化合物（０．１０ｇ、９１％）を黄色油状物として得る。

以下の中間体を、同様の方法で適切な試薬から合成する：

最終化合物の合成
（例１）
３−（４−｛５−メチル−２−［２−メチル−４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−チアゾール−２−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸（８９）の合成。

トルエン（８ｍＬ）中のＩ−４１（０．３８ｍｍｏｌ、０．１４ｇ）の溶液をＩ−２（０．７５ｍｍｏｌ、０．１７ｍ）、トリオクチルホスフィン（０．６０ｍｍｏｌ、０．３０ｍＬ）およびＡＤＤＰ（０．７５ｍｍｏｌ、０．１９０ｇ）で処理する。得られた混合物を８０℃で１６時間加熱する。追加のトリオクチルホスフィン（０．６０ｍｍｏｌ、０．３０ｍＬ）およびＡＤＤＰ（０．７５ｍｍｏｌ、０．１９０ｇ）を加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌する。溶液を周囲温度に冷却し、乾燥するまで濃縮する。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製してＩ−１４０を得る。これを１：１：１（ｖ／ｖ／ｖ）ＭｅＯＨ：ＴＨＦ：５Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）に溶解する。混合物を６０℃で１５分間加熱し、次いで乾燥するまで濃縮する。粗製物をＨＰＬＣで精製して表題化合物（３３ｍｇ、１６％）を得る。

表１からの以下の化合物も、表題化合物と同様の方法で得られる：
化合物１、８、９、１１〜１２、１７、３２、３４、３７〜３８、４１〜４２、４８、５５〜５７、５９、６４、６７〜６８、７２〜７３、７６、７８〜７９、８５、８８、９７〜９８、１０２〜１０３、１０９、１１７〜１１８、１２７、１３０、１４１〜１４２、１４５、１４８〜１４９、１８２〜１８４、２０８、２０９、２２６、２２９、２３６、２４０、２４３、２４８、２６０、２７４。

以下の化合物も、Ｉ−３を用いて表題化合物について説明したような方法で得られる：
化合物２２４、２４１、２４７、２５６、２６８。
以下の化合物も、Ｉ−４を用いて表題化合物について説明したような方法で得られる：
化合物２９４。

以下の化合物も、Ｉ−１１を用いて表題化合物について説明したような方法で得られる：
化合物２、１４、２４、２８、３３、４３〜４４、５８、６１、７１、７４、７７、８０、８３〜８４、８６〜８７、９９、１００、１１４、１３２、１８５〜１９３、２０６、２１０、２１３、２１８、２２０、２３１、２３３、２３７、２４２、２４６、２５４、２５７、２６１。

以下の化合物も、Ｉ−１２を用いて表題化合物について説明したような方法で得られる：
化合物８２、１０１、１０７、１０８、１１０〜１１１、１１６、１２０〜１２１、１２４、１２８〜１２９、１３１、１３３、１３５〜１３７、１３９、１４３〜１４４、１４６〜１４７、１５０、１５２〜１５７、２０３、２０５、２０７、２１７、２２２、２２３、２３０、２３４、２３５、２４４、２４５、２５２、２５３、２５９、２７５。

以下の化合物も、Ｉ−１３を用いて表題化合物について説明したような方法で得られる：
化合物３５１。
以下の化合物も、Ｉ−１４を用いて表題化合物について説明したような方法で得られる：
化合物２２５、２２８、２５５
以下の化合物も、Ｉ−１５を用いて表題化合物について説明したような方法で得られる：
化合物２７７。
以下の化合物も、Ｉ−１６を用いて表題化合物について説明したような方法で得られる：
化合物２７６。
以下の化合物も、トリフェニルホスフィンを用いて表題化合物について説明したような方法で得られる：
化合物２１、６３、１１３、１２６、１５１、１６６、１７３−１７４、１７７

（例２）
１−｛４−［５−メチル−２−（２−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸（２０）の調製。

容器に、ＴＨＦ：水（８６ｍＬ）の９：１混合液中のＩ−１１６（６．３ｍｍｏｌ、３．３ｇ）、カリウムトリフルオロ（モルホリノメチル）ボロン（９．４ｍｍｏｌ、１．９５ｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（０．６３ｍｍｏｌ、０．１４ｇ）、Ｘｐｈｏｓ（１．３ｍｍｏｌ、０．６０ｇ）およびＣｓ₂ＣＯ₃（１９ｍｍｏｌ、６．１ｇ）を加える。容器を密封し、次いで９５℃で１８時間加熱する。混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解する。有機分を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して残留物を得る。これをフラッシュクロマトグラフィーで精製してＩ−１４１（２．９８ｇ、７８％）を得る。Ｉ−１４１（４．９ｍｍｏｌ、３．０ｇ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）および５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２．５ｍＬ）に溶解し、６０℃で１５分間撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１．６ｇ、６３％）を得る。
以下の化合物を、表題化合物と同様の方法で調製する：
化合物３、４、６、１０、２２〜２３、３５〜３６、５１〜５２、６０、６２、８１、１６７、１７９、１８１、２０１、２７８、２８０。

（例３）
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［［４−［５−メチル−２−［［２−メチル−４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］メトキシ］フェニル］チアゾール−２−イル］アミノ］シクロペンタンカルボン酸（４０）の調製。

マイクロ波バイアルに、２ｍＬのＴＨＦ中のＩ−１００（０．２０ｍｍｏｌ、０．１０ｇ）、モリブデンヘキサカルボニル（２．０ｍｍｏｌ、０．５１ｇ）、アセトキシ−［［２−（ビス−ｏ−トリルホスファニル）フェニル］メチル］パラジウム（０．０２ｍｍｏｌ、０．０２ｇ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスホニウムテトラフルオロボレート（０．０４ｍｍｏｌ、０．０１ｇ）およびピペリジン（２．３ｍｍｏｌ、０．２２ｍＬ）を加え、続いてＤＢＵ（２．００ｍｍｏｌ、０．３０ｍＬ）を加える。管を密封し、反応物をマイクロ波反応器中、１５０℃で２０分間加熱する。混合物を珪藻土でろ過し、真空下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してＩ−１４２を得る。これをＴＨＦ：ＭｅＯＨ：５Ｎ ＮａＯＨ水溶液の１：１：１（ｖ／ｖ／ｖ）溶液に溶解し、６０℃で１５分間撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、次いでＨＰＬＣで精製して表題化合物（０．０３ｇ、５０％）を得る。

以下の化合物を、表題化合物と同様の方法で調製する：
化合物１５、３１、３９、４９、６６、１０６、１２２、２３９、２７９。

（例４）
ｃｉｓ−１−［４−［２−［［２−シアノ−４−（モルホリノメチル）フェニル］メトキシ］−５−メチル−フェニル］チアゾール−２−イル］−３−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（６９）の調製。

ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＩ−１１７（０．６５ｍｍｏｌ、０．３５ｇ）、ギ酸ナトリウム（１ｍｍｏｌ、０．０７ｇ）およびパラジウム（ＩＩ）ビス−トリフェニルホスフィンクロリド（０．３ｍｍｏｌ、０．１４ｇ）の溶液をＣＯ雰囲気下に置く。懸濁液中にＣＯを反応物全体にバブリングさせながら、反応物を１０５℃に加熱する。混合物をＮ₂流下で濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィーで直接精製してＩ−１４３（０．０７ｇ、２２％）を得る。ＤＣＥ（３ｍＬ）中のＩ−１４３（０．０７ｍｍｏｌ、０．０４ｇ）およびモルホリン（０．３６ｍｍｏｌ、０．０３１ｍＬ）の溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（０．７１ｍｍｏｌ、０．１５ｇ）を加える。混合物を６０℃で１時間加熱し、次いで周囲温度に冷却する。次いで反応物をＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨとブラインに分配させる。混合物を相分離器でろ過し、次いで真空下で濃縮してＩ−１４４を得る。これを１：１：１（Ｖ／Ｖ／Ｖ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）に溶解し、６０℃で１５分間撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、次いでＨＰＬＣで精製して表題化合物（０．０１ｇ、３３％）を得る。

以下の化合物を、表題化合物と同様の方法で調製する：
化合物７、１６、１８、２５〜２９、４５〜４７、５３〜５４、７５、９１、９３〜９６、１０４−１０５、１１２、１１５、１１９、１２３、１３４、１３８、１４０、１６８〜１７２、１７５、２１２、２２７、２３２、２３８、２６４、２６５、２６７、３５２、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９。

（例５）
１−［４−［２−［［２−シアノ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］メトキシ］−５−メチル−フェニル］チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（３０）の調製。

ジオキサン（１４ｍＬ）中のＩ−１０９（１．３ｍｍｏｌ、０．７０ｇ）の溶液を３つのＥｎｄｅａｖｏｒ反応器に加える。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（０．０７ｍｍｏｌ、０．０５ｇ）、トリエチルアミン（２．６ｍｍｏｌ、０．３６ｍＬ）および水（０．１５ｍＬ）を各反応器に加える。反応混合物を、ＣＯ雰囲気下、１００℃、１００ｐｓｉで１５時間撹拌してＩ−１４５（０．４７ｇ、７２％）を得る。ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩ−１４５（０．１ｍｍｏｌ、０．０５ｇ）およびピロリジン（０．２５ｍｍｏｌ、０．０２０ｍＬ）をＴＢＴＵ（０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理し、続いてヒューニッヒ塩基（０．２０ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を４０℃で２時間撹拌する。水（１０ｍＬ）を加え、有機分をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出する。有機分を一緒にし、濃縮してＩ−１４６を得る。これをＴＨＦ（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および５Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．２５ｍＬ）に溶解し、６０℃で５分間加熱し、次いで周囲温度で５分間撹拌する。混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、次いで１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５〜６に酸性化させる。混合物を真空下で濃縮し、ＨＰＬＣで精製して表題化合物（０．０１０ｇ、５７％）を得る。

以下の化合物を、表題化合物と同様の方法で調製する：
化合物６５、７０、９０、９２、１２５、１７８。

（例６）
１−（４−｛５−メチル−２−［２−メチル−４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（１６４）の調製。

容器に、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（０．００１ｇ）、キサントホス（０．００３ｇ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（０．１８ｍｍｏｌ、０．０２１ｇ）およびＮ−メチルシクロヘキシルアミン（０．１４ｍｍｏｌ、０．０１５ｇ）をチャージし、Ｎ₂でフラッシュする。これに、トルエン（３ｍＬ）中のＩ−１１６（０．０９ｍｍｏｌ、０．０４８ｇ）の溶液を滴下添加する。溶液をＣＯで３０秒間フラッシュし、次いで８０℃で終夜加熱しながら、容器にＣＯ流を通してＣＯ雰囲気下に保持する。追加のＰｄ（ＯＡｃ）₂（０．００１ｇ）、キサントホス（０．００３ｇ）、およびＮａ₂ＣＯ₃（０．１８ｍｍｏｌ、０．０２１ｇ）を加え、溶液を８０℃で終夜加熱する。混合物を室温に冷却し、ろ過し、真空下で濃縮し、ＨＰＬＣで精製してＩ−１４７を得る。これをジオキサン：ＭｅＯＨ：水（２ｍＬ）の３：１：１混合液に溶解し、ＬｉＯＨ（０．０２２ｇ、０．０９０）で処理する。混合物を５０℃で２時間加熱し、次いで真空下で濃縮し、ＨＰＬＣで精製して１６４（０．００１ｇ、２％）を得る。

以下の化合物を、表題化合物と同様の方法で調製する：
化合物１３、１５８〜１６３、１６５、２６３。

（例７）
Ｒ−１−｛４−［５−メチル−２−（２−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−チアゾール−２−イル｝−ピロリジン−３−カルボン酸およびＳ−１−｛４−［５−メチル−２−（２−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−チアゾール−２−イル｝−ピロリジン−３−カルボン酸（５および１８０）の調製。

化合物Ｉ−１４８（０．１５０ｇ）を、分取ＨＰＬＣ（ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２０×２５００ｍｍ、ヘプタン（０．１％ジエチルアミン）中２０％イソプロパノール）で分割して鏡像異性体（ｅｎｔａｎｔｉｏｍｅｒ）−１（＞９８％ｅｅ、ｔ_R＝２４分間）および鏡像異性体−２（＞９８％ｅｅ、ｔ_R＝２７分間）を得る。個々のサンプルを濃縮し、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：５Ｎ ＮａＯＨ水溶液の１：１：１（Ｖ／Ｖ／Ｖ）溶液（３ｍＬ）に溶解し、６０℃で１５分間撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、次いでＨＰＬＣで精製して表題化合物５（鏡像異性体−１から誘導されたもの、０．０１３ｇ、９％）および１８０（鏡像異性体−２から誘導されたもの、０．００５ｇ、４％）を得る。

以下の化合物を、表題化合物と同様の方法で調製する：
化合物１９：＞９８％ｅｅで単離
化合物５０：＞９８％ｅｅで単離
化合物１７６：＞９８％ｅｅで単離

（例８）
１−［４−［２−［［４−［［４−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル］メチル］−２−メチル−フェニル］メトキシ］−５−メチル−フェニル］チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（１９８）の調製。

圧力フラスコに、Ｉ−１１６（８３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、Ｒ−６１（７２０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（３５ｍｇ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（１．５４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（１５０ｍｇ）および９：１（ｖ／ｖ）ＴＨＦ：水（２１ｍＬ）をチャージする。懸濁液をＡｒで２分間パージし、次いでフラスコを密封し、９５℃で４時間加熱する。混合物を冷却し、珪藻土でろ過し、真空下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製してＩ−１４９（０．２５ｇ、４４％）を得る。Ｅｔ₂Ｏ（１０ｍＬ）中のＩ−１４９（０．５４ｍｍｏｌ、０．３５ｇ）の溶液にジオキサン（４．０Ｍ、４ｍｍｏｌ、１ｍＬ）中のＨＣｌを加える。反応物を周囲温度で終夜撹拌し、次いで真空下で濃縮してＩ−１５０（０．２９０ｇ、９２％）を得る。ＤＣＭ（２ｍｌ）中のＩ−１５０（０．０７ｍｍｏｌ、０．０４０ｇ）の懸濁液に、シクロプロピオニルクロリド（０．２２ｍｍｏｌ、０．０２０ｍＬ）を加え、続いてＴＥＡ（０．２２ｍｍｏｌ、０．０３０ｍＬ）を加える。混合物を周囲温度で０．５時間撹拌し、次いでメタノールで処理し、１０分間撹拌を続行する。揮発分を真空下で除去して残留物を得る。これをＭｅＯＨ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）および５Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．２５ｍＬ）に溶解し、６０℃で１５分間加熱する。混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、１Ｎギ酸でｐＨ＝５〜６に酸性化する。混合物を真空下で濃縮し、次いでＨＰＬＣで精製して表題化合物（２７ｍｇ、７１％）を得る。

以下の化合物を、表題化合物と同様の方法で調製する：
化合物１９４〜１９７、１９９〜２００

（例９）
３−（４−｛２−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−ベンジルオキシ］−５−メチル−フェニル｝−チアゾール−２−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８（ｓｙｎ）−カルボン酸（３６１）の調製。

ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＩ−１３０（０．０９９ｍｍｏｌ、０．０５０ｇ）およびアゼチジン（azetadine）塩酸塩（０．１２ｍｍｏｌ、０．０１０ｇ）の溶液にＨＡＴＵ（０．１２ｍｍｏｌ、０．０４５ｇ）を加え、続いてヒューニッヒ塩基（０．３０ｍｍｏｌ、０．０５１ｍＬ）を加える。混合物を周囲温度で終夜撹拌し、次いでフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してＩ−１５１（３０ｍｇ、５５％）を得る。メタノール：水：ＴＨＦ（２ｍＬ）の２：１：１の混合液中のＩ−１５１（０．０４０ｍｍｏｌ、０．０２２ｇ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（０．２ｍｍｏｌ、０．００４ｇ）を加える。混合物を室温で終夜撹拌し、次いでフラッシュ逆相クロマトグラフィーで精製して表題化合物（１５ｍｇ、７０％）を得る。

以下の化合物を、表題化合物と同様の方法で調製する：
化合物：２９６〜３４８および３６０。
以下の化合物を、表題化合物と同様の方法でＩ−１３１から調製する：
化合物：３４９。

以下の化合物を、表題化合物と同様の方法でＩ−１３２から調製する：
化合物：２８７、２８８、２９５。
以下の化合物を、表題化合物と同様の方法でＩ−１３３から調製する：
化合物：２８１、２８３、２８６。
以下の化合物を、表題化合物と同様の方法でＩ−１３４から調製する：
化合物：２８２、２８４、２８５。

（例１０）
（１Ｓ，５Ｒ，８Ｓ）−３−（４−｛２−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−ベンジルオキシ］−５−メチル−フェニル｝−チアゾール−２−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸（２９２）の調製。

ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＩ−１３７（０．２１ｍｍｏｌ、０．１０ｇ）の溶液に１−メチル−ピペラジン−２−オン塩酸塩（０．０３０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（０．４７ｍｍｏｌ、０．１０ｇ）および酢酸（０．６０ｍｍｏｌ、０．０３５ｍＬ）を加える。混合物を室温で６日間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残留物をＣ１８逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製してＩ−１５２（０．０４４ｇ、３６％）を透明膜状物として得る。メタノール：水（１０ｍＬ）の１：１混合液中のＩ−１５２（０．０７６ｍｍｏｌ、０．０４４ｇ）の懸濁液にＬｉＯＨ（１．２ｍｍｏｌ、０．０５０ｇ）を加える。混合物を室温で３日間撹拌する。その間に固体はすべて溶液となった。次いで、塩酸の２Ｎ溶液を添加して混合物のｐＨを約ｐＨ５に調節し、混合物を減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュＣ１８逆相クロマトグラフィーで精製して表題化合物（０．００７ｇ、１６％）を白色粉末として得る。

以下の化合物を、表題化合物と同様の方法で調製する：
化合物２６９、２８９、２９０、２９１、２９３、３５０、３５３

（例１１）
８−フルオロ−３−（４−｛５−メチル−２−［２−メチル−４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−チアゾール−２−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８（ｓｙｎ）−カルボン酸２２１）の調製。

−７８℃に冷却したＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＩ−１１８（０．８７ｍｍｏｌ、０．５０ｇ）の溶液に、ＴＨＦ（１Ｍ、２．５ｍｍｏｌ、２．５ｍＬ）中のＬｉＨＭＤＳの溶液を加える。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いでＮ−フルオロベンゼンスルフィンイミド（１．４ｍｍｏｌ、０．４５ｇ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液として加える。混合物を徐々に室温に加温し、３時間撹拌する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機相を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮してＩ−１５３を得る。これを直接使用する。粗製Ｉ−１５３をＭｅＯＨ：ＴＨＦ：水の１：１：１混合液（９ｍＬ）に溶解し、これにＬｉＯＨ（２．４ｍｍｏｌ、０．１０ｇ）を加える。混合物を室温で終夜撹拌し、次いでジエチルエーテルで洗浄する。ＨＣｌの１Ｎ溶液を添加して水相のｐＨを酸性に調節する。混合物を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで減圧下で濃縮する。残留物をＣ１８フラッシュ逆相クロマトグラフィーで精製して表題化合物（０．０５２ｇ、１０％）を白色粉末として得る。

（例１２）
８−ヒドロキシ−３−（４−｛５−メチル−２−［２−メチル−４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−チアゾール−２−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８（ｓｙｎ）−カルボン酸（２１６）の調製。

−７８℃に冷却したＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＩ−１１８（０．８７ｍｍｏｌ、０．５０ｇ）の溶液に、ＴＨＦ（１Ｍ、２．６ｍｍｏｌ、２．６ｍＬ）中のＬｉＨＭＤＳの溶液を加える。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いでＲ−６２（０．４５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液として加える。混合物を徐々に周囲温度に加温し、終夜撹拌する。混合物を水で希釈し、ＨＣｌの１Ｎ溶液を添加してｐＨをやや酸性に調節する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にした有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してＩ−１５４（０．０２２ｇ、４．３％）を透明膜状物として得る。水：ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）の１：１：１混合液中のＩ−１５４（０．０３７ｍｍｏｌ、０．０２２ｇ）の溶液にＬｉＯＨ（１．２ｍｍｏｌ、０．０５０ｇ）を加える。混合物を室温で終夜撹拌し、次いでエーテルで洗浄し、１Ｎ ＨＣｌを添加して水相を約ｐＨ４に酸性化する。混合物を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで減圧下で濃縮する。残留物をＣ１８フラッシュ逆相クロマトグラフィーで精製して表題化合物（０．０１２ｇ、５６％）を白色粉末として得る。

（例１３）
８−エチル−３−（４−｛５−メチル−２−［２−メチル−４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−チアゾール−２−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８（ｓｙｎ）−カルボン酸（２５０）の調製。

−７８℃に冷却したＴＨＦ（４ｍＬ）中のＩ−１２１（０．２３ｍｍｏｌ、０．１４０ｇ）の溶液に、ＴＨＦ（１Ｍ、０．４５ｍｍｏｌ、０．４５ｍＬ）中のＬｉＨＭＤＳの溶液を加える。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでヨウ化エチル（０．０３７ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度に加温する。混合物を終夜撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、ＮＨ₄Ｃｌの水溶液を添加して過剰反応物を消費させる。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次いで減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してＩ−１５５（０．０８９ｇ、６１％）を得る。ギ酸（２ｍＬ）中のＩ−１５５（０．１３ｍｍｏｌ、０．０８１ｇ）の溶液を９０℃で３０分間加熱し、次いで周囲温度に冷却する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物（０．０４３ｇ、５８％）を得る。

以下の化合物を、表題化合物と同様の方法で調製する：
化合物２１４、２６２。

（例１４）
８−ヒドロキシメチル−３−（４−｛５−メチル−２−［２−メチル−４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−チアゾール−２−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８（ｓｙｎ）−カルボン酸（２５８）の調製。

（−７８℃）に冷却したＴＨＦ（４ｍＬ）中のＩ−１２１（０．１６ｍｍｏｌ、０．１０ｇ）の溶液に、ＴＨＦ（１Ｍ、０．４９ｍｍｏｌ、０．４９ｍＬ）中のＬｉＨＭＤＳの溶液を加える。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでＳＥＭＣｌ（０．１１ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）で処理する。添加が完了した後、混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌し、次いで周囲温度に加温し、終夜撹拌する。溶液をＤＣＭで希釈し、ＮＨ₄Ｃｌの飽和水溶液を添加して過剰反応物を消費させる。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してＩ−１５６（０．７０ｇ、５８％）を得る。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＩ−１５６（ｍｍｏｌ、０．０７０ｇ）の溶液をＴＦＡ（１．４ｍｍｏｌ、０．１６ｍＬ）で処理する。反応混合物を周囲温度で５時間撹拌し、次いでフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物（２５ｍｇ、６１％）を灰白色固体として得る。

（例１５）
３−（４−｛２−［２−シアノ−４−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンジルオキシ］−５−メチル−フェニル｝−チアゾール−２−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８（ｓｙｎ）−カルボン酸（２６６）の調製。

ギ酸（２ｍＬ）に溶解したＩ−１３６（０．１２ｍｍｏｌ、０．７５ｇ）の溶液を６０℃で１時間加熱し、次いで周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物（０．４５ｇ、６６％）を得る。

（例１６）
３−［５−フルオロ−４−［５−メチル−２−［［２−メチル−４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］メトキシ］フェニル］チアゾール−２−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８（ｓｙｎ）−カルボン酸（２０２）の調製。

０℃に冷却したＭｅＣＮ（６．８ｍＬ）中のＩ−１１８（０．１７ｍｍｏｌ、０．１０ｍｇ）の懸濁液にＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（０．２６ｍｍｏｌ、０．９３ｇ）を加える。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してＩ−１５７（０．２５ｇ、２５％）を得る。メタノール：ＴＨＦ：水（２ｍＬ）の２：１：１混合液中のＩ−１５７（０．０４３ｍｍｏｌ、０．０２５ｇ）の溶液にＬｉＯＨ（０．０９ｍｍｏｌ、０．００２ｇ）を加える。混合物を周囲温度で終夜撹拌し、次いでＣ１８逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物（０．０２０ｇ、７９％）を得る。

（例１７）
８−メチル−３−｛４−［５−メチル−２−（２−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−チアゾール−２−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８（ｓｙｎ）−カルボン酸（２７０）の調製。

−７８℃に冷却したＴＨＦ（１．４ｍＬ）中のＩ−１２９（０．１４ｍｍｏｌ、０．０８０ｇ）の溶液に、ＴＨＦ（１Ｍ、０．２８ｍｍｏｌ、０．２８ｍＬ）中のＬｉＨＭＤＳの溶液を加える。混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、ＭｅＩ（０．２８ｍｍｏｌ、０．０１７ｍＬ）で処理する。混合物を室温に加温し、終夜撹拌する。次いでこれをＤＣＭで希釈し、ＮＨ₄Ｃｌの飽和水溶液を添加して過剰反応物を消費させる。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してＩ−１５８（０．４０ｇ、４９％）を得る。ＭｅＯＨ：ＴＨＦ：水（２ｍＬ）の２：１：１混合液中のＩ−１５８（０．０７０ｍｍｏｌ、０．０４０ｇ）の溶液にＮａＯＨ（２．５ｍｍｏｌ、０．１０ｇ）を加える。混合物を８０℃で終夜加熱する。追加のＮａＯＨ（１０ｍｍｏｌ、０．４０ｇ）、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加え、混合物をさらに２時間還流させる。混合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物（０．０１３ｇ、３３％）を得る。

表１からの最終化合物について得られた保持時間および分子イオン、ならびに各化合物のために使用した分析手法の部のもとで説明したＬＣＭＳ法を以下の表２に示す。

生物学的活性の評価
本発明の化合物の生物学的活性は以下のアッセイを用いて評価することができる：
分子アッセイ
組み換えヒト可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）を、両方ともＣ−末端ヒスチジン標識を備えているｓＧＣのα１またはβ１サブユニットを発現するバキュロウイルスで重感染させたＳｆ９昆虫細胞から精製する。ヘム欠失ｓＧＣを、ニッケル親和性カラムで精製する前に、０．５％Ｔｗｅｅｎ２０の最終濃度で細胞溶解物を処理することによって調製する。ｓＧＣはグアノシン５’三リン酸（ＧＴＰ）の環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）への転換の触媒作用をする。ｓＧＣの活性を、市販のＣｉｓＢｉｏ ｃＧＭＰ検出キット（カタログ番号６２ＧＭ２ＰＥＢ）を用いて３８４ウェルフォーマットでインビトロで測定する。簡単に述べると、３００ｐＭのヘム欠失ｓＧＣを、１０μＬの体積でＤＭＳＯに希釈された（１％の最終濃度）試験化合物の希釈液の存在下または非存在下、３７℃で６０分間、反応緩衝液（５０ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ６．８、０．２Ｎ ＫＯＨ、５０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ₂、０．１％ＢＳＡ、１．２５ｍＭ ＩＢＭＸ、０．２５ｍＭ ＴＣＥＰ、５０ｎＭ ＧＴＰ）にインキュベートする。０．２ｍＭ ＴＣＥＰおよび１０ｍＭ ＥＤＴＡを含む反応緩衝液中に調製された非希釈反応生成物または反応生成物の８０倍希釈（どちらも１０μＬ）を、５μＬのｄ２−ｃＧＭＰ＋５μＬのＥｕ³⁺クリプテート標識抗−ｃＧＭＰ（それぞれ、０．１Ｍ ＫＰＯ₄ ｐＨ７．５、０．４Ｍ ＫＦ、２０ｍＭ ＥＤＴＡ、０．２％ＢＳＡを含む緩衝液に希釈されている）と混合する。暗所、室温で１時間インキュベーションした後、混合物を、製造業者の取扱説明書にしたがって（レーザー励起３３７ｎｍ、放出６２０および６６５ｎｍ）、Ｅｎ Ｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で定量化する。各化合物濃度での比を、較正曲線の直線部を用いてｎＭ ｃＧＭＰに変換する。Ｌｏｇ化合物濃度を、一緒にした非希釈および希釈ｎＭ ｃＧＭＰ値に対してプロットして、各曲線についてＥＣ₅₀を決定する。

細胞アッセイ
ｓＧＣ細胞活性化因子アッセイを、ヒト可溶性グアニル酸シクラーゼα１およびβ１サブユニット（ｓＧＣ）を発現するように安定的にトランスフェクトされているチャイニーズハムスター卵巣細胞を用いて、５０％ヒト血清（ＨＳ）の存在下または非存在下で実施する。細胞を、０．１％ウシ血清アルブミンおよび３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）を含む緩衝液中で、４０μＭの１Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）、ｓＧＣ阻害剤で１時間プレインキュベートする。濃度応答曲線をＤＭＳＯ中の試験化合物について作製する。化合物の中間希釈を、ＩＢＭＸを含む緩衝液かまたはＩＢＭＸを含むタイプＡＢ ＨＳで実施する。希釈化合物を細胞に加え、これらを室温で３０分間インキュベートする。ｃＧＭＰを、ＣｉｓＢｉｏ均一時間分解蛍光キットを用いて測定し、各化合物についてＥＣ₅₀を計算する。

代表的な本発明の化合物を、上記アッセイの１つまたは両方で活性について試験した。好ましい化合物は分子アッセイでＥＣ₅₀＜５，０００ｎＭを有し、より好ましい化合物はＥＣ₅₀＜２００ｎＭを有する。好ましい化合物は、細胞活性化因子アッセイで＜１，０００ｎＭのＥＣ₅₀を有し、より好ましい化合物はＥＣ₅₀＜２００ｎＭを有する。例として、表１からの代表的な化合物についてのデータを表３に示す。

溶解度の評価
溶解度を以下の方法で測定する。
１．サンプル調製：
１０ｍＭ濃度でＤＭＳＯストックサンプルを調製する。１００ｕｌの９５の化合物＋１つのＤＭＳＯ（ブランク）を、ＨＴ溶解度分析のための９６Ｒｅｍｐチューブプレート（２×９５プレート）中で調製する。サンプルに穴を開け（pierced）、１００ｕｌの解凍サンプルを分析用のＰＣＲプレートに移す。各サンプルを、各ｐＨ（ｐＨ４．５および７．４）について２連で実行する。最大で９５サンプルまで、２つのｐＨ＋１つのＤＭＳＯ（ブランク）の複製で実施することができる。

２．ｐＨ４．５および７．４緩衝液の調製：
ｐＨ４．５緩衝液：１２．５のシステム溶液（ｐＩＯＮ）に、５００ｍＬまで十分量の蒸留水（ｐＨ２．８５〜２．９０）；ｐＨを０．５Ｎ ＮａＯＨでｐＨ４．５に調節。
ｐＨ７．４緩衝液：１２．５のシステム溶液（ｐＩＯＮ）に、５００ｍＬまで十分量の蒸留水（ｐＨ２．８５〜２．９０）；ｐＨを０．５Ｎ ＮａＯＨでｐＨ７．４に調節。
３．手順：
ＵＶブランクプレートの調製：
７５ｕｌの緩衝液（ｐＨ７．４またはｐＨ４．５）をＵＶプレートに加え、続いて７０ｕｌのＮ−プロパノールを加える。溶液を混合し、分光光度計でブランクスペクトルを読む。

標準ＵＶプレートの調製：
１０ｕｌの各ストックサンプル（ＤＭＳＯ対照を含む）を、１９０ｕｌのＮ−プロパノールに加えて標準ストックプレートを調製する。標準ストックサンプルを混合し、分光光度法により読取った後、５ｕｌの各ストックサンプルをＵＶブランクプレートに加える。標準ストックサンプルをＵＶプレート中でブランク溶液と混合し、ＵＶ分光光度計を用いて標準スペクトルを読取る。
インキュベーション用のサンプルの調製：
ｐＨ７．４での溶解度：６ｕｌの各ストックサンプル（ＤＭＳＯ対照を含む）を、６００ｕｌのｐＨ７．４緩衝液を含むストレージプレートに加え、混合し、１６〜１９時間インキュベートする。インキュベーション工程の間、プレートを十分にシールする。サンプル中のＤＭＳＯ含量は１．０％である。ディープウェルプレート中の濃度は１００ｕＭである。

ｐＨ４．５での溶解度：
６ｕｌの各ストックサンプル（ＤＭＳＯ対照を含む）を、６００ｕｌのｐＨ４．５緩衝液を含むディープウェルプレートに加え、混合し、１６〜１９時間インキュベートする。インキュベーション工程の間、プレートを十分にシールする。サンプル中のＤＭＳＯ含量は１．０％である。ディープウェルプレート中の濃度は１００ｕＭである。
サンプルＵＶプレートの調製：
インキュベーション期間の最後に、ストレージプレートからの１００ｕｌのサンプルを、フィルタープレートを用いて真空ろ過する。この段階でフィルターを湿潤させ、ろ液を廃棄する。ディープウェルプレートからの別の２００ｕｌのサンプルを、同じフィルターブロックではあるが清浄なフィルタープレートを用いて真空ろ過する。フィルタープレートからの７５ｕｌのろ液をＵＶサンプルプレートに移す。７５ｕｌのＮ−プロパノールをこのＵＶプレートに添加する。溶液を混合し、ＵＶ分光光度計を用いてスペクトルを読取る。
データ分析：
ブランク、標準および２５０〜４９８ｎｍのサンプルについて収集したスペクトルを、ｐＩＯＮソフトウェアを用いて分析する。サンプルが沈澱していた場合、溶解度はＸＸμｇ／ｍｌと報告する。沈澱していない場合、サンプルは可溶性であり、溶解度を＞４０μｇ／ｍＬと報告する（ＹＹは、サンプル中での化合物の初期濃度である）。

表１からの代表的な化合物についてのｐＨ４．５、６．８および７．４での溶解度データ（μｇ／ｍＬ）を以下の表４に示す。

治療上の使用方法
本明細書で開示される化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼを効果的に活性化する。可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化または増強は、不十分なｓＧＣ活性化に付随する様々な疾患または状態を予防および治療するための魅力的な手段である。したがって、本発明の一実施形態では、ｓＧＣの活性化または増強によって軽減することができる疾患の治療方法を提供する。これらには：
高血圧症、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、再狭窄、脳梗塞、心不全、冠攣縮性狭心症、脳血管けいれん、虚血／再かん流傷害、血栓塞栓性肺高血圧症、肺動脈性高血圧、安定および不安定狭心症および血栓塞栓性障害を含む心臓血管および関連疾患；
乾癬、多発性硬化症、関節炎、ぜんそくおよび慢性閉塞性肺疾患を含む炎症性疾患；
これらに限定されないが、任意の病因の肝硬変、または免疫学的傷害、血行力学的効果および／または他の原因によって引き起こされる可能性がある門脈周囲性線維症などの肝臓の特定の領域の線維症を含む肝臓線維性障害；
これらに限定されないが、糸球体硬化症、巣状糸球体硬化症、メサンギウム線維症、免疫学的傷害、血行力学的効果、糖尿病（Ｉ型および２型）、ＩｇＡ腎症、ループス腎症、膜性腎症、高血圧症、溶血性***症候群、多発性糸球体腎炎（multiple glomerulonephritides）、間質性腎炎に起因する間質性線維症、やはり免疫学的および非免疫学的原因による尿細管間質性腎炎を含む腎臓線維性障害；
これらに限定されないが、特発性肺線維症、毒素、薬品、薬物への暴露に起因する肺線維症および嚢胞性線維症を含む、免疫学的および非免疫学的原因による、びまん性と限局性の両方の肺線維性障害；
虚血性心疾患（冠動脈疾患）、および心臓手術および／または心肺バイパス手術の使用に伴う冠状動脈または静脈に対する介入に関連する可能性のあるものを含む１つまたは複数の冠状血管における一時的かつ／または持続的な血流の低下ならびにウイルスおよび非ウイルス的原因による心筋炎、ならびに人体が暴露された他の抗原との交叉反応に起因する可能性のある免疫学的に関連した心筋障害を含む免疫学的および非免疫学的原因による心臓線維性障害；
可溶性グアニル酸シクラーゼ活性の低下または減少によって少なくとも部分的に媒介される他の疾患、例えば腎臓疾患、糖尿病、過活動膀胱、良性前立腺過形成および***不全を含む泌尿器系障害ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病および神経因性疼痛を含む神経障害；
が含まれる。

これらの障害は、ヒトにおいて十分特性評価されているが、また、他の哺乳動物にも同様の病因が存在しており、これらは本発明の医薬組成物で治療することができる。

治療上の使用のため、本発明の化合物は、任意の慣用的方法で、任意の慣用的医薬剤形の医薬組成物で投与することができる。慣用的剤形は一般に、選択された具体的な剤形に適した薬学的に許容される担体を含む。投与の経路には、これらに限定されないが、静脈内、筋肉内、皮下、滑液嚢内、注入、舌下、経皮、経口、局所または吸入が含まれる。好ましい投与方法は経口および静脈内である。

本発明の化合物は、単独か、あるいは、阻害剤の安定性を向上させ、特定の実施形態においてそれらを含む医薬組成物の投与を容易にし、高い溶解性または分散性を提供し、阻害活性を増進させ、補助的治療を提供するなどの他の活性生成物を含む補助剤と併用して投与することができる。一実施形態では、例えば、本発明の複数の化合物を投与することができる。

有利には、そうした併用療法では、慣用的治療薬がより少ない投薬量で使用され、したがってこれらの薬剤を単剤治療として用いた場合に被る毒性や有害な副作用の可能性が回避される。本発明の化合物を、慣用的治療薬または他の補助剤と物理的に一緒にして単一の医薬組成物にすることができる。有利には、次いでこれらの化合物を、単一の剤形で一緒に投与することができる。いくつかの実施形態では、そうした化合物の組合せを含む医薬組成物は、少なくとも約５％、より好ましくは少なくとも約２０％の式（Ｉ）の化合物（ｗ／ｗ）またはその組合せを含む。本発明の化合物の最適割合（ｗ／ｗ）は変動する可能性があるが、それは当業者の権限の範囲内である。あるいは、本発明の化合物および慣用的治療薬または他の補助剤を別々に（連続してかまたは平行して）投与することができる。別々の投与はより大きな柔軟性を投与計画に与えられる。

上述したように、本発明の化合物の剤形は当業者に公知であり、剤形に適している薬学的に許容される担体および補助剤を含むことができる。これらの担体および補助剤には、例えばイオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝物質、水、塩または電解質およびセルロースベースの物質が含まれる。好ましい剤形には、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、リキッド剤、液剤、懸濁剤、乳剤、ロゼンジ剤、シロップ剤、再構成可能な粉剤（reconstitutable powder）、顆粒剤、坐剤および経皮貼布剤が含まれる。そうした剤形を調製するための方法は公知である（例えば、H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger (1990)を参照されたい）。本発明の化合物のための投薬量レベルおよび要件を、当業者は、具体的な患者に適した利用可能な方法および技術から選択することができる。いくつかの実施形態では、投薬量レベルは７０ｋｇ患者について約１〜１０００ｍｇ／用量の範囲である。１日１回の投与で十分であるが、最大で１日５回の投与を行うことができる。経口用量については、最大で２０００ｍｇ／日を必要とする可能性がある。当業者は理解されるように、具体的な因子に応じて、より少ないまたはより多い用量を必要とする可能性がある。例えば、具体的な投薬量および治療レジメンは、患者の総体的な健康プロファイル、患者の障害の重症度および経過またはそれに対する処置（disposition）および担当医の判断などの因子に依存することになる。

Claims (15)

1. 式Ｉの化合物またはその塩。
   

   

   I
   （式中：
   Ｒ¹は、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、５−アザスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル、アゼパン−１−イル、３−アザビシクロ［３．１．０．］ヘキサン−３−イル、シクロヘキシル、シクロヘキセン−１−イル、シクロヘキシルアミノおよびシクロペンチルアミノから選択され、各Ｒ¹は−ＣＯ₂Ｈまたは−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈで置換されており、Ｃ_1-3アルキル、ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＭｅ、−ＣＦ₃および−Ｆから選択される基でさらに置換されていてよく、前記ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼチジン−１−イルまたはアゼパン−１−イルにおける２つの異なる炭素はＣ_1-3アルキレン橋かけによって結合していてよい；
   またはＲ¹は−Ｎ（Ｒ⁶）（ＣＨ₂）_2-3ＣＯ₂Ｈであり；
   Ｒ²およびＲ³は独立に、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＣＦ₃から選択され、ただし、Ｒ²またはＲ³の少なくとも１つはＨであり；
   Ｒ⁴は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁶）（Ｒ⁷）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸および−ＣＨ（Ｒ⁶）Ｒ⁹から選択され；
   Ｒ⁵は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、ハロゲン、−ＣＦ₃、−ＯＣ_1-4アルキル、−ＯＣＦ₃および−ＣＮから選択され；
   Ｒ⁶は、Ｈ、−ＣＨ₃またはＣＨ₂ＣＨ₃であり；
   Ｒ⁷は、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃、−（ＣＨ₂）_2-3ＯＣＨ₃、−（ＣＨ₂）₂Ｎ（ＣＨ₃）₂、Ｃ_1-3アルキル、−（ＣＨ₂）_1-2ＣＮ、−（ＣＨ₂）_2-3ＯＨ、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂−テトラヒドロフラニル、−ＣＨ₂−１−メチルピラゾール−３−イル、−ＣＨ₂−１−メチルピラゾール−４−イル、−ＣＨ₂−１−メチルピラゾール−５−イル、−ＣＨ₂−イミダゾール−２−イルおよび−（ＣＨ₂）_0-1シクロヘキシルから選択され；
   Ｒ⁸は、アゼパン−１−イル、アゼチジン−１−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、［１，４］オキシアゼパン−４−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルおよび５，６，７，８−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イルから選択され、Ｃ_1-3アルキル、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＯＣＨ₃、−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮおよびハロゲンから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてよく；
   Ｒ⁹は、モルホリン−４−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルおよびピペラジン−１−イルから選択されるヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルはＣ_1-3アルキル、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＣＨ₃、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、−ＯＨ、−ＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル、−ＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃）₂、Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_3-6シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）テトラヒドロフラン−３−イルから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてよい；または
   Ｒ⁹は−Ｎ（Ｒ⁶）（Ｒ¹⁰）であり；
   Ｒ¹⁰は、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルメチル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオフェン−３−イル、−ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＨ、−ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂（ＣＨ₂）_1-2ＯＣＨ₃または−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈであり；
   nは１または２である）
2. Ｒ¹が
   

   

   からなる群から選択され、
   各Ｒ¹が、Ｃ_1-3アルキル、ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＭｅ、−ＣＦ₃および−Ｆから選択される基で置換されていてよい、請求項１に記載の化合物またはその塩。
3. Ｒ¹が
   

   

   からなる群から選択され、
   各Ｒ¹が、−ＣＨ₃、−ＣＦ₃および−Ｆから選択される基で置換されていてよく；
   ｎが１であり；
   Ｒ⁴が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁶）（Ｒ⁷）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸および−ＣＨ₂Ｒ⁹から選択され；
   Ｒ⁵が、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、ハロゲン、−ＣＦ₃、−ＯＣ_1-4アルキル、−ＯＣＦ₃および−ＣＮから選択され、フェニル環上でＲ⁴に対してメタ位に結合しており；
   Ｒ⁷が、−（ＣＨ₂）_2-3ＯＣＨ₃、−（ＣＨ₂）₂Ｎ（ＣＨ₃）₂および（ＣＨ₂）_0-1シクロヘキシルから選択され；
   Ｒ⁹が、モルホリン−４−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルおよびピペラジン−１−イルから選択されるヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル、−ＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₃、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃）₂、Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_3-6シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）テトラヒドロフラン−３−イルから選択される１〜２個の基で置換されていてよい；または
   Ｒ⁹が−Ｎ（Ｒ⁶）（Ｒ¹⁰）である、請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ¹が
   

   

   である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
5. Ｒ¹が
   

   

   からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
6. Ｒ¹が
   

   

   からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物またはその塩。
7. ｎが１であり；
   Ｒ²およびＲ³が独立に、Ｈ、−ＣＨ₃、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮおよび−ＣＦ₃から選択され、ただし、Ｒ²またはＲ³の少なくとも１つはＨであり；
   Ｒ⁵が、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＯＣＦ₃および−ＣＮから選択され、フェニル環上でＲ⁴に対してメタ位に結合しており；
   Ｒ⁸が、アゼパン−１−イル、アゼチジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、［１，４］オキシアゼパン−４−イルおよびピペリジン−１−イルから選択され、各Ｒ⁸は、−ＣＨ₃、−ＯＣＨ₃、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＯＣＨ₃、−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮおよびハロゲンから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてよく；
   Ｒ⁹が、モルホリン−４−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルおよびピペラジン−１−イルから選択されるヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃、Ｃｌ、Ｆ、オキソ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃、−Ｃ（Ｏ）シクロプロピルおよび−Ｃ（Ｏ）テトラヒドロフラン−３−イルから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてよい、請求項１に記載の化合物またはその塩。
8. Ｒ⁴が−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
9. Ｒ⁴が−ＣＨ₂Ｒ⁹である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
10. 

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    からなる群から選択される化合物および薬学的に許容されるその塩。
11. 化合物番号１、１３、１５、１７、２０、２１、２８、３０、３６、３９、４１〜４３、４９、５２、５９、６２、６３、６５、６７〜７０、７２〜７４、７９、８１、８４、８８〜９０、９２、９５、９７、１０２〜１０８、１１１、１１３、１１７〜１２０、１２２〜１２６、１２９〜１３３、１３６〜１３８、１４０〜１４４、１５１〜１５３、１６１、１６２、１６４、１６７、１７３、１７６、１７７、１９４〜１９６、１９８〜２００、２０３〜２０９、２１１、２１２、２１４、２１７、２１８、２２０〜２３２、２３４〜２３８、２４０〜２４４、２４８、２４９、２５０、２６３〜２７２、２７６〜２９３、２９６〜３４６、および３４８〜３６１からなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物および薬学的に許容されるその塩。
12. 請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物。
13. 治療有効量の請求項１に記載の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む、ｓＧＣの活性化または増強によって軽減することができる疾患および障害を治療する方法。
14. 前記疾患または障害が、心臓血管疾患、炎症性疾患、肝臓線維性障害、腎臓線維性障害、肺線維性障害および心臓線維性障害から選択される、請求項１３に記載の方法。
15. 前記疾患が、腎臓疾患、過活動膀胱、良性前立腺過形成、***不全、アルツハイマー病、パーキンソン病および神経因性疼痛から選択される、請求項１３に記載の方法。