JP2014522833A - 血小板溶解物の組成物、用途および調製 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
本出願は、2011年6月27日に出願された米国仮特許出願第61/501,411号明細書および2011年10月17日に出願された米国仮特許出願第61/547,897号明細書に基づく優先権を主張するものであり、この両者の内容全体を参照によって本願明細書に組み込むものとする。
血小板(platelet)すなわち血小板(thrombocyte)は、前駆体である巨核球の断片に由来するDNAを含有する、核をもたない細胞である。血小板は哺乳動物の血液中を循環し、止血に関与して、血餅を形成する。血小板フェレーシスとは、血小板を採取する方法のことである。血小板は、全血から、または血小板を分離して血液の他の部分をドナーに戻すデバイスによって、貯留することができる。血清は、通常、「ソフトスピン」と呼ばれる大きな遠心分離機の中に入れられる。この設定では、血小板は血漿中に浮遊したままである。多血小板血漿(PRP)をRBCから除去し、次いで、より高速の設定で遠心分離して、血漿から血小板を収集する。回収した血小板は、通常冷却して細胞の劣化を遅延させる。
RayBio(登録商標)Human Cytokine Antibody Array C Series4000を使用して、約174のタンパク質の相対的発現レベルを比較した。タンパク質は、4つの溶液(ヒト血清、乏血小板血漿、未処理の血小板溶解物(phPL)およびフィブリノゲンを枯渇させた血小板溶解物(FD−PL))のうち少なくとも1つに検出された。116のタンパク質のうち、87をFD−PL中に検出することができ、一方phPL中には113のタンパク質が検出可能であった。血清中には67が検出され、PPP中には60のタンパク質が検出された。すべての試料中で最も豊富なタンパク質は、主として、MSP−α、ACRP30、アンギオゲンニン(ANGIOGENNIN)およびRANTESであった。マクロファージ刺激タンパク質(MSP−α鎖)は、別名HGF様タンパク質(幹細胞成長因子様タンパク質)およびMST1(マクロファージ刺激1)である。これは70kDaのジスルフィド結合したヘテロ二量体(47および22kDaのサブユニット)であり、活性化すると、CD136を介してシグナル伝達する。30kDaの脂肪細胞補体関連タンパク質(ACRP30)は、アディポネクチンと構造的に同一であり、強力なインスリンエンハンサーである。アンギオゲニン(Angiogenin)も、肝臓によって産生される豊富な血漿タンパク質であり、血管新生および抗炎症の両特性を有することが示されている。RantesすなわちCCL5は、主として走化性サイトカインとしての活性で知られているが、直接的な抗ウイルス剤として宿主防御における潜在的な役割をもちうる。各々またはこれらのタンパク質は正常な血漿の成分と考えることができるため、これらのレベルが、試験した種々の溶液間で類似していても驚くことではなかった。したがって、比率分析を、血清対PPP、FD−PL対PPP、およびphPL対PPP間で実施して、血小板の脱顆粒/凝固または溶解によってどの因子が放出または枯渇されるのかを判定した。6のタンパク質がFD−PL中で相対的タンパク質発現の増加を示したが、37のタンパク質が低減した。特に注目されるのは、phPLと比較した際のFD−PL中のレプチン、PDGF−AAおよびPDGF−ABのレベルの増加、ならびにいくつかのMMP、炎症性ケモカインの減少であった。
ある実施形態において、本開示は、本明細書に含まれるフィブリノゲンを枯渇させた血小板ライステート(lystate)の組成物を、直接、または凍結乾燥すなわちフリーズドライなどのプロセスによって水を枯渇させて使用して、細胞培養物に添加することができる無水生成物および薬学的に許容される添加剤を提供すること、および本明細書で提供される治療適用に使用することができることを企図している。
本明細書で使用する場合、用語「細胞培養培地」とは、哺乳動物の細胞のin vitro増殖を助けることができる任意の培地を意味する。標準的には、これは、アミノ酸、1種または複数種の抗生物質、ビタミン、塩およびグルコースを含有する約pH7.4の等張液を含む。これらの基準のいくつかまたはすべてを含有する培地の例には、DMEMおよびRPMIが含まれるが、これらに限定されない。
カルシウムキレート剤として作用する体積約10%のシトラートを血小板フェレーシス生成物(phPL)に添加して、患者に注入する前に、不注意による生成物の凝固を防止する。カルシウムを再び増加させるステップをphPLの作製プロセスに挿入することを試験して、より安全で均一な生成物が生成されるかどうかを評価した。このため、複数の濃度の塩化カルシウムおよび複数のインキュベーション時間を評価した。
この試験中に以下の条件を評価した。
1.PL+5mM CaCl2、室温(1 12時間)
2.PL+5mM CaCl2、37C(1〜12時間)
3.PL+10mM CaCl2、室温(1〜12時間)
4.PL+10mM CaCl2、37C(1〜12時間)
5.PL+16mM CaCl2、室温(1〜12時間)
6.PL+16mM CaCl2、37C(1〜12時間)
7.PL+20mM CaCl2、室温(1〜12時間)
8.PL+20mM CaCl2、37C(1〜12時間)
融解した血小板単位を40μmのPALL輸血フィルター(PALL BIOMEDICAL,INC、プエルトリコ、Fajardo)に個別に通過させて濾過し、回収袋に貯留した。貯留した濾過済みの溶解物を、ラベルをつけた250mlの円錐管(Corning(登録商標)、米国、マサチューセッツ州、Lowell)に均等に小分けし、室温にて20分間4600rpmで回転させた。回転した溶解物を再濾過し(40μm)、ラベルをつけた新たな250mL円錐管に小分けし、0.2μmで漸次濾過した(未改変のPL)。次いで、未改変の血小板溶解物のアリコートを種々の濃度のCaCl2と組み合わせ、特定の温度で時間を変えてインキュベートした。好ましい製剤は、血小板単位を2回凍結融解し、次いで2U/mlのヘパリンスルファートと組み合わせて20mMのCaC12でカルシウムを再び増加させ、次いで37℃+/−2℃で2時間インキュベートして、血餅を形成させるものであることがわかった。この後、4℃で16時間インキュベートして血餅のサイズを安定化させた。この手順によってフィブリノゲンを150倍より多く低減することができ、バッチ間のばらつきは約10%であった。生化学的見地では、CaCl2をマルチプレートFDに添加すると、容量オスモル濃度ならびにカルシウム濃度および塩化物濃度が、未加工の血小板溶解物より高くなるが、他の多くの因子、すなわち、Na、K、グルコース、総タンパクおよびアルブミンのレベルは未改変のPLとマルチプレートFDとで大して差異はなかった。
MSCにphPLを成長添加剤として使用する計画が報告されている。しかし、phPLを成長添加剤として使用する培養物は、フィブリンのゲル形成を防止するためにヘパリン(通例2U/ml)を添加することを含む。フィブリノゲンを枯渇させていない血小板溶解物(phPL)を処理した際に、溶液を作製して0.2μmで濾過すると、目視では透明で、目立った細片を含有しないが、凍結して再融解または4℃で保管すると、新たな沈殿物がこのphPL中に形成することが観察された。これが経時で蓄積して溶液を混濁し、これは遠心分離だけでは除去することができず、通常、再濾過が必要になる。したがって、FD−PLが類似の沈殿物を蓄積しやすいのかどうかについてよりよく理解するために、phPLおよびFD−PLを同一の血小板フェレーシスの貯留物から作製した。生成物を、使用するまで−30℃で凍結した。次いで、phPLおよびFD−PLのアリコートを4℃で終夜融解し、3000xgで10分間遠心分離して寒冷沈降物を除去し、0.2μmで濾過し、その直後、または4℃で24時間もしくは7日間保管後に粒子分析を実施した。
自家および同種MSCは、虚血および免疫調節異常の両方に関与する状態を処置することが報告されている。ex vivoの細胞操作の大部分は、MSCを接着培養物中で増殖させるためにウシ胎仔血清(FBS)に依拠してきた。FBSは異種であるため、これに曝露された細胞は、免疫原性をもつようになる可能性があり、FBSで培養された細胞を反復投与すると、患者に有害反応が生じる可能性があると報告されている。このため、MSCは、ヒト血清および多血小板血漿を含む、ヒト由来のFBSの代替物中で培養されている。FBSをヒト血小板由来成長因子(ヒト血小板溶解物、hPLの形態で)に置換すると、MSCの成長を促進することができると報告されている。
ConAは、T細胞に結合し、非特異的に活性化するレクチンである。PHAおよびPMAは、細胞中の多くの増殖シグナル伝達経路を活性化することができるホルボールエステル化合物である。T細胞に特異的なCD3/CD28刺激プロトコールを利用した。蛍光マーカーCFSEで標識した末梢血単核細胞(PBMC)のCD3/CD28刺激を使用すると、フローサイトメトリーを使用して、シグナル強度の相対的な減少を基に、T細胞の増殖を追跡することができ、次いで、活性化したT細胞の増殖に処置が影響を及ぼすかどうかを評価することができる。
Life technologies製の凍結した初代ヒト角膜上皮細胞(HCEC)をその最適化した培地および成長添加剤カクテルで1継代増幅させた。継代して、HCECを種々の条件に置き、血清、phPLまたはFD−PLが、最適化した成長添加剤カクテルと置換することができるかどうかを判定した。HCECを6ウェルプレートに50,000細胞/ウェルで播種し、培地には以下を含めた。
a)最適培地+最適成長因子カクテル、
b)最適培地+同種血清、1、5および10%濃度にて、
c)最適培地+同種phPL、1、5および10%濃度にて、
d)最適培地+同種FD−PL、1、5および10%濃度にて。
Claims (15)
- 凍結融解プロセスによって生成される血小板溶解物と比較して、減量したフィブリノゲンを伴う血小板溶解物成分を含むことを特徴とする組成物。
- 請求項1に記載の組成物において、前記組成物はフィブリノゲンが実質的に枯渇していることを特徴とする組成物。
- 請求項1に記載の組成物において、前記血小板溶解物の成分はPDGFが実質的には枯渇していないことを特徴とする組成物。
- 請求項1に記載の組成物において、前記組成物が、フィブリノゲン濃度50μg/mL未満の水性溶液であることを特徴とする組成物。
- 請求項4に記載の組成物において、フィブリノゲン濃度が4μg/mL未満であることを特徴とする組成物。
- 請求項4に記載の組成物において、PDGF−BB濃度が15ng/mLより高いことを特徴とする組成物。
- 請求項4に記載の組成物から水を除去するプロセスによって作製されることを特徴とする組成物。
- 細胞の培養方法において、細胞が請求項1に記載の培地中で培養されることを特徴とする方法。
- 請求項8に記載の方法において、前記細胞が前駆細胞または幹細胞であることを特徴とする方法。
- 請求項9に記載の方法において、前記幹細胞が、多能性幹細胞、多分化能幹細胞、体細胞の幹細胞、間葉系幹細胞、脂肪由来の幹細胞、内皮幹細胞、歯髄幹細胞、胚性幹細胞、骨髄または造血幹細胞、羊膜幹細胞、リンパ球系または骨髄系幹細胞であることを特徴とする方法。
- 請求項1に記載の組成物を含む有効量の医薬組成物を、これを必要とする対象に投与するステップを含むことを特徴とする、眼の疾患または状態を処置または防止する方法。
- 請求項1に記載の組成物を含む組成物を、創傷に適用するステップを含むことを特徴とする、創傷処置または創傷閉鎖方法。
- 請求項1に記載の組成物を含むことを特徴とする創傷被覆材。
- 請求項13に記載の創傷被覆材において、包帯、ガーゼ、シアノアクリラート接着剤または縫合剤から選択されることを特徴とする創傷被覆材。
- 請求項13に記載の創傷被覆材において、抗生物質をさらに含むことを特徴とする創傷被覆材。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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