JP2014521673A - Ｊａｋ阻害剤としてのピリジン−２（１ｈ）−オン誘導体 - Google Patents

Ｊａｋ阻害剤としてのピリジン−２（１ｈ）−オン誘導体 Download PDF

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Abstract


式(Ｉ)の化学構造を有する新規ピリジン−２(１Ｈ)−オン誘導体；ならびにその製造方法、それらを含む医薬組成物およびヤヌスキナーゼ類(ＪＡＫ)阻害剤としての治療におけるそれらの使用を開示する。

Description

サイトカイン類は、免疫細胞の発生および分化から免疫応答の抑制までの範囲にわたる、免疫および炎症の様々な面の制御において重要な機能を有する。Ｉ型およびII型サイトカイン受容体は、シグナル伝達の仲介が可能な内因性酵素活性を欠き、それ故にこの目的のためにはチロシンキナーゼ類との結合を必要とする。キナーゼ類のＪＡＫファミリーは４種のメンバー、すなわちＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２を含み、これらは、シグナル伝達制御のためにＩ型およびII型サイトカイン受容体と結合する(Murray PJ, (2007). The JAK-STAT signalling pathway: input and output integration. J Immunol, 178: 2623)。ＪＡＫキナーゼ類の各々は、ある主のサイトカイン類の受容体に選択的である。これに関して、ＪＡＫ欠損細胞株およびマウスにおいて、受容体シグナル伝達における各ＪＡＫタンパク質の必須の役割が確証されている。ｇｐ１３０鎖(ＩＬ−６ファミリー)および共通ガンマ鎖(ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５およびＩＬ−２１)を共有するクラスIIサイトカイン受容体(ＩＦＮおよびＩＬ−１０ファミリー)におけるＪＡＫ１(Rodig et al. (1998). Disruption of the JAK1 gene demonstrates obligatory and nonredundant roles of the Jaks in cytokine-induced biological response. Cell, 93: 373; Guschin et al. (1995). A major role for the protein tyrosine kinase JAK1 in the JAK/STAT signal transduction pathway in response to interleukin-6. EMBO J. 14: 1421; Briscoe et al. (1996). Kinase-negative mutants of JAK1 can sustain intereferon-gamma-inducible gene expression but not an antiviral state. EMBO J. 15: 799)；造血因子(Ｅｐｏ、Ｔｐｏ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−３、ＩＬ−５)およびII型ＩＦＮにおけるＪＡＫ２(Parganas et al., (1998). JAK2 is essential for signalling through a variety of cytokine receptors. Cell, 93: 385)；共通ガンマ鎖(ＩＬ−２ファミリー)を共有する受容体におけるＪＡＫ３(Park et al., (1995). Developmental defects of lymphoid cells in JAK3 kinase-deficient mice. Immunity, 3: 771; Thomis et al., (1995). Defects in B lymphocyte maturation and T lymphocyte activation in mice lacking JAK3. Science, 270: 794; Russell et al., (1995). Mutation of JAK3 in a partient with SCID: Essential role of JAK3 in lymphoid development. Science, 270: 797)；およびＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１３およびＩ型ＩＦＮの受容体におけるＴｙｋ２(Karaghiosoff et al., (2000). Partial impairment of cytokine responses in Tyk2-deficient mice. Immunity, 13: 549; Shimoda et al., (2000). Tyk2 plays a restricted role in IFNg signaling, although it is required for IL-12-mediated T cell function. Immunity, 13: 561; Minegishi et al., (2006). Human Tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity. Immunity, 25: 745)。
受容体刺激は、リン酸化、受容体リン酸化、ＳＴＡＴタンパク質動員およびＳＴＡＴ活性化および二量体化の順でＪＡＫ活性化に至る。次いで、ＳＴＡＴ二量体は転写因子として機能し、核に転座し、多数の応答遺伝子の転写を活性化する。ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５ａ、ＳＴＡＴ５ｂおよびＳＴＡＴ６の７種のＳＴＡＴタンパク質が同定されている。各特定のサイトカイン受容体は、優先的に特定のＳＴＡＴタンパク質と結合する。幾つかの結合は細胞型と無関係であるが(例えばＩＦＮｇ−ＳＴＡＴ１)、他のものは細胞型依存性であり得る(Murray PJ, (2007). The JAK-STAT signaling pathway: input and output integration. J Immunol, 178: 2623)。
欠損マウスの表現型は、各ＪＡＫの機能およびそれらを介するサイトカイン受容体シグナル伝達に対する洞察を与えている。ＪＡＫ３は排他的にＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５およびＩＬ−２１サイトカイン類に対する受容体の共通ガンマ鎖と結合する。この排他的結合により、ＪＡＫ３ノックアウトマウスおよび共通ガンマ鎖欠損マウスは同一の表現型を有する(Thomis et al., (1995). Defects in B lymphocyte maturation and T lymphocyte activation in mice lacking JAK3. Science, 270: 794; DiSanto et al., (1995). Lymphoid development in mice with a targeted deletion of the interleukin 2 receptor gamma chain. PNAS, 92: 377)。さらに、この表現型は、共通ガンマ鎖またはＪＡＫ３遺伝子における変異／欠損を有するＳＣＩＤ患者の大部分で共有される(O'Shea et al., (2004). JAK3 and the pathogenesis of severe combined immunodeficiency. Mol Immunol, 41: 727)。ＪＡＫ３欠損マウスは生存可能であるが、異常リンパ球新生を示し、これは胸腺サイズ減少をもたらす(野生型より１０〜１００倍小さい)。ＪＡＫ３欠損末梢Ｔ細胞は無応答性であり、活性化／記憶細胞表現型を有する(Baird et al., (1998). T cell development and activation in JAK3-deficient mice. J. Leuk. Biol. 63: 669)。これらのマウスにおける胸腺欠損は、ＩＬ−７およびＩＬ−７受容体ノックアウトマウスで見られるものに極めて類似し、ＩＬ−７シグナル伝達欠如がＪＡＫ３−／−マウスにおけるこの欠損が原因であることを示唆する(von Freeden-Jeffry et al., (1995). Lymphopenia in Interleukin (IL)-7 Gene-deleted Mice Identifies IL-7 as a non-redundant Cytokine. J Exp Med, 181: 1519; Peschon et al, (1994). Early lymphocyte expansion is severely impaired in interleukin 7 receptor-deficient mice. J Exp Med, 180: 1955)。これらのマウスは、ＳＣＩＤヒトと同様、ＮＫ細胞を有さず、おそらく、これはこれらの細胞の生存因子であるＩＬ−１５シグナル伝達の欠如が原因である。ＪＡＫ３ノックアウトマウスは、ＳＣＩＤ患者と異なり、欠損Ｂ細胞リンパ球新生を示すが、ヒト患者において、Ｂ細胞は、循環中に存在するが、低グロブリン血症に至る反応はしない(O'Shea et al., (2004). JAK3 and the pathogenesis of severe combined immunodeficiency. Mol Immunol, 41: 727)。これは、マウスおよびヒトにおけるＢ細胞およびＴ細胞の発達におけるＩＬ−７機能の種間差により説明される。他方で、Grossman et al.(1999. Dysregulated myelopoiesis in mice lacking JAK3. Blood, 94: 932: 939)は、Ｔ細胞区画におけるＪＡＫ３の喪失は骨髄分化系列の拡張を引き起こし、骨髄造血調節不全に至ることを示している。
ＪＡＫ２欠損マウスは、決定的赤血球新生の欠如のために、胎児期に死亡する。骨髄前駆細胞はＥｐｏ、Ｔｐｏ、ＩＬ−３またはＧＭ−ＣＳＦに応答することができないが、Ｇ−ＣＳＦおよびＩＬ−６シグナル伝達は影響を受けない。ＪＡＫ２はリンパ系前駆細胞の発生、増幅または機能分化に必要ではない(Parganas et al., (1998). JAK2 is essential for signaling through a variety of cytokine receptors. Cell, 93: 385)。
ＪＡＫ１欠損マウスは、授乳(nursing)障害により周産期に死亡する。ＪＡＫ１は、排他的に、ＩＬ−６サイトカインファミリー(すなわちＬＩＦ、ＣＮＴＦ、ＯＳＭ、ＣＴ−１)により共有され、ＪＡＫ３と共に、共通ガンマ鎖を共有する受容体の必須成分であるｇｐ１３０鎖に、共有されていない受容体サブユニットに結合することにより結合する。これに関して、ＪＡＫ１欠損マウスは、ＪＡＫ３欠損と類似の造血発生欠損を示す。さらに、それらは神経栄養因子および全インターフェロン類(クラスIIサイトカイン受容体)に対する応答欠陥を示す(Rodig et al., (1998). Disruption of the JAK1 gene demonstrates obligatory and non-redundant roles of the JAKs in cytokine-induced biological response. Cell, 93: 373)。
最後に、Ｔｙｋ２欠損マウスは、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３に対する応答が障害され、ＩＦＮ−アルファに対しては一部のみ障害されている(Karaghiosoff et al., (2000). Partial impairment of cytokine responses in Tyk2-deficient mice. Immunity, 13: 549; Shimoda et al., (2000). Tyk2 plays a restricted role in IFNg signaling, although it is required for IL-12-mediated T cell function. Immunity, 13: 561)。しかしながら、ヒトＴｙｋ２欠損は、Ｔｙｋ２がＩＦＮ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３からのシグナル伝達に関与することを証明する(Minegishi et al., (2006). Human Tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity. Immunity, 25: 745)。
無数のサイトカイン類からのシグナル伝達におけるＪＡＫキナーゼ類の役割により、これらは、アレルギーおよび喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、リウマチ性関節炎、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症のような自己免疫性疾患、ブドウ膜炎、移植片拒絶を含むが、これらに限定されない炎症性疾患ならびに骨髄増殖性障害、白血病およびリンパ腫のような固形および血液系腫瘍のような、サイトカイン類が病原性役割を有する疾患の処置のための標的候補である。
ＪＡＫキナーゼ類、特にＪＡＫ１およびＪＡＫ３の阻害は、移植片拒絶の予防のために治療的に使用できる強力な免疫抑制を生じ得る。これに関して、ＪＡＫ阻害剤であるCP-690,550(トファシチニブ、以前はタソシチニブ)は、移植片の平均生存時間を延長することにより、数種の動物移植モデルで効果を示している(マウスにおける異所性心移植、マウスの耳に移植された心同種移植片、カニクイザルにおける腎臓同種移植片、ラットにおける大動脈および気管移植)(West K (2009). CP-690,550, a JAK3 inhibitor as an immunosuppressant for the treatment of rheumatoid arthritis, transplant rejection, psoriasis and other immune-mediated disorders. Curr. Op. Invest. Drugs 10: 491)。
リウマチの関節において、炎症促進性および抗炎症性サイトカイン活性の不均衡が自己免疫の誘発に有利に働き、慢性炎症および組織破壊が続く。これに関して、リウマチ性関節炎(ＲＡ)におけるＩＬ−６の病原性役割は、抗ＩＬ−６Ｒ抗体トシリズマブを使用して臨床的に証明されている。ＩＬ−６は、ＪＡＫ１のｇｐ１３０受容体鎖への結合を利用して、転写因子ＳＴＡＴ３を活性化させる(Heinrich et al., (2003). Principles of interleukin (IL)-6-type cytokine signaling and its regulation. Biochem J. 374: 1)。構成的ＳＴＡＴ３は、ＲＡ滑膜細胞の異常増殖および生存特性に介在する(Ivashkiv and Hu (2003). The JAK/STAT pathway in rheumatoid arthritis: pathogenic or protective? Arth & Rheum. 48: 2092)。関節炎の病因に結びつけられている他のサイトカイン類は、それぞれＴｈ１およびＴｈ１７細胞増殖と結びつけられているＩＬ−１２およびＩＬ−２３、ＩＬ−１５およびＧＭ−ＣＳＦを含む(McInnes and Schett, (2007). Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Nature Rew Immunol. 7: 429)。これらのサイトカイン類に対する受容体もまたシグナル伝達のためにＪＡＫタンパク質を利用し、この病理においてＪＡＫ阻害剤は潜在的多面的薬剤の可能性がある。結果的に、マウスコラーゲン誘発関節炎およびラットアジュバント誘発関節炎の動物モデルにおける数種のＪＡＫ阻害剤の投与は、炎症および組織破壊を減少させることが示されている(Milici et al., (2008). Cartilage preservation by inhibition of Janus kinase 3 in two rodent models of rheumatoid arthritis. Arth. Res. 10: R14)。
炎症性腸疾患(ＩＢＤ)は、潰瘍性大腸炎およびクローン病の腸炎症の二つの主要な形態を包含する。インターロイキン類およびインターフェロン類を含む多数のサイトカイン類がＩＢＤの病因に関与することを示す証拠が増え続けている(Strober et al, (2002). The immunology of 粘膜l モデルs of inflammation. Annu Rev Immunol. 20: 495)。粘膜固有層Ｔ細胞におけるＩＬ−６／ＳＴＡＴ３カスケードの活性化は、病原性Ｔ細胞の長期生存を誘発することが示されている(Atreya et al, (2000). Blockade of interleukin 6 trans signaling suppresses T-cell resistance against apoptosis in chronic intestinal inflammation: Evidence in Crohn's disease and experimental colitis in vivo. Nature Med. 6: 583)。具体的に、ＳＴＡＴ３はクローン病患者の腸Ｔ細胞において構成的活性型であることが示されており、ＪＡＫ阻害剤はこれらの細胞におけるＳＴＡＴ３の構成的活性化を遮断することが示されている(Lovato et al, (2003). Constitutive STAT3 activation in intestinal T cells from patients with Crohn's disease. J Biol Chem. 278: 16777)。これらの観察は、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路がＩＢＤにおいて病原性役割を有し、ＪＡＫ阻害剤がこの状況で治療的であり得ることを示す。
多発性硬化症は、白質におけるプラーク形成により特徴付けられる自己免疫性脱髄性疾患である。多発性硬化症の発生におけるサイトカイン類の役割が知られてから長い。潜在的治療は、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路を介してシグナル伝達するサイトカイン類であるＩＦＮ−ｇ、ＩＬ−６、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３の遮断を含む(Steinman L. (2008). Nuanced roles of cytokines in three major human brain disorders. J Clin Invest. 118: 3557)。ＪＡＫ阻害剤であるチロホスチンの使用は、ＳＴＡＴ３のＩＬ−１２誘発リン酸化を阻害し、能動的および受動的実験的自己免疫性脳炎(ＥＡＥ)の発生率および重症度を低減することが示されている(Bright et al., (1999) Tyrphostin B42 inhibits IL-12-induced tyrosine phosphorylation and activation of Janus kinase-2 and prevents experimental allergic encephalomyelitis. J Immunol. 162: 6255)。他のマルチキナーゼ阻害剤であるＣＥＰ７０１は、ＥＡＥマウスの末梢ＤＣｓにおけるＴＮＦ−アルファ、ＩＬ−６およびＩＬ−２３分泌ならびにホスホ−ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ５レベルを減少させ、マウスにおけるＥＡＥの臨床経過を著しく改善することが示されている(Skarica et al, (2009). Signal transduction inhibition of APCs diminishes Th17 and Th1 responses in experimental autoimmune encephalomyelitis. J. Immunol. 182: 4192)。
乾癬は、上皮性リモデリングにおいて最高に達する免疫細胞浸潤および活性化の過程を含む皮膚炎症性疾患である。乾癬の原因の後にある現在の理論は、免疫細胞と上皮性細胞の相互作用を管理するサイトカインネットワークの存在を述べる(Nickoloff BJ. (2007). Cracking the cytokine code in psoriasis, Nat Med, 13: 242)。これに関して、樹状細胞により産生されるＩＬ−２３が、ＩＬ−１２と共に乾癬皮膚で上昇していることが判明している。ＩＬ−２３はＴｈ１７細胞の形成を示し、これは次にＩＬ−１７およびＩＬ−２２を産生し、後者は表皮肥厚を担う。ＩＬ−２３およびＩＬ−２２は、乾癬皮膚で多く見られるＳＴＡＴ−３のリン酸化を誘発する。故に、ＪＡＫ阻害剤はこの状況で治療剤であり得る。同様に、ＪＡＫ１／３阻害剤であるＲ３４８は、乾癬の自然発症Ｔ細胞依存性マウスモデルにおける乾癬状皮膚炎症を軽減することが判明している(Chang et al., (2009). JAK3 inhibition significantly attenuates psoriasiform skin inflammation on CD18 mutant PL/J mice. J Immunol. 183: 2183)。
アレルギーおよび喘息のようなＴｈ２サイトカイン駆動疾患もまたＪＡＫ阻害剤の標的であり得る。ＩＬ−４はＴｈ２分化を促進し、Ｂ細胞機能および免疫グロブリンクラス転換を制御し、エオタキシン産生を制御し、Ｂ細胞上のＩｇＥ受容体およびＭＨＣII発現を誘発し、そして肥満細胞を刺激する。ＩＬ−５およびＩＬ−１３のような他のＴｈ２サイトカイン類もまたエオタキシン産生により気管支肺胞洗浄液における好酸球動員に関与し得る。ＪＡＫの薬理学的阻害は、Ｂ細胞上のＩＬ−４刺激により誘発されたＩｇＥ受容体およびＭＨＣIIの発現を減少させることが示されている(Kudlacz et al., (2008). The JAK3 inhibitor CP-690,550 is a potent anti-inflammatory agent in a murine model of pulmonary eosinophilia. European J. Pharm. 582: 154)。さらに、ＪＡＫ３欠損マウスは、野生型マウスと比較して、ＯＶＡ攻撃による気道腔への好酸球動員および粘液分泌が乏しい(Malaviya et al, (2000). Treatment of allergic asthma by targeting Janus kinase 3-dependent leukotriene synthesis in mast cells with 4-(3',5'-dibromo-4'-hydroxyphenyl)amino-6,7-dimethoxyquinazoline (WHI-P97). JPET 295: 912)。これに関して、マウスにおけるＣＰ−６９０,５５０ＪＡＫ阻害剤の全身投与は、肺好酸球増加症のマウスモデルにおけるＢＡＬ中の好酸球数ならびにエオタキシンレベルおよびＩＬ−１３レベルの減少を示している(Kudlacz et al., (2008). The JAK3 inhibitor CP-690,550 is a potent anti-inflammatory agent in a murine model of pulmonary eosinophilia. European J. Pharm. 582: 154)。
サイトカイン類が、ブドウ膜炎またはドライアイ症候群のような眼炎症性疾患における病原性役割を有することを示す証拠が増えている。ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−１２およびＩＦＮｇのような実験的自己免疫性ブドウ膜炎に関与するあるサイトカイン類は、ＪＡＫ阻害を受けやすい(Vallochi et al, (2007). The role of cytokines in the regulation of ocular autoimmune inflammation. Cytok Growth Factors Rev. 18: 135)。これに関して、シクロスポリンまたは抗ＩＬ−２受容体抗体(ダクリズマブ)のようなＩＬ−２シグナル伝達を妨害する薬物または生物学的物質は、乾性角結膜炎および難治性ブドウ膜炎の処置においてそれぞれ効果を示している(Lim et al, (2006). Biologic therapies for inflammatory eye disease. Clin Exp Opht 34: 365)。同様に、結膜充血、肥満細胞活性化および好酸球浸潤により特徴付けられる一般的アレルギー性眼疾患であるアレルギー性結膜炎はＪＡＫ阻害による利益を受け得る。通常ＩＬ−４により引き金を引かれるＴＨ２介在免疫応答の減少を示すＳＴＡＴ６欠損マウスは、古典的初期および後期相応答を起こさず、ＪＡＫ阻害を介するＩＬ−４経路抑止がこの状況で治療的であり得ることを示す(Ozaki et al, (2005). The control of allergic conjunctivitis by suppression of cytokine signaling (SOCS)3 and SOCS5 in a murine model. J Immunol, 175: 5489)。
細胞サイクル調節不全、制御されない増殖の促進、生存因子の誘導およびアポトーシス阻害のような腫瘍形成に関与する過程におけるＳＴＡＴ３活性の重要な役割の証拠が増え続けている(Siddiquee et al., (2008). STAT3 as a target for inducing apoptosis in solid and haematological tumors. Cell Res. 18: 254)。ドミナントネガティブ変異体またはアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いるＳＴＡＴ３の拮抗作用は、癌細胞のアポトーシスを促進し、血管形成を阻害し、宿主免疫能を上方制御することが示されている。ＪＡＫ阻害剤を用いるヒト腫瘍における構成的活性型ＳＴＡＴ３の阻害は、この疾患の処置のための治療選択肢を提供し得る。これに関して、ＪＡＫ阻害剤チロホスチンの使用は、インビトロおよびインビボで悪性細胞のアポトーシスを誘発し、細胞増殖を阻害することが示されている(Meydan et al., (1996). Inhibition of acute lymphoblastic leukemia by a JAK-2 inhibitor. Nature, 379: 645)。
調節不全ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路を伴う血液系腫瘍は、ＪＡＫ阻害により利益を受け得る。最近の試験は、シュードキナーゼドメイン内の染色体転座および変異(例えばＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異)によるＪＡＫ２キナーゼ活性の調節不全を、真性多血症、骨髄線維症および本態性血小板血症を含む骨髄増殖性疾患の範囲内で結びつけている(IhIe and Gililand, 2007)。これに関して、ＪＡＫ２に強力に立ち向かう数種のＪＡＫ阻害剤、例えばTG-101209(Pardanani et al., (2007). TG101209, a small molecular JAK2-selective inhibitor potently inhibits myeloproliferative disorder-associated JAK2V617F and MPLW515L/K mutations Leukemia. 21: 1658-68)、TG101348(Wernig et al, (2008). Efficacy of TG101348, a selective JAK2 inhibitor, in treatment of a murine model of JAK2V617F-induced polycythemia vera. Cancer Cell, 13: 311)、CEP701(Hexner et al, (2008). Lestaurtinib (CEP701) is a JAK2 inhibitor that suppresses JAK2/STAT5 signaling and the proliferation of primary erythroid cells from patients with myeloproliferative disorders. Blood, 111: 5663)、CP-690,550(Manshouri et al, (2008). The JAK kinase inhibitor CP-690,550 suppresses the growth of human polycythemia vera cells carrying the JAK2V617F mutation. Cancer Sci, 99: 1265)およびCYT387(Pardanani et al., (2009). CYT387, a selective JAK1/JAK2 inhibitor: invitro assessment of kinase selectivity and preclinical studies using cell lines and primary cells from polycythemia vera patients. Leukemia, 23: 1441)が、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異を担持する細胞に対する抗増殖性活性に基づき、骨髄増殖性疾患の処置のために提案されている。同様に、ヒトＴ細胞白血病ウイルス(ＨＴＬＶ−１)形質転換が原因のＴ細胞白血病は、ＪＡＫ３およびＳＴＡＴ５構成的活性化と関連しており(Migone et al, (1995). Constitutively activated JAK-STAT pathway in T cells transformed with HTLV-I. Science, 269: 79)、ＪＡＫ阻害剤はこの状況で治療剤であり得る(Tomita et al, (2006). Inhibition of constitutively active JAK-STAT pathway suppresses cell growth of human T-cell leukemia virus type I-infected T cell lines and primary adult T-cell leukemia cells. Retrovirology, 3: 22)。ＪＡＫ１活性化変異もまたＴ細胞起源の成人急性リンパ芽球性白血病で同定されており(Flex et al, (2008). Somatically acquired JAK1 mutations in adult acute lymphoblastic leukemia. J. Exp. Med. 205: 751-8)、このキナーゼを新規抗白血病剤開発の標的にする。
ＪＡＫ経路のターゲティングまたはＪＡＫキナーゼ類、特にＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３キナーゼ類の調節が疾患の処置または予防に治療的に有用であると考えられる状態は、新生物疾患(例えば白血病、リンパ腫、固形腫瘍)；移植片拒絶、骨髄移植適用(例えば、移植片対宿主疾患)；自己免疫性疾患(例えば糖尿病、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患)；呼吸器炎症疾患(例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患)、炎症関連眼疾患またはアレルギー性眼疾患(例えばドライアイ、緑内障、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症、アレルギー性結膜炎または加齢黄斑変性症)および皮膚炎症性疾患(例えば、アトピー性皮膚炎または乾癬)を含む。
ＪＡＫ経路またはＪＡＫキナーゼ類の調節を含む処置により利益が得られると考えられる多くの状況に鑑み、ＪＡＫ経路を阻害する新規化合物およびこれらの化合物の使用が、広範な患者に実質的な治療的利益を提供することは直ちに明白である。
ここに提供されるのは、ＪＡＫ経路のターゲティングまたはＪＡＫキナーゼ類阻害が治療的に有用であり得る状態の処置に使用するための、新規ピリジン−２(１Ｈ)−オン誘導体である。
本発明において記載する化合物は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３に対する同時かつ強力な阻害剤であり、従って汎ＪＡＫ阻害剤である。この特性により、これらは、骨髄増殖性障害(例えば真性多血症、本態性血小板血症または骨髄線維症)、白血病、リンパ腫および固形腫瘍；骨髄および臓器移植片拒絶；リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患(例えば潰瘍性大腸炎またはクローン病)、炎症関連眼疾患またはアレルギー性眼疾患(例えばドライアイ、ブドウ膜炎またはアレルギー性結膜炎)、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)および皮膚炎症性疾患(例えばアトピー性皮膚炎または乾癬)を含む免疫介在疾患および炎症性疾患のような病態または疾患の処置または予防に有用である。
本発明により、ある種のピリジン−２(１Ｈ)−オン誘導体が新規かつ強力なＪＡＫ阻害剤であり、それ故に、これらの疾患の処置または予防に使用できることが判明した。
それ故に、本発明は、式(Ｉ)
〔式中、
ｍは０、１、２または３であり；
ＡおよびＢは各々独立して窒素原子または−ＣＲ７基であり、ここでＡおよびＢの少なくとも一方が−ＣＲ７基であり；
Ｄは窒素原子または−ＣＲ５基であり、ここでＡおよびＢの少なくとも１個が窒素原子であるとき、Ｄは−ＣＲ５基であり；
Ｗは−ＮＲ８−基、−(ＣＲ９Ｒ１０)−基、−Ｏ−または−Ｓ−から選択されるリンカーであり；
Ｒ１は水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロアリール基またはＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロシクリル基であり、
ここで該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ２およびＲ７は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロシクリル基または５〜９員シクロアルキルまたはヘテロシクリル基と縮合した単環式Ｃ６−Ｃ９アリールまたは５〜９員ヘテロアリール基であるビシクリル基であり、該ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、
ここで該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基および５〜９員シクロアルキルまたはヘテロシクリル基と縮合した単環式Ｃ６−Ｃ９アリールまたは５〜９員ヘテロアリール基であるビシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロシクリル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１１基、−(ＣＨ２)ｎ'−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−(ＣＨ２)ｎ'−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１基、−(ＣＨ２)ｎ'−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基から選択される１個以上の置換基で置換されており；ここで各ｎ'およびｎは０、１または２であり；該単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基は非置換であるかさらに１個以上のカルボキシル基で置換されており；
Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロシクリル基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１１基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基であり；ここで各ｎは０、１または２であり；
ここで該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基から選択される１個以上の置換基で置換されており；ここでｎは０、１または２であり；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５〜９員ヘテロシクリル基(該ヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されている)、または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基(該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個以上の置換基で置換されている)である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはＮ−オキシドまたは立体異性体または重水素化誘導体に関し；
ここで式(Ｉ)の化合物は
ａ) ３−[[５−クロロ−２−[[２,５−ジメチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル]アミノ]ピリミジン−４−イル]アミノ]ピリジン−２(１Ｈ)−オン；および
ｂ) ２−[７−[[５−クロロ−４−[(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)アミノ]ピリミジン−２−イル]アミノ]−８−メトキシ−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ[ｄ]アゼピン−３−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
以外である。
本発明はさらに、該化合物の製造に有用である、ここに記載する合成方法および中間体を提供する。
本発明はまた治療によるヒトまたは動物の処置に使用するための、ここに記載する本発明の化合物に関する。
本発明はまた、本発明の化合物および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物も提供する。
本発明はまたヤヌスキナーゼ類(ＪＡＫ)の阻害による改善に反応しやすい病態または疾患の処置に使用するためのここに記載する本発明の化合物を提供し、ここで具体的に当該病態または疾患は、骨髄増殖性障害、白血病、リンパ系悪性腫瘍および固形腫瘍、骨髄および臓器移植片拒絶、免疫介在疾患および炎症性疾患から選択され、さらに具体的には、当該病態または疾患は、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、アトピー性皮膚炎および乾癬から選択される。
本発明はまたヤヌスキナーゼ類(ＪＡＫ)の阻害による改善に反応しやすい病態または疾患の処置用医薬の製造におけるここに記載する本発明の化合物の使用にも関し、ここで具体的に当該病態または疾患は、骨髄増殖性障害、白血病、リンパ系悪性腫瘍および固形腫瘍、骨髄および臓器移植片拒絶、免疫介在疾患および炎症性疾患から選択され、さらに具体的には、当該病態または疾患は、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、アトピー性皮膚炎および乾癬から選択される。
本発明はまた、処置を必要とする対象に、本発明の化合物または本発明の医薬組成物の治療有効量を投与することを含むヤヌスキナーゼ類(ＪＡＫ)の阻害による改善に反応しやすい病態または疾患の処置方法を提供し、ここで具体的に当該病態または疾患は骨髄増殖性障害、白血病、リンパ系悪性腫瘍および固形腫瘍、骨髄および臓器移植片拒絶、免疫介在疾患および炎症性疾患から選択され、さらに具体的には、当該病態または疾患は、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、アトピー性皮膚炎および乾癬から選択される。
本発明はまた(ｉ)ここに記載する本発明の化合物；および(ii)骨髄増殖性障害(例えば真性多血症、本態性血小板血症または骨髄線維症)、白血病、リンパ系悪性腫瘍および固形腫瘍、骨髄および臓器移植片拒絶、免疫介在疾患および炎症性疾患の処置に有用であることが知られる１種以上のさらなる活性物質を含む組み合わせ剤も提供し、さらに具体的に病態または疾患はリウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患(例えば潰瘍性大腸炎またはクローン病)、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、アトピー性皮膚炎および乾癬から選択される。
ここで使用する用語Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖基を包含する。例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、イソペンチル基、１−エチルプロピル基、１,１−ジメチルプロピル基、１,２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１,１−ジメチルブチル基、１,２−ジメチルブチル基、１,３−ジメチルブチル基、２,２−ジメチルブチル基、２,３−ジメチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基およびイソ−ヘキシル基を含む。
ここで使用する用語Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基は、１個以上、好ましくは１個、２個または３個のハロゲン原子に結合したアルキル基、例えばＣ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルキル基である。好ましくは該ハロアルキル基は−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から選択される。
ここで使用する用語Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルは、任意の１個が１個以上、好ましくは１個または２個、より好ましくは１個のヒドロキシル基で置換されていてよい１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を包含する。このような基の例はヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシブチルを含む。
ここで使用する用語Ｃ１−Ｃ４アルコキシ(またはアルキルオキシ)は、各々１〜４個の炭素原子のアルキルを有する直鎖または分枝鎖オキシ含有基を包含する。Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔ−ブトキシを含む。
ここで使用する用語Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルは、二価−ＳＯ２−基に結合した、場合により置換されていてよい１〜４個の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキル基を含む基を包含する。
ここで使用する用語Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルは、３〜１０個の炭素原子、好ましくは３〜７個の炭素原子を有する飽和単環式または多環式炭素環基を包含する。場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基は典型的に非置換であるかまたは同一でも異なってもよい１個、２個または３個の置換基で置換されている。Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基が２個以上の置換基を担持するとき、該置換基は同一でも異なってもよい。典型的にＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基の置換基はそれ自体非置換である。多環式シクロアルキル基は２個以上の縮合シクロアルキル基、好ましくは２個のシクロアルキル基を含む。典型的に、多環式シクロアルキル基はデカヒドロナフチル(デカリル)基、ビシクロ[２.２.２]オクチル基、アダマンチル基、カンフィル基またはボロニル基から選択される。
単環式シクロアルキル基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシルを含む。
ここで使用する用語Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニルは、３〜１０個の炭素原子、好ましくは３〜７個の炭素原子を有する一部不飽和の炭素環基を包含する。Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基は典型的に非置換であるかまたは同一でも異なってもよい１個、２個または３個の置換基で置換されている。Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基が２個以上の置換基を担持するとき、該置換基は同一でも異なってもよい。典型的に、シクロアルケニル基上の置換基はそれ自体非置換である。
例はシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニルおよびシクロデセニルを含む。
ここで使用する用語Ｃ６−Ｃ１４アリール基は典型的にＣ６−Ｃ１４、好ましくはＣ６−Ｃ１０単環式または二環式アリール基、例えばフェニル、ナフチル、アントラニルおよびフェナントリルを包含する。フェニルが好ましい。場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１４アリール基は典型的に非置換であるかまたは同一でも異なってもよい１個、２個または３個の置換基で置換されている。Ｃ６−Ｃ１４アリール基が２個以上の置換基を担持するとき、該置換基は同一でも異なってもよい。特記されない限り、Ｃ６−Ｃ１４アリール基上の置換基は典型的にそれ自体非置換である。
ここで使用する用語５〜１４員ヘテロアリール基は、典型的に少なくとも１個のヘテロ芳香環を含み、少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む、５〜１４員環系、好ましくは５〜１０員環系、より好ましくは５〜６員環系を包含する。５〜１４員ヘテロアリール基は単環でも、少なくとも１個の環がヘテロ原子を含む２個以上の環の縮合環でもよい。
場合により置換されていてよい５〜１４員ヘテロアリール基は典型的に非置換であるかまたは同一でも異なってもよい１個、２個または３個の置換基で置換されている。５〜１４員ヘテロアリール基が２個以上の置換基を担持するとき、該置換基は同一でも異なってもよい。特記されない限り、５〜１４員ヘテロアリール基上の置換基は典型的にそれ自体非置換である。
例はピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、フリル基、ベンゾフラニル基、オキサジアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、チエニル基、ピロリル基、ベンゾチアゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、キノリジニル基、シンノリニル基、トリアゾリル基、インドリジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、イソインドリル基、イミダゾリジニル基、プテリジニル基、チアンスレニル基、ピラゾリル基、２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジニル基、１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジニル基、チエノ[２,３−ｄ]ピリミジニル基および種々のピロロピリジル基を含む。
ここで使用する用語５〜１４員ヘテロシクリル基は、典型的に、炭素原子の１個以上、例えば１個、２個、３個または４個、好ましくは炭素原子の１個または２個がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子に置き換わっている、非芳香族、飽和または不飽和Ｃ５−Ｃ１４炭素環式環系、好ましくはＣ５−Ｃ１０炭素環式環系、より好ましくはＣ５−Ｃ６炭素環式環系を包含する。ヘテロシクリル基は単環でも、少なくとも１個の環がヘテロ原子を含む２個以上の環の縮合環でもよい。５〜１４員ヘテロシクリル基が２個以上の置換基を担持するとき、該置換基は同一でも異なってもよい。
場合により置換されていてよい５〜１４員ヘテロシクリル基は典型的に非置換であるかまたは同一でも異なってもよい１個、２個または３個の置換基で置換されている。典型的に、５〜１４員ヘテロシクリル基上の置換基はそれ自体非置換である。
５〜１４員ヘテロシクリル基の例はピペリジル、ピロリジル、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキシラニル、チアラニル、アジリジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、４,５−ジヒドロ−オキサゾリル、２−ベンゾフラン−１(３Ｈ)−オン、１,３−ジオキソール−２−オン、テトラヒドロフラニル、３−アザ−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１,４−アザチアニル、オキセパニル、チエファニル、アゼパニル、１,４−ジオキセパニル、１,４−オキサチエパニル、１,４−オキサアゼパニル、１,４−ジチエパニル、１,４−チエゼパニル、１,４−ジアセパニル、トロパニル、(１Ｓ,５Ｒ)−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、２,３−ヒドロベンゾフラニル、１,２,３,４−テトラヒドロピリジニル、１,２,５,６−テトラヒドロピリジニル、イソインドリニルおよびインドリニルを含む。
５〜１４員ヘテロシクリル基が２個以上の置換基を担持するとき、該置換基は同一でも異なってもよい。
ここで使用する用語５〜９員シクロアルキルまたはヘテロシクリル基と縮合した単環式Ｃ６−Ｃ９アリールまたは５〜９員ヘテロアリール基であるビシクリル基は、典型的に単環式Ｃ６−Ｃ９アリールまたは５〜９員ヘテロアリール基と５〜９員シクロアルキルまたはヘテロシクリル基の間で共有される結合を含む基を意味し、ここで該ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む。典型的に該ビシクリル基は、５員または６員、好ましくは６員シクロアルキルまたはヘテロシクリル基に縮合したフェニルまたは５員または６員ヘテロアリール基である。典型的に該ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は１個、２個または３個、好ましくは１個または２個、例えば１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子、好ましくはＮを含む。例はクロマニル基または１,２,３,４−テトラヒドロナフタレニル基を含む。１,２,３,４−テトラヒドロナフタレニル基が好ましい。
ここで使用する、本発明の一般式構造に存在する原子、基、部分、鎖および環のいくつかは“場合により置換されていてよい”。これは、これらの原子、基、部分、鎖および環が非置換であるかまたは任意の位置で１個以上、例えば１個、２個、３個または４個の置換基で置換され、それにより、非置換原子、基、部分、鎖および環に結合した水素原子が化学的に許容される原子、基、部分、鎖および環に置き換えられることを意味する。２個以上の置換基が存在するとき、各置換基は同一でも異なってもよい。置換基は、典型的にそれ自体非置換である。
ここで使用する用語ハロゲン原子は、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素原子を包含する。ハロゲン原子は、典型的にフッ素、塩素または臭素原子、最も好ましくは塩素またはフッ素である。用語ハロは、接頭辞で使用したとき、同じ意味を有する。
１個以上のキラル中心を含む化合物を、エナンチオマー的にまたはジアステレオ異性体的に純粋な形態で、ラセミ混合物の形態でおよび１種以上の立体異性体が富化された混合物の形で使用し得る。記載し、かつ請求する本発明の範囲は、化合物のラセミ体ならびに個々のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび立体異性体富化混合物を包含する。
個々のエナンチオマーの製造／単離のための慣用法は、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)を使用するラセミ体の分割を含む。あるいは、ラセミ体(またはラセミ前駆体)を適切な光学活性化合物、例えば、アルコール、または、化合物が酸性または塩基性基を含むとき、酸または塩基、例えば酒石酸または１−フェニルエチルアミンと反応させ得る。得られたジアステレオマー混合物をクロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分割してよく、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者に周知の手段で対応する純粋なエナンチオマーに変換し得る。本発明のキラル化合物(およびそのキラル前駆体)は、０〜５０％イソプロパノール、典型的に２〜２０％および０〜５％アルキルアミン、典型的に０.１％ジエチルアミンを含む炭化水素、典型的にヘプタンまたはヘキサンから成る移動相と共に、不斉樹脂上のクロマトグラフィー、典型的にＨＰＬＣを使用して、エナンチオマー的に富化された形態で得られ得る。溶離液の濃縮により、富化混合物が得られる。立体異性体集合体は当業者知られた慣用法により分割し得る。例えば“Stereochemistry of Organic Compounds” by Ernest L. Eliel(Wiley, New York, 1994)参照。
ここで使用する用語薬学的に許容される塩は、哺乳動物のような患者への投与に許容される塩基または酸から製造される塩を言う。このような塩類は、薬学的に許容される無機または有機塩基および薬学的に許容される無機または有機酸類から誘導できる。
薬学的に許容される酸類は無機酸類、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素および硝酸；および有機酸類、例えばクエン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、ムチン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、パントテン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、キシナホ酸(１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸)、ナパジシル酸(１,５−ナフタレンスルホン酸)などの両者を含む。特に好ましいのは、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、キシナホ酸および酒石酸由来の塩類である。
薬学的に許容される無機塩基類由来の塩類はアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。
薬学的に許容される有機塩基類由来の塩類は、アルキルアミン類、アリールアルキルアミン類、ヘテロシクリルアミン類、環状アミン類、天然に存在するアミン類など、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む１級、２級および３級アミン類の塩類を含む。
他の本発明による好ましい塩類は、１当量のアニオン(Ｘ−)がＮ原子の正電荷とイオン結合対を形成している４級アンモニウム化合物である。Ｘ−は、例えば、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、スルフェート、ニトレート、ホスフェートのような種々の鉱酸類のアニオン、または例えば、アセテート、マレアート、フマレート、シトレート、オキサレート、スクシネート、タートレート、マレート、マンデラート、トリフルオロアセテート、メタンスルホネートおよびｐ−トルエンスルホネートのような有機酸のアニオンであり得る。Ｘ−は好ましくはクロライド、ブロマイド、アイオダイド、スルフェート、ニトレート、アセテート、マレアート、オキサレート、スクシネートまたはトリフルオロアセテートから選択されるアニオンである。より好ましくはＸ−はクロライド、ブロマイド、トリフルオロアセテートまたはメタンスルホネートである。
ここで使用する、Ｎ−オキシドは、好都合な酸化剤を使用して、本分子に存在する３級塩基性アミン類またはイミン類から形成される。
本発明の化合物は溶媒和されていないおよび溶媒和された形態の両者で存在し得る。用語溶媒和物は、ここでは、本発明の化合物と一定量の１種以上の薬学的に許容される溶媒分子を含む分子複合体を述べるために使用する。用語水和物は、該溶媒が水であるときに使用する。溶媒和物形態の例は、水、アセトン、ジクロロメタン、２−プロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミンまたはそれらの混合物と結合した本発明の化合物を含むが、これらに限定されない。本発明において、水和物のように、１溶媒分子が、本発明の化合物１分子と結合できることを特に意図する。
さらに、本発明において、二水和物のような、１個を超える溶媒分子が、本発明の化合物１分子と結合できることを特に意図する。さらに、本発明において、ヘミ水和物のような、溶媒１分子未満が、本発明の化合物１分子と結合できることを特に意図する。さらに、本発明の溶媒和物は、本化合物の非溶媒和物形態の生物学的有効性を保持する本発明の化合物の溶媒和物として意図する。
本発明はまた１個以上の原子が、原子番号を有するが、原子質量または質量数が天然で通常見られる原子質量または質量数である原子で置き換えられている、同位体標識した本発明の化合物も含む。本発明の化合物に包含するのに適切な同位体は、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐおよび硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。ある種の同位体標識した本発明の化合物、例えば、放射性同位体を含むものは、薬物および／または基質組織分布試験に有用である。放射性同位体であるトリチウム３Ｈおよび炭素−１４、１４Ｃが、その取り込みの容易さおよび検出の既成手段の点から、この目的に特に有用である。重い同位体、例えば重水素２Ｈでの置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療的利点、例えばインビボ半減期延長または必要用量減少を提供し得るので、ある状況下で好ましいことがある。陽電子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎでの置換は、基質受容体占拠を試験するための陽電子放射断層撮影(ＰＥＴ)試験に有用であり得る。
同位体標識した本発明の化合物は、一般的に当業者に知られた慣用法によりまたはここに記載するものに準じた方法により、適当な同位体標識した反応材を、それ以外で用いた非標識反応材に変えて使用することにより製造できる。
好ましい同位体標識した化合物は、本発明の化合物の重水素化誘導体を含む。ここで使用する用語重水素化誘導体は、特定の位置において少なくとも１個の水素原子が重水素に置き換わっている本発明の化合物を包含する。重水素(Ｄまたは２Ｈ)は、０.０１５モル濃度％の天然存在度で存在する水素の安定な同位体である。
水素重水素交換(重水素取り込み)は、共有結合により結合した水素原子が重水素原子に置き換わる、化学反応である。該交換(取り込み)反応は全部でも一部でもよい。
典型的に、本発明の化合物の重水素化誘導体は、化合物の潜在的重水素化位置として指定された位置に存在する各重水素について、少なくとも３５００(５２.５％重水素取り込み)の同位体濃縮係数(同位体存在度とその同位体の天然存在度の比、すなわち分子におけるある位置への水素の変わりの重水素の取り込みのパーセンテージ)を有する。
好ましい態様において、同位体濃縮係数は少なくとも５０００(７５％重水素)である。より好ましい態様において、同位体濃縮係数は少なくとも６３３３.３(９５％重水素取り込み)である。最も好ましい態様において、同位体濃縮係数は少なくとも６６３３.３(９９.５％重水素取り込み)である。重水素化位置として指定された位置に存在する各重水素の同位体濃縮係数は、他の重水素化位置と無関係であると解釈すべきである。
同位体濃縮係数は、マススペクトロメトリー(ＭＳ)および核磁気共鳴(ＮＭＲ)を含む、当業者に知られた慣用の分析法を使用して決定できる。
ここに記載する化合物のプロドラッグもまた本発明の範囲内である。それ故に、それ自体ほとんど薬理学的活性がないか、または全く活性がないある種の本発明の化合物の誘導体は、体内にまたは身体表面に投与したとき、例えば、加水分解開裂により、所望の活性を有する本発明の化合物に変換し得る。このような誘導体は‘プロドラッグ'と言う。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) and Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)に見ることができる。
本発明によるプロドラッグは、例えば、本発明の化合物に存在する適当な官能基を、例えば、Design of Prodrugs by H. Bundgaard(Elsevier, 1985)に記載されている、‘プロモイエティ'として当業者に知られたある種の基に置き換えることにより製造できる。
固体である化合物の場合、本発明の化合物および塩類が種々の結晶または多形形態または非晶質形態で存在し得ることは当業者に理解され、その全てが本発明の範囲内にあることが意図される。
典型的に、式(Ｉ)の化合物において、ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｂ、ＤおよびＲ１〜Ｒ１３は上に定義したとおりであり；そして、Ｄが窒素原子であるとき、ＡおよびＢは−ＣＲ７基であり、ｍは０であり、Ｒ２は２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン基またはピペリジニル基で置換されたフェニル基以外である。
特定の態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(Ｉ')
〔式中、
ｍは０または１〜３の整数であり；
ＸおよびＹは各々独立して窒素原子または−ＣＲ６基であり、ここでＸおよびＹの少なくとも一方が−ＣＲ６基であり；
ＡおよびＢは各々独立して窒素原子または−ＣＲ７基であり、ここでＡおよびＢの少なくとも一方が−ＣＲ７基であり；
Ｗは−ＮＲ８−基、−(ＣＲ９Ｒ１０)−基、−Ｏ−または−Ｓ−から選択されるリンカーであり；
Ｒ１は水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロアリール基またはＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロシクリル基であり、
ここで該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ２およびＲ７は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロシクリル基または５〜９員シクロアルキルまたはヘテロシクリル基と縮合した単環式Ｃ６−Ｃ９アリールまたは５〜９員ヘテロアリール基であるビシクリル基であり、該ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、
ここで該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基および５〜９員シクロアルキルまたはヘテロシクリル基と縮合した単環式Ｃ６−Ｃ９アリールまたは５〜９員ヘテロアリール基であるビシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロシクリル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１１基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基から選択される１個以上の置換基で置換されておりであり；ここで各ｎは０、１または２であり；該単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基は非置換であるかさらに１個以上のカルボキシル基で置換されており；
Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロシクリル基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１１基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基であり；ここで各ｎは０、１または２であり；
ここで該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基から選択される１個以上の置換基で置換されており；ここでｎは０、１または２であり；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個以上の置換基で置換されている。〕
のものである。
典型的に、式(Ｉ)または式(Ｉ')の化合物において、ＸおよびＹは各々独立して窒素原子または−ＣＲ６基であり、ここでＸおよびＹの少なくとも一方が−ＣＲ６基である。
一つの態様において、式(Ｉ)または式(Ｉ')の化合物において、Ｘは窒素原子であり、Ｙは−ＣＲ６基である。
他の態様において、式(Ｉ)または式(Ｉ')の化合物において、Ｙは窒素原子であり、Ｘは−ＣＲ６基である。
他の態様において、式(Ｉ)または式(Ｉ')の化合物において、ＸおよびＹの両者は−ＣＲ６基である。
誤解を避けるため、２個の−ＣＲ６基が存在するとき、それらは同一でも異なってもよい。
好ましくは式(Ｉ)または式(Ｉ')の化合物において、ＸおよびＹの両者は−ＣＲ６基である。
一つの態様において、式(Ｉ)または式(Ｉ')の化合物において、Ａは窒素原子であり、Ｂは−ＣＲ７基である。
他の態様において、式(Ｉ)または式(Ｉ')の化合物において、Ｂは窒素原子であり、Ａは−ＣＲ７基である。
他の態様において、式(Ｉ)または式(Ｉ')の化合物において、ＡおよびＢは独立して−ＣＲ７基である。
念のために言えば、２個の−ＣＲ７基が存在するとき、それらは同一でも異なってもよい。
好ましくは式(Ｉ)または式(Ｉ')の化合物において、Ａは窒素原子であり、Ｂは−ＣＲ７基である。
典型的に、式(Ｉ)の化合物において、Ｄは窒素原子または−ＣＲ５基であり、ここでＡおよびＢの一方が窒素原子であるとき、Ｄは−ＣＲ５基である。
一つの態様において、式(Ｉ)の化合物において、ＡおよびＢが独立して−ＣＲ７基であるとき、Ｄは窒素原子である。
他の態様において、式(Ｉ)の化合物において、Ａが窒素原子であり、Ｂが−ＣＲ７基であるとき、Ｄは−ＣＲ５基である。
他の態様において、式(Ｉ)の化合物において、Ａが−ＣＲ７基であり、Ｂが窒素原子であるとき、Ｄは−ＣＲ５基である。
典型的に、式(Ｉ)または式(Ｉ')の化合物において、Ｒ１は水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基である。
好ましくは式(Ｉ)または式(Ｉ')の化合物において、Ｒ１は水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基またはピリジル基である。
より好ましくは式(Ｉ)または式(Ｉ')の化合物において、Ｒ１は水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基である。最も好ましくはＲ１は水素原子である。
典型的に、式(Ｉ)の化合物において、Ｒ２は直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール基、１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロアリール基、１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリル基であり、
ここで該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロシクリル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１１基、−(ＣＨ２)ｎ'−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−(ＣＨ２)ｎ'−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１基、−(ＣＨ２)ｎ'−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基から選択される１個以上の置換基で置換されており；ここで各ｎ'およびｎは０、１または２であり；ここでＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３は上に定義したとおりであり、該単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基は非置換であるかまたは１個以上のカルボキシル基でさらに置換されている。
好ましくは式(Ｉ)の化合物において、Ｒ２は直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、ピロリジニル基またはピペリジル基であり；
ここで該シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、ピロリジニル基またはピペリジル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、カルボキシル基で置換されたフェニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１１基、−(ＣＨ２)ｎ'−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−(ＣＨ２)ｎ'−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１基、−(ＣＨ２)ｎ'−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；ここで各ｎ'およびｎは０、１または２であり；ここでＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３は上に定義したとおりである。
より好ましくは式(Ｉ)の化合物において、Ｒ２はＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基またはピペリジニル基であり、
ここで該シクロアルキル、フェニル、ピリジルまたはピリミジニル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、トリアゾリル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基または−(ＣＨ２)ｎ'−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；ここで各ｎ'およびｎは０、１または２であり；ここでＲ１１およびＲ１２は各々独立して水素原子、メチル基またはヒドロキシル基で置換されたピペリジニル基である。
特に好ましいのは、式(Ｉ)の化合物において、Ｒ２で表されるシクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基が非置換であるかまたはハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、トリアゾリル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、または−(ＣＨ２)ｎ'−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１から選択される１個、２個または３個、好ましくは１個または２個の置換基で置換されており；ここでｎ'は０、１または２であり、Ｒ１１はヒドロキシル基で置換されたピペリジニル基である。
より好ましくはＲ２はシクロヘキシル基、ピリジル基またはピペリジル基であり、ここで該シクロヘキシル、ピリジルおよびピペリジル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、トリアゾリル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基または−(ＣＨ２)ｎ'−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；ここでｎ'は０、１または２であり、Ｒ１１はヒドロキシル基で置換されたピペリジニル基である。
好ましくは式(Ｉ)の化合物において、Ｒ２がＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であるとき、それはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基またはシクロヘプチル基であり、この基は非置換であるかまたはハロゲン原子(好ましくはフッ素原子または塩素原子)、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基、ヒドロキシル基または−(ＣＨ２)ｎ'−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；ここでｎ'は０、１または２であり、Ｒ１１はヒドロキシル基で置換されたピペリジニル基である。より好ましくはＲ２がＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であるとき、それは、好ましくは非置換であるかまたは直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基(好ましくはメチル基)、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基、ヒドロキシル基または−(ＣＨ２)ｎ'−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているシクロヘキシル基であり；ここでｎ'は０、１または２であり、Ｒ１１はヒドロキシル基で置換されたピペリジニル基である。
好ましくは式(Ｉ)の化合物において、Ｒ２がＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であるとき、ｍは０である。換言すると、Ｒ２がＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であるとき、それは−Ｎ−Ｒ１基の窒素原子に直接結合している。
好ましくは式(Ｉ)の化合物において、Ｒ２がピリジル基であるとき、該基は環炭素原子を介して分子の残りの部分に結合しており、換言するとそれらは基−(Ｒ３−Ｃ−Ｒ４)ｍ−に結合し、これは−Ｎ−Ｒ１基の窒素原子に結合しており、それらは環炭素原子を介して結合している。ピリジル基は非置換であるかまたはハロゲン原子(好ましくはフッ素原子または塩素原子)、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基(好ましくは−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基)、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１１基、−(ＣＨ２)ｎ'−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−(ＣＨ２)ｎ'−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１基、−(ＣＨ２)ｎ'−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；ここで各ｎ'およびｎは０、１または２であり；ここでＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。より好ましくはピリジル基は１個または２個のハロゲン原子で置換されている。
好ましくは式(Ｉ)の化合物において、Ｒ２がピペリジニル基であるとき、それは環炭素原子を介して分子の残りに結合している。この場合、ｍは０である。換言すると、Ｒ２がピペリジニル基であるとき、それは−Ｎ−Ｒ１基の窒素原子に直接結合している。
好ましくは式(Ｉ)の化合物において、Ｒ２がピペリジニル基であるとき、それは非置換であるかまたはハロゲン原子(好ましくはフッ素原子または塩素原子)、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基(好ましくは−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基)、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、トリアゾリル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１１基、−(ＣＨ２)ｎ'−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−(ＣＨ２)ｎ'−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１基、−(ＣＨ２)ｎ'−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；ここで各ｎ'およびｎは０、１または２であり；ここでＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。好ましくはＲ２がピペリジニル基であるとき、それはハロゲン原子、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基またはトリアゾリル基から選択される１個または２個の置換基で置換されている。
典型的に、式(Ｉ')の化合物において、Ｒ２は直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール基、１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロアリール基、１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリル基であり、
ここで該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロシクリル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１１基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基から選択される１個以上の置換基で置換されており；ここで各ｎは０、１または２であり；ここでＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３は上に定義したとおりであり、該単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基は非置換であるかまたは１個以上のカルボキシル基でさらに置換されている。
好ましくは式(Ｉ')の化合物において、Ｒ２は直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、ピロリジニル基またはピペリジル基であり；
ここで該シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、ピロリジニル基またはピペリジル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、カルボキシル基で置換されたフェニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１１基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；ここで各ｎは０、１または２であり、ここでＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３は上に定義したとおりである。
より好ましくは式(Ｉ')の化合物において、Ｒ２はＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基またはピペリジニル基であり、
ここで該シクロアルキル、フェニル、ピリジルまたはピリミジニル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、トリアゾリル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；ここで各ｎは０、１または２であり；ここでＲ１１およびＲ１２は各々独立して水素原子またはメチル基である。
特に好ましいのは、式(Ｉ')の化合物において、Ｒ２で表されるシクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基が非置換であるかまたはハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、トリアゾリル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基、および−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基から選択される１個、２個または３個、好ましくは１個または２個の置換基で置換されている場合である。
より好ましくはＲ２がシクロヘキシル基、ピリジル基またはピペリジル基であり、ここで該シクロヘキシル、ピリジルおよびピペリジル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、トリアゾリル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている。
好ましくはＲ２がＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であるとき、それはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基またはシクロヘプチル基であり、この基は非置換であるかまたはハロゲン原子(好ましくはフッ素原子または塩素原子)、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基またはヒドロキシ基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている。より好ましくはＲ２がＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であるとき、それは好ましくは非置換であるかまたは直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基(好ましくはメチル基)、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基またはヒドロキシ基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているシクロヘキシル基である。
好ましくは式(Ｉ')の化合物において、Ｒ２がＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であるとき、ｍは０である。換言すると、Ｒ２がＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であるとき、それは−Ｎ−Ｒ１基の窒素原子に直接結合している。
好ましくは式(Ｉ')の化合物において、Ｒ２がピリジル基であるとき、該基は環炭素原子を介して分子の残りに結合しており、換言するとそれらは基−(Ｒ３−Ｃ−Ｒ４)ｍ−に結合しており、これは、環炭素原子を介して−Ｎ−Ｒ１基の窒素原子に結合している。ピリジル基は非置換であるかまたはハロゲン原子(好ましくはフッ素原子または塩素原子)、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基(好ましくは−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基)、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１１基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；ここで各ｎは０、１または２であり；ここでＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。より好ましくはピリジル基は１個または２個のハロゲン原子で置換されている。
好ましくは式(Ｉ')の化合物において、Ｒ２がピペリジニル基であるとき、それは環炭素原子を介して分子の残りに結合している。この場合、ｍは０である。換言すると、Ｒ２がピペリジニル基であるとき、それは−Ｎ−Ｒ１基の窒素原子に直接結合している。
好ましくは式(Ｉ')の化合物において、Ｒ２がピペリジニル基であるとき、それは非置換であるかまたはハロゲン原子(好ましくはフッ素原子または塩素原子)、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基(好ましくは−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基)、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、トリアゾリル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１１基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；ここで各ｎは０、１または２であり；ここでＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。好ましくはＲ２がピペリジニル基であるとき、それはハロゲン原子、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基またはトリアゾリル基から選択される１個または２個の置換基で置換されている。
典型的に、式(Ｉ)または式(Ｉ')の化合物において、Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素原子または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ２アルコキシ基で置換されている。好ましくはＲ３およびＲ４は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。
より好ましくはＲ３およびＲ４は各々独立して水素原子またはメチル基である。
典型的に、式(Ｉ)または式(Ｉ')の化合物において、Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１１基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基であり；ここで各ｎは０、１または２であり；ここでＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。
好ましくは式(Ｉ)または式(Ｉ')の化合物において、Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基であり；ここでｎは０、１または２であり；ここでＲ１１およびＲ１２は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。
より好ましくは式(Ｉ)または式(Ｉ')の化合物において、Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子または塩素原子)、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基であり；ここでｎは０または１であり；ここでＲ１１およびＲ１２は各々独立して水素原子またはメチル基である。
より好ましくはＲ５は水素原子、ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子または塩素原子)、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基であり；ここでｎは０または１であり；ここでＲ１１およびＲ１２は独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。
典型的に、式(Ｉ)または式(Ｉ')の化合物において、Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール基、１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロアリール基または１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリル基であり、
ここで該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；ここでｎは０、１または２であり；ここでＲ１１およびＲ１２は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。
好ましくは式(Ｉ)または式(Ｉ')の化合物において、Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基またはモルホリニル基であり；
ここで該シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニルまたはモルホリニル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている。
より好ましくは式(Ｉ)または式(Ｉ')の化合物において、Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子または塩素原子)、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはモルホリニル基である。
より好ましくはＲ６は水素原子またはハロゲン原子(好ましくはフッ素原子または塩素原子)である。
好ましくはＲ６がピリジル基であるとき、それは環炭素原子を介して分子の残りに結合している。換言すると、Ｒ６がピリジル基であるとき、それはピリジル基の環炭素原子を介してピリジン−２(１Ｈ)−オン環に結合している。
好ましくはＲ６がピリミジニル基またはモルホリニル基であるとき、それは環窒素原子を介して分子の残りに結合している。換言すると、Ｒ６がピリミジニル基またはモルホリニル基であるとき、それはピリミジニル基またはモルホリニル基の環窒素原子を介してピリジン−２(１Ｈ)−オン環に結合している。
典型的に、式(Ｉ)または式(Ｉ')の化合物において、Ｒ７は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール基、１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロアリール基または１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリル基であり、
ここで該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、カルボキシル基で置換されたフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１１基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；ここで各ｎは０、１または２であり；ここでＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。
好ましくは式(Ｉ)または式(Ｉ')の化合物において、Ｒ７は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基またはモルホリニル基であり；
ここで該シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニルまたはモルホリニル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、カルボキシル基で置換されたフェニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；ここで各ｎは０または１であり；ここでＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して水素原子またはメチル基である。
特に好ましいのは、Ｒ７であり得るシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基が非置換であるかまたはハロゲン原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、フェニル基、カルボキシル基で置換されたフェニル基および−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基から選択される１個、２個または２個、好ましくは１個または２個の置換基で置換されており、ここでｎは０、１または２であり、ここでＲ１１は水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。
最も好ましくはＲ７は水素原子、ピペリジル基、チアゾリル基またはモルホリニル基であり；ここで該ピペリジル、チアゾリルおよびモルホリニル基は非置換であるかまたはヒドロキシ基または安息香酸から選択される１個または２個の置換基で置換されている。
好ましくはＲ７がピリジル基、ピリミジニル基、トリアゾリル基またはチアゾリル基であるとき、それは環炭素原子を介して分子の残りに結合している。換言すると、Ｒ７がピリジル基、ピリミジニル基、トリアゾリル基またはチアゾリル基であるとき、それは式(Ｉ)または式(Ｉ')の化合物の中心の環に、ピリジル基、ピリミジニル基、トリアゾリル基またはチアゾリル基の環炭素原子を介して結合している。
好ましくはＲ７がピリミジニル基またはモルホリニル基であるとき、それは環窒素原子を介して分子の残りに結合している。換言すると、Ｒ７がピリミジニル基またはモルホリニル基であるとき、それは式(Ｉ)の化合物の中心の環に、ピリミジニル基またはモルホリニル基の環窒素原子を介して結合している。
典型的に、式(Ｉ)または式(Ｉ')の化合物において、ｍは０、１または２であり；好ましくは０または１である。
典型的に、式(Ｉ)または式(Ｉ')の化合物において、ｎは０、１または２である。
典型的に、式(Ｉ)の化合物において、ｎ'は０、１または２である。
典型的に、式(Ｉ)または式(Ｉ')の化合物において、Ｒ８は水素原子または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ２アルコキシ基で置換されている。好ましくはＲ８は水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。より好ましくはＲ８は水素原子である。
典型的に、式(Ｉ)または式(Ｉ')の化合物において、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。好ましくはＲ９およびＲ１０は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。より好ましくはＲ９およびＲ１０は各々水素原子である。
典型的に、式(Ｉ)の化合物において、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基または１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリル基であり、このヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている。好ましくは式(Ｉ)の化合物において、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。
典型的に、式(Ｉ')の化合物において、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。
典型的に、式(Ｉ)または式(Ｉ')の化合物において、Ｗは−ＮＲ８−基、−(ＣＲ９Ｒ１０)−基、−Ｏ−または−Ｓ−から選択されるリンカーであり、ここでＲ８、Ｒ９およびＲ１０は上に定義したとおりである。好ましくは式(Ｉ)または式(Ｉ')の化合物において、Ｗは−ＮＲ８−基または−(ＣＲ９Ｒ１０)−基から選択されるリンカーであり、ここでＲ８、Ｒ９およびＲ１０は上に定義したとおりである。より好ましくはＷは−ＮＲ８−基であり、ここでＲ８は上に定義したとおりである。さらに好ましくはＷは−ＮＲ８−基であり、ここでＲ８は水素原子またはＣ１−Ｃ３アルキル基である。最も好ましくはＷは−ＮＲ８−基であり、ここでＲ８は水素原子またはメチル基である。さらに好ましくはＷは−ＮＨ−基である。
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７であり得るシクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基が１個以上の−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基または１個以上の−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１１基で置換されており、ｎが０であるとき、Ｒ１１またはＲ１２が水素原子ではないのが好ましい。
特に好ましい態様において、式(Ｉ)の化合物において、
ｍは０、１または２であり；
Ｘは窒素原子であり、Ｙは−ＣＲ６基であるか；またはＹは窒素原子であり、Ｘは−ＣＲ６基であるか；またはＸおよびＹの両者は−ＣＲ６基であり；
Ａは窒素原子であり、Ｂは−ＣＲ７基であり、Ｄは−ＣＲ５基であるか；またはＢは窒素原子であり、Ａは−ＣＲ７基であり、Ｄは−ＣＲ５基であるか；またはＡおよびＢの両者は−ＣＲ７基であり、Ｄは窒素原子または−ＣＲ５基であり；
Ｗは−ＮＲ８−基または−(ＣＲ９Ｒ１０)−基から選択されるリンカーであり；好ましくは−ＮＲ８−基であり；
Ｒ１は水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基であり；
Ｒ２は直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール基、１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロアリール基、１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリル基であり、
ここで該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロシクリル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１１基、−(ＣＨ２)ｎ'−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−(ＣＨ２)ｎ'−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１基、−(ＣＨ２)ｎ'−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基から選択される１個以上の置換基で置換されており；ここで各ｎ'およびｎは０、１または２であり、該単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基は非置換であるかまたは１個以上のカルボキシル基でさらに置換されており；
Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素原子または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ２アルコキシ基で置換されており；
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１１基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基であり；ここで各ｎは０、１または２であり；
Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール基、１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロアリール基、１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリル基であり、
ここで該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；ここでｎは０、１または２であり、
Ｒ７は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール基、１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロアリール基、１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリル基であり、
ここで該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、カルボキシル基で置換されたフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１１基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；ここで各ｎは０、１または２であり；
Ｒ８は水素原子または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ２アルコキシ基で置換されており；
Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基または１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリル基であり、該ヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている。
さらに特定の好ましい態様において、式(Ｉ)の化合物において：
ｍは０、１または２であり；
ＸおよびＹの両者は−ＣＲ６基であり；
Ａは窒素原子であり、Ｂは−ＣＲ７基であり、Ｄは−ＣＲ５基であるか；またはＢは窒素原子であり、Ａは−ＣＲ７基であり、Ｄは−ＣＲ５基であるか；またはＡおよびＢの両者は−ＣＲ７基であり、Ｄは窒素原子または−ＣＲ５基であり；
Ｗは−ＮＲ８−基または−(ＣＲ９Ｒ１０)−基から選択されるリンカーであり；好ましくは−ＮＲ８−基であり；
Ｒ１は水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基であり；
Ｒ２は直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール基、１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロアリール基、１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリル基であり、
ここで該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロシクリル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１１基、−(ＣＨ２)ｎ'−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−(ＣＨ２)ｎ'−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１基、−(ＣＨ２)ｎ'−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基から選択される１個以上の置換基で置換されており；ここで各ｎ'およびｎは０、１または２であり、該単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基は非置換であるかまたは１個以上のカルボキシル基でさらに置換されて置換されており；
Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素原子または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ２アルコキシ基で置換されており；
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１１基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基であり；ここで各ｎは０、１または２であり；
Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール基、１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロアリール基、１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリル基であり、
ここで該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；ここでｎは０、１または２であり
Ｒ７は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール基、１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロアリール基、１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリル基であり、
ここで該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、カルボキシル基で置換されたフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１１基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；ここで各ｎは０、１または２であり；
Ｒ８は水素原子または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ２アルコキシ基で置換されており；
Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基または１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリル基であり、該ヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている。
さらに特定の好ましい態様において、式(Ｉ)の化合物において：
ｍは０または１であり；
ＸおよびＹの両者は−ＣＲ６基であり；
Ａは窒素原子であり、Ｂは−ＣＲ７基であり、Ｄは−ＣＲ５基であるか；またはＢは窒素原子であり、Ａは−ＣＲ７基であり、Ｄは−ＣＲ５基であるか；またはＡおよびＢの両者は−ＣＲ７基であり、Ｄは窒素原子または−ＣＲ５基であり；
Ｗは−ＮＲ８−基または−(ＣＲ９Ｒ１０)−基から選択されるリンカーであり；好ましくは−ＮＲ８−基であり；
Ｒ１は水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基であり；
Ｒ２は直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、ピロリジニル基またはピペリジル基であり；
ここで該シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、ピロリジニル基またはピペリジル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、カルボキシル基で置換されたフェニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１１基、−(ＣＨ２)ｎ'−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−(ＣＨ２)ｎ'−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１基、−(ＣＨ２)ｎ'−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；ここで各ｎ'およびｎは０、１または２であり；
Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１１基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基であり；ここで各ｎは０、１または２であり；
Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基またはモルホリニル基であり；
Ｒ７は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基またはモルホリニル基であり；
ここで該シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニルまたはモルホリニル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、カルボキシル基で置換されたフェニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；ここで各ｎは０、１または２であり；
Ｒ８は水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して水素原子または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基または１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリル基であり、該ヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている。
さらに特定の好ましい態様において、式(Ｉ)の化合物において：
ｍは０または１であり；
ＸおよびＹの両者は−ＣＲ６基であり；
Ａは窒素原子であり、Ｂは−ＣＲ７基であり、Ｄは−ＣＲ５基であるか；またはＢは窒素原子であり、Ａは−ＣＲ７基であり、Ｄは−ＣＲ５基であるか；またはＡおよびＢの両者は−ＣＲ７基であり、Ｄは窒素原子または−ＣＲ５基であり；
Ｗは−ＮＨ−基または−ＣＨ２−基であり；好ましくは−ＮＨ−基であり；
Ｒ１は水素原子、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ２はＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジニル基またはモルホリニル基であり、
ここで該シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、トリアゾリル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基、−(ＣＨ２)０−２ＯＲ１１基または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素原子またはメチル基であり；
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基であり；ここでｎは０または１であり；
Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジニル基またはモルホリニル基であり、
ここで該シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、トリアゾリル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基または−(ＣＨ２)０−２ＯＲ１１基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｒ７は水素原子、ハロゲン原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジニル基またはモルホリニル基であり、
ここで該シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、フェニル基、カルボキシル基で置換されたフェニル基、トリアゾリル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基または−(ＣＨ２)０−２ＯＲ１１基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素原子またはメチル基であり；
Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して水素原子またはメチル基である。
さらに別の特定の好ましい態様において、式(Ｉ)の化合物において：
ｍは０または１であり；
ＸおよびＹの両者は−ＣＲ６基であり；
Ａは窒素原子であり、Ｂは−ＣＲ７基であり、Ｄは−ＣＲ５基であるか；またはＢは窒素原子であり、Ａは−ＣＲ７基であり、Ｄは−ＣＲ５基であるか；またはＡおよびＢの両者は−ＣＲ７基であり、Ｄは窒素原子または−ＣＲ５基であり；
Ｗは−ＮＨ−基または−ＣＨ２−基であり；好ましくは−ＮＨ−基であり；
Ｒ１は水素原子であり；
Ｒ２はシクロヘキシル基、ピリジル基またはピペリジル基であり、
ここで該シクロヘキシル基、ピリジル基およびピペリジル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、トリアゾリル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基または−(ＣＨ２)−Ｓ(Ｏ)２−ピリミジニル基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており、該ピリミジニルは非置換であるかまたは１個、２個または３個のヒドロキシル基で置換されており；
Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素原子またはメチル基であり；
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、−ＯＣＨ３基または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基であり；ここでｎは０または１であり；ここでＲ１１およびＲ１２は独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子またはピラゾリル基であり；
Ｒ７は水素原子、ピペリジル基、チアゾリル基またはモルホリニル基であり；
ここで該ピペリジル、チアゾリルおよびモルホリニル基は非置換であるかまたはヒドロキシ基または安息香酸から選択される１個または２個の置換基で置換されている。
特に好ましい態様において、式(Ｉ')の化合物において、
ｍは０、１または２であり；
Ｘは窒素原子であり、Ｙは−ＣＲ６基であるか；またはＹは窒素原子であり、Ｘは−ＣＲ６基であるか；またはＸおよびＹの両者は−ＣＲ６基であり；
Ａは窒素原子であり、Ｂは−ＣＲ７基であるか；またはＢは窒素原子であり、Ａは−ＣＲ７基であるか；またはＡおよびＢの両者は−ＣＲ７基であり；
Ｗは−ＮＲ８−基または−(ＣＲ９Ｒ１０)−基から選択されるリンカーであり；
Ｒ１は水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基であり；
Ｒ２は直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール基、１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロアリール基、１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリル基であり、
ここで該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロシクリル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１１基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基から選択される１個以上の置換基で置換されており；ここで各ｎは０、１または２であり、該単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基は非置換であるかまたは１個以上のカルボキシル基でさらに置換されており；
Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素原子または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ２アルコキシ基で置換されており；
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１１基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基であり；ここで各ｎは０、１または２であり；
Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール基、１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロアリール基、１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリル基であり、
ここで該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；ここでｎは０、１または２であり
Ｒ７は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール基、１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロアリール基、１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリル基であり、
ここで該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、カルボキシル基で置換されたフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１１基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；ここで各ｎは０、１または２であり；
Ｒ８は水素原子または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ２アルコキシ基で置換されており；
Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。
さらに特定の好ましい態様において、式(Ｉ')の化合物において：
ｍは０または１であり；
ＸおよびＹは各々独立して−ＣＲ６基であり；
Ａは窒素原子であり、Ｂは−ＣＲ７基であるか；またはＢは窒素原子であり、Ａは−ＣＲ７基であるか；またはＡおよびＢの両者は−ＣＲ７基であり；
Ｗは−ＮＲ８−基または−(ＣＲ９Ｒ１０)−基から選択されるリンカーであり；
Ｒ１は水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基であり；
Ｒ２は直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、ピロリジニル基またはピペリジル基であり；
ここで該シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、ピロリジニル基またはピペリジル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、カルボキシル基で置換されたフェニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１１基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；ここで各ｎは０、１または２であり；
Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１１基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基であり；ここで各ｎは０、１または２であり；
Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基またはモルホリニル基であり；
Ｒ７は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基またはモルホリニル基であり；
ここで該シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニルまたはモルホリニル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、カルボキシル基で置換されたフェニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；ここで各ｎは０、１または２であり；
Ｒ８は水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。
さらに特定の好ましい態様において、式(Ｉ')の化合物において：
ｍは０または１であり；
ＸおよびＹの両者は−ＣＲ６基であり；
Ａは窒素原子であり、Ｂは−ＣＲ７基であるか；またはＢは窒素原子であり、Ａは−ＣＲ７基であるか；またはＡおよびＢの両者は−ＣＲ７基であり；
Ｗは−ＮＲ８−基または−(ＣＲ９Ｒ１０)−基から選択されるリンカーであり；
Ｒ１は水素原子、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ２はＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジニル基またはモルホリニル基であり、
ここで該シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、トリアゾリル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基、−(ＣＨ２)０−２ＯＲ１１基または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素原子またはメチル基であり；
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基であり；ここでｎは０または１であり；
Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジニル基またはモルホリニル基であり、
ここで該シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、トリアゾリル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基または−(ＣＨ２)０−２ＯＲ１１基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｒ７は水素原子、ハロゲン原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジニル基またはモルホリニル基であり、
ここで該シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、フェニル基、カルボキシル基で置換されたフェニル基、トリアゾリル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基または−(ＣＨ２)０−２ＯＲ１１基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素原子またはメチル基であり；
Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して水素原子またはメチル基である。
さらに別の特定の好ましい態様において、式(Ｉ')の化合物において：
ｍは０または１であり；
ＸおよびＹの両者は−ＣＲ６基であり；
Ａは窒素原子であり、Ｂは−ＣＲ７基であるか；またはＢは窒素原子であり、Ａは−ＣＲ７基であるか；またはＡおよびＢの両者は−ＣＲ７基であり；
Ｗは−ＮＨ−基または−ＣＨ２−基であり；
Ｒ１は水素原子であり；
Ｒ２はシクロヘキシル基、ピリジル基またはピペリジル基であり、
ここで該シクロヘキシル、ピリジルおよびピペリジル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、トリアゾリル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素原子またはメチル基であり；
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基であり；ここでｎは０または１であり；ここでＲ１１およびＲ１２は独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ６は水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ７は水素原子、ピペリジル基、チアゾリル基またはモルホリニル基であり；
ここで該ピペリジル、チアゾリルおよびモルホリニル基は非置換であるかまたはヒドロキシ基または安息香酸から選択される１個または２個の置換基で置換されている。
特定の個々の本発明の化合物は次のものを含む。
(Ｓ)−３−(４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｓ)−３−(４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチルアミノ)−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｓ)−３−(５−クロロ−４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｓ)−３−(４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチルアミノ)−５−メトキシピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｓ)−３−(４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチルアミノ)−５−ヒドロキシピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチルアミノ)−２−(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−５−カルボキサミド；
(Ｓ)−５−クロロ−３−(４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチルアミノ)−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｓ)−３−(４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチルアミノ)−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ)−５−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｓ)−３−(４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチルアミノ)−６−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｓ)−３−(５−フルオロ−４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチルアミノ)−６−モルホリノピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｓ)−３−(６−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチルアミノ)ピラジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｓ)−３−(６−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチルアミノ)ピリジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
２−((１ｒ,４ｒ)−４−(５−メチル−２−(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−４−イルアミノ)シクロヘキシル)アセトニトリル；
３−(４−((１ｒ,４ｒ)−４−((３−ヒドロキシピペリジン−１−イルスルホニル)メチル)シクロヘキシルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−３−オキソ−３−(３−(２−(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−４−イルアミノ)ピペリジン−１−イル)プロパンニトリル；
(Ｒ)−３−(３−(５−メチル−２−(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−４−イルアミノ)ピペリジン−１−イル)−３−オキソプロパンニトリル；
(Ｒ)−３−(３−(５−フルオロ−２−(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−４−イルアミノ)ピペリジン−１−イル)−３−オキソプロパンニトリル；
(Ｒ)−３−(４−(１−(４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピペリジン−３−イルアミノ)−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−３−(３−(２−(５−クロロ−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ)−５−メチルピリミジン−４−イルアミノ)ピペリジン−１−イル)−３−オキソプロパンニトリル；
(Ｒ)−３−(３−(５−フルオロ−６−モルホリノ−２−(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−４−イルアミノ)ピペリジン−１−イル)−３−オキソプロパンニトリル；
(Ｒ)−３−(３−(５−メチル−６−モルホリノ−２−(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−４−イルアミノ)ピペリジン−１−イル)−３−オキソプロパンニトリル；
(Ｒ)−３−(３−(５−メチル−４−モルホリノ−６−(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)ピペリジン−１−イル)−３−オキソプロパンニトリル；
(Ｒ)−３−(３−(４−(５−クロロ−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ)−５−メチル−６−モルホリノピリミジン−２−イルアミノ)ピペリジン−１−イル)−３−オキソプロパンニトリル；
(Ｒ)−３−(３−(５−クロロ−２−(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−４−イルアミノ)ピペリジン−１−イル)−３−オキソプロパンニトリル；
３−[(４−{[(１Ｓ)−１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル]アミノ}ピリミジン−２−イル)メチル]ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｓ)−３−(５−(６−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチルアミノ)−２−(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−２−イル)安息香酸；
またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはＮ−オキシドまたは立体異性体または重水素化誘導体。
一つの態様において、特定の個々の本発明の化合物は次のものを含む。
(Ｓ)−３−(４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｓ)−３−(４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチルアミノ)−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｓ)−５−クロロ−３−(４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチルアミノ)−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチルアミノ)−２−(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−５−カルボキサミド；
(Ｒ)−３−オキソ−３−(３−(２−(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−４−イルアミノ)ピペリジン−１−イル)プロパンニトリル；
(Ｒ)−３−(３−(５−メチル−２−(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−４−イルアミノ)ピペリジン−１−イル)−３−オキソプロパンニトリル；
(Ｒ)−３−(３−(５−フルオロ−２−(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−４−イルアミノ)ピペリジン−１−イル)−３−オキソプロパンニトリル；
(Ｒ)−３−(４−(１−(４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピペリジン−３−イルアミノ)−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−３−(３−(２−(５−クロロ−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ)−５−メチルピリミジン−４−イルアミノ)ピペリジン−１−イル)−３−オキソプロパンニトリル；
(Ｓ)−３−(６−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチルアミノ)ピラジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
２−((１ｒ,４ｒ)−４−(５−メチル−２−(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−４−イルアミノ)シクロヘキシル)アセトニトリル；
(Ｓ)−３−(４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチルアミノ)−６−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
３−[(５−クロロ−４−{[(１Ｓ)−１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル]アミノ}ピリミジン−２−イル)アミノ]ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｓ)−３−((４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−２−イル)メチル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｓ)−３−((５−フルオロ−４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチルアミノ)−６−モルホリノピリミジン−２−イル)メチル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
３−[(６−{[(１Ｓ)−１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル]アミノ}ピリジン−２−イル)アミノ]ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｓ)−３−(５−(６−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチルアミノ)−２−(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−２−イル)安息香酸；
またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはＮ−オキシドまたは立体異性体または重水素化誘導体。
本発明の一つの態様に従って、一般式(Ｉ)の化合物は、式(II)の化合物から、スキーム１に記載のとおりに製造できる。
定義したＲ基が前記の工程の条件下の化学反応の影響を受けやすいかまたは該工程と不適合であるとき、慣用の保護基を標準的技法に従い使用してよく、例えばT. W. Greene and P. G. M. Wuts in ‘Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd Edition, John Wiley & Sons (1999)を参照のこと。脱保護は式(Ｉ)の化合物の合成の最終工程となり得る。
用語アミノ保護基は、アミノ窒素での望まない反応を阻止するのに適切な保護基である。代表的アミノ保護基は、ホルミル、アシル基、例えばアルカノイル基、例えばアセチル、アルコキシカルボニル基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(Ｂｏｃ)、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル(Ｃｂｚ)および９−フルオレニルメトキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)、アリールメチル基、例えばベンジル(Ｂｎ)、トリチル(Ｔｒ)および１,１−ジ−(４'−メトキシフェニル)メチル、シリル基、例えばトリメチルシリル(ＴＭＳ)、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル(ＴＢＳ)、トリメチルシロキシエトキシメチル(ＳＥＭ)などを含むが、これらに限定されない。
用語ヒドロキシ保護基は、ヒドロキシ基での望まない反応を阻止するのに適切な保護基を言う。代表的ヒドロキシ保護基は、アルキル基、例えばメチル、エチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、アシル基、例えばアルカノイル基、例えばアセチル、アリールメチル基、例えばベンジル(Ｂｎ)、ｐ−メトキシベンジル(ＰＭＢ)、９−フルオレニルメチル(Ｆｍ)およびジフェニルメチル(ベンズヒドリル、ＤＰＭ)、テトラヒドロピラニルエーテル類(ＴＨＰエーテル類)、例えばメトキシ−ＴＨＰまたはエトキシ−ＴＨＰ、シリル基、例えばトリメチルシリル(ＴＭＳ)、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル(ＴＢＳ)、トリメチルシロキシエトキシメチル(ＳＥＭ)などを含むが、これらに限定されない。
式(II)の化合物を、適切な反応材、例えばトリメチルシリルクロライドとヨウ化ナトリウムの混合物で、溶媒、例えばアセトニトリル中、環境温度から還流までの範囲の温度でまたは臭化水素の水溶液で１００℃で処理することにより、式(Ｉ)の化合物を得る。
ＷがＮＨである式(II)の特定の場合、下位式(II−ａ)の化合物をスキーム２に示す合成法により製造し得る。
式(III)の化合物を、塩基、例えばＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンの存在下、溶媒、例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリル、エタノール、ｎ−ブタノール、１−メチルピロリジン−２−オンまたはＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド中、環境温度から１８０℃までの範囲の温度で、式(IV)のアミン類と反応させて、式(Ｖ)の化合物をエル。
式(Ｖ)の化合物を、適切な触媒、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)および９,９−ジメチル−４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテンと塩基、例えば炭酸セシウムから生じた触媒種の存在下、溶媒、例えば１,４−ジオキサン中、８０〜１２０℃の温度で、式(VI)のアミン類で処理して、式(II−ａ)の化合物を得る。
ＡがＮであり、Ｂが−ＣＲ７基(Ｒ７は特許請求の範囲に定義したとおり)であり、Ｄが−ＣＲ５基である式(Ｖ)の特定の場合、下位式(Ｖ−ａ)の化合物をスキーム３に示す合成法により製造し得る。
式(VII)のピリミジン類を、塩基、例えばＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、溶媒、例えばエタノール中、環境温度から還流までの範囲までの温度で、式(IV)のアミン類と反応させて、式(VIII)の化合物を得る。
式(VIII)の化合物を、式(IX)の適当な求核試薬、例えば４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)ピペリジンで、塩基、例えば炭酸セシウム存在下、溶媒、例えばＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド中、環境温度から１３０℃までの範囲の温度で処理したとき、式(Ｖ−ａ)の化合物を得る。
他の合成経路において、式(VII)のピリミジン類と適当な式(IX)の求核試薬、例えばモルホリンを、溶媒、例えばエタノール中、−７８℃から環境温度までの範囲の温度で反応させて、式(Ｘ)の化合物を得る。
式(Ｘ)の化合物を、塩基、例えばＮ,Ｎ'−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、溶媒、例えばエタノールまたはｎ−ブタノール中、環境温度から１３０℃までの範囲の温度で式(IV)のアミン類で処理して、式(Ｖ−ａ)の化合物に変換し得る。
基−(Ｒ３−Ｃ−Ｒ４)ｍ−Ｒ２、Ｒ５またはＲ７(Ｂ＝ＣＲ７およびＤ＝ＣＲ５である特定の場合)が“保護された”ヘテロ原子、例えば窒素または酸素を含む式(Ｉ)、(II)または(Ｖ)の化合物は、保護基の除去により“脱保護”して、基−(Ｒ３−Ｃ−Ｒ４)ｍ−Ｒ２、Ｒ５またはＲ７が“脱保護された”ヘテロ原子を含む式(Ｉ)、(II)または(Ｖ)の化合物を得る。ヘテロ原子、例えば窒素および酸素の保護基およびそれらの除去(脱保護)の典型例は数種の教科書、例えばGreene's Protective Groups in Organic Synthesis, ISBN: 0471697540に見ることができる。さらに該“脱保護された”ヘテロ原子を、標準反応条件下、例えば、アルキル化、アミド化、スルホンアミド化またはアリール化することによりさらに官能化し得る。
基−(Ｒ３−Ｃ−Ｒ４)ｍ−Ｒ２、Ｒ５またはＲ７(Ｂ＝ＣＲ７およびＤ＝ＣＲ５である特定の場合)が適当な保護基、例えばエチルエステルで官能化されたカルボン酸基を含む式(Ｉ)、(II)または(Ｖ)の化合物を、標準条件下で、カルボン酸基で脱保護し得る(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, ISBN: 0471697540)。対応するカルボン酸を、次いで、標準条件下でさらに官能化して、対応するアミドを得てよい。
出発化合物は市販されているかまたは既に当分野で知られている慣用の合成方法により得ることができる。
本発明の化合物の合成およびそれに使用する中間を、次の実施例(１〜２６)(製造実施例(製造例１〜２８)を含む)により説明し、当業者に本発明の十分明確で完全な説明を行うために記載するが、本明細書の先行する部分に示した、対象の必須の面を限定すると解釈してはならない。
製造例
製造例１
(Ｓ)−Ｎ４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル)−Ｎ２−(２−メトキシピリジン−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン
ａ) (Ｓ)−２−クロロ−Ｎ−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル)ピリミジン−４−アミン
(Ｓ)−１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エタナミン(ＷＯ２００６／１２３１１３に記載のとおり製造、２３５mg、１.６８mmol)のテトラヒドロフラン(２mL)を、撹拌中の２,４−ジクロロピリミジン(２５０mg、１.６８mmol)のテトラヒドロフラン(２mL)溶液に環境温度で添加した。トリエチルアミン(０.２３mL、１.６８mmol)のテトラヒドロフラン(２mL)溶液を滴下し、反応混合物を一夜、５５℃で撹拌した。環境温度に冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残渣を逆相クロマトグラフィー(Waters(登録商標)からのＣ−１８シリカ、溶離剤として水／アセトニトリル／メタノール[０.１％ｖ／ｖ ギ酸緩衝化]０％〜１００％)で精製して、表題化合物(４３mg、１０％)を油状物として得た。
LRMS (m/z): 253 (M+1)+
1H-NMR δ (CDCl3): 1.54 (d, 3H), 5.16 (br s, 1H), 6.16-6.35 (m, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.40 (d, 1H)
ｂ) (Ｓ)−Ｎ４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル)−Ｎ２−(２−メトキシピリジン−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン
オーブン乾燥した再封可能シュレンク管に(Ｓ)−２−クロロ−Ｎ−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル)ピリミジン−４−アミン(製造１ａ、４３mg、０.１７mmol)、２−メトキシピリジン−３−アミン(２３mg、０.１９mmol)、炭酸セシウム(１１１mg、０.３４mmol)および１,４−ジオキサン(３mL)を仕込んだ。シュレンク管を、排気−アルゴン再充填の３サイクルに付し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(１６mg、０.０２mmol)および９,９−ジメチル−４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(１０mg、０.０２mmol)を添加した。さらに３サイクルの排気−アルゴン再充填後、シュレンク管に蓋し、撹拌し、１００℃に加熱した。２４時間後、混合物を環境温度に冷却し、溶媒を減圧下蒸発させた。酢酸エチルを添加し、有機溶液を水(×３)および塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣を逆相クロマトグラフィー(Waters(登録商標)からのＣ−１８シリカ、溶離剤として水／アセトニトリル／メタノール[０.１％ｖ／ｖ ギ酸緩衝化]０％〜１００％)で精製して、表題化合物(１１mg、１９％)を固体として得た。
LRMS (m/z): 341 (M+1)+
製造例２
(Ｓ)−Ｎ４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル)−Ｎ２−(２−メトキシピリジン−３−イル)−５−メチルピリミジン−２,４−ジアミン
ａ) (Ｓ)−２−クロロ−Ｎ−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル)−５−メチルピリミジン−４−アミン
(Ｓ)−１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エタナミンジヒドロクロライド(ＷＯ２００６／１２３１１３に記載のとおり製造、５６０mg、２.６３mmol)、２,４−ジクロロ−５−メチルピリミジン(６２０mg、２.６３mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(１.４mL、７.９mmol)のｎ−ブタノール(１mL)中の混合物を撹拌し、４５分間、１１０℃でマイクロ波オーブン中で加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機溶液を水および塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(２：１ ヘキサン／酢酸エチル)で精製して、表題化合物(４２７mg、６１％)黄色油状物として得た。
LRMS (m/z): 267 (M+1)+
1H-NMR δ (CDCl3): 1.56 (d, 3H), 1.65 (s, 3H), 5.43 (t, 1H), 6.37 (br s, 1H), 7.28-7.37 (m, 1H), 7.38-7.50 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.43 (d, 1H)
ｂ) (Ｓ)−Ｎ４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル)−Ｎ２−(２−メトキシピリジン−３−イル)−５−メチルピリミジン−２,４−ジアミン
製造例１ｂに記載の方法に従い、(Ｓ)−２−クロロ−Ｎ−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル)−５−メチルピリミジン−４−アミン(製造例２ａ)および２−メトキシピリジン−３−アミンから黄色油状物として得た(６９％)。
LRMS (m/z): 355 (M+1)+
1H-NMR δ (CDCl3): 1.60 (d, 3H), 1.65 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 5.40 (q, 1H), 5.77 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 7.35 (ddd, 2H), 7.70 (dd, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.59 (dd, 1H)
製造例３
(Ｓ)−５−クロロ−Ｎ４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル)−Ｎ２−(２−メトキシピリジン−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン
ａ) (Ｓ)−２,５−ジクロロ−Ｎ−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル)ピリミジン−４−アミン
製造例２ａに記載の方法に従い、続いて粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、２,４,５−トリクロロピリミジンおよび(Ｓ)−１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エタナミンジヒドロクロライド(ＷＯ２００６／１２３１１３に記載のとおり製造)から、無色油状物として得た(５７％)。
LRMS (m/z): 287 (M+1)+
1H-NMR δ (CDCl3): 1.55 (d, 3H), 5.33-5.42 (m, 1H), 7.06 (br s, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.44 (d, 1H)
ｂ) (Ｓ)−５−クロロ−Ｎ４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル)−Ｎ２−(２−メトキシピリジン−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン
製造例１ｂに記載の方法に従い、続いて、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、(Ｓ)−２,５−ジクロロ−Ｎ−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル)ピリミジン−４−アミン(製造例３ａ)および２−メトキシピリジン−３−アミンから無色油状物として得た(５０％)。
LRMS (m/z): 375 (M+1)+
1H-NMR δ (CDCl3): 1.61 (d, 3H), 4.02 (s, 3H), 5.30-5.39 (m, 1H), 6.42 (br s, 1H), 6.86 (dd, 1H), 7.28-7.42 (m, 3H), 7.74 (dd, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.41-8.56 (m, 1H)
製造例４
(Ｓ)−Ｎ４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル)−５−メトキシ−Ｎ２−(２−メトキシピリジン−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン
ａ) (Ｓ)−２−クロロ−Ｎ−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル)−５−メトキシピリミジン−４−アミン
製造例２ａに記載の方法に従い、続いて、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、２,４−ジクロロ−５−メトキシピリミジンおよび(Ｓ)−１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エタナミンジヒドロクロライド(ＷＯ２００６／１２３１１３に記載のとおり製造)から白色固体として得た(９１％)。
LRMS (m/z): 283 (M+1)+
1H-NMR δ (CDCl3): 1.57 (d, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.31-5.43 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.32-7.47 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 8.43 (d, 1H)
ｂ) (Ｓ)−Ｎ４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル)−５−メトキシ−Ｎ２−(２−メトキシピリジン−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン
製造例１ｂに記載の方法に従い、続いて、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、(Ｓ)−２−クロロ−Ｎ−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル)−５−メトキシピリミジン−４−アミン(製造例４ａ)および２−メトキシピリジン−３−アミンから黄色固体として得た(７９％)。
LRMS (m/z): 371 (M+1)+
1H-NMR δ (CDCl3): 1.59 (d, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 5.25-5.42 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.26-7.34 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.53 (dd, 1H)
製造例５
(Ｓ)−４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチルアミノ)−２−(２−メトキシピリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−５−カルボキサミド
ａ) (Ｓ)−エチル２−クロロ−４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボキシレート
エチル２,４−ジクロロピリミジン−５−カルボキシレート(ＷＯ２００９／１３１６８７に記載のとおり製造、０.２９ｇ、１.３１mmol)、(Ｓ)−１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エタナミン塩酸塩(ＷＯ２００６／１２３１１３に記載のとおり製造、０.２８ｇ、１.５９mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(０.６９mL、３.９６mmol)のアセトニトリル(３mL)溶液を、一夜、環境温度で撹拌した。水を添加し、反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物(０.４９ｇ、８５％)を油状物として得た。
LRMS (m/z): 325 (M+1)+
1H-NMR δ (CDCl3): 1.41 (t, 3H), 1.58 (d, 3H), 4.39 (q, 2H), 5.42-5.55 (m, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.37 (d, 1H)
ｂ) (Ｓ)−２−クロロ−４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物(６３３mg、１５.０９mmol)の水(６mL)溶液を、(Ｓ)−エチル２−クロロ−４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボキシレート(製造例５ａ、４９０mg、１.５１mmol)の、メタノール(６mL)およびテトラヒドロフラン(２mL)の混合物中の溶液に添加し、反応混合物を環境温度で３時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、水を得られた残渣に添加した。ｐＨを２Ｍ 塩酸水溶液で約６に調節し、水性懸濁液をジエチルエーテル(×３)で抽出した。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させて、表題化合物(０.２１ｇ、４１％)を半固体として得た。
LRMS (m/z): 297 (M+1)+
ｃ) (Ｓ)−２−(１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,２,３]トリアゾール−１−イルオキシ)−４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩(１７７mg、０.９２mmol)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(１２５mg、０.９３mmol)を、(Ｓ)−２−クロロ−４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボン酸(製造例５ｂ、２１０mg、０.６２mmol)のＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド(５mL)溶液に添加し、混合物を３０分間、環境温度で撹拌した。１,４−ジオキサン中０.５Ｍアンモニア溶液(３mL)を添加し、反応混合物を一夜、環境温度で撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をジエチルエーテルに溶解した。有機溶液を水および塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣を逆％)で精製して、逆相クロマトグラフィー(Waters(登録商標)からのＣ−１８シリカ、溶離剤として水／アセトニトリル／メタノール[０.１％ｖ／ｖ ギ酸緩衝化]０％〜１００％)で精製して、表題化合物(３０mg、１２％)を固体として得た。
LRMS (m/z): 395 (M+1)+
ｄ) (Ｓ)−４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチルアミノ)−２−(２−メトキシピリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−５−カルボキサミド
(Ｓ)−２−(１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,２,３]トリアゾール−１−イルオキシ)−４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボキサミド(製造例５ｃ、３０mg、０.０８mmol)、２−メトキシピリジン−３−アミン(１４mg、０.１１mmol)およびｐ−トルエンスルホン酸水和物(１５mg、０.０８mmol)の１,４−ジオキサン(３mL)溶液を１２０℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下蒸発させ、得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Waters(登録商標)からのＣ−１８シリカ、溶離剤として水／アセトニトリル／メタノール[０.１％ｖ／ｖ ギ酸緩衝化]０％〜１００％)で精製して、表題化合物(２１mg、７２％)を固体として得た。
LRMS (m/z): 384 (M+1)+
製造例６
５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−アミン
ａ) ５−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン
ナトリウムメトキシド(０.８４ｇ、１６.６mmol)のメタノール(４mL)溶液を、２,５−ジクロロ−３−ニトロピリジン(１.００ｇ、５.２mmol)のメタノール(１０mL)溶液に滴下し、混合物を撹拌し、加熱還流した。７時間後、混合物を冷却し、水で希釈し、沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、表題化合物(０.９５ｇ、９７％)を白色固体として得た。
1H NMR δ (CDCl3): 4.11 (s, 3H), 8.23 (s, 1H), 8.32 (s, 1H)
ｂ) ５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−アミン
臭化亜鉛(０.２７ｇ、１.２mmol)および１０％白金／炭素(０.５８ｇ、２.９７mmol)を、５−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン(製造例６ａ、１.１３ｇ、５.９９mmol)の酢酸エチル(２０mL)溶液に添加し、得られた混合物をParr装置で１０psiで２時間水素化した。混合物を珪藻土(セライト(登録商標))で濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液および洗液を濃縮して、表題化合物(０.９５ｇ、１００％)を油状物として得て、それを次合成工程でさらに精製することなく使用した。
LRMS (m/z): 159 (M+1)+
1H NMR δ (CDCl3): 3.97 (s, 3H), 6.98 (s, 1H), 7.50 (s, 1H)
製造例７
(Ｓ)−Ｎ２−(５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル)−Ｎ４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル)−５−メチルピリミジン−２,４−ジアミン
製造例１ｂに記載の方法に従い、続いて、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(２：１ ヘキサン／酢酸エチル)で精製して、(Ｓ)−２−クロロ−Ｎ−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル)−５−メチルピリミジン−４−アミン(製造例２ａ)および５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−アミン(製造例６ｂ)から、黄色固体として得た(６２％)。
LRMS (m/z): 389 (M+1)+
1H-NMR δ (CDCl3): 1.62 (d, 3H), 2.06 (br s, 3H), 4.01 (s, 3H), 5.44 (t, 2H), 6.03 (d, 2H), 7.30-7.47 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.88 (d, 1H)
製造例８
５−(１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−２−メトキシピリジン−３−アミン
ａ) ５−(１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−２−メトキシ−３−ニトロピリジン
オーブン乾燥した再封可能シュレンク管に５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン(３.５８ｇ、１５.３６mmol)、１−ベンジル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(５.２３ｇ、１８.４３mmol)、炭酸カリウム(４.２４ｇ、３０.７２mmol)、１,４−ジオキサン(５０mL)および水(５mL)を仕込んだ。シュレンク管を３サイクルの排気−アルゴン再充填に付し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１.７７ｇ、１.５３mmol)を添加した。さらに３サイクルの排気−アルゴン再充填後、シュレンク管を密閉し、混合物を撹拌し、油浴中、１００℃で加熱した。３日間後、混合物を冷却し、珪藻土(セライト(登録商標))で濾過し、フィルターケーキを塩化メチレン(３００mL)で洗浄した。合わせた濾液および洗液を真空で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(２０〜５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(３.７０ｇ、８４％)を黄色固体として得た。
1H-NMR δ (CDCl3): 4.11 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 7.33 (m, 5H), 7.64 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.49 (d, 1H)
ｂ) ５−(１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−２−メトキシピリジン−３−アミン
５−(１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−２−メトキシ−３−ニトロピリジン(製造例８ａ、３,５ｇ、１１.２８mmol)の酢酸(５０mL)懸濁液を、冷却した(１０℃)亜鉛(３.６７ｇ、５６.２５ｇ)の酢酸(５０mL)懸濁液に添加し、得られた混合物を環境温度で１.５時間撹拌した。混合物を濾過し、固体を塩化メチレン(５０mL)で洗浄した。合わせた濾液および洗液を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(２０〜４０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、褐色油状物を得て、それをヘキサン／ジエチルエーテル１：１混合物(４０mL)で処理した。得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物(２.３３ｇ、７４％)をベージュ色固体として得た。
1H-NMR δ (CDCl3): 3.79 (br s, 2H), 3.98 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.22-7.40 (m, 5H), 7.52 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.72 (d, 1H)
製造例９
(Ｓ)−Ｎ４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル)−Ｎ２−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ピリジン−３−イル)−５−メチルピリミジン−２,４−ジアミン
ａ) (Ｓ)−Ｎ２−(５−(１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−２−メトキシピリジン−３−イル)−Ｎ４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル)−５−メチルピリミジン−２,４−ジアミン
製造例１ｂに記載の方法に従い、(Ｓ)−２−クロロ−Ｎ−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル)−５−メチルピリミジン−４−アミン(製造例２ａ)および５−(１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−２−メトキシピリジン−３−アミン(製造例８ｂ)から、白色泡状物として得た(６９％)。
LRMS (m/z): 511 (M+1)+
1H-NMR δ (CDCl3): 1.54 (d, 3H), 2.05 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 5.39-5.52 (m, 1H), 5.97 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.28-7.37 (m, 5H), 7.69 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.91 (d, 1H)
ｂ) (Ｓ)−Ｎ４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル)−Ｎ２−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ピリジン−３−イル)−５−メチルピリミジン−２,４−ジアミン
５Ｎ 塩酸水溶液(０.１２６mL、０.６３mmol)および２０％水酸化パラジウム／炭素(０.０７ｇ、０.５０mmol)を、(Ｓ)−Ｎ２−(５−(１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−２−メトキシピリジン−３−イル)−Ｎ４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル)−５−メチルピリミジン−２,４−ジアミン(製造例９ａ、０.２１４ｇ、０.４２mmol)のメタノール／テトラヒドロフラン１：１混合物(４mL)中の溶液に添加し、反応混合物を５０℃で一夜、水素雰囲気下に撹拌した。さらに５Ｎ 塩酸水溶液(０.１２６mL、０.６３mmol)およびパラジウム触媒(０.０７ｇ)を添加し、混合物を一夜、水素雰囲気下に撹拌した。混合物を珪藻土(セライト(登録商標))で濾過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄した。合わせた濾液および洗液を蒸発させ、メタノール／テトラヒドロフラン１：１混合物(４mL)を残渣に添加した。５Ｎ 塩酸水溶液(０.１２６mL、０.６３mmol)および２０％水酸化パラジウム／炭素(０.０７ｇ、０.５０mmol)を得られた溶液に添加し、反応混合物を５０℃で一夜、水素雰囲気下に撹拌した。混合物をセライト(登録商標)で濾過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄した。合わせた濾液および洗液を蒸発させて、表題化合物(０.１６６ｇ、７０％)を白色泡状物として得て、それをさらに精製することなく次合成工程で使用した。
LRMS (m/z): 421 (M+1)+
1H-NMR δ (CDCl3): 1.49 (d, 3H), 2.15 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 5.25-5.28 (m, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.32-7.34 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.82 (s, 2H), 8.08 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.41 (d, 1H)
製造例１０
３−[(４−(４−{[Ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ピペリジン−１−イル)−６−{[(１Ｓ)−１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル]アミノ}ピリミジン−２−イル)アミノ]ピリジン−２(１Ｈ)−オン
ａ) ２,６−ジクロロ−Ｎ−[(１Ｓ)−１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル]ピリミジン−４−アミン
(Ｓ)−１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エタナミン塩酸塩(ＷＯ２００６／１２３１１３に記載のとおり製造、１.０５ｇ、４.９１mmol)およびＮ,Ｎ'−ジイソプロピルエチルアミン(２.８０mL、１６.３６mmol)を、２,４,６−トリクロロピリミジン(０.７５ｇ、４.０９mmol)のエタノール(１５mL)溶液に添加し、得られた混合物を撹拌し、封管中、８０℃で１時間加熱した。環境温度に冷却後、水を添加し、得られた混合物を酢酸エチル(×３)で抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン〜１：１ ヘキサン／酢酸エチル)で精製して、表題化合物(０.６６ｇ、５７％)を白色固体として得た。
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.45 (d, 3H), 5.18-5.27 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.70 (td, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.70 (d, 1H)
ｂ) ６−(４−{[Ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ピペリジン−１−イル)−２−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ)−１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル]ピリミジン−４−アミン
２,６−ジクロロ−Ｎ−[(１Ｓ)−１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル]ピリミジン−４−アミン(製造例１０ａ、０.６６ｇ、２.３１mmol)、４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)ピペリジン(ＷＯ２００４／００６９２６に記載のとおり製造、０.６０ｇ、２.７７mmol)および炭酸セシウム(１.１３ｇ、３.４６mmol)のＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド(１５mL)中の混合物を撹拌し、封管中、１３０℃で２時間加熱した。環境温度に冷却後、水を添加し、得られた混合物を酢酸エチル(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を水および塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン〜６：４ ヘキサン／酢酸エチル)で精製して、表題化合物(０.５３ｇ、５０％)を白色固体として得た。
1H-NMR δ (DMSO-d6): 0.04 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.02-1.36 (m, 2H), 1.40 (d, 3H), 1.48-1.65 (m, 2H), 3.11-3.29 (m, 2H), 3.74-3.94 (m, 3H), 5.03 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.64 (td, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.47 (d, 1H)
ｃ) ６−(４−{[Ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ピペリジン−１−イル)−Ｎ４−[(１Ｓ)−１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル]−Ｎ２−(２−メトキシピリジン−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン
製造例１ｂに記載の方法に従い、続いて、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(１０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン)で精製して、６−(４−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ピペリジン−１−イル)−２−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ)−１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル]ピリミジン−４−アミン(製造例１０ｂ)および２−メトキシピリジン−３−アミンから、白色固体として得た(５９％)。
1H-NMR δ (CDCl3): 0.09 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 1.52 (d, 3H), 1.67-1.84 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.96-4.14 (m, 2H), 4.90 (m, 1H), 5.01 (s, 1H), 5.16 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.82 (dd, 1H), 7.34 (dd, 2H), 7.70 (dd, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.40 (s, 1H)
ｄ) ３−[(４−(４−{[Ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ピペリジン−１−イル)−６−{[(１Ｓ)−１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル]アミノ}ピリミジン−２−イル)アミノ]ピリジン−２(１Ｈ)−オン
トリメチルシリルクロライド(０.２８５mL、２.２５mmol)およびヨウ化ナトリウム(３３７mg、２.２５mmol)を、撹拌中の６−(４−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ピペリジン−１−イル)−Ｎ４−[(１Ｓ)−１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル]−Ｎ２−(２−メトキシピリジン−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(製造例１０ｃ、４１５mg、０.７５mmol)のアセトニトリル(５mL)溶液に添加し、反応混合物を８０℃で４.５時間加熱した。環境温度に冷却後、水を添加し、混合物を酢酸エチル(×３)で抽出した。ｐＨを２Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液で約６に調節し、水相を酢酸エチル(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を水および塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させて、表題化合物(０.５２ｇ、１００％)を褐色油状物として得たを得て、それをさらに精製することなく次合成工程で使用した。
LRMS (m/z): 539 (M+1)+
製造例１１
(Ｓ)−５−フルオロ−Ｎ４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル)−Ｎ２−(２−メトキシピリジン−３−イル)−６−モルホリノピリミジン−２,４−ジアミン
ａ) ４−(２,６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル)モルホリン
モルホリン(１.５mL、１７.０５mmol)のエタノール(２５mL)溶液を、冷却した(−２０℃)２,４,６−トリクロロ−５−フルオロピリミジン(３.００ｇ、１４.９３mmol)のエタノール(１５０mL)溶液に添加し、得られた混合物を−２０℃で３０分間および環境温度で３時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣を水および塩化メチレンに分配した。有機層を分離し、乾燥し、溶媒を減圧下蒸発させた。得られた白色固体をエタノールで摩砕し、濾過し、乾燥して、表題化合物(２.０ｇ、５３％)を得た。
LRMS (m/z): 252/254 (M+1)+
1H-NMR δ (CDCl3): 3.77-3.80 (m, 4H), 3.82-3.85 (m, 4H)
ｂ) (Ｓ)−２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル)−６−モルホリノピリミジン−４−アミン
４−(２,６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル)モルホリン(製造例１１ａ、１.１８ｇ、４.６８mmol)、(Ｓ)−１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エタナミン塩酸塩(ＷＯ２００６／１２３１１３に記載のとおり製造、１.００ｇ、４.６９mmol)およびＮ,Ｎ'−ジイソプロピルエチルアミン(３.２７mL、１８.７７mmol)のｎ−ブタノール(２０mL)中の混合物を、１３０℃で２日間加熱した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０〜５％酢酸エチルのヘキサン溶液〜５：９４：１ 酢酸エチル／ヘキサン／トリエチルアミン)で精製して、表題化合物(０.７００ｇ、４２％)を一つの主位置異性体として得た。両位置異性体の化学構造をＮＭＲ測定(ｇＨＳＱＣＡＤおよびｇＨＭＢＣＡＤ)で確認した。
LRMS (m/z): 356/358 (M+1)+
1H-NMR δ (CDCl3): 1.54 (3H, dd), 3.60-3.75 (8H, m), 5.17-5.37 (1H, m), 6.07 (1H, br d), 7.24-7.32 (1H, m), 7.36-7.42 (1H, m), 8.42 (1H, t)
ｃ) (Ｓ)−５−フルオロ−Ｎ４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル)−Ｎ２−(２−メトキシピリジン−３−イル)−６−モルホリノピリミジン−２,４−ジアミン
製造例１ｂに記載の方法に従い、続いて粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜２０％メタノールのジクロロメタン溶液)で精製して、(Ｓ)−２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル)−６−モルホリノピリミジン−４−アミン(製造例１１ｂ)および２−メトキシピリジン−３−アミンから得た(６９％)。
LRMS (m/z): 444 (M+1)+
1H-NMR δ (CDCl3): 1.58 (3H, s), 3.63 (4H, m) 3.77 (4H, m), 4.02 (3H, s), 5.30 (1H, m), 5.65 (1H, br d) 6.83 (1H, dd), 7.10 (1H, s), 7.33 (2H, m), 7.68 (1H, dd), 8.42 (1H, dd)
製造例１２
Ｎ−[(１Ｓ)−１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル]−Ｎ'−(２−メトキシピリジン−３−イル)ピラジン−２,６−ジアミン
ａ) ６−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ)−１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル]ピラジン−２−アミン
Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピルエチルアミン(２.５０mL、１４.３５mmol)を、２,６−ジクロロピラジン(５２５mg、３.５２mmol)および(Ｓ)−１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エタナミン塩酸塩(ＷＯ２００６／１２３１１３に記載のとおり製造、７５０mg、３.５２mmol)の１−メチルピロリジン−２−オン(４mL)に滴下し、得られた混合物を撹拌し、６時間、１８０℃でマイクロ波オーブン中で加熱した。環境温度に冷却後、溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(７：３ ヘキサン／酢酸エチル)で精製して、表題化合物(５２０ｇ、５７％)を褐色油状物として得た。
LRMS (m/z): 253 (M+1)+
1H-NMR δ (CDCl3): 1.54 (d, 3H), 5.14 (m, 1H), 5.97 (d, 1H), 7.29-7.42 (m, 2H), 7.78 (d, 2H), 8.42 (d, 1H)
ｂ) Ｎ−[(１Ｓ)−１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル]−Ｎ'−(２−メトキシピリジン−３−イル)ピラジン−２,６−ジアミン
製造例１ｂに記載の方法に従い、続いて、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(９５：５ クロロホルム／メタノール)で精製して、６−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ)−１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル]ピラジン−２−アミン(製造例１２ａ)および２−メトキシピリジン−３−アミンから、黄色固体として得た(６４％)。
LRMS (m/z): 341 (M+1)+
1H-NMR δ (CDCl3): 1.59 (d, 3H), 4.03 (s, 3H), 5.05 (m, 1H), 5.35 (d, 1H), 6.85 (m, 1H) 7.34 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.73 (m, 2H)
製造例１３
(Ｓ)−Ｎ２−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル)−Ｎ６−(２−メトキシピリジン−３−イル)ピリジン−２,６−ジアミン
ａ) (Ｓ)−６−クロロ−Ｎ−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル)ピリジン−２−アミン
(Ｓ)−１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エタナミン塩酸塩(ＷＯ２００６／１２３１１３に記載のとおり製造、０.２９１ｇ、１.３７mmol)を、２,６−ジクロロピリジン(０.２０３ｇ、１.３８mmol)のＮ,Ｎ'−ジイソプロピルエチルアミン(１.２mL、６.８９mmol)溶液に添加し、得られた混合物を撹拌し、２日間加熱還流した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(１２７mg、３６％)を黄色固体として得た。
LRMS (m/z): 252 (M+1)+
1H-NMR δ (CDCl3): 1.53 (d, 3H), 4.87-5.04 (m, 1H), 5.55 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.32-7.45 (m, 2H), 8.34-8.43 (m, 1H)
ｂ) (Ｓ)−Ｎ２−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル)−Ｎ６−(２−メトキシピリジン−３−イル)ピリジン−２,６−ジアミン
製造例１ｂに記載の方法に従い、続いて、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、(Ｓ)−６−クロロ−Ｎ−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル)ピリジン−２−アミン(製造例１３ａ)および２−メトキシピリジン−３−アミンから、橙色油状物として得た(９０％)。
LRMS (m/z): 340 (M+1)+
1H-NMR δ (CDCl3): 1.57 (d, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.93-5.06 (m, 1H), 5.06 (d, 1H), 5.84 (d, 1H), 6.01-6.13 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.83 (dd, 1H), 7.19-7.27 (m, 1H), 7.28-7.43 (m, 2H), 7.68 (dd, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.40-8.44 (m, 1H)
製造例１４
２−((１ｒ,４ｒ)−４−アミノシクロヘキシル)アセトニトリル
ａ) Ｔｅｒｔ−ブチル(１ｒ,４ｒ)−４−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシルカルバメート
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(３.０４ｇ、１３.９mmol)を、撹拌中の((１ｒ,４ｒ)−４−アミノシクロヘキシル)メタノール(１.５０ｇ、１１.６mmol)のテトラヒドロフラン(２０mL)溶液に添加した。一夜、環境温度で撹拌後、混合物を蒸発させ、酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をヘキサンで処理し、懸濁液を濾過して、表題化合物(２.１１ｇ、７９％)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 228 (M-H)+
1H NMR δ (DMSO-d6): 0.84-0.95 (m, 2H), 1.05-1.18 (m, 2H), 1.20-1.29 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.71-1.80 (m, 3H), 3.14 (m, 1H), 3.21 (t, 2H), 4.41 (t, 1H), 6.73 (d, 1H)
ｂ) ((１ｒ,４ｒ)−４−(Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル)メチル４−メチルベンゼン−スルホネート
４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロライド(２.２８ｇ、１１.９６mmol)のジクロロメタン溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル(１ｒ,４ｒ)−４−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシルカルバメート(製造例１４ａ、２.１１ｇ、９.２mmol)およびトリエチルアミン(１.５９mL、１１.４mmol)のジクロロメタン(５０mL)溶液に添加し、得られた混合物を一夜、環境温度で撹拌した。混合物を１Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ジエチルエーテル／ヘキサン)で精製して、表題化合物(２.９１ｇ、８３％)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 382 (M-H)+
1H NMR δ (CDCl3): 0.90-1.12 (m, 4H), 1.43 (s, 3H), 1.78 (dd, 2H), 1.99 (d, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.46 (t, 1H), 3.81 (d, 2H), 4.37 (m, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.77 (d, 2H)
ｃ) Ｔｅｒｔ−ブチル(１ｒ,４ｒ)−４−(シアノメチル)シクロヘキシルカルバメート
シアン化ナトリウム(０.３８ｇ、７.８mmol)を、((１ｒ,４ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル)メチル４−メチルベンゼン−スルホネート(製造例１４ｂ、１.００ｇ、２.６mmol)のジメチルスルホキシド(１０mL)溶液に添加し、混合物を撹拌し、５５℃に加熱した。２０時間撹拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(１００％ジクロロメタン〜９５：５ ジクロロメタン／メタノール)で精製して、表題化合物(０.４５０ｇ、７２％)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 239 (M+H)+
1H NMR δ (CDCl3): 1.06-1.25 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.65 (m, 1H), 1.90 (d, 2H), 2.06 (d, 2H), 2.25 (d, 2H), 3.39 (m, 1H), 4.38 (m, 1H)
ｄ) ２−((１ｒ,４ｒ)−４−アミノシクロヘキシル)アセトニトリル塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル(１ｒ,４ｒ)−４−(シアノメチル)シクロヘキシルカルバメート(製造例１４ｃ、０.３４８ｇ、１.４６mmol)および４Ｍ 塩化水素溶液の１,４−ジオキサン(３.６５mL)中の混合物を、一夜、環境温度で撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで処理した。得られた懸濁液を濾過して、表題化合物(０.２２６ｇ、８９％)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 139 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6): 1.14 (ddd, 2H), 1.37 (ddd, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.83 (d, 2H), 1.99 (d, 2H), 2.50 (d, 2H), 2.94 (m, 1H), 8.08 (br s, 2H)
製造例１５
２−((１ｒ、４ｒ)−４−(２−(２−メトキシピリジン−３−イル)アミノ)−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)シクロヘキシル)アセトニトリル
ａ) ２−((１ｒ、４ｒ)−４−(２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)シクロヘキシル)アセトニトリル
Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピルエチルアミン(０.７２mL、４.１３mmol)を、撹拌中の２,４−ジクロロ−５−メチルピリミジン(１８７mg、１.１５mmol)および２−((１ｒ,４ｒ)−４−アミノシクロヘキシル)アセトニトリル塩酸塩(製造例１４ｄ、２００mg、１.１５mmol)のＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド(１.５mL)溶液に滴下し、得られた混合物を撹拌し、３時間、９０℃で加熱した。環境温度に冷却後、水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(２：１ ヘキサン／酢酸エチル)で精製して、表題化合物(１４０ｇ、４６％)を固体として得た。
LRMS (m/z): 265 (M+1)+
1H-NMR δ (CDCl3): 1.15-1.40 (m, 4H), 1.72 (m, 1H), 1.97 (m, 5H), 2.19 (m, 2H), 2.31 (d, 2H), 4.05 (m, 1H), 4.46 (bd, 1H), 7.81 (s, 1H)
ｂ) ２−((１ｒ、４ｒ)−４−(２−(２−メトキシピリジン−３−イル)アミノ)−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)シクロヘキシル)アセトニトリル
製造例１ｂに記載の方法に従い、続いて、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル)で精製して、２−((１ｒ、４ｒ)−４−(２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル)アミノ)シクロヘキシル)アセトニトリル(製造例１５ａ)および２−メトキシピリジン−３−アミンから、白色固体として得た(４８％)。
LRMS (m/z): 353 (M+1)+
1H-NMR δ (CDCl3): 1.20-1.45 (m, 4H), 1.76 (m, 1H), 1.99 (m, 5H), 2.27 (d, 2H), 2.35 (d, 2H), 4.03 (m, 4H), 4.34 (bd, 1H), 6.87 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.70 (dd, 1H)
製造例１６
((１ｒ,４ｒ)−４−(１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル)シクロヘキシル)メタンスルホニルクロライド
ａ) (１ｒ,４ｒ)−エチル４−アミノシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩
濃塩酸水溶液(７mL)を、(１ｒ,４ｒ)−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸(６.３２ｇ、３５.２mmol)のエタノール(１００mL)懸濁液に添加し、混合物を撹拌し、６０℃に加熱した。２０時間後、混合物を真空で蒸発させ、残渣をさらにエタノールおよび続いてトルエンと共蒸発させて、表題化合物(７.２０ｇ、９９％)を白色固体として得た。
1H NMR δ (DMSO-d6): 1.17 (t, 3H), 1.26-1.46 (m, 4H), 1.87-1.98 (m, 4H), 2.23 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 4.04 (q, 2H), 8.06 (br s, 3H)
ｂ) ((１ｒ,４ｒ)−４−アミノシクロヘキシル)メタノール
(１ｒ,４ｒ)−エチル４−アミノシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩(製造例１６ａ、７.２０ｇ、３４.７mmol)のテトラヒドロフラン(２００mL)懸濁液を、冷却した(氷浴)、撹拌中のテトラヒドロフラン中リチウムアルミニウムハイドライドの１Ｍ溶液(６９mL、６９.０mmol)に添加した。１時間後、氷浴を除き、混合物を環境温度で１時間撹拌し、一夜静置した。撹拌した混合物を氷浴で冷却し、水(６.９mL)、１５％水酸化ナトリウム水溶液(２１mL)および水(２１mL)を、連続的に相当な注意を払いながら滴下した。さらに３０分間、環境温度で撹拌後、混合物をセライト(登録商標)プラグで濾過し、フィルターケーキをテトラヒドロフランで洗浄した。合わせた濾液および洗液を蒸発させて、表題化合物(４.５０ｇ、１００％)を白色固体として得た。
1H NMR δ (DMSO-d6): 0.78-1.01 (m, 4H), 1.23 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 4H), 2.41 (m, 1H), 3.18 (d, 2H), 4.36 (br s, 1H)
ｃ) ２−((１ｒ,４ｒ)−４−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)イソインドリン−１,３−ジオン
トリエチルアミン(４.４６mL、３２.０mmol)を、((１ｒ,４ｒ)−４−アミノシクロヘキシル)メタノール(製造例１６ｂ、１.００ｇ、７.７４mmol)およびイソベンゾフラン−１,３−ジオン(１.１５ｇ、７.７６mmol)のトルエン(５０mL)懸濁液に添加し、混合物を撹拌し、５０℃に加熱した。２０時間後、混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、２Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液、水、塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、表題化合物(１.６８ｇ、８４％)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 260 (M+1)+
1H NMR δ (CDCl3): 1.15 (dq, 1H), 1.31 (t, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.30 (dq, 1H), 3.52 (t, 2H), 4.13 (tt, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.82 (m, 2H)
ｄ) ((１ｒ,４ｒ)−４−(１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル)シクロヘキシル)メチルメタンスルホナート
メタンスルホニルクロライド(０.３１mL、４.０１mmol)を、撹拌中の、冷却した(氷浴)２−((１ｒ,４ｒ)−４−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)イソインドリン−１,３−ジオン(製造例１６ｃ、１.００ｇ、３.８６mmol)およびトリエチルアミン(０.５９mL、４.２３mmol)のジクロロメタン(２０mL)溶液に添加した。２０時間後、混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、表題化合物(１.２５ｇ、９６％)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 338 (M+1)+
1H NMR δ (CDCl3): 1.24 (m, 2H), 1.80-2.02 (m, 5H), 2.32 (dq, 2H), 3.04 (s, 3H), 4.08-4.18 (m, 3H), 7.71 (m, 2H), 7.83 (m, 2H)
ｅ) Ｓ−((１ｒ,４ｒ)−４−(１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル)シクロヘキシル)メチルエタンチオエート
((１ｒ,４ｒ)−４−(１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル)シクロヘキシル)メチルメタンスルホナート(製造例１６ｄ、１.２５ｇ、３.７０mmol)およびカリウムチオアセテート(１.２７ｇ、１１.１mmol)のＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド(１５mL)の混合物を撹拌し、５０℃で加熱した。４時間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、表題化合物(１.１３ｇ、９６％)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 318 (M+1)+
1H NMR δ (CDCl3): 1.15 (dq, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.27 (dq, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.85 (d, 2H), 4.11 (tt, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.81 (m, 2H)
ｆ) ((１ｒ,４ｒ)−４−(１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル)シクロヘキシル)メタンスルホン酸
３０％過酸化水素水溶液(０.８８mL、８.６mmol)を、７分間かけて、撹拌中のＳ−((１ｒ,４ｒ)−４−(１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル)シクロヘキシル)メチルエタンチオエート(製造例１６ｅ、０.５０ｇ、１.６mmol)のギ酸(４mL)懸濁液に滴下した。極めて発熱反応の結果溶液が形成され、これはその後急速に固体として沈殿した。１時間後、混合物を真空で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、固体を得て、それを濾過し、乾燥して、表題化合物(０.４６ｇ、９０％)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 322 (M-1)+
1H NMR δ (DMSO-d6): 1.03 (m, 2H), 1.68 (m, 3H), 2.08 (m, 4H), 2.38 (d, 2H), 3.94 (m, 1H), 7.80-7.86 (m, 4H)
ｇ) ((１ｒ,４ｒ)−４−(１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル)シクロヘキシル)メタンスルホニルクロライド
塩化チオニル(０.２７mL、３.６３mmol)を、((１ｒ,４ｒ)−４−(１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル)シクロヘキシル)メタンスルホン酸(製造例１６ｆ、０.３３３ｇ、１.０３mmol)のジクロロメタン(５mL)およびＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド(０.１mL)中の混合物に添加し、混合物を撹拌し、シュレンク管中で４０℃に加熱した。４時間後、混合物を冷却し、蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、表題化合物(０.２９４ｇ、８４％)を白色固体として得た。
1H NMR δ (DMSO-d6): 1.04 (m, 2H), 1.68 (m, 3H), 2.08 (m, 4H), 2.41 (d, 2H), 3.94 (m, 1H), 7.79-7.86 (m, 4H)
ｈ) ((１ｒ,４ｒ)−４−(１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル)シクロヘキシル)メタンスルホニルクロライド(別製造法)
２Ｍ 塩酸水溶液(３.３mL)を、冷却した(氷浴)、撹拌中のＳ−((１ｒ,４ｒ)−４−(１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル)シクロヘキシル)メチルエタンチオエート(製造例１６ｅ、２.０５ｇ、６.５mmol)のアセトニトリル(１８mL)懸濁液に添加した。Ｎ−クロロスクシンイミド(３.４５ｇ、２５.８mmol)を上記混合物に少量ずつ添加し、その後氷浴を除いた。発熱反応が起こり、氷−水浴で定期的に冷却することにより温度を＜２０℃に維持した。均質溶液が形成され、続いて白色固体が沈殿した。２０分間後、濃混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、表題化合物(２.５３ｇ、約８５％１Ｈ ＮＭＲによる)を白色固体として得て、そのままで次反応に使用するのに十分ｎ純粋であった。
製造例１７
１−(((１ｒ,４ｒ)−４−アミノシクロヘキシル)メチルスルホニル)ピペリジン−３−オール
ａ) ２−((１ｒ,４ｒ)−４−((３−ヒドロキシピペリジン−１−イルスルホニル)メチル)シクロヘキシル)イソインドリン−１,３−ジオン
ピペリジン−３−オール(０.８９ｇ、８.８０mmol)を、撹拌中の((１ｒ,４ｒ)−４−(１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル)シクロヘキシル)メタンスルホニルクロライド(製造例１６ｇ、１.００ｇ、２.４９mmol)のジクロロメタン(２０mL)溶液に添加した。１時間後、混合物を真空で濃縮し、得られた残渣を水および酢酸エチルで分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、表題化合物(０.９８ｇ、９７％)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 407 (M+1)+
1H NMR δ (CDCl3): 1.24 (dq, 2H), 1.55-1.69 (m, 3H), 1.75-1-95 (m, 4H), 2.08-2.20 (m, 2H), 2.35 (dq, 2H), 2.83 (m, 2H), 3.07 (dd, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.89 (m, 1H), 4.12 (tt, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.83 (m, 2H)
ｂ) １−(((１ｒ,４ｒ)−４−アミノシクロヘキシル)メチルスルホニル)ピペリジン−３−オール塩酸塩
ヒドラジン(０.４４mL、９.０mmol)を、撹拌中の２−((１ｒ,４ｒ)−４−((３−ヒドロキシピペリジン−１−イルスルホニル)メチル)シクロヘキシル)イソインドリン−１,３−ジオン(製造例１７ａ、０.９８ｇ、２.４mmol)のエタノール(４５mL)懸濁液に添加し、混合物を６０℃に加熱した。６時間後、混合物を冷却し、蒸発させた。固形残渣を２Ｍ 塩酸水溶液(２０mL)で処理し、濾過した。濾液を凍結乾燥して、表題化合物(０.７４ｇ、９８％)を灰白色固体として得た。
LRMS (m/z): 277 (M+1)+
1H NMR δ (DMSO-d6): 1.06-1.45 (m, 6H), 1.65-2.00 (m, 6H), 2.57 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 8.02 (br s, 3H)(残りの２個のプロトンは残存溶媒ピーク下に遮蔽された)
製造例１８
１−(((１ｒ,４ｒ)−４−(２−(２−メトキシピリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−４−イルアミノ)シクロヘキシル)メチルスルホニル)ピペリジン−３−オール
ａ) １−(((１ｒ,４ｒ)−４−(２−クロロピリミジン−４−イルアミノ)シクロヘキシル)メチルスルホニル)ピペリジン−３−オール
,Ｎ'−ジイソプロピルエチルアミン(０.５１mL、２.９５mmol)および２,４−ジクロロピリミジン(０.２００ｇ、１.３４mmol)を、１−(((１ｒ,４ｒ)−４−アミノシクロヘキシル)メチルスルホニル)ピペリジン−３−オール塩酸塩(製造例１７ｂ、０.４０８ｇ、１.４８mmol)のＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド(５mL)懸濁液に、キンブルバイアル中で添加した。バイアルを密閉し、懸濁液を振盪し、９０℃で一夜加熱した。環境温度に冷却後、反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜５％メタノールの塩化メチレン溶液)で精製して、表題化合物(０.１１８ｇ、２１％)を油状物として得た。
1H NMR δ (CDCl3): 1.30 (m, 4H) 1.61 (m, 2H) 1.80-2.20 (m, 8H), 2.81 (m, 2H), 3.02 (dd, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.91 (m, 1H), 5.02 (s, 1H), 6.21 (d, 1H), 8.04 (m, 1H)
ｂ) １−(((１ｒ,４ｒ)−４−(２−(２−メトキシピリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−４−イルアミノ)シクロヘキシル)メチルスルホニル)ピペリジン−３−オール
製造例１ｂに記載の方法に従い、続いて、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜５％メタノールの塩化メチレン溶液)で精製して、１−(((１ｒ,４ｒ)−４−(２−クロロピリミジン−４−イルアミノ)シクロヘキシル)メチルスルホニル)ピペリジン−３−オール(製造例１８ａ)および２−メトキシピリジン−３−アミンから、固体として得た(５６％)。
1H NMR δ (CDCl3): 1.24-1.30 (m, 4H), 1.55-1.62 (m, 2H), 1.84-2.25 (m, 8H), 2.82 (m, 2H), 3.03 (dd, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.51 (dd, 1H), 3.88 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.73 (s, 1H), 5.84 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.70 (d, 1H)
製造例１９
(Ｒ)−３−(４−(ピペリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
ａ) (Ｒ)−Ｔｅｒｔ−ブチル３−(２−クロロピリミジン−４−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボキシレート
２,４−ジクロロピリミジン(２.０ｇ、１３.４mmol)、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート(２.７ｇ、１３.５mmol)およびＮ,Ｎ'−ジイソプロピルエチルアミン(２.３mL、１３.４mmol)のＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド(１５mL)溶液を撹拌し、一夜、９０℃で撹拌した。環境温度に冷却後、水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(２：１ ヘキサン／酢酸エチル)で精製して、表題化合物(２.８７ｇ、６８％)黄色油状物として得た。
LRMS (m/z): 313 (M+1)+
1H-NMR δ (CDCl3): 1.45 (s, 9H), 1.54-1.81 (m, 4H), 1.94 (br s, 1H), 3.05-3.59 (m, 3H), 3.72 (br s, 1H), 5.13-5.31 (m, 1H), 6.28 (br s, 1H), 8.04 (br s, 1H)
ｂ) (Ｒ)−Ｔｅｒｔ−ブチル３−(２−(２−メトキシピリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−４−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボキシレート
製造例１ｂに記載の実験法に従い、続いて、粗生成物を逆相クロマトグラフィー(Waters(登録商標)からのＣ−１８シリカ、溶離剤として水／アセトニトリル／メタノール[０.１％ｖ／ｖ ギ酸緩衝化]０％〜１００％)で精製して、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(２−クロロピリミジン−４−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボキシレート(製造例１９ａ)および２−メトキシピリジン−３−アミンから、白色固体として得た(４３％)。
LRMS (m/z): 401 (M+1)+
1H-NMR δ (CDCl3): 1.44 (s, 9H), 1.54-1.81 (m, 2H), 1.86-2.03 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 3.16-3.39 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.82 (d, 1H), 4.02 (s, 3H), 5.03 (m, 1H), 5.91 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.57 (d, 1H)
ｃ) (Ｒ)−３−(４−(ピペリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(２−(２−メトキシピリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−４−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボキシレート(製造例１９ｂ、３４０mg、０.８５mmol)の４８％臭化水素水溶液(２.９mL、２５.４６mmol)懸濁液を撹拌し、１００℃で４時間加熱した。環境温度に冷却後、形成した固体を濾過し、乾燥して、表題化合物の臭化水素酸塩(２４３mg、１００％)を灰白色固体として得た。
LRMS (m/z): 287 (M+1)+
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.58 (d, 1H), 1.75-1.97 (m, 2H), 2.07 (dd, 1H), 2.86-3.10 (m, 2H), 3.24 (d, 1H), 3.31-3.50 (m, 1H), 4.33 (dd, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.45 (t, 1H), 7.25 (br s, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.78-8.92 (m, 1H), 8.94-9.08 (m, 1H), 9.32 (d, 1H), 9.76 (s, 1H), 12.19 (br s, 1H)
製造例２０
(Ｒ)−３−(５−メチル−４−(ピペリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
ａ) (Ｒ)−Ｔｅｒｔ−ブチル３−(２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボキシレート
製造例１９ａに記載の方法に従い、２,４−ジクロロ−５−メチルピリミジンおよび(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートから、油状物として得た(１００％)。
LRMS (m/z): 327 (M+1)+
ｂ) (Ｒ)−Ｔｅｒｔ−ブチル３−(２−(２−メトキシピリジン−３−イルアミノ)−５−メチルピリミジン−４−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボキシレート
製造例１ｂに記載の方法に従い、続いて、粗生成物を逆相クロマトグラフィー(Waters(登録商標)からのＣ−１８シリカ、溶離剤として水／アセトニトリル／メタノール[０.１％ｖ／ｖ ギ酸緩衝化]０％〜１００％)で精製して、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボキシレート(製造例２０ａ)および２−メトキシピリジン−３−アミンから、固体として得た(３６％)。
LRMS (m/z): 415 (M+1)+
ｃ) (Ｒ)−３−(５−メチル−４−(ピペリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
製造例１９ｃに記載した方法に従い、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(２−(２−メトキシピリジン−３−イルアミノ)−５−メチルピリミジン−４−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボキシレート(製造例２０ｂ)から、臭化水素酸塩として得た(６３％)。
LRMS (m/z): 381 (M+1)+
製造例２１
２,４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン
５−フルオロピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(３.０ｇ、２３mmol)および五塩化リン(１４.４１ｇ、６９mmol)の撹拌中の混合物に、オキシ塩化リン(１２.６mL、１３０mmol)を添加した。反応混合物を撹拌し、５時間加熱還流し、環境温度に冷却し、一夜撹拌した。混合物を注意深く氷／水(６００mL)に注加し、１時間撹拌した。塩化ナトリウムを添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、表題化合物(８４％)を黄色固体として得た。
LRMS (m/z): 167 (M+1)+
1H-NMR δ (CDCl3): 8.49 (s, 1H)
製造例２２
(Ｒ)−３−(５−フルオロ−４−(ピペリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
ａ) (Ｒ)−Ｔｅｒｔ−ブチル３−(２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボキシレート
製造例１９ａに記載の方法に従い、２,４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン(製造例２１)および(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートｆから、油状物として得た(１００％)。
LRMS (m/z): 331 (M+1)+
ｂ) (Ｒ)−Ｔｅｒｔ−ブチル３−(５−フルオロ−２−(２−メトキシピリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−４−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボキシレート
製造例１ｂに記載の方法に従い、続いて、粗生成物を逆相クロマトグラフィー(Waters(登録商標)からのＣ−１８シリカ、溶離剤として水／アセトニトリル／メタノール[０.１％ｖ／ｖ ギ酸緩衝化]０％〜１００％)で精製して、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボキシレート(製造例２２ａ)および２−メトキシピリジン−３−アミンから固体として得た(３２％)。
LRMS (m/z): 419 (M+1)+
ｃ) (Ｒ)−３−(５−フルオロ−４−(ピペリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
製造例１９ｃに記載の方法に従い、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(５−フルオロ−２−(２−メトキシピリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−４−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボキシレート(製造例２２ｂ)から、臭化水素酸塩(９４％)として得た。
LRMS (m/z): 385 (M+1)+
製造例２３
(Ｒ)−５−クロロ−３−(５−メチル−４−(ピペリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
ａ) (Ｒ)−Ｔｅｒｔ−ブチル３−(２−(５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イルアミノ)−５−メチルピリミジン−４−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボキシレート
製造例１ｂに記載の方法に従い、続いて、粗生成物を逆相クロマトグラフィー(Waters(登録商標)からのＣ−１８シリカ、溶離剤として水／アセトニトリル／メタノール[０.１％ｖ／ｖ ギ酸緩衝化]０％〜１００％)で精製して、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボキシレート(製造例２０ａ)および５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−アミン(製造例６ｂ)から固体として得た(１４％)。
LRMS (m/z): 449 (M+1)+
ｂ) (Ｒ)−５−クロロ−３−(５−メチル−４−(ピペリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
製造例１９ｃに記載の方法に従い、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(２−(５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イルアミノ)−５−メチルピリミジン−４−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボキシレート(製造例２３ａ)から、臭化水素酸塩として得た(７３％)。
LRMS (m/z): 335 (M+1)+
製造例２４
(Ｒ)−３−(５−フルオロ−４−モルホリノ−６−(ピペリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
ａ) (Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(２−クロロ−５−フルオロ−６−モルホリノピリミジン−４−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボキシレート
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート(１.６０ｇ、７.９９mmol)を、４−(２,６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル)モルホリン(製造例１１ａ、１.０１ｇ、４.００mmol)のエタノール(４８mL)溶液に添加し、得られた混合物を撹拌し、３日間加熱還流した。環境温度に冷却後、溶媒を減圧下蒸発させ、残渣を水および塩化メチレンに分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(０.８１０ｇ、４７％)を白色泡状物として得た。
LRMS (m/z): 416 (M+1)+
1H-NMR δ (CDCl3): 1.44 (s, 9H), 1.62-1.70 (m, 2H), 1.85-1.90 (m, 1H), 3.40-3.41 (m, 3H), 3.63-3.66 (m, 4H), 3.74-3.77 (m, 4H), 4.08-4.13 (m, 2H), 4.86 (br s, 1H)
ｂ) (Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(５−フルオロ−２−(２−メトキシピリジン−３−イルアミノ)−６−モルホリノピリミジン−４−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボキシレート
製造例１ｂに記載の方法に従い、続いて、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(２−クロロ−５−フルオロ−６−モルホリノピリミジン−４−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボキシレート(製造例２４ａ)および２−メトキシピリジン−３−アミンから、白色泡状物として得た(８７％)。
LRMS (m/z): 504 (M+1)+
1H-NMR δ (CDCl3): 1.43 (s, 9H), 1.63-1.79 (m, 3H), 1.93-2.01 (m, 1H), 3.22-3.34 (m, 3H), 3.49-3.55 (m, 1H), 3.61-3.64 (m, 4H), 3.77-3.81 (m, 4H), 4.70 (br s, 1H), 6.86 (dd, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 8.57 (dd, 1H)
ｃ) (Ｒ)−３−(５−フルオロ−４−モルホリノ−６−(ピペリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(５−フルオロ−２−(２−メトキシピリジン−３−イルアミノ)−６−モルホリノピリミジン−４−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボキシレート(製造例２４ｂ、０.０９９ｇ、０.３０mmol)および１,４−ジオキサン中塩化水素の４Ｎ溶液(７０mL)の混合物を環境温度で３時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層を分離し、水相を酢酸エチル(×２)で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を減圧下蒸発させて、表題化合物(０.０８８ｇ、９３％)を黄色泡状物として得て、それをさらに精製することなく次合成工程で使用した。
LRMS (m/z): 390 (M+1)+
製造例２５
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(２−クロロ−５−メチル−６−モルホリノピリミジン−４−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボキシレートおよび(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(４−クロロ−５−メチル−６−モルホリノピリミジン−２−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボキシレート
ａ) ４−(２,６−ジクロロ−５−メチルピリミジン−４−イル)モルホリン
製造例１１ａに記載の方法に従い、続いて、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、２,４,６−トリクロロ−５−メチルピリミジンおよびモルホリンから、主異性体として得た(白色固体、４７％)。
LRMS (m/z): 249 (M+1)+
1H-NMR δ (CDCl3): 2.22 (s, 3H), 3.43-3.52 (m, 4H), 3.73-3.83 (m, 4H)
ｂ) (Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(２−クロロ−５−メチル−６−モルホリノピリミジン−４−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボキシレートおよび(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(４−クロロ−５−メチル−６−モルホリノピリミジン−２−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボキシレート
製造例２４ａに記載の方法に従い、続いてフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、４−(２,６−ジクロロ−５−メチルピリミジン−４−イル)モルホリン(製造例２５ａ)および(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートから得た。２個の位置異性体の化学構造を、ＮＭＲ ｎＯｅ試験に基づき、割り当てた。(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(２−クロロ−５−メチル−６−モルホリノピリミジン−４−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボキシレートは副異性体(２５％、橙色泡状物)として得られ、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(４−クロロ−５−メチル−６−モルホリノピリミジン−２−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボキシレートは主異性体(５９％、無色油状物)として得られた。
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(２−クロロ−５−メチル−６−モルホリノピリミジン−４−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボキシレート(副異性体)：
LRMS (m/z): 413 (M+1)+
1H-NMR δ (CDCl3): 1.43 (s, 9H), 1.59-1.71 (m, 4H), 1.89 (m, 3H), 3.21 (m, 4H), 3.30-3.64 (m, 4H), 3.78 (m, 4H), 4.16 (br s, 1H)
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(４−クロロ−５−メチル−６−モルホリノピリミジン−２−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボキシレート(主異性体)：
LRMS (m/z): 413 (M+1)+
1H-NMR δ (CDCl3): 1.41 (s, 9H), 1.55 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.10 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 3.33 (m, 4H), 3.86 (m, 4H), 4.89 (br s, 1H)
製造例２６
(Ｒ)−３−(５−メチル−４−モルホリノ−６−(ピペリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
ａ) (Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(２−(２−メトキシピリジン−３−イルアミノ)−５−メチル−６−モルホリノピリミジン−４−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボキシレート
製造例１ｂに記載の方法に従い、続いて、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(２−クロロ−５−メチル−６−モルホリノピリミジン−４−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボキシレート(製造例２５ｂ)および２−メトキシピリジン−３−アミンから、橙色泡状物として得た(７９％)。
LRMS (m/z): 500 (M+1)+
1H-NMR δ (CDCl3): 1.23-1.28 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.73 (m, 3H), 1.90 (s, 3H), 3.20 (t, 4H), 3.43 (m, 4H), 3.83 (t, 4H), 4.03 (s, 3H), 4.13 (br s, 1H), 6.87 (dd, 1H), 7.21 (br s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 8.73 (dd, 1H)
ｂ) (Ｒ)−３−(５−メチル−４−モルホリノ−６−(ピペリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
メタノールを、封管中で、撹拌中の(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(２−(２−メトキシピリジン−３−イルアミノ)−５−メチル−６−モルホリノピリミジン−４−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボキシレート(製造例２６ａ、０.２１２ｇ、０.４２mmol)および１,４−ジオキサン中塩化水素の４Ｎ溶液(４mL)の混合物に、環境温度で透明溶液が形成されるまで添加した。さらに３時間撹拌後、さらに１,４−ジオキサン中の４Ｎ 塩化水素溶液(３mL)を添加し、得られた混合物を撹拌し、４０℃で一夜加熱した。溶媒を減圧下除去し、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層を分離し、水相を酢酸エチル(×２)で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を減圧下蒸発させて、表題化合物(０.０８２ｇ、３７％)を橙色泡状物として得て、それをさらに精製することなく次合成工程で使用した。
LRMS (m/z): 386 (M+1)+
製造例２７
(Ｒ)−３−(５−メチル−６−モルホリノ−２−(ピペリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−４−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
ａ) (Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(４−(２−メトキシピリジン−３−イルアミノ)−５−メチル−６−モルホリノピリミジン−２−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボキシレート
製造例１ｂに記載の方法に従い、続いて、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(４−クロロ−５−メチル−６−モルホリノピリミジン−２−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボキシレート(製造例２５ｂ)および２−メトキシピリジン−３−アミンから、黄色油状物として得た(６０％)。
LRMS (m/z): 500 (M+1)+
1H-NMR δ (CDCl3): 1.40 (9H, br s), 1.52-1.80 (4H, m), 2.05 (3H, s), 3.22 (6H, s), 3.60 (2H, m), 3.78-3.95 (5H, m), 4.05 (3H, s), 4.70 (1H, br d), 6.88 (2H, m), 7.73 (1H, dd), 8.73 (1H, dd)
ｂ) (Ｒ)−３−(５−メチル−６−モルホリノ−２−(ピペリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−４−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(４−(２−メトキシピリジン−３−イルアミノ)−５−メチル−６−モルホリノピリミジン−２−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボキシレート(製造例２７ａ、０.５２３ｇ、１.０５mmol)および１,４−ジオキサン中塩化水素の４Ｎ溶液(１０mL)の混合物を、環境温度で３日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび水に分配した。固形炭酸カリウムを、水相が塩基性ｐＨになるまで添加し、水溶液を塩化メチレン(×３で抽出した)。合わせた有機抽出物を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を減圧下蒸発させて、表題化合物(０.１１０ｇ、２３％)を黄色固体として得て、それをさらに精製することなく次合成工程で使用した。
LRMS (m/z): 386 (M+1)+
1H-NMR δ (CDCl3): 1.50-1.83 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.57-2.75 (2H, m), 2.87-2.95 (2H, m), 3.17-3.30 (4H, m), 3.71 (1H, s), 3.75-3.84 (4H, m), 4.85 (1H, br d), 6.34 (1H, t), 6.91 (1H, dd), 8.64 (1H, dd)
製造例２８
(Ｒ)−５−クロロ−３−(５−メチル−６−モルホリノ−２−(ピペリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−４−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
ａ) (Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(４−(５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イルアミノ)−５−メチル−６−モルホリノピリミジン−２−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボキシレート
製造例１ｂに記載の方法に従い、続いて、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(４−クロロ−５−メチル−６−モルホリノピリミジン−２−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボキシレート(製造例２５ｂ)および５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−アミン(製造例６ｂ)から、黄色泡状物として得た(８３％)。
LRMS (m/z): 534/536 (M+1)+
1H-NMR δ (CDCl3): 1.39 (9H, br s), 1.60-1.80 (4H, m), 2.05 (3H, s), 3.20 (4H, s), 3.20-3.35 (2H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 3.80 (4H, m), 3.92 (1H, br s), 4.05 (3H, s), 6.85 (1H, s), 7.65 (1H, d), 8.88 (1H, br s)
ｂ) (Ｒ)−５−クロロ−３−(５−メチル−６−モルホリノ−２−(ピペリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−４−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
メタノールを、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(４−(５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イルアミノ)−５−メチル−６−モルホリノピリミジン−２−イルアミノ)ピペリジン−１−カルボキシレート(製造例２８ａ、０.３３２ｇ、０.６２mmol)および１,４−ジオキサン中塩化水素の４Ｎ溶液(６mL)の混合物に、環境温度で透明溶液が形成されるまで添加した。３日間後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層を分離し、水相を酢酸エチル(×２)で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を減圧下蒸発させて、表題化合物(０.１７５ｇ、６３％)を黄色固体として得て、それをさらに精製することなく次合成工程で使用した。
LRMS (m/z): 420/422 (M+1)+
1H-NMR δ (CDCl3): 1.57 (2H, m), 1.80 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.60-2.80 (2H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.17-3.33 (4H, m), 3.76-3.84 (4H, m), 3.90 (1H, m), 4.90 (1H, br d), 6.95 (1H, d), 7.68 (1H, s), 8.71 (1H, s)
実施例
実施例１
(Ｓ)−３−(４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
(Ｓ)−Ｎ４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル)−Ｎ２−(２−メトキシピリジン−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(製造例１ｂ、１１mg、０.０３mmol)の４８％臭化水素水溶液(２mL)懸濁液を撹拌し、１００℃に５時間加熱した。環境温度に冷却後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。２Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液で水相のｐＨを約８に調節し、ジクロロメタン(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を水および塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物(４mg、３８％)を固体として得た。
LRMS (m/z): 327 (M+1)+
1H-NMR δ (CDCl3): 1.57 (d, 3H), 5.19 (br s, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.91 (d, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.29-7.47 (m, 3H), 7.96 (d, 2H), 8.43 (d, 2H), 11.76 (br s, 1H)
実施例２
(Ｓ)−３−(４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチルアミノ)−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
トリメチルシリルクロライド(０.２０mL、１.５８mmol)およびヨウ化ナトリウム(２３５mg、１.５７mmol)を、撹拌中の(Ｓ)−Ｎ４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル)−Ｎ２−(２−メトキシピリジン−３−イル)−５−メチルピリミジン−２,４−ジアミン(製造例２ｂ、１８５mg、０.５２mmol)のアセトニトリル(５mL)溶液に添加し、混合物を撹拌し、８０℃で４５分間加熱した。環境温度に冷却後、混合物を濃縮し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で処理した。１０分間撹拌後、沈殿を濾過し、水で洗浄し、ジエチルエーテルおよび乾燥して、表題化合物(１７９mg、１００％)を固体として得た。
LRMS (m/z): 341 (M+1)+
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.63 (d, 3H), 2.14 (s, 3H), 5.22-5.47 (m, 1H), 6.17-6.31 (m, 1H), 7.06 (br s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.60 (br s, 1H), 11.98 (br s, 1H)
実施例３
３−[(５−クロロ−４−{[(１Ｓ)−１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル]アミノ}ピリミジン−２−イル)アミノ]ピリジン−２(１Ｈ)−オン
(Ｓ)−５−クロロ−Ｎ４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル)−Ｎ２−(２−メトキシピリジン−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(製造例３ｂ、０.１８４ｇ、０.４９mmol)および４８％臭化水素水溶液(１.６mL)の混合物を、１００℃に３時間加熱した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣を飽和炭酸カリウム水溶液で処理し、酢酸エチル(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を蒸発させて、表題化合物(０.１５４ｇ、９１％)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 361 (M+1)+
1H-NMR δ (CDCl3): 1.60 (d, 3H), 5.33-5.37 (m, 1H), 6.28-6.33 (m, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.31-7.45 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.46 (d, 1H), 11.07 (br s, 1H)
実施例４
３−[(４−{[(１Ｓ)−１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル]アミノ}−５−メトキシピリミジン−２−イル)アミノ]ピリジン−２(１Ｈ)−オン
実施例３に記載する方法に従い、(Ｓ)−Ｎ４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル)−５−メトキシ−Ｎ２−(２−メトキシピリジン−３−イル)−ピリミジン−２,４−ジアミン(製造例４ｂ)から、白色固体として得た(３３％)。
LRMS (m/z): 357 (M+1)+
1H-NMR δ (CDCl3): 1.58 (d, 3H), 3.85 (s, 3H), 5.42-5.26 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 6.29 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41-7.29 (m, 2H), 7.85 (br s, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 12.03 (s, 1H)
実施例５
３−[(４−{[(１Ｓ)−１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル]アミノ}−５−ヒドロキシピリミジン−２−イル)アミノ]ピリジン−２(１Ｈ)−オン
(Ｓ)−Ｎ４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル)−５−メトキシ−Ｎ２−(２−メトキシピリジン−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(製造例４ｂ、０.２００ｇ、０.５４mmol)および４８％臭化水素水溶液(１.８mL)の混合物を、撹拌し、１００℃に一夜加熱した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣を飽和炭酸カリウム水溶液で処理し、酢酸エチル(×３)で抽出した。濃塩化水素水溶液を水溶液に酸性ｐＨとなるまで添加し、形成した白色固体を濾過し、乾燥して、表題化合物(０.０４７ｇ、２５％)を得た。
LRMS (m/z): 343 (M+1)+
1H-NMR δ (CD3OD): 1.68 (d, 3H), 5.37-5.44 (m, 1H), 6.34-6.49 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.43-7.67 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 8.48 (d, 1H)
実施例６
(Ｓ)−４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチルアミノ)−２−(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例２の方法に従い、(Ｓ)−４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチルアミノ)−２−(２−メトキシピリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−５−カルボキサミド(製造例５ｄ)から、白色固体として得た(６０％)。
LRMS (m/z): 370 (M+1)+
実施例７
(Ｓ)−５−クロロ−３−(４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチルアミノ)−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
実施例２に記載の方法に従い、(Ｓ)−Ｎ２−(５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル)−Ｎ４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル)−５−メチルピリミジン−２,４−ジアミン(製造例７)から、帯褐色固体として得た(９８％)。
LRMS (m/z): 375 (M+1)+
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.70 (d, 3H), 2.17 (s, 3H), 5.47 (t, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.59 (dd, 2H), 7.78 (td, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.67-8.81 (m, 1H), 9.48 (br s, 1H)
実施例８
３−[(４−{[(１Ｓ)−１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル]アミノ}−５−メチルピリミジン−２−イル)アミノ]−５−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
実施例３に記載の方法に従い、続いて、粗生成物を逆相クロマトグラフィー(Waters(登録商標)からのＣ−１８シリカ、溶離剤として水／アセトニトリル／メタノール[０.１％ｖ／ｖ ギ酸緩衝化]０％〜１００％)で精製して、(Ｓ)−Ｎ４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル)−Ｎ２−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ピリジン−３−イル)−５−メチルピリミジン−２,４−ジアミン(製造例９ｂ)から、白色固体として得た(７％)。
LRMS (m/z): 407 (M+1)+
1H-NMR δ (CD3OD): 1.63 (d, 3H), 2.10 (s, 3H), 4.63 (s, 1H), 5.47-5.67 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.44-7.54 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.66 (d, 1H)
実施例９
３−{[４−{[(１Ｓ)−１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル]アミノ}−６−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)ピリミジン−２−イル]アミノ}ピリジン−２(１Ｈ)−オン
テトラブチルアンモニウムフルオライド(テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、４.８２mL、４.８２mmol)を、３−[(４−(４−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ピペリジン−１−イル)−６−{[(１Ｓ)−１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル]アミノ}ピリミジン−２−イル)アミノ]ピリジン−２(１Ｈ)−オン(製造例１０ｄ、５２０mg、０.９６mmol)のテトラヒドロフラン(５mL)懸濁液に添加し、混合物を撹拌し、７０℃で４時間加熱した。環境温度に冷却後、混合物を水および酢酸エチルで分配した。水層を酢酸エチル(×３)で洗浄し、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を減圧下除去した。残渣をジエチルエーテルで処理し、形成した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、逆相クロマトグラフィー(Waters(登録商標)からのＣ−１８シリカ、溶離剤として水／アセトニトリル／メタノール[０.１％ｖ／ｖ ギ酸緩衝化]０％〜１００％)で精製して、表題化合物(１９mg、５％)を黄色固体として得た。
LRMS (m/z): 426 (M+1)+
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.15-1.36 (m, 2H), 1.46 (d, 3H), 1.66 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 4.99 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 6.17 (t, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.54-7.62 (m, 2H), 7.96 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H)
実施例１０
３−[(５−フルオロ−４−{[(１Ｓ)−１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル]アミノ}−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル)アミノ]ピリジン−２(１Ｈ)−オン
トリメチルシリルクロライド(０.１４７mL、１.１６mmol)およびヨウ化ナトリウム(１７４mg、１.１６mmol)を、撹拌中の(Ｓ)−５−フルオロ−Ｎ４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル)−Ｎ２−(２−メトキシピリジン−３−イル)−６−モルホリノピリミジン−２,４−ジアミン(製造例１１ｃ、１７２mg、０.３９mmol)のアセトニトリル(３mL)溶液に添加し、混合物を撹拌し、８０℃で１時間加熱した。環境温度に冷却後、混合物を濃縮し、水で処理した。１０分間撹拌後、沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、０.０６５ｇの褐色固体を得た。濃水酸化ナトリウム水溶液を水相に塩基性ｐＨになるまで添加し、塩基性水溶液を塩化メチレン(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、溶媒を減圧下蒸発させて、さらなる量の固形物質(０.０９６ｇ)を得た。合わせた固体を塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸カリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、溶媒を減圧下蒸発させて、表題化合物(０.１３４ｇ、７７％)を褐色固体として得た。
LRMS (m/z): 430 (M+1)+
1H-NMR δ (CDCl3): 1.57 (3H, d), 3.64 (4H, m), 3.78 (4H, m), 5.29 (1H, m), 5.63 (1H, br d), 6.89 (1H, dd), 7.32-7.37 (2H, m), 7.76 (1H, s), 8.18 (1H, dd), 8.44 (1H, d), 11.39 (1H, br s)
実施例１１
３−[(６−{[(１Ｓ)−１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル]アミノ}ピラジン−２−イル)アミノ]ピリジン−２(１Ｈ)−オン
Ｎ−[(１Ｓ)−１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル]−Ｎ'−(２−メトキシピリジン−３−イル)ピラジン−２,６−ジアミン(製造例１２ｂ、１００mg、０.２９mmol)の４８％臭化水素水溶液(１mL)懸濁液を撹拌し、１００℃で３時間加熱した。環境温度に冷却後、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をアセトニトリルで処理し、形成した固体を濾過し、乾燥して、表題化合物の臭化水素酸塩(９８mg、６８％)を黄色固体として得た。
LRMS (m/z): 327 (M+1)+
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.52 (d, 3H), 5.04 (m, 1H), 6.13 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 11.92 (br s, 1H)
実施例１２
３−[(６−{[(１Ｓ)−１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル]アミノ}ピリジン−２−イル)アミノ]ピリジン−２(１Ｈ)−オン
実施例３に記載の方法に従い、(Ｓ)−Ｎ２−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル)−Ｎ６−(２−メトキシピリジン−３−イル)ピリジン−２,６−ジアミン(製造例１３ｂ)から、褐色泡状物として得た(９６％)。
LRMS (m/z): 326 (M+1)+
1H-NMR δ (CDCl3): 1.58 (d, 3H), 4.93-5.04 (m, 1H), 5.08 (d, 1H), 5.85 (d, 1H), 6.09 (d, 1H), 6.23-6.30 (m, 1H), 6.85 (dd, 1H), 7.27-7.42 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 11.17 (br s, 1H)
実施例１３
２−((１ｒ、４ｒ)−４−(５−メチル−２−(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−４−イルアミノ)シクロヘキシル)アセトニトリル
トリメチルシリルクロライド(９７μL、０.７７mmol)およびヨウ化ナトリウム(１１５mg、０.７７mmol)を、２−((１ｒ、４ｒ)−４−(２−(２−メトキシピリジン−３−イルアミノ)−５−メチルピリミジン−４−イルアミノ)シクロヘキシル)アセトニトリル(製造例１５ｂ、９０mg、０.２６mmol)のアセトニトリル(１５mL)溶液に添加し、混合物を撹拌し、８０℃で１時間加熱した。環境温度に冷却後、水を添加し、得られた懸濁液を環境温度で２０分間撹拌した。形成した固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥して、表題化合物(４５mg、５２％)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 339 (M+1)+
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.21 (dd, 4H), 1.50 (dd, 4H), 1.67 (m, 1H), 1.80 -2.20 (m, 5H), 3.93 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 9.45 (s, 1H), 12.15 (bd, 1H)
実施例１４
３−({４−[(ｔｒａｎｓ−４−{[(３−ヒドロキシピペリジン−１−イル)スルホニル]メチル}シクロヘキシル)アミノ]ピリミジン−２−イル}アミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
実施例２に記載の方法に従い、続いて、粗生成物を逆相クロマトグラフィー(Waters(登録商標)からのＣ−１８シリカ、溶離剤として水／アセトニトリル／メタノール[０.１％ｖ／ｖ ギ酸緩衝化]０％〜１００％)で精製して、１−(((１ｒ,４ｒ)−４−(２−(２−メトキシピリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−４−イルアミノ)シクロヘキシル)メチルスルホニル)ピペリジン−３−オール(製造例１８ｂ)から、固体として得た(４７％)。
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.21-1.50 (m, 6H), 1.70-2.10 (m, 8H), 2.45-3.50 (m, 6H), 3.73 (m, 1H), 5.01 (d, 1H), 5.97 (d, 1H), 6.23 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 8.36 (d, 1H)
実施例１５
(Ｒ)−３−オキソ−３−(３−(２−(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−４−イルアミノ)ピペリジン−１−イル)プロパンニトリル
トリエチルアミン(３３μL、０.２４mmol)および３−[(２,５−ジオキソピロリジン−１−イル)オキシ]−３−オキソプロパンニトリル(ＢＥ８７５０５４(Ａ１)に記載のとおり製造、５１mg、０.２８mmol)を、(Ｒ)−３−(４−(ピペリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(製造例１９ｃ、６７mg、０.２３mmol)のジクロロメタン(３mL)溶液に添加した。反応混合物を環境温度で２４時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発させ、残渣を逆相クロマトグラフィー(Waters(登録商標)からのＣ−１８シリカ、溶離剤として水／アセトニトリル／メタノール[０.１％ｖ／ｖ ギ酸緩衝化]０％〜１００％)で精製して、表題化合物(１１mg、１２％)を固体として得た。
LRMS (m/z): 354 (M+1)+
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.55 (d, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.13-2.34 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 3.48-3.80 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.05 (d, 1H), 4.27 (m, 1H), 6.03 (d, 1H), 6.07-6.17 (m, 1H), 6.17-6.30 (m, 1H), 6.93 (br s, 1H), 7.22-7.47 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.83-7.95 (m, 1H), 8.32 (br s, 1H), 11.84 (br s, 1H)
実施例１６
(Ｒ)−３−(３−(５−メチル−２−(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−４−イルアミノ)ピペリジン−１−イル)−３−オキソプロパンニトリル
実施例５に記載の方法に従い、(Ｒ)−３−(５−メチル−４−(ピペリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(製造例２０ｃ)から、固体として得た(１５％)。
LRMS (m/z): 368 (M+1)+
1H-NMR δ (CDCl3): 1.14-1.40 (m, 1H), 1.57-1.78 (m, 2H), 1.99 (br s, 3H), 2.59 (m, 2H), 3.10-3.33 (m, 1H), 3.42-3.69 (m, 2H), 3.76-4.35 (m, 2H), 4.55-5.01 (m, 1H), 6.11-6.41 (m, 1H), 6.75-7.01 (m, 1H), 7.70-7.92 (m, 1H), 8.08 (m, 2H), 8.30-8.53 (m, 1H), 11.18 (br s, 1H)
実施例１７
(Ｒ)−３−(３−(５−フルオロ−２−(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−４−イルアミノ)ピペリジン−１−イル)−３−オキソプロパンニトリル
実施例１５に記載の方法に従い、(Ｒ)−３−(５−フルオロ−４−(ピペリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(製造例２２ｃ)から、固体として得た(４５％)。
LRMS (m/z): 372 (M+1)+
1H-NMR δ (CDCl3): 1.59-1.98 (m, 2H), 3.17-3.33 (m, 1H), 3.33-3.42 (m, 1H), 3.46-3.63 (m, 2H), 3.90 (d, 1H), 4.04 (d, 1H), 4.13-4.22 (m, 1H), 4.27 (d, 1H), 4.91 (m, 1H), 6.31-6.47 (m, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.50 (d, 1H)
実施例１８
(Ｒ)−３−(４−(１−(４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピペリジン−３−イルアミノ)−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
(Ｒ)−３−(５−フルオロ−４−(ピペリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(製造例２２ｃ、５０mg、０.１６mmol)および３−ブロモ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール(J. Med. Chem. 2004, 47(19), 4645に記載のとおり製造、１２.２mg、０.０８mmol)の混合物を撹拌し、一夜、１５０℃で加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、メタノールで希釈した。ジエチルエーテルを添加し、形成した沈殿を濾過し。濾液を減圧下濃縮し、得られた半固体をジエチルエーテルに懸濁し、濾過して、表題化合物(１２mg、４０％)を黄色固体として得た。
LRMS (m/z): 372 (M+1)+
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.61 (m, 2H), 1.73-1.86 (m, 1H), 1.88-2.06 (m, 2H), 2.83 (m, 4H), 3.09 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 4.07 (br s, 3H), 4.30 (br s, 1H), 6.07 (t, 2H), 6.27 (t, 1H), 6.85-7.05 (m, 2H), 7.36-7.68 (m, 3H), 7.73-7.89 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 8.10-8.35 (m, 3H), 8.78 (br s, 1H), 11.87 (br s, 2H), 12.57 (br s, 1H), 13.05 (br s, 1H)
実施例１９
(Ｒ)−３−(３−(２−(５−クロロ−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ)−５−メチルピリミジン−４−イルアミノ)ピペリジン−１−イル)−３−オキソプロパンニトリル
実施例１５に記載の方法に従い、(Ｒ)−５−クロロ−３−(５−メチル−４−(ピペリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(製造例２３ｂ)から固体として得た(８％)。
LRMS (m/z): 402 (M+1)+
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.67 (t, 2H), 1.78-1.90 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.63-2.78 (m, 1H), 3.04 (dd, 1H), 3.68-3.85 (m, 1H), 3.95-4.20 (m, 2H), 4.32 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 12.21 (br s, 1H)
実施例２０
３−[(３Ｒ)−３−({５−フルオロ−６−モルホリン−４−イル−２−[(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)アミノ]ピリミジン−４−イル}アミノ)ピペリジン−１−イル]−３−オキソプロパンニトリル
実施例１５に記載の方法に従い、続いて、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％酢酸エチルのヘキサン溶液、次いで０〜２０％メタノールの酢酸エチル溶液)、(Ｒ)−３−(５−フルオロ−４−モルホリノ−６−(ピペリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(製造例２４ｃ)から、褐色固体として得た(３４％)。
LRMS (m/z): 457 (M+1)+
1H-NMR δ (CD3OD): 1.25-1.29 (m, 1H), 1.64-1.71 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 2.09-2.16 (m, 2H), 2.75-2.82 (m, 1H); 2.91-2.99 (m, 1H), 3.05-3.20 (m, 1H), 3.59-3.61 (m, 4H), 3.77 (m, 4H), 3.84-3.92 (m, 1H), 4.21 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 6.37-6.46 (m, 1H), 6.92-6.98 (m, 1H), 8.37-8.43 (m, 1H)
実施例２１
３−[(３Ｒ)−３−({５−メチル−６−モルホリン−４−イル−２−[(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)アミノ]ピリミジン−４−イル}アミノ)ピペリジン−１−イル]−３−オキソプロパンニトリルギ酸塩
実施例１５に記載の方法に従い、続いて、粗生成物を逆相クロマトグラフィー(Waters(登録商標)からのＣ−１８シリカ、溶離剤として水／アセトニトリル／メタノール[０.１％ｖ／ｖ ギ酸緩衝化]０％〜１００％)で精製して、(Ｒ)−３−(５−メチル−４−モルホリノ−６−(ピペリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−ピリジン−２(１Ｈ)−オン(製造例２６ｂ)から、黄色固体として得た(１７％)。
LRMS (m/z): 453 (M+1)+
1H-NMR δ (CDCl3): 1.60-1.68 (m, 1H), 1.74-1.81 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.97-2.06 (m, 1H), 3.13 (m, 1H) 3.18 (t, 4H), 3.42 (s, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.78 (t, 4H), 3.97 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.18 (d, 1H), 6.25-6.31 (m, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.39 (dd, 1H)
実施例２２
３−[(３Ｒ)−３−({５−メチル−４−モルホリン−４−イル−６−[(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)アミノ]ピリミジン−２−イル}アミノ)ピペリジン−１−イル]−３−オキソプロパンニトリル
実施例１５に記載の方法に従い、続いて、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜２０％メタノールのジクロロメタン溶液)で精製して、(Ｒ)−３−(５−メチル−６−モルホリノ−２−(ピペリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−４−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(製造例２７ｂ)から、固体として得た(７０％)。
LRMS (m/z): 453 (M+1)+
1H-NMR δ (CDCl3): 1.55-1.85 (4H, m), 2.11 (3H, s), 3.15-3.25 (4H, m), 3.35 (2H, d), 3.55 (2H, m), 3.80-3.95 (6H, m), 4.67 (1H, br d), 6.38 (1H, dt), 6.95 (1H, m), 7.73 (1H, s), 8.53 (1H, br dd), 10.88 (1H, br s)
実施例２３
３−[(３Ｒ)−３−({４−[(５−クロロ−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)アミノ]−５−メチル−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル}アミノ)ピペリジン−１−イル]−３−オキソプロパンニトリル
実施例１５に記載の方法に従い、(Ｒ)−５−クロロ−３−(５−メチル−６−モルホリノ−２−(ピペリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−４−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(製造例２８ｂ)から、白色固体として得た(５４％)。
LRMS (m/z): 487/489 (M+1)+
1H-NMR δ (DMSO-d6): 1.53 (2H, m), 1.77 (2H, m), 1.97 (3H, s), 2.42-2.54 (4H, m), 3.05-3.17 (4H, m), 3.60-3.77 (6H, m), 4.04 (1H, m), 6.75 (1H, br dd), 7.15 (1H, br dd), 7.75 (1H, s), 8.53 (1H, br s), 12.25 (1H, br s)
上記の方法に準じて、次の化合物を得た。
実施例２４
３−[(３Ｒ)−３−({５−クロロ−２−[(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)アミノ]ピリミジン−４−イル}アミノ)ピペリジン−１−イル]−３−オキソプロパンニトリル
実施例２５
３−[(４−{[(１Ｓ)−１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル]アミノ}ピリミジン−２−イル)メチル]ピリジン−２(１Ｈ)−オン
実施例２６
３−(５−{６−{[(１Ｓ)−１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル]アミノ}−２−[(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)アミノ]ピリミジン−４−イル}−１,３−チアゾール−２−イル)安息香酸
薬理学的活性
インビトロＪＡＫキナーゼアッセイ
化合物を、下記アッセイを使用して、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３を阻害する能力についてスクリーニングした。
バキュロウイルス発現系を使用して、ヒトＪＡＫ１(aa ８５０−１１５４)、ＪＡＫ２(aa ８２６−１１３２)、ＪＡＫ３(aa ７９５−１１２４)およびＴｙｋ２(aa ８７１−１１８７)の触媒ドメインをＮ末端ＧＳＴ融合タンパク質として発現させ、Carna Biosciencesから購入した。
酵素活性は、基質としてビオチニル化ペプチドであるポリ(ＧＴ)−ビオチン(CisBio)を使用してアッセイした。反応物中のペプチド濃度はＪＡＫ１について６０nM、ＪＡＫ２について２０nM、ＪＡＫ３について１４０nMおよびＴｙｋ２について５０nMであった。リン酸化の程度をＴＲ−ＦＲＥＴ(時間分解蛍光エネルギー伝達)。
化合物のＩＣ５０を、各キナーゼについて、８mM ＭＯＰＳ(ｐＨ７.０)、１０mM ＭｇＣｌ２、０.０５％β−メルカプトエタノール、０.４５mg／ml ＢＳＡ中酵素、ＡＴＰおよびペプチドを含む反応混合物で測定した。反応中のＡＴＰ濃度は、ＪＡＫ１について３μM、ＪＡＫ２について０.２μM、ＪＡＫ３について０.６μMおよびＴｙｋ２について１.８μMであった。酵素反応を３０分間、室温で行わせた。次いで、０.１１５μg／mLの抗ホスホＴｙｒ(ＰＴ６６)−クリプテート(CisBio)およびＳＡ−Ｂ比を一定にするための種々の濃度のSA-XL665(CisBio)を含む２０μLのクエンチ検出緩衝液(５０mM ＨＥＰＥＳ、０.５Ｍ ＫＦ、ＥＤＴＡ ０.２５Ｍ、０.１％(ｗ／ｖ)ＢＳＡ、ｐＨ７.５)で反応を停止させた。３時間インキュベートし、蛍光共鳴エネルギー移動を読むために設定したVictor 2V分光蛍光計(PerkinElmer)で読んだ。
上記の略語のいくつかは、次の意味を有する。
ＡＡ：アミノ酸
ＧＳＴ：グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ
ＭＯＰＳ：３−(Ｎ−モルホリノ)プロパンスルホン酸
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＡＴＰ：アデノシン三リン酸
ＥＤＴＡ：エチレンジアミンテトラ酢酸
ＨＥＰＥＳ：４−(２−ヒドロキシエチル)−１−ピペラジンエタンスルホン酸
SA-XL665：ストレプトアビジン(ストレプトマイセス・アビディニイから単離したビオチン結合四量体タンパク質)XL665
表１は、本明細書で記載した例示化合物のいくつかのＩＣ５０値を記載する。表１において、“Ａ”は０.１μM(１００nM)未満のＩＣ５０値を意味し、“Ｂ”は０.１μM(１００nM)〜１μM(１０００nM)の範囲のＩＣ５０値を表し、Ｃは１μM(１０００nM)を超えるＩＣ５０値を表す。
表１から、式(Ｉ)の化合物がＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３キナーゼ類の強力な阻害剤であることを見ることができる。好ましい本発明のピリジン−２(１Ｈ)−オン誘導体は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３キナーゼ類(上記のとおりに決定)阻害について、各ヤヌスキナーゼについて１μM(１０００nM)未満、好ましくは０.５μM(５００nM未満)、より好ましくは０.２μM(２００nM)未満のＩＣ５０値を有する。
本発明はまた、治療によるヒトまたは動物の処置に使用するための、ここに記載する本発明の化合物を提供する。医薬用途が意図される本発明の化合物は、結晶または非晶質品またはそれらの混合物として投与し得る。それらは、例えば、固形プラグ、粉末またはフィルムとして、例えば沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥により得られ得る。マイクロ波または高周波乾燥もこの目的に使用し得る。
組み合わせ
ここに定義したピリジン−２(１Ｈ)−オン誘導体はまた、ヤヌスキナーゼ類の阻害による改善に反応しやすい病態または疾患の処置において、他の活性化合物と組み合わせてもよい。
本発明の組み合わせは、骨髄増殖性障害(例えば真性多血症、本態性血小板血症または骨髄線維症)、白血病、リンパ系悪性腫瘍および固形腫瘍；骨髄および臓器移植片拒絶；免疫介在疾患および炎症性疾患(さらに具体的に病態または疾患はリウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、アトピー性皮膚炎および乾癬から選択される)の処置に有用であることが知られる１種以上のさらなる活性物質、例えば(ａ)ジヒドロフォレートレダクターゼ阻害剤、例えばメトトレキサートまたはCH-1504；(ｂ)ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ(ＤＨＯＤＨ)阻害剤、例えばレフルノミド、テリフルノミドまたは国際特許出願番号ＷＯ２００８／０７７６３９およびＷＯ２００９／０２１６９６に記載の化合物；(ｃ)免疫調節剤、例えば酢酸グラチラマー(コパキソン)、ラキニモドまたはイミキモド；(ｄ)ＤＮＡ合成および修復阻害剤、例えばミトキサントロンまたはクラドリビン；(ｅ)免疫抑制剤、例えばイムラン(アザチオプリン)またはピュリネソール(６−メルカプトプリンまたは６−ＭＰ)；(ｆ)抗アルファ４インテグリン抗体、例えばナタリズマブ(タイサブリ)；(ｇ)アルファ４インテグリンアンタゴニスト、例えばR-1295、TBC-4746、CDP-323、ELND-002、フィラテグラストまたはTMC-2003；(ｈ)コルチコイド類およびグルココルチコイド類、例えばプレドニゾンまたはメチルプレドニゾロン、フルチカゾン、モメタゾン、ブデソニド、シクレソニドまたはベータ−メタゾン；(ｉ)フマル酸エステル類、例えばBG-12；(ｊ)抗腫瘍壊死因子−アルファ(抗ＴＮＦ−アルファ)、例えばインフリキシマブ、アダリムマブまたはセルトリズマブペゴール；(ｋ)可溶性腫瘍壊死因子−アルファ(ＴＮＦ−アルファ)受容体、例えばエタネルセプト；(ｌ)抗ＣＤ２０(リンパ球タンパク質)モノクローナル抗体、例えばリツキシマブ、オクレリズマブオファツムマブまたはTRU-015；(ｍ)抗ＣＤ５２(リンパ球タンパク質)モノクローナル抗体、例えばアレムツズマブ；(ｎ)抗ＣＤ２５(リンパ球タンパク質)、例えばダクリズマブ；(ｏ)抗ＣＤ８８(リンパ球タンパク質)、例えばエクリズマブまたはパキセリズマブ；(ｐ)抗インターロイキン６受容体(ＩＬ−６Ｒ)、例えばトシリズマブ；(ｑ)抗インターロイキン１２受容体(ＩＬ−１２Ｒ)／インターロイキン２３受容体(ＩＬ−２３Ｒ)、例えばウステキヌマブ；(ｒ)カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンＡまたはタクロリムス；(ｓ)イノシン−一リン酸デヒドロゲナーゼ(ＩＭＰＤＨ)阻害剤、例えばミコフェノール酸モフェチル、リバビリン、ミゾルビンまたはミコフェノール酸；(ｔ)カンナビノイド受容体アゴニスト、例えばサティベックス；(ｕ)ケモカインＣＣＲ１アンタゴニスト、例えばMLN-3897またはPS-031291；(ｖ)ケモカインＣＣＲ２アンタゴニスト、例えばINCB-8696；(ｗ)壊死因子−カッパＢ(ＮＦ−カッパＢまたはＮＦＫＢ)活性化阻害剤、例えばスルファサラジン、イグラチモドまたはＭＬＮ−０４１５；(ｘ)アデノシンＡ２Ａアゴニスト、例えばＡTL-313、ATL-146e、CGS-21680、レガデノソンまたはUK-432,097；(ｙ)スフィンゴシン−１(Ｓ１Ｐ)ホスフェート受容体アゴニスト、例えばフィンゴリモド、BAF-312またはACT128800；(ｚ)スフィンゴシン−１(Ｓ１Ｐ)リアーゼ阻害剤、例えばLX2931；(aa)脾臓チロシンキナーゼ(Ｓｙｋ)阻害剤、例えばR-112；(bb)タンパク質キナーゼ阻害剤(ＰＫＣ)阻害剤、例えばNVP-AEB071；(cc)抗コリン剤、例えばチオトロピウムまたはアクリジニウム；(dd)ベータアドレナリンアゴニスト、例えばフォルモテロール、インダカテロールまたはアベジテロール(LAS100977)；(ee)二機能性ムスカリンアンタゴニスト−ベータ２アゴニスト活性(ＭＡＢＡｓ)を有する化合物化合物；(ff)ヒスタミン１(Ｈ１)受容体アンタゴニスト、例えばアゼラスチンまたはエバスチン；(gg)ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同分子(ＣＲＴＨ２)阻害剤、例えばOC-459、AZD-1981、ACT-129968、QAV-680；(hh)カルシポトリオール(ダイボネックス)のようなビタミンＤ誘導体；(ii)抗炎症剤、例えば非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤｓ)または選択的シクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)阻害剤、例えばアセクロフェナク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、アプリコキシブ、セレコキシブ、シミコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブナトリウム、ロフェコキシブ、selenocoxib−１またはバルデコキシブ；(jj)抗アレルギー剤；(kk)抗ウイルス剤；(ll)ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)III阻害剤；(mm)ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)IV阻害剤、例えばロフルミラストまたはGRC-4039；(nn)デュアルホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)III／IV阻害剤；(oo)キサンチン誘導体、例えばテオフィリンまたはテオブロミン；(pp)ｐ３８マイトージェン−活性タンパク質キナーゼ(ｐ３８ＭＡＰＫ)阻害剤、例えばARRY-797；(qq)マイトージェン−活性細胞外シグナル調節キナーゼキナーゼ(ＭＥＫ)阻害剤、例えばARRY-142886またはARRY-438162；(rr)ホスホイノシチド３−キナーゼ類(ＰＩ３Ｋｓ)阻害剤；(ss)インターフェロンベータ１ａを含むインターフェロン類、例えばBiogen Idecのアボネックス、CinnaGenのCinnoVexおよびEMD SeronoのRebifおよびインターフェロンベータ１ｂ、例えばScheringのベタフェロンおよびBerlexのベタセロン；および(tt)インターフェロンアルファ、例えばスミフェロンＭＰを含むことができる。
本発明のＪＡＫ阻害剤と組み合わせ得る適切なコルチコイド類およびグルココルチコイド類の具体例は、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾン、シペシル酸デキサメサゾン、ナフロコート(naflocort)、デフラザコート、酢酸ハロプレドン、ブデソニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ピバル酸クロコルトロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、パルミチン酸デキサメサゾン、チプレダン(tipredane)、アセポン酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート(prednicarbate)、二プロピオン酸アルクロメタゾン、ハロメタゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、リメキソロン、ファルネシル酸プレドニゾロン、シクレソニド、プロピオン酸ブチキソコート、RPR-106541、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、エタボン酸ロテプレドノール、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フルニソリド、プレドニゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、トリアムシノロン、ベタメタゾン１７−バレラート、ベタメタゾン、二プロピオン酸ベタメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウムおよびヒドロコルチゾンプロブテート(probutate)である。
本発明のＪＡＫ阻害剤と組み合わせ得る適切なＳｙｋキナーゼ阻害剤のは、フォスタマチニブ(Rigel製)、R-348(Rigel製)、R-343(Rigel製)、R-112(Rigel製)、ピシアタンノール、２−(２−アミノエチルアミノ)−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]ピリミジン−５−カルボキサミド、R-091(Rigel製)、６−[５−フルオロ−２−(３,４,５−トリメトキシフェニルアミノ)ピリミジン−４−イルアミノ]−２,２−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オンベンゼンスルホナート(R-406、Rigel製)、１−(２,４,６−トリヒドロキシフェニル)−２−(４−メトキシフェニル)エタン−１−オン、Ｎ−[４−[６−(シクロブチルアミノ)−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ]フェニル]−Ｎ−メチルアセトアミド(QAB-205、Novartis製)、２−[７−(３,４−ジメトキシフェニル)イミダゾ[１,２−ｃ]ピリミジン−５−イルアミノ]ピリジン−３−カルボキサミドジ塩酸塩(BAY-61-3606Bayer製)およびAVE-0950(Sanofi-Aventis製)である。
本発明のＪＡＫ阻害剤と組み合わせ得る適切なＭ３アンタゴニスト(抗コリン剤)の具体例は、チオトロピウム塩類、オキシトロピウム塩類、フルトロピウム塩類、イプラトロピウム塩類、グリコピロニウム塩類、トロスピウム塩類、ザミフェナシン、レバトロパン酸、エスパトロパート、ダロトロピウムブロマイド、CI-923、NPC-14695、BEA-2108、３−[２−ヒドロキシ−２,２−ビス(２−チエニル)アセトキシ]−１−(３−フェノキシプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン塩類(特にアクリジニウム塩類、より好ましくはアクリジニウムブロマイド)、１−(２−フェニルエチル)−３−(９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン塩類、２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−３−カルボン酸ｅｎｄｏ−８−メチル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イルエステル塩類(DAU-5884)、３−(４−ベンジルピペラジン−１−イル)−１−シクロブチル−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−オン(NPC-14695)、Ｎ−[１−(６−アミノピリジン−２−イルメチル)ピペリジン−４−イル]−２(Ｒ)−[３,３−ジフルオロ−１(Ｒ)−シクロペンチル]−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド(J-104135)、２(Ｒ)−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−[１−[４(Ｓ)−メチルヘキシル]ピペリジン−４−イル]−２−フェニルアセトアミド(J-106366)、２(Ｒ)−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−[１−(４−メチル−３−ペンテニル)−４−ピペリジル]−２−フェニルアセトアミド(J-104129)、１−[４−(２−アミノエチル)ピペリジン−１−イル]−２(Ｒ)−[３,３−ジフルオロシクロペント−１(Ｒ)−イル]−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタン−１−オン(Banyu-280634)、Ｎ−[Ｎ−[２−[Ｎ−[１−(シクロヘキシルメチル)ピペリジン−３(Ｒ)−イルメチル]カルバモイル]エチル]カルバモイルメチル]−３,３,３−トリフェニルプロピオンアミド(Banyu CPTP)、２(Ｒ)−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸４−(３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキシ−３−イル)−２−ブチニルエステル(Ranbaxy 364057)、３(Ｒ)−[４,４−ビス(４−フルオロフェニル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル]−１−メチル−１−[２−オキソ−２−(３−チエニル)エチル]ピロリジニウムアイオダイド、Ｎ−[１−(３−ヒドロキシベンジル)−１−メチルピペリジニウム−３(Ｓ)−イル]−Ｎ−[Ｎ−[４−(イソプロポキシカルボニル)フェニル]カルバモイル]−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート, UCB-101333、Merck's OrM3、７−ｅｎｄｏ−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニルアセトキシ)−９,９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ[３.３.１.０(２,４)]ノナン塩類、３(Ｒ)−[４,４−ビス(４−フルオロフェニル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル]−１−メチル−１−(２−フェニルエチル)ピロリジニウムアイオダイド、ｔｒａｎｓ−４−[２−[ヒドロキシ−２,２−(ジチエン−２−イル)アセトキシ]−１−メチル−１−(２−フェノキシエチル)ピペリジニウムブロマイド、Novartis(412682)製、７−(２,２−ジフェニルプロピオニルオキシ)−７,９,９−トリメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ[３.３.１.０＊２,４＊]ノナン塩類、７−ヒドロキシ−７,９,９−トリメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ[３.３.１.０＊２,４＊]ノナン９−メチル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸エステル塩類であり、これら全て場合によりそのラセミ体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマーおよびそれらの混合物の形態であり、場合によりその薬理学的に適合性の酸付加塩の形であってよい。塩類の中で、クロライド類、ブロマイド類、アイオダイド類およびメタンスルホネート類が好ましい。
本発明のＪＡＫ阻害剤と組み合わせ得る適切なベータアドレナリンアゴニスト(β２−アゴニスト)の具体例は、硫酸テルブタリン、フマル酸エフォルモテロール、フマル酸フォルモテロール、バンブテロール、イブテロール(ibuterol)、塩酸イソプレナリン、ドペキサミン、メタプロテレノール(metaprotenerol)、ツロブテロール、塩酸プロカテロール、塩酸シベナデット(sibenadet)、塩酸マブテロール、硫酸アルブテロール、硫酸サルブタモール、サルメファモール、キシナホ酸サルメテロール、塩酸カルモテロール、塩酸(Ｒ)−アルブテロール、塩酸レバルブテロール；塩酸レボサルブタモール；塩酸(−)−サルブタモール、フォルモテロール、酒石酸(Ｒ,Ｒ)−フォルモテロール；酒石酸アルフォルモテロール、スルフォンテロール(sulfonterol)、硫酸ベドラドリン、インダカテロール、塩酸トラチンテロール、塩酸ミルベテロール、オロダテロール、臭化水素酸フェノテロール、臭化水素酸リモテロール(rimoterol)、塩酸レプロテロール(riproterol)、ビランテロールブロキサテロール(broxaterol)、塩酸ピルブテロール、メシル酸ビトルテロール、塩酸クレンブテロール、AZD-3199、GSK-159802；GSK-597901、GSK-678007、GSK-961081；４−[２−[３−(１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル)−１,１−ジメチルプロピルアミノ]−１−ヒドロキシエチル]−２−(４−メトキシベンジルアミノ)フェノール、１−[２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−８−イル]−２−[３−(４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル)−２−メチル−２−プロピルアミノ]エタノール、１−[２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−８−イル]−２−[３−(４−ドメトキシフェニル)−２−メチル−２−プロピルアミノ]エタノール、１−[２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−８−イル]−２−[３−(４−ｎ−ブチルオキシフェニル)−２−メチル−２−プロピルアミノ]エタノール、KUL-1248、HOKU-81、SM-110444、RP-58802B、アベジテロール(LAS 100977)およびＰＣＴ特許出願番号ＷＯ２００７／１２４８９８、ＷＯ２００６／１２２７８８Ａ１、ＷＯ２００８／０４６５９８、ＷＯ２００８０９５７２０、ＷＯ２００９／０６８１７７およびＷＯ２０１０／０７２３５４に記載されている化合物である。
本発明のＪＡＫ阻害剤と組み合わせ得る適切なホスホジエステラーゼIV(ＰＤＥIV)阻害剤の具体例は、二マレイン酸ベナフェントリン、エタゾレート、デンブフィリン、ロリプラム、シパムフィリン(cipamfylline)、ザルダベリン(Zardaverine)、アロフィリン、フィラミナスト(filaminast)、チペルカスト、トフィミラスト(tofimilast)、ピクラミラスト、トラフェントリン、メソプラム(mesopram)、ドロタベリンヒドロクロライド、リリミラスト(Lirimilast)、ロフルミラスト、シロミラスト、オグレミラスト、アプレミラスト、テトミラスト、フィラミナスト(filaminast)、(Ｒ)−(＋)−４−[２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−２−フェニルエチル]ピリジン(CDP-840)、Ｎ−(３,５−ジクロロ−４−ピリジニル)−２−[１−(４−フルオロベンジル)−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル]−２−オキソアセトアミド(GSK-842470)、９−(２−フルオロベンジル)−Ｎ６−メチル−２−(トリフルオロメチル)アデニン(NCS-613)、Ｎ−(３,５−ジクロロ−４−ピリジニル)−８−メトキシキノリン−５−カルボキサミド(D-4418)、３−[３−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキシベンジル]−６−(エチルアミノ)−８−イソプロピル−３Ｈ−プリンヒドロクロライド(V-11294A)、６−[３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル]−４−(３−メトキシフェニルアミノ)−８−メチルキノリン−３−カルボキサミドヒドロクロライド(GSK-256066)、４−[６,７−ジエトキシ−２,３−ビス(ヒドロキシメチル)ナフタレン−１−イル]−１−(２−メトキシエチル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(T-440)、(−)−ｔｒａｎｓ−２−[３'−[３−(Ｎ−シクロプロピルカルバモイル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−１−イル]−３−フルオロビフェニル−４−イル]シクロプロパンカルボン酸、MK-0873、CDC-801、UK-500001、BLX-914、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−(３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサノール−オン、ｃｉｓ[４−シアノ−４−(３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサｎ−１−オール、５(Ｓ)−[３−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]−３(Ｓ)−(３−メチルベンジル)ピペリジン−２−オン(IPL-455903)、ONO-6126(Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557)およびＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０３／０９７６１３、ＷＯ２００４／０５８７２９、ＷＯ２００５／０４９５８１、ＷＯ２００５／１２３６９３、ＷＯ２００５／１２３６９２およびＷＯ２０１０／０６９５０４に請求された化合物である。
本発明のＪＡＫ阻害剤と組み合わせ得る適切なホスホイノシチド３−キナーゼ類(ＰＩ３Ｋｓ)阻害剤の例は、２−メチル−２−[４−[３−メチル−２−オキソ−８−(３−キノリニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]フェニル]プロパンニトリル(BEZ-235、Novartis製)、CAL-101(Calistoga Pharmaceuticals製)およびＮ−エチル−Ｎ'−[３−(３,４,５−トリメトキシフェニルアミノ)ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−６−イル]チオウレア(AEZS-126、Aeterna Zentaris製)である。
本発明の式(Ｉ)の化合物および組み合わせは、ＪＡＫ阻害剤の該使用は有益な効果を有することが期待される骨髄増殖性障害、白血病、リンパ系悪性腫瘍および固形腫瘍；骨髄および臓器移植片拒絶；免疫介在疾患および炎症性疾患、例えばリウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患(例えば潰瘍性大腸炎またはクローン病)、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、アトピー性皮膚炎および乾癬の処置に使用できる。
組み合わせ品中の複数化合物は、同じ医薬組成物で一緒にまたは同一または異なる経路による別々の、同時の、一緒のまたは逐次的投与を意図する別々の組成物で投与してよい。
全ての活性剤は、同時にまたは極めて近い時間に投与することが意図される。あるいは、１種または２種の活性剤を朝に、そして他をその日の遅くに投与してよい。または他のシナリオにおいて、１種または２種の活性剤を１日２回投与し、他を１日１回、１日２回投与の１回を行うとき同時にまたは別々に投与してよい。好ましくは少なくとも２種およびより好ましくは全ての活性剤を一緒に同時に投与する。好ましくは少なくとも２種およびより好ましくは全ての活性剤を混合物として投与する。
本発明はまた、ヤヌスキナーゼ類(ＪＡＫ)の阻害による改善に反応しやすい病態または疾患の処置に使用するための１種以上の他の治療剤と一体となった、本発明の化合物の組み合わせ品を提供し、ここで具体的に病態または疾患は骨髄増殖性障害、白血病、リンパ系悪性腫瘍および固形腫瘍；骨髄および臓器移植片拒絶；免疫介在疾患および炎症性疾患から選択され、さらに具体的に病態または疾患はリウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、アトピー性皮膚炎および乾癬から選択される。
本発明はまたこれらの疾患の処置用製剤または医薬の製造のための、１種以上の他の治療剤と一体となった、本発明の化合物の組み合わせの使用を提供する。
本発明はまた１種以上の他の治療剤と一体となった、本発明の化合物の組み合わせの治療有効量を投与することを含む、ヤヌスキナーゼ類(ＪＡＫ)の阻害による改善に反応しやすい病態または疾患の処置方法を提供し、ここで具体的に病態または疾患は骨髄増殖性障害、白血病、リンパ系悪性腫瘍および固形腫瘍；骨髄および臓器移植片拒絶；免疫介在疾患および炎症性疾患から選択され、さらに具体的に病態または疾患はリウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、アトピー性皮膚炎および乾癬から選択される。
本発明の組み合わせ中の活性化合物は、処置する障害の性質によって、あらゆる適切な経路で、例えば経口的に(シロップ剤、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、徐放性製剤、速溶性製剤等として)；局所的に(クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、経鼻スプレー剤またはエアロゾル剤等として)；注射により(皮下、皮内、筋肉内、静脈内等として)または吸入により(乾燥粉末剤、液剤、分散剤等として)投与し得る。
組み合わせ中の活性化合物、すなわち本発明のピリジン−２(１Ｈ)−オン誘導体および他の任意の活性化合物は一緒に同じ医薬組成物でまたは同一または異なる経路による別々の、同時の、一緒のまたは逐次的投与を意図された異なる組成物で投与し得る。
本発明の実施の一つは、本発明のピリジン−２(１Ｈ)−オン誘導体を、骨髄増殖性障害、白血病、リンパ系悪性腫瘍および固形腫瘍；骨髄および臓器移植片拒絶；免疫介在疾患および炎症性疾患の処置に有用である、より具体的にリウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、アトピー性皮膚炎および乾癬の処置に有用である他の活性化合物と組み合わせた同時の、一緒の、別々のまたは逐次使用のための指示書と共に含む、キット・オブ・パーツである。
本発明の他の実行は、本発明のピリジン−２(１Ｈ)−オン誘導体および骨髄増殖性障害、白血病、リンパ系悪性腫瘍および固形腫瘍；骨髄および臓器移植片拒絶；免疫介在疾患および炎症性疾患の処置に有用な、より具体的にリウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、アトピー性皮膚炎および乾癬の処置に有用な他の活性化合物を含む、包装物から成る。
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む。
ここで使用する用語医薬組成物は、１種以上のここに記載する化合物またはその生理学的に／薬学的に許容される塩類、溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、重水素化誘導体またはそのプロドラッグと、生理学的に／薬学的に許容される担体および添加物のような他の化学成分の混合物を言う。医薬組成物の目的は、化合物の生物への投与の促進である。
ここで使用する、生理学的に／薬学的に許容される希釈剤または担は、生物に対して顕著な刺激を起こさず、投与した化合物の生物学的活性および特性を無効にしない担体または希釈剤を言う。
本発明は、さらに本発明の化合物と薬学的に許容される希釈剤または担体を、上記のもののようなヤヌスキナーゼ類(ＪＡＫ)の阻害による改善に反応しやすい病態または疾患の処置に使用するための１種以上の他の治療剤と共に含む、医薬組成物を提供する。
本発明はまた、ヤヌスキナーゼ類(ＪＡＫ)の阻害による改善に反応しやすい病態または疾患の処置に使用するための本発明の医薬組成物を提供し、ここで具体的に病態または疾患は骨髄増殖性障害、白血病、リンパ系悪性腫瘍および固形腫瘍；骨髄および臓器移植片拒絶；免疫介在疾患および炎症性疾患から選択され、さらに具体的に病態または疾患はリウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、アトピー性皮膚炎および乾癬から選択される。本発明はまたこれらの疾患の処置用医薬の製造のための、本発明の医薬組成物の使用を提供する。
本発明はまた、本発明の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、ヤヌスキナーゼ類(ＪＡＫ)の阻害による改善に反応しやすい病態または疾患の処置方法を提供し、ここで具体的に病態または疾患は骨髄増殖性障害、白血病、リンパ系悪性腫瘍および固形腫瘍；骨髄および臓器移植片拒絶；免疫介在疾患および炎症性疾患から選択され、さらに具体的に病態または疾患はリウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、アトピー性皮膚炎および乾癬から選択される。
本発明はまた活性成分として、少なくとも式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、担体または希釈剤のような薬学的に許容される添加物と共に含む、医薬組成物も提供する。活性成分は、製剤の性質および適用前に希釈すべきか否かによって、組成物の０.００１〜９９重量％、好ましくは０.０１〜９０重量％を構成する。好ましくは組成物は経口、吸入、局所、経鼻、直腸、経皮または注射投与に適する形に成形する。
本発明の化合物の送達に適切な医薬組成物およびその製造方法は当業者には容易に明らかである。このような組成物およびその製造方法は、例えば、Remington: The ScienceおよびPractice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2001に見ることができる。
本発明の組成物を整形するために活性化合物またはそのような化合物の塩類と混合すべき薬学的に許容される添加物はそれ自体周知であり、使用する実際の添加物は組成物の意図する投与方法にとりわけ依存する。添加物の例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類および種々のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコール類を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物の製剤のためのさらに適切な担体は、Remington: The ScienceおよびPractice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2001に見ることができる。
ｉ) 経口投与
本発明の化合物は経口的に(経口投与；per os(ラテン語))で投与し得る。経口投与は嚥下を含み、それにより化合物は腸から吸収され、門脈循環(肝臓初回通過代謝)を介して肝臓に消化され、最後に消化(ＧＩ)管に入る。
経口投与用組成物は錠剤、遅延錠剤、舌下錠剤、カプセル剤、吸入エアロゾル剤、吸入溶液剤、乾燥粉末吸入剤または液体製剤、例えば混合物、溶液、エリキシル、シロップまたは懸濁液の形を取ってよく、全て、本発明の化合物を含み、このような製剤は当分野で周知の方法により製造し得る。活性成分はまた丸剤、舐剤またはペースト剤としても提供し得る。
組成物が錠剤の形であるとき、固形製剤の製造のために一般に使用される任意の医薬担体を使用し得る。このような担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびスクロースを含む。
錠剤は、所望により１種以上の付属成分と共に、圧縮または成型により製造し得る。圧縮錠剤は、所望により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、滑剤、表面活性剤または分散剤と混合した、自由に流動する形態、例えば粉末または顆粒の活性成分を適切な機械で圧縮することにより製造し得る。
成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成型することにより製造し得る。錠剤は所望によりコーティングされていても、割線を入れてもよく、その中の活性成分の遅いまたは制御された放出を提供するように製剤し得る。
錠剤投与形態について、用量によって、薬物は投与形態の１ｗｔ％〜８０ｗｔ％、より典型的に投与形態の５ｗｔ％〜６０ｗｔ％を構成し得る。薬物に加えて、錠剤は一般的に崩壊剤を含む。崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル−置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムを含む。一般的に、崩壊剤は、投与形態の１ｗｔ％〜２５ｗｔ％、好ましくは５ｗｔ％〜２０ｗｔ％を構成する。
結合剤は、一般的に錠剤製剤に粘着性品質を付与するために使用する。適切な結合剤は、微結晶セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム類、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。錠剤はまた希釈剤、例えばラクトース(一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水など)、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物も含み得る。錠剤はまた所望により表面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０および流動促進剤、例えば二酸化ケイ素およびタルクを含み得る。存在するとき、表面活性剤は、典型的に錠剤の０.２ｗｔ％〜５ｗｔ％であり、流動促進剤は、典型的に錠剤の０.２ｗｔ％〜１ｗｔ％である。
錠剤はまた一般的に滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物を含む。滑沢剤は、一般的に錠剤の０.２５ｗｔ％〜１０ｗｔ％、好ましくは０.５ｗｔ％〜３ｗｔ％の量で存在する。他の慣用の成分は抗酸化剤、着色剤、風味剤、防腐剤および味マスキング剤を含む。
錠剤の例は、約８０ｗｔ％までの薬物、約１０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％結合剤、約０ｗｔ％〜約８５ｗｔ％希釈剤、約２ｗｔ％〜約１０ｗｔ％崩壊剤および約０.２５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％滑沢剤を含む。錠剤混合物を直接またはローラーにより圧縮して、錠剤を整形し得る。錠剤混合物または混合物の一部を、あるいは打錠前に湿式、乾式または溶融造粒、溶融凝結または押し出しする。最終製剤は１層以上を含んでよく、コーティングされていてもされていなくてもまたはカプセル封入されていてもよい。
錠剤の製剤は“Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1”, by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., 1980に詳述されている。
組成物がカプセルの形態であるとき、あらゆる慣用のカプセル封入が適切であり、例えば硬ゼラチンカプセル中で前記担体を使用する。組成物が軟ゼラチンカプセルの形であるとき、分散液または懸濁液を製造するために一般的に使用されるあらゆる医薬担体、例えば水性ガム類、セルロース類、シリケート類または油類を考慮でき、軟ゼラチンカプセル内に封入される。
経口投与用固形製剤は即時および／または放出調節であるように製剤し得る。放出調節製剤は遅延、持続、パルス、制御、標的化および計画放出を含む。
適切な放出調節製剤は米国特許番号６,１０６,８６４に記載されている。他の適切な放出技術、例えば高エネルギー分散ならびに浸透圧および被覆粒子は、Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001)に見ることができる。制御放出を達成するためのチューインガムの使用はＷＯ００／３５２９８に記載されている。これらの引用文献の開示を、その全体を引用により本明細書に包含させる。
液体製剤は懸濁液剤、溶液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。このような製剤は、軟または硬カプセルの充填剤として使用でき、典型的に担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切な油および１種以上の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。溶液は、例えば、シロップを形成するためのスクロースと組み合わせた、活性化合物の可溶性塩または他の誘導体の水溶液であり得る。懸濁液は、不溶性の本発明の活性化合物またはその薬学的に許容される塩を、懸濁化剤または風味剤と共に水と組み合わせて含む。液体製剤はまた、例えば、サシェットからの固体の再構成により製造し得る。
ii) 口腔粘膜投与
本発明の化合物は口腔粘膜を介して投与できる。口腔粘膜腔内で、薬物の送達は(ａ)口腔底を覆う粘膜を介した全身送達である舌下送達、(ｂ)頬を覆う粘膜(頬側粘膜)を介する薬物投与であるバッカル送達および(ｃ)口腔への薬物送達である局所送達の３カテゴリーに分類される。
口腔粘膜を介して投与すべき医薬品は、１種以上の粘膜付着性(生体接着性)ポリマー(例えばヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリイソブチレンまたはポリイソプレン)；および口腔粘膜浸透促進剤(例えばブタノール、酪酸、プロプラノロール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその他)と製剤される粘膜付着性、速溶性錠剤および固形ロゼンジ製剤を塩湯して設計できる。
iii) 吸入投与
本発明の化合物はまた吸入により、典型的に、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形で(単独で、混合物として、例えば、ラクトースとの乾燥混合物としてまたは混合成分粒子、例えば、ホスファチジルコリンのようなリン脂質類と混合して)または１,１,１,２−テトラフルオロエタンまたは１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパンのような適切な噴射剤を使用してまたは使用せずに加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー(好ましくは細かい霧を作成するために電気流体力学を少するアトマイザー)またはネブライザーからエアロゾルスプレーとして投与もできる。鼻腔内使用のために、粉末は生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含み得る。
吸入による肺への局所送達のための乾燥粉末組成物は、吸入器または吹き入れ器(insufflator)において使用するための、例えばゼラチンの、例えば、カプセルおよびカートリッジまたは例えば積層アルミニウム箔のブリスター中に入れてよい。製剤は、一般的に本発明の化合物および適切な粉末基剤(担体物質)、例えばラクトースまたはデンプンの吸入のための粉末混合物を含む。ラクトースの使用が好ましい。各カプセルまたはカートリッジは、一般的に０.００１〜５０mg、より好ましくは０.０１〜５mgの活性成分または当量のその薬学的に許容される塩を含む。あるいは、活性成分を添加物無しで提供し得る。
製剤の包装は単位用量または多回用量送達のために適切であり得る。多回用量送達の場合、製剤は予め定量されているかまたは使用時定量される。乾燥粉末吸入器は、故に、(ａ)単回用量、(ｂ)多単位用量および(ｃ)多用量デバイスの３群に分類される。
第一のタイプの吸入器について、単回用量が、ほとんど硬ゼラチンカプセルである小容器に、製造者により計り入れられている。カプセルを別の箱または容器から取り出し、吸入器の貯蔵領域に入れなければならない。次に、粉末取り込みのために吸息気流がカプセルを通るように、または吸入中の遠心力の手段により穿孔を通ってカプセルから粉末が排出されるように、カプセルを開けるか、またはピンまたは切刃で開けなければならない。吸入後、空のカプセルを再び吸入器から除かなければならない。大部分は、カプセルの挿入および取り出しのために吸入器を分解する必要があり、これはある患者にとって困難で負担となり得る操作である。
粉末吸入のための硬ゼラチンカプセルの使用に関連する他の欠点は、(ａ)外気からの湿気取り込みに対する保護が乏しいこと、(ｂ)カプセルが、分解またはくぼみをもたらす極端な相対湿度に以前曝された後の開放または穿孔に関する問題および(ｃ)カプセル断片の吸入の可能性である。さらに、多くのカプセル吸入器について、不完全な排出が報告されている(例えば、Nielsen et al, 1997）。
あるカプセル吸入器は、ＷＯ９２／０３１７５に記載のとおり、個々のカプセルが収納チャンバーに移すことができ、そこで穿孔および排出が行われるマガジンを有する。他のカプセル吸入器は、用量放出のための空気路に添い得るカプセルチャンバーを伴う回転マガジンを有する(例えば、ＷＯ９１／０２５５８およびＧＢ２２４２１３４)。これらは、ディスクまたはストリップ上に供給された一定数の単位用量を有するブリスター吸入器と共に、多単位用量吸入器のタイプを含む。
ブリスター吸入器は、カプセル吸入器よりも医薬を湿気から保護する。粉末は、カバーならびにブリスターホイルの穿孔またはカバーホイルの剥離により利用可能となる。ディスクの代わりにブリスターストリップが使用されているとき、用量数を増やすことができるが、患者にとって空のストリップを除くことは不便である。それ故に、このようなデバイスはしばしばストリップの運搬およびブリスターポケット開放のために使用される技術を含み、取り込まれた用量系と共に使い捨てである。
多回用量吸入器は予め測定された量の粉末製剤を含まない。それらは相対的に大きな容器および患者により操作すべき用量測定原理から成る。容器は、容積測定的置換により大量の粉末から個々に単離される多用量を担持する。回転可能膜(例ＥＰ００６９７１５)またはディスク(例ＧＢ２０４１７６３；ＥＰ０４２４７９０；ＤＥ４２３９４０２およびＥＰ０６７４５３３)、回転可能シリンダー(例ＥＰ０１６６２９４；ＧＢ２１６５１５９およびＷＯ９２／０９３２２)および回転可能錐台(例ＷＯ９２／００７７１)を含む種々の用量測定原理が存在し、全て容器からの粉末で満たすべき空洞を有する。他の多用量デバイスは、一定容積の粉末を容器から送達チャンバーまたは空気路に移すための局所または周囲凹所を伴う計量スライド(例ＵＳ５２０１３０８およびＷＯ９７／００７０３)または計量プランジャー(例ＥＰ０５０５３２１、ＷＯ９２／０４０６８およびＷＯ９２／０４９２８)または計量スライド、例えば特許出願番号ＷＯ９７／０００７０３、ＷＯ０３／０００３２５およびＷＯ２００６／００８０２７に記載されたGenuair(登録商標)(以前はNovolizer SD2FL)を有する。
再現性のある用量測定は、多用量吸入器デバイスについての大きな懸念の一つである。
粉末製剤は、用量計量カップまたは空洞の充填は、大部分は重力の影響かにあるため、良好で安定な流動特性を示さなければならない。
再充填された単回用量および多単位用量吸入器について、用量測定精度および再現性は製造者により保証され得る。他方、多用量吸入器は、はるかに多くの用量を含むが、投与量を放出するための操作数は一般的に少ない。
多回用量デバイスにおける吸入気流がしばしば用量計量空洞をまっすぐ横切るためおよび多用量吸入器の大量のおよび厳正な用量計量系がこの吸息気流により撹拌されないため、粉末塊は単純に空洞から取り込まれ、排出中に脱凝集はほとんど得られない。
結果的に、別の崩壊手段が必要である。しかしながら、実施に際し、これらは常に吸入器設計の一部ではない。多回用量デバイスにおける投与量数が多いため、空気路内壁への粉末付着および崩壊手段を最小化しなければならずおよび／またはこの部分の定期的清掃が、デバイス中の残存用量に影響することなく可能でなければならない。幾つかの多用量吸入器は、規定数の投与量が摂取された後に置き換えることができる使い捨て薬物容器を有する(例ＷＯ９７／０００７０３)。このような使い捨て薬物容器を伴う半永久的多用量吸入器について、薬物付着を防止するための要求は幾分厳格である。
乾燥粉末吸入器を介する適用以外に、本発明の組成物は、薬理学的に活性物質の溶液を、吸入可能粒子の霧が生じるように高圧下で噴霧できる、噴射剤ガスを介して操作するエアロゾルでまたはいわゆるアトマイザーの手段により投与できる。これらのアトマイザーの利点は、噴射剤ガスが完全に不要であることである。このようなアトマイザーは、例えば、その内容についてここに引用するＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９１／１４４６８およびＷＯ９７／１２６８７に記載されているRespimat(登録商標)である。
吸入による肺への局所送達のためのスプレー組成物は、例えば水溶液または懸濁液としてまたは適切な液化噴射剤の使用を伴う、加圧包装、例えば定量吸入器から送達されるエアロゾルとして製剤してよい。吸入に適切なエアロゾル組成物は懸濁液または溶液であり、一般的に活性成分および適切な噴射剤、例えばフルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンまたはそれらの混合物、特にヒドロフルオロアルカン類、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ−フルオロエタン、特に１,１,１,２−テトラフルオロエタン、１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはそれらの混合物を含む。二酸化炭素または他の適切ガスも噴射剤として使用し得る。
エアロゾル組成物は添加物がないかまたは所望により当分野で周知の付加的製剤添加物、例えば界面活性剤(例えばオレイン酸またはレシチン)および共溶媒(例えばエタノール)を含んでよい。加圧製剤は、一般的に、バルブ(例えば計量バルブ)で閉じられたキャニスター(例えばアルミニウムキャニスター)に保持され、マウスピースを備えたアクチュエーターに組み込まれる。
吸入により投与するための医薬は、望ましくは制御された粒子径を有する。気管支系への吸入のための最適粒子径は通常１〜１０μm、好ましくは２〜５μmである。２０μmを超えるサイズの粒子は、一般的に吸入したとき小気道に到達するには大きすぎる。これらの粒子径を達成するために、製造した活性成分の粒子を、慣用の手段、例えば微粒子化によりサイズを小さくし得る。所望の分画を空気分級またはふるいにより取り出し得る。好ましくは粒子は結晶である。
微粉化粉末での高用量再現性の達成は、その乏しい流動性および極端な凝集傾向のために困難である。乾燥粉末組成物の効率を改善するために、粒子は吸入器にある間は大きいが、呼吸管に排出されたときは小さくなければならない。それ故に、ラクトースまたはグルコースのような添加物が一般的に用いられる。添加物の粒子径は、通常本発明の範囲内の吸入医薬よりはるかに大きい。添加物がラクトースであるとき、それは典型的に粉砕ラクトース、好ましくは結晶アルファラクトース一水和物として存在する。
加圧エアロゾル組成物は、一般的にバルブ、特に計量バルブを取り付けたキャニスターに充填される。キャニスターは、所望により可塑性物質、例えば、ＷＯ９６／３２１５０に記載のとおりフルオロカーボンポリマーでコーティングされていてよい。キャニスターは、バッカル送達用アクチュエーターに取り付けられる。
iv) 鼻粘膜投与
本発明の化合物はまた鼻粘膜を介して投与し得る。
鼻粘膜投与のための典型的組成物は、典型的に計量、噴霧スプレーポンプにより適用され、緩衝剤、抗菌剤、張性修飾剤および粘性修飾剤のような慣用の添加物と組み合わせた不活性媒体、例えば水中の溶液または懸濁液の形である。
ｖ) 非経腸投与
本発明の化合物はまた直接血流に、筋肉にまたは内部臓器に投与し得る。非経腸投与のための適切な手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を含む。非経腸投与のための適切なデバイスは針(マイクロニードル)注射器、無針注射器および点滴法を含む。
非経腸製剤は、典型的に塩類、炭水化物および緩衝剤(好ましくはｐＨを３〜９にするため)のような添加物を含み得る水溶液であるが、ある適用では、それらは無菌非水溶液としてまたは適切な媒体、例えば無菌、無発熱源水と共に使用すべき乾燥形態として製剤してよい。
無菌条件下での、例えば、凍結乾燥による非経腸製剤の製造は、当業者に周知の標準的製約技術を使用して容易に達成され得る。非経腸溶液の製造に使用する本発明の化合物の溶解度は、適当な製剤技術の使用により、例えば溶解度向上剤の取り込みにより増加させ得る。
非経腸投与用製剤は即時および／または放出調節であるように製剤し得る。放出調節製剤は遅延、持続、パルス、制御、標的化および計画放出を含む。それ故に、本発明の化合物は、活性化合物の放出調節を提供するインプラントされたデポとして投与するための固体、半固体またはチキソトロピック液体として製剤し得る。このような製剤の例は、薬物被覆ステントおよびＰＧＬＡマイクロスフェアを含む。
vi) 局所投与
本発明の化合物はまた皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、皮膚にまたは経皮的に投与し得る。この目的のための典型的製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、ドレッシング剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、ウェーハ剤、インプラント剤、スポンジ剤、繊維剤、バンデージ剤およびマイクロエマルジョン剤を含む。リポソームも使用し得る。典型的担体はアルコール、水、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを含む。浸透促進剤を取り込んでよい；例えば、J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999)参照。局所投与の他の手段は、エレクトロポレーション、イオン泳動、フォノフォレシス、ソノフォレーシスおよびマイクロニードルまたは無針注射による送達を含む。
局所投与用製剤は即時および／または放出調節であるように製剤し得る。放出調節製剤は遅延、持続、パルス、制御、標的化および計画放出を含む。
vii) 直腸／膣内投与
本発明の化合物を直腸または膣に、例えば、坐薬、ペッサリーまたは浣腸の形で投与し得る。カカオバターは伝統的坐薬基剤であるが、種々の代替物を適当なとき使用し得る。直腸／膣投与用製剤は即時および／または放出調節であるように製剤し得る。放出調節製剤は遅延、持続、パルス、制御、標的化および計画放出を含む。
viii) 眼投与
本発明の化合物を、典型的に、等張、ｐＨ調節、無菌食塩水中の微粉化懸濁液または溶液の液滴の形で、直接眼または耳に投与し得る。眼および耳投与に適切な他の製剤は軟膏、生分解性{例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン)および非生分解性(例えばシリコン)インプラント、ウェーハ、レンズおよび粒子または小胞系、例えばニオソームまたはリポソームを含む。ポリマー、例えば架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはメチルセルロースまたはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランゴムを、塩化ベンザルコニウムのような防腐剤と共に包含させ得る。このような製剤はまたイオン泳動により送達され得る。
眼／耳投与用製剤は即時および／または放出調節であるように製剤し得る。放出調節製剤は遅延、持続、パルス、制御、標的化および計画放出を含む。
ix) 他の技術
本発明の化合物は、上記投与方法の全てにおいて使用するために、溶解度、溶解速度、味マスキング、バイオアベイラビリティおよび／または安定性を改善するために、可溶性高分子、例えばシクロデキストリンおよび適切なその誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーと組み合わせてもよい。
投与する活性化合物の量は処置する対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の処分および処方医の慎重さによる。しかしながら、有効投与量は典型的に１日あたり０.０１〜３０００mg、より好ましくは０.５〜１０００mgの活性成分または当量のその薬学的に許容される塩の範囲である。１日投与量を、１日１回またはそれ以上の処置で、好ましくは１〜４回の処置で投与し得る。
好ましくは本発明の医薬組成物は、経口、吸入または局所投与に適する形態に製造し、経口または吸入投与が特に好ましい。
医薬製剤は好都合には単位投与形態で提供してよく、薬学の分野で周知のあらゆる方法により製造し得る。
好ましくは組成物は、患者が単回用量を投与し得るように、単位投与形態、例えば錠剤、カプセル剤または定量エアロゾル投与量である。
治療効果を達成するために必要な各活性剤の量は、特定の活性、投与経路、処置下の対象および処置する特定の障害または疾患により当然変わる。
次の製造例形態を、製剤例として引用する。
製剤例
製剤例１(経口懸濁液)
製剤例２(経口投与用硬ゼラチンカプセル)
製剤例３(吸入用ゼラチンカートリッジ)
製剤例４(ＤＰＩでの吸入用製剤)
製剤例５(ＭＤＩ用製剤)
記載する化合物、組み合わせまたは医薬組成物の必須の面に影響しない、変更しない、変えないまたは修飾しない修飾は、本発明の範囲内に包含される。

Claims (29)

  1. 式(Ｉ)
    〔式中、
    ｍは０、１、２または３であり；
    ＸおよびＹは各々独立して窒素原子または−ＣＲ６基であり、ここでＸおよびＹの少なくとも一方が−ＣＲ６基であり；
    ＡおよびＢは各々独立して窒素原子または−ＣＲ７基であり、ここでＡおよびＢの少なくとも一方が−ＣＲ７基であり；
    Ｄは窒素原子または−ＣＲ５基であり、ここでＡおよびＢの少なくとも１個が窒素原子であるとき、Ｄは−ＣＲ５基であり；
    Ｗは−ＮＲ８−基、−(ＣＲ９Ｒ１０)−基、−Ｏ−または−Ｓ−から選択されるリンカーであり；
    Ｒ１は水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロアリール基またはＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロシクリル基であり、
    ここで該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個以上の置換基で置換されており；
    Ｒ２およびＲ７は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロシクリル基または５〜９員シクロアルキルまたはヘテロシクリル基と縮合した単環式Ｃ６−Ｃ９アリールまたは５〜９員ヘテロアリール基であるビシクリル基であり、該ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、
    ここで該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基および５〜９員シクロアルキルまたはヘテロシクリル基と縮合した単環式Ｃ６−Ｃ９アリールまたは５〜９員ヘテロアリール基であるビシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロシクリル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１１基、−(ＣＨ２)ｎ'−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−(ＣＨ２)ｎ'−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１基、−(ＣＨ２)ｎ'−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基から選択される１個以上の置換基で置換されており；ここで各ｎ'およびｎは０、１または２であり；該単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基は非置換であるかさらに１個以上のカルボキシル基で置換されており；
    Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個以上の置換基で置換されており；
    Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロシクリル基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１１基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基であり；ここで各ｎは０、１または２であり；
    ここで該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基から選択される１個以上の置換基で置換されており；ここでｎは０、１または２であり；
    Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個以上の置換基で置換されており；
    Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５〜９員ヘテロシクリル基(該ヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されている)；または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基(該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個以上の置換基で置換されている)である。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはＮ−オキシドまたは立体異性体または重水素化誘導体；
    ここで式(Ｉ)の化合物は
    ａ) ３−[[５−クロロ−２−[[２,５−ジメチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル]アミノ]ピリミジン−４−イル]アミノ]ピリジン−２(１Ｈ)−オン；および
    ｂ) ２−[７−[[５−クロロ−４−[(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)アミノ]ピリミジン−２−イル]アミノ]−８−メトキシ−１,２,４,５−テトラヒドロベンゾ[ｄ]アゼピン−３−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドではない。
  2. ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｂ、ＤおよびＲ１〜Ｒ１３が請求項１に定義したとおりであり；ここでＤが窒素原子であるとき、ＡおよびＢが−ＣＲ７基であり、ｍが０であり、Ｒ２が２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン基またはピペリジニル基で置換されたフェニル基以外である、請求項１に記載の化合物。
  3. 式(Ｉ')
    〔式中、
    ｍは０または１〜３の整数であり；
    ＸおよびＹは各々独立して窒素原子または−ＣＲ６基であり、ここでＸおよびＹの少なくとも一方が−ＣＲ６基であり；
    ＡおよびＢは各々独立して窒素原子または−ＣＲ７基であり、ここでＡおよびＢの少なくとも一方が−ＣＲ７基であり；
    Ｗは−ＮＲ８−基、−(ＣＲ９Ｒ１０)−基、−Ｏ−または−Ｓ−から選択されるリンカーであり；
    Ｒ１は水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロアリール基またはＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロシクリル基であり、
    ここで該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個以上の置換基で置換されており；
    Ｒ２およびＲ７は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロシクリル基または５〜９員シクロアルキルまたはヘテロシクリル基と縮合した単環式Ｃ６−Ｃ９アリールまたは５〜９員ヘテロアリール基であるビシクリル基であり、該ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基はＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、
    ここで該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基および５〜９員シクロアルキルまたはヘテロシクリル基と縮合した単環式Ｃ６−Ｃ９アリールまたは５〜９員ヘテロアリール基であるビシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロシクリル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１１基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基から選択される１個以上の置換基で置換されており；ここで各ｎは０、１または２であり；該単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基は非置換であるかさらに１個以上のカルボキシル基で置換されており；
    Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個以上の置換基で置換されており；
    Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロシクリル基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１１基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基であり；ここで各ｎは０、１または２であり；
    ここで該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基から選択される１個以上の置換基で置換されており；ここでｎは０、１または２であり；
    Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個以上の置換基で置換されており；
    Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基から選択される１個以上の置換基で置換されている。〕
    のものである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｗが−ＮＲ８−基または−(ＣＲ９Ｒ１０)−基から選択されるリンカーであり、ここでＲ８、Ｒ９およびＲ１０が請求項１に定義したとおりであり；ここで好ましくはＷが−ＮＲ８−基であり、ここでＲ８が請求項１に定義したとおりである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. Ｒ１が水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基であり；
    ここでＲ１が好ましくは水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基またはピリジル基であり；
    ここでＲ１がより好ましくは水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基であり；
    ここでＲ１が最も好ましくは水素原子である、
    請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  6. Ｒ２が直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール基、１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロアリール基、１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリル基であり、
    ここで該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基が非置換であるかまたはハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロシクリル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１１基、−(ＣＨ２)ｎ'−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−(ＣＨ２)ｎ'−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１基、−(ＣＨ２)ｎ'−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基から選択される１個以上の置換基で置換されており；ここで各ｎ'およびｎが０、１または２であり；ここでＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３が請求項１に定義したとおりであり、該単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基が非置換であるかまたは１個以上のカルボキシル基でさらに置換されている、
    請求項１、２、４および５のいずれかに記載の化合物。
  7. Ｒ２が直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール基、１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロアリール基、１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリル基であり、
    ここで該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基が非置換であるかまたはハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロシクリル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１１基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基から選択される１個以上の置換基で置換されており；ここで各ｎが０、１または２であり；ここでＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３が請求項１に定義したとおりであり、該単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基が非置換であるかまたは１個以上のカルボキシル基でさらに置換されている、
    請求項３に記載の化合物。
  8. Ｒ３およびＲ４が各々独立して水素原子または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、該アルキル基が非置換であるかまたはＣ１−Ｃ２アルコキシ基で置換されており；
    ここでＲ３およびＲ４が好ましくは各々が独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
    ここでＲ３およびＲ４がより好ましくは各々独立して水素原子またはメチル基である、
    請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
  9. Ｒ５が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１１基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基であり；ここで各ｎが０、１または２であり；ここでＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３が各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基である、
    請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
  10. Ｒ６が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール基、１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロアリール基または１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリル基であり、
    ここで該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基が非置換であるかまたはハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；ここでｎが０、１または２であり；ここでＲ１１およびＲ１２が各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基である、
    請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  11. Ｒ７が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール基、１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロアリール基、１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリル基であり、
    ここで該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基が非置換であるかまたはハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、カルボキシル基で置換されたフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１１基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；ここで各ｎが０、１または２であり；ここでＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３が各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基である、
    請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
  12. Ｒ８が水素原子または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、該アルキル基が非置換であるかまたはＣ１−Ｃ２アルコキシ基で置換されており；
    ここでＲ８が好ましくは水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
    ここでＲ８がより好ましくは水素原子である、
    請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
  13. ｍが０、１または２であり；
    Ｘが窒素原子であり、Ｙが−ＣＲ６基であるか；またはＹが窒素原子であり、Ｘが−ＣＲ６基であるか；またはＸおよびＹの両者が−ＣＲ６基であり；
    Ａが窒素原子であり、Ｂが−ＣＲ７基であり、Ｄが−ＣＲ５基であるか；またはＢが窒素原子であり、Ａが−ＣＲ７基であり、Ｄが−ＣＲ５基であるか；またはＡおよびＢの両者が−ＣＲ７基であり、Ｄが窒素原子または−ＣＲ５基であり；
    Ｗが−ＮＲ８−基または−(ＣＲ９Ｒ１０)−基から選択されるリンカーであり；好ましくは−ＮＲ８−基であり；
    Ｒ１が水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基であり；
    Ｒ２が直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール基、１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロアリール基、１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリル基であり、
    ここで該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基が非置換であるかまたはハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロシクリル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１１基、−(ＣＨ２)ｎ'−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−(ＣＨ２)ｎ'−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１基、−(ＣＨ２)ｎ'−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基から選択される１個以上の置換基で置換されており；ここで各ｎ'およびｎが０、１または２であり、該単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基が非置換であるかまたは１個以上のカルボキシル基でさらに置換されており；
    Ｒ３およびＲ４が各々独立して水素原子または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、該アルキル基が非置換であるかまたはＣ１−Ｃ２アルコキシ基で置換されており；
    Ｒ５が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１１基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基であり；ここで各ｎが０、１または２であり；
    Ｒ６が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール基、１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロアリール基、１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリル基であり、
    ここで該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基が非置換であるかまたはハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；ここでｎが０、１または２であり
    Ｒ７が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール基、１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロアリール基、１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリル基であり、
    ここで該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基が非置換であるかまたはハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、カルボキシル基で置換されたフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１１基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；ここで各ｎが０、１または２であり；
    Ｒ８が水素原子または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、該アルキル基が非置換であるかまたはＣ１−Ｃ２アルコキシ基で置換されており；
    Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
    Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が各々独立して水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基または１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリル基であり、該ヘテロシクリル基が非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている、
    請求項１に記載の化合物。
  14. ｍが０、１または２であり；
    ＸおよびＹの両者が−ＣＲ６基であり；
    Ａが窒素原子であり、Ｂが−ＣＲ７基であり、Ｄが−ＣＲ５基であるか；またはＢが窒素原子であり、Ａが−ＣＲ７基であり、Ｄが−ＣＲ５基であるか；またはＡおよびＢの両者が−ＣＲ７基であり、Ｄが窒素原子または−ＣＲ５基であり；
    Ｗが−ＮＲ８−基または−(ＣＲ９Ｒ１０)−基から選択されるリンカーであり；好ましくは−ＮＲ８−基であり；
    Ｒ１が水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基であり；
    Ｒ２が直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール基、１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロアリール基、１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリル基であり、
    ここで該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基が非置換であるかまたはハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロシクリル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１１基、−(ＣＨ２)ｎ'−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−(ＣＨ２)ｎ'−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１基、−(ＣＨ２)ｎ'−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基から選択される１個以上の置換基で置換されており；ここで各ｎ'およびｎが０、１または２であり、該単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基が非置換であるかまたは１個以上のカルボキシル基でさらに置換されており；
    Ｒ３およびＲ４が各々独立して水素原子または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、該アルキル基が非置換であるかまたはＣ１−Ｃ２アルコキシ基で置換されており；
    Ｒ５が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１１基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基であり；ここで各ｎが０、１または２であり；
    Ｒ６が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール基、１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロアリール基、１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリル基であり、
    ここで該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基が非置換であるかまたはハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；ここでｎが０、１または２であり
    Ｒ７が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール基、１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロアリール基、１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリル基であり、
    ここで該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基が非置換であるかまたはハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、カルボキシル基で置換されたフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１１基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；ここで各ｎが０、１または２であり；
    Ｒ８が水素原子または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、該アルキル基が非置換であるかまたはＣ１−Ｃ２アルコキシ基で置換されており；
    Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
    Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が各々独立して水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基または１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリル基であり、該ヘテロシクリル基が非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている、
    請求項１３に記載の化合物。
  15. ｍが０または１であり；
    ＸおよびＹの両者が−ＣＲ６基であり；
    Ａが窒素原子であり、Ｂが−ＣＲ７基であり、Ｄが−ＣＲ５基であるか；またはＢが窒素原子であり、Ａが−ＣＲ７基であり、Ｄが−ＣＲ５基であるか；またはＡおよびＢの両者が−ＣＲ７基であり、Ｄが窒素原子または−ＣＲ５基であり；
    Ｗが−ＮＲ８−基または−(ＣＲ９Ｒ１０)−基から選択されるリンカーであり；好ましくは−ＮＲ８−基であり；
    Ｒ１が水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基であり；
    Ｒ２が直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、ピロリジニル基またはピペリジル基であり；
    ここで該シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、ピロリジニル基またはピペリジル基が非置換であるかまたはハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、カルボキシル基で置換されたフェニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１１基、−(ＣＨ２)ｎ'−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−(ＣＨ２)ｎ'−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１基、−(ＣＨ２)ｎ'−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；ここで各ｎ'およびｎが０、１または２であり；
    Ｒ３およびＲ４が各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
    Ｒ５が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１１基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基であり；ここで各ｎが０、１または２であり；
    Ｒ６が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基またはモルホリニル基であり；
    Ｒ７が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基またはモルホリニル基であり；
    ここで該シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニルまたはモルホリニル基が非置換であるかまたはハロゲン原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、カルボキシル基で置換されたフェニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；ここで各ｎが０、１または２であり；
    Ｒ８が水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
    Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
    Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が各々独立して水素原子または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基または１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリル基であり、該ヘテロシクリル基が非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている、
    請求項１４に記載の化合物。
  16. ｍが０または１であり；
    ＸおよびＹの両者が−ＣＲ６基であり；
    Ａが窒素原子であり、Ｂが−ＣＲ７基であり、Ｄが−ＣＲ５基であるか；またはＢが窒素原子であり、Ａが−ＣＲ７基であり、Ｄが−ＣＲ５基であるか；またはＡおよびＢの両者が−ＣＲ７基であり、Ｄが窒素原子または−ＣＲ５基であり；
    Ｗが−ＮＨ−基または−ＣＨ２−基であり；好ましくは−ＮＨ−基であり；
    Ｒ１が水素原子であり；
    Ｒ２がシクロヘキシル基、ピリジル基またはピペリジル基であり、
    ここで該シクロヘキシル基、ピリジル基およびピペリジル基が非置換であるかまたはハロゲン原子、トリアゾリル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基または−(ＣＨ２)−Ｓ(Ｏ)２−ピリミジニル基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており、該ピリミジニルが非置換であるかまたは１個、２個または３個のヒドロキシル基で置換されており；
    Ｒ３およびＲ４が各々独立して水素原子またはメチル基であり；
    Ｒ５が水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、−ＯＣＨ３基または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基であり；ここでｎが０または１であり；ここでＲ１１およびＲ１２が独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
    Ｒ６が水素原子、ハロゲン原子またはピラゾリル基であり；
    Ｒ７が水素原子、ピペリジル基、チアゾリル基またはモルホリニル基であり；
    ここで該ピペリジル、チアゾリルおよびモルホリニル基が非置換であるかまたはヒドロキシル基または安息香酸から選択される１個または２個の置換基で置換されている、
    請求項１に記載の化合物。
  17. ｍが０、１または２であり；
    Ｘが窒素原子であり、Ｙが−ＣＲ６基であるか；またはＹが窒素原子であり、Ｘが−ＣＲ６基であるか；またはＸおよびＹの両者が−ＣＲ６基であり；
    Ａが窒素原子であり、Ｂが−ＣＲ７基であるか；またはＢが窒素原子であり、Ａが−ＣＲ７基であるか；またはＡおよびＢの両者が−ＣＲ７基であり；
    Ｗが−ＮＲ８−基または−(ＣＲ９Ｒ１０)−基から選択されるリンカーであり；
    Ｒ１が水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基またはピペリジル基であり；
    Ｒ２が直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール基、１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロアリール基、１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリル基であり、
    ここで該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基が非置換であるかまたはハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロアリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロシクリル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１１基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基から選択される１個以上の置換基で置換されており；ここで各ｎが０、１または２であり、該単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基が非置換であるかまたは１個以上のカルボキシル基でさらに置換されており；
    Ｒ３およびＲ４が各々独立して水素原子または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、該アルキル基が非置換であるかまたはＣ１−Ｃ２アルコキシ基で置換されており；
    Ｒ５が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１１基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基であり；ここで各ｎが０、１または２であり；
    Ｒ６が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール基、１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロアリール基、１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリル基であり、
    ここで該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基が非置換であるかまたはハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；ここでｎが０、１または２であり
    Ｒ７が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリール基、１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロアリール基、１個、２個または３個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリル基であり、
    ここで該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基が非置換であるかまたはハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、カルボキシル基で置換されたフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１１基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；ここで各ｎが０、１または２であり；
    Ｒ８が水素原子または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、該アルキル基が非置換であるかまたはＣ１−Ｃ２アルコキシ基で置換されており；
    Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
    Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基である、
    請求項３に記載の化合物。
  18. ｍが０または１であり；
    ＸおよびＹの両者が−ＣＲ６基であり；
    Ａが窒素原子であり、Ｂが−ＣＲ７基であるか；またはＢが窒素原子であり、Ａが−ＣＲ７基であるか；またはＡおよびＢの両者が−ＣＲ７基であり；
    Ｗが−ＮＲ８−基または−(ＣＲ９Ｒ１０)−基から選択されるリンカーであり；
    Ｒ１が水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基またはＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基であり；
    Ｒ２が直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、ピロリジニル基またはピペリジル基であり；
    ここで該シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、ピロリジニル基またはピペリジル基が非置換であるかまたはハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、カルボキシル基で置換されたフェニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１１基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；ここで各ｎが０、１または２であり；
    Ｒ３およびＲ４が各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
    Ｒ５が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１１基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１１基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基であり；ここで各ｎが０、１または２であり；
    Ｒ６が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基またはモルホリニル基であり；
    Ｒ７が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基またはモルホリニル基であり；
    ここで該シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニルまたはモルホリニル基が非置換であるかまたはハロゲン原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、カルボキシル基で置換されたフェニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、ピペリジル基、−(ＣＨ２)ｎＯＲ１１基、−ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１２Ｒ１３基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ１２基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＲ１２基または−ＮＲ１１Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｎＮＲ１２Ｒ１３基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；ここで各ｎが０、１または２であり；
    Ｒ８が水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
    Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
    Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基である、
    請求項１７に記載の化合物。
  19. ｍが０または１であり；
    ＸおよびＹの両者が−ＣＲ６基であり；
    Ａが窒素原子であり、Ｂが−ＣＲ７基であるか；またはＢが窒素原子であり、Ａが−ＣＲ７基であるか；またはＡおよびＢの両者が−ＣＲ７基であり；
    Ｗが−ＮＨ−基または−ＣＨ２−基であり；
    Ｒ１が水素原子であり；
    Ｒ２がシクロヘキシル基、ピリジル基またはピペリジル基であり、
    ここで該シクロヘキシル、ピリジルおよびピペリジル基が非置換であるかまたはハロゲン原子、トリアゾリル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
    Ｒ３およびＲ４が各々独立して水素原子またはメチル基であり；
    Ｒ５が水素原子、ハロゲン原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基であり；ここでｎが０または１であり；ここでＲ１１およびＲ１２が独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
    Ｒ６が水素原子またはハロゲン原子であり；
    Ｒ７が水素原子、ピペリジル基、チアゾリル基またはモルホリニル基であり；
    ここで該ピペリジル、チアゾリルおよびモルホリニル基が非置換であるかまたはヒドロキシ基または安息香酸から選択される１個または２個の置換基で置換されている、
    請求項３に記載の化合物。
  20. 次のものの一つである、請求項１に記載の化合物：
    (Ｓ)−３−(４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
    (Ｓ)−３−(４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチルアミノ)−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
    (Ｓ)−３−(５−クロロ−４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
    (Ｓ)−３−(４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチルアミノ)−５−メトキシピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
    (Ｓ)−３−(４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチルアミノ)−５−ヒドロキシピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
    (Ｓ)−４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチルアミノ)−２−(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−５−カルボキサミド；
    (Ｓ)−５−クロロ−３−(４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチルアミノ)−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
    (Ｓ)−３−(４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチルアミノ)−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ)−５−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
    (Ｓ)−３−(４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチルアミノ)−６−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
    (Ｓ)−３−(５−フルオロ−４−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチルアミノ)−６−モルホリノピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
    (Ｓ)−３−(６−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチルアミノ)ピラジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
    (Ｓ)−３−(６−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチルアミノ)ピリジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
    ２−((１ｒ,４ｒ)−４−(５−メチル−２−(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−４−イルアミノ)シクロヘキシル)アセトニトリル；
    ３−(４−((１ｒ,４ｒ)−４−((３−ヒドロキシピペリジン−１−イルスルホニル)メチル)シクロヘキシルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
    (Ｒ)−３−オキソ−３−(３−(２−(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−４−イルアミノ)ピペリジン−１−イル)プロパンニトリル；
    (Ｒ)−３−(３−(５−メチル−２−(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−４−イルアミノ)ピペリジン−１−イル)−３−オキソプロパンニトリル；
    (Ｒ)−３−(３−(５−フルオロ−２−(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−４−イルアミノ)ピペリジン−１−イル)−３−オキソプロパンニトリル；
    (Ｒ)−３−(４−(１−(４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)ピペリジン−３−イルアミノ)−５−フルオロピリミジン−２−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
    (Ｒ)−３−(３−(２−(５−クロロ−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ)−５−メチルピリミジン−４−イルアミノ)ピペリジン−１−イル)−３−オキソプロパンニトリル；
    (Ｒ)−３−(３−(５−フルオロ−６−モルホリノ−２−(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−４−イルアミノ)ピペリジン−１−イル)−３−オキソプロパンニトリル；
    (Ｒ)−３−(３−(５−メチル−６−モルホリノ−２−(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−４−イルアミノ)ピペリジン−１−イル)−３−オキソプロパンニトリル；
    (Ｒ)−３−(３−(５−メチル−４−モルホリノ−６−(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)ピペリジン−１−イル)−３−オキソプロパンニトリル；
    (Ｒ)−３−(３−(４−(５−クロロ−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ)−５−メチル−６−モルホリノピリミジン−２−イルアミノ)ピペリジン−１−イル)−３−オキソプロパンニトリル；
    (Ｒ)−３−(３−(５−クロロ−２−(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−４−イルアミノ)ピペリジン−１−イル)−３−オキソプロパンニトリル；
    ３−[(４−{[(１Ｓ)−１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル]アミノ}ピリミジン−２−イル)メチル]ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
    (Ｓ)−３−(５−(６−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチルアミノ)−２−(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−２−イル)安息香酸；
    またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはＮ−オキシドまたは立体異性体または重水素化誘導体。
  21. 治療によるヒトまたは動物の処置に使用するための、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
  22. ヤヌスキナーゼ類の阻害による改善に反応しやすい病態または疾患の処置に使用するための、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
  23. 該病態または疾患は骨髄増殖性障害、白血病、リンパ系悪性腫瘍および固形腫瘍；骨髄および臓器移植片拒絶；免疫介在疾患および炎症性疾患から選択される、請求項２２に記載の化合物。
  24. 該病態または疾患がリウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ドライアイ、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、アトピー性皮膚炎および乾癬から選択される、請求項２２または２３に記載の化合物。
  25. 請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
  26. 請求項２２〜２４のいずれかに定義した病態または疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物の使用。
  27. 対象に請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物または請求項２５に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、請求項２２〜２４のいずれかに定義した病態または疾患を有する患者の処置方法。
  28. (ｉ)請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物；および(ii)
    ａ) ジヒドロフォレートレダクターゼ阻害剤、例えばメトトレキサートまたはCH-1504；
    ｂ)ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ(ＤＨＯＤＨ)阻害剤、例えばレフルノミド、テリフルノミドまたは国際特許出願番号ＷＯ２００８／０７７６３９およびＷＯ２００９／０２１６９６に記載の化合物；
    ｃ)免疫調節剤、例えば酢酸グラチラマー(コパキソン)、ラキニモドまたはイミキモド；
    ｄ)ＤＮＡ合成および修復の阻害剤、例えばミトキサントロンまたはクラドリビン；
    ｅ)免疫抑制剤、例えばイムラン(アザチオプリン)またはピュリネソール(６−メルカプトプリンまたは６−ＭＰ)；
    ｆ)抗アルファ４インテグリン抗体、例えばナタリズマブ(タイサブリ)；
    ｇ)アルファ４インテグリンアンタゴニスト、例えばR-1295、TBC-4746、CDP-323、ELND-002、フィラテグラストまたはTMC-2003；
    ｈ)コルチコイド類およびグルココルチコイド類、例えばプレドニゾンまたはメチルプレドニゾロン、フルチカゾン、モメタゾン、ブデソニド、シクレソニドまたはベータ−メタゾン；
    ｉ)フマル酸エステル類、例えばBG-12；
    ｊ)抗腫瘍壊死因子−アルファ(抗ＴＮＦ−アルファ)、例えばインフリキシマブ、アダリムマブまたはセルトリズマブペゴール、
    ｋ)可溶性腫瘍壊死因子−アルファ(ＴＮＦ−アルファ)受容体、例えばエタネルセプト、
    ｌ)抗ＣＤ２０(リンパ球タンパク質)モノクローナル抗体、例えばリツキシマブ、オクレリズマブオファツムマブまたはTRU-015、
    ｍ)抗ＣＤ５２(リンパ球タンパク質)モノクローナル抗体、例えばアレムツズマブ；
    ｎ)抗ＣＤ２５(リンパ球タンパク質)、例えばダクリズマブ；
    ｏ)抗ＣＤ８８(リンパ球タンパク質)、例えばエクリズマブまたはパキセリズマブ；
    ｐ)抗インターロイキン６受容体(ＩＬ−６Ｒ)、例えばトシリズマブ；
    ｑ)抗インターロイキン１２受容体(ＩＬ−１２Ｒ)／インターロイキン２３受容体(ＩＬ−２３Ｒ)、例えばウステキヌマブ；
    ｒ)カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンＡまたはタクロリムス；
    ｓ)イノシン−一リン酸デヒドロゲナーゼ(ＩＭＰＤＨ)阻害剤、例えばミコフェノール酸モフェチル、リバビリン、ミゾルビンまたはミコフェノール酸；
    ｔ)カンナビノイド受容体アゴニスト、例えばサティベックス；
    ｕ)ケモカインＣＣＲ１アンタゴニスト、例えばMLN-3897またはPS-031291；
    ｖ)ケモカインＣＣＲ２アンタゴニスト、例えばINCB-8696；
    ｗ)壊死因子−カッパＢ(ＮＦ−カッパＢまたはＮＦＫＢ)活性化阻害剤、例えばスルファサラジン、イグラチモドまたはＭＬＮ−０４１５；
    ｘ)アデノシンＡ２Ａアゴニスト、例えばＡTL-313、ATL-146e、CGS-21680、レガデノソンまたはUK-432,097；
    ｙ)スフィンゴシン−１(Ｓ１Ｐ)ホスフェート受容体アゴニスト、例えばフィンゴリモド、BAF-312またはACT128800；
    ｚ)スフィンゴシン−１(Ｓ１Ｐ)リアーゼ阻害剤、例えばLX2931；
    aa)脾臓チロシンキナーゼ(Ｓｙｋ)阻害剤、例えばR-112；
    bb)タンパク質キナーゼ阻害剤(ＰＫＣ)阻害剤、例えばNVP-AEB071；
    cc)抗コリン剤、例えばチオトロピウムまたはアクリジニウム；
    dd)ベータアドレナリンアゴニスト、例えばフォルモテロール、インダカテロールまたはアベジテロール(LAS100977)；
    ee)二機能性ムスカリンアンタゴニスト−ベータ２アゴニスト活性を有する化合物(ＭＡＢＡｓ)；
    ff)ヒスタミン１(Ｈ１)受容体アンタゴニスト、例えばアゼラスチンまたはエバスチン；
    gg)ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同分子(ＣＲＴＨ２)阻害剤、例えばOC-459、AZD-1981、ACT-129968、QAV-680；
    hh)カルシポトリオール(ダイボネックス)のようなビタミンＤ誘導体；
    ii)抗炎症剤、例えば非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤｓ)または選択的シクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)阻害剤、例えばアセクロフェナク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、アプリコキシブ、セレコキシブ、シミコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブナトリウム、ロフェコキシブ、selenocoxib−１またはバルデコキシブ；
    jj)抗アレルギー剤；
    kk)抗ウイルス剤；
    ll)ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)III阻害剤；
    mm)ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)IV阻害剤、例えばロフルミラストまたはGRC-4039；
    nn)デュアルホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)III／IV阻害剤；
    oo)キサンチン誘導体、例えばテオフィリンまたはテオブロミン；
    ｐｐ)ｐ３８マイトージェン−活性タンパク質キナーゼ(ｐ３８ＭＡＰＫ)阻害剤、例えばARRY-797；
    qq)マイトージェン−活性細胞外シグナル調節キナーゼキナーゼ(ＭＥＫ)阻害剤、例えばARRY-142886またはARRY-438162；
    rr)ホスホイノシチド３−キナーゼ類(ＰＩ３Ｋｓ)阻害剤；
    ss)インターフェロンベータ１ａを含むインターフェロン類、例えばBiogen Idecのアボネックス、CinnaGenのCinnoVexおよびEMD SeronoのRebifおよびインターフェロンベータ１ｂ、例えばScheringのベタフェロンおよびBerlexのベタセロン；および
    tt)インターフェロンアルファ、例えばスミフェロンＭＰ
    から選択される他の化合物を含む、組み合わせ品。
  29. ヒトまたは動物身体の処置において同時に、別々にまたは逐次的に使用するためのものである、請求項２８に記載の組み合わせ。
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