JP2014520798A5

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Publication number: JP2014520798A5
Application number: JP2014518803A
Authority: JP
Filing date: 2012-06-28
Publication date: 2015-08-20
Anticipated expiration: 2032-06-28

Description

有利な効果
本発明によれば、選択的ＰＥＧ化を実施することによって、システイン（Ｃｙｓ）がＣ末端の＃４０部位に導入され、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはその誘導体でＰＥＧ化されたエキセンジン−４類似体の収率を上げることができ、薬物の治療効果を増大させることができ、したがって、該エキセンジン−４類似体は、インスリン過分泌により引き起こされる疾患を予防または処置するための組成物として有利に使用することができる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
システイン（Ｃｙｓ）がＣ末端の＃４０部位に導入され、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはその誘導体でＰＥＧ化されたエキセンジン−４類似体。
（項目２）
前記ポリエチレングリコールまたは前記その誘導体が、直鎖型または分枝型である、項目１に記載のエキセンジン−４類似体。
（項目３）
前記ポリエチレングリコールまたは前記その誘導体が、二量体型または三量体型である、項目１に記載のエキセンジン−４類似体。
（項目４）
前記ポリエチレングリコールまたは前記その誘導体が、前記三量体型である、項目３に記載のエキセンジン−４類似体。
（項目５）
前記ポリエチレングリコールまたは前記その誘導体が、５〜６０ｋＤａの分子量を有する、項目１に記載のエキセンジン−４類似体。
（項目６）
前記ポリエチレングリコールまたは前記その誘導体が、２０〜５０ｋＤａの分子量を有する、項目５に記載のエキセンジン−４類似体。
（項目７）
前記ポリエチレングリコール誘導体が、メトキシポリエチレングリコールスクシンイミジルプロピオネート、メトキシポリエチレングリコールＮ−ヒドロキシスクシンイミド、メトキシポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド、メトキシポリエチレングリコールマレイミド、または該誘導体の複数分枝型である、項目１に記載のエキセンジン−４類似体。
（項目８）
前記ポリエチレングリコール誘導体が、直鎖メトキシポリエチレングリコールマレイミド、二量体メトキシポリエチレングリコールマレイミド、または三量体メトキシポリエチレングリコールマレイミドからなる群から選択される、項目７に記載のエキセンジン−４類似体。
（項目９）
前記ポリエチレングリコール誘導体が、三量体メトキシポリエチレングリコールマレイミドである、項目８に記載のエキセンジン−４類似体。
（項目１０）
項目１に記載のエキセンジン−４類似体を調製する方法であって、システインがＣ末端の＃４０部位に導入されたエキセンジン−４、およびポリエチレングリコールまたはその誘導体をリン酸緩衝食塩溶液に溶解させるステップと、溶解させた該成分を室温で反応させるステップとを含む、方法。
（項目１１）
前記リン酸緩衝食塩水が、７．２〜７．８のｐＨ範囲を有する、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
導入された前記システインを有する前記エキセンジン−４と、前記ポリエチレングリコールまたは前記その誘導体との反応モル比が１：１〜３である、項目１０に記載の方法。
（項目１３）
活性成分として項目１に記載のエキセンジン−４類似体を含有する、インスリン過分泌により引き起こされる疾患を予防または処置するための薬学的組成物。
（項目１４）
インスリン過分泌により引き起こされる前記疾患が、１型糖尿病、２型糖尿病、または糖尿病合併症である、項目１３に記載の薬学的組成物。

Claims

エキセンジン−４のＣ末端に導入され、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはＰＥＧの誘導体の二つの分子でＰＥＧ化されたシステイン（Ｃｙｓ）を含むエキセンジン−４類似体であって、該ＰＥＧ誘導体は、メトキシポリエチレングリコールスクシンイミジルプロピオネート、メトキシポリエチレングリコールＮ−ヒドロキシスクシンイミド、メトキシポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド、およびメトキシポリエチレングリコールマレイミドからなる群から選択され、該二つの分子は、スペーサーにより結合される、エキセンジン−４類似体。
前記スペーサーが、ポリエチレングリコールまたはその誘導体であり、三量体型ＰＥＧまたはその誘導体を形成する、請求項１に記載のエキセンジン−４類似体。
前記ポリエチレングリコールが、５ｋＤａ〜６０ｋＤａの分子量を有する、請求項１に記載のエキセンジン−４類似体。
前記ポリエチレングリコールが、２０ｋＤａ〜５０ｋＤａの分子量を有する、請求項３に記載のエキセンジン−４類似体。
前記ポリエチレングリコール誘導体が、メトキシポリエチレングリコールスクシンイミジルプロピオネート、メトキシポリエチレングリコールＮ−ヒドロキシスクシンイミド、メトキシポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド、およびメトキシポリエチレングリコールマレイミドの分枝型誘導体である、請求項１に記載のエキセンジン−４類似体。
前記ポリエチレングリコール誘導体が、二量体または三量体メトキシポリエチレングリコールマレイミドである、請求項１に記載のエキセンジン−４類似体。
請求項１に記載のエキセンジン−４類似体を調製する方法であって、該方法は、該エキセンジン−４中の前記導入されたシステインを前記スペーサーと反応させるステップを含み、該スペーサーは、前記ＰＥＧまたはＰＥＧ誘導体分子に結合される、方法。
前記導入されたシステインを有する前記エキセンジン−４と、前記ポリエチレングリコールまたは前記その誘導体との反応モル比が１：１〜１：３である、請求項７に記載の方法。
活性成分として請求項１に記載のエキセンジン−４類似体を含有する、１型糖尿病もしくは２型糖尿病を処置するための薬学的組成物。
システインが前記Ｃ末端に導入された前記エキセンジン−４、および前記ポリエチレングリコールまたはその誘導体をリン酸緩衝食塩溶液に溶解させるステップと、該溶解させた成分を室温で反応させるステップとをさらに含む、請求項７に記載の方法。
前記リン酸緩衝食塩水が、７．２〜７．８のｐＨ範囲を有する、請求項１０に記載の方法。
前記ポリエチレングリコールまたは前記その誘導体が、２０ｋＤａ〜５０ｋＤａの分子量を有する、請求項１１に記載の方法。
前記ポリエチレングリコール誘導体が、二量体メトキシポリエチレングリコールマレイミドまたは三量体メトキシポリエチレングリコールマレイミドである、請求項１１に記載の方法。
前記ポリエチレングリコール誘導体が、三量体メトキシポリエチレングリコールマレイミドである、請求項１１に記載の方法。
注射のための、または散剤、錠剤、ペレット剤、硬／軟カプセル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、顆粒剤、およびエリキシル剤からなる群から選択される経口投与のための請求項９に記載の薬学的組成物。
糖尿病の処置を必要とする患者において糖尿病を処置するための組成物であって、該組成物は、請求項１に記載のエキセンジン−４類似体を含み、治療有効量の該組成物を含む第一用量の組成物が投与されることを特徴とする、組成物。
前記患者が１型糖尿病または２型糖尿病を有する、請求項１６に記載の組成物。
前記ポリエチレングリコールまたは前記その誘導体が、２０ｋＤａ〜５０ｋＤａの分子量を有する、請求項１６に記載の組成物。
前記ポリエチレングリコール誘導体が、二量体メトキシポリエチレングリコールマレイミドまたは三量体メトキシポリエチレングリコールマレイミドである、請求項１６に記載の組成物。
前記ポリエチレングリコール誘導体が、三量体メトキシポリエチレングリコールマレイミドである、請求項１６に記載の組成物。
第一の後続用量が、前記第一の用量の投与から３日より長い期間の後に投与されることを特徴とする、請求項１６に記載の組成物。
前記組成物が、前記第一の用量の投与後から２４時間より長い期間の間有効である、請求項１６に記載の組成物。
前記組成物が、前記第一の用量の投与後から３日より長い期間の間有効である、請求項１６に記載の組成物。
前記組成物が、毎週投与されることを特徴とする、請求項１６に記載の組成物。
前記システインが、アミノ酸４０に導入される、請求項１に記載のエキセンジン−４類似体。
前記システインが、アミノ酸４０に導入される、請求項１１に記載の方法。
前記システインが、アミノ酸４０に導入される、請求項１６に記載の組成物。
前記スペーサーがポリエチレングリコールである、請求項１に記載のエキセンジン−４類似体。
前記スペーサーがポリエチレングリコールである、請求項１１に記載の方法。
前記スペーサーがポリエチレングリコールである、請求項１６に記載の組成物。