JP2002538084A - グルカゴンを抑制する方法 - Google Patents

グルカゴンを抑制する方法

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Abstract

(57)【要約】 血漿グルカゴン濃度の低下又はグルカゴンの分泌の抑制に有効な薬剤を開発する。 【解決手段】たとえば、治療対象中のグルカゴン濃度を引き下げるため、及び／又はグルカゴンの分泌を抑制するための、エキセンジン、エキセンジン作動薬、又は、１つ又は複数のポリエチレングリコールポリマに結合させたエキセンジン又はエキセンジン作動薬を有する改変エキセンジン若しくはエキセンジン作動薬を使用する方法。これらの方法は、血漿グルカゴン濃度の低下又はグルカゴンの分泌の抑制によって効果を上げることのできるグルカゴン過剰血症その他の状態の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 関連出願 この出願は、１９９９年１月１４日に出願された「新規エキセンジン作動薬調
合物及びその投与方法」という名称とする米国仮特許出願第６０／１１６，３８
０号（及び２０００年１月１４日に出願された対応するＰＣＴ特許出願、出願番
号（付与されていない））、１９９９年４月３０日に出願された「グルカゴンを
抑制する方法」という名称の米国仮特許出願第６０／１３２，０１７号、及び２
０００年１月１０日に出願「トリグリセリドの濃度の調整と異常脂肪血症の治療
のためのエキセンジン及びそれらの作動薬の使用」という名称の米国仮特許出願
第６０／（付与されていない）号に対して優先権を主張しており、それらの内容
はその全体がここで文献援用される。
【０００２】 発明の分野 本発明は治療対象中のグルカゴンを抑制及び／又は低減させる方法であって、
エキセンジン、エキセンジン作動薬、又は、母体ペプチドの腎臓クリアランスを
引き下げることに有用な１つ又は複数のポリエチレングリコールポリマやその他
の化合物に結合されているエキセンジン又はエキセンジン作動薬を有する改変さ
れたエキセンジン若しくはエキセンジン作動薬を投与することからなる方法に関
する。このような方法は、たとえば、グルカゴンの濃度の引き下げ又はグルカゴ
ンの分泌の抑制が有益なグルカゴン過剰血症その他の状況を治療するのに有用で
ある。
【０００３】 背景 以下の説明は、本発明を理解するために有用な情報を含んでいる。本明細書に
提示されるいかなる情報も、ここに請求される発明に対する先行技術又は関連技
術であることを認めるものではないし、明示又は暗黙のうちに参照されるいかな
る出版物も先行技術であることを認めるものでもない。
【０００４】 エキセンジン(Exedins)はアリゾナ州及びメキシコ北部に生息する爬虫類、ア
メリカ毒とかげ(Gila monster)及びメキシコビードとかげ(Mexican Beaded Liza
rd)の唾液中に存在するペプチドである。すなわち、エキセンジン−３［SEQ. ID
. No. １：Ｈｉｓ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ
Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ｇｌｎ Ｍｅｔ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｖａｌ Ａｒｇ
Ｌｅｕ Ｐｈｅ Ｉｌｅ Ｇｌｕ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐ
ｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ−ＮＨ2］はH
eloderma horridum(Mexican Beaded Lizard)の唾液中に存在し、エキセンジン−
４［SEQ. ID. No.２：Ｈｉｓ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈ
ｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ｇｌｎ Ｍｅｔ Ｇｌｕ Ｇｌ
ｕ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｖａｌ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｐｈｅ Ｉｌｅ Ｇｌｕ Ｔｒ
ｐ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌ
ｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ−ＮＨ2］はHeloderma suspectum
(Gila monster)の唾液中に存在する（Eng, J., et al., J. Biol. Chem., 265:
20259-62, 1990; Eng. J. et al., J. Biol. Chem., 267:7402-05, 1992）。エ
キセンジン−３のアミノ酸配列が図１に示される。また、エキセンジン−４のア
ミノ酸配列が図２に示される。エキセンジン−４は当初は毒素の（潜在毒性）成
分であると考えられた。現在ではエキセンジン−４には毒性はなく、アメリカ毒
とかげの唾液腺で作られていると考えられている。
【０００５】 エキセンジンはグルカゴン様ペプチド類群の数種の構成員といく分類似する配
列を有しており、５３％という最も高い同族性を持つものは、ＧＬＰ−１「７−
３６］ＮＨ2[SEQ. ID. No.３]（Goke, et Al., J. Biol. Chem., 268:190650-55
, 1993）である。ＧＬＰ１［７−３６］ＮＨ2はプログルカゴン［７８−１０７
］とも呼ばれ、また、本明細書では最もひんぱんに使用するように、単にＧＬＰ
−１とも呼ばれ、インスリン親和性効果(insulinotropic effect)を示し、膵臓
β細胞からのインスリンの分泌を刺激する。ＧＬＰ−１は膵臓のα細胞からのグ
ルカゴンの分泌を阻止するとの報告もある（Oersov, et Al., Diabetes, 42:658
-61, 1993; D’Alessio, et al., J. Clin. Invest., 97:133-38, 1996）。ＧＬ
Ｐ−１は胃からの排出(gastric emptying)を抑制（Willms B, et al., J. Clin
Endocrinol Metab 81 (1):327-32, 1996; Wettergren A, et al., Dig Dis Sci
38 (4): 665-73, 1993）し、及び胃酸の分泌を阻止（Schjoldager BT, et al.,
Dig Dis Sci 34 (5): 703-8, 1989; O’Halloran DJ, et al., J. Endocrinol 1
26(1):169-73, 1990; Wettergren A, et al., Dig Dis Sci 38 (4): 665-73, 19
93）することも報告されている。カルボキシル末端にグリシンが残基として追加
されているＧＬＰ−１［７−３７］はヒトのインスリン分泌を刺激することが報
告されている（Oerskov, et al., Diabetes, 42:658-61, 1993）。ＧＬＰ−１の
インスリン親和性効果に少なくとも部分的に関与していると言われる膜内外Ｇタ
ンパク質アデニレート−シクラーゼ結合受容体はβ細胞株からクローニングされ
ている（Thorens, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:8641-45, 1992）。ＧＬＰ−
１は、刺激を受けたインスリンの産生を増幅する作用をすることが報告されてか
ら注目を集め、近年、盛んに研究されるようになっている（Fehmann HC, Goke B
.の「インスリン親和性消化管ホルモンのグルカゴン様ペプチド 1」, Basel, Sw
itzerland, Karger, 1997:219-33に報告された：Byrne MM, Goke B.の「グルカ
ゴン様ペプチド−１でのヒトの研究からの教訓：消化管ホルモンの臨床医療への
応用の可能性」）。
【０００６】 その他、胃からの排出の阻止（Wettergren A, et al., 「切断されたＧＬＰ−
１（プログルカゴン７８−１０７アミド）はヒトの胃及び膵臓の機能を阻害する
」, Dig. Dis. Sci. 1993, Apr； 38(4):665-73）、グルカゴンの分泌の阻止（C
reutzfeldt WOC, et al., 「I型糖尿病患者における外因性グルカゴン様ペプチ
ドI(7−36)アミドによるグルカゴン静止作用及び空腹時高血糖の軽減」, Diabet
es Care 1996; 19(6): 580-6）、食欲の調節の意図された役割（Turton MD, et
al., 「給食の中枢調節におけるグルカゴン様ペプチド１に対する役割」, Natur
e 1996, Jan; 379(6560): 69-72）に関する報告がある。
【０００７】 また、ＧＬＰ−１は、老化過程にあるラットにおいては、島ブドウ糖感受性を
回復させ、そのブドウ糖耐性をより若いラットのそれに回復させることが報告さ
れている（Egan JM, et al., 「グルカゴン様ペプチド−１は、急性期のインス
リンの放出を老化ラットに取り戻させる」, Diabetologia 1997, Jun; 40(Suppl
1): A130）。しかし、ＧＬＰ−１が生体内で示す生物学的作用が短いことは、
治療薬としてその発現を妨害してきたペプチドの特徴である。アミノ酸配列を改
変しようという試みや、調合を工夫して送達しようとする試みを含め、ＧＬＰ−
１又はＧＬＰ−１（７−３７）の半減期を延長するためのさまざまな方法が検討
されてきた（たとえば、ＧＬＰ−１（７−３７）を含む調合物にポリエチレング
リコールを含めることに関する「ペプチドの引き伸ばされた送達」という名称の
欧州特許出願, Darley, et al., 第0 619 322 A2号参照）。
【０００８】 薬理学的な研究から、エキセンジン−４はある種のインスリン分泌細胞上のＧ
ＬＰ−１受容体、モルモットの膵臓から取り出した分散腺房細胞及び胃から採取
した胃壁細胞で作用しうるという報告がなされた。また、このペプチドはソマト
スタチンの放出を刺激し、分離した胃においてガストリンの放出を阻害すること
も報告されている（Goke, et al., J. Biol. Chem. 268:19650-55, 1993; Schep
p, et al., Eur. J. Pharmacol., 69:183-91, 1994; Eissele, et al., Life Sc
i., 55:629-34, 1994）。さらに、エキセンジン−３及びエキセンジン−４は、
膵臓腺房細胞におけるｃＡＭＰの産生を刺激し、そして膵臓腺房細胞からのアミ
ラーゼの放出を阻害することが明らかになったという報告がある（Malhotra,R.,
et al., Regulatory Peptides, 41:149-56; Raufman, et al., J. Biol. Chem
. 267:21432-37, 1992; Singh, et al., Regul. Pept. 53:47-59, 1994）。さら
に、エキセンジン４は作用時間がＧＬＰ−１よりかなり長い。たとえば、ある一
つの実験によれば、糖尿病マウスにおいてエキセンジン−４の糖低下効果は数時
間持続し、用量に依存して、最大２４時間持続することが報告された（Eng J.「
ｄｂ／ｄｂマウスの高血糖症に対するエキセンジン−４の引きのばされた効果」
, Diabetes, 1996 May;45(Suppl 2):152A(abstract 554)）。インスリン親和活
性に基づいて、糖尿病の治療と高血糖症の予防のためのエキセンジン−３及びエ
キセンジン−４の使用が提案されている（Eng, 米国特許第5,424,286号）。
【０００９】 エキセンジンが哺乳動物のＧＬＰ−１の種同族体かどうか研究した結果がアメ
リカ毒とかげからのエキセンジン遺伝子をクローニングしたChenとDruckerによ
って報告された（J. Biol. Chem. 272(7):4108-15(1997)）。プログルカゴン（
これからＧＬＰ−１が誘導される）がエキセンジンよりも哺乳動物のプログルカ
ゴンに似ており、アメリカ毒とかげがそのプログルカゴンに対する別個の遺伝子
を有しているという観察は、エキセンジンがＧＬＰ−１の単なる種同族体ではな
いことを指摘している。
【００１０】 従来、胃の内容物の排出を遅らせるのに有効な薬剤は、一般に、医学において
は胃腸のＸ線検査における診断の補助手段の位置を占めていた。たとえば、グル
カゴンは膵臓のランゲルハンス島のα細胞によって産生されるポリペプチドホル
モンであり、肝臓の解糖作用を活性化してブドウ糖を動員する高血糖化剤である
。また、作用はより小さいが膵臓インスリンの分泌を刺激することができる。グ
ルカゴンは、たとえば、糖を静注することができない場合に、インスリン誘発性
低血糖症の治療に使用される。しかし、グルカゴンが胃腸管の運動性を低下させ
るため、胃腸のＸ線検査における診断の補助手段としても使用される。さらにい
くつかの研究では、グルカゴンが痙攣に関連して痛みを伴う胃腸障害の治療にも
使用されている。Daniel外は、グルカゴンで治療を受けた患者では、鎮痛剤又は
鎮痙剤で治療を受けた患者より急性憩室炎の症状の軽減が速いことを報告した（
Br. Med. J., 3:720, 1974）。Glauser, et al.の総説（J. Am. Coll. Emergenc
y Physns, 8:228, 1979）には、グルカゴン治療法による急性食道食物閉塞の軽
減が記載されている。別の研究によれば、グルカゴンは胆道病の患者２１名の疼
痛及び圧痛をプラセボと比較して大きく軽減した（M. J. Stower, et al., Br.
J. Surg., 69:591-2, 1982）。
【００１１】 作動薬を使用して胃腸の運動性を調節する方法が１９９５年３月１６日に公開
された本願出願人名義の国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９４／１０２２５号に記載
されている。
【００１２】 エキセンジン作動薬を使用して胃腸の運動性を調節する方法が、１９９６年８
月８日に出願された米国特許出願第０８／６９４，９５４号の一部継続出願とし
て１９９７年８月８日に出願された「胃腸の運動性を調節する方法」という名称
の本願出願人名義の米国特許出願第０８／９０８，８６７号に記載されている。
【００１３】 エキセンジン作動薬を使用して食物の摂取量を減らす方法が、１９９７年１月
７日に出願された米国仮特許出願第６０／０３４，９０５号、１９９７年８月７
日に出願された米国仮特許出願第６０／０５５，４０４号、１９９７年１１月１
４日に出願された米国仮特許出願第６０／０６５，４４２号及び１９９７年１１
月１４日に出願された米国仮特許出願第６０／０６６，０２９号の利益を主張し
て１９９８年１月７日に出願された「食物の摂取量を減らすためにエキセンジン
及びその作動薬の使用」という名称の本願出願人名義の米国特許出願第０９／０
０３，８６９号に記載されている。
【００１４】 新規エキセンジン作動化合物が、１９９７年８月８日に出願された米国特許出
願第６０／０５５，４０４号の利益を主張して１９９８年８月６日に出願された
「新規エキセンジン作動化合物」という名称の本願出願人名義のＰＣＴ出願第Ｐ
ＣＴ／ＵＳ９８／１６３８７号に記載されている。
【００１５】 別の新規エキセンジン作動薬が、１９９７年１１月１４日に出願された米国仮
特許出願第６０／０６５，４４２号の利益を主張して１９９８年１１月１３日に
出願された「新規エキセンジン作動化合物」という名称の本願出願人名義のＰＣ
Ｔ出願第ＰＣＴ／ＵＳ９８／２４２１０号に記載されている。
【００１６】 さらに別の新規エキセンジン作動薬が、１９９７年１１月１４日に出願された
米国仮特許出願第６０／０６６，０２９号の利益を主張して１９９８年１１月１
３日に出願された「新規エキセンジン作動化合物」という名称の本願出願人名義
のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ９８／２４２７３号に記載されている。
【００１７】 エキセンジンに関連する技術の別の最近の進歩が、１９９８年２月１３日に出
願された「エキセンジン及びＧＬＰ−１のイノトロピー効果及び利尿効果」とい
う名称の米国仮特許出願第６０／０７５，１２２号及び１９９８年１月１４日に
出願された「新規エキセンジン作動薬調合物及びその投与方法」という名称の米
国仮特許出願第６０／１１６，３８０号に記載されている。
【００１８】 治療薬ペプチド及びタンパク質のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）による改
変は利益ももたらすが同時に不利益ももたらす可能性がある。ＰＥＧによる改変
は循環時間を改善し、抗原性及び免疫原性を引き下げ、溶解性を改善し、タンパ
ク質の分解に対する抵抗性をもたらし、生体内利用率を高め、毒性を軽減し、安
定性を高め、ペプチドの調製を容易にする可能性があるけれども（Francis et a
l., International Journal of Hematology, 68:1-18, 1998）、他方でＰＥＧ化
はほとんどの場合生物活性を大きく低下させる（同上）。さらに、ほとんどの方
法は、免疫原性、不安定性、毒性及び反応性など、いくつかのタイプの好ましく
ない効果を有するリンカーの使用を含む（同上）。
【００１９】 グルカゴノーマ（グルカゴン分泌細胞の腫瘍）は、糖不耐性に加えて、皮膚に
壊死性遊走性紅斑症を引き起こす。この腫瘍は鱗屑赤疹で、しばしば水泡を伴い
、場合によってはかさぶたを形成することもあり、顔面、腹部、四肢及び会陰部
に局在する。また、舌や口腔の炎症、爪の疾患、脱毛を伴うこともある。グルカ
ゴン静止ホルモン（glucagonostatic hormone）であるオクトレオチド（octreot
ide）に応答する状態も報告されている。本明細書に記載の化合物は、グルカゴ
ン静止剤として、すなわち、１９６６年に初めて記載されたこの疾患（Harrison
’s Principles of Internal Medicine, 12 th Edition, McGraw-Hill Inc, New
York, 1991におけるKaplan, L. M. 「胃腸管及び膵臓の内分泌腺腫瘍」, Ch 262,
p1392,）の治療にも有用である。グルカゴン濃度の低下及び／又はグルカゴン
分泌の抑制に有用な本明細書に記載の化合物としては、エキセンジン、エキセン
ジン作動薬、改変エキセンジン及び改変エキセンジン作動薬及び関連する調合物
、及び投与調合物が含まれる。
【００２０】 上に引用した事項、特許及び特許出願、及び本明細書で言及又は引用されたそ
の他のすべての文献は、それらの全体がここに文献援用される。出願人は、いか
なるそのような事項、特許及び特許出願、又は本明細書で言及又は引用されたそ
の他の文献からのいかなる資料及び情報を文書この出願において物理的に援用す
る権利を留保する。
【００２１】 発明の概要 本発明は、治療対象のグルカゴン濃度の低下及び／又はグルカゴン分泌の抑制
に関する。また、限定的ではないが、壊死性遊走性紅斑症を含む、グルカゴン静
止剤の投与によって利益が得られるグルカゴン過剰血症及び状態の治療にも関す
る。
【００２２】 すなわち、１つの態様において、本発明は、エキセンジン、エキセンジン作動
薬、又は、１つまたは複数のポリエチレングリコールポリマ又は分子量を大きく
する他の分子に結合されたエキセンジン又はエキセンジン作動薬を有する改変エ
キセンジン若しくはエキセンジン作動薬の使用であって、治療対象のグルカゴン
濃度を引き下げるための使用に関する。
【００２３】 別の態様においては、本発明は、エキセンジン、エキセンジン作動薬、又は、
１つまたは複数のポリエチレングリコールポリマ又は母体ペプチドの腎臓クリア
ランスを下げるために有用な他の化合物に結合されたエキセンジン又はエキセン
ジン作動薬を有する又は改変エキセンジン若しくはエキセンジン作動薬の使用で
あって、治療対象のグルカゴンの分泌を抑制するための使用に関する。
【００２４】 さらに別の態様においては、本発明は、エキセンジン、エキセンジン作動薬、
又は、１つまたは複数のポリエチレングリコールポリマ又は分子量を大きくする
他の分子に結合させたエキセンジン又はエキセンジン作動薬を有する又は改変エ
キセンジン若しくはエキセンジン作動薬の使用であって、グルカゴン過剰症に関
係する状態を治療するための使用に関する。
【００２５】 さらに別の態様においては、本発明は、エキセンジン、エキセンジン作動薬、
又は、１つまたは複数のポリエチレングリコールポリマ又は分子量を大きくする
他の分子に結合させたエキセンジン又はエキセンジン作動薬を有する改変エキセ
ンジン若しくはエキセンジン作動薬の使用であって、グルカゴノーマ又は壊死性
遊走性紅斑症に罹った治療対象を治療するための使用に関する。
【００２６】 好ましい実施の形態においては、エキセンジンはエキセンジン−４である。他
の好ましい実施の形態においては、改変エキセンジン又は改変エキセンジン作動
薬はエキセンジン又はエキセンジン作動薬より大きい分子量を有し（約１０％、
５０％又は９０％大きいことが好ましい）、改変エキセンジン又は改変エキセン
ジン作動薬はエキセンジン又はエキセンジン作動薬より大きい負の電荷を有し（
約１０％、５０％又は９０％大きいことが好ましい）、改変エキセンジン又は改
変エキセンジン作動薬はエキセンジン又はエキセンジン作動薬より小さい腎臓ク
リアランスを有し（約１０％、５０％又は９０％小さいことが好ましい）、改変
エキセンジン又は改変エキセンジン作動薬はエキセンジン又はエキセンジン作動
薬より長い半減期を有し（約１０％、５０％又は９０％長いことが好ましい）、
改変エキセンジン又は改変エキセンジン作動薬はエキセンジン又はエキセンジン
作動薬より低い免疫原性／抗原性を有し、改変エキセンジン又は改変エキセンジ
ン作動薬はエキセンジン又はエキセンジン作動薬より大きい溶解度を有し（約１
０％、５０％又は９０％大きいことが好ましい）、改変エキセンジン又は改変エ
キセンジン作動薬はエキセンジン又はエキセンジン作動薬より小さいタンパク質
分解速度を有し（約１０％、５０％又は９０％小さいことが好ましい）、改変エ
キセンジン又は改変エキセンジン作動薬はエキセンジン又はエキセンジン作動薬
より低い毒性を有し、また、改変エキセンジン又は改変エキセンジン作動薬はエ
キセンジン又はエキセンジン作動薬より大きい安定性を有し、また、改変エキセ
ンジン又は改変エキセンジン作動薬はエキセンジン又はエキセンジン作動薬より
大きい又は小さい浸透性／生物学的機能を有する（約１０％、５０％又は９０％
大きいか小さいことが好ましい）。
【００２７】 エキセンジン又はエキセンジン作動薬は１つ又は２つまたは３つのポリエチレ
ングリコールポリマに連結させることができる。ポリエチレングリコールポリマ
の好ましい分子量は５００から２０，０００の範囲である。好ましい実施の形態
では、改変エキセンジン又は改変エキセンジン作動は化合物２０１−２１７の中
の１つであり、２０９、２１０又は２１３のどれか１つ、又は化合物２０１及び
２０２のどちらか１つ、又は化合物２１６及び２１７のどちらか１つが好ましい
（下記の実施例４参照）。
【００２８】 ポリエチレングリコールポリマはアミノ基、カルボキシル基又はチオ基に連結
されていることが好ましく、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸又はシステ
インの側鎖のＮ末端又はＣ末端に連結されてもよいし、又はポリエチレングリコ
ールポリマはジアミン及びジカルボン酸基で連結されてもよい。エキセンジン又
はエキセンジン作動薬はエキセンジン又はエキセンジン作動薬のリシンアミノ酸
上のεアミノ基を通してポリエチレングリコールポリマに連結されることが好ま
しい。
【００２９】 本明細書で言う「エキセンジン作動薬」とは、エキセンジンの効果、たとえば
、胃の運動性及び胃の内容物の排出に対する効果を模倣する化合物（すなわち、
効果的に受容体に結合して、そこでエキセンジンが胃の運動性及び胃の内容物の
排出に作用を及ぼす化合物、好ましくは、エキセンジンのアナローグ又は誘導体
）、又はある種の化合物、たとえば、エキセンジンが結合することによって食物
の摂取量を低減させる効果を発揮する１つ又は複数の受容体にエキセンジンが結
合することによってその効果を模倣する化合物を意味する。好ましいエキセンジ
ン作動化合物としては、１９９８年１月７日に出願された「食物の摂取量を減ら
すためのエキセンジン及びその作動薬の使用」という名称の米国特許出願第９０
／００３，８６９号、（及びその優先権主張出願）に記載されている化合物を挙
げることができる。なお、これらの出願は本出願と同一名義人に属する出願であ
り、本明細書に完全に記載されているものとして本出願に文献援用される。エキ
センジン又はエキセンジン作動薬の効果は、本明細書に記載された方法、又はエ
キセンジンの効果を決定するための従来技術の他の方法を使用して、確認し、評
価し、選別することができる。
【００３０】 別の態様においては、アミリン作動薬の治療上の有効量を治療対象に投与する
ことができる。好ましい態様においては、アミリン作動薬はアミリン又はアミリ
ン作動薬アナローグ、たとえば、25,28,29ヒト・プロアミリン（「プラムリンチ
ド（pramlintide）」としても知られ、以前には「ＡＣ１３７」と呼ばれ、１９
９７年１１月１１日に特許された米国特許第５，６８６，５１１号「アミリン作
動薬ペプチド及びその使用」に記載されている）、又はサケのカルシトニンであ
る。
【００３１】 治療対象は脊椎動物であることが好ましく、できれば哺乳類であることがさら
に好ましく、ヒトが最も好ましい。好ましい態様においては、本発明のエキセン
ジン、エキセンジン作動薬、改変エキセンジンまたは改変エキセンジン作動薬は
、経腸管によって、さらに好ましくは、注射によって投与される。最も好ましい
態様においては、末梢注射である。本発明の改変エキセンジンまたは改変エキセ
ンジン作動薬の１日当たりの投与量は約１μg〜３０μgから約５mgである。改変
エキセンジンまたは改変エキセンジン作動薬の１日当たりの投与量は約１〜３０
μgから約２mg又は１〜３０μgから約１mgがさらに好ましい。改変エキセンジン
または改変エキセンジン作動薬の１日当たりの投与量は約３μgから約５００μg
が最も好ましい。
【００３２】 改変と使用のための好ましいエキセンジン又はエキセンジン作動薬としては、
次のものを挙げることができる。すなわち、 エキセンジン−４（１−３０）［SEQ. ID. No.４： Ｈｉｓ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ｇ
ｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ｇｌｎ Ｍｅ
ｔ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｖａｌ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｐｈｅ Ｉｌｅ Ｇｌｕ
Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｇｌｙ］、 エキセンジン−４（１−３０）［SEQ. ID. No.５： Ｈｉｓ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ｇ
ｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ｇｌｎ Ｍｅ
ｔ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｖａｌ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｐｈｅ Ｉｌｅ Ｇｌｕ
Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｇｌｙ−ＮＨ2］、 エキセンジン−４（１−２８）［SEQ. ID. No.６： Ｈｉｓ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ｇ
ｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ｇｌｎ Ｍｅ
ｔ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｖａｌ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｐｈｅ Ｉｌｅ Ｇｌｕ
Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ａｓｎ−ＮＨ2］、 14Ｌｅｕ，25Ｐｈｅエキセンジン−４アミド［SEQ. ID. No.７： Ｈｉｓ Ｇｌ
ｙ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｌｙｓ
Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｖａｌ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｐｈｅ
Ｉｌｅ Ｇｌｕ Ｐｈｅ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓ
ｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ−ＮＨ2］、 14Ｌｅｕ，25Ｐｈｅエキセンジン−４（１−２８）アミド［SEQ. ID. No.８：
Ｈｉｓ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｌｅｕ
Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｖａｌ Ａｒｇ Ｌ
ｅｕ Ｐｈｅ Ｉｌｅ Ｇｌｕ Ｐｈｅ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ａｓｎ−ＮＨ2］、及び 14Ｌｅｕ，22Ａｌａ，25Ｐｈｅエキセンジン−４（１−２８）アミド［SEQ. I
D. No.９： Ｈｉｓ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓ
ｐ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｖａｌ
Ａｒｇ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｉｌｅ Ｇｌｕ Ｐｈｅ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ａｓｎ−ＮＨ2］
である。
【００３３】 定義 本発明によれば、本明細書に使用されている通り、以下の用語は特に断らない
限りそれぞれ次の意味を有するものとして定義される。 「アミノ酸」という用語は天然アミノ酸、非天然アミノ酸及びアミノ酸アナロ
ーグを意味し、それらの構造が立体異性体を可能にする場合は、それらはすべて
Ｄ型立体異性体及びＬ型異性体を含む。天然アミノ酸としては、アラニン（Ａｌ
ａ）、アルギニン（Ａｒｇ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、アスパラギン酸（Ａｓ
ｐ）、システイン（Ｃｙｓ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）
、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、ロイ
シン（Ｌｅｕ）、リシン（Ｌｙｓ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン
（Ｐｈｅ）、プロリン（Ｐｒｏ）、セリン（Ｓｅｒ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、
トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）、バリン（Ｖａｌ）が含まれる
。非天然アミノ酸としては、アゼチジンカルボン酸、２−アミノアジピン酸、３
−アミノアジピン酸、β−アラニン、アミノプロピオン酸、２−アミノ酪酸、４
−アミノ酪酸、６−アミノカプロン酸、２−アミノヘプタン酸、２−アミノイソ
酪酸、３−アミノイソ酪酸、２−アミノピメリン酸、tert-ブチルグリシン、２
，４−ジアミノイソ酪酸、デスモシン、２，２’−ジアミノピメリン酸、２，３
−ジアミノプロピオン酸、N-エチルグリシン、N-エチルアスパラギン、ホモプロ
リン、ヒドロキシリシン、ａｌｌｏ−ヒドロキシリシン、３−ヒドロキシリシン
、４−ヒドロキシリシン、イソデスモシン、ａｌｌｏ−イソロイシン、N-メチル
アラニン、N-メチルグリシン、N-メチルイソロイシン、N-メチルペンチルグリシ
ン、N-メチルバリン、ナフタラニン、ノルバリン、ノルロイシン、オルニチン、
ペンチルグリシン、ピペコリン酸及びチオプロリンが含まれるが、これらには限
定されない。アミノ酸アナローグには、化学的に可逆的に又は不可逆的に封鎖さ
れ、又はN-末端アミノ基又は側鎖基において改変された天然アミノ酸又は非天然
アミノ酸、たとえば、メチオニンスルホキシド、メチオニンスルホン、Ｓ−（カ
ルボキシメチル）システイン、Ｓ−（カルボキシメチル）システインスルホキシ
ド及びＳ−（カルボキシメチル）システインスルホンが含まれる。
【００３４】 「アミノ酸アナローグ」という用語はＣ−末端カルボキシ基、N-末端アミノ基
又は側鎖官能基のいずれかが化学的に他の官能基に変換されているアミノ酸を意
味する。例を挙げれば、アスパラギン酸β−メチルエステルはアスパラギン酸の
アミノ酸アナローグであり、N-エチルグリシンはグリシンのアミノ酸アナローグ
であり、アラニンカルボキサミドはアラニンのアミノ酸アナローグである。
【００３５】 「アミノ酸残基」という用語は次の（１）又は（２）の構造を有するラジカル
を意味する。 （１） −Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＮＨ− 式中、Ｒは代表的には−ＣＨ（Ｒ’）−であり、Ｒ’はアミノ酸の側鎖、 代表的にはＨ又は炭素を含む置換基 （２）
【化１】 式中、ｐは１、２又は３であり、それぞれアゼチジンカルボン酸、 プロリン又はピペコリン酸の残基を表す
【００３６】 本明細書の中でアルキル基のような有機ラジカルに関連して参照される「低級
」という用語は、炭素原子が６個までの（６を含む）そのような基を意味し、炭
素原子が４個までの（４を含む）そのような基であることが好ましく、炭素原子
が１個又は２個のそのような基は有用である。そのような基としては直鎖であっ
てもよいし側鎖であってもよい。
【００３７】 「医薬上許容できる塩」という表現は本発明の化合物と有機酸又は無機酸との
組み合わせから誘導されるそのような化合物の塩を含む。実際の使用では、塩の
形の使用量は塩基の形の使用量に相当する。本発明の化合物は遊離塩基の形でも
塩の形でも有用であり、両形ともに本発明の範囲内にあるものと見なされる。
【００３８】 さらに、以下に挙げる略号は以下の意味を有する。 「ＡＣＮ」又は「ＣＨ3ＣＮ」はアセトニトリルを表す。 「Ｂｏｃ」、「ｔＢｏｃ」又は「Ｔｂｏｃ」はt-ブトキシカルボニル基を表す。 「ＤＣＣ」はN,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミドを表す。 「Ｆｍｏｃ」はフルオレニルメトキシカルボニルを表す。 「ＨＢＴＵ」は2-(1H-ベンゾトリアゾール-l-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロ
ニウムヘキサフルオロホスファートを表す。 「ＨＯＢｔ」は1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの一水和物を表す。 「ｈｏｍｏＰ」又は「ｈＰｒｏ」はホモプロリンを表す。 「ＭｅＡｌａ」又は「Ｎｍｅ」はN-メチルアラニンを表す。 「ｎａｐｈ」はナフチルアラニンを表す。 「ｐＧ」又は「ｐＧｌｙ」はペンチルグリシンを表す。 「ｔＢｕＧ」はtert-ブチルグリシンを表す。 「ＴｈｉｏＰ」又は「ｔＰｒｏ」はチオプロリンを表す。 「３Ｈｙｐ」は3-ヒドロキシプロリンを表す。 「４Ｈｙｐ」は4-ヒドロキシプロリンを表す。 「ＮＡＧ」はN-アルキルグリシンを表す。 「ＮＡＰＧ」はN-アルキルペンチルグリシンを表す。 「Ｎｏｒｖａｌ」はノルバリンを表す。 「Ｎｏｒｌｅｕ」はノルロイシンを表す。
【００３９】 本発明のその他の特徴及び利点は、次に述べるその好ましい実施の形態及び特
許請求の範囲とから明らかになろう。
【００４０】 実施の形態の説明 本発明は、治療対象のグルカゴンを抑制及び／又は低下させる方法であって、
エキセンジン、エキセンジン作動薬、又は、１つ又は複数のポリエチレングリコ
ールポリマ又は分子量を大きくするその他の化合物に結合させたエキセンジン又
はエキセンジン作動薬のペプチドを持つ改変エキセンジン又改変エキセンジン作
動薬を投与することからなる方法に関する。そのような方法は、たとえば、グル
カゴン過剰症及びグルカゴンの濃度を低下させることが利益である状態の治療に
有用である。このような状態としてグルカゴノーマ及び壊死性遊走性紅斑症を挙
げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００４１】 改変エキセンジン及び改変エキセンジン作動薬 本発明の改変エキセンジン及び改変エキセンジン作動薬は、たとえば、天然エ
キセンジン、合成エキセンジン又はエキセンジン作動薬のような、エキセンジン
又はエキセンジン作動薬に結合させる１つ又は複数のＰＥＧポリマを含む。
【００４２】 エキセンジン−４ エキセンジン−４はアメリカ毒とかげの唾液から単離される天然エキセンジン
である。エキセンジン−４の動物検定は血糖降下能が数時間持続することを証明
した。エキセンジン−４は３９個のアミノ酸からなるポリペプチドであり、本明
細書に記載した固相合成法によって合成され、この合成品と天然エキセンジン−
４の試料とは同一であることが証明されている。
【００４３】 本明細書に記載したように、エキセンジン−４の非臨床での薬理学的な研究が
行われた。脳内において、エキセンジン−４は、主として、菱脳の最後野と孤束
核部及び前脳の円蓋下の器官に結合している。エキセンジン−４の結合はラット
及びマウスの脳及び腎臓で観察されている。エキセンジン−４が腎臓で結合して
いる構造は分かっていない。
【００４４】 さまざまな実験によってエキセンジン−４及びＧＬＰ−１の生物学的な作用が
比較され、エキセンジン−４のさらに好ましい各種の性質が明らかにされた。エ
キセンジン−４を１回皮下に投与するだけでｄｂ／ｄｂ（糖尿病）マウスとｏｂ
／ｏｂ（糖尿病肥満）マウスの血漿糖を最大４０％も引き下げた。糖尿病肥満Ｚ
ｕｃｋｅｒ（ZDF）ラットの場合、エキセンジン−４で５週間治療を続けたとこ
ろＨｂＡ1c（血漿糖濃度を評価するために使用されるグリコシル化ヘモグロビン
の目安）が最大４１％低下した。肥満ＺＤＦラットを５週間治療した後には、イ
ンスリン感受性も７６％改善された。ブドウ糖不耐性の霊長類においても、投与
量に依存した血漿糖の低下が観察された。
【００４５】 齧歯類ではエキセンジン−４のインスリン親和的作用も観察され、非絶食Harl
an Sprague Dawley（HSD）ラットで１００％を超えるインスリン応答の向上が見
られ、また、非絶食ｄｂ／ｄｂマウスで最大１０倍程度のインスリン応答の向上
が見られた。治療前の血漿糖濃度が高いほど糖低下効果も大きく現れた。このよ
うに観察されたエキセンジン−４の糖降下効果はブドウ糖に依存し、動物の血糖
値が既に正常な場合、効果は最も小さい。
【００４６】 エキセンジン−４はＨＳＤラットの胃の内容物の排出を用量依存的に遅らせ、
その作用はＧＬＰ−１より約９０倍効力が高かった。また、エキセンジン−４を
末梢へ投与すると、ＮＩＨ／Ｓｗ（スイス）マウスの食物摂取量を減らすことも
明らかになり、その効力はＧＬＰ−１の少なくとも１０００倍に達した。エキセ
ンジン−４は高血糖症、高インスリン血症クランプ状態の麻酔をかけたＺＤＦラ
ットの血漿グルカゴン濃度を約４０％引き下げたが、正常なラットで血糖値が正
常な状態では血漿グルカゴン値に影響を及ぼさなかった。エキセンジン−４は肥
満ＺＤＦラットで体重を用量依存的に減らすことが明らかにされた。それに対し
て、やせたＺＤＦラットで観察された体重の減少は一時的なものであるように思
われる。
【００４７】 グルカゴン低下効果とグルカゴンの分泌を抑制する効果を通して、エキセンジ
ン−４を含むエキセンジン、エキセンジン作動薬および改変エキセンジン又は改
変エキセンジン作動薬は、たとえば、グルカゴンの低下によって利益を受けるヒ
ト、たとえば、グルカゴノーマや壊死性遊走性紅斑症患者及びインスリン分泌能
力を維持しているか否かにかかわらず糖尿病患者に有用であろう。実施例５参照
。
【００４８】 マウス、ラット及びサルを使った単一投与、ラット及びサルを使った反復投与
（日用量を最大２８回連続）、及び変異原及び染色体変異の生体外(in vitro)試
験によってエキセンジン−４の毒性が研究された。現在まで死亡例は見られず、
治療に関係する血液学的、臨床学的又は巨視的微視的な組織の変化は観察されな
かった。エキセンジン−４は非変異原であることが立証され、試験濃度（５００
０μg/mLまで）で染色体異常を引き起こさなかった。
【００４９】 非臨床によるエキセンジン−４の薬物動態及び代謝を支持するために、いくつ
かの免疫検定法が開発された。初期の薬物動態研究では限定された感度（〜１０
０pM）の放射免疫定量測定法が使用された。その後、２部位ＩＲＭＡ測定法は、
エキセンジン−４に対して、より低い１５pMの定量限界で有効であることが確認
された。放射免疫定量測定法によって、皮下投与されたエキセンジン−４の生体
内利用率は約５０〜８０％であることが分かった。これは腹腔内投与のあとに見
られる生体内利用率（４８〜６０％）と似ている。血漿濃度は３０分から４３分
（Ｔmax）までの間にピーク（Ｃmax）に達した。ＣmaxもＡＵＣも共に用量に対
して単調な関係を示した。皮下投与されたエキセンジン−４の見掛けの末期半減
期は約９０〜１１０分であった。これは静脈内に投与した後に見られる１４〜４
１分より著しく長い。類似の結果がＩＲＭＡ測定法で得られた。ＧＬＰ−１と比
較したエキセンジン−４の分解実験はエキセンジン−４は比較的分解しにくいこ
とを示している。
【００５０】 エキセンジン作動薬 エキセンジンの抗糖尿活性と関係があると思われる構造、代謝に対する安定性
、及び物理的特性の改善、特に、ペプチドの安定性及び別の送達システムへの順
応性に関係している特性の改善に関して、エキセンジンの構造活性相関（ＳＡＲ
）が調査され、各種のエキセンジン作動薬ペプチド化合物が発明された。エキセ
ンジン作動薬には、１つ又は複数の天然アミノ酸が除去されるか、別のアミノ酸
で置換されたエキセンジンペプチドアナローグが含まれる。好ましいエキセンジ
ン作動薬はエキセンジン−４の作動薬アナローグである。その中でも特に好まし
いエキセンジン作動薬は、１９９７年８月８日に出願された米国特許出願第６０
／０５５，４０４号の利益を主張して１９９８年８月６日に出願された「新規エ
キセンジン作動化合物」という名称の本願出願人名義のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／Ｕ
Ｓ９８／１６３８７号、１９９７年１１月１４日に出願された米国仮特許出願第
６０／０６５，４４２号の利益を主張して１９９８年１１月１３日に出願された
「新規エキセンジン作動化合物」という名称の本願出願人名義のＰＣＴ出願第Ｐ
ＣＴ／ＵＳ９８／２４２１０号、及び１９９７年１１月１４日に出願された米国
仮特許出願第６０／０６６，０２９号の利益を主張して１９９８年１１月１３日
に出願された「新規エキセンジン作動化合物」という名称の本願出願人名義のＰ
ＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ９８／２４２７３号に記載されているものを含む。なお
、これらすべての出願は、図面も含めてその全体がここにおいて文献援用される
。
【００５１】 エキセンジン作動薬としての活性は、たとえば、後述の検定法の活性によって
示すことができる。胃の運動性及び胃の内容物の排出に対するエキセンジン及び
エキセンジン作動薬の効果は、ここに開示されている方法、又は胃の運動性を決
定するための別の周知又は同等の方法を用いて確認し、評価し、選別することが
できる。エキセンジン作動化合物又は候補エキセンジン作動化合物のための陰性
受容体検定法又は選別法としては、１９９３年１１月２３日に特許された米国特
許第５，２６４，３７２号に記載されているような、アミリン受容体調製法を用
いたアミリン受容体の検定／選別法、アデニルシクラーゼの活性の刺激と結合し
たカルシウム受容体を含むＴ４７Ｄ、ＭＣＦ７胸部がん細胞等を使用した１つ又
は複数カルシトニン受容体の検定／選別法、及び／又はＳＫＮ−ＭＣ細胞などを
使用したＣＧＲＰ受容体の検定／選別法がある。なお、上記特許の内容はここに
おいて文献援用されている。
【００５２】 化合物の胃の運動を遅延させる能力を確認又は評価するために使用するそのよ
うな１つの方法は：（ａ）試験試料と試験系を合わせることであり、その場合に
おいて、試験試料は１つ又は複数の試験化合物を含み、試験システムは胃の運動
性を評価するための系を含み、そのシステムは、たとえば、ブドウ糖又は食物の
システムへの導入に応答して血漿血糖値の上昇を示すことで特徴づけられ、さら
に、（ｂ）システムの血漿血糖値の上昇の存在又は増加量を決定することである
。陽性及び／又は陰性の対照試料も適宜使用することができる。 式(I-VIII)で表される化合物の医薬上許容できる塩も本発明の範囲に含まれ、
医薬組成物は、前記化合物とその塩を含む。
【００５３】 式I エキセンジン作動化合物には式（I）[SEQ. ID. No.４１] で表される化合物を
含め、米国仮特許出願第６０／０６５，４４２号に記載のエキセンジン作動化合
物が含まれる。 式（I） Ｘａａ1 Ｘａａ2 Ｘａａ3 Ｇｌｙ Ｘａａ5 Ｘａａ6 Ｘａａ7 Ｘａａ8 Ｘａａ9 Ｘａａ10 Ｘａａ11 Ｘａａ12 Ｘａａ13 Ｘａａ14 Ｘａａ15 Ｘａａ16 Ｘａａ17 Ａｌａ Ｘａａ19 Ｘａａ20 Ｘａａ21 Ｘａａ22 Ｘａａ23 Ｘａａ24 Ｘａａ25 Ｘａａ26 Ｘａａ27 Ｘａａ28−Ｚ1 式中、 Ｘａａ1はＨｉｓ、Ａｒｇ又はＴｙｒであり、 Ｘａａ2はＳｅｒ、Ｇｌｙ、Ａｌａ又はＴｈｒであり、 Ｘａａ3はＡｓｐ又はＧｌｕであり、 Ｘａａ5はＡｌａ又はＴｈｒであり、 Ｘａａ6はＡｌａ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ又はナフチルアラニンであり、 Ｘａａ7はＴｈｒ又はＳｅｒであり、 Ｘａａ8はＡｌａ、Ｓｅｒ又はＴｈｒであり、 Ｘａａ9はＡｓｐ又はＧｌｕであり、 Ｘａａ10はＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ペンチルグリシン又はＭｅｔで
あり、 Ｘａａ11はＡｌａ又はＳｅｒであり、 Ｘａａ12はＡｌａ又はＬｙｓであり、 Ｘａａ13はＡｌａ又はＧｌｎであり、 Ｘａａ14はＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、ペンチルグリシン、Ｖａｌ又はＭｅｔで
あり、 Ｘａａ15はＡｌａ又はＧｌｕであり、 Ｘａａ16はＡｌａ又はＧｌｕであり、 Ｘａａ17はＡｌａ又はＧｌｕであり、 Ｘａａ19はＡｌａ又はＶａｌであり、 Ｘａａ20はＡｌａ又はＡｒｇであり、 Ｘａａ21はＡｌａ又はＬｅｕであり、 Ｘａａ22はＡｌａ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ又はナフチルアラニンであり、 Ｘａａ23はＡｌａ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ペンチルグリシン、tert-ブチ
ルグリシン又はＭｅｔであり、 Ｘａａ24はＡｌａ、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり、 Ｘａａ25はＡｌａ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ又はナフチルアラニンであり、 Ｘａａ26はＡｌａ又はＬｅｕであり、 Ｘａａ27はＡｌａ又はＬｙｓであり、 Ｘａａ28はＡｌａ又はＡｓｎであり、 Ｚ1は−ＯＨ、 −ＮＨ2、 Ｇｌｙ−Ｚ2、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ−Ｚ2、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31−Ｚ2、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ−Ｚ2、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ−Ｚ2、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ−Ｚ2、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ−Ｚ2、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｘａａ36−Ｚ2、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｘａａ36 Ｘａａ 37 −Ｚ2、又は、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｘａａ36 Ｘａａ 37 Ｘａａ38−Ｚ2であり、Ｘａａ31、Ｘａａ36、Ｘａａ37及びＸａａ38はそれぞ
れ独立にＰｒｏ、ホモプロリン、３Ｈｙｐ、４Ｈｙｐ、チオプロリン、N-アルキ
ルグリシン、N-アルキルペンチルグリシン又はN-アルキルアラニンであり、そし
て、 Ｚ2は−ＯＨ又はＮＨ2であり、 但し、Ｘａａ3、Ｘａａ5、Ｘａａ6、Ｘａａ8、Ｘａａ10、Ｘａａ11、Ｘａａ12 、Ｘａａ13、Ｘａａ14、Ｘａａ15、Ｘａａ16、Ｘａａ17、Ｘａａ19、Ｘａａ20、
Ｘａａ21、Ｘａａ24、Ｘａａ25、Ｘａａ26、Ｘａａ27及びＸａａ28のうちで、Ａ
ｌａは多くても３つである。N-アルキルグリシン、N-アルキルペンチルグリシン
及びN-アルキルアラニンに対する好ましいN-アルキル基としては、低級アルキル
基が含まれ、その炭素原子数は１から約６が好ましく、そして１から４がさらに
好ましい。
【００５４】 好ましいエキセンジン作動化合物としてはＸａａ1 がＨｉｓ又はＴｙｒである
ものが含まれる。より好ましいＸａａ1 はＨｉｓである。 Ｘａａ2がＧｌｙであるそれらの化合物がより好ましい。 Ｘａａ14がＬｅｕ、ペンチルグリシン又はＭｅｔであるそれらの化合物がより
好ましい。 Ｘａａ25がＴｒｐ又はＰｈｅであるそれらの化合物がより好ましい。 Ｘａａ6がＰｈｅ又はナフチルアラニンであり、Ｘａａ22がＰｈｅ又はナフチ
ルアラニンであり、そして、Ｘａａ23がＩｌｅ又はＶａｌである化合物が好まし
い。
【００５５】 Ｘａａ31、Ｘａａ36、Ｘａａ37及びＸａａ38が独立にＰｒｏ、ホモプロリン、
チオプロリン及びN-アルキルアラニンから選択される化合物が好ましい。 Ｚ1は、好ましくは−ＮＨ2である。 Ｚ2は、好ましくは−ＮＨ2である。
【００５６】 １つの態様によれば、式（I）で表される化合物のうち次のものが好ましい。
すなわち、式中、Ｘａａ1 はＨｉｓ又はＴｙｒ、より好ましくは、Ｈｉｓであり
、Ｘａａ2はＧｌｙであり、Ｘａａ6はＰｈｅ又はナフチルアラニンであり、Ｘａ
ａ14はＬｅｕ、ペンチルグリシン又はＭｅｔであり、Ｘ22はＰｈｅ又はナフチル
アラニンであり、Ｘａａ23はＩｌｅ又はＶａｌであり、Ｘａａ31、Ｘａａ36、Ｘ
ａａ37又はＸａａ38は独立にＰｒｏ、ホモプロリン、チオプロリン又はN-アルキ
ルアラニンから選択されるような化合物である。より好ましいＺ1は−ＮＨ2であ
る。
【００５７】 特に好ましい態様によれば、特に好ましい化合物として式（I）で表される化
合物のうち次のものが含まれる。すなわち、式中、Ｘａａ1 はＨｉｓ又はＡｒｇ
であり、Ｘａａ2はＧｌｙ又はＡｌａであり、Ｘａａ3はＡｓｐ又はＧｌｕであり
、Ｘａａ5はＡｌａ又はＴｈｒであり、Ｘａａ6はＡｌａ、Ｐｈｅ又はナフチルア
ラニンであり、Ｘａａ7はＴｈｒ又はＳｅｒであり、Ｘａａ8はＡｌａ、Ｓｅｒ又
はＴｈｒであり、Ｘａａ9はＡｓｐ又はＧｌｕであり、Ｘａａ10はＡｌａ、Ｌｅ
ｕ又はペンチルグリシンであり、Ｘａａ11はＡｌａ又はＳｅｒであり、Ｘａａ12 はＡｌａ又はＬｙｓであり、Ｘａａ13はＡｌａ又はＧｌｎであり、Ｘａａ14はＡ
ｌａ、Ｌｅｕ、又はペンチルグリシンであり、Ｘａａ15はＡｌａ又はＧｌｕであ
り、Ｘａａ16はＡｌａ又はＧｌｕであり、Ｘａａ17はＡｌａ又はＧｌｕであり、
Ｘａａ19はＡｌａ又はＶａｌであり、Ｘａａ20はＡｌａ又はＡｒｇであり、Ｘａ
ａ21はＡｌａ又はＬｅｕであり、Ｘａａ22はＰｈｅ又はナフチルアラニンであり
、Ｘａａ23はＩｌｅ、Ｖａｌ又はtert-ブチルグリシンであり、Ｘａａ24はＡｌ
ａ、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり、Ｘａａ25はＡｌａ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅであり、Ｘａ
ａ26はＡｌａ又はＬｅｕであり、Ｘａａ27はＡｌａ又はＬｙｓであり、Ｘａａ28 はＡｌａ又はＡｓｎであり、Ｚ1は−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｇｌｙ−Ｚ2、Ｇｌｙ Ｇｌ
ｙ−Ｚ2、ｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31−Ｚ2、Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ−Ｚ2、
Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ−Ｚ2、Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ
Ｓｅｒ Ｇｌｙ−Ｚ2、Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ
−Ｚ2、Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｘａａ36−Ｚ2
、Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｘａａ36 Ｘａａ37−
Ｚ2、Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｘａａ36 Ｘａａ3 7 Ｘａａ38−Ｚ2であり、ここで、Ｘａａ31、Ｘａａ36、Ｘａａ37及びＸａａ38
はそれぞれ独立にＰｒｏ、ホモプロリン、チオプロリン又はN-メチルアラニンで
あり、そして、Ｚ2は−ＯＨ又はＮＨ2であり、ただし、Ｘａａ3、Ｘａａ5、Ｘａ
ａ6、Ｘａａ8、Ｘａａ10、Ｘａａ11、Ｘａａ12、Ｘａａ13、Ｘａａ14、Ｘａａ15 、Ｘａａ16、Ｘａａ17、Ｘａａ19、Ｘａａ20、Ｘａａ21、Ｘａａ24、Ｘａａ25、
Ｘａａ26、Ｘａａ27及びＸａａ28のうちで、Ａｌａは多くても３つであるような
化合物である。特に好ましい化合物としては、１９９８年１１月１３日に出願さ
れた「新規エキセンジン作動化合物」という名称のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ９
８／２４２１０号に記載されている化合物のうち化合物２−２３が含まれる。
【００５８】 特に好ましい態様によれば、Ｘａａ14がＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ又はペンチル
グリシン、より好ましくは、Ｌｅｕ又はペンチルグリシンであり、Ｘａａ25がＰ
ｈｅ、Ｔｒｙ又はナフチルアラニン、より好ましくは、Ｐｈｅ又はナフチルアラ
ニンである化合物が提示されている。これらの化合物は、生体内でも生体外でも
、また、この化合物の合成過程でも酸化分解をより受けにくいであろう。
【００５９】 式II エキセンジン作動化合物には式（II）[SEQ. ID. No.４２] で表される化合物
を含め、米国仮特許出願第６０／０６６，０２９号に記載のエキセンジン作動化
合物が含まれる。 式（II） Ｘａａ1 Ｘａａ2 Ｘａａ3 Ｘａａ4 Ｘａａ5 Ｘａａ6 Ｘａａ7 Ｘａａ8 Ｘａａ9 Ｘａａ10 Ｘａａ11 Ｘａａ12 Ｘａａ13 Ｘａａ14 Ｘａａ15 Ｘａａ16 Ｘａａ17 Ａｌａ Ｘａａ19 Ｘａａ20 Ｘａａ21 Ｘａａ22 Ｘａａ23 Ｘａａ24 Ｘａａ25 Ｘａａ26 Ｘａａ27 Ｘａａ28−Ｚ1 式中、 Ｘａａ1はＨｉｓ、Ａｒｇ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｎｏｒｖａｌ、Ｖａｌ又はＮｏ
ｒｌｅｕであり、 Ｘａａ2はＳｅｒ、Ｇｌｙ、Ａｌａ又はＴｈｒであり、 Ｘａａ3はＡｌａ、Ａｓｐ又はＧｌｕであり、 Ｘａａ4はＡｌａ、Ｎｏｒｖａｌ、Ｖａｌ、Ｎｏｒｌｅｕ又はＧｌｙであり、 Ｘａａ5はＡｌａ又はＴｈｒであり、 Ｘａａ6はＰｈｅ、Ｔｙｒ又はナフチルアラニンであり、 Ｘａａ7はＴｈｒ又はＳｅｒであり、 Ｘａａ8はＡｌａ、Ｓｅｒ又はＴｈｒであり、 Ｘａａ9はＡｌａ、Ｎｏｒｖａｌ、Ｖａｌ、Ｎｏｒｌｅｕ、Ａｓｐ又はＧｌｕ
であり、 Ｘａａ10はＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ペンチルグリシン又はＭｅｔで
あり、 Ｘａａ11はＡｌａ又はＳｅｒであり、 Ｘａａ12はＡｌａ又はＬｙｓであり、 Ｘａａ13はＡｌａ又はＧｌｎであり、 Ｘａａ14はＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、ペンチルグリシン、Ｖａｌ又はＭｅｔで
あり、 Ｘａａ15はＡｌａ又はＧｌｕであり、 Ｘａａ16はＡｌａ又はＧｌｕであり、 Ｘａａ17はＡｌａ又はＧｌｕであり、 Ｘａａ19はＡｌａ又はＶａｌであり、 Ｘａａ20はＡｌａ又はＡｒｇであり、 Ｘａａ21はＡｌａ又はＬｅｕであり、 Ｘａａ22はＡｌａ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ又はナフチルアラニンであり、 Ｘａａ23はＡｌａ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ペンチルグリシン、tert-ブチ
ルグリシン又はＭｅｔであり、 Ｘａａ24はＡｌａ、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり、 Ｘａａ25はＡｌａ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ又はナフチルアラニンであり、 Ｘａａ26はＡｌａ又はＬｅｕであり、 Ｘａａ27はＡｌａ又はＬｙｓであり、 Ｘａａ28はＡｌａ又はＡｓｎであり、 Ｚ1は−ＯＨ、 −ＮＨ2、 Ｇｌｙ−Ｚ2、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ−Ｚ2、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31−Ｚ2、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ−Ｚ2、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ−Ｚ2、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ−Ｚ2、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ−Ｚ2、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｘａａ36−Ｚ2、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｘａａ36 Ｘａａ3 7 −Ｚ2、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｘａａ36 Ｘａａ3 7 Ｘａａ38−Ｚ2、又は Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｘａａ36 Ｘａａ 37 Ｘａａ38 Ｘ39−Ｚ2であり、ここに、 Ｘａａ31、Ｘａａ36、Ｘａａ37及びＸａａ38はそれぞれ独立にＰｒｏ、ホ
モプロリン、３Ｈｙｐ、４Ｈｙｐ、チオプロリン、N-アルキルグリシン、N-アル
キルペンチルグリシン又はN-アルキルアラニンであり、そして、 Ｚ2は−ＯＨ又はＮＨ2であり、 但し、Ｘａａ3、Ｘａａ4、Ｘａａ5、Ｘａａ6、Ｘａａ8、Ｘａａ9、Ｘａａ10、
Ｘａａ11、Ｘａａ12、Ｘａａ13、Ｘａａ14、Ｘａａ15、Ｘａａ16、Ｘａａ17、Ｘ
ａａ19、Ｘａａ20、Ｘａａ21、Ｘａａ24、Ｘａａ25、Ｘａａ26、Ｘａａ27及びＸ
ａａ28のうちで、Ａｌａは多くても３つであり、但し、Ｘａａ1がＨｉｓ、Ａｒ
ｇ、又はＴｙｒの場合は、Ｘａａ3、Ｘａａ4及びＸａａ9の少なくとも１つはＡ
ｌａである。
【００６０】 N-アルキルグリシン、N-アルキルペンチルグリシン及びN-アルキルアラニンに
対する好ましいN-アルキル基としては、低級アルキル基が含まれ、１から約６の
炭素数のものが好ましく、１から４の炭素数のものがさらに好ましい。式（II）
で表される好適な化合物としては、１９９８年１１月１３日に出願された「新規
エキセンジン作動化合物」という名称のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ９８／２４２
７３号に記載されたものであって、実施例１−８９（それぞれ「化合物１−８９
」）に対応する化合物及び実施例１０４及び１０５に対応する化合物が含まれる
。
【００６１】 好ましいそのようなエキセンジン作動化合物としては、Ｘａａ1がＨｉｓ、Ａ
ｌａ又はＮｏｒｖａｌであるエキセンジン作動化合物が含まれる。さらに好まし
いＸａａ1はＨｉｓ又はＡｌａであり、最も好ましいＸａａ1はＨｉｓである。 Ｘａａ2がＧｌｙである式（II）の化合物が好ましい。 Ｘａａ3がＡｌａである式（II）の化合物が好ましい。
【００６２】 Ｘａａ4がＡｌａである式（II）の化合物が好ましい。 Ｘａａ9がＡｌａである式（II）の化合物が好ましい。 Ｘａａ14がＬｅｕ、ペンチルグリシン又はＭｅｔである式（II）の化合物が好
ましい。
【００６３】 Ｘａａ25がＴｒｐ又はＰｈｅである式（II）の化合物がより好ましい。 Ｘａａ6がＡｌａ、Ｐｈｅ又はナフチルアラニンであり、Ｘａａ22がＰｈｅ又
はナフチルアラニンであり、そしてＸａａ23がＩｌｅ又はＶａｌである式（II）
の化合物が好ましい。 Ｘａａ31、Ｘａａ36、Ｘａａ37及びＸａａ38がそれぞれ独立にＰｒｏ、ホモプ
ロリン、チオプロリン及びN-アルキルアラニンから選択される式（II）で表され
る化合物が好ましい。 Ｚ1は好ましくは−ＮＨ2である。 Ｚ2は好ましくは−ＮＨ2である。
【００６４】 １つの態様によれば、式（II）で表される化合物のうち次のものが好ましい。
すなわち、式中、Ｘａａ1はＡｌａ、Ｈｉｓ又はＴｙｒ、より好ましくは、Ａｌ
ａ又はＨｉｓであり、Ｘａａ2はＡｌａ又はＧｌｙであり、Ｘａａ6はＰｈｅ又は
ナフチルアラニンであり、Ｘａａ14はＡｌａ、Ｌｅｕ、ペンチルグリシン又はＭ
ｅｔであり、Ｘａａ22はＰｈｅ又はナフチルアラニンであり、Ｘａａ23はＩｌｅ
又はＶａｌであり、Ｘａａ31、Ｘａａ36、Ｘａａ37又はＸａａ38はそれぞれ独立
にＰｒｏ、ホモプロリン、チオプロリン又はN-アルキルアラニンから選択される
ことが好ましく、Ｘａａ39はＳｅｒ又はＴｙｒ、より好ましくは、Ｓｅｒである
ような化合物である。より好ましくは、Ｚ1は−ＮＨ2である。
【００６５】 特に好ましい態様によれば、特に好ましい化合物として、式（II）で表される
化合物のうち次のものが含まれる。すなわち、式中、Ｘａａ1はＨｉｓ、Ａｌａ
であり、Ｘａａ2はＧｌｙ又はＡｌａであり、Ｘａａ3はＡｌａ、Ａｓｐ又はＧｌ
ｕであり、Ｘａａ4はＡｌａ又はＧｌｙであり、Ｘａａ5はＡｌａ又はＴｈｒであ
り、Ｘａａ6はＰｈｅ又はナフチルアラニンであり、Ｘａａ7はＴｈｒ又はＳｅｒ
であり、Ｘａａ8はＡｌａ、Ｓｅｒ又はＴｈｒであり、Ｘａａ9はＡｌａ、Ａｓｐ
又はＧｌｕであり、Ｘａａ10はＡｌａ、Ｌｅｕ又はペンチルグリシンであり、Ｘ
ａａ11はＡｌａ又はＳｅｒであり、Ｘａａ12はＡｌａ又はＬｙｓであり、Ｘａａ 13 はＡｌａ又はＧｌｎであり、Ｘａａ14はＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ又はペンチル
グリシンであり、Ｘａａ15はＡｌａ又はＧｌｕであり、Ｘａａ16はＡｌａ又はＧ
ｌｕであり、Ｘａａ17はＡｌａ又はＧｌｕであり、Ｘａａ19はＡｌａ又はＶａｌ
であり、Ｘａａ20はＡｌａ又はＡｒｇであり、Ｘａａ21はＡｌａ又はＬｅｕであ
り、Ｘａａ22はＰｈｅ又はナフチルアラニンであり、Ｘａａ23はＩｌｅ、Ｖａｌ
又はtert-ブチルグリシンであり、Ｘａａ24はＡｌａ、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり
、Ｘａａ25はＡｌａ、Ｔｒｐ又はＰｈｅであり、Ｘａａ26はＡｌａ又はＬｅｕで
あり、Ｘａａ27はＡｌａ又はＬｙｓであり、Ｘａａ28はＡｌａ又はＡｓｎであり
、Ｚ1は−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｇｌｙ−Ｚ2、Ｇｌｙ Ｇｌｙ−Ｚ2、Ｇｌｙ Ｇｌｙ
Ｘａａ31−Ｚ2、Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ−Ｚ2、Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ3 1 Ｓｅｒ Ｓｅｒ−Ｚ2、Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ−Ｚ2、
Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ−Ｚ2、Ｇｌｙ Ｇｌｙ
Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｘａａ36−Ｚ2、Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ 31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｘａａ36 Ｘａａ37−Ｚ2、Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘ
ａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｘａａ36 Ｘａａ37 Ｘａａ38−Ｚ2、又は
Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｘａａ36 Ｘａａ37 Ｘ
ａａ38 Ｘａａ39−Ｚ2であり、ここで、Ｘａａ31、Ｘａａ36、Ｘａａ37及びＸａ
ａ38は、それぞれ独立にＰｒｏ、ホモプロリン、チオプロリン又はN-メチルアラ
ニンであり、そしてＺ2は−ＯＨ又はＮＨ2であり、但し、Ｘａａ3、Ｘａａ5、Ｘ
ａａ6、Ｘａａ8、Ｘａａ10、Ｘａａ11、Ｘａａ12、Ｘａａ13、Ｘａａ14、Ｘａａ 15 、Ｘａａ16、Ｘａａ17、Ｘａａ19、Ｘａａ20、Ｘａａ21、Ｘａａ24、Ｘａａ25 、Ｘａａ26、Ｘａａ27及びＸａａ28のうちで、Ａｌａは多くても３つであり、但
し、Ｘａａ1がＨｉｓ、Ａｒｇ、又はＴｙｒの場合は、Ｘａａ3、Ｘａａ4及びＸ
ａａ9の少なくとも１つはＡｌａであるような化合物である。特に好ましい化合
物としては、１９９８年１１月１３日に出願された「新規エキセンジン作動化合
物」という名称のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ９８／２４２７３号にSEQ.ID.Nos.
５−９３のアミノ酸配列を有する化合物として記載されている化合物が含まれる
。
【００６６】 特に好ましい態様によれば、式（II）で表される化合物であって、Ｘａａ14が
Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ又はペンチルグリシン、より好ましくは、Ｌｅ
ｕ又はペンチルグリシンであり、Ｘａａ25がＡｌａ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ又はナフチ
ルアラニン、より好ましくは、Ｐｈｅ又はナフチルアラニンであるものが提示さ
れる。これらの化合物は、生体内でも生体外でも、又この化合物の合成過程でも
酸化分解をより受けにくいであろう。
【００６７】 式III さまざまな長さのペプチドを有する、より狭い化合物群、たとえば、それぞれ
２８個、２９個又は３０個のアミノ酸残基の長さを有するペプチドを含まない化
合物群も本発明の範囲内にある。さらに本発明は、１９９８年１１月１３日に出
願された「新規エキセンジン作動化合物」という名称のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／Ｕ
Ｓ９８／２４２１０号に記載のより狭い化合物群であって、特定のアミノ酸配列
を有するもの、たとえば、式（III）[SEQ. ID. No.４３］の化合物群、及び医薬
上許容できるそれらの塩を含む。 式（III） Ｘａａ1 Ｘａａ2 Ｘａａ3 Ｇｌｙ Ｘａａ5 Ｘａａ6 Ｘａａ7 Ｘａａ8 Ｘａａ9 Ｘａａ10 Ｘａａ11 Ｘａａ12 Ｘａａ13 Ｘａａ14 Ｘａａ15 Ｘａａ16 Ｘａａ17 Ａｌａ Ｘａａ18 Ｘａａ19 Ｘａａ20 Ｘａａ21 Ｘａａ22 Ｘａａ23 Ｘａａ24 Ｘａａ25 Ｘａａ26 Ｘａａ27 Ｘａａ28−Ｚ1 式中、 Ｘａａ1はＨｉｓ又はＡｒｇであり、 Ｘａａ2はＧｌｙ又はＡｌａであり、 Ｘａａ3はＡｓｐ又はＧｌｕであり、 Ｘａａ5はＡｌａ又はＴｈｒであり、 Ｘａａ6はＡｌａ、Ｐｈｅ又はナフチルアラニンであり、 Ｘａａ7はＴｈｒ又はＳｅｒであり、 Ｘａａ8はＡｌａ、Ｓｅｒ又はＴｈｒであり、 Ｘａａ9はＡｓｐ又はＧｌｕであり、 Ｘａａ10はＡｌａ、Ｌｅｕ又はペンチルグリシンであり、 Ｘａａ11はＡｌａ又はＳｅｒであり、 Ｘａａ12はＡｌａ又はＬｙｓであり、 Ｘａａ13はＡｌａ又はＧｌｎであり、 Ｘａａ14はＡｌａ、Ｌｅｕ又はペンチルグリシンであり、 Ｘａａ15はＡｌａ又はＧｌｕであり、 Ｘａａ16はＡｌａ又はＧｌｕであり、 Ｘａａ17はＡｌａ又はＧｌｕであり、 Ｘａａ19はＡｌａ又はＶａｌであり、 Ｘａａ20はＡｌａ又はＡｒｇであり、 Ｘａａ21はＡｌａ又はＬｅｕであり、 Ｘａａ22はＰｈｅ又はナフチルアラニンであり、 Ｘａａ23はＩｌｅ、Ｖａｌ又はtert-ブチルグリシンであり、 Ｘａａ24はＡｌａ、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり、 Ｘａａ25はＡｌａ、Ｔｒｐ又はＰｈｅであり、 Ｘａａ26はＡｌａ又はＬｅｕであり、 Ｘａａ27はＡｌａ又はＬｙｓであり、 Ｘａａ28はＡｌａ又はＡｓｎであり、 Ｚ1は−ＯＨ、 −ＮＨ2、 Ｇｌｙ−Ｚ2、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ−Ｚ2、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31−Ｚ2、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ−Ｚ2、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ−Ｚ2、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ−Ｚ2、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ−Ｚ2、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｘａａ36−Ｚ2、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｘａａ36 Ｘａａ 37 −Ｚ2、又はＧｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｘａａ36 Ｘａａ37 Ｘａａ38−Ｚ2であり、Ｘａａ31、Ｘａａ36、Ｘａａ37及びＸａａ38
はそれぞれ独立にＰｒｏ、ホモプロリン、チオプロリン及びN-メチルアラニンか
ら成る群から選択され、そして、 Ｚ2は−ＯＨ又はＮＨ2であり、 但し、Ｘａａ3、Ｘａａ5、Ｘａａ6、Ｘａａ8、Ｘａａ10、Ｘａａ11、Ｘａａ12 、Ｘａａ13、Ｘａａ14、Ｘａａ15、Ｘａａ16、Ｘａａ17、Ｘａａ19、Ｘａａ20、
Ｘａａ21、Ｘａａ24、Ｘａａ25、Ｘａａ26、Ｘａａ27及びＸａａ28のうちで、Ａ
ｌａは多くても３つである。
【００６８】 式IV さらにまた、本発明は、１９９８年１１月１３日に出願された「新規エキセン
ジン作動化合物」という名称のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ９８／２４２７３号に
記載されたより狭いペプチド化合物群であって、特定のアミノ酸配列を有するも
の、たとえば、式（IV）[SEQ. ID. No.４４］の化合物及び医薬上許容できるそ
れらの塩を含む。 式（IV） Ｘａａ1 Ｘａａ2 Ｘａａ3 Ｘａａ5 Ｘａａ5 Ｘａａ6 Ｘａａ7 Ｘａａ8 Ｘａａ9 Ｘａａ10 Ｘａａ11 Ｘａａ12 Ｘａａ13 Ｘａａ14 Ｘａａ15 Ｘａａ16 Ｘａａ17 Ａｌａ Ｘａａ18 Ｘａａ19 Ｘａａ20 Ｘａａ21 Ｘａａ22 Ｘａａ23 Ｘａａ24 Ｘａａ25 Ｘａａ26 Ｘａａ27 Ｘａａ28−Ｚ1 式中、 Ｘａａ1はＨｉｓ又はＡｌａであり、 Ｘａａ2はＧｌｙ又はＡｌａであり、 Ｘａａ3はＡｌａ、Ａｓｐ又はＧｌｕであり、 Ｘａａ4はＡｌａ又はＧｌｙであり、 Ｘａａ5はＡｌａ又はＴｈｒであり、 Ｘａａ6はＰｈｅ又はナフチルアラニンであり、 Ｘａａ7はＴｈｒ又はＳｅｒであり、 Ｘａａ8はＡｌａ、Ｓｅｒ又はＴｈｒであり、 Ｘａａ9はＡｌａ、Ａｓｐ又はＧｌｕであり、 Ｘａａ10はＡｌａ、Ｌｅｕ又はペンチルグリシンであり、 Ｘａａ11はＡｌａ又はＳｅｒであり、 Ｘａａ12はＡｌａ又はＬｙｓであり、 Ｘａａ13はＡｌａ又はＧｌｎであり、 Ｘａａ14はＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ又はペンチルグリシンであり、 Ｘａａ15はＡｌａ又はＧｌｕであり、 Ｘａａ16はＡｌａ又はＧｌｕであり、 Ｘａａ17はＡｌａ又はＧｌｕであり、 Ｘａａ19はＡｌａ又はＶａｌであり、 Ｘａａ20はＡｌａ又はＡｒｇであり、 Ｘａａ21はＡｌａ又はＬｅｕであり、 Ｘａａ22はＰｈｅ又はナフチルアラニンであり、 Ｘａａ23はＩｌｅ、Ｖａｌ又はtert-ブチルグリシンであり、 Ｘａａ24はＡｌａ、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり、 Ｘａａ25はＡｌａ、Ｔｒｐ又はＰｈｅであり、 Ｘａａ26はＡｌａ又はＬｅｕであり、 Ｘａａ27はＡｌａ又はＬｙｓであり、 Ｘａａ28はＡｌａ又はＡｓｎであり、 Ｚ1は−ＯＨ、 −ＮＨ2、 Ｇｌｙ−Ｚ2、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ−Ｚ2、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31−Ｚ2、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ−Ｚ2、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ−Ｚ2、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ−Ｚ2、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ−Ｚ2、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｘａａ36−Ｚ2、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｘａａ36 Ｘａａ3 7 −Ｚ2、Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｘａａ36 Ｘａ
ａ37 Ｘａａ38−Ｚ2、又はＧｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌ
ａ Ｘａａ36 Ｘａａ37 Ｘａａ38 Ｓｅｒ−Ｚ2であり、Ｘａａ31、Ｘａａ36、Ｘ
ａａ37及びＸａａ38は、それぞれ独立にＰｒｏ、ホモプロリン、チオプロリン又
はN-メチルアラニンであり、そして、 Ｚ2は−ＯＨ又はＮＨ2であり、 但し、Ｘａａ3、Ｘａａ5、Ｘａａ6、Ｘａａ8、Ｘａａ10、Ｘａａ11、Ｘａａ12 、Ｘａａ13、Ｘａａ14、Ｘａａ15、Ｘａａ16、Ｘａａ17、Ｘａａ19、Ｘａａ20、
Ｘａａ21、Ｘａａ24、Ｘａａ25、Ｘａａ26、Ｘａａ27及びＸａａ28のうちで、Ａ
ｌａは多くても３つであり、但し、Ｘａａ1がＨｉｓ、Ａｒｇ、又はＴｙｒの場
合は、Ｘａａ3、Ｘａａ4及びＸａａ9の少なくとも１つはＡｌａである。
【００６９】 式（IV）で表される好ましい化合物には、Ｘａａ1がＨｉｓ、Ａｌａ、Ｎｏｒ
ｖａｌ又は４−イミダゾプロピオニルである化合物が含まれる。好ましくは、Ｘ
ａａ1はＨＩｓ又は４−イミダゾプロピオニル又はＡｌａ、より好ましくは、Ｈ
ｉｓ又は４−イミダゾプロピオニルである。 式（IV）で表される好ましい化合物には、Ｘａａ2がＧｌｙである化合物が含
まれる。 式（IV）で表される好ましい化合物には、Ｘａａ4がＡｌａである化合物が含
まれる。
【００７０】 式（IV）で表される好ましい化合物には、Ｘａａ9がＡｌａである化合物が含
まれる。 式（IV）で表される好ましい化合物には、Ｘａａ14がＬｅｕ、ペンチルグリシ
ン又はＭｅｔである化合物が含まれる。 式（IV）で表される好ましい化合物には、Ｘａａ25がＴｒｐ又はＰｈｅである
化合物が含まれる。
【００７１】 式（IV）で表される好ましい化合物には、Ｘａａ6がＡｌａ、Ｐｈｅ又はナフ
チルアラニンであり、Ｘａａ22がＰｈｅ又はナフチルアラニンであり、そしてＸ
ａａ23がＩｌｅ又はＶａｌである化合物が含まれる。 式（IV）で表される好ましい化合物には、Ｚ1が−ＮＨ2である化合物が含まれ
る。 式（IV）で表される好ましい化合物には、Ｘａａ31、Ｘａａ36、Ｘａａ37及び
Ｘａａ38がＰｒｏ、ホモプロリン、チオプロリン及びN-アルキルアラニンからな
る群からそれぞれ独立に選択されて得られる化合物が含まれる。
【００７２】 式（IV）で表される好ましい化合物には、Ｘａａ39がＳｅｒ又はＴｙｒ、好ま
しくは、Ｓｅｒである化合物が含まれる。 式（IV）で表される好ましい化合物には、Ｚ2が−ＮＨ2である化合物が含まれ
る。 式（IV）で表される好ましい化合物には、Ｚ1が−ＮＨ2である化合物が含まれ
る。 式（IV）で表される好ましい化合物には、Ｘａａ21がＬｙｓ−ＮＨε−Ｒであ
り、その場合において、ＲがＬｙｓ、Ａｒｇ、Ｃ1〜Ｃ10の直鎖又は分枝アルカ
ノイルである化合物が含まれる。
【００７３】 式（IV）で表される好ましい化合物には、Ｘ1がＬｙｓ Ａｓｎ、Ｌｙｓ−ＮＨ ε −Ｒ Ａｓｎ又はＬｙｓ−ＮＨε−Ｒ Ａｌａであり、その場合において、Ｒは
Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｃ1〜Ｃ10の直鎖又は分枝アルカノイルである化合物が含まれ
る。式（IV）で表される好ましい化合物には、１９９８年１１月１３日に出願さ
れた「新規エキセンジン作動化合物」という名称のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ９
８／２４２７３号に記載のアミノ酸配列を有する化合物であって、SEQ. ID. No.
９５−１１０から選択される化合物が含まれる。
【００７４】 式V 式（V）[SEQ. ID. No.４５］の化合物を含め、１９９８年１１月１３日に出願
された「新規エキセンジン作動化合物」という名称のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ
９８／２４２１０号に記載の化合物がさらに提供される。 式（V） Ｘａａ1 Ｘａａ2 Ｘａａ3 Ｇｌｙ Ｘａａ5 Ｘａａ6 Ｘａａ7 Ｘａａ8 Ｘａａ9 Ｘａａ10 Ｘａａ11 Ｘａａ12 Ｘａａ13 Ｘａａ14 Ｘａａ15 Ｘａａ16 Ｘａａ17 Ａｌａ Ｘａａ19 Ｘａａ20 Ｘａａ21 Ｘａａ22 Ｘａａ23 Ｘａａ24 Ｘａａ25 Ｘａａ26 Ｘ1−Ｚ1で 式中、 Ｘａａ1はＨｉｓ、Ａｒｇ又はＴｙｒ又は４−イミダゾプロピオニルであり、 Ｘａａ2はＳｅｒ、Ｇｌｙ、Ａｌａ又はＴｈｒであり、 Ｘａａ3はＡｌａ、Ａｓｐ又はＧｌｕであり、 Ｘａａ5はＡｌａ又はＴｈｒであり、 Ｘａａ6はＡｌａ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ又はナフチルアラニンであり、 Ｘａａ7はＴｈｒ又はＳｅｒであり、 Ｘａａ8はＡｌａ、Ｓｅｒ又はＴｈｒであり、 Ｘａａ9はＡｓｐ又はＧｌｕであり、 Ｘａａ10はＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ペンチルグリシン又はＭｅｔで
あり、 Ｘａａ11はＡｌａ又はＳｅｒであり、 Ｘａａ12はＡｌａ又はＬｙｓであり、 Ｘａａ13はＡｌａ又はＧｌｎであり、 Ｘａａ14はＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、ペンチルグリシン、Ｖａｌ又はＭｅｔで
あり、 Ｘａａ15はＡｌａ又はＧｌｕであり、 Ｘａａ16はＡｌａ又はＧｌｕであり、 Ｘａａ17はＡｌａ又はＧｌｕであり、 Ｘａａ19はＡｌａ又はＶａｌであり、 Ｘａａ20はＡｌａ又はＡｒｇであり、 Ｘａａ21はＡｌａ、Ｌｅｕ又はＬｙｓ−ＮＨε−Ｒであり、この場合において
、ＲはＬｙｓ、Ａｒｇ、Ｃ1〜Ｃ10の直鎖又は分枝アルカノイル又はシクロアル
キルアルカノイルであり、 Ｘａａ22はＰｈｅ、Ｔｙｒ又はナフチルアラニンであり、 Ｘａａ23はＩｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ペンチルグリシン、tert-ブチルグリシ
ン又はＭｅｔであり、 Ｘａａ24はＡｌａ、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり、 Ｘａａ25はＡｌａ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ又はナフチルアラニンであり、 Ｘａａ26はＡｌａ又はＬｅｕであり、 Ｘ1はＬｙｓ Ａｓｎ、Ａｓｎ Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−ＮＨε−Ｒ Ａｓｎ、Ａｓｎ
Ｌｙｓ−ＮＨε−Ｒ、Ｌｙｓ−ＮＨε−Ｒ Ａｌａ、Ａｌａ Ｌｙｓ−ＮＨε−Ｒ
であり、この場合において、ＲはＬｙｓ、Ａｒｇ、Ｃ1〜Ｃ10の直鎖又は分枝ア
ルカノイル又はシクロアルキルアルカノイルであり、 Ｚ1は−ＯＨ、 −ＮＨ2、 Ｇｌｙ−Ｚ2、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ−Ｚ2、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31−Ｚ2、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ−Ｚ2、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ−Ｚ2、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ−Ｚ2、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ−Ｚ2、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｘａａ36−Ｚ2、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｘａａ36 Ｘａａ 37 −Ｚ2、又はＧｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｘａａ36 Ｘａａ37 Ｘａａ38−Ｚ2であり、ここに、Ｘａａ31、Ｘａａ36、Ｘａａ37及び
Ｘａａ38はそれぞれ独立にＰｒｏ、ホモプロリン、３Ｈｙｐ、４Ｈｙｐ、チオプ
ロリン、N-アルキルグリシン、N-アルキルペンチルグリシン又はN-アルキルアラ
ニンから成る群から選択され、そして、 Ｚ2は−ＯＨ又はＮＨ2であり、 但し、Ｘａａ3、Ｘａａ5、Ｘａａ6、Ｘａａ8、Ｘａａ10、Ｘａａ11、Ｘａａ12 、Ｘａａ13、Ｘａａ14、Ｘａａ15、Ｘａａ16、Ｘａａ17、Ｘａａ19、Ｘａａ20、
Ｘａａ21、Ｘａａ24、Ｘａａ25及びＸａａ26のうちで、Ａｌａは多くても３つで
ある。 なお、式（V）で表される化合物の医薬上許容できる塩及び前記化合物及びそ
の塩を含む医薬組成物も本発明の範囲に含まれる。
【００７５】 式（V）で表される好ましいエキセンジン作動化合物には、Ｘａａ1がＨｉｓ、
Ｔｙｒ又は４−イミダゾプロピオニルである化合物が含まれる。より好ましくは
、Ｘａａ1はＨｉｓである。 Ｘａａ1が４−イミダゾプロピオニルである式（V）で表される化合物が好まし
い。 Ｘａａ2がＧｌｙである式（V）で表される化合物が好ましい。 式（V）の好ましい化合物はＸａａ14がＬｅｕ、ペンチルグリシン又はＭｅｔ
である化合物である。 式（V）の好ましい化合物はＸａａ25がＴｒｐ又はＰｈｅである化合物である
。
【００７６】 １つの態様によれば、式（V）で表される好ましい化合物は、Ｘａａ6がＰｈｅ
又はナフチルアラニンであり、そしてＸａａ22がＰｈｅ又はナフチルアラニンで
あり、そしてＸａａ23がＩｌｅ又はＶａｌであるものである。より好ましくは、
Ｚ1は−ＮＨ2である。１つの態様によれば、式（V）で表されるそのような化合
物のうち特に好ましいものは、Ｘａａ31、Ｘａａ36、Ｘａａ37及びＸａａ38がＰ
ｒｏ、ホモプロリン、チオプロリン及びN-アルキルアラニンからなる群よりそれ
ぞれ独立に選択されるものである。より好ましくは、Ｚ2は−ＮＨ2である。
【００７７】 式（V）で表される好ましい化合物には、Ｘａａ1がＬｙｓ Ａｓｎ、Ｌｙｓ−
ＮＨε−Ｒ Ａｓｎ又はＬｙｓ−ＮＨε−Ｒ Ａｌａであり、その場合において、
ＲがＬｙｓ、Ａｒｇ、Ｃ1〜Ｃ10の直鎖又は分枝アルカノイルであるような化合
物が含まれる。 式（V）で表される好ましい化合物には、１９９８年１１月１３日に出願され
た「新規エキセンジン作動化合物」という名称のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ９８
／２４２１０号に開示された化合物であって、No. ６２−６９として特定されて
いる化合物が含まれる。
【００７８】 このような好ましいエキセンジン作動化合物には、Ｘａａ1がＨｉｓ、Ａｌａ
又はＮｏｒｖａｌである化合物が含まれる。より好ましくは、Ｘａａ1はＨｉｓ
又はＡｌａである。もっとも好ましくは、Ｘａａ1はＨｉｓである。 Ｘａａ2がＧｌｙであるような式（V）で表される化合物が好ましい。 Ｘａａ3がＡｌａであるような式（V）で表される化合物が好ましい。
【００７９】 Ｘａａ4がＡｌａであるような式（V）で表される化合物が好ましい。 Ｘａａ9がＡｌａであるような式（V）で表される化合物が好ましい。 Ｘａａ14がＬｅｕ、ペンチルグリシン又はＭｅｔであるような式（V）で表さ
れる化合物が好ましい。 式（V）で表される好ましい化合物は、Ｘａａ25がＴｒｐ又はＰｈｅである化
合物である。
【００８０】 式（V）で表される好ましい化合物は、Ｘａａ6がＡｌａ、Ｐｈｅ又はナフチル
アラニンであり、Ｘａａ22がＰｈｅ又はナフチルアラニンであり、Ｘａａ23がＩ
ｌｅ又はＶａｌである化合物である。 Ｘａａ31、Ｘａａ36、Ｘａａ37及びＸａａ38がＰｒｏ、ホモプロリン、チオプ
ロリン及びN-アルキルアラニンからなる群よりそれぞれ独立に選択されるような
式（V）で表される化合物が特に好ましい。 好ましくはＺ1は−ＮＨ2である。 好ましくはＺ2は−ＮＨ2である。
【００８１】 １つの態様によれば、Ｘａａ1がＡｌａ、Ｈｉｓ又はＴｙｒ、より好ましくは
、Ａｌａ又はＨｉｓであり、Ｘａａ2がＡｌａ又はＧｌｙであり、Ｘａａ6がＰｈ
ｅ又はナフチルアラニンであり、Ｘａａ14がＡｌａ、Ｌｅｕ、ペンチルグリシン
又はＭｅｔであり、Ｘａａ22がＰｈｅ又はナフチルアラニンであり、Ｘａａ23が
Ｉｌｅ又はＶａｌであり、Ｘａａ31、Ｘａａ36、Ｘａａ37及びＸａａ38がＰｒｏ
、ホモプロリン、チオプロリン及びN-アルキルアラニンからなる群よりそれぞれ
独立に選択され、そして、Ｘａａ39がＳｅｒ又はＴｙｒ、より好ましくは、Ｓｅ
ｒであるような式（V）で表される化合物が好ましい。より好ましくは、Ｚ1は−
ＮＨ2である。
【００８２】 特に好ましい態様によれば、特に好ましい化合物として、式（V）で表される
化合物のうち次のようなものが含まれる。すなわち、Ｘａａ1はＨｉｓ又はＡｌ
ａであり、Ｘａａ2はＧｌｙ又はＡｌａであり、Ｘａａ3はＡｌａ、Ａｓｐ又はＧ
ｌｕであり、Ｘａａ4はＡｌａ又はＧｌｙであり、Ｘａａ5はＡｌａ又はＴｈｒで
あり、Ｘａａ6はＰｈｅ又はナフチルアラニンであり、Ｘａａ7はＴｈｒ又はＳｅ
ｒであり、Ｘａａ8はＡｌａ、Ｓｅｒ又はＴｈｒであり、Ｘａａ9はＡｌａ、Ａｓ
ｐ又はＧｌｕであり、Ｘａａ10はＡｌａ、Ｌｅｕ又はペンチルグリシンであり、
Ｘａａ11はＡｌａ又はＳｅｒであり、Ｘａａ12はＡｌａ又はＬｙｓであり、Ｘａ
ａ13はＡｌａ又はＧｌｎであり、Ｘａａ14はＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ又はペンチ
ルグリシンであり、Ｘａａ15はＡｌａ又はＧｌｕであり、Ｘａａ16はＡｌａ又は
Ｇｌｕであり、Ｘａａ17はＡｌａ又はＧｌｕであり、Ｘａａ19はＡｌａ又はＶａ
ｌであり、Ｘａａ20はＡｌａ又はＡｒｇであり、Ｘａａ21はＡｌａ又はＬｅｕで
あり、Ｘａａ22はＰｈｅ又はナフチルアラニンであり、Ｘａａ23はＩｌｅ、Ｖａ
ｌ又はtert-ブチルグリシンであり、Ｘａａ24はＡｌａ、Ｇｌｕ又はＡｓｐであ
り、Ｘａａ25はＡｌａ、Ｔｒｐ又はＰｈｅであり、Ｘａａ26はＡｌａ又はＬｅｕ
であり、Ｘａａ27はＡｌａ又はＬｙｓであり、Ｘａａ28はＡｌａ又はＡｓｎであ
り、Ｚ1は−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｇｌｙ−Ｚ2、Ｇｌｙ Ｇｌｙ−Ｚ2、Ｇｌｙ Ｇｌｙ
Ｘａａ31−Ｚ2、Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ−Ｚ2、Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ 31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ−Ｚ2、Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ−Ｚ2
、Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ−Ｚ2、Ｇｌｙ Ｇｌｙ
Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｘａａ36−Ｚ2、Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａ
ａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｘａａ36 Ｘａａ37−Ｚ2、Ｇｌｙ Ｇｌｙ
Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｘａａ36 Ｘａａ37 Ｘａａ38−Ｚ2、又
はＧｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｘａａ36 Ｘａａ37
Ｘａａ38 Ｘａａ39−Ｚ2であり、ここで、Ｘａａ31、Ｘａａ36、Ｘａａ37及びＸ
ａａ38はそれぞれ独立にＰｒｏ、ホモプロリン、チオプロリン又はN-メチルアラ
ニンであり、そして，Ｚ2は−ＯＨ又はＮＨ2であり、但し、Ｘａａ3、Ｘａａ5、
Ｘａａ6、Ｘａａ8、Ｘａａ10、Ｘａａ11、Ｘａａ12、Ｘａａ13、Ｘａａ14、Ｘａ
ａ15、Ｘａａ16、Ｘａａ17、Ｘａａ19、Ｘａａ20、Ｘａａ21、Ｘａａ24、Ｘａａ 25 、Ｘａａ26、Ｘａａ27及びＸａａ28のうちで、Ａｌａは多くても３つであり、
但し、Ｘａａ1がＨｉｓ、Ａｒｇ、又はＴｙｒの場合は、Ｘａａ3、Ｘａａ4及び
Ｘａａ9の少なくとも１つはＡｌａであるような化合物である。特に好ましい化
合物としては、１９９８年１１月１３日に出願された「新規エキセンジン作動化
合物」という名称のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ９８／２４２１０号に開示された
化合物であって、SEQ.ID.Nos.５−９３として特定されたアミノ酸配列を有する
化合物が含まれる。
【００８３】 特に好ましい態様によれば、Ｘａａ14がＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ又は
ペンチルグリシン、より好ましくは、Ｌｅｕ又はペンチルグリシンであり、Ｘａ
ａ25がＡｌａ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ又はナフチルアラニン、より好ましくは、Ｐｈｅ
又はナフチルアラニンであるような式（V）で表される化合物が提示される。こ
れらの化合物は、生体内でも生体外でも、又この化合物の合成過程でも酸化分解
をより受けにくいであろう。
【００８４】 式VI 式（VI）[SEQ. ID. No.４６］で表される化合物を含め、１９９８年１１月１
３日に出願された「新規エキセンジン作動化合物」という名称のＰＣＴ出願第Ｐ
ＣＴ／ＵＳ９８／２４２７３号に記載のペプチド化合物がさらに提供される。 式VI Ｘａａ1 Ｘａａ2 Ｘａａ3 Ｘａａ4 Ｘａａ5 Ｘａａ6 Ｘａａ7 Ｘａａ8 Ｘａａ9 Ｘａａ10 Ｘａａ11 Ｘａａ12 Ｘａａ13 Ｘａａ14 Ｘａａ15 Ｘａａ16 Ｘａａ17 Ａｌａ Ｘａａ19 Ｘａａ20 Ｘａａ21 Ｘａａ22 Ｘａａ23 Ｘａａ24 Ｘａａ25 Ｘａａ26 Ｘ1−Ｚ1 式中、 Ｘａａ1はＨｉｓ、Ａｒｇ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｎｏｒｖａｌ、Ｖａｌ、Ｎｏｒ
ｌｅｕ又は４−イミダゾプロピオニルであり、 Ｘａａ2はＳｅｒ、Ｇｌｙ、Ａｌａ又はＴｈｒであり、 Ｘａａ3はＡｌａ、Ａｓｐ又はＧｌｕであり、 Ｘａａ4はＡｌａ、Ｎｏｒｖａｌ、Ｖａｌ、Ｎｏｒｌｅｕ又はＧｌｙ Ｘａａ5はＡｌａ又はＴｈｒであり、 Ｘａａ6はＰｈｅ、Ｔｙｒ又はナフチルアラニンであり、 Ｘａａ7はＴｈｒ又はＳｅｒであり、 Ｘａａ8はＡｌａ、Ｓｅｒ又はＴｈｒであり、 Ｘａａ9はＡｌａ、Ｎｏｒｖａｌ、Ｖａｌ、Ｎｏｒｌｅｕ、Ａｓｐ又はＧｌｕ
であり、 Ｘａａ10はＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ペンチルグリシン又はＭｅｔで
あり、 Ｘａａ11はＡｌａ又はＳｅｒであり、 Ｘａａ12はＡｌａ又はＬｙｓであり、 Ｘａａ13はＡｌａ又はＧｌｎであり、 Ｘａａ14はＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、ペンチルグリシン、Ｖａｌ又はＭｅｔで
あり、 Ｘａａ15はＡｌａ又はＧｌｕであり、 Ｘａａ16はＡｌａ又はＧｌｕであり、 Ｘａａ17はＡｌａ又はＧｌｕであり、 Ｘａａ19はＡｌａ又はＶａｌであり、 Ｘａａ20はＡｌａ又はＡｒｇであり、 Ｘａａ21はＡｌａ、Ｌｅｕ又はＬｙｓ−ＮＨε−Ｒであり、ここに、ＲはＬｙ
ｓ、Ａｒｇ、Ｃ1〜Ｃ10の直鎖又は分枝アルカノイル又はシクロアルキルアルカ
ノイルであり、 Ｘａａ22はＰｈｅ、Ｔｙｒ又はナフチルアラニンであり、 Ｘａａ23はＩｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ペンチルグリシン、tert-ブチルグリシ
ン又はＭｅｔであり、 Ｘａａ24はＡｌａ、Ｇｌｕ又はＡｓｐであり、 Ｘａａ25はＡｌａ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ又はナフチルアラニンであり、 Ｘａａ26はＡｌａ又はＬｅｕであり、 Ｘ1はＬｙｓ Ａｓｎ、Ａｓｎ Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−ＮＨε−Ｒ Ａｓｎ、Ａｓｎ
Ｌｙｓ−ＮＨε−Ｒ、Ｌｙｓ−ＮＨε−Ｒ Ａｌａ、Ａｌａ Ｌｙｓ−ＮＨε−Ｒ
であり、ここに、ＲはＬｙｓ、Ａｒｇ、Ｃ1〜Ｃ10の直鎖又は分枝アルカノイル
又はシクロアルキルアルカノイルであり、 Ｚ1は−ＯＨ、 −ＮＨ2、 Ｇｌｙ−Ｚ2、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ−Ｚ2、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31−Ｚ2、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ−Ｚ2、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ−Ｚ2、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ−Ｚ2、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ−Ｚ2、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｘａａ36−Ｚ2、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｘａａ36 Ｘａａ 37 −Ｚ2、 Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｘａａ36 Ｘａａ 37 Ｘａａ38−Ｚ2、又はＧｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ31 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ
Ｘａａ36 Ｘａａ37 Ｘａａ38 Ｘａａ39−Ｚ2であり、ここに、Ｘａａ31、Ｘａ
ａ36、Ｘａａ37及びＸａａ38はＰｒｏ、ホモプロリン、３Ｈｙｐ、４Ｈｙｐ、チ
オプロリン、N-アルキルグリシン、N-アルキルペンチルグリシン又はN-アルキル
アラニンより成る群からそれぞれ独立に選択され、 Ｚ2は−ＯＨ又はＮＨ2であり、 但し、Ｘａａ3、Ｘａａ4、Ｘａａ5、Ｘａａ6、Ｘａａ8、Ｘａａ9、Ｘａａ10、
Ｘａａ11、Ｘａａ12、Ｘａａ13、Ｘａａ14、Ｘａａ15、Ｘａａ16、Ｘａａ17、Ｘ
ａａ19、Ｘａａ20、Ｘａａ21、Ｘａａ24、Ｘａａ25及びＸａａ26のうちで、Ａｌ
ａは多くても３つであり、但し、Ｘａａ1が、Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ｔｙｒ又は４−
イミダゾプロピオニルの場合は、Ｘａａ3、Ｘａａ4及びＸａａ9の少なくとも１
つはＡｌａである。
【００８５】 式（VI）で表される好ましい化合物には、Ｘａａ1がＨｉｓ、Ａｌａ、Ｎｏｒ
ｖａｌ又は４−イミダゾプロピオニルである化合物が含まれる。好ましくは、Ｘ
ａａ1はＨｉｓ又は４−イミダゾプロピオニル又はＡｌａ、より好ましくは、Ｈ
ｉｓ又は４−イミダゾプロピオニルである。 式（VI）で表される好ましい化合物には、Ｘａａ2がＧｌｙである化合物が含
まれる。 式（VI）で表される好ましい化合物には、Ｘａａ4がＡｌａである化合物が含
まれる。
【００８６】 式（VI）で表される好ましい化合物には、Ｘａａ9がＡｌａである化合物が含
まれる。 式（VI）で表される好ましい化合物には、Ｘａａ14がＬｅｕ、ペンチルグリシ
ン又はＭｅｔである化合物が含まれる。 式（VI）で表される好ましい化合物には、Ｘａａ25がＴｒｐ又はＰｈｅである
化合物が含まれる。
【００８７】 式（VI）で表される好ましい化合物には、Ｘａａ6がＡｌａ、Ｐｈｅ又はナフ
チルアラニンであり、Ｘａａ22がＰｈｅ又はナフチルアラニンであり、そしてＸ
ａａ23がＩｌｅ又はＶａｌである化合物が含まれる。 式（VI）で表される好ましい化合物には、Ｚ1が−ＮＨ2である化合物が含まれ
る。
【００８８】 式（VI）で表される好ましい化合物には、Ｘａａ31、Ｘａａ36、Ｘａａ37及び
Ｘａａ38がＰｒｏ、ホモプロリン、チオプロリン及びN-アルキルアラニンからな
る群からそれぞれ独立に選択されるような化合物が含まれる。 式（VI）で表される好ましい化合物には、Ｘａａ39がＳｅｒ又はＴｙｒ、好ま
しくは、Ｓｅｒである化合物が含まれる。 式（VI）で表される好ましい化合物には、Ｚ2が−ＮＨ2である化合物が含まれ
る。
【００８９】 式（VI）で表される好ましい化合物には、Ｚ1が−ＮＨ2である化合物が含まれ
る。 式（VI）で表される好ましい化合物には、Ｘａａ21がＬｙｓ−ＮＨε−Ｒであ
り、ＲがＬｙｓ、Ａｒｇ、Ｃ1〜Ｃ10の直鎖又は分枝アルカノイルであるよな化
合物が含まれる。 式（VI）で表される好ましい化合物には、Ｘ1がＬｙｓ Ａｓｎ、Ｌｙｓ−ＮＨ ε −Ｒ Ａｓｎ又はＬｙｓ−ＮＨε−Ｒ Ａｌａであり、ここで、ＲがＬｙｓ、Ａ
ｒｇ、Ｃ1〜Ｃ10の直鎖又は分枝アルカノイルであるような化合物が含まれる。
【００９０】 式（VI）で表される好ましい化合物には、１９９８年１１月１３日に出願され
た「新規エキセンジン作動化合物」という名称のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ９８
／２４２７３号に記載の化合物であって、SEQ.ID.Nos.９５−１１０として特定
されたものから選択されるアミノ酸配列を有する化合物が含まれる。
【００９１】 式VII 本発明において特に有用な化合物は、式（VII）[SEQ. ID. No.４７］で表され
る化合物を含めて、１９９８年１月７日に出願された「食物の摂取量を減らすた
めのエキセンジン及びその作動薬の使用」という名称の米国特許出願第０９／０
０３，８６９号に記載のエキセンジン作動化合物である。 式VII Ｘａａ1 Ｘａａ2 Ｘａａ3 Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｘａａ4 Ｘａａ5 Ｘａａ6 Ｘａａ7 Ｘａａ8 Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ｇｌｎ Ｘａａ9 Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｖａｌ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｘａａ10 Ｘａａ11 Ｘａａ12 Ｘａａ13 Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ14 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｘａａ15 Ｘａａ16 Ｘａａ17 Ｘａａ18−Ｚ 式中、 Ｘａａ1はＨｉｓ、Ａｒｇ又はＴｙｒであり、Ｘａａ2はＳｅｒ、Ｇｌｙ、Ａｌ
ａ又はＴｈｒであり、Ｘａａ3はＡｓｐ又はＧｌｕであり、Ｘａａ4はＰｈｅ、Ｔ
ｙｒ又はナフタラニンであり、Ｘａａ5はＴｈｒ又はＳｅｒであり、Ｘａａ6はＳ
ｅｒ又はＴｈｒであり、Ｘａａ7はＡｓｐ又はＧｌｕであり、Ｘａａ8はＬｅｕ、
Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ペンチルグリシン又はＭｅｔであり、Ｘａａ9はＬｅｕ、Ｉｌ
ｅ、ペンチルグリシン、Ｖａｌ又はＭｅｔであり、Ｘａａ10はＰｈｅ、Ｔｙｒ又
はナフチルアラニンであり、Ｘａａ11はＩｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ペンチルグリ
シン、tert-ブチルグリシン又はＭｅｔであり、Ｘａａ12はＧｌｕ又はＡｓｐで
あり、Ｘａａ13はＴｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ又はナフチルアラニンであり、Ｘａａ 14 、Ｘａａ15、Ｘａａ16及びＸａａ17はそれぞれ独立にＰｒｏ、ホモプロリン、
３Ｈｙｐ、４Ｈｙｐ、チオプロリン、N-アルキルグリシン、N-アルキルペンチル
グリシン又はN-アルキルアラニンであり、Ｘａａ18はＳｅｒ、Ｔｈｒ又はＴｙｒ
であり、そして、Ｚは−ＯＨ又はＮＨ2であり、但し、化合物はSEQ. ID. No.１
及びNo. ２のどちらの式にも該当しない。N-アルキルグリシン、N-アルキルペン
チルグリシン及びN-アルキルアラニンに対する好ましいN-アルキル基としては、
低級アルキル基が含まれ、その炭素原子数は１から約６が好ましく、１から４が
さらに好ましい。好適な化合物としてSEQ. ID. No.１０−４０のアミノ酸配列を
有する化合物が含まれる。また、式（VII）で表される化合物の医薬上許容され
る塩も本発明において有用である。
【００９２】 好ましいエキセンジン作動化合物には、Ｘａａ1がＨｉｓ又はＴｙｒである化
合物が含まれる。より好ましくは、Ｘａａ1はＨｉｓである。 エキセンジン作動化合物として、Ｘａａ2がＧｌｙである化合物が好ましい。 エキセンジン作動化合物として、Ｘａａ9がＬｅｕ、ペンチルグリシン又はＭ
ｅｔである化合物が好ましい。 エキセンジン作動化合物として、Ｘａａ13がＴｒｐ又はＰｈｅである化合物が
好ましい。
【００９３】 Ｘａａ4がＰｈｅ又はナフチルアラニンであり、Ｘａａ11がＩｌｅ又はＶａｌ
であり、そして、Ｘａａ14、Ｘａａ15、Ｘａａ16及びＸａａ17がＰｒｏ、ホモプ
ロリン、チオプロリン又はN-アルキルアラニンからそれぞれ独立に選択されるよ
うな化合物も好ましい。好ましくは、N-アルキルアラニンは炭素数が１から約６
個のN-アルキル基を有する。
【００９４】 特に好ましい態様によれば、Ｘａａ15、Ｘａａ16及びＸａａ17は同じアミノ酸
残基を有する。 Ｘａａ18がＳｅｒ又はＴｙｒ、より好ましくは、Ｓｅｒである化合物が好まし
い。 より好ましくはＺは−ＮＨ2である。
【００９５】 １つの態様によれば、Ｘａａ1がＨｉｓ又はＴｙｒ、より好ましくはＨｉｓで
あり、Ｘａａ2がＧｌｙであり、Ｘａａ4がＰｈｅ又はナフチルアラニンであり、
Ｘａａ9がＬｅｕ、ペンチルグリシン又はＭｅｔであり、Ｘａａ10がＰｈｅ又は
ナフタラニンであり、Ｘａａ11がＩｌｅ又はＶａｌであり、Ｘａａ14、Ｘａａ15 、Ｘａａ16及びＸａａ17がＰｒｏ、ホモプロリン、チオプロリン又はN-アルキル
アラニンからそれぞれ独立に選択され、そして、Ｘａａ18がＳｅｒ又はＴｙｒ、
より好ましくは、Ｓｅｒであるような式（VII）で表される化合物が好ましい。
より好ましくはＺは−ＮＨ2である。
【００９６】 特に好ましい態様によれば、特に好ましい化合物としては、Ｘａａ1はＨｉｓ
又はＡｒｇであり、Ｘａａ2はＧｌｙであり、Ｘａａ3はＡｓｐ又はＧｌｕであり
、Ｘａａ4はＰｈｅ又はナフタラニンであり、Ｘａａ5はＴｈｒ又はＳｅｒであり
、Ｘａａ6はＳｅｒ又はＴｈｒであり、Ｘａａ7はＡｓｐ又はＧｌｕであり、Ｘａ
ａ8はＬｅｕ又はペンチルグリシンであり、Ｘａａ9はＬｅｕ又はペンチルグリシ
ンであり、Ｘａａ10はＰｈｅ又はナフチルアラニンであり、Ｘａａ11はＩｌｅ、
Ｖａｌ又はtert-ブチルグリシンであり、Ｘａａ12はＧｌｕ又はＡｓｐであり、
Ｘａａ13はＴｒｐ又はＰｈｅであり、Ｘａａ14、Ｘａａ15、Ｘａａ16及びＸａａ 17 はそれぞれ独立にＰｒｏ、ホモプロリン、チオプロリン、N-メチルアラニンで
あり、Ｘａａ18はＳｅｒ又はＴｙｒであり、そして、Ｚは−ＯＨ又はＮＨ2であ
るような化合物が含まれる。ただし、それらの化合物はSEQ. ID. No.１又はNo.
２で表される式に該当しない。より好ましくは、Ｚは−ＮＨ2である。特に好ま
しい化合物は、SEQ. ID. Nos.１０，１１，２２，２３，２４，２７，２９，３
６，３７及び４０のアミノ酸配列を有する化合物である。
【００９７】 特に好ましい態様によれば、Ｘａａ9がＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ又はペンチル
グリシン、より好ましくは、Ｌｅｕ又はペンチルグリシンであり、Ｘａａ13がＰ
ｈｅ、Ｔｙｒ又はナフチルアラニン、より好ましくは、Ｐｈｅ又はナフチルアラ
ニンである化合物が提供される。これらの化合物は、有利な作用持続期間を示す
と同時に、生体内でも生体外でも、又この化合物の合成過程でも酸化分解をより
受けにくいと信じられる。
【００９８】 式VIII さらに、式（VIII）[SEQ. ID. No.４８］で表される化合物を含めて、１９９
８年８月６日に出願された「新規エキセンジン作動化合物」という名称のＰＣＴ
出願第ＰＣＴ/ＵＳ９８／１６３８７号に記載の化合物が提供される。 式（VIII） Ｘａａ1 Ｘａａ2 Ｘａａ3 Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｘａａ4 Ｘａａ5 Ｘａａ6 Ｘａａ7 Ｘａａ8 Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ｇｌｎ Ｘａａ9 Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｖａｌ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｘａａ10 Ｘａａ11 Ｘａａ12 Ｘａａ13 Ｌｅｕ Ｘ1 Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｘａａ14 Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｘａａ15 Ｘａａ16 Ｘａａ17 Ｘａａ18−Ｚ 式中、 Ｘａａ1はＨｉｓ、Ａｒｇ又はＴｙｒ又は４−イミダゾプロピオニルであり、
Ｘａａ2はＳｅｒ、Ｇｌｙ、Ａｌａ又はＴｈｒであり、Ｘａａ3はＡｓｐ又はＧｌ
ｕであり、Ｘａａ4はＰｈｅ、Ｔｙｒ又はナフタラニンであり、Ｘａａ5はＴｈｒ
又はＳｅｒであり、Ｘａａ6はＳｅｒ又はＴｈｒであり、Ｘａａ7はＡｓｐ又はＧ
ｌｕであり、Ｘａａ8はＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ペンチルグリシン又はＭｅｔ
であり、Ｘａａ9はＬｅｕ、Ｉｌｅ、ペンチルグリシン、Ｖａｌ又はＭｅｔであ
り、Ｘａａ10はＰｈｅ、Ｔｙｒ又はナフチルアラニンであり、Ｘａａ11はＩｌｅ
、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ペンチルグリシン、tert-ブチルグリシン又はＭｅｔであり
、Ｘａａ12はＧｌｕ又はＡｓｐであり、Ｘａａ13はＴｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ又は
ナフチルアラニンであり、Ｘ1はＬｙｓ Ａｓｎ、Ａｓｎ Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−ＮＨ
ε−Ｒ Ａｓｎ、Ａｓｎ Ｌｙｓ−ＮＨε−Ｒであり、その場合において、ＲはＬ
ｙｓ、Ａｒｇ、Ｃ1〜Ｃ10の直鎖又は分枝アルカノイル又はシクロアルキルアル
カノイルであり、Ｘａａ14、Ｘａａ15、Ｘａａ16及びＸａａ17はそれぞれ独立に
Ｐｒｏ、ホモプロリン、３Ｈｙｐ、４Ｈｙｐ、チオプロリン、N-アルキルグリシ
ン、N-アルキルペンチルグリシン又はN-アルキルアラニンであり、Ｘａａ18はＳ
ｅｒ、Ｔｈｒ又はＴｙｒであり、そして、Ｚは−ＯＨ又はＮＨ2であり、但し、
化合物はSEQ. ID. No.１又はNo.２のどちらの式にも該当しない。好適な化合物
としては、１９９８年８月６日に出願された「新規エキセンジン作動化合物」と
いう名称のＰＣＴ出願第ＰＣＴ/ＵＳ９８／１６３８７号に記載のSEQ. ID. Nos.
３７−４０のアミノ酸配列を有する化合物が含まれる。
【００９９】 式（VIII）で表される好ましいエキセンジン作動化合物には、Ｘａａ1がＨｉ
ｓ、Ｔｙｒ又は４−イミダゾプロピオニルである化合物が含まれる。より好まし
くは、Ｘａａ1はＨｉｓ又は４−イミダゾプロピオニルである。 Ｘａａ2がＧｌｙであるような式（VIII）で表される化合物が好ましい。 Ｘａａ9がＬｅｕ、ペンチルグリシン又はＭｅｔであるような式（VIII）で表
される化合物が好ましい。
【０１００】 Ｘａａ13がＴｒｐ又はＰｈｅであるような式（VIII）で表される化合物が好ま
しい。 式（VIII）で表される化合物であって、Ｘ1がＬｙｓ Ａｓｎ又はＬｙｓ−ＮＨ ε −Ｒ Ａｓｎであり、ここで、ＲがＬｙｓ、Ａｒｇ、Ｃ1〜Ｃ10の直鎖又は分枝
アルカノイルであるような化合物が好ましい。
【０１０１】 式（VIII）で表される化合物であって、Ｘａａ4がＰｈｅ又はナフチルアラニ
ンであり、Ｘａａ10がＰｈｅ又はナフチルアラニンであり、Ｘａａ11がＩｌｅ又
はＶａｌであり、そして、Ｘａａ14、Ｘａａ15、Ｘａａ16及びＸａａ17がそれぞ
れ独立にＰｒｏ、ホモプロリン、チオプロリン又はN-アルキルアラニンからそれ
ぞれ独立に選択されるような化合物も好ましい。特に好ましい態様によれば、Ｘ
ａａ18はＳｅｒ又はＴｙｒである。Ｘａａ18がＳｅｒであるそのような化合物は
好ましい。好ましくは、Ｚは−ＮＨ2である。
【０１０２】 １つの好ましい態様によれば、式（VIII）で表される化合物であって、Ｘａａ 4 がＰｈｅ又はナフチルアラニンであり、Ｘａａ10がＰｈｅ又はナフチルアラニ
ンであり、Ｘａａ11がＩｌｅ又はＶａｌであり、Ｘ1がＬｙｓ Ａｓｎ又はＬｙｓ
−ＮＨε−Ｒ Ａｓｎであり、ここで、ＲがＬｙｓ、Ａｒｇ、Ｃ1〜Ｃ10の直鎖又
は分枝アルカノイルであり、Ｘａａ14、Ｘａａ15、Ｘａａ16及びＸａａ17がそれ
ぞれ独立にＰｒｏ、ホモプロリン、チオプロリン又はN-アルキルアラニンからそ
れぞれ独立に選択されるような化合物が好ましい。
【０１０３】 改変エキセンジン及び改変エキセンジン作動薬の調製 本発明の改変エキセンジン及び改変エキセンジン作動薬はエキセンジン又はエ
キセンジン作動薬に１つ又は複数のポリエチレングリコールポリマを結合させる
ことによって調製することができる。以下では、最初にエキセンジン及びエキセ
ンジン作動薬の合成について記載され、それからエキセンジン又はエキセンジン
作動薬にポリエチレングリコールポリマを結合させる方法について記載される。
【０１０４】 エキセンジン及びエキセンジン作動薬の調製 本明細書に記載するエキセンジンアナローグやエキセンジン誘導体といった、
エキセンジン及びその作動化合物は、たとえば、Eng, et al., J. Biol. Chem.
265:20259-62, 1990及びEng, et al., J. Biol. Chem. 267:7402-05, 1992に記
載されているようにしてペプチドを精製することによって調製することができる
。なお、これらの文献はここにおいて文献援用される。別の方法として、エキセ
ンジン及びその作動薬は、当業者に良く知られた方法、たとえば、Raufman et a
l. の記載（J. Biol. Chem. 267:21432-37, 1992）に従って、すなわち、標準的
な固相ペプチド合成法、好ましくは、自動又は半自動ペプチド合成装置を使用し
て作ることができる。なお、この文献はここにおいて文献援用される。本発明に
よる調合物と投薬の活性成分を構成する化合物は、標準的な固相ペプチド合成法
、好ましくは、自動又は半自動ペプチド合成装置を使用して調製することができ
る。典型的には、このような方法を使って、α−N-カルバモイル基で保護したア
ミノ酸と成長ペプチド鎖に結合したアミノ酸とが、ジメチルホルムアミド、N-メ
チルピロリドン又はジクロロメタンなどの不活性溶媒中において、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのカップリング
剤の存在下、及びジイソプロピルアミンのような塩基の存在下で、樹脂上で室温
でカップリングされる。形成されたペプチド−樹脂から、トリフルオロ酢酸やピ
ペリジンのような試薬を使用して、α−N-カルバモイル保護基が除去される。つ
づいて、ペプチド鎖に連結させるべき目的のN-保護アミノ酸をカップリングさせ
る反応がくり返えされる。好適なN-保護基はよく知られているが、本発明の場合
、t-ブチロキシカルボニル（tBoc）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc
）が好ましい。
【０１０５】 ペプチド合成装置に使用される溶媒、アミノ酸誘導体及び４−メチルベンズヒ
ドリルアミン樹脂はApplied Biosystems Inc. (Foster City, CA)から購入する
ことができる。側鎖を保護された次のアミノ酸はApplied Biosystems Inc.から
購入することができる。そのアミノ酸とは、ＢＳＤ−１１２３４４．１−Ａｒｇ
（Ｐｍｃ）、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔ−Ｂｕ）、Ｂｏ
ｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔ−Ｂｕ）、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（Ｂｒ
ｚ）、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ｔ−Ｂｕ）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｌ−Ｚ）、Ｆｍｏｃ
−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）、Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ｔ−Ｂｕ
）、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）及びＦｍｏｃ−
Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）である。Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（ＢＯＭ）はApplied Biosystems Inc
.又はBachem Inc.(Torrance, CA)から購入することができる。アニソール、ジメ
チルスルフィド、フェノール、エタンジチオール及びチオアニソールはAldrich
Chemical Company (Milwaukee, WI)から購入することができる。Air Products a
nd Chemicals (Allentown, PA)はＨＦを供給している。エチルエーテル、酢酸及
びメタノールはFisher Scientific (Pittsburgh, PA)から購入することができる
。
【０１０６】 固相ペプチド合成は、自動合成装置（Model430A, Applied Biosystems Inc.,
Foster City, CA)において、 NMP/HOBt(オプション1）とｔ−Ｂｏｃ及びＦｍｏｃ
を使用して、キャッピングによって行うことができる（Applied Biosystems Use
r’s Manual for the ABI 430A Peotide Synthesizer, Version 1.3B July 1, 1
988, section 6, pp. 49-70, Applied Biosystems Inc., Foster City, CA）。
Ｂｏｃ−ペプチド樹脂はＨＦによって切断することができる（−５０℃〜０℃、
１時間）。ペプチドは水と酢酸で切り替えて抽出することができる。濾液を凍結
乾燥する。Ｆｍｏｃ−ペプチド樹脂は標準法で切断することができる（Introduc
tion to Cleavage Techniques、Applied Biosystems Inc., 1990, pp. 6-12)。ペ
プチドはAdvanced Chem Tech Synthesizer(Model MPS 350, Louisville, Kentuc
ky）を使用して構築することもできる。
【０１０７】 ペプチドはWaters Delta Prep 3000 systemを使用してＲＰ−ＨＰＬＣ（調製
及び分析）によって精製することができる。ペプチドを単離するには、Ｃ4、Ｃ8
又はＣ18調製用カラム（１０μ，２．２×２５ cm；Vydac, Hesperia, CA）によ
って精製によって精製を使用することができる。純度はＣ４、Ｃ８又はＣ18分析
用カラム（５μ，０．４６×２５ cm；Vydac）によって決定することができる。
溶媒の流速は、分析用カラムの場合、１．０ml/分、調製用カラムの場合、１５m
l/分とすることができる。アミノ酸分析は、Waters Pico Tag のシステムで行わ
れ、Ｍａｘｉｍａプログラムを使用してデータ処理することができる。ペプチド
は気相加水分解法（１１５℃、２０〜２４時間）によって加水分解することがで
きる。加水分解物は標準的な方法で誘導体化して分析することができる(Cohen,
et al., The Pico Tag Method: A Manual of Advanced Techiques for Amino Ac
id Analysis, pp. 11-52, Millipore Corporation, Milford, MA(1989))）。高
速原子衝撃分析はM-Scan, Incorporated(West Chester, PA)で行うことできる。
質量の補正はヨウ化セシウムかヨウ化セシウム／グリセロールで行うことができ
る。飛行時間検知器を用いるプラズマ脱離イオン化分析はApplied Biosystemsの
Bio-Ion 20質量分析計によって行うことができる。エレクトロスプレー質量分析
はVG-Trio測定装置によって行うことができる。
【０１０８】 本発明による調合物と投薬に有用なペプチド活性成分は公知のＤＮＡ組み替え
技術を使って行うこともできる。たとえば、Sambrook et al.のMolecular Clon
ing: A Laboratory Manual, 2d Ed., Cold Spring Harbor(1989）を参照された
い。このような化合物は、別の方法として、均一相ペプチド合成法で調製するこ
ともできる。本発明に有用なペプチド以外の化合物は公知の方法によって調製す
ることができる。たとえば、リン酸基を含むアミノ酸及びこのようなアミノ酸を
含むペプチドは公知の方法で作ることができる。たとえば、Bartlett及びLanden
の Biorg. Chem. 14:356-377(1986)を参照されたい。
【０１０９】 ポリエチレングリコールポリマの組み込み ペプチド／タンパク質にＰＥＧを結合させるにはいくつかの方法がある。Int.
J. Hematology 68:1 (1998); Bioconjugate Chem. 6: 150 (1995)及びCrit. Re
v. Therap. Drug Carrier Sys. 9:249 (1992)を参照されたい。なお、これらす
べてはその全体がここにおいて文献援用される。従って、当業者であれば公知の
技術を利用して１つ又は複数のポリエチレングリコールポリマを本明細書に記載
されているエキセンジン及びエキセンジン作動薬に結合させることができる。好
適なポリエチレングリコールポリマの代表的なものは市販品として入手すること
もできるし、公知の技術によって合成することもできる。ポリエチレングリコー
ルポリマの好ましい分子量は５００から２０，０００の範囲にあり、ポリマ鎖は
直鎖でも良いし、側鎖でもよい。
【０１１０】 本来のペプチド又はタンパク質とＰＥＧとの連結はアミノ基、カルボキシル基
又はチオール基にカップリングさせることによって行うことが可能である。これ
らの基は、普通には、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸及びシステインの
ような天然アミノ酸のＮ末端、Ｃ末端及び側鎖上にある。エキセンジン−４及び
その他のエキセンジン並びにエキセンジン作動薬は固相ペプチド合成法によって
合成することができるため、ＰＥＧに連結するためには、保護基を導入したジア
ミノ基及びジカルボキシル基を含む様々な構造を導入することができる。
【０１１１】 本発明は、ポリエチレングリコールと同様に腎臓クリアランスを調節すること
ができるポリエチレングリコール以外の１つ又は複数のポリマへの、エキセンジ
ン又はエキセンジン作動薬の連結も提案する。このようなポリマとしては、アル
ブミンやゼラチンを挙げることができる。Gombotz及びPettitのBioconjugate Ch
em. 6: 332-351, 1995を参照されたい。なお、この文献はその全体がここにおい
て文献援用される。
【０１１２】 有用性 本明細書に記載された調合物及び投与はそれらの薬理学的性質から見て有用で
ある。特に、本明細書に記載された化合物は、動物及びヒトにおけるグルカゴン
の濃度を引き下げる能力から明らかなように、グルカゴン濃度を引き下げ、グル
カゴンの分泌を抑制する薬剤としての活性を有している。これらの化合物はグル
カゴンの濃度を引き下げ、グルカゴンの分泌を抑制することによって軽減するこ
とができる状態や疾患を治療するために使用することができる。
【０１１３】 上で参照した化合物は各種無機及び有機の酸及び塩基と塩を形成させてもよい
。このような塩としては、たとえば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ4、トリフルオロ
酢酸、酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、マレイン酸、フマ
ル酸及びカンファスルホン酸などの無機及び有機の酸とによって調製される塩が
含まれる。塩基とによって調製される塩には、アンモニウム塩、ナトリウム塩及
びカリウム塩などのアルカリ金属塩、及びカルシウム塩及びマグネシウム塩など
のアルカリ土類金属塩が含まれる。酢酸塩、塩酸塩及びトリフルオロ酢酸塩が好
ましい。塩は従来の方法によって生成させることができ、生成物の遊離酸又は遊
離塩基を当量またはそれより多い適当な塩基又は酸と反応させることによって、
又は、適当なイオン交換樹脂を使用して現在存在している塩のイオンを別のイオ
ンに交換することによって生成させることができる。なお、塩基又は酸との反応
は形成される塩が不溶性となるような溶媒又は媒質中で、又は後で減圧濃縮又は
凍結乾燥させることによって除去される水のような溶媒中でおこなわれる。
【０１１４】 調合及び投与 本発明による改変エキセンジン及び改変エキセンジン作動薬の調合と投与は、
エキセンジン様効果を考えると有用であり、非経口（静脈内、筋肉内及び皮下内
を含む）投与に適した調合物の形態で便利に供給することができる。本明細書に
は、経口、鼻腔、頬、舌下及び肺を含む別の送達経路に有用な調合及び投薬も記
述されている。
【０１１５】 糖尿動物における投与後の血漿中の糖の減少といった生物学的な応答を観察し
ながら、循環系のエキセンジンを測定して、別の経路によるエキセンジン−４の
送達の可能性が調べられた。エキセンジン−４の通過が、いくつかの表面、気道
（鼻腔、気管及び肺の経路）及び消化管（舌下、胃摂食及び十二指腸の経路）に
ついて調べられた。その結果、気管を経由する各投与経路について、及び舌下及
び経胃腸管摂食ペプチドについて、血液中のエキセンジン−４の生物的効果と出
現が観察された。気管内投与、鼻腔投与、経消化管投与及び舌下投与がすべて記
載された。
【０１１６】 場合によっては、改変エキセンジン又は改変エキセンジン作動薬、及びアミリ
ン又はアミリン作動薬のような別の抗グルカゴン剤は、いっしょに投与するため
の単一の組成物又は溶液として供給するのが便利であろう。また、場合によって
は、別の抗グルカゴン剤はエキセンジン、エキセンジン作動薬又は改変エキセン
ジン又は改変エキセンジン作動薬とは別個に投与するのが有利かもしれない。さ
らに、場合によっては、エキセンジン、エキセンジン作動薬又は改変エキセンジ
ン又は改変エキセンジン作動薬はアミリンなどの他のグルカゴン降下薬との混合
調合物として供給する方が便利な場合もあるし、別にして供給するのが便利な場
合もある。いずれにしても、好適な投与法は医師が個々の患者に合わせて決定す
るのが最も良いであろう。医薬上許容できる好適な担体とその調製に関しては標
準処方集、たとえば、E. W. MartinによるRemington’s Pharmaceutical Scienc
esに記載されている。その他、Wang, Y. J. 及びHanson, M. A.の"Parenteral For
mulations of Proteins and Peptides: Stability and Stabilizers," Journal
of PorenTeral Science and Technology, Technical Report No.10, Supp. 42:2
S (1988)も参照される。
【０１１７】 本発明に有用な化合物は注射又は灌注用非経口組成物として供給することがで
きる。たとえば、それらを不活性な油やその他の許容できる担体に懸濁させるこ
とができる。ここで、好適な油としてはゴマ油、落花生油、オリーブ油などの植
物油をあげることができる。水性の担体、たとえば、ｐＨが約５．６から７．４
の等浸透圧緩衝液に懸濁させることが好ましい。これらの組成物は通常の滅菌方
法によって滅菌することもできるし、濾過によって無菌にすることができる。組
成物には、ｐＨ緩衝剤のように生理学的な状態に近づけるために、必要に応じて
医薬上許容できる補助物質を含むことができる。有用な緩衝液としては、たとえ
ば、酢酸ナトリウム／酢酸緩衝液を挙げることができる。持続型すなわち「貯留
型」の緩徐放出性調合物を使用すれば、皮膚を通しての注射又は送達によって、
治療上有効な量の調剤を何時間又は何日にもわたって血流へ送ることができる。
【０１１８】 望ましい等浸透圧は塩化ナトリウム、又は、デキストロース、ホウ酸、酒石酸
ナトリウム、プロピレングリコール、ポリオール（マンニトール及びソルビトー
ルなど）などの医薬的に許容できる薬剤、又はその他の無機又は有機溶質を使用
して実現することができる。特にナトリムイオンを含む緩衝液の場合は塩化ナト
リウムが好ましい。
【０１１９】 特許請求の範囲に記載された治療対象化合物は医薬上許容できる塩（たとえば
、酸付加塩）及び／又はその複合体として調製することも可能である。医薬上許
容できる塩は投与濃度では非毒性の塩である。このような塩の調製は、組成物の
生理学的な効果を妨げることなしに、その物理的化学的性質を変えることによっ
て医薬への使用を容易にすることが可能である。物理的な性質の有用な変更の例
として、融点を引き下げることによって経粘膜投与を容易にすることや、溶解度
を高めてより高濃度での投与を容易にすることが含まれる。
【０１２０】 医薬上許容できる塩としては、硫酸塩、塩化物、リン酸塩、スルファミン酸塩
、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルス
ルファミン酸塩及びキニン酸塩を含む付加酸塩を挙げることができる。医薬上許
容できる塩は塩酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒
石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸及びキニン酸のような
酸から得ることができる。このような塩は、たとえば、生成物の遊離酸又は遊離
塩基を当量またはそれより多い適当な塩基又は酸と反応させることによって、又
は、適当なイオン交換樹脂を使用して現在存在している塩のイオンを別のイオン
に交換することによって生成させることができる。なお、塩基又は酸との反応は
形成される塩が不溶性となるような溶媒又は媒質中で、又は後で減圧濃縮又は凍
結乾燥させることによって除去される水のような溶媒中でおこなわれる。
【０１２１】 化合物の投与を容易にするため担体又は賦形剤を使用することができる。担体
及び賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ラクトース、グルコ
ース又はスークロース、又はデンプンなどの各種糖類、セルロース誘導体、ゼラ
チン、植物油、ポリエチレングリコール及び生理学的に許容できる溶媒が含まれ
る。組成物又は医薬組成物は静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経口、局所又は経
粘膜など様々な経路で投与することが可能である。
【０１２２】 必要に応じて、前記組成物の溶液はメチルセルロースなどの増粘剤で増粘して
も良い。それらは、油中水滴型又は水中油滴型のエマルジョンとして調製するこ
とができる。乳化剤としては医薬的に許容できる多様な乳化剤を使用することが
可能であり、たとえば、アカシア粉末、非イオン性界面活性剤（Tweenなど）又
はイオン性界面活性剤（ポリエーテルアルコール硫酸エステルアルカリ塩又はポ
リエーテルアルコールスルホン酸アルカリ塩など、たとえば、トリトン）がある
。
【０１２３】 本発明に有用な組成物は、広く受け入れられている方法に従って、成分を混合
することによって調製される。たとえば、選択した成分をブレンダ又はその他の
標準的な装置で単に混合して濃厚な混合物を調製し、それに対して、水又は増粘
剤、場合によっては、ｐＨを調整するために緩衝剤、浸透圧を調整するために溶
質を加えて、最終濃度及び粘度を調節することができる。
【０１２４】 医師が使用するためには、化合物は別の抗グルカゴン剤と共に又は無しで、エ
キセンジン、エキセンジン作動薬又は改変エキセンジン又は改変エキセンジン作
動薬を所定量含む投与量単位で供給される。グルカゴンの調節において、及びグ
ルカゴンの濃度が有益に引き下げられたり調節される状況において使用されるエ
キセンジン、エキセンジン作動薬又は改変エキセンジン又は改変エキセンジン作
動薬の治療上有効な量は、食事後の血中グルカゴン濃度を望み通りに引き下げる
量である。糖尿病や糖に不耐性の個人の血漿グルカゴン濃度は健常者より高い可
能性がある。そういう個人の場合に、食事後の血中グルカゴン濃度の有効な低下
又は「緩和」が可能かもしれない。当業者に認められているように、治療薬の効
果量は患者の年令及び体重、患者の身体的な状況、達成すべきグルカゴン濃度又
はグルカゴン抑制の禁止濃度、その他の要因などの多くの要因によって変化する
。
【０１２５】 このような医薬組成物は、治療対象のグルカゴンを引き下げるのに有用である
ばかりでなく、グルカゴンの引き下げ又は抑制によって利益がもたらされる他の
疾患にも使用することができる。
【０１２６】 化合物の効果的な抗グルカゴンの日用量は、体重が７０kgの患者に対して、典
型的には０．０１又は０．０３から約５mg／日の範囲であり、好ましくは、約０
．０１又は０．５から２mg／日の範囲であり、さらに好ましくは、約０．０１又
は０．１から１mg／日の範囲であり、一度に、又は分割して投与される。正確な
投与量は担当の医師によって決定されるが、問題の化合物が上記範囲のどこにあ
るかによって異なるし、さらには、その個人の年令、体重、状態によっても左右
される。投与は症状の徴候が最初に現れた時点、又は、たとえば、グルカゴンの
上昇によって示現される糖尿病の診断が下されたらすぐに始めるべきである。投
与は注射により、好ましくは、皮下注射か筋肉内注射によって行うことができる
。経口的に活性な化合物は経口投与することもできるが、用量を５〜１０倍に増
やす必要がある。
【０１２７】 一般に、食事後に現れる不適当で望ましくない血中グルカゴン濃度の上昇を治
療又は予防するには、そのような治療が必要な患者に本発明の発明の化合物を上
記の投与量範囲に近い用量で投与することができるが、化合物は頻繁に、たとえ
ば、一日に１回、２回又は３回投与される。エキセンジン及びエキセンジン作動
薬調合物及びその投与及び投与経路は、１９９９年１月１４日に出願された「新
規エキセンジン作動薬調合物とその投与方法」という名称の本願出願人名義の米
国仮特許出願第６０／１１６，３８０号（及び、２０００年１月１４日に出願さ
れた出願（出願番号未付与）に対して優先権を主張して出願された対応ＰＣＴ出
願）及び１９９９年１月１４日に出願された「トリグリセリド濃度の調節及び異
常脂肪血症の治療のためのエキセンジン及びその作動薬の使用」という名称の米
国仮特許出願第６０／（未付与）号に記載されたものが特に好ましい。なお、最
後の出願は本願の優先権の基礎となっている出願であり、その開示内容は、完全
に記載されているものとして、ここにおいて文献援用される。
【０１２８】 患者に対する本出願化合物の化合物の最適な調合と投与方法は、特定の疾患又
は障害、望む効果、患者のタイプ等のような周知の要因によって異なる。化合物
は典型的にはヒトの患者の治療に使用されるが、他の脊椎動物、たとえば、他の
霊長類、ブタ、ウシ、トリなどの家畜、変種動物、ウマ、イヌ、ネコなどのペッ
ト動物の類似又は同じ疾患の治療にも使用することができる。
【０１２９】 本発明の理解を助けるために一連の実験結果を記述する以下の実施例を挙げる
ことができる。本発明に関連する実験は、もちろん、本発明を特定のものに限定
するものと解釈すべきではなく、また、本発明の変形のうち現在知られている変
形又は後に開発される変形であって、当業者であれば認知の範囲内のものは、本
明細書に記載されるとともに特許請求の範囲に記載された本発明の範囲内に入る
ものと解釈される。
【０１３０】 実施例１−エキセンジン−３の調製 Ｈｉｓ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ｇｌｎ Ｍｅｔ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｖａｌ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｐｈｅ Ｉｌｅ Ｇｌｕ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ−ＮＨ2［SEQ. ID. No.１］
【０１３１】 上記アミド化ペプチドは、Ｆｍｏｃで保護したアミノ酸（Applied Biosystems
, Inc.）を使用して、4-(2'-4'-ジメトキシフェニル)−Ｆｍｏｃアミノメチルフ
ェノキシアセタミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂上で生成された。一般に、合成全
体を通して単カップリングサイクルと迅速Ｍｏｃ法（ＨＢＴＵ活性化）が使用さ
れた。延伸するペプチド鎖の脱保護（Ｆｍｏｃ基の除去）はピペリジンを使用し
て行った。完成したペプチド樹脂の最終的な脱保護は、標準的な方法（Introduc
tion to Cleavage Techniques, Applied Biosystems, Inc.）に従い、トリエチ
ルシラン（０．２mL）、エタンジチオール（０．２mL）、アニソール（０．２mL
）、水（０．２mL）及びトリフルオロ酢酸（１５mL）の混合物を使用して行われ
た。ペプチドはエーテル／水（５０mL）中で沈殿させられ、遠心分離された。こ
の沈殿は氷酢酸中で再生成され、凍結乾燥された。凍結乾燥されたペプチドは水
中で溶解された。末精製純度は約７５％であった。
【０１３２】 精製段階及び分析においては、溶媒Ａ（ＴＦＡの０．１％水溶液）及び溶媒Ｂ
（ＴＦＡの０．１％ＡＣＮ溶液）が使用された。 ペプチドを含む溶液は調製用Ｃ-18カラムに注入して精製された（４０分間の
間に溶媒Ａ中の溶媒Ｂを１０％から４０％へ）。画分の純度はＣ-18分析用カラ
ムを使用して単一溶媒組成で決定された。純粋な画分を合わせることにより、前
記のペプチドが得られた。凍結乾燥ペプチドの分析ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間の
間に溶媒Ａ中の溶媒Ｂを３０％から６０％へ傾斜）による目的ペプチドの保持時
間は１９．２分であった。
【０１３３】 実施例２−エキセンジン−４の調製 Ｈｉｓ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ｇｌｎ Ｍｅｔ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｖａｌ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｐｈｅ Ｉｌｅ Ｇｌｕ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｓｅｒ−ＮＨ2［SEQ. ID. No.２］
【０１３４】 上記アミド化ペプチドは、Ｆｍｏｃで保護したアミノ酸(Applied Biosystems,
Inc.)を使用して、4-(2'-4'-ジメトキシフェニル）−Ｆｍｏｃアミノメチルフェ
ノキシアセタミドノルロイシンＭＢＨＡ樹脂上（Novabiochem，０．５５ mmole/
g）で生成され、実施例１に記載のエキセンジン−３と同様に樹脂から切断され
、脱保護され、精製された。分析に溶媒Ａ（ＴＦＡの０．１％水溶液）と溶媒Ｂ
（ＴＦＡの０．１％ＡＣＮ溶液）が使用された。凍結乾燥ペプチドの分析ＲＰ−
ＨＰＬＣ（３０分間の間に溶媒Ａ中の溶媒を３６％から４６％まで傾斜）による
目的ペプチドの保持時間は１４．９分であった。エレクトロスプレー質量分析（
Ｍ）：計算値４１８６．６；測定値４１８６．０〜４１８６．６（４ロットの測
定値）。
【０１３５】 実施例３：腎臓クリアランス 腎臓はある種の分子（薬物、ペプチド、タンパク質）の除去に重要な役割を果
たしている。ある種の分子に対して、この過程は腎臓が糸球体で血液を濾過して
後記の超濾過液を作り出す時に開始される。糸球体での濾過は分子量ばかりでな
く負に帯電した選択的な障壁として働くことによって識別し、陰イオンの保持を
促進する。分子量が５kD未満で、有効半径が１５オングストローム未満の血漿中
の分子の遊離画分（タンパク質に結合していない）は容易に濾過される。分子量
がこれより大きい分子に対しては、主に分子サイズ、構造及び正味電荷によって
制限的、限定的に濾過される。糸球体による濾過の限界点は保持されるアルブミ
ン（６７kD）と濾過されるヘモグロビン（６８kD）との間にある。有効半径が約
３６オングストロームのアルブミンは糸球体でわずか１％しか濾過されない。
【０１３６】 分子が糸球体に入ると、近位尿細管に移動し、そこで再吸収されるかさらにヘ
ンレ係蹄を通過して遠位尿細管に達し、そこで集合管は濾液を膀胱へ排出する。
濾過されたタンパク質及びペチドは近位尿細管の刷子縁の酵素によって分解され
、そこからナトリウム／アミノ共輸送体（スカベンジングポンプ）によって効率
よく回収される。そうでなくて、極性を持つ分子、イオン化した分子、分子量が
大きい分子は再吸収されないだろう。この過程を通して腎皮質（近位尿細管）の
代謝酵素も分子を切断してより極性の高い分子に変換し、その結果尿中へ***さ
れる可能性を高めるかもしれない。多くのペプチドはホルモン（たとえば、アミ
リン、カルシトニン）は、腎循環系を通過する間に、糸球体での濾過過程とは無
関係に、おそらくは血漿に近づきうるエクト酵素によって分解される。これらの
例では、血漿からのペプチドのクリアランス速度は糸球体濾過速度より〜３倍速
い腎血漿の流速に近い。
【０１３７】 エキセンジン−４の血漿循環代謝物を同定するために行われた研究からは、タ
ンパク質分解を示す証拠はほとんど得られなかった。動物の静脈内に多量に投与
した後で血漿をＨＰＬＣ分析した結果、元のエキセンジンしか存在せず、分解生
成物の形成を示す「娘ピーク」の出現は無視できることが分かった。この結果は
、研究された他のペプチド（たとえばアミリンやＧＬＰ−１）とは対照的である
。これらのペプチドではＨＰＬＣで「親ピーク」が消えるのと引き替えに「娘ピ
ーク」が出現し、下位ペプチド分解物であることが確認された。エキセンジンの
場合において、血漿中に分解物が存在しないことは、腎循環系を含め、いかなる
部位でもタンパク質分解がほとんど又は全くないことを示唆している。そうだと
すると、いかなる腎臓クリアランスも非タンパク質分解、すなわち、濾過又は能
動***（ｐ−アミノ馬尿酸で行われるように）によっている。
【０１３８】 ヒト（１２０〜 １３０ml/分）、サル（〜９mL/分）及びラット（３．２〜４
．４ml/分）におけるエキセンジンクリアランスの初期測定値はこれらの種に対
して報告されている糸球体濾過速度と一致した。腎臓での濾過がエキセンジン除
去の主要な過程か調べるため、腎摘出し一晩絶食させたオスのラットに一定速度
でエキセンジンを灌注した。その結果、腎摘出したラットの血漿中のエキセンジ
ンの定常状態濃度は本来の腎臓を有するラットに比べて非常に高くなることが分
かった。このデータはエキセンジン−４のクリアランスの少なくとも８０％は腎
臓によることを示した（図５及び６を参照）。ここでも正常なラットのエキセン
ジンクリアランス速度はこれらのラットに予想される糸球体濾過量（４．２ml/
分）に近い値を示した。以上の結果を総合すると、体内での代謝はほとのど起こ
らないこと、エキセンジン−４のクリアランスのほとんどは腎臓での濾過（腎血
管内でのタンパク質分解ではない）によることを示している。免疫反応性全長エ
キセンジンの尿中の量が少ないことは、濾過後に近位尿細管で刷子縁酵素によっ
て切断されることと一致している。
【０１３９】 実施例４−糖尿病肥満Ｚｕｃｋｅｒラットの高血糖症クランプ時に エキセンジン−４はグルカゴンの分泌を低下させる 絶対及び相対グルカゴン過剰血症は、たとえば、タイプ１及びタイプ２糖尿病
の特徴であることが多く、本明細書に記載又は参照されるこれらやそれ以外の状
態における過剰なグルカゴン分泌の抑制はグルカゴン静止剤を使用する治療法の
有望な利点である。この実施例では、麻酔したオスの糖尿病肥満Ｚｕｃｋｅｒ（
ＺＤＦ）ラットにおけるグルカゴンの分泌に対するエキセンジン−４の効果につ
いて調べた。高インスリン血症高血糖症クランププロトコルを使用して、グルカ
ゴンの分泌に影響を及ぼす傾向のある要因を一定にした。生理食塩水（ｎ＝７）
又はエキセンジン−４（０．２１μg/mL ＋ ２．１μg/mL/時；ｎ＝７）を静脈
内へ注入し始める６０分前に〜３４mMで血漿中の糖をクランプした。注入する前
に測定した血漿グルカゴン濃度は両グループとも似ていた（それぞれ３０６±３
０pM 対 ２５２±３２pM；有意性なし）。
【０１４０】 エキセンジン−４を注入したラットの平均血漿グルカゴン濃度は、クランプの
最後の６０分間において、生理食塩水を注入したラットのほぼ半分であった（そ
れぞれ１６５±１８pM 対 ２９８±２６pM；ｐ＜０．００２）。高血糖症クラン
ププロトコルによってインスリン感受性も測定することができた。エキセンジン
−４で治療したラット対対照ラットでは、クランプ中のブドウ糖注入速度は１１
１±７％速くなった。すなわち、高血糖症クランプによる研究では、エキセンジ
ン−４はＺＤＦラットに対してグルカゴン静止効果、すなわち、糖尿病のヒトに
対して治療効果をもたらすと思われる効果を示した
【０１４１】 実施例５−タイプ２糖尿病のヒトのグルカゴンの分泌に対する エキセンジン−４の代謝効果 この実施例では、少なくとも７日間その他の抗糖尿病治療を中止しているタイ
プ２糖尿病を持つ８名のインスリンを使用しない男性患者に対して合成エキセン
ジン−４の安全性、許容性及び有効性を評価した。患者への投与には、単純盲検
法で用量を増やして行くというプラセボ対照交差法が採用され、プラセボ（ＰＢ
Ｏ）及び０．１，０．２及び０．３μg/kgのエキセンジン−４が４８時間間隔で
各患者に皮下(SC)注射された。５名の患者には０．４μg/kgを投与した。絶食状
態及びエキセンジン−４／ＰＢＯの注射時に投与した７kcal/kg のＳｕｓｔａｃ
ａｌ（商標名）によるチャレンジに応答させて、血漿中の糖、インスリン及びグ
ルカゴンの濃度を決定した。胃の内容物の排出はＳｕｓｔａｃａｌと一緒に液状
アセタミノフェン２０ mg/kgを経口投与した後、血清中のアセタミノフェン濃度
を測定することによって評価した。副作用の報告、ＥＫＧ及び安全性試験室での
モニタリング結果からは安全性に関する問題は認められなかった。０．３及び０
．４μg/kgの用量では、用量に応じて吐き気を増進し、最大用量では嘔吐が認め
られた。
【０１４２】 インスリン濃度には有意な違いは見られなかったが、ＰＢＯと比較してエキセ
ンジンのすべての用量で血漿血糖値が減少した。ベースラインからの血漿血糖Ａ
ＵＣの８時間の変化−平均値±ＳＥは、ＰＢＯ、０．１、０．２、０．３及び０
．４μg/kgに対してそれぞれ＋３９１±１８７、−２６３±１０８、−２４７±
６４、−３３６±１３９及び−３２８±７０mg*時/dLであった。血漿グルカゴン
の３時間変化は、それぞれ、＋１２８．０±１９．２、−５．６±１０．５、−
２９．４±１８．６、−４０．５±２４．５及び＋６．９±３８．６pg*時/mLで
あった。胃の内容物の排出速度はすべての用量で低下し、６時間にわたる総吸収
アセタミノフェンの平均値は、ＰＢＯと比較して、０、１．０、２．０、３、０
．４μg/kgの用量に対して５１％、５０％、５７％及び７９％減少した。以上を
要約すると、エキセンジン−４を患者に皮下注射した場合、安全性の問題が認め
られないこと、許容用量が≦０．３ μg/kgであること、血漿中の血糖値及びグ
ルカゴン濃度を引き下げること、胃の内容物の排出速度を低下させることが認め
られた。これらの観察結果は、グルカゴン濃度の低下及び／又はグルカゴンの抑
制が利益となるような状態の治療にエキセンジンを使用することを支持する。こ
れには、タイプ１及び２の糖尿病が含まれるがこれに限定されない。
【０１４３】 実施例６：ＰＥＧで改変されたエキセンジン−４ ３９個のアミノ酸ペプチドで構成される分子量が４１８７のエキセンジン−４
の場合、その大きさ及び／又は陰イオン性を大きくする改変は腎臓による濾過性
を低下させる。エキセンジン−４のクリアランスはほとんどが腎臓で行われるた
め、この濾過性の低下は半減期を長くすることに効果がある。ＰＥＧ化によって
もたらされる他の性質（存在するかもしれないこのような腎臓及び／又は細胞に
よるクリアランス機構を回避することによる血漿中での半減期の延長；免疫原性
及び抗原性の緩和；溶解性の増加；タンパク質分解に対する抵抗性；毒性の緩和
（用量スパイクの回避）；熱的及び機械的安定性の向上；粘液層及び上皮層の浸
透性の向上；及び、特定の生物機能に対する選択的な制御）もエキセンジン−４
及びエキセンジン作動薬にとって潜在的な利点である。
【０１４４】 特に、複数の薬理性（複数の受容体のサブタイプの可能性）を観察して来てい
るため、エキセンジン−４の生物活性の異なる範囲が、ＰＥＧ基を適当な位置に
導入することによって、選択される可能性がある。生物活性の喪失又は変化がＰ
ＥＧ化したタンパク質について報告されている。これはＰＥＧ鎖それ自体の存在
に起因するもので、ＰＥＧ鎖によって占有された特定の部位又はカップリング条
件がタンパク質に好ましくない影響を及ぼしている。
【０１４５】 腎臓におけるエキセンジン及びエキセンジン作動薬の濾過に関して、ＰＥＧに
よる改変で考慮すべき重要な点は、大きさと電荷である。改変されていないエキ
センジン−４は分子量が約４．２kDで、生理学的なｐＨで分子全体の正味電荷は
約−２であり、陰イオン性を有している。エキセンジン−４又はそのアナローグ
に共有結合させるＰＥＧ成分は１つ、２つ又は３つが可能であるが、たとえば、
１つのＰＥＧ成分を有するものが好ましい。ＰＥＧの大きさは５００から２０，
０００までの分子量範囲で変化させることができるが、５，０００から１２，０
００までの範囲が好ましい。
【０１４６】 ＰＥＧを共有結合させる方法の多くがリシンのεアミノ基を利用している。エ
キセンジン−４はＰＥＧによって改変させることができる２個のリシンを持って
いる。エキセンジン−４の短縮アナローグであるＡＣ３１７７（Ｌｅｕ14，Ｐｈ
ｅ25１−２８エキセンジン−４）のアラニンスキャンによって、アラニンによる
置換に鋭敏な位置が判明した。１２位と２７位にある２個のアラニンはこの置換
によって中程度の影響を受けたことから、リシンの特定のＲ基側鎖（メチレン基
＋εアミノ基）を喪失しても許容されることが示唆された。完全長ペプチドであ
るエキセンジン−４に関して、２個あるリシンの位置はＰＥＧの結合に適してい
る（化合物１及び２を参照）。その上、ＰＥＧを結合させるために使用する化学
反応によっては、これらの位置のアミノ基が遮蔽され、その結果、ペプチドのア
ニオン性が増大する。 （２０１）HGEGTFTSDLSK(PEG)QMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2 （２０２）HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLK(PEG)NGGPSSGAPPPS-NH2
【０１４７】 アラニンスキャンの結果に基づいて、Ｌｙｓ−ＰＥＧ又はそれと等価体を挿入
して改変することができる可能性があるその他の位置として、たとえば、次のよ
うなものがある。 （２０３）HK(PEG)EGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2 （２０４）HGEGK(PEG)FTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2 （２０５）HGEGTFTK(PEG)DLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2 （２０６）HGEGTFTSDK(PEG)SKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2 （２０７）HGEGTFTSDLK(PEG)KQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2 （２０８）HGEGTFTSDLSKK(PEG)MEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2 （２０９）* HGEGTFTSDLSKQMEK(PEG)EAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2 （２１０）* HGEGTFTSDLSKQMEEK(PEG)AVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2 （２１１）HGEGTFTSDLSKQMEEEAK(PEG)RLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2 （２１２）HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRK(PEG)FIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2 （２１３）* HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIK(PEG)WLKNGGPSSGAPPPS-NH2 （２１４）HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEK(PEG)LKNGGPSSGAPPPS-NH2 （２１５）HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKK(PEG)GGPSSGAPPPS-NH2
【０１４８】 ＊印が付記された３つの位置は、通常グルタミン酸を含み、Ｋ（ＰＥＧ）で改
変されるための位置であることを示しており、グルタミン酸の側鎖カルボキシル
基、Ｅ（ＰＥＧ）に連結することによって改変することも可能である。
【０１４９】 Ｌｙｓ−ＰＥＧを追加することができる別のアナローグは、想定されるＧｌｙ
Ｇｌｙターンにある。 （２１６）HGEGTFTSDLSKQMEEAVRLFIEWLKNK(PEG)GPSSGAPPPS-NH2 （２１７）HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGK(PEG)PSSGAPPPS-NH2
【０１５０】 エキセンジン−４の２９−３９位は、エキセンジン−４と同程度の活性を有す
るＡＣ３１７７の例によって明らかなように、糖の低下活性にとって重要ではな
いように思われる。これらのうちのどれもが、単独で又は組み合わせによって、
Ｋ（ＰＥＧ）又はそれの等価体で置き換えが可能である。
【０１５１】 当業者であれば、本発明が、目的を実行して、言及された目的と利点及び本発
明に内在するそれらを達成するために良く適合していることを容易に理解するで
あろう。本明細書に記載された分子の複合及び方法、手順、処理、分子、特定の
化合物は現在における好ましい実施の形態を表す例示的なものであって、本発明
の範囲を限定するものではない。当業者によって想起されるそれらの変形やその
他の用途は、本発明の範囲内に包含され、特許請求の範囲によって規定されるも
のである。
【０１５２】 本発明の範囲と精神から逸脱することなく、本明細書に開示される本発明に対
して多様な置き換えや改変が可能であることは、当業者にとって明白なことであ
る。 明細書に言及されたすべての特許及び刊行物は本発明に関係する当業者の水準
を示すものである。すべての発明と刊行物はその記載範囲がここにおいて文献援
用され、それらの刊行物の内容がここに記載されているものとして扱われる。
【０１５３】 本明細書に例示的に記載された本発明は、本明細書において特定されていない
いかなる要素いかなる制限なしに、適切に実施することができよう。すなわち、
たとえば本明細書の各例において、「有する（comprising）」、「本質的に〜か
ら成る（consisting essentially of）」、及び「〜のみから成る（consisting
of）」という表現は、そのどれもが相互に他の２つの表現で置き換えることがで
きる。使用されている用語及び表現は説明の用語として使用され、制限的なもの
ではなく、このような用語及び表現の使用は図示及び記述される特徴又はその一
部の均等物をも排除しようとするものではなく、特許請求の範囲に記載された本
発明の範囲内で様々な修正が可能であることは認識される。したがって、理解さ
れるべきことは、本発明は好ましい実施の形態と随意に選択される特徴とによっ
て限定的に開示されているけれども、当業者であれば本明細書に記載されている
概念の修正及び変更することが可能であり、また、そのような修正や変更は添付
の特許請求の範囲によって規定されているような本発明の範囲内に包含されるも
のと見なされるということである。
【０１５４】 さらに、本発明の特徴又は態様がマーカッシュ群で記載されている場合、本発
明がマーカッシュ群の個々の構成員のいずれか又は下位構成員によっても記載さ
れていることは、当業者であれば認識するであろう。たとえば、Ｘが臭素、塩素
及びヨウ素からなる群から選択されるものとして記載される場合、Ｘが臭素であ
るという請求項も、Ｘが臭素及び塩素であるという請求項も完全に記載されてい
るものとされる。
【０１５５】 本発明は本明細書において広く包括的に記載されている。包括的な開示の中に
包含されるようなより狭い種及び下位群のそれぞれも本発明の部分をなす。この
ことは、属からいずれかの要素を除去するという但し書き又は負の限定付きでの
発明の包括的記載を含むことを意味するものであり、除去される要素がここにお
いて特定されているか否かには無関係である。 他の実施の形態は以下の特許請求の範囲に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 エキセンジン−３のアミノ酸配列［SEQ. ID. No. 1］を示している。
【図２】 エキセンジン−４のアミノ酸配列［SEQ. ID. No. 2］を示している。
【図３】 本発明において有用な若干のエキセンジン作動化合物のアミノ酸配列［SEQ. I
D. No. 10-40］を示している。
【図４】 本発明の若干のエキセンジン作動化合物すなわち化合物1-174のアミノ酸配列
を示している。
【図５】 エキセンジン−４のクリアランスに対する機能的腎摘出の影響を示すグラフで
ある。
【図６】 腎摘出された治療対象と擬似治療対象の血漿中のエキセンジン濃度の終末減少
を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｋ 14/435 ＺＮＡ Ａ６１Ｋ 37/02 (31)優先権主張番号 ６０／１７５，３６５ (32)優先日 平成12年１月10日(2000．1．10) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ゲジュリン，ブロニスラヴァ アメリカ合衆国 92131 カリフォルニア， サン ディエゴ，ステビック コート 12825 Ｆターム(参考） 4C076 CC18 CC29 CC41 DD09 4C084 AA17 BA01 BA08 BA19 BA23 CA62 DB01 ZA89 ZC02 4H045 AA10 AA30 BA19 DA30 EA27

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 治療対象における血漿グルカゴンを低下させる方法であって
    、 グルカゴンを低下させるのに治療上有効な量の化合物を前記治療対象に投与す
    る段階を有し、その化合物がエキセンジン、エキセンジン作動薬、改変エキセン
    ジンおよび改変エキセンジン作動薬からなる群から選択される方法。
  2. 【請求項２】 前記治療対象は壊死性遊走性紅斑症に罹患している請求項１
    に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記治療対象はグルカゴノーマを有している請求項１に記載
    の方法。
  4. 【請求項４】 前記エキセンジン作動薬はエキセンジンである請求項１から
    請求項３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記エキセンジンはエキセンジン−４である請求項４に記載
    の方法。
  6. 【請求項６】 前記治療対象はヒトである請求項１から請求項３又は請求項
    ４のいずれか一項に記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記改変エキセンジン又は改変エキセンジン作動薬は１つ又
    は複数のポリエチレングリコールポリマに結合されている請求項１から請求項３
    のいずれか一項に記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記１つ又は複数のポリエチレングリコールポリマはそれぞ
    れ５００から２０，０００の分子量を有している請求項７に記載の方法。
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