JP2014514349A - 部分飽和三環式化合物ならびにその製造および使用方法 - Google Patents
部分飽和三環式化合物ならびにその製造および使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014514349A JP2014514349A JP2014509510A JP2014509510A JP2014514349A JP 2014514349 A JP2014514349 A JP 2014514349A JP 2014509510 A JP2014509510 A JP 2014509510A JP 2014509510 A JP2014509510 A JP 2014509510A JP 2014514349 A JP2014514349 A JP 2014514349A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- chromene
- carboxylic acid
- alkoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/94—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Description
本出願は、米国特許仮出願第61/559,856号(2011年11月15日出願)および米国特許仮出願第61/483,257号(2011年5月6日出願)(これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される)に対する優先権を主張する。
式Iまたは
式II
(式中、A、B1、B2、D1、D2、RA1、RA2、RB1、RB2、Y、X1、X2およびnは、本明細書中で定義されるものと同じである)。
本開示の特徴およびその他の詳細を、ここでさらに具体的にに記載する。本発明をさらに記述する前に、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲の中で用いられるある種の用語をここにまとめる。これらの定義は、本開示の残り部分を考慮に入れて、そして当業者に理解されるように読み取るべきである。別記しない限り、本明細書中で用いられる技術用語および科学用語はすべて、当業者が一般に理解するものと同じ意味を有する。
定義
I.三環式化合物
式Iまたは
式II
(式中、B1は、3〜6員飽和または部分不飽和複素環式または炭素環式環であってもよく;
B2は、3〜6員飽和複素環式または炭素環式環であってもよく(ここで、環B1またはB2は、任意に、利用可能な炭素原子のいずれかにおいて1つ以上のフッ素原子により置換され得る);
D1は、5〜7員複素環式、炭素環式、ヘテロ芳香族または芳香族環であってもよく;
D2は、5〜7員複素環式または炭素環式環であってもよく;
ここで、B1およびD1により共有される2つの原子がともに炭素であるよう、B1はD1と縮合され、そしてB2およびD2により共有される2つの原子がともに炭素であるよう、B2はD2と縮合され;そして式Iに関しては、B1およびD1環の両方に共通の結合が単結合または二重結合であり;
X1は、以下の:+−C(RD1RD2)−*、+−W1−*、+−C(RD1RD2)−C(RD5RD6)−*、+−C(RC1)=C(RC2)−*、+−W2−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(O)−*、+−C(RD1RD2)−W4−*、+−N=C(RC2)−*、+−C(RC1)=N−*、+−C(RD1RD2)−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(O)−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W3−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W3−C(O)−*、+−C(RD1RD2)−C(RD3RD4)−W4−*および+−C(RD1RD2)−C(O)−W4−*からなる群から選択されてもよく(ここで、+および*は、式Iで示されているようなX1の結合点を示す);
X2は、以下の:+−C(RD1RD2)−*、+−W1−*、+−C(RD1RD2)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(O)−*、+−C(RD1RD2)−W4−*、+−C(RD1RD2)−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(O)−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W3−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W3−C(O)−*、+−C(RD1RD2)−C(RD3RD4)−W4−*および+−C(RD1RD2)−C(O)−W4−*からなる群から選択されてもよく(ここで、+および*は、式IIで示されているようなX2の結合点を示す);
Yは、以下の:単結合、*−CH2−#、*−O−#、*−CH2−CH2−#、*−O−CH2−#、*−CH2−O−#、*−CH2−CH2−CH2−#、*−O−CH2−CH2−#および*−CH2−O−CH2−#からなる群から選択されてもよく(ここで、*および#は、式Iまたは式IIで示されているようなYの結合点を示す);
W1は、O、SまたはN(RN1)からなる群から選択され;
W2は、OまたはN(RN2)からなる群から選択されてもよく;
W3は、OまたはN(RN3)からなる群から選択されてもよく;
W4は、OまたはN(RN4)からなる群から選択されてもよく;
Aは、フェニル、S、NまたはOから各々選択される1、2または3つの異種原子を有する5〜6員へテロアリール、および、NまたはOから各々選択される1、2または3つの異種原子を有する4〜7員複素環からなる群から選択される環であってもよく;
RB1およびRB2は、独立して、H、F、OH、CN、C1−2アルコキシまたはC1−3アルキルからなる群から選択され(ここで、C1−3アルキルおよびC1−2アルコキシは、OH、C1−2アルコキシ、CNまたは1つ以上のフッ素原子から選択される基により任意に置換される);
RA1は、各々の出現に関して独立して、以下の:水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−3アルコキシ(ここで、C1−4アルキルまたはC1−3アルコキシは、任意に、1つ以上のフッ素により置換され得る)からなる群から選択されてもよく;
nは、1または2であり得るし;
RA2は、以下の:水素、RiRjN−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリル−(NRa)−からなる群から選択されてもよく(ここで、前記ヘテロシクリルは、任意に、Rgから選択される1つ以上の置換基により置換され得るし;前記ヘテロシクリルが−NH部分を含有する場合、その窒素は、1つ以上の基Rhにより任意に置換され得る);あるいは
RA2は、以下の:C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6アルケニルオキシ、C3−6アルキニルオキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(ここで、wは0、1または2である)、C1−6アルキル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−SO2−、C1−6アルキル−SO2−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−C1−6アルキル−、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−からなる群から選択されてもよく(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6アルケニルオキシ、C3−6アルキニルオキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−SO2−、C1−6アルキル−SO2−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−C1−6アルキル−、C1−6アルコキシ−C1−6アルキルは、RP、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(NRa)−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−N(Ra)−により任意に置換され得るし;そしてこの場合、前記へテロアリールまたはフェニルは、Rfから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得るし;および前記ヘテロシクリルは、Rgから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得るし;ここで、前記ヘテロシクリルが−NH部分を含有する場合、その窒素は1つ以上の基Rhにより任意に置換され得る);
RD1およびRD2は、各々独立して、以下の:水素、フッ素、ヒドロキシル、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノまたはヒドロキシルから選択される基により任意に置換され得る);
RD3およびRD4は、各々独立して、以下の:水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−3アルキルおよびC1−3アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RD5およびRD6は、各々独立して、以下の:水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、シアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)からなる群から選択される単数または複数の置換基により任意に置換され得る);
RC1は、以下の:水素、ハロゲン、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子により任意に置換され得る);
RC2は、以下の:水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RN1は、以下の:水素またはC1−2アルキルからなる群から選択されてもよく;
RN2は、水素またはC1−2アルキルからなる群から選択されてもよく;
RN3は、水素、C1−3アルキルまたは1−2アルキルカルボニルからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−3アルキルおよびC1−2アルキルカルボニルは、1つ以上のフッ素原子、シアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)からなる群から選択される単数または複数の置換基により任意に置換され得る);
RN4は、水素、C1−3アルキルまたは1−2アルキルカルボニルからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−3アルキルおよびC1−2アルキルカルボニルは、1つ以上のフッ素原子、シアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)からなる群から選択される単数または複数の置換基により任意に置換され得る);
RaおよびRbは、各々の出現に関して独立して、水素およびC1−3アルキルからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−3アルキルは、フッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);あるいは
RaおよびRbは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、SまたはNから選択される付加的異種原子を有し得る4〜6員複素環式環を形成し得る(ここで、4〜6員複素環式環は、フッ素、シアノ、オキソまたはヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
Rfは、各々の出現に関して独立して、RP、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(ここで、wは0、1または2である)、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−およびC1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−からなる群から選択されてもよく(ここで、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−はRPから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
Rgは、各々の出現に関して独立して、RP、水素、オキソ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(ここで、wは0、1または2である)、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−およびC1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−からなる群から選択されてもよく(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−は、RPから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
Rhは、各々の出現に関して独立して、以下の:水素、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルコキシカルボニル−、RiRjN−カルボニル−およびRiRjN−SO2−からなる群から選択されてもよく(ここで、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、およびC1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルキルカルボニル−は、RPから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
RiおよびRjは、各々の出現に関して独立して、以下の:水素、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、RaRbN−、RaRbN−カルボニル−およびC1−3アルコキシから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得るし、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルは、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシル−C1−6−アルキル、RaRbN−C1−6アルキル−およびC1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル基から選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る;および前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルカルボニルが−NH部分を含有する場合、その窒素は、1つ以上の基:C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−およびC1−6アルキルカルボニル−により任意に置換され得る);あるいは
RiおよびRjは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、SまたはNから選択される付加的異種原子を有し得る4〜7員複素環式環を形成し得るが;この場合、4〜7員複素環式環は、任意に、以下の:フッ素、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、RaRbN−、RaRbN−SO2−およびRaRbN−カルボニル−からなる群から選択される1つ以上の置換基により炭素上で置換され(ここで、前記C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシは、フッ素、ヒドロキシルまたはシアノにより任意に置換され得る);そして4〜7員複素環式環は、以下の:C1−6アルキルおよびRaRbN−カルボニル−からなる群から選択される1つ以上の置換基により窒素上で任意に置換される(ここで、前記C1−6アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノからなる群から選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
RPは、各々の出現に関して独立して、以下の:ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルコキシ、RiRjN−、RiRjN−カルボニル−、RiRjN−SO2−およびRiRjN−カルボニル−N(Ra)−からなる群から選択されてもよい)
の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグを提供する。
(式中、式Iで示されるように、*、#および+はフェニル環およびB1環との結合点を示す)
からなる群から選択され得る。意図される三環式コアの部分を構成し得る例示的D1環は、以下の:
からなる群から選択されるものを含み得る。
(式中、式IIで示されるように、*、#および+はフェニル環およびB2環との結合点を示す)
からなる群から選択され得る。
(式中、式IおよびIIで示されるように、*および#はYとの結合点を示す)
からなる群から選択され得る。意図される三環式コアの部分を構成し得る例示的B1またはB2環は、以下の:
からなる群から選択されるものを含み得る。
により表される三環式化合物である。
式 III
(式中、B1は、3〜6員飽和または部分不飽和複素環式環または炭素環式環であり(ここで、環B1は、任意に、利用可能な炭素原子のいずれかにおいて1つ以上のフッ素原子により置換され得る);
D1は、5〜7員複素環式、炭素環式、ヘテロ芳香族または芳香族環であって;
この場合、B1およびD1により共有される2つの原子がともに炭素であるよう、B1はD1と縮合され、そしてB1およびD1環の両方に共通の結合が単結合または二重結合であり;
X1は、以下の:+−C(RD1RD2)−*、+−W1−*、+−C(RD1RD2)−C(RD5RD6)−*、+−C(RC1)=C(RC2)−*、+−W2−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(O)−*、+−C(RD1RD2)−W4−*、+−N=C(RC2)−*、+−C(RC1)=N−*、+−C(RD1RD2)−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(O)−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W3−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W3−C(O)−*、+−C(RD1RD2)−C(RD3RD4)−W4−*および+−C(RD1RD2)−C(O)−W4−*からなる群から選択されてもよく(ここで、+および*は、式IIIで示されているようなX1の結合点を示す);
Yは、以下の:単結合、*−CH2−#、*−O−#、*−CH2−CH2−#、*−O−CH2−#、*−CH2−O−#、*−CH2−CH2−CH2−#、*−O−CH2−CH2−#、*−CH2−O−CH2−#からなる群から選択されてもよく(ここで、*および#は、式IIIで示されているようなYの結合点を示す);
W1は、O、SまたはN(RN1)からなる群から選択されてもよく;
W2は、OまたはN(RN2)からなる群から選択されてもよく;
W3は、OまたはN(RN3)からなる群から選択されてもよく;
W4は、OまたはN(RN4)からなる群から選択されてもよく;
RA1は、各々の出現に関して独立して、以下の:水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−3アルコキシ(ここで、C1−4アルキルまたはC1−3アルコキシは、任意に、1つ以上のフッ素により置換され得る)からなる群から選択されてもよく;
nは、1または2であってもよく;
RA2は、以下の:水素、RiRjN−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリル−(NRa)−からなる群から選択されてもよく(ここで、前記ヘテロシクリルは、任意に、Rgから選択される1つ以上の置換基により置換され得るし;前記ヘテロシクリルが−NH部分を含有する場合、その窒素は、1つ以上の基Rhにより任意に置換され得る);あるいは
RA2は、以下の:C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6アルケニルオキシ、C3−6アルキニルオキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(ここで、wは0、1または2である)、C1−6アルキル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−SO2−、C1−6アルキル−SO2−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−C1−6アルキル−、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−からなる群から選択されてもよく(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6アルケニルオキシ、C3−6アルキニルオキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−SO2−、C1−6アルキル−SO2−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−C1−6アルキル−、C1−6アルコキシ−C1−6アルキルは、RP、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(NRa)−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−N(Ra)−により任意に置換され得るし;およびこの場合、前記へテロアリールまたはフェニルは、Rfから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得るし;そして前記ヘテロシクリルは、Rgから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得るし;ここで、前記ヘテロシクリルが−NH部分を含有する場合、その窒素は1つ以上の基Rhにより任意に置換され得る);
RD1およびRD2は、各々独立して、以下の:水素、フッ素、ヒドロキシル、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノまたはヒドロキシルから選択される基により任意に置換され得る);
RD3およびRD4は、各々独立して、以下の:水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−3アルキルおよびC1−3アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RD5およびRD6は、各々独立して、以下の:水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RC1は、以下の:水素、ハロゲン、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子により任意に置換され得る);
RC2は、以下の:水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RN1は、水素またはC1−2アルキルからなる群から選択されてもよく;
RN2は、水素またはC1−2アルキルからなる群から選択されてもよく;
RN3は、水素、C1−3アルキルまたはC1−2アルキルカルボニルからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−3アルキルおよびC1−2アルキルカルボニルは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RN4は、水素、C1−3アルキルまたはC1−2アルキルカルボニルからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−3アルキルおよびC1−2アルキルカルボニルは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RaおよびRbは、各々の出現に関して独立して、水素およびC1−3アルキルからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−3アルキルは、フッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);あるいは
RaおよびRbは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、SまたはNから選択される付加的異種原子を有し得る4〜6員複素環式環を形成し得る(ここで、4〜6員複素環式環は、フッ素、シアノ、オキソまたはヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
Rfは、各々の出現に関して独立して、RP、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(ここで、wは0、1または2である)、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−およびC1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−からなる群から選択されてもよく(ここで、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−はRPから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
Rgは、各々の出現に関して独立して、RP、水素、オキソ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(ここで、wは0、1または2である)、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−およびC1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−からなる群から選択されてもよく(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−は、RPから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
Rhは、各々の出現に関して独立して、水素、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルコキシカルボニル−、RiRjN−カルボニル−およびRiRjN−SO2−からなる群から選択されてもよく(ここで、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルキルカルボニル−は、RPから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
RiおよびRjは、各々の出現に関して独立して、水素、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、RaRbN−、RaRbN−カルボニル−およびC1−3アルコキシから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され、そしてヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルは、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシル−C1−6−アルキル、RaRbN−C1−6アルキル−およびC1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル基から選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る;および前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルカルボニルが−NH部分を含有する場合、その窒素は、1つ以上の基:C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−およびC1−6アルキルカルボニル−により任意に置換され得る);あるいは
RiおよびRjは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、SまたはNから選択される付加的異種原子を有し得る4〜7員複素環式環を形成し得るが;この場合、4〜7員複素環式環は、任意に、フッ素、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、RaRbN−、RaRbN−SO2−およびRaRbN−カルボニル−からなる群から選択される1つ以上の置換基により炭素上で置換され(ここで、前記C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシは、フッ素、ヒドロキシルまたはシアノにより任意に置換され得る);そして4〜7員複素環式環は、C1−6アルキルおよびRaRbN−カルボニル−からなる群から選択される1つ以上の置換基により窒素上で任意に置換され(ここで、前記C1−6アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノからなる群から選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
RPは、各々の出現に関して独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルコキシ、RiRjN−、RiRjN−カルボニル−、RiRjN−SO2−およびRiRjN−カルボニル−N(Ra)−からなる群から選択されてもよい)
により表される化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグである。
式IV
(式中、D2は、5〜7員部分不飽和複素環式または炭素環式環であってもよく;
X2は、以下の:+−C(RD1RD2)−*、+−W1−*、+−C(RD1RD2)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(O)−*、+−C(RD1RD2)−W4−*、+−C(RD1RD2)−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(O)−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W3−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W3−C(O)−*、+−C(RD1RD2)−C(RD3RD4)−W4−*および+−C(RD1RD2)−C(O)−W4−*からなる群から選択されてもよく(ここで、+および*は、式IVで示されているようなX2の結合点を示す);
W1は、O、SまたはN(RN1)からなる群から選択されてもよく;
W2は、OまたはN(RN2)からなる群から選択されてもよく;
W3は、OまたはN(RN3)からなる群から選択されてもよく;
W4は、OまたはN(RN4)からなる群から選択されてもよく;
RB1は、H、F、OH、CN、C1−2アルコキシまたはC1−3アルキルからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−3アルキルおよびC1−2アルコキシは、OH、C1−2アルコキシ、CNまたは1つ以上のフッ素原子から選択される基により任意に置換される);
RA1は、各々の出現に関して独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−3アルコキシ(ここで、C1−4アルキルまたはC1−3アルコキシは、任意に、1つ以上のフッ素により置換され得る)からなる群から選択されてもよく;
nは、0、1または2であってもよく;
RA2は、水素、RiRjN−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリル−(NRa)−からなる群から選択されてもよく(ここで、前記ヘテロシクリルは、任意に、Rgから選択される1つ以上の置換基により置換され得るし;前記ヘテロシクリルが−NH部分を含有する場合、その窒素は、1つ以上の基Rhにより任意に置換され得る);あるいは
RA2は、以下の:C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6アルケニルオキシ、C3−6アルキニルオキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(ここで、wは0、1または2である)、C1−6アルキル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−SO2−、C1−6アルキル−SO2−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−C1−6アルキル−、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−からなる群から選択されてもよく(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6アルケニルオキシ、C3−6アルキニルオキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−SO2−、C1−6アルキル−SO2−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−C1−6アルキル−、C1−6アルコキシ−C1−6アルキルは、RP、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(NRa)−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−N(Ra)−により任意に置換され得るし;およびこの場合、前記へテロアリールまたはフェニルは、Rfから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得るし;そして前記ヘテロシクリルは、Rgから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得るし;ここで、前記ヘテロシクリルが−NH部分を含有する場合、その窒素は1つ以上の基Rhにより任意に置換され得る);
RD1およびRD2は、各々独立して、水素、フッ素、ヒドロキシル、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノまたはヒドロキシルから選択される基により任意に置換され得る);
RD3およびRD4は、各々独立して、水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシからなる群から選択され(ここで、C1−3アルキルおよびC1−3アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RD5およびRD6は、各々独立して、水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RC1は、水素、ハロゲン、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子により任意に置換され得る);
RC2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択され(ここで、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RN1は、水素またはC1−2アルキルからなる群から選択されてもよく;
RN2は、水素またはC1−2アルキルからなる群から選択されてもよく;
RN3は、水素、C1−3アルキルまたはC1−2アルキルカルボニルからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−3アルキルおよびC1−2アルキルカルボニルは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RN4は、水素、C1−3アルキルまたはC1−2アルキルカルボニルからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−3アルキルおよびC1−2アルキルカルボニルは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RaおよびRbは、各々の出現に関して独立して、水素およびC1−3アルキルからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−3アルキルは、フッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);あるいは
RaおよびRbは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、SまたはNから選択される付加的異種原子を有し得る4〜6員複素環式環を形成し得る(ここで、4〜6員複素環式環は、フッ素、シアノ、オキソまたはヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
Rfは、各々の出現に関して独立して、RP、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(ここで、wは0、1または2である)、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−およびC1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−からなる群から選択されてもよく(ここで、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−はRPから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
Rgは、各々の出現に関して独立して、RP、水素、オキソ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(ここで、wは0、1または2である)、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−およびC1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−からなる群から選択されてもよく(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−は、RPから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
Rhは、各々の出現に関して独立して、水素、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルコキシカルボニル−、RiRjN−カルボニル−およびRiRjN−SO2−からなる群から選択されてもよく(ここで、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルキルカルボニル−は、RPから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
RiおよびRjは、各々の出現に関して独立して、水素、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択されてもよく(ここで、C1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、RaRbN−、RaRbN−カルボニル−およびC1−3アルコキシから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され、そしてヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルは、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシル−C1−6−アルキル、RaRbN−C1−6アルキル−およびC1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル基から選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る;そして前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルカルボニルが−NH部分を含有する場合、その窒素は、1つ以上の基:C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−およびC1−6アルキルカルボニル−により任意に置換され得る);あるいは
RiおよびRjは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、SまたはNから選択される付加的異種原子を有し得る4〜7員複素環式環を形成し得るが;この場合、4〜7員複素環式環は、任意に、フッ素、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、RaRbN−、RaRbN−SO2−およびRaRbN−カルボニル−からなる群から選択される1つ以上の置換基により炭素上で置換され(ここで、前記C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシは、フッ素、ヒドロキシルまたはシアノにより任意に置換され得る);そして4〜7員複素環式環は、C1−6アルキルおよびRaRbN−カルボニル−からなる群から選択される1つ以上の置換基により窒素上で任意に置換され(ここで、前記C1−6アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノからなる群から選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
RPは、各々の出現に関して独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルコキシ、RiRjN−、RiRjN−カルボニル−、RiRjN−SO2−およびRiRjN−カルボニル−N(Ra)−からなる群から選択されてもよい)
により表される三環式化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグである。
−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2−(4−ジメチルアミノブチリルアミノ)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2−((S)−1−エチル−ピロリジン−3−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2−(3−ジメチルアミノプロピルカルバモイル)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−(2−{[N−((S)−1−エチル−ピロリジン−3−イル)−N−メチルカルバモイル]メチル}−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−(2−{[N−((R)−1−エチルピロリジン−3−イル)−N−メチルカルバモイル]メチル}−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−((S)−1−エチルピロリジン−2−イル)エチルアミノ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−((R)−1−エチルピロリジン−2−イル)エチルアミノ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2−(3−N,N,−ジエチルアミノプロピルアミノ)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−(2−{[((R)−1−エチルピロリジン−2−イル)カルボニル−アミノ]メチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[(1−エチルアゼチジン−3−イルメチル)アミノ]ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aR,7bS)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aS,7bR)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−(2−{N−[((R)−1−エチルピロリジン−2−イル)カルボニル]−N−メチルアミノメチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−(2−{N−[((S)−1−エチルピロリジン−2−イル)カルボニル]−N−メチルアミノ−メチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2−(4−ジメチルアミノブチルアミノ)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[((R)−1−エチルピロリジン−3−イルメチル)アミノ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[((S)−1−エチルピロリジン−3−イルメチル)アミノ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2−(4−エチル−2−オキソピペラジン−1−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2−(1−エチルピペリジン−4−イルメチル)−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−(1−エチルアゼチジン−3−イル)エチル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[((S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)アミノ]ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[((R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)アミノ]ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−(2−{[((S)−1−エチルピロリジンe−3−カルボニル)−アミノ]メチル}−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−((R)−1−エチルピロリジン−3−イルアミノ)エチル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[((R)−1−エチルピロリジン−3−イル)アミノ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[((S)−1−エチルピロリジン−3−イル)アミノ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−(2−{[((R)−1−エチルピロリジンe−3−カルボニル)アミノ]−メチル}−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノ−2−メチルプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−((R)−1−エチルピロリジン−3−イル)エチルアミノ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−((S)−1−エチルピロリジン−3−イル)エチルアミノ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aR,7bS)−5−[2−((S)−1−エチルピロリジン−3−イルオキシメチル)−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aR,7bS)−5−[2−((R)−1−エチルピロリジン−3−イルオキシメチル)−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aR,7bS) −5−[2−(1−エチルピペリジン−3−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aR,7bS)−5−{2−[2−((R)−1−エチルピロリジン−2−イル)エチル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸
からなる群から選択され得る化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグである。
スキーム1
スキーム2
スキーム3
II. 方法
III.薬学的組成物およびキット
実施例
DCM ジクロロメタン
IMS 工業用変性アルコール
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
THF テトラヒドロフラン
DMSO ジメチルスルホキシド
NMP N−メチルピロリジノン
DCE 1,2−ジクロロエタン
HATU 7−アザベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
EDAC 塩酸N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’エチルカルボジイミド
IMS 工業用変性アルコール
NMM N−メチルモルホリン
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン
実施例1: シス−(3aRS,9bRS)−7−(ベンゼンスルホニルアミノ)−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボン酸
1H NMR (CD3OD) δ: 7.71 (2H, d), 7.54 (1H, t), 7.44 (2H, t), 7.24 (1H, d), 7.12 (1H, d), 4.24 (1H, m), 4.09 (1H, dd), 3.92 (1H, dd), 3.8−3.65 (2H, m), 3.47 (1H, m), 2.45 (1H, m), 1.83 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.79 (M−H) 374.
実施例2: シス−(3aRS,9bRS)−7−[2−(3−ジエチルアミノプロピル)−4−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ]−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボン酸
1H NMR (CD3OD) δ: 7.94 (1H, dd), 7.18 (1H, d), 7.17 (1H, m), 7.06 (1H, d), 6.99 (1H, dt), 4.21 (1H, m), 3.98 (1H, dd), 3.88 (1H, dd), 3.72 (2H, m), 3.42 (1H, m), 3.23 (6H, m), 3.10 (2H, m), 2.42 (1H, m), 1.98 (2H, m), 1.81 (1H, m), 1.31 (6H, t).
LCMS (方法 C) r/t 3.10 (M+H) 507.
実施例3: シス−(3aRS,9bRS)−7−[2−(3−{ピロリジン−1−イル}プロピル)−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ]−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボン酸
1H NMR (CD3OD) δ: 7.93 (1H, dd), 7.21 (1H, d), 7.14 (1H, dd), 7.08 (1H, d), 6.99 (1H, dt), 4.21 (1H, m), 3.98 (1H, dd), 3.88 (1H, dd), 3.72 (2H, m), 3.43 (2H, m), 3.30 (4H, m), 3.13 (3H, m), 2.42 (1H, m), 2.07 (4H, m), 2.0 (2H, m), 1.81 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.11 (M+H) 505.
実施例4: シス−(3aRS,9bRS)−7−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ]−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.65 (1H, dd), 7.30 (1H, d), 7.19 (2H, m), 7.02 (1H, d), 6.92 (1H, d), 6.10 (1H, m), 4.09 (1H, m), 3.82−3.64 (4H, m), 3.63−3.30 (3H, m), 3.03 (4H, q), 2.35 (1H, m), 1.68 (1H, m), 1.07 (6H, t).
LCMS (方法 C) r/t 3.05 (M+H) 505.
実施例5および6: 実施例4からのエナンチオマーの分離
実施例5: 第一溶離エナンチオマー:上記カラム上での保持時間:34.96分。93%de.
LCMS (方法 C) r/t 3.07 (M+H) 505.
実施例6: 第二溶離エナンチオマー:上記キラルカラム上での保持時間40.97分、65%de.
LCMS (方法 C) r/t 3.06 (M+H) 505.
実施例7: 7−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,2−ジヒドロフロ[2,3−c]キノリン−6−カルボン酸・蟻酸塩
1H NMR (CD3OD) δ: 8.50 (1H, s), 8.47 (2H, s), 7.96 (1H, m), 7.91 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.11 (2H, m), 6.13 (1H, m), 3.79 (2H, d), 3.59 (2H, t), 3.10 (6H, m), 1.16 (6H, m).
LCMS (方法 C) r/t 2.84 (M+H) 500.
実施例8: 7−(ベンゼンスルホニルアミノ)−1,2−ジヒドロフロ[2,3−c]キノリン−6−カルボン酸・蟻酸塩
1H NMR (DMSO−d6) δ: 8.54 (1H, s), 8.25 (1H, s), 7.78 (3H, m), 7.66 (1H, d), 7.44 (3H, m), 4.69 (2H, t), 3.46 (2H, t).
LCMS (方法 C) r/t 3.66 (M+H) 371.
実施例9: シス−(3aRS,9bRS)−7−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロフロ[2,3−c]キノリン−6−カルボン酸
1H NMR (CDCl3) δ: 8.54 (1H, br s), 7.99 (1H, br s), 7.48 (1H, d), 7.04 (1H, m), 6.90 (1H, d), 6.76 (1H, d), 6.62 (1H, m), 6.11 (1H, m), 4.17 (1H, m), 3.82 (1H, m), 3.78−3.59 (2H, m), 3.32−3.10 (4H, m), 3.04−2.86 (3H, m), 2.35 (1H, m), 1.79 (1H, m), 1.15 (6H, t).
LCMS (方法 C) r/t 3.31 (M+H) 504
実施例10: (1aRS,7bSR)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.64 (1H, dd), 7.35 (1H, d), 7.27−7.19 (2H, m), 7.10 (1H, d), 6.93 (1H, d), 6.20−6.10 (1H, m), 4.17 (1H, d), 3.76 (2H, br, s), 3.57 (1H, d), 3.10 (4H, br, q), 1.92 (1H, td), 1.75−1.69 (1H, m), 1.13 (6H, t), 0.94 (1H, td), 0.74 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.32 (M+H) 475
実施例11および12: 実施例10からのエナンチオマーの分離
実施例11: 第一溶離エナンチオマー:分析カラム(4.6mm×250mm)上でのr/t:21.8分。>99%ee:(1aS,7bR)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
LCMS (方法 C) r/t 3.30 (M+H) 475
実施例12: 第二溶離エナンチオマー:分析カラム(4.6mm×250mm)上でのr/t:27.5分。>99%ee:(1aR,7bS)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
LCMS (方法 C) r/t 3.32 (M+H) 475.
実施例11および12の絶対立体配置(MetAP2を用いた実施例12のX線結晶解析により決定)。
実施例13: (1aRS,7bSR)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−7b−メチル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (CDCl3) δ: 9.8−9.2 (1H, br s), 7.65 (1H, d), 7.39 (1H, m), 7.24 (1H, d), 7.18 (1H, d), 6.83 (1H, dt), 6.72 (1H, dd), 5.91 (1H, m), 4.21 (1H, d), 3.98 (1H, br t), 3.71 (1H, d), 3.61 (1H, br s), 3.28−3.06 (4H, m), 1.41 (3H, s), 1.37 (1H, m), 1.24 (6H, t), 1.14 (1H, t), 0.74 (1H, dd).
LCMS (方法 C) r/t 3.55 (M+H) 489.
実施例14: (1aRS,7bSR)−5−[2−((E)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−7b−メチル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (CDCl3) δ: 11.9 (1H, br s), 7.93 (1H, dd), 7.70 (1H, d), 7.25 (1H, d), 7.10 (1H, d), 7.06 (1H, dd), 6.90 (1H, dt), 6.19 (1H, m), 4.23 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.68 (2H, m), 3.29 (4H, q), 1.36 (6H, t), 1.35 (3H, s), 1.31 (1H, m), 1.10 (1H, t), 1.67 (1H, dd).
LCMS (方法 C) r/t 3.66 (M+H) 489.
実施例15: シス−(3aRS,9bRS)−7−[2−(4−ジメチルアミノブチルアミノ)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボン酸
1H NMR (CDCl3) δ: 11.21 (1H, br s), 7.72 (1H, dd), 7.37 (1H, d), 7.26 (1H, m), 7.02 (1H, d), 6.59 (1H, d), 6.56 (1H, t), 5.85 (1H, t), 4.29 (1H, dt), 4.05 (1H, dd), 3.85 (1H, m), 3.77 (2H, m), 3.34 (1H, q), 3.21 (2H, m), 2.98 (2H, t), 2.80 (6H, s), 2.41 (1H, m), 2.05 (1H, m), 1.83 (1H, m), 1.71 (2H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.18 (M+H) 490
実施例16: (1aR,7bS)−5−[2−(3−ジエチルアミノプロピル)−4−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (CDCl3) δ: 7.81 (1H, dd), 7.31 (1H, d), 7.07 (1H, d), 6.82 (2H, m), 4.32 (1H, d), 3.74 (1H, d), 3.42−3.32 (1H, m), 3.18 (4H, m), 3.14−2.94 (3H, m), 2.00 (2H, m), 1.84 (1H, m), 1.62 (1H, m), 1.31 (6H, t), 1.04 (1H, m), 0.88 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.36 (M+H) 477.
実施例17: (1aRS,7bSR)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ]−1,1−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (CDCl3) δ: 10.0−9.6 (1H, br s), 7.64 (1H, d), 7.47 (1H, dd), 7.21 (1H, d), 7.13 (1H, d), 6.87 (1H, dt), 6.73 (1H, dd), 5.95 (1H, m), 4.28 (1H, d), 3.96 (1H, m), 3.92−3.79 (1H, br s), 3.78−3.67 (1H, br s), 3.17 (4H, q), 2.64 (1H, t), 2.23 (1H, m), 1.24 (6H, t).
LCMS (方法 C) r/t 3.38 (M+H) 511.
実施例18および19: 実施例17からのエナンチオマーの分離
実施例18: 第一溶離エナンチオマー:分析カラム(4.6mm×250mm)上でのr/t:14.7分。>95%ee
LCMS (方法 C) r/t 3.39 (M+H) 511
実施例19: 第二溶離エナンチオマー:分析カラム上でのr/t:19.0分。>99%ee
LCMS (方法 C) r/t 3.39 (M+H) 511.
実施例20: (1aRS,7bSR)−5−[2((Z)−3−エチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルl−アミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 10.4−9.95 (1H, br s), 7.51 (1H, dd), 7.21 (1H, d), 7.17 (1H, dt), 7.11 (1H, dd), 7.07 (1H, d), 6.99 (1H, d), 5.93 (1H, m), 4.11 (1H, d), 3.60 (2H, m), 3.51 (1H, d), 2.92 (2H, q), 1.87 (1H, m), 1.67 (1H, m), 1.12 (3H, t), 0.89 (1H, m), 0.69 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.32 (M+H) 447.
実施例21および22: 実施例20からのエナンチオマーの分離
実施例21: 第一溶離エナンチオマー:分析カラム(4.6mm×250mm)上でのr/t:14.3分。>99%ee
LCMS (方法 C) r/t 3.27(M+H) 447.
実施例22: 第二溶離エナンチオマー:分析カラム上でのr/t:20.6分。>99%ee
LCMS (方法 C) r/t 3.26(M+H) 447.
実施例23: (1aRS,7bSR)−5−{2[(Z)−3−(ピロリジン−1−イル)プロプ−1−エニル]−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.2−11.6 (1H, br s), 7.49 (1H, dd), 7.30 (1H, d), 7.21−7.12 (2H, m), 7.09 (1H, m), 6.97 (1H, d), 6.10 (1H, m), 4.12 (1H, d), 3.80 (2H, d), 3.51 (1H, d), 3.28 (4H, m), 1.89 (1H, m), 1.85 (4H, m), 1.68 (1H, m), 0.90 (1H, m), 0.69 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.39 (M+H) 473
実施例24および25: 実施例23からのエナンチオマーの分離
実施例24: 第一溶離エナンチオマー:分析カラム(4.6mm×250mm)上でのr/t:17.5分。>99%ee
LCMS (方法 C) r/t 3.33(M+H) 473
実施例25: 第二溶離エナンチオマー:分析カラム上でのr/t:21.4分。>98%ee
LCMS (方法 C) r/t 3.34(M+H) 473.
実施例26: (1aRS,7bSR)−5−[2−(3−ジメチルアミノプロピルアミノ)ベンゼンスルホニル−アミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.36 (1H, dd), 7.22 (1H, dt),7.02 (2H, s), 6.68 (1H, d), 6.44 (1H, t), 6.24 (1H, br s), 4.11 (1H, d), 3.51 (1H, d), 3.30−3.10 (4H, m), 2.68 (6H, s), 1.83 (1H, m), 1.72−1.52 (3H, m), 0.85 (1H, m), 0.65 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.31 (M+H) 446.
実施例27および28: 実施例26からのエナンチオマーの分離
実施例27: 第一溶離エナンチオマー:分析カラム(4.6mm×250mm)上でのr/t:14.61分。(>98%ee)
LCMS (方法 C) r/t 3.21 (M+H) 446.
実施例28: 第二溶離エナンチオマー:分析カラム(4.6mm×250mm)上でのr/t:18.16分。(>98%ee)
LCMS (方法 C) r/t 3.20 (M+H) 446.
実施例29: (1aRS,7bSR)−5−[2−(4−ジメチルアミノブチルアミノ)ベンゼンスルホニル−アミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 13.0−12.0 (1H, br s), 7.58 (1H, dd), 7.28 (1H, dt), 7.02 (2H, s), 6.69 (1H, d), 6.55 (1H, t), 5.70 (1H, m),4.14 (1H, d), 3.53 (1H, d), 3.15 (2H, m), 2.91 (2H, m), 2.67 (6H, s), 1.83 (1H, m), 1.76 (2H, m), 1.66 (1H, m), 1.53 (2H, m), 0.84 (1H, m), 0.67 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.43 (M+H) 460.
実施例30および31: 実施例29からのエナンチオマーの分離
実施例30: 第一溶離エナンチオマー:分析カラム(4.6mm×250mm)上でのr/t:12.69分。(>98%ee)
LCMS (方法 C) r/t 3.33 (M+H) 460.
実施例31: 第二溶離エナンチオマー:分析カラム(4.6mm×250mm)上でのr/t:16.82分。(>98%ee)
LCMS (方法 C) r/t 3.33 (M+H) 460.
実施例32: (1aRS,7bSR)−5−[2−(5−ジメチルアミノペンチルアミノ)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.8−12.2(1H, br s), 7.67 (1H, dd), 7.30 (1H, dt), 6.98 (1H, d), 6.85 (1H, d), 6.68 (1H, d), 6.60 (1H, t), 5.54 (1H, m), 4.14 (1H, d), 3.54 (1H, d), 3.05 (4H, m), 2.66 (6H, s), 1.81 (1H, m), 1.63 (5H, m), 1.51 (2H, m), 0.83 (1H, m), 0.67 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.55 (M+H) 474.
実施例33: (1aRS,7bSR)−5−{2[(Z)−3−(プロパン−2−イル)アミノプロプ−1−エニル]−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 10.5−9.8 (1H, br s), 7.54 (1H, dd), 7.23−7.08 (3H, m), 7.04 (1H, d), 6.96 (1H, d), 5.91 (1H, m), 4.09 (1H, d), 3.63 (2H, m), 3.53 (1H, m), 3.49 (1H, d), 1.85 (1H, m), 1.67 (1H, m), 1.16 (6H, d), 0.86 (1H, m), 0.67 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.37 (M+H) 461.
実施例34: (1aRS,7bSR)−5−{2[(Z)−3−((S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)アミノプロプ−1−エニル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.5−11.3 (1H, br s), 7.62 (1H, m), 7.32 (1H, d), 7.22 (2H, m), 7.13 (1H, d), 6.98 (1H, d), 6.12 (1H, m), 5.26 (1H, m), 4.37 (1H, m), 4.19 (1H, d), 3.79 (2H, m), 3.59 (1H, dd), 3.20−3.00 (3H, br s), 2.05 (1H, m), 1.94 (1H, m), 1.77 (2H, m), 0.96 (1H, m), 0.76 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.15 (M+H) 489.
実施例35: (1aRS,7bSR)−5−{2[(Z)−3−((R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)アミノプロプ−1−エニル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.5−11.4 (1H, br s), 7.62 (1H, m), 7.33 (1H, d), 7.22 (2H, m), 7.13 (1H, d), 6.98 (1H, d), 6.14 (1H, m), 5.26 (1H, m), 4.37 (1H, m), 4.19 (1H, d), 3.79 (2H, m), 3.59 (1H, dd), 3.20−3.00 (3H, br s), 2.05 (1H, m), 1.94 (1H, m), 1.77 (2H, m), 0.96 (1H, m), 0.76 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.14 (M+H) 489.
実施例36:(1aRS,7bSR)−5−[2((Z)−4−ジエチルアミノブト−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.8−11.4 (1H, br s), 7.54 (1H, dd), 7.14−7.02 (4H, m), 6.83 (1H, d), 5.66 (1H, m), 4.09 (1H, d), 3.51 (1H, d), 3.13 (2H, m), 2.92 (4H, m), 2.34 (2H, m), 1.84 (1H, m), 1.66 (1H, m), 1.06 (6H, t), 0.86 (1H, m), 0.67 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.35 (M+H) 489.
実施例37および38:実施例36からのエナンチオマーの分離
実施例37:第一溶離エナンチオマー:分析カラム(4.6mm×250mm)上でのr/t:25.8分。>98%ee
LCMS (方法 C) r/t 3.36(M+H) 489
実施例38:第二溶離エナンチオマー:分析カラム上でのr/t:44.0分。>98%ee
LCMS (方法 C) r/t 3.36 (M+H) 489
実施例39:(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−エチル]−4−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (CDCl3) δ: 7.95 (1H, dd), 7.07 (2H, s), 6.95 (1H, dd), 6.91 (1H, dt), 4.38 (1H, d), 3.79 (1H, d), 3.42 (2H, q), 3.35 (2H, q), 3.21−3.05 (4H, m), 3.04−2.88 (4H, m), 2.79 (2H, m), 1.86 (1H, dt), 1.66 (1H, m), 1.22 (3H, t), 1.06 (1H, q), 0.93 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 2.95 (M+H) 504
実施例40:(1aRS,7bSR)−5−{2[(Z)−3−(アゼチジン−1−イル)プロプ−1−エニル]−4−フルオロベンゼンスルホニル−アミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.8−11.1 (1H, br s), 7.51 (1H, dd), 7.26 (1H, d), 7.17 (1H, dt), 7.10 (2H, m), 7.00 (1H, d), 5.90 (1H, m), 4.12 (1H, d), 3.96 (4H, m), 3.74 (2H, m), 3.52 (1H, d), 2.27 (2H, m), 1.89 (1H, m), 1.69 (1H, m), 0.90 (1H, m), 0.69 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.26 (M+H) 459.
実施例41:(1aRS,7bSR)−5−{2[(Z)−3−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)プロプ−1−エニル]−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.8−11.2 (1H, br s), 7.53 (1H, m), 7.22 (1H, d), 7.17 (1H, dt), 7.09 (2H, m), 6.97 (1H, d), 5.90 (1H, m), 4.40 (1H, m), 4.18 (2H, m), 4.12 (1H, d), 3.69 (4H, m), 3.52 (1H, d), 1.87 (1H, m), 1.69 (1H, m), 0.89 (1H, m), 0.70 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.18 (M+H) 475.
実施例42:(1aRS,7bSR)−5−{2[(Z)−3−(アゼチジン−1−イル)プロピル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.76 (1H, dd), 7.20 (1H, dd), 7.09 (1H, dt), 7.05 (1H, d), 6.99 (1H, d) 4.15 (1H, d), 3.97 (2H, m) 3.56 (1H, d), 3.14 (2H, m), 2.99 (4H, m), 2.29 (2H, m), 1.86 (1H, m), 1.81−1.64 (3H, m), 0.88 (1H, m), 0.69 (1H, m).
1H LCMS (方法 C) r/t 3.20 (M+H) 461.
実施例43:(1aRS,7bSR)−5−[2((Z)−4−ジエチルアミノブチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 13.0−11.6 (1H, br s), 7.82 (1H, dd), 7.21 (1H, dd), 7.08 (1H, dt), 7.02 (1H, d), 6.96 (1H, d), 4.14 (1H, d), 3.55 (1H, d), 2.99 (8H, m), 1.83 (1H, m), 1.65 (5H, m), 1.14 (6H, t), 0.85 (1H, m), 0.69 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.45 (M+H) 491.
実施例44:(1aRS,7bSR)−5−{2−[N−(4−ジメチルアミノブチル)−N−メチルアミノ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.81 (1H, dd), 7.54 (1H, dt), 7.41 (1H, dd), 7.21 (1H, dt), 6.94 (1H, d), 6.85 (1H, d), 4.12 (1H, d), 3.55 (1H, d), 2.96 (2H, t), 2.85 (2H, t), 2.64 (6H, s), 2.49 (3H, s), 1.83 (1H, m), 1.74 (2H, m), 1.63 (3H, m), 0.87 (1H, m), 0.68 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.37 (M+H) 474.
実施例45:(1aRS,7bSR)−5−{2−[((S)−1−エチルピロリジン−3−イルカルバモイル)メチル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.56 (0.5H, br, d), 9.48 (0.5H, br, d), 7.59 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.16 (2H, m), 7.06 (1H, t), 4.46 (1H, br, q), 4.13 (1H, d), 3.92 (1H, dd), 3.70 (1H, m), 3.65 (1H, d), 3.58 (1H, br, m), 2.95−3.25 (6H, m), 2.40 (1H, m), 1.95 (2H, m), 1.76 (1H, m), 1.20 (3H, t), 0.97 (1H, m), 0.78 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.04 (M+H) 518.
実施例46:(1aRS,7bSR)−5−[2−(1−エチルアゼチジン−3−イル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.91 (1H, dd), 7.64 (1H, dd), 7.24 (1H,dt), 6.96 (1H, d), 6.66 (1H, d), 4.79 (1H, m), 4.21 (1H, d), 4.15 (2H, br, t), 3.89 (2H, br, m), 3.62 (1H, d), 3.06 (2H, q), 1.83 (1H, m), 1.70 (1H, m), 1.05 (3H, t), 0.88 (1H, m), 0.72 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 2.99 (M+H) 447.
実施例47:(1aRS,7bSR)−5−{2−[((R)−1−エチルピロリジン−3−イルカルバモイル)メチル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (CDCl3) δ: 10.30 (0.5H, br, s), 10.25 (0.5H, br, s), 9.88 (1H, br, s), 7.52 (1H, m), 7.18−7.41 (3H, m), 6.75 (1H, m), 4.83 (0.5H, m), 4.70 (0.5H, m), 4.17 (1.5H, m), 3.84−4.10 (1.5H, m), 3.60−3.86 (3H, m), 3.45 (0.5H, d), 3.31 (0.5H, m), 3.13 (0.5H, m), 2.98 (0.5H, m), 2.83 (2H, m), 2.46 (1H, m), 2.29 (1H, m), 1.93 (1H, m), 1.67 (1H, q), 1.40 (3H, t), 1.13 (0.5H, m), 1.07 (0.5H, m), 0.97 (1H, m).
LCMS (Methos C) r/t 3.03 (M+H) 518.
実施例48:(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−(ピロリジン−1−イル)−エチル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.84 (1H, dd), 7.26 (1H, dd), 7.17 (1H, dt), 7.02 (1H, d), 6.74 (1H, d), 4.16 (1H, d), 3.59 (1H, d), 3.36−3.20 (8H, m), 1.91 (4H, m), 1.85 (1H, m), 1.69 (1H, m), 0.89 (1H, m), 0.70 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.12 (M+H) 461.
実施例49:(1aRS,7bSR)−5−[2−((R)−1−エチルピロリジン−3−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6-) δ: 7.81 (1H, dd), 7.28 (1H, dd), 7.16 (1H, dt), 7.11 (1H, dd), 6.99 (1H, dd), 4.20 (1H, dd), 3.60 (1H, t), 3.48−2.98 (9H, br m), 2.25 (1H, m), 1.91 (1H, dt), 1.73 (2H, m), 1.23 (3H, t), 0.93 (1H, dt), 0.75 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.21 (M+H) 475.
実施例50および51: 実施例49からのエナンチオマーの分離
実施例50:第一溶離エナンチオマー:分析カラム(4.6mm×250mm)上でのr/t:30.0分。>99%ee
LCMS (方法 C) r/t 3.25 (M+H) 475.
実施例51:第二溶離エナンチオマー:分析カラム上でのr/t:40.0分。>99%ee
LCMS (方法 C) r/t 3.23 (M+H) 475.
実施例52:(1aRS,7bSR)−5−{2−[((S)−1−エチルピロリジン−2−イル)カルボニルアミノメチル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (CDCl3) δ: 10.8−9.6 (1H, br s), 8.90 (1H, br t), 7.71 (1H, m), 7.20 (3H, m), 6.86 (1H, m), 4.88 (2H, m), 4.37 (1H, dd), 3.85 (1H, dt), 3.61 (1H, m), 3.43 (1H, m), 2.97 (1H, m), 2.77 (2H, m), 2.23 (2H, m), 2.03 (1H, m), 1.91 (2H, m), 1.69 (1H, m), 1.18 (3H, q), 1.01 (2H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.09 (M+H) 518.
実施例53:(1aRS,7bSR)−5−[2−(4−ジメチルアミノブチリルアミノ)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.95 (1H, dd), 7.80 (1H, dd), 6.96 (1H, d), 6.95 (1H, dt), 6.79 (1H, d), 4.13 (1H, d), 3.56 (1H, d), 3.04 (2H, t),2.68 (6H, s), 2.56 (2H, t), 1.94 (2H, m), 1.81 (1H, m), 1.64 (1H, m), 0.84 (1H, m), 0.66 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.12 (M+H) 492.
実施例54:(1aRS,7bSR)−5−[2−((S)−1−エチルピロリジン−3−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6-) δ: 7.81 (1H, dd), 7.27 (1H, dd), 7.15 (1H, dt), 7.10 (1H, d), 7.02 (1H, dd), 4.19 (1H, dd), 3.56 (1H, t), 3.23−3.11 (6H, m), 3.11−3.06 (3H, m), 2.25 (1H, m), 1.91 (1H, dt), 173 (2H, m), 1.22 (3H, t), 0.92 (1H, dt), 0.73 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.21 (M+H) 475.
実施例55:(1aRS,7bSR)−5−[2−(3−ジメチルアミノプロピルカルバモイル)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 8.61 (1H, br t), 7.73 (1H, d), 7.52 (1H, t), 7.43 (2H, m), 6.97 (1H, d), 6.82 (1H, d), 4.14 (1H, d), 3.58 (1H, d), 3.26 (2H, m), 3.04 (2H, t), 2.60 (6H, s), 1.85 (3H, m), 1.67 (1H, m), 0.87 (1H, m), 0.68 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 2.79 (M+H) 473.
実施例56:(1aRS,7bSR)−5−(2−{[N−((S)−1−エチルピロリジン−3−イル)−N−メチルカルバモイル]メチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6 at 80oC ) δ: 7.83 (1H, t), 7.12 (1H, dt), 7.08 (1H, d), 7.01 (1H, d), 6.84 (1H, m), 4.61 (1H, br, s), 4.19 (1H, d), 4.12 (2H, s), 3.73 (1H, d), 2.71−3.18 (7H, br, m), 2.94 (3H, s), 1.85−2.15 (3H, m), 1.72 (1H, m), 1.17 (3H, t), 0.95 (1H, m), 0.78 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.08 (M+H) 532.
実施例57:(1aRS,7bSR)−5−(2−{[N−((R)−1−エチルピロリジン−3−イル)−N−メチルカルバモイル]メチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6 at 80oC) δ: 7.83 (1H, t), 7.12 (1H, dt), 7.08 (1H, d), 7.01 (1H, d), 6.84 (1H, m), 4.61 (1H, br, s), 4.19 (1H, d), 4.12 (2H, s), 3.73 (1H, d), 2.71−3.18 (7H, br, m), 2.94 (3H, s), 1.85−2.15 (3H, m), 1.72 (1H, m), 1.17 (3H, t), 0.95 (1H, m), 0.78 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.08 (M+H) 532.
実施例58:(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−((S)−1−エチルピロリジン−2−イル)エチルアミノ]ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
NMR (DMSO−d6) δ: 7.47 (1H, m), 7.25 (1H, t), 6.92 (1H, d), 6.89 (1H, m), 6.72 (1H, d), 6.53 (1H, dt),6.0−5.3 (1H, br s), 4.11 (1H, dd), 3.53 (1H, t), 3.33−2.80 (7H, m), 2.19 (2H, m), 1.92 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.17 (3H, t), 0.84 (1H, m), 0.67 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.34 (M+H) 486.
実施例59:(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−((R)−1−エチルピロリジン−2−イル)エチルアミノ]ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.47 (1H, m), 7.25 (1H, t), 6.97 (1H, d), 6.90 (1H, m), 6.72 (1H, d), 6.53 (1H, dt), 6.0−5.4 (1H, br s), 4.12 (1H, dd), 3.53 (1H, t), 3.35−2.85 (7H, m), 2.20 (2H, m), 1.93 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.18 (3H, t), 0.84 (1H, m), 0.67 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.32 (M+H) 486.
実施例60:(1aRS,7bSR)−5−[2−(3−N,N,−ジエチルアミノプロピルアミノ)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6-) δ: 7.45 (1H, dd), 7.28 (1H, dt), 7.04 (2H, m), 6.74 (1H, d), 6.51 (1H, t), 6.17 (1H, br s), 4.16 (1H, d), 3.57 (1H, d), 3.54−2.97 (8H, br m), 1.87 (1H, dt), 1.81−1.63 (3H, m), 1.15 (6H, t), 0.89 (1H, m), 0.72 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.31 (M+H) 474.
実施例61:(1aRS,7bSR)−5−(2−{[((R)−1−エチルピロリジン−2−イル)カルボニルアミノ]メチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 8.77 (1H, d), 7.83 (1H, dd), 7.22 (1H, td), 7.12 (1H, dd), 7.08 (1H, d), 6.16 (1H, dd), 4.73 (2H, d), 4.24 (1H, d), 3.67 (1H, d), 3.54 (1H, br s), 3.37−3.28 (1H, m), 2.93−2.80 (1H, m), 2.80−2.61 (2H, m), 2.30−2.20 (1H, m), 1.95−1.70 (5H, m), 1.08 (3H, t), 0.95 (1H, dt), 0.76 (1H, q).
LCMS (方法 C) r/t 3.09 (M+H) 518.
実施例62: (1aRS,7bSR)−5−{2−[(1−エチルアゼチジン−3−イルメチル)アミノ]ベンゼン−スルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.34 (1H, d), 7.22 (1H, t), 7.04 (1H, d), 6.97 (1H, d), 6.74 (1H, d), 6.49 (1H, t), 6.34 (1H, br s), 4.10 (1H, d), 3.75−3.55 (4H, m), 3.18 (1H, br m), 3.03 (1H, br m), 2.88 (2H, m), 2.32 (1H, m), 1.85 (1H, m), 1.67 (1H, m), 1.19 (1H, m), 0.98 (3H, t), 0.86 (1H, m), 0.69 (1H, m)
LCMS (方法 C) r/t 3.21 (M+H) 457.
実施例63および64: (1aR,7bS)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)ベンゼンスルホニル−アミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸および(1aS,7bR)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸
この物質を、ChiralPak ICカラム(4.6mm×250mm、粒子サイズ5ミクロン、溶離溶媒 無水エタノール)を用いてキラル分離に付した。
実施例63:第一溶離エナンチオマー:上記カラム上での保持時間:25.71分、>99%ee。
LCMS (方法 C) r/t 3.20 (M+H) 457.
実施例64:第二溶離エナンチオマー:上記カラム上での保持時間:35.51分、>99%ee。
LCMS (方法 C) r/t 3.20 (M+H) 457.
実施例65:(1aRS,7bSR)−5−(2−{N−[((R)−1−エチルピロリジン−2−イル)カルボニル]−N−メチルアミノ−メチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.93−7.78 (1H, m), 7.17 (1H, m), 6.99 (0.5H, m), 6.95 (0.5H, d), 6.90−6.76 (1.5H, m), 6.69 (0.5H, dd), 5.02 (1.5H, m), 4.86 (0.5H, dd), 4.61−4.44 (1H, br s), 4.15 (1H, dd), 3.55 (3H, m), 3.11 (2H, m), 2.90 (3H, 2s), 2.06−1.54 (6H, m), 1.18−1.05 (4H, m), 0.84 (1H, m), 0.68 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.14 (M+H) 532.
実施例66:(1aRS,7bSR)−5−(2−{N−[((S)−1−エチルピロリジン−2−イル)カルボニル]−N−メチルアミノ−メチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) 7.94−7.76 (1H, m), 7.18 (1H, m), 7.02−6.92 (1H, m), 6.92−6.76 (1.5H, m), 6.68 (0.5H, m), 5.02 (1.5H, m), 4.86 (0.5H, dd), 4.65−4.49 (1H, br s), 4.15 (1H, dd), 3.55 (3H, m), 3.14 (2H, m), 2.91 (3H, 2s), 2.07−1.59 (6H, m), 1.13 (4H, m), 0.85 (1H, m), 0.68 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.15 (M+H) 532.
実施例67:(1aRS,7bSR)−5−[2−(4−ジメチルアミノブチルアミノ)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 12.52 (2H, br, s), 7.65 (1H, dd), 7.08 (2H, q), 6.56 (1H, dd), 6.39 (1H, dt), 5.98 (1H, m), 4.20 (1H, d), 3.59 (1H, d), 3.22 (2H, q), 2.98 (2H, m), 2.75 (6H, s), 1.91 (1H, m), 1.81 (2H, m), 1.72 (1H, m), 1.58 (2H, m), 0.92 (1H, m), 0.76 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.43 (M+H) 478.
実施例68:(1aRS,7bSR)−5−{2−[((R)−1−エチルピロリジン−3−イルメチル)アミノ]ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.38 (1H, dd), 7.24 (1H, t), 7.06 (2H, s), 6.81 (1H, d), 6.49 (1H, t), 6.14 (1H, br s), 4.13 (1H, dd), 3.54 (2H, m), 3.25 (2H, m) 3.07 (4H, m), 2.82 (1H, m), 2.63 (1H, m), 1.96 (1H, m), 1.86 (1H, m), 1.71−1.46 (2H, m), 1.19 (3H, m), 0.87 (1H, m), 0.70 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.31 (M+H) 472.
実施例69:(1aRS,7bSR)−5−{2−[((S)−1−エチルピロリジン−3−イルメチル)アミノ]ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.37 (1H, dd), 7.24 (1H, t), 7.05 (2H, s), 6.80 (1H, d), 6.48 (1H, t), 6.13 (1H, br s), 4.13 (1H, dd), 3.54 (2H, m), 3.24 (2H, m), 3.05 (4H, m), 2.82 (1H, m), 2.62 (1H, m), 1.95 (1H, m), 1.85 (1H, m), 1.71−1.46 (2H, m), 1.18 (3H, m), 0.86 (1H, m), 0.69 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.25 (M+H) 472.
実施例70:(1aRS,7bSR)−5−[2−(4−エチル−2−オキソピペラジン−1−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (CDCl3) δ: 11.28 (1H, br, s), 8.02 (1H, dd), 7.31 (1H, d), 7.23 (1H, d), 6.98 (2H, m), 4.98 (2H, q), 4.57 (1H, d), 4.04 (1H, d), 3.36 (2H, t), 3.30 (2H, s), 2.72 (2H, t), 2.51 (2H, q), 1.96 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.11 (4H, m), 1.03 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 2.96 (M+H) 504.
実施例71:(1aRS,7bSR)−5−[2−(1−エチルピペリジン−4−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.99 (1H, dd), 7.22−7.14 (2H, m), 6.99 (1H, d), 6.76 (1H, d), 4.20 (1H, d), 3.60 (1H, d), 3.34 (2H, d), 3.02−2.88 (4H, m), 2.71 (2H, br s), 1.99 (1H, br s), 1.84 (1H, dt), 1.74−1.62 (3H, m), 1.56−1.40 (2H, m), 1.18 (3H, t), 0.89 (1H, dt), 0.73 (1H, q).
LCMS (方法 C) r/t 3.22 (M+H) 489.
実施例72:(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−(1−エチルアゼチジン−3−イル)エチル]−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.92 (1H, br, s), 7.35 (1H, dd), 7.22 (1H, dt), 7.17 (1H, d), 6.78 (1H, br, s), 4.27 (1H, d), 4.05 (2H, m), 3.78 (2H, br, s), 3.70 (1H, d), 3.17 (2H, q), 2.86 (2H, br, s), 2.70 (1H, br, s), 1.95 (1H, m), 1.84 (2H, m), 1.75 (1H, m), 1.11 (3H, t), 0.98 (1H, m), 0.76 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.36 (M+H) 475.
実施例73:(1aRS,7bSR)−5−{2−[((S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)アミノ]ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.58 (1H, ddd), 7.25 (1H, t), 6.94 (1H, dd), 6.76 (2H, t), 6.62 (2H, m), 6.06 (1H, d), 4.14 (1H, t), 3.86 (1H, br s), 3.57 (3H, m), 3.16−2.87 (4H, m), 2.12 (1H, m), 2.01 (1H, m), 1.82 (3H, m), 1.65 (2H, m), 0.83 (1H, m), 0.67 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.16 (M+H) 470).
実施例74:(1aRS,7bSR)−5−{2−[((R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)アミノ]ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.58 (1H, ddd), 7.25 (1H, t), 6.94 (1H, dd), 6.76 (2H, t), 6.62 (2H, m), 6.07 (1H, d), 4.13 (1H, t), 3.86 (1H, br s), 3.57 (3H, m), 3.16−2.87 (4H, m), 2.12 (1H, m), 2.01 (1H, m), 1.83 (3H, m), 1.64 (2H, m), 0.83 (1H, m), 0.67 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.15 (M+H) 470
実施例75:(1aRS,7bSR)−5−(2−{[((S)−1−エチルピロリジン−3−カルボニル)アミノ]メチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 8.78 (1H, q), 7.89−7.82 (1H, m), 7.19 (1H, td), 7.12 (1H, dt), 7.02 (1H, dd), 6.75 (1H, dd), 4.74 (2H, d), 4.19 (1H, d), 3.62 (1H, dt), 3.50−3.15 (5H, m), 3.10 (2H, q), 2.35−2.23 (1H, m), 2.10−1.99 (1H, m), 1.86 (1H, dt), 1.75−1.67 (1H, m), 1.20 (3H, t), 0.90 (1H, dt), 0.73 (1H, q)
LCMS (方法 C) r/t 3.01 (M+H) 518
実施例76:(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−((R)−1−エチルピロリジン−3−イルアミノ)エチル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (CDCl3) δ: 7.86 (1H, dd), 7.43 (1H, dd), 7.31 (1H, dt), 7.27 (1H, d), 6.59 (1H, d), 4.31 (1H, d), 4.18−3.97 (1.5H, br), 3.82−3.64 (1.5H, br), 3.79 (1H, d), 3.33−3.20 (8H, br), 2.31 (1H, br s), 2.04 (1H, m), 1.84 (1H, q), 1.26 (4H, t), 1.07 (1H, m), 0.86 (1H, q).
LCMS (方法 C) r/t 2.60 (M+H) 503.9
実施例77:(1aRS,7bSR)−5−{2−[((R)−1−エチルピロリジン−3−イル)アミノ]ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.32 (2H, m), 7.04 (1H, d), 6.98 (1H, m), 6.72 (1H, d), 6.60 (1H, t), 5.55 (1H, br s), 4.18 (1H, br s), 4.11 (1H, t), 3.78 (1H, br s), 3.66−3.48 (2H, m), 3.18−2.94 (4H, m), 2.54 (1H, m), 1.86 (2H, m), 1.66 (1H, m), 1.22 (3H, t), 0.86 (1H, m), 0.68 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.40 (M+H) 458.
実施例78:(1aRS,7bSR)−5−{2−[((S)−1−エチルピロリジン−3−イル)アミノ]ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.32 (2H, m), 7.05 (1H, d), 6.98 (1H, m), 6.72 (1H, d), 6.60 (1H, t), 5.54 (1H, br s), 4.20 (1H, br s), 4.11 (1H, t), 3.80 (1H, br s), 3.69−3.48 (2H, m), 3.19−2.96 (4H, m), 2.56 (1H, m), 1.86 (2H, m), 1.66 (1H, m), 1.22 (3H, t), 0.87 (1H, m), 0.68 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.40 (M+H) 458.
実施例79:(1aRS,7bSR)−5−(2−{[((R)−1−エチルピロリジン−3−イルカルボニル)アミノ]メチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 8.78 (1H, q), 7.89−7.83 (1H, m), 7.18 (1H, td), 7.11 (1H, dt), 7.01 (1H, dd), 6.76 (1H, dd), 4.74 (2H, d), 4.19 (1H, d), 3.61 (1H, dt), 3.46−3.12 (5H, m), 3.07 (2H, q), 2.34−2.22 (1H, m), 2.10−1.98 (1H, m), 1.86 (1H, dt), 1.70 (1H, q), 1.19 (3H, t), 0.90 (1H, dt), 0.73 (1H, q).
LCMS (方法 C) r/t 3.04 (M+H) 518.
実施例80:(1aRS,7bSR)5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノ−2−メチルプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.95 (1H, dd), 7.28 (1H, dt), 7.14 (1H, dd), 7.06 (1H, d), 6.92 (1H, s), 6.64 (1H, d), 4.25 (1H, d), 3.64 (1H, d), 3.36 (2H, br, s), 2.63 (4H, q), 1.96 (3H, s), 1.90 (1H, m), 1.74 (1H, m), 0.93 (1H, m), 0.86 (6H, t), 0.75 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.27 (M+H) 489
実施例81:(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−((R)−1−エチルピロリジン−3−イル)エチルアミノ]ベンゼン−スルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.62 (1H, dt), 7.29 (1H, dt), 7.02 (2H, 2s), 6.70 (1H, d), 6.58 (1H, t), 5.84 (1H, br m), 4.14 (1H, d), 3.54 (1H, d), 3.36 (1H m), 3.18 (3H, m), 3.06 (4H, m), 2.59 (1H, m), 2.01 (1H, m), 1.83 (1H, m), 1.80−1.49 (4H, m), 1.19 (3H, q), 0.85 (1H, m), 0.69 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.35 (M+H) 486.
実施例82:(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−((S)−1−エチルピロリジン−3−イル)エチルアミノ]ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.62 (1H, dt), 7.29 (1H, dt), 7.02 (2H, 2s), 6.70 (1H, d), 6.57 (1H, t), 5.84 (1H, br m), 4.14 (1H, d), 3.54 (1H, d), 3.36 (1H m), 3.17 (3H, m), 3.06 (4H, m), 2.57 (1H, m), 2.01 (1H, m), 1.83 (1H, m), 1.80−1.49 (4H, m), 1.19 (3H, q), 0.85 (1H, m), 0.68 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.34 (M+H) 486.
実施例83:(1aR,7bS)−5−[2−((S)−1−エチルピロリジン−3−イルオキシメチル)−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (CDCl3) δ: 7.35 (1H, dd), 7.23 (1H, d), 7.19 (1H, dd), 7.01 (1H, d), 6.83 (1H, dt), 4.87 (1H, br, d), 4.73 (1H, br, d), 4.36 (2H, br, m), 4.19 (1H, d), 3.88 (1H, m), 3.84 (1H, d), 3.38 (1H, m), 2.94 (1H, m), 2.86 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.26−2.45 (2H, m), 1.81 (1H, m), 1.60 (1H, m), 1.39 (3H, t), 0.90 (2H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.25 (M+H) 491
実施例84:(1aR,7bS)−5−[2−((R)−1−エチルピロリジン−3−イルオキシメチル)−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.83 (1H, dd), 7.44 (1H, dd), 7.20 (1H, dt), 7.07 (1H, d), 7.03 (1H, d), 4.99 (1H, d), 4.49 (2H, d), 4.19 (2H, d), 3.57 (2H, d), 2.93−3.30 (4H, m), 2.34 (1H, m), 2.13 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.72 (1H, m), 1.29 (3H, t), 0.92 (1H, m), 0.75 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.25 (M+H) 491.
実施例85:(1aR,7bS)−5−[2−(1−エチルピペリジン−3−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 8.01−7.91 (1H, m), 7.26−7.18 (2H, m), 7.10−7.00 (2H, m), 4.22−4.17 (1H, m), 3.61 (1H, d), 3.45−2.92 (5H, m), 3.02−2.88 (4H, m), 1.94−1.85 (1H, m), 1.80−1.65 (3H, m), 1.65−1.50 (1H, m), 1.30−1.14 (4H, m), 0.97−0.87 (1H, m), 0.77−0.68 (1H, m).
LCMS (方法 C) r/t 3.21 (M+H) 489.
実施例86:(1aR,7bS)−5−{2−[2−((R)−1−エチルピロリジン−2−イル)エチル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6-) δ: 7.88 (1H, dd), 7.33 (1H, dd), 7.15 (1H, dt), 7.08 (1H, d), 6.98 (1H, d), 4.18 (1H, d), 3.68 (1H, br m), 3.58 (1H, d), 3.56 (1H, m), 3.22−2.96 (5H, m), 2.23 (1H, m), 2.03 (4H, m), 1.87 (2H, m), 1.72 (1H, q), 1.31 (3H, t), 0.91 (1H, m), 0.72 (1H, q).
LCMS (方法 C) r/t 3.24 (M+H) 489.
中間体1:メチルシス−(3aRS,9bRS)−7−(ベンゼンスルホニルアミノ)−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.73 (2H, dd), 7.53 (1H, t), 7.42 (2H, t), 7.25 (1H, d), 7.21 (1H, d), 4.29 (1H, m), 4.03 (1H, dd), 3.93 (1H, dd), 3.82 (2H, t), 3.70 (3H, s), 3.45 (1H, m), 2.48 (1H, m), 1.87 (1H, m).
中間体2:メチルシス−(3aRS,9bRS)−7−[ビス−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.22 (1H, dd), 6.80 (1H, d), 4.36 (1H, m), 4.07 (2H, d), 3.86 (2H, t), 3.84 (3H, s), 3.53 (1H, m), 2.50 (1H, m), 1.94 (1H, m), 1.40 (18H, s).
中間体3:メチル7−[ビス−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4H−フロ[2,3−c]−クロメン−6−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.45 (1H, m), 7.26 (1H, s), 6.79 (1H, d), 6.65 (1H, d), 5.44 (2H, s), 3.87 (3H, s), 1.42 (18H, s).
中間体4:メチル6−[ビス−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシメチルフラン−3−イル)ベンゾエート
1H NMR (CDCl3) δ: 11.91 (1H, s), 7.50 (2H, m), 6.80 (1H, d), 6.57 (1H, d), 4.58 (2H, s), 3.97 (3H, s), 1.43 (18H, s).
中間体5:メチル6−[ビス−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(2−ヒドロキシメチル−フラン−3−イル)−2−(4−メチルベンゼンスルホニルオキシ)ベンゾエート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.40 (1H, d), 7.38 (2H, d), 7.30 (1H, d), 7.18 (1H, d), 7.11 (2H, d), 6.28 (1H, d), 4.33 (2H, s), 3.82 (3H, s), 2.40 (3H, s), 1.42 (18H, s).
中間体6:メチル6−[ビス−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(2−ホルミルフラン−3−イル)−2−(4−メチルベンゼンスルホニルオキシ)ベンゾエート
1H NMR (CDCl3) δ: 9.13 (1H, d), 7.54 (1H, dd), 7.38 (1H, d), 7.31 (2H, d), 7.23 (1H, d), 7.05 (2H, d), 6.75 (1H, d), 3.94 (3H, s), 2.37 (3H, s), 1.45 (18H, s).
中間体7:メチル6−アミノ−3−(2−ホルミルフラン−3−イル)−2−ヒドロキシベンゾエート
中間体8:7−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−4H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.71 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.38 (1H, d), 7.28 (1H, dd), 7.26−7.19 (2H, m), 7.02 (1H, d), 6.86 (1H, d), 6.20−6.11 (1H, m), 5.28 (2H, s), 3.79 (2H, d), 3.12 (4H, q), 1.14 (6H, t).
LCMS (方法 C) r/t 3.48 (M+H) 501.
中間体9:メチル7−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−4H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.06 (1H, dd), 7.40 (1H, m), 7.17 (1H, d), 7.14−6.98 (2H, m), 7.0−6.9 (2H, m), 6.56 (1H, d), 6.06 (1H, m), 5.37 (2H, s), 3.87 (3H, s), 3.17 (2H, m), 2.55 (4H, m), 0.97 (6H, t).
中間体10:メチル7−(2−ブロモ−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−4H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 9.25 (1H, br s), 8.14 (1H, dd), 7.40 (2H, m), 7.16 (2H, m), 7.12 (1H, m), 6.55 (1H, d), 5.36 (2H, s), 3.92 (3H, s).
中間体11:N,N−ジエチル−N−((Z)−1−トリブチルスタンナニルプロプ−1−en−3−イル)−アミン
1H NMR (CDCl3) δ: 6.59 (1H, dt), 5.97 (1H, dt), 3.08 (2H, dd), 2.53 (4H, q), 1.49 (6H, m), 1.37−1.24 (6H, m), 1.04 (6H, t), 0.92−0.89 (15H, m).
中間体12:((Z)−3−ブロモプロプ−1−エニル)−トリブチルスタンナン
1H NMR (CDCl3) δ: 6.71 (1H, dt), 6.11 (1H, d), 3.88 (2H, d), 1.52−1.50 (6H, m), 1.37−1.27 (6H, m), 0.99−0.97 (6H, m), 0.90 (9H, t).
中間体13:(Z)−3−トリブチルスタンナニルプロプ−2−エン−1−オール
1H NMR (CDCl3) δ: 6.70 (1H, dt), 6.08 (1H, dt), 4.12 (2H, dd), 1.49 (6H, m), 1.31 (6H, m), 0.98−0.84 (15H, m).
中間体14:メチルシス−(3aRS,9bRS)−7−[2−(3−{ピロリジン−1−イル}プロピル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボキシレート
中間体15:メチル7−[2−((Z)−3−{ピロリジン−1−イル}プロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−4H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボキシレート
1H NMR (CD3OD) δ: 8.02 (1H, dd), 7.51 (1H, m), 7.16 (2H, d), 7.11−7.01 (2H, m), 6.76 (1H, d), 6.69 (1H, d), 5.93−5.83 (1H, m), 5.31 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.37−3.33 (2H, m), 2.69 (4H, m), 1.78 (4H, m).
中間体16:1−((Z)−3−トリブチルスタンナニルアリル)ピロリジン
1H NMR (CDCl3) δ: 6.64 (1H, dt), 5.96 (1H, dt), 3.10 (2H, dd), 2.51 (4H, m), 1.79−1.78 (4H, m), 1.54−1.45 (6H, m), 1.36−1.26 (6H, m), 0.91−0.88 (15H, t).
中間体17:メチルシス−(3aRS,9bRS)−7−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボキシレート
LCMS (方法 A) r/t 2.25 (M+H) 519.
中間体18: メチルシス−(3aRS,9bRS)−7−(2−ブロモ−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 9.47 (1H, s), 8.17 (1H, m), 7.42 (1H, dd), 7.12 (1H, dt), 7.11 (2H, s), 4.28 (1H, m), 4.06 (1H, dd), 3.96 (1H, dd), 3.91 (3H, s), 3.82 (2H, m), 3.41 (1H, m), 2.45 (1H, m), 1.84 (1H, m).
中間体19:メチルシス−(3aRS,9bRS)−7−アミノ−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.0 (1H, dd), 6.31 (1H, d), 4.32 (1H, m), 4.01 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.84 (2H, m), 3.39 (1H, m), 2.41 (1H, m), 1.86 (1H, m).
中間体20:メチル7−[N−{2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル}−N−(メトキシカルボニル)アミノ]−1,2−ジヒドロフロ[2,3−c]キノリン−6−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.72 (1H, s), 8.32 (1H, dd), 7.76 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.22−7.08 (3H, m), 6.03 (1H, m), 4.87 (2H, t), 3.93 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.56 (2H, t), 3.20 (2H, m), 2.52 (4H, m), 0.97 (6H, t).
中間体21:メチル7−[N−(2−ブロモ−4−フルオロベンゼンスルホニル)−N−(メトキシカルボニル)アミノ]−1,2−ジヒドロフロ[2,3−c]キノリン−6−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3-) δ: 8.73 (1H, s), 8.48 (1H, dd), 7.76 (2H, s), 7.51 (1H, dd), 7.25 (1H, m), 4.86 (2H, t), 4.01 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.56 (2H, t).
中間体22:メチル7−(2−ブロモ−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,2−ジヒドロ−フロ[2,3−c]キノリン−6−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.60 (1H, s), 8.07 (1H, dd), 7.84 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.43 (1H, dd), 7.06 (1H, m), 4.79 (2H, t), 4.02 (3H, s), 3.48 (2H, t).
中間体23:メチル7−アミノ−1,2−ジヒドロフロ[2,3−c]キノリン−6−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.56 (1H, s), 7.51 (1H, d), 6.95 (1H, d), 5.16 (2H, br s), 4.74 (2H, t), 4.05 (3H, s), 3.46 (2H, t).
中間体24:メチル7−アミノフロ[2.3−c]キノリン−6−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 9.11 (1H, s), 7.95 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.14 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 5.05 (2H, br s), 4.08 (3H, s).
中間体25:メチル3−ブロモ−2,6−ジアミノベンゾエート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.21 (1H, d), 6.11 (2H, br s), 5.88 (1H, d), 5.46 (2H, br s), 3.93 (3H, s).
中間体26:メチル7−(ベンゼンスルホニルアミノ)−1,2−ジヒドロ[フロ[2,3−c]キノリン−6−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.59 (1H, s), 7.94 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.50 (1H, m), 7.40 (2H, t), 7.21 (2H, m), 4.81 (2H, t), 3.75 (3H, s), 3.51 (2H, t).
中間体27:メチルシス−(3aRS,9bRS)−5−アセチル−7−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロフロ[2,3−c]キノリン−6−カルボキシレート
LCMS (方法 B) r/t 2.29 (M+H) 560.
中間体28:メチルシス−(3aRS,9bRS)−5−アセチル−7−(2−ブロモ−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロフロ[2,3−c]キノリン−6−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 9.51 (1H, br s), 8.16 (1H, m), 7.42 (1H, dd), 7.34 (1H, d), 7.18 (1H, d), 7.12 (1H, dt), 4.46 (1H, d), 3.84 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.67 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.38−3.19 (1H, m), 2.41−2.30 (1H, m), 2.25 (3H, s), 1.57 (1H, m).
中間体29:メチルシス−(3aRS,9bRS)−5−アセチル−7−アミノ−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロフロ[2,3−c]キノリン−6−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.04 (1H, d), 6.53 (1H, d), 4.97 (2H, br s), 4.47 (1H, m), 3.90 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.67 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.30 (1H, m), 2.4−2.32 (1H, m), 2.27 (3H, s), 1.68−1.54 (1H, m).
中間体30:メチルシス−(3aRS,9bRS)−5−アセチル−7−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロフロ[2,3−c]キノリン−6−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 9.92 (1H, s), 8.29 (1H, d), 7.30 (1H, d), 4.51 (1H, d), 3.82 (3H, s), 3.75 (2H, m), 3.69 (1H, m), 3.56 (1H, m), 3.37−3.27 (1H, br m), 2.44−2.34 (1H, br m), 2.29 (3H, s), 1.68−1.58 (1H, br m), 1.29 (9H, s).
中間体31:メチル2−アセチルアミノ−6−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−3−[シス−(2RS,3RS)−2−(メタンスルホニルオキシメチル)テトラヒドロフラン−3−イル]ベンゾエート
LCMS (方法 B) r/t 2.57 (M+Na) 493.
中間体32:メチル2−アセチルアミノ−6−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−3−[シス−(2RS,3RS)−2−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロフラン−3−イル]ベンゾエート
1H NMR (CDCl3) δ: 9.70 (1H, br s), 8.29 (1H, d), 8.25 (1H, br s), 7.36 (1H, d), 4.22 (1H, m), 4.10 (1H, m), 3.91 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.64 (2H, m), 3.24 (1H, m), 2.41 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.11 (1H, m), 1.30 (9H, s).
中間体33:メチル2−アセチルアミノ−6−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−3−(2−ヒドロキシメチルフラン−3−イル)ベンゾエート
1H NMR (CDCl3) δ: 9.95 (1H, br s), 8.36 (1H, d), 8.00 (1H, br s), 7.46 (1H, s), 7.36 (1H, d), 6.32 (1H, s), 4.54 (2H, d), 3.90 (3H, s), 2.45 (1H, t), 1.99 (3H, s), 1.32 (9H, s).
中間体34:メチル2−アセチルアミノ−3−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−フラン−3−イル]−6−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)ベンゾエート
1H NMR (CDCl3) δ: 10.08 (1H, br s), 8.34 (1H, d), 8.15 (1H, br s), 7.46 (1H, s), 7.36 (1H, d), 6.32 (1H, s), 4.51 (2H, s), 3.93 (3H, s), 1.98 (3H, s), 1.32 (9H, s), 0.93 (9H, s), 0.13 (6H, s).
中間体35:メチル2−アミノ−3−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)フラン−3−イル]−6−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−ベンゾエート
1H NMR (CDCl3) δ: 10.81 (1H, br s), 7.97 (1H, d), 7.48 (1H, s), 7.18 (1H, d), 6.41 (1H, s), 5.67 (2H, s), 4.51 (2H, s), 3.98 (3H, s), 1.33 (9H, s), 0.87 (9H, s), 0.05 (6H, s).
中間体36:メチル2,6−ジアミノ−3−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−フラン−3−イル]ベンゾエート
中間体37:2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)フラン−3−ボロン酸
中間体38:3−ブロモ−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)フラン
1H NMR (CDCl3) δ: 7.35 (1H, d), 6.38 (1H, d), 4.65 (2H, s), 0.90 (9H, s), 0.09 (6H, s).
中間体39:3−ブロモ−2−ヒドロキシメチルフラン
1H NMR (CDCl3) δ: 7.37 (1H, d), 6.42 (1H, d), 4.65 (2H, d), 1.71 (1H, t).
中間体40:メチル(1aRS,7bSR)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.06 (1H, dd), 7.16 (1H, d), 7.09−7.03 (2H, m), 6.94 (1H, d), 6.86 (1H, d), 6.10−6.02 (1H, m), 4.33 (1H, d), 3.84 (3H, s), 3.78 (1H, d), 3.13 (2H, br, d), 2.54 (4H, br, q), 1.88 (1H, m), 1.71 (1H, m), 1.03−0.92 (8H, m).
中間体41:メチル(1aRS,7bSR)−5−(2−ブロモ−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 9.31 (1H, br, s), 8.14 (1H, dd), 7.41 (1H, dd), 7.17 (1H, d), 7.11 (1H, ddd), 7.06 (1H, d), 4.34 (1H, dd), 3.90 (3H, s), 3.80 (1H, dd), 1.94−1.85 (1H, m), 1.75−1.67 (1H, m), 1.01 (2H, m).
中間体42:メチル(1aRS,7bSR)−5−アミノ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.06 (1H, d), 6.26 (1H, d), 4.33 (1H, d), 3.87 (3H, s), 3.85 (1H, d), 1.83 (1H, td), 1.64 (1H, m), 0.99−0.89 (2H, m).
中間体42A:メチル(1aR,7bS)−5−アミノ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
中間体43:メチル(1aRS,7bSR)−5−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 9.72 (1H, br, s), 7.98 (1H, d), 7.30 (1H, d), 4.36 (1H, dd), 3.91 (3H, s), 3.84 (1H, dd), 1.95 (1H, td), 1.73 (1H, m), 1.28 (9H, s), 1.03 (2H, m).
中間体44:メチル(1aRS,7bSR)−1,1−ジブロモ−5−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 9.89 (1H, br, s), 8.13 (1H, d), 7.43 (1H, d), 4.47 (1H, dd), 4.32 (1H, dd), 3.91 (3H, s), 2.89 (1H, d), 2.45 (1H, ddd), 1.30 (9H, s).
中間体45:メチル7−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−2H−クロメン−8−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 10.02 (1H, br, s), 8.05 (1H, d), 7.05 (1H, d), 6.39 (1H, ddd), 5.76 (1H, dt), 4.83 (2H, dd), 3.93 (3H, s), 1.30 (9H, s).
中間体46:メチル2−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−6−(プロプ−2−イニルオキシ)ベンゾエート
1H NMR (CDCl3) δ: 9.89 (1H, br, s), 8.16 (1H, dd), 7.41 (1H, t), 6.83 (1H, dd), 4.74 (2H, d), 3.95 (3H, s), 2.53 (1H, t), 1.31 (9H, s).
中間体47:メチル2−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−6−ヒドロキシベンゾエート
1H NMR (CDCl3) δ: 10.32 (1H, br, s), 8.22 (1H, dd), 7.41 (1H, t), 6.71 (1H, dd), 4.08 (3H, s), 1.33 (9H, s).
中間体48:メチル(1aRS,7bSR)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−7b−メチル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.07 (1H, dd), 7.28 (1H, d), 7.05 (2H, m), 6.95 (1H, d), 6.88 (1H, d), 6.06 (1H, m), 4.28 (1H, d), 3.85 (3H, s), 3.83 (1H, d), 3.14 (2H, br d), 2.53 (4H, q), 1.41 (3H, s), 1.12 (1H, m), 1.07 (1H, t), 0.93 (6H, t), 0.84 (1H, dd).
中間体49:メチル(1aRS,7bSR)−5−(2−ブロモ−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−7b−メチル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 9.18 (1H, br s), 8.14 (1H, dd), 7.41 (1H, dd), 7.29 (1H, d), 7.11 (1H, m), 7.08 (1H, d), 4.28 (1H, d), 3.89 (3H, s), 3.84 (1H, d), 1.44 (1H, m), 1.42 (3H, s), 1.10 (1H, t), 0.83 (1H, dd).
中間体50:メチル(1aRS,7bSR)−5−アミノ−7b−メチル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.20 (1H, d), 6.30 (1H, d), 4.27 (1H, d), 3.90 (1H, d), 3.88 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1.37 (1H, m), 1.06 (1H, t), 0.78 (1H, dd).
中間体51:メチル(1aRS,7bSR)−5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−7b−メチル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.27 (1H, br s), 7.72 (1H, d), 7.38 (1H, d), 4.29 (1H, d), 3.91 (3H, s), 3.88 (1H, d), 1.50 (9H, s), 1.46 (3H, s), 1.44 (1H, m), 1.13 (1H, t), 0.84 (1H, dd).
中間体52:メチル(1aRS,7bSR)−1,1−ジブロモ−5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−7b−メチル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.55 (1H, br s), 7.87 (1H, d), 7.42 (1H, d), 4.75 (1H, dd), 4.13 (1H, dd), 3.92 (3H, s), 2.05 (1H, dd), 1.79 (3H, s), 1.50 (9H, s).
中間体53:メチル4−メチル−7−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2H−クロメン−8−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.66 (1H, br s), 7.77 (1H, d), 7.18 (1H, dd), 5.53 (1H, m), 4.73 (2H, m), 3.93 (3H, s), 1.99 (3H, q), 1.51 (9H, s).
中間体54:メチル2−[ビス−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−(ブト−2−イニルオキシ)ベンゾエート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.36 (1H, t), 7.08 (1H, dd), 6.82 (1H, dd), 4.70 (2H, q), 3.84 (3H, s), 1.84 (3H, t), 1.39 (18H, s).
中間体55:メチル2−[ビス−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−ヒドロキシベンゾエート
1H NMR (CDCl3) δ: 11.17 (1H, s), 7.40 (1H, t), 6.99 (1H, dd), 6.69 (1H, dd), 3.92 (3H, s), 1.37 (18H, s).
中間体56:メチル2−[ビス−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−(4−メチルベンゼンスルホニルオキシ)−ベンゾエート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.72 (2H, d), 7.40 (1H, t), 7.31 (2H, d), 7.22 (1H, dd), 7.11 (1H, dd), 3.71 (3H, s), 2.44 (3H, s), 1.33 (18H, s).
中間体57:シス−(3aRS,9bRS)−7−(2−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボン酸
1H NMR (CDCl3) δ: 12.00 (1H, br s), 11.57 (1H, br s), 7.97 (1H, dt), 7.55 (1H, m), 7.43 (1H, d), 7.26 (2H, m), 7.15 (1H, t), 4.43 (1H, dd), 4.37 (1H, m), 4.14 (1H, dd), 3.83 (2H, m), 3.50 (1H, m), 2.50 (1H, m), 1.87 (1H, m).
中間体58:メチルシス−(3aRS,9bRS)−7−(2−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 9.11 (1H, s), 7.85 (1H, dt), 7.53 (1H, m), 7.23 (1H, d), 7.21 (1H, dt), 7.15 (1H, d), 7.13 (1H, dd), 4.28 (1H, m), 4.04 (1H, dd), 3.95 (1H, dd), 3.87 (3H, s), 3.82 (2H, m), 3.41 (1H, m), 2.45 (1H, m), 1.84 (1H, m).
中間体59:メチル(1aRS,7bSR)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.11 (1H, dd), 7.18 (1H, d), 7.13−7.04 (2H, m), 6.98 (1H, d), 6.93 (1H, d), 6.08 (1H, m), 4.38 (1H, d), 4.02 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.23−3.04 (2H, br s), 2.67 (1H, t), 2.60−2.43 (4H, br s), 3.32 (1H, m), 0.94 (6H, t).
中間体60:メチル(1aRS,7bSR)−5−(2−ブロモ−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 9.58 (1H, s), 8.18 (1H, dd), 7.42 (1H, dd), 7.20 (1H, d), 7.13 (1H, d), 7.16−7.08 (1H, m), 4.38 (1H, d), 4.03 (1H, m), 3.91 (3H, s), 2.67 (1H, t), 2.32 (1H, m).
中間体61:メチル(1aRS,7bSR)−5−アミノ−1,1−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.07 (1H, d), 6.30 (1H, d), 5.19−4.95 (2H, br s), 4.32 (1H, d), 4.11 (1H, m), 3.87 (3H, s), 2.60 (1H, t), 2.27 (1H, m).
中間体62:メチル(1aRS,7bSR)−5−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−1,1−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1NMR (CDCl3) δ: 9.86 (1H, br s), 8.12 (1H, d), 7.33 (1H, d), 4.41 (1H, d), 4.07 (1H, m), 3.92 (3H, s), 2.74 (1H, t), 2.34 (1H, m), 1.29 (9H, s).
中間体63:メチル(1aRS,7bSR)−5−[2−((Z)−3−エチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.89 (1H, dd), 7.35 (1H, d), 7.16 (1H, m), 7.08 (1H, d), 6.83 (1H, d), 6.58 (1H, d), 5.69 (1H, m), 4.17 (1H, d), 3.84−3.04 (2H, br s), 3.67 (3H, s), 3.58 (1H, d), 2.78 (2H, m), 1.83 (1H, m), 1.66 (1H, m), 1.04 (3H, t), 0.88 (1H, m), 0.64 (1H, m).
中間体64:メチル(1aRS,7bSR)−5−{N−[2−((Z)−3−ヒドロキシプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼン−スルホニル]−N−[メトキシカルボニル]アミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.19 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.16 (1H, m), 7.02 (1H, m), 6.96 (2H, m), 6.03 (1H, m), 4.41 (1H, m), 4.23 (2H, m), 3.88 (1H, dd), 3.71 (3H, 2s), 3.65 (3H, 2s), 2.06 (1H, m), 1.82 (1H, m), 1.25 (1H, m), 1.14 (1H, m).
中間体65:メチル(1aRS,7bSR)−5−[N−(2−ブロモ−4−フルオロベンゼンスルホニル)−N−(メトキシカルボニル)アミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.42 (1H, m), 7.48 (1H, dd), 7.37 (1H, d), 7.19 (2H, m), 4.42 (1H, m), 3.95 (1H, dd), 3.86 (3H, s,), 3.69 (3H, s), 2.06 (1H, m), 1.84 (1H, m), 1.16 (2H, m).
中間体66:メチル(1aRS,7bSR)−5−{2[(Z)−3−(ピロリジン−1−イル)プロプ−1−エニル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
LCMS (方法 D) r/t 1.28 (M+H) 487
中間体67:(1aRS,7bSR)−5−(2−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 13.05 (1H, br s), 9.96 (1H, s), 7.73 (2H, m), 7.45−7.31 (2H, m), 7.23 (1H, d), 6.64 (1H, d), 4.29 (1H, d), 3.74 (1H, d), 2.01 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.02 (1H, m), 0.81 (1H, m).
中間体68:メチル(1aRS,7bSR)−5−(2−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.90 (1H, s), 7.84 (1H, dt), 7.53 (1H, m), 7.24−7.11 (4H, m), 4.34 (1H, d), 3.88 (3H, s), 3.80 (1H, dd), 1.91 (1H, m), 1.74 (1H, m), 1.02 (2H, m).
中間体69:メチル(1aRS,7bSR)−5−{2[(Z)−3−(プロパン−2−イル)アミノプロプ−1−エニル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
LCMS (方法D) r/t 1.17 (M+H) 475.
中間体70: メチル(1aRS,7bSR)−5−{2[(Z)−3−((S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)アミノプロプ−1−エニル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
LCMS (方法 D) r/t 1.14 (M+H) 503.
中間体71:メチル(1aRS,7bSR)−5−{2[(Z)−3−((R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)アミノプロプ−1−エニル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロ1シクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
中間体72:メチル(1aRS,7bSR)−5−{N−(メトキシカルボニル)−N−[2((Z)−4−ジエチルアミノブト−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニル]アミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
LCMS (方法 D) r/t1.22 (M+H) 561.
中間体73:メチル(1aRS,7bSR)−5−{N−[メトキシカルボニル]−N−[2−((Z)−4−ヒドロキシブト−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニル]アミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.18 (1H, m), 7.38 (1H, d), 7.13 (3H, m), 6.96 (1H, d), 5.91 (1H, m), 4.44 (1H, m), 3.98 (1H, dd), 3.79 (3H, s), 3.75 (2H, m), 3.65 (3H, s), 2.49 (2H, m), 2.07 (1H, m), 1.81 (1H, m), 1.27 (1H, m), 1.15 (1H, m).
中間体74:(1aRS,7bSR)−5−(4−フルオロ−2−ビニルベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (CDCl3) δ: 11.69 (1H, br s), 8.10 (1H, dd), 7.50 (1H, dd), 7.31−7.17 (3H, m), 7.03 (1H, dt), 5.60 (1H, d), 5.50 (1H, d), 4.60 (1H, d), 4.04 (1H, d), 1.97 (1H, m), 1.81 (1H, m), 1.20 (1H, m), 0.99 (1H, m).
中間体75:メチル(1aRS,7bSR)−5−(4−フルオロ−2−ビニルベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.99 (1H, br s), 7.97 (1H, dd), 7.38 (1H, dd), 7.21 (1H, dd), 7.18 (1H, d), 7.05 (1H, d), 7.00 (1H, m), 5.59 (1H, d), 5.38 (1H, d), 4.32 (1H, d), 3.77 (4H, m), 1.90 (1H, dt), 1.71 (1H, m), 1.00 (2H, m).
中間体76:メチル(1aRS,7bSR)−5−{2−[(Z)−3−(アゼチジン−1−イル)プロプ−1−エニル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
LCMS (方法 D) r/t 1.17 (M+H) 473.
中間体77:メチル(1aRS,7bSR)−5−{2−[(Z)−3−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)プロプ−1−エニル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
LCMS (方法D) r/t 1.15 (M+H) 489.
中間体78: N−(4−ジメチルアミノブチル)−N−メチルアミン
1H NMR (CDCl3) δ: 2.56 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.25 (2H, m), 2.20 (6H, s), 1.47 (4H, m).
中間体79:N−(4−ジメチルアミノブチル)ホルムアミド
1H NMR (CDCl3) δ: 8.14 (1H, s), 6.80 (1H, s), 3.50 (2H, m), 2.28 (2H, m), 2.20 (6H, s), 1.61 (4H, m).
中間体80:メチル(1aRS,7bSR)−5−{2−[((S)−1−エチルピロリジン−3−イルカルバモイル)メチル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
LCMS (方法 E) r/t 2.57 (M+H) 532
中間体81:(S)−1−エチルピロリジン−3−イルアミンジトリフルオロ酢酸塩
中間体82:tert−ブチル((S)−1−エチルピロリジン−3−イル)カルバメート
1H NMR (CDCl3) δ: 5.11 (1H, br, s), 4.29 (1H, br, s), 3.88 (1H, br, s), 3.18 (1H, br, s), 2.90 (2H, br, m), 2.76 (2H, br, m), 2.62 (1H, br, q), 2.38 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.28 (3H, t).
中間体83:メチル(1aRS,7bSR)−5−(2−カルボキシメチル−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.83 (1H, br, s), 7.86 (1H, dd), 7.22 (1H, d), 7.01 (3H, m), 4.32 (1H, d), 4.00 (2H, m), 3.76 (1H, d), 3.73 (3H, s), 1.94 (1H, m), 1.73 (1H, m), 1.02 (2H, m).
中間体84:メチル(1aRS,7bSR)−5−[4−フルオロ−2−(メトキシカルボニルメチル)ベンゼン−スルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.77 (1H, br, s), 7.84 (1H, dd), 7.22 (1H, d), 7.01 (3H, m), 4.33 (1H, d), 4.01 (2H, s), 3.79 (1H, d), 3.76 (3H, s), 3.69 (3H, s), 1.93 (1H, m), 1.73 (1H, m), 1.03 (2H, m).
中間体85:メチル(2−クロロスルホニル−5−フルオロフェニル)アセテート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.16 (1H, dd), 7.21 (2H, m), 4.19 (2H, s), 3.76 (3H, s).
中間体86:メチル(1aRS,7bSR)−5−[2−(1−エチルアゼチジン−3−イル)−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.97 (1H, dd), 7.62 (1H, dd), 7.24 (1H,d), 6.99 (1H, dt), 6.96 (1H, d), 4.35 (1H, d), 4.31 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.77 (1H, d), 3.58 (2H, m), 3.22 (2H, br, m), 2.53 (2H, q), 1.93 (1H, m), 1.74 (1H, q), 0.99 (5H, m).
中間体87:メチル(1aRS,7bSR)−5−[2−(アゼチジン−3−イル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: d: 7.94 (1H, dd), 7.54 (1H, dd), 7.27 (1H,d), 7.09 (1H, dt), 6.99 (1H, d), 4.87 (1H, m), 4.32 (3H, m), 4.12 (2H, t), 3.78 (1H, m), 3.73 (3H, s), 1.94 (1H, m), 1.73 (1H, m), 0.99 (2H, m).
中間体88:メチル(1aRS,7bSR)−5−{4−フルオロ−2−[1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)アゼチジン−3−イル]ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.99 (1H, br, s), 7.99 (1H, m), 7.81 (2H, m), 7.06 (2H, m), 4.68 (2H, m), 4.41 (1H, m), 4.34 (1H, d), 4.19 (1H, m), 4.08 (1H, m), 3.79 (1H, m), 3.72 (3H, s), 1.94 (1H, m), 1.75 (1H, m), 1.02 (2H, m).
中間体89:4−フルオロ−2−[1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−アゼチジン−3−イル]ベンゼンスルホニルクロリド
1H NMR (CDCl3) δ: 8.22 (1H, m), 7.51 (1H, dd), 7.26 (1H, m), 4.95 (2H, m), 4.70 (1H, t), 4.42 (1H, m), 4.31 (1H, m).
中間体90:2,2,2−トリフルオロ−1−[3−(3−フルオロフェニル)アゼチジン−1−イル]エタノン
1H NMR (CDCl3) δ: 7.36 (1H, m), 7.10 (1H, d), 7.02 (2H, m), 4.81 (1H, t), 4.57 (1H, t), 4.44 (1H, dd), 4.20 (1H, dd), 3.96 (1H, m).
中間体91:tert−ブチル3−(3−フルオロフェニル)アゼチジン−1−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.32 (1H, m), 6.90−7.11 (3H, m), 4.34 (2H, t), 3.95 (2H, dd), 3.72 (1H, m), 1.48 (9H, s).
中間体92:メチル(1aRS,7bSR)−5−{2−[((R)−1−エチルピロリジン−3−イルカルバモイル)メチル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
LCMS (方法 E) r/t 2.57 (M+H) 532.
中間体93:(R)−1−エチルピロリジン−3−イルアミンジトリフルオロ酢酸塩
中間体94:tert−ブチル((R)−1−エチルピロリジン−3−イル)カルバメート
1H NMR (CDCl3) δ: 5.09 (2H, br, s), 4.25 (1H, br, s), 3.08 (1H, br, s), 2.82 (2H, br, m), 2.69 (2H, br, q), 2.52 (1H, br, q), 2.35 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.21 (3H, t).
中間体95:メチル(1aS,7bR)−5−[2−((R)−1−エチルピロリジン−3−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.88 (1H, br t), 7.23 (1H, d), 7.13(1H, br d), 6.98 (2H, m), 4.33 (1H, d), 3.79 (1H, d), 3.77 (3H, s), 3.20−2.90 (6H, m) 2.24 (1H, br s), 2.04−1.18 (3H, br s), 1.93 (2H, dt), 1.74 (1H, q), 1.45 (3H, t), 1.02 (2H, m).
中間体96:2−((R)−1−エチルピロリジン−3−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド
中間体97:(R)−1−エチル−3−(3−フルオロベンジル)−ピロリジン
1H NMR (CDCl3) δ: 7.22 (1H, m), 6.95 (1H, d), 6.88 (2H, m), 2.73−2.60 (4H, m), 2.52−2.38 (4H, m), 2.17 (1H, dd), 1.97 (1H, m), 1.49 (1H, m), 1.09 (3H, t).
中間体98:3−(R)−(3−フルオロベンジル)ピロリジン
1H NMR (CDCl3) δ: 7.30−7.23 (2H, m), 6.94 (1H, d), 6.88 (1H, dt), 3.45−3.16 (3H, br m), 2.90 (1H, m), 2.76 (2H, d), 2.63 (1H, m), 2.12 (1H, m), 1.74 (1H, m).
中間体99:tert−ブチル(R)−3−(3−フルオロベンジル)ピロリジン−1−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.27−7.21 (2H, m), 6.95−6.84 (2H, m), 3.46 (2H, m), 3.26 (1H, m), 2.98 (1H, dd), 2.67 (2H, m), 2.40 (1H, m), 1.92 (1H, m), 1.58 (1H, m), 1.46 (9H, s).
中間体100:tert−ブチル(R)−3−ヨードメチルピロリジン−1−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 3.64−3.46 (2H, m), 3.33 (1H, m), 3.19 (2H, d), 3.02 (1H, dd), 2.49 (1H, m), 2.07 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.46 (9H, s).
中間体101:メチル(1aRS,7bSR)−5−{2−[((S)−1−エチルピロリジン−2−イル)カルボニル−アミノメチル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 9.2−8.9 (1H, br s), 7.82 (2H, m), 7.24 (2H, m), 7.00 (1H, dt), 6.95 (1H, dd), 4.75 (2H, m), 4.33 (1H, d), 3.99 (1H, br s), 3.79 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.67 (1H, m), 3.15−2.87 (3H, m), 2.48 (1H, m), 2.02 (2H, m), 1.93 (2H, m), 1.74 (1H, m), 1.20 (3H, m), 1.02 (2H, m).
中間体102:メチル(1aRS,7bSR)−5−(2−アミノメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (DMSO−d6) δ: 8.52 (1H, br s), 7.99 (1H, dd), 7.32 (2H, m), 6.89 (1H, d), 6.74 (1H, d), 4.32 (2H, s), 4.17 (1H, d), 3.70 (3H, s), 3.64 (1H, d), 1.82 (1H, m), 1.65 (1H, m), 0.89 (1H, m), 0.61 (1H, m).
中間体103:メチル(1aRS,7bSR)−5−(4−フルオロ−2−トリフルオロアセチルアミノメチル)ベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 9.04 (1H, br s), 7.83 (1H, dd), 7.49 (1H, br t), 7.30 (1H, dd), 7.29 (1H, d), 7.09 (1H, d), 7.06 (1H, dt), 4.61 (2H, d), 4.34 (1H, d), 3.78 (1H, dd), 3.73 (3H, s), 1.95 (1H, m), 1.75 (1H, m), 1.04 (2H, m).
中間体104:4−フルオロ−2−(トリフルオロアセチルアミノメチル)ベンゼンスルホニルクロリド
1H NMR (CDCl3) δ: 8.18 (1H, dd), 7.47 (1H, m), 7.29 (1H, m), 7.18 (1H, br s), 4.92 (2H, d).
中間体105:3−フルオロ−N−トリフルオロアセチルベンジルアミン
1H NMR (CDCl3) δ: 7.34 (1H, m), 7.03 (3H, m), 6.72 (1H, br s), 4.53 (2H, d).
中間体106:(S)−N−エチルピロリジン−2−カルボン酸
1H NMR (CDCl3) δ: 4.01 (1H, m), 3.78 (1H, m), 3.31 (1H, m), 3.18 (1H, m), 2.87 (1H, m), 2.38 (1H, m), 2.27 (1H, m), 2.02 (2H m), 1.39 (3H, t).
中間体107:ベンジル(S)−N−エチルピロリジン−2−カルボキシレートヒドロクロリド
1H NMR (CDCl-3) δ: 7.35 (5H, m), 5.17 (2H, s), 3.19 (2H, m), 2.74 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2.34 (1H, m), 2.12 (1H, m) 1.93 (2H, m), 1.81 (1H, m), 1.10 (3H, t).
中間体108:メチル(1aRS,7bSR)−5−[2−(4−ジメチルアミノブチリルアミノ)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボキシレート
LCMS (方法 D) r/t 1.24 (M+H) 506.
中間体109:メチル(1aRS,7bSR)−5−{N−[メトキシカルボニル]−N−[2−(4−クロロブチリル−アミノ)−4−フルオロベンゼンスルホニル]アミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボキシレート
LCMS (方法 D) r/t 1.72 (M+H) 555.
中間体110:メチル(1aRS,7bSR)−5−[N−(メトキシカルボニル)−N−(2−アミノ−4−フルオロベンゼンスルホニル)アミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.74 (1H, m), 7.36 (1H, d), 6.95 (1H, d), 6.47 (1H, m), 6.39 (1H, d), 5.37 (2H, m), 4.42 (1H, m), 3.91 (1H, d), 3.74 (3H, 2s), 3.70 (3H, 2s), 2.06 (1H, m), 1.84 (1H, m), 1.28 (1H, m), 1.15 (1H, m).
中間体111: メチル(1aRS,7bSR)−5−[N−(メトキシカルボニル)−N−(4−フルオロ−2−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
LCMS (方法 D) r/t 1.58 (M+H) 481.
中間体112:メチル(1aRS,7bSR)−5−(4−フルオロ−2−ニトロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.56 (1H, br s), 7.92 (1H, m), 7.55 (1H, dd), 7.31 (2H, m), 7.24 (1H, m), 4.34 (1H, d), 3.85 (3H, s), 3.82 (1H, d), 1.98 (1H, m), 1.74 (1H, m), 1.08 (2H, m).
中間体113: メチル(1aS,7bR)−5−[2−((S)−1−エチルピロリジン−3−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
LCMS (方法 A) r/t 2.29 (M+H) 489.
中間体114:2−((S)−1−エチルピロリジン−3−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド
LCMS (方法 A) r/t 1.95 (M+H) 308.
中間体115:(S)−1−エチル−3−(3−フルオロベンジル)ピロリジン
1H NMR (CDCl3) δ: 7.22 (1H, m), 6.95 (1H, d), 6.88 (2H, m), 2.81−2.62 (4H, br m), 2.61−2.39 (4H, br m), 2.21 (1H, br s), 1.99 (1H, m), 1.52 (1H, m), 1.11 (3H, t).
中間体116:3−(S)−(3−フルオロベンジル)−ピロリジン
1H NMR (CDCl3) δ: 7.27 (1H, m), 6.96−6.84 (3H, m), 3.32 (1H, m), 3.25 (1H, dd), 3.16 (1H, m), 2.83 (1H, m), 2.73 (2H, d), 2.58 (1H, m), 2.08 (1H, m), 1.68 (1H, m).
中間体117:tert−ブチル(S)−3−(3−フルオロベンジル)−ピロリジン−1−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.27 (1H, m), 6.97−6.83 (3H, m), 3.46 (2H, m), 3.25 (1H, m), 2.98 (1H, m), 2.67 (2H, m), 2.40 (1H, m), 1.91 (1H, m), 1.58 (1H, m), 1.45 (9H, s).
中間体118:tert−ブチル(S)−3−ヨードメチルピロリジン−1−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 3.59 (1H, dd), 3.51 (1H, m), 3.33 (1H, m), 3.19 (2H, d), 3.02 (1H, dd), 2.49 (1H, m), 2.07 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.46 (9H, s).
中間体119:tert−ブチル(1aRS,7bSR)−5−{2−[N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(3−ジメチル−アミノプロピル)カルバモイル]ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
LCMS (方法 D) r/t 3.16 (M+H) 680.
中間体120:N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(3−ジメチルアミノプロピル)アミン
中間体121:2−クロロスルホニルベンゾイルクロリド
中間体122:tert−ブチル(1aRS,7bSR)−5−アミノ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.04 (1H, d), 6.25 (1H, d), 4.57 (2H, br s), 4.32 (1H, d), 3.87 (1H, d), 1.86 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.60 (9H, s), 0.95 (2H, m).
中間体123:tert−ブチル(1aRS,7bSR)−5−(トリフルオロアセチルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 10.47 (1H, br s), 7.89 (1H, d), 7.34 (1H, d), 4.39 (1H, d), 3.88 (1H, d), 2.02 (1H, m), 1.77 (1H, m), 1.60 (9H, s), 1.09 (2H, m).
中間体124:(1aRS,7bSR)−5−(トリフルオロアセチルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.92 (1H, d), 7.28 (1H, d), 4.54 (1H, d), 3.94 (1H, d), 2.27 (1H, m), 2.02 (1H, m), 1.21 (1H, m), 0.95 (1H, m).
中間体125:(1aRS,7bSR)−5−アミノ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸
LCMS (方法 D) r/t 2.13 (M+H) 206.
中間体126:メチル(1aRS,7bSR)−5−(2−{[N−((S)−1−エチルピロリジン−3−イル)−N−メチル−カルバモイル]−メチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
LCMS (方法E) r/t 2.65 (M+H) 546.
中間体127:N−((S)−1−エチルピロリジン−3−イル)−N−メチルアミン ジヒドロクロリド
中間体128:ベンジルN−((S)−1−エチルピロリジン−3−イル)−N−メチルカルバメート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.35 (5H, m), 5.13 (2H, s), 4.84 (1H, br, s), 2.91 (3H, s), 2.30−2.82 (6H, m), 2.12 (1H, br, m), 1.79 (1H, m), 1.10 (3H, t).
中間体129:ベンジルN−メチル−(S)−ピロリジン−3−イルカルバメート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.35 (5H, m), 5.14 (2H, s), 4.68 (1H, br, m), 3.08 (2H, m), 2.88 (3H, s), 2.76−2.95 (3H, m), 2.01 (1H, m), 1.75 (1H, m).
中間体130:tert−ブチル(S)−3−(N−ベンジルオキシカルボニル−N−メチルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.36 (5H, m), 5.15 (2H, s), 4.79 (1H, br, s), 3.54 (2H, br, m), 3.11−3.38 (2H, br, m), 2.86 (3H, s), 1.98 (2H, m), 1.46 (9H, s).
中間体131:メチル(1aRS,7bSR)−5−(2−{[N−((R)−1−エチルピロリジン−3−イル)−N−メチル−カルバモイル]メチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボキシレート
LCMS (方法 E) r/t 2.63 (M+H) 546
中間体132:N−((R)−1−エチルピロリジン−3−イル)−N−メチルアミンジヒドロクロリド
中間体133:ベンジルN−((R)−1−エチルピロリジン−3−イル)−N−メチルカルバメート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.35 (5H, m), 5.13 (2H, s), 4.84 (1H, br, s), 2.91 (3H, s), 2.30−2.87 (6H, m), 2.12 (1H, br, m), 1.80 (1H, m), 1.10 (3H, t).
中間体134:ベンジルN−メチル−(R)−ピロリジン−3−イルカルバメート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.35 (5H, m), 5.14 (2H, s), 4.79 (1H, br, s), 3.08 (2H, m), 2.88 (3H, s), 2.76−2.95 (3H, m), 2.01 (1H, m), 1.75 (1H, m).
中間体135:tert−ブチル(R)−3−(N−ベンジルオキシカルボニル−N−メチルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.35 (5H, m), 5.15 (2H, s), 4.69 (1H, br, s), 3.54 (2H, br, m), 3.11−3.38 (2H, br, m), 2.86 (3H, s), 1.98 (2H, m), 1.46 (9H, s).
中間体136:2((S)−1−エチルピロリジン−2−イル)エチルアミン
1H NMR (D2O) δ: 3.59 (1H, m), 3.37 (2H, m), 3.01 (4H, m), 2.24 (2H, m), 1.98 (3H, m), 1.65 (1H, m), 1.21 (3H, t).
中間体137:((S)−1−アセチルピロリジン−2−イル)アセトニトリル
中間体138:((S)−ピロリジン−2−イル)アセトニトリルヒドロクロリド
LCMS (方法D) r/t 0.50 (M+H) 111.
中間体139:tert−ブチル(S)−2−シアノメチルピロリジン−1−カルボキシレート
中間体140:tert−ブチル(S)−2−(4−メチルベンゼンスルホニルオキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
中間体141:2−((R)−1−エチルピロリジン−2−イル)エチルアミン
中間体142:((R)−1−アセチルピロリジン−2−イル)アセトニトリル
中間体143:((R)−ピロリジン−2−イル)アセトニトリルヒドロクロリド
中間体144:tert−ブチル(R)−2−シアノメチルピロリジン−1−カルボキシレート
中間体145:tert−ブチル(R)−2−(4−メチルベンゼンスルホニルオキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
中間体146:メチル(1aRS,7bSR)−5−(2−{[((R)−1−エチルピロリジン−2−イル)カルボニルアミノ]−メチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
LCMS (方法 B) r/t 2.37 (M+H) 532
中間体147:(R)−1−エチルピロリジン−2−カルボン酸
1H NMR (CDCl3) δ: 3.99 (1H, m), 3.76 (1H, dd), 3.37−3.23 (1H, m), 3.21−3.08 (1H, m), 2.84 (1H, dt), 2.45−2.21 (2H, m), 2.07−1.94 (2H, m), 1.39 (3H, t).
中間体148:ベンジル(R)−1−エチルピロリジン−2−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.34 (5H, m), 5.17 (2H, s), 3.19 (2H, m), 2.75 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2.33 (1H, m), 2.12 (1H, m), 1.93 (2H, m), 1.81 (1H, m), 1.09 (3H, t).
中間体149:(1−エチルアゼチジン−3−イル)メチルアミン
中間体150:3−[ビス−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−1−エチルアゼチジン
中間体151:3−[ビス−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]アゼチジン
中間体152:3−[ビス−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−1−(ジフェニルメチル)−アゼチジン
中間体153:メチル(1aRS,7bSR)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.06 (1H, dd), 7.52 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.30 (1H, m), 7.14 (1H, d), 7.01 (1H, m), 6.86 (1H, d), 6.02 (1H, m), 4.33 (1H, d), 3.84 (3H, s), 3.77 (1H, d), 3.12 (2H, br s), 2.51 (4H, br s), 1.87 (1H, m), 1.70 (1H, m), 1.05−0.85 (8H, m).
中間体154:メチル(1aRS,7bSR)−5−(2−ブロモベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 9.85 (1H, s), 7.89 (1H, dd), 7.85 (1H, dd), 7.57−7.49 (2H, m), 7.26 (1H, d), 6.64 (1H, d), 4.27 (1H, d), 3.72 (1H, d), 3.66 (3H, s), 2.05−1.95 (1H, m), 1.86−1.76 (1H, m), 1.08−0.98 (1H, m), 0.84−0.76 (1H, m).
中間体155:メチル(1aRS,7bSR)−5−(2−{N−[((R)−1−エチルピロリジン−2−イル)カルボニル]−N−メチルアミノメチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボキシレート
LCMS (方法 F) r/t 2.33 (M+H) 546.
中間体156:メチル(1aRS,7bSR)−5−(4−フルオロ−2−メチルアミノメチルベンゼンスルホニル−アミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
LCMS (方法 B) r/t 2.14 (M+H) 421.
中間体157:メチル(1aRS,7bSR)−5−(4−フルオロ−2−[N−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−アミノメチル]ベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
LCMS (方法 F) r/t 3.77 (M+H) 517.
中間体158:4−フルオロ−2−[N−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロアセチル)アミノメチル]ベンゼンスルホニルクロリド
1H NMR (CDCl3) δ: 8.20 (1H, m), 7.24 (1H, m), 7.01 (1H, d), 5.21 (2H, s), 3.24 (2H, s), 3.13 (1H, s).
中間体159:3−フルオロ−N−メチル−N−(トリフルオロアセチル)ベンジルアミン
1H NMR (CDCl3) δ: 7.34 (1H, m), 7.10−6.90 (3H, m), 4.63 (2H, s), 3.07 (2H, q), 2.94 (1H, s).
中間体160:メチル(1aRS,7bSR)−5−(2−[N−((S)−1−エチルピロリジン−2−イル)カルボニル−N−メチルアミノメチル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボキシレート
LCMS (方法B) r/t 2.47 (M+H) 546.
中間体161:メチル(1aRS,7bSR)−5−[2−(4−ジメチルアミノブチルアミノ)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.51 (1H, dd), 7.26 (1H, d), 7.12 (1H, d), 6.29 (2H, m), 6.00 (1H, br, s), 4.31 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.50 (3H, s), 3.01 (2H, m), 2.25 (6H, s), 2.11 (2H, t), 1.94 (1H, m), 1.73 (1H, m), 1.58 (4H, m), 1.03 (2H, m).
中間体162:メチル(1aRS,7bSR)−5−(2,4−ジフルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.90 (1H, br, s), 7.82 (1H, m), 7.22 (1H, d), 7.13 (1H, d), 6.88 (2H, m), 4.32 (1H, d), 3.89 (3H, s), 3.79 (1H, d), 1.90 (1H, m), 1.71 (1H, m), 1.01 (2H, m).
中間体163:((R)−1−エチルピロリジン−3−イルメチル)アミン
LCMS (方法 D) r/t 0.396 (M+H) 129.
中間体164:((R)−1−アセチルピロリジン−3−イルメチル)アミン
LCMS (方法 D) r/t 0.49 (M+H) 143.
中間体165:ベンジルN−((S)−1−アセチルピロリジン−3−イルメチル)−N−ベンジルカルバメート
LCMS (方法D) r/t 1.65 (M+H) 367.
中間体166:ベンジルN−((S)−ピロリジン−3−イルメチル)−N−ベンジルカルバメート
中間体167:tert−ブチル(S)−3−[N−ベンジル−N−(ベンジルオキシカルボニル)アミノメチル]−ピロリジン−1−カルボキシレート
中間体168:tert−ブチル(R)−3−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノメチルピロリジン−1−カルボキシレート
中間体169:((S)−1−エチルピロリジン−3−イル)メチルアミン
中間体170:ベンジルN−((S)−1−エチルピロリジン−3−イルメチル)カルバメート
中間体171:ベンジルN−((R)−ピロリジン−3−イルメチル)カルバメートトリフルオロ酢酸塩
中間体172:tert−ブチル(S)−3−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミノメチルピロリジン−1−カルボキシレート
中間体173:メチル(1aRS,7bSR)−5−[2−(4−エチル−2−オキソピペラジン−1−イルメチル)−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (DMSO−d6) δ: 9.95 (1H, br, s), 7.81 (1H, dd), 7.26 (2H, m), 6.89 (1H, dd), 6.59 (1H, d), 4.75 (2H, s), 4.29 (1H, d), 3.71 (1H, d), 3.62 (3H, s), 3.15 (4H, m), 2.70 (2H, t), 2.45 (2H, q), 2.02 (1H, m), 1.72 (1H, m), 1.06 (1H, m), 1.02 (3H, t), 0.80 (1H, q).
中間体174:2−(4−エチル−2−オキソピペラジン−1−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド
LCMS (方法 E) r/t 1.99 (M−H) 335, 337
中間体175:4−エチル−1−(3−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−2−オン
1H NMR (CDCl3) δ: 7.26 (1H, m), 6.91− 7.10 (3H, m), 4.61 (2H, s), 3.27 (2H, t), 3.23 (2H, s), 2.65 (2H, t), 2.48 (2H, q), 1.09 (3H, t).
中間体176:4−エチルピペラジン−2−オン
1H NMR (CDCl3) δ: 6.81 (1H, br, s), 3.37 (2H, m), 3.14 (2H, s), 2.66 (2H, t), 2.50 (2H, q), 1.11 (3H, t).
中間体177:メチル(1aRS,7bSR)−5−[2−(1−エチルピペリジン−4−イルメチル)−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
LCMS (方法 F) r/t 2.34 (M+H) 503
中間体178:2−(1−エチルピペリジン−4−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド
1H NMR (CDCl3) δ: 8.17 (1H, dd), 7.17 (1H, m), 7.08 (1H, dd), 3.59 (2H, d), 3.13−2.99 (4H, m), 2.57 (2H, m), 2.24 (2H, m), 1.95−1.77 (3H, m), 1.47 (3H, t).
中間体179:1−エチル−4−(3−フルオロベンジル)ピペリジン
1H NMR (CDCl3) δ: 7.24−7.16 (1H, m), 6.94−6.79 (3H, m), 2.91 (2H, dt), 2.52 (2H, d), 2.36 (2H, q), 1.82 (2H, td), 1.68−1.57 (2H, m), 1.56−1.44 (1H, m), 1.30 (2H, m), 1.06 (3H, t).
中間体180:4−(3−フルオロベンジル)ピペリジン
1H NMR (CDCl3) δ: 7.24−7.16 (1H, m), 6.95−6.77 (3H, m), 3.04 (2H, dt), 2.56 (2H, dd), 2.51 (2H, d), 1.71−1.54 (3H, m), 1.42 (1H, s), 1.14 (2H, m)
中間体181:ベンジル4−(3−フルオロベンジリデン)ピペリジン−1−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.39−7.22 (6H, m), 6.98−6.83 (3H, m), 6.33 (1H, s), 5.15 (2H, s), 3.54 (4H, dt), 2.41 (4H, dt).
中間体182:ジエチル(3−フルオロベンジル)ホスホネート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.31−7.22 (1H, m), 7.11−6.89 (3H, m), 4.09−3.97 (4H, m), 3.13 (2H, d), 1.25 (6H, t).
中間体183:メチル(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−(1−エチルアゼチジン−3−イル)エチル]−4−フルオロベンゼン−スルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
LCMS (方法 E) r/t 2.75 (M+H) 489.
中間体184:tert−ブチル(1aRS,7bSR)−3−{2−[5−フルオロ−2−(4−メトキシカルボニル−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ[c]クロメン−5−イルスルファモイル)フェニル]エチル}アゼチジン−1−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 9.01 (1H, br, s), 7.90 (1H, dd), 7.21 (1H, d), 7.02 (1H, d), 6.94 (2H, m), 4.32 (1H, d), 4.00 (2H, t), 3.79 (1H, d), 3.77 (3H, s), 3.56 (2H, dd), 2.79 (2H, dd), 2.56 (1H, m), 1.89 (3H, m), 1.72 (1H, m), 1.45 (9H, s), 0.99 (2H, m).
中間体185:tert−ブチル(1aRS,7bSR)−3−{(E/Z)−2−[5−フルオロ−2−(4−メトキシカルボニル−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ[c]クロメン−5−イルスルファモイル)フェニル]ビニル}アゼチジン−1−カルボキシレート
LCMS (方法 E) r/t 4.47 (M−H) 557
中間体186:tert−ブチル3−((E/Z)−2−トリメチルスタンナニルビニル)アゼチジン−1−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 5.79−6.5 (2H, m), 3.95 (2H, m), 3.62 (2H, m), 2.88−3.12 (1H, m), 1.32 (9H, s), 0.0 (9H, s).
中間体187:tert−ブチル3−((E/Z)−2−ヨードビニル)アゼチジン−1−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 6.71 (0.8H, dd), 6.55 (0.2H, t), 6.33 (0.2H, d), 6.18 (0.8H, d), 4.20 (0.4H, t), 4.08 (1.6H, t), 3.76 (2H, m), 3.45 (0.2H, m), 3.19 (0.8H, m), 1.44 (9H, s).
中間体188:メチル(1aRS,7bSR)−5−(2−{[((S)−1−エチルピロリジン−3−カルボニル)アミノ]−メチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.81 (1H, dd), 7.46−7.38 (1H, m), 7.30−7.20 (3H, m), 7.06−6.93 (2H, m), 4.58 (2H, d), 4.32 (1H, dd), 3.79 (1H, dd), 3.76 (3H, s), 2.93−2.78 (3H, m), 2.70−2.49 (4H, m), 2.24−2.08 (1H, m), 2.00−1.87 (2H, m), 1.78−1.68 (1H, m), 1.15 (3H, t), 1.06−0.98 (2H, m)
中間体189:(S)−1−エチル−ピロリジン−3−カルボン酸
1H NMR (CDCl3) δ: 12.46−10.55 (1H, br s), 3.84−3.57 (1H, br s), 3.49−3.26 (1H, br s), 3.26−2.93 (5H, m), 2.50−2.33 (1H, m), 2.28−2.11 (1H, m), 1.35 (3H, t).
中間体190:ベンジル(S)−1−エチルピロリジン−3−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.38−7.30 (5H, m), 5.13 (2H, s), 3.09 (1H, m), 2.93 (1H, t), 2.76−2.66 (1H, m), 2.63 (1H, dd), 2.56−2.41 (3H, m), 2.16−2.05 (2H, m), 1.10 (3H, t).
中間体191:ベンジル(S)−ピロリジン−3−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (CDCl3) δ: 7.41−7.29 (5H, m), 5.16 (2H, dd), 3.64−3.45 (2H, m), 3.44−3.23 (3H, m), 2.42−2.20 (2H, m).
中間体192:ベンジル(S)−1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−3−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.39−7.29 (5H, m), 5.14 (2H, s), 3.70−3.41 (3H, m), 3.41−3.27 (1H, m), 3.08 (1H, m), 2.13 (2H, q), 1.45 (9H, s).
中間体193:(R)−1−エチルピロリジン−3−イルアミン
中間体194:(S)−1−エチルピロリジン−3−イルアミン
中間体195:メチル(1aRS,7bSR)−5−(2−{[((R)−1−エチルピロリジン−3−カルボニル)アミノ]−メチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.81 (1H, dd), 7.43−7.34 (1H, m), 7.30−7.20 (3H, m), 7.05−6.93 (2H, m), 4.59 (2H, d), 4.32 (1H, dd), 3.79 (1H, dd), 3.76 (3H, s), 2.99−2.84 (3H, m), 2.81−2.73 (1H, m), 2.73−2.60 (3H, m), 2.27−2.12 (1H, m), 2.01−1.88 (2H, m), 1.78−1.67 (1H, m), 1.17 (3H, s), 1.08−0.98 (2H, m).
中間体196:(R)−1−エチルピロリジン−3−カルボン酸
1H NMR (CDCl3) δ: 11.05−9.55 (1H, br s), 3.71 (1H, br s), 3.37 (1H, br s), 3.27−2.94 (5H, m), 2.49−2.32 (1H, m), 2.29−2.13 (1H, m), 1.35 (3H, t).
中間体197:ベンジル(R)−1−エチルピロリジン−3−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.38−7.30 (5H, m), 5.13 (2H, s), 3.09 (1H, m), 2.93 (1H, t), 2.76−2.66 (1H, m), 2.63 (1H, dd), 2.52−2.42 (3H, m), 2.16−2.06 (2H, m), 1.11 (3H, t).
中間体198:ベンジル(R)−ピロリジン−3−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (CDCl3) δ: 7.41−7.29 (5H, m), 5.16 (2H, dd), 3.64−3.45 (2H, m), 3.42−3.23 (3H, m), 2.41−2.20 (2H, m).
中間体199:ベンジル(R)−1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−3−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.42−7.29 (5H, m), 5.15 (2H, s), 3.72−3.42 (3H, m), 3.42−3.26 (1H, m), 3.08 (1H, m), 2.13 (2H, q), 1.45 (9H, s).
中間体200:メチル(1aRS,7bSR)−5−{N−[2−((Z)−3−ジエチルアミノ−2−メチルプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニル]−N−(メトキシカルボニル)アミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボキシレート
LCMS (方法 E) r/t 2.79 (M+H) 561.
中間体201:メチル(1aRS,7bSR)−5−{N−[4−フルオロ−2−((Z)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロプ−1−エニル)ベンゼンスルホニル]−N−(メトキシカルボニル)アミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.18 (1H, dd), 7.35 (1H, d), 7.11 (1H, dt), 6.94 (1H, d), 6.89 (1H, d), 6.74 (1H, s), 4.39 (1H, d), 3.82−4.17 (3H, m), 3.76 (1.5H, s), 3.72 (1.5H, s), 3.64 (3H, s), 1.98 (4H, m), 1.82 (1H, q), 1.14 (2H, m).
中間体202:メチル(1aRS,7bSR)−5−(N−{2−[(Z)−3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−メチルプロプ−1−エニル]−4−フルオロベンゼンスルホニル]−N−(メトキシカルボニル)アミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボキシレート
LCMS (方法 E) r/t 5.22 (M+Na) 642.
中間体203:2−((R)−1−エチルピロリジン−3−イル)エチルアミン
中間体204:2−((S)−1−エチルピロリジン−3−イル)アセトニトリル
中間体205:2−((S)−ピロリジン−3−イル)アセトニトリルヒドロクロリド
中間体206:tert−ブチル(S)−3−シアノメチルピロリジン−1−カルボキシレート
中間体207:tert−ブチル((R)−3−(4−メチルベンゼンスルホニルオキシメチル)−ピロリジン−1−カルボキシレート
中間体208:2−((S)−1−エチルピロリジン−3−イル)エチルアミン
中間体209:2−((R)−1−エチルピロリジン−3−イル)アセトニトリル
中間体210:2−((R)−ピロリジン−3−イル)アセトニトリルヒドロクロリド
中間体211:tert−ブチル(R)−3−シアノメチルピロリジン−1−カルボキシレート
中間体212:tert−ブチル((S)−3−(4−メチルベンゼンスルホニルオキシメチル)−ピロリジン−1−カルボキシレート
中間体213:メチル(1aR,7bS)−5−[2−((S)−1−エチルピロリジン−3−イルオキシメチル)−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.76 (1H, dd), 7.32 (1H, dd), 7.16 (1H, d), 6.94 (1H, dt), 6.87 (1H, d), 4.86 (1H, d), 4.68 (1H, d), 4.32 (1H, d), 4.19 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.73 (3H, s), 3.13 (1H, d), 2.92 (1H, q), 2.35−2.75 (4H, m), 2.10 (2H, m), 1.92 (1H, m), 1.72 (1H, m), 1.14 (3H, t), 1.03 (2H, m).
中間体214:tert−ブチル(S)−3−[(1aR,7bS)−5−フルオロ−2−(4−メトキシカルボニル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−5−イルスルファモイル)ベンジルオキシ]ピロリジン−1−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.86 (1H, br, s), 7.76 (1H, dd), 7.41 (1H, dd), 7.25 (1H, d), 7.07 (1H, d), 6.95 (1H, dt), 4.69−4.91 (2H, br, q), 4.32 (1H, d), 4.19 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.71 (3H, s), 3.49 (4H, br, m), 1.89−2.18 (3H, m), 1.73 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.00 (2H, m).
中間体215:tert−ブチル(S)−3−(2−クロロスルホニル−5−フルオロベンジルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.09 (1H, dd), 7.58 (1H, dd), 7.18 (1H, dt), 4.98 (2H, q), 4.28 (1H, m), 3.40−3.61 (4H, m), 1.92−2.20 (2H, m), 1.47 (9H, s).
中間体216: tert−ブチル(S)−3−(2−ブロモ−5−フルオロベンジルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.46 (1H, dd), 7.22 (1H, dd), 6.88 (1H, dt), 4.52 (2H, s), 4.19 (1H, m), 3.40−3.65 (4H, br, m), 1.91−2.18 (2H, m), 1.49 (9H, s).
中間体217:メチル(1aR,7bS)−5−[2−((R)−1−エチルピロリジン−3−イルオキシメチル)−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.76 (1H, dd), 7.32 (1H, dd), 7.17 (1H, d), 6.95 (1H, dt), 6.88 (1H, d), 4.85 (1H, d), 4.68 (1H, d), 4.32 (1H, d), 4.18 (1H, m), 3.81 (1H, d), 3.72 (3H, s), 3.11 (1H, d), 2.92 (1H, q), 2.25−2.75 (4H, m), 2.09 (2H, m), 1.91 (1H, m), 1.72 (1H, m), 1.14 (3H, t), 1.03 (2H, m).
中間体218:tert−ブチル(R)−3−[(1aR,7bS)−5−フルオロ−2−(4−メトキシカルボニル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−5−イルスルファモイル)ベンジルオキシ]ピロリジン−1−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.86 (1H, br, s), 7.76 (1H, dd), 7.41 (1H, dd), 7.25 (1H, d), 7.07 (1H, d), 6.95 (1H, dt), 4.78 (2H, br, s), 4.32 (1H, d), 4.19 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.71 (3H, s), 3.49 (4H, br, m), 1.89−2.18 (3H, m), 1.73 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.00 (2H, m).
中間体219:tert−ブチル(R)−3−(2−クロロスルホニル−5−フルオロベンジルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 8.10 (1H, dd), 7.58 (1H, dd), 7.17 (1H, dt), 4.99 (2H, q), 4.28 (1H, m), 3.40−3.61 (4H, m), 1.92−2.20 (2H, m), 1.48 (9H, s).
中間体220:tert−ブチル(R)−3−(2−ブロモ−5−フルオロベンジルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.46 (1H, dd), 7.22 (1H, dd), 6.88 (1H, dt), 4.52 (2H, s), 4.19 (1H, m), 3.40−3.65 (4H, br, m), 1.91−2.18 (2H, m), 1.49 (9H, s).
中間体221:メチル(1aR,7bS)−5−[2−(1−エチルピペリジン−3−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.95−7.88 (1H, m), 7.21−7.15 (1H, m), 7.03−6.86 (3H, m), 4.31 (1H, d), 3.81−3.73 (4H, m), 2.89−2.63 (4H, m), 2.39−2.28 (2H, m), 2.09−2.08−1.95 (1H, m), 1.94−1.44 (8H, m), 1.06−0.94 (6H, m).
中間体222:2−(1−エチルピペリジン−3−イルメチル)−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド
1H NMR (CDCl3) δ: 8.17−8.11 (1H, m), 7.43−7.37 (1H, m), 7.19−7.12 (1H, m), 3.62−3.52 (1H, m), 3.42−3.32 (1H, m), 3.16 (2H, d), 3.11−2.92 (3H, m), 2.64−2.29 (3H, m), 1.91 (2H, d), 1.43 (3H, t), 1.39−1.23 (1H, m).
中間体223:1−エチル−3−(3−フルオロベンジル)−ピペリジン
1H NMR (CDCl3) δ: 7.25−7.17 (1H, m), 6.95−6.80 (3H, m), 2.92−2.73 (2H, m), 2.58−2.42 (2H, m), 2.42−2.26 (2H, m), 1.96−1.76 (2H, m), 1.74−1.48 (4H, m), 1.04 (3H, t), 1.00−0.84 (1H, m).
中間体224:1−[3−(3−フルオロベンジル)ピペリジン−1−イル]エタノン
1H NMR (CDCl3) δ: 7.31−7.17 (1H, m), 6.97−6.80 (3H, m), 4.52−4.43 (0.5H, m), 4.41−4.31 (0.5H, m), 3.76−3.65 (0.5H, m), 3.65−3.55 (0.5H, m), 3.07−2.95 (0.5H, m), 2.82−2.62 (1.5H, m), 2.60−2.49 (1H, m), 2.45−2.33 (1H, m), 2.08 (1.5H, s), 1.95 (1.5H, s), 1.83−1.63 (3H, m), 1.50−1.32 (1H, m), 1.29−1.09 (1H, m).
中間体225:1−{3−[1−(3−フルオロフェニル)メチリデン]ピペリジン−1−イル}エタノン
1H NMR (CDCl3) δ: 7.37−7.21 (1H, m), 7.04−6.82 (3H, m), 6.48−6.26 (1H, 4s), 4.39−4.00 (2H, m), 3.72−3.48 (2H, m), 2.61−2.41 (2H, m), 2.18−2.02 (3H, 4s), 1.83−1.61 (2H, m).
中間体226:3−[1−(3−フルオロフェニル)メチリデン]ピペリジンヒドロクロリド
1H NMR (CDCl3) 3:2 ratio of E and Z isomers δ: 9.34 (2H, br s), 7.48−7.37 (1H, m), 7.22−7.00 (3H, m), 6.59 (1H, s), 3.78−3.68 (2H, m), 3.13 (2H, m), 2.52 (1.2H, m), 2.43 (0.8H, m), 1.84 (1.2H, m), 1.76 (0.8H, m).
中間体227:tert−ブチル3−[1−(3−フルオロフェニル)メチリデン]ピペリジン−1−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) 3:2 ratio of E and Z isomers δ: 7.33−7.21 (1H, m), 7.05−6.85 (3H, m), 6.37 (0.6H, s), 6.28 (0.4H, s), 4.16 (0.8H, s), 4.00 (1.2H, s), 3.50 (2H, t), 2.50 (1.2H, m), 2.39 (0.8H, m), 1.72 (0.8H, m), 1.62 (1.2H, m), 1.48 (5.4H, s), 1.34 (3.6H, br s).
中間体228:(3−フルオロベンジル)トリフェニルホスホニウムブロミド
1H NMR (DMSO−d6) δ: 7.96−7.87 (3H, m), 7.81−7.64 (12H, m), 7.35−7.26 (1H, m), 7.20−7.11 (1H, m), 6.88−6.82 (1H, m), 6.78−6.70 (1H, m), 5.21 (2H, d).
中間体229:メチル(1aR,7bS)−5−{2−[2−((R)−1−エチルピロリジン−2−イル)エチル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボキシレート
LCMS (方法A) r/t 2.30 (M+H) 503.
中間体230:2−[2−((R)−1−エチルピロリジン−2−イル)エチル]−4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド
1H NMR (CDCl3) δ: 8.11 (1H, dd), 7.42 (1H, dd), 7.14 (1H, t), 3.93 (1H, m), 3.46−3.21 (2H, m), 3.13 (1H, m), 2.91 (2H, m), 2.43 (2H, m), 2.32 (2H, m), 2.11 (3H, m), 1.50 (3H, t).
中間体231:(R)−1−エチル−2−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]ピロリジン
1H NMR (CDCl3) δ: 7.22 (1H, m), 6.96 (1H, d), 6.87 (2H, m), 3.18 (1H, dd), 2.87 (1H, m), 2.69 (1H, m), 2.55 (1H, m), 2.20 (1H, dq), 2.12−1.91 (4H, m), 1.75 (2H, m), 1.54 (2H, m), 1.10 (3H, t). HNMR 205205
中間体232:1−{(R)−2−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]ピロリジン−1−イル}エタノン
1H NMR (d6−DMSO, 80oC-) δ: 7.28 (1H, q), 7.02 (2H, t), 6.92 (1H, t), 3.93 (1H, br s), 3.41 (2H, m), 2.60 (2H, m), 2.05−1.54 (6H, m), 1.90 (3H, t).
中間体233:(R)−2−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]ピロリジン
1H NMR (CDCl3) δ: 7.23 (1H, q), 6.97 (1H, d), 6.88 (2H, m), 2.99 (2H, m), 2.85 (1H,m), 2.69 (2H, m), 1.91 (1H, m), 1.75 (3H, m), 1.61 (1H, br s), 1.28 (1H, m).
中間体234:tert−ブチル(R)−2−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]ピロリジン−1−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.21 (1H, br m), 6.99−6.81 (3H, br m), 3.80 (1H, br d), 3.37 (2H, br d), 2.61 (2H, br m), 1.97 (2H, br m), 1.83 (2H, m), 1.65 (2H, br m), 1.45 (9H, s).
中間体235:tert−ブチル(S)−2−(3−フルオロフェニルエチニル)ピロリジン−1−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.25 (1H, m), 7.16 (1H, br d), 7.08 (1H, br d), 6.99 (1H, br t), 4.69 (1H, br d), 3.51 (1H, br s), 3.37 (1H, br s), 2.11 (3H, br m), 1.94 (1H, br s), 1.49 (9H, s).
中間体236:tert−ブチル(S)−2−トリブチルスタンナニルエチニルピロリジン−1−カルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ: 4.41 (1H, br s), 3.45 (1H, br m), 3.28 (1H, br s), 2.03 (3H, br m), 1.86 (1H, br s), 1.54 (6H, m), 1.48 (9H, s), 1.33 (6H, q), 0.95 (6H, t), 0.90 (9H, t).
生物学的実施例:
等価物
Claims (44)
- 次式:
式Iまたは
式II
(式中、B1は、3〜6員飽和または部分不飽和複素環式または炭素環式環であり;
B2は、3〜6員飽和複素環式または炭素環式環であり;
ここで、環B1またはB2は、任意に、利用可能な炭素原子のいずれかにおいて1つ以上のフッ素原子により置換され得る);
D1は、5〜7員複素環式、炭素環式、ヘテロ芳香族または芳香族環であり;
D2は、5〜7員複素環式または炭素環式環であって;
ここで、B1およびD1により共有される2つの原子がともに炭素であるよう、B1はD1と縮合され、そしてB2およびD2により共有される2つの原子がともに炭素であるよう、B2はD2と縮合され;そして式Iに関しては、B1およびD1環の両方に共通の結合が単結合または二重結合であり;
X1は、以下の:+−C(RD1RD2)−*、+−W1−*、+−C(RD1RD2)−C(RD5RD6)−*、+−C(RC1)=C(RC2)−*、+−W2−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(O)−*、+−C(RD1RD2)−W4−*、+−N=C(RC2)−*、+−C(RC1)=N−*、+−C(RD1RD2)−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(O)−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W3−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W3−C(O)−*、+−C(RD1RD2)−C(RD3RD4)−W4−*および+−C(RD1RD2)−C(O)−W4−*からなる群から選択され(ここで、+および*は、式Iで示されているようなX1の結合点を示す);
X2は、以下の:+−C(RD1RD2)−*、+−W1−*、+−C(RD1RD2)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(O)−*、+−C(RD1RD2)−W4−*、+−C(RD1RD2)−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(O)−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W3−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W3−C(O)−*、+−C(RD1RD2)−C(RD3RD4)−W4−*および+−C(RD1RD2)−C(O)−W4−*からなる群から選択され(ここで、+および*は、式IIで示されているようなX2の結合点を示す);
Yは、以下の:単結合、*−CH2−#、*−O−#、*−CH2−CH2−#、*−O−CH2−#、*−CH2−O−#、*−CH2−CH2−CH2−#、*−O−CH2−CH2−#および*−CH2−O−CH2−#からなる群から選択され(ここで、*および#は、式Iまたは式IIで示されているようなYの結合点を示す);
W1は、O、SまたはN(RN1)からなる群から選択され;
W2は、OまたはN(RN2)からなる群から選択され;
W3は、OまたはN(RN3)からなる群から選択され;
W4は、OまたはN(RN4)からなる群から選択され;
Aは、フェニル、S、NまたはOから各々選択される1、2または3つの異種原子を有する5〜6員へテロアリール、および、NまたはOから各々選択される1、2または3つの異種原子を有する4〜7員複素環からなる群から選択される環であり;
RB1およびRB2は、独立して、H、F、OH、CN、C1−2アルコキシまたはC1−3アルキルからなる群から選択され(ここで、C1−3アルキルおよびC1−2アルコキシは、OH、C1−2アルコキシ、CNまたは1つ以上のフッ素原子から選択される基により任意に置換される);
RA1は、各々の出現に関して独立して、以下の:水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−3アルコキシ(ここで、C1−4アルキルまたはC1−3アルコキシは、任意に、1つ以上のフッ素により置換され得る)からなる群から選択され;
nは、0、1または2であり;
RA2は、以下の:水素、RiRjN−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリル−(NRa)−からなる群から選択され(ここで、前記ヘテロシクリルは、任意に、Rgから選択される1つ以上の置換基により置換され得るし;前記ヘテロシクリルが−NH部分を含有する場合、その窒素は、1つ以上の基Rhにより任意に置換され得る);あるいは
RA2は、以下の:C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6アルケニルオキシ、C3−6アルキニルオキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(ここで、wは0、1または2である)、C1−6アルキル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−SO2−、C1−6アルキル−SO2−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−C1−6アルキル−、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−からなる群から選択され(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6アルケニルオキシ、C3−6アルキニルオキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−SO2−、C1−6アルキル−SO2−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−C1−6アルキル−、C1−6アルコキシ−C1−6アルキルは、RP、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(NRa)−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−N(Ra)−により任意に置換され得るし;そしてこの場合、前記へテロアリールまたはフェニルは、Rfから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得るし;そして前記ヘテロシクリルは、Rgから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得るし;ここで、前記ヘテロシクリルが−NH部分を含有する場合、その窒素は1つ以上の基Rhにより任意に置換され得る);
RD1およびRD2は、各々独立して、以下の:水素、フッ素、ヒドロキシル、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択され(ここで、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノまたはヒドロキシルから選択される基により任意に置換され得る);
RD3およびRD4は、各々独立して、以下の:水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシからなる群から選択され(ここで、C1−3アルキルおよびC1−3アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RD5およびRD6は、各々独立して、以下の:水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択され(ここで、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、シアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)からなる群から選択される単数または複数の置換基により任意に置換され得る);
RC1は、以下の:水素、ハロゲン、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択され(ここで、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子により任意に置換され得る);
RC2は、以下の:水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択され(ここで、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RN1は、水素またはC1−2アルキルからなる群から選択され;
RN2は、水素または1−2アルキルからなる群から選択され;
RN3は、水素、C1−3アルキルまたは1−2アルキルカルボニルからなる群から選択され(ここで、C1−3アルキルおよびC1−2アルキルカルボニルは、1つ以上のフッ素原子、シアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)からなる群から選択される単数または複数の置換基により任意に置換され得る);
RN4は、水素、C1−3アルキルまたは1−2アルキルカルボニルからなる群から選択され(ここで、C1−3アルキルおよびC1−2アルキルカルボニルは、1つ以上のフッ素原子、シアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)からなる群から選択される単数または複数の置換基により任意に置換され得る);
RaおよびRbは、各々の出現に関して独立して、以下の:水素およびC1−3アルキルからなる群から選択され(ここで、C1−3アルキルは、以下の:フッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);あるいは
RaおよびRbは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、SまたはNから選択される追加の異種原子を有し得る4〜6員複素環式環を形成し得る(ここで、4〜6員複素環式環は、フッ素、シアノ、オキソまたはヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
Rfは、各々の出現に関して独立して、以下の:RP、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(ここで、wは0、1または2である)、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−およびC1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−からなる群から選択され(ここで、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−はRPから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
Rgは、各々の出現に関して独立して、以下の:RP、水素、オキソ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(ここで、wは0、1または2である)、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−およびC1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−からなる群から選択され(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−は、RPから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
Rhは、各々の出現に関して独立して、以下の:水素、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルコキシカルボニル−、RiRjN−カルボニル−およびRiRjN−SO2−からなる群から選択され(ここで、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、およびC1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルキルカルボニル−は、RPから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
RiおよびRjは、各々の出現に関して独立して、以下の:水素、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択され(ここで、C1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、RaRbN−、RaRbN−カルボニル−およびC1−3アルコキシから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得るし、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルは、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシル−C1−6−アルキル、RaRbN−C1−6アルキル−およびC1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル基から選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る;および前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルカルボニルが−NH部分を含有する場合、その窒素は、1つ以上の基:C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−およびC1−6アルキルカルボニル−により任意に置換され得る);あるいは
RiおよびRjは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、SまたはNから選択される付加的異種原子を有し得る4〜7員複素環式環を形成し得るが;この場合、4〜7員複素環式環は、任意に、以下の:フッ素、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、RaRbN−、RaRbN−SO2−およびRaRbN−カルボニル−からなる群から選択される1つ以上の置換基により炭素上で置換され(ここで、前記C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシは、フッ素、ヒドロキシルまたはシアノにより任意に置換され得る);そして4〜7員複素環式環は、以下の:C1−6アルキルおよびRaRbN−カルボニル−からなる群から選択される1つ以上の置換基により窒素上で任意に置換される(ここで、前記C1−6アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノからなる群から選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
RPは、各々の出現に関して独立して、以下の:ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルコキシ、RiRjN−、RiRjN−カルボニル−、RiRjN−SO2−およびRiRjN−カルボニル−N(Ra)−からなる群から選択される)
により表される三環式化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグ。 - X1が、以下の:+−O−*、+−N(RN1)−*、+−C(RD1RD2)−C(RD5RD6)−*、+−C(RC1)=C(RC2)−*、+−O−C(RD5RD6)−*、+−N(RN2)−C(RD5RD6)−*、+−O−C(O)−*、+−N(RN2)−C(O)−*、+−N=C(RC2)−*および+−O−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*;
からなる群から選択される(ここで、+および*は、式Iで示されているようなX1の結合点を示す)請求項1記載の三環式化合物。 - X1が、以下の:+−NH−*、+−O−CH2−*、+−NH−CH2−*、+−N=CH*および+−CH=CH−*からなる群から選択される;
ここで、+および*は、式Iで示されているようなX1の結合点を示す)請求項1〜2のいずれか一項に記載の三環式化合物。 - X2が、+−O−*、+−N(RN1)−*、+−C(RD1RD2)−C(RD5RD6)−*、+−O−C(RD5RD6)−*、+−N(RN2)−C(RD5RD6)−*、+−O−C(O)−*、+−N(RN2)−C(O)−*および+−O−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*からなる群から選択される(ここで、+および*は、式IIで示されているようなX2の結合点を示す)請求項1記載の三環式化合物。
- X2が、+−O−CH2−*および+−NH−CH2−*からなる群から選択される(ここで、+および*は、式IIで示されているようなX2の結合点を示す)請求項1または4記載の三環式化合物。
- RD1、RD2、RC1、RN1およびRN2が、各々の出現に関して独立して、水素およびメチルからなる群から選択される請求項1〜5のいずれか一項に記載の三環式化合物。
- RD1、RD2、RC1、RN1およびRN2が水素である請求項1〜5のいずれか一項に記載の三環式化合物。
- RD3、RD4、RD5およびRD6が、各々の出現に関して独立して、水素、フッ素、シアノおよびアルキルからなる群から選択される請求項1〜7のいずれか一項に記載の三環式化合物。
- RD3、RD4、RD5およびRD6が水素である請求項1〜7のいずれか一項に記載の三環式化合物。
- RC2が、水素、ハロゲン、シアノおよびC1−2アルキルからなる群から選択される請求項1〜9のいずれか一項に記載の三環式化合物。
- RC2が水素である請求項1〜9のいずれか一項に記載の三環式化合物。
- RB1が、H、FまたはC1−2アルキルである請求項1〜11のいずれか一項に記載の三環式化合物。
- RB1がHまたはメチルである請求項1〜11のいずれか一項に記載の三環式化合物。
- RB2がHである請求項1〜13のいずれか一項に記載の三環式化合物。
- D1が、以下の:
(式中、式Iで示されるように、*、#および+はフェニル環およびB1環との結合点を示す)
からなる群から選択される請求項1〜14のいずれか一項に記載の三環式化合物。 - D1が、以下の:
(式中、式Iで示されるように、*、#および+はフェニル環およびB1環との結合点を示す)
からなる群から選択される請求項1〜15のいずれか一項に記載の三環式化合物。 - D2が、以下の:
(式中、式IIで示されるように、*、#および+はフェニル環およびB2環との結合点を示す)
からなる群から選択される請求項1〜14のいずれか一項に記載の三環式化合物。 - Yが、単結合、*−O−CH2−#および*−CH2−O−CH2−#からなる群から選択される請求項1〜17のいずれか一項に記載の三環式化合物。
- Yが単結合または*−O−CH2−#である請求項1〜18のいずれか一項に記載の三環式化合物。
- B1またはB2が、以下の:
(式中、式IおよびIIで示されるように、*および#はYとの結合点を示す)
からなる群から選択される請求項1〜19のいずれか一項に記載の三環式化合物。 - B1またはB2が、以下の:
(式中、式IおよびIIで示されるように、*および#はYとの結合点を示す)
からなる群から選択される請求項1〜20のいずれか一項に記載の三環式化合物。 - 前記化合物が、以下の:
により表される請求項1記載の三環式化合物。 - Aがフェニルである請求項22記載の三環式化合物。
- 以下の:
式 III
(式中、
B1は、3〜6員飽和または部分不飽和複素環式環または炭素環式環であり(ここで、環B1は、任意に、利用可能な炭素原子のいずれかにおいて1つ以上のフッ素原子により置換され得る);
D1は、5〜7員複素環式、炭素環式、ヘテロ芳香族または芳香族環であって;
この場合、B1およびD1により共有される2つの原子がともに炭素であるよう、B1はD1と縮合され、そしてB1およびD1環の両方に共通の結合が単結合または二重結合であり;X1は、以下の:+−C(RD1RD2)−*、+−W1−*、+−C(RD1RD2)−C(RD5RD6)−*、+−C(RC1)=C(RC2)−*、+−W2−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(O)−*、+−C(RD1RD2)−W4−*、+−N=C(RC2)−*、+−C(RC1)=N−*、+−C(RD1RD2)−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(O)−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W3−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W3−C(O)−*、+−C(RD1RD2)−C(RD3RD4)−W4−*および+−C(RD1RD2)−C(O)−W4−*からなる群から選択され(ここで、+および*は、式IIIで示されているようなX1の結合点を示す);
Yは、以下の:単結合、*−CH2−#、*−O−#、*−CH2−CH2−#、*−O−CH2−#、*−CH2−O−#、*−CH2−CH2−CH2−#、*−O−CH2−CH2−#、*−CH2−O−CH2−#からなる群から選択され(ここで、*および#は、式IIIで示されているようなYの結合点を示す);
W1は、O、SまたはN(RN1)からなる群から選択され;
W2は、OまたはN(RN2)からなる群から選択され;
W3は、OまたはN(RN3)からなる群から選択され;
W4は、OまたはN(RN4)からなる群から選択され;
RA1は、各々の出現に関して独立して、以下の:水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−3アルコキシ(ここで、C1−4アルキルまたはC1−3アルコキシは、任意に、1つ以上のフッ素により置換され得る)からなる群から選択され;
nは、1または2であり;
RA2は、以下の:水素、RiRjN−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリル−(NRa)−からなる群から選択され(ここで、前記ヘテロシクリルは、任意に、Rgから選択される1つ以上の置換基により置換され得るし;前記ヘテロシクリルが−NH部分を含有する場合、その窒素は、1つ以上の基Rhにより任意に置換され得る);あるいは
RA2は、以下の:C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6アルケニルオキシ、C3−6アルキニルオキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(ここで、wは0、1または2である)、C1−6アルキル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−SO2−、C1−6アルキル−SO2−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−C1−6アルキル−、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−からなる群から選択され(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6アルケニルオキシ、C3−6アルキニルオキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−SO2−、C1−6アルキル−SO2−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−C1−6アルキル−、C1−6アルコキシ−C1−6アルキルは、RP、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(NRa)−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−N(Ra)−により任意に置換され得るし;およびこの場合、前記へテロアリールまたはフェニルは、Rfから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得るし;そして前記ヘテロシクリルは、Rgから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得るし;ここで、前記ヘテロシクリルが−NH部分を含有する場合、その窒素は1つ以上の基Rhにより任意に置換され得る);
RD1およびRD2は、各々独立して、以下の:水素、フッ素、ヒドロキシル、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択され(ここで、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノまたはヒドロキシルから選択される基により任意に置換され得る);
RD3およびRD4は、各々独立して、以下の:水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシからなる群から選択され(ここで、C1−3アルキルおよびC1−3アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RD5およびRD6は、各々独立して、以下の:水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択され(ここで、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RC1は、以下の:水素、ハロゲン、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択され(ここで、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子により任意に置換され得る);
RC2は、以下の:水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択され(ここで、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RN1は、水素またはC1−2アルキルからなる群から選択され;
RN2は、水素またはC1−2アルキルからなる群から選択され;
RN3は、水素、C1−3アルキルまたはC1−2アルキルカルボニルからなる群から選択され(ここで、C1−3アルキルおよびC1−2アルキルカルボニルは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RN4は、水素、C1−3アルキルまたはC1−2アルキルカルボニルからなる群から選択され(ここで、C1−3アルキルおよびC1−2アルキルカルボニルは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RaおよびRbは、各々の出現に関して独立して、水素およびC1−3アルキルからなる群から選択され(ここで、C1−3アルキルは、フッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);あるいは
RaおよびRbは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、SまたはNから選択される付加的異種原子を有し得る4〜6員複素環式環を形成し得る(ここで、4〜6員複素環式環は、フッ素、シアノ、オキソまたはヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
Rfは、各々の出現に関して独立して、RP、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(ここで、wは0、1または2である)、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−およびC1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−からなる群から選択され(ここで、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−はRPから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
Rgは、各々の出現に関して独立して、RP、水素、オキソ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(ここで、wは0、1または2である)、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−およびC1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−からなる群から選択され(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−は、RPから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
Rhは、各々の出現に関して独立して、水素、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルコキシカルボニル−、RiRjN−カルボニル−およびRiRjN−SO2−からなる群から選択され(ここで、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルキルカルボニル−は、RPから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
RiおよびRjは、各々の出現に関して独立して、水素、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択され(ここで、C1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、RaRbN−、RaRbN−カルボニル−およびC1−3アルコキシから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され、そしてヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルは、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシル−C1−6−アルキル、RaRbN−C1−6アルキル−およびC1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル基から選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る;および前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルカルボニルが−NH部分を含有する場合、その窒素は、1つ以上の基:C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−およびC1−6アルキルカルボニル−により任意に置換され得る);あるいは
RiおよびRjは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、SまたはNから選択される付加的異種原子を有し得る4〜7員複素環式環を形成し得るが;この場合、4〜7員複素環式環は、任意に、フッ素、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、RaRbN−、RaRbN−SO2−およびRaRbN−カルボニル−からなる群から選択される1つ以上の置換基により炭素上で置換され(ここで、前記C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシは、フッ素、ヒドロキシルまたはシアノにより任意に置換され得る);そして4〜7員複素環式環は、C1−6アルキルおよびRaRbN−カルボニル−からなる群から選択される1つ以上の置換基により窒素上で任意に置換され(ここで、前記C1−6アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノからなる群から選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
RPは、各々の出現に関して独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルコキシ、RiRjN−、RiRjN−カルボニル−、RiRjN−SO2−およびRiRjN−カルボニル−N(Ra)−からなる群から選択される)
により表される三環式化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグ。 - RA1が、水素、ハロゲン、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシ(ここで、C1−2アルキルは、任意に、1つ以上のフッ素により置換され得る)からなる群から選択される請求項24記載の三環式化合物。
- RA1が、水素またはフッ素から選択される請求項24記載の三環式化合物。
- RA2が、水素、RiRjN、ヘテロシクリル、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシからなる群から選択される(ここで、前記ヘテロシクリルは、任意に、Rgから選択される1つ以上の置換基により置換され得るし;前記ヘテロシクリルが−NH部分を含有する場合、その窒素は、1つ以上の基Rhにより任意に置換され得るし;前記C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6シクロアルキルおよびC1−6アルコキシは1つ以上の基RPにより任意に置換され得る)請求項24〜26のいずれか一項に記載の三環式化合物。
- RA2が、3−(N,N−ジエチルアミノ)プロピル、3−(ピロリジン−1−イル)プロピル、(Z)−3−(N,N−ジエチルアミノ)プロプ−1−エニル、(Z)−3−(アゼチジン−1−イル)プロプ−1−エニルおよび(Z)−3−(ピロリジン−1−イル)プロプ−1−エニルからなる群から選択される請求項24〜27のいずれか一項に記載の三環式化合物。
- 以下の:
式IV
(式中、D2は、5〜7員部分不飽和複素環式または炭素環式環であり;
X2は、以下の:+−C(RD1RD2)−*、+−W1−*、+−C(RD1RD2)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(O)−*、+−C(RD1RD2)−W4−*、+−C(RD1RD2)−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(RD3RD4)−C(RD5RD6)−*、+−W2−C(O)−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W3−C(RD5RD6)−*、+−C(RD1RD2)−W3−C(O)−*、+−C(RD1RD2)−C(RD3RD4)−W4−*および+−C(RD1RD2)−C(O)−W4−*からなる群から選択され(ここで、+および*は、式IVで示されているようなX2の結合点を示す);
W1は、O、SまたはN(RN1)からなる群から選択され;
W2は、OまたはN(RN2)からなる群から選択され;
W3は、OまたはN(RN3)からなる群から選択され;
W4は、OまたはN(RN4)からなる群から選択され;
RB1は、H、F、OH、CN、C1−2アルコキシまたはC1−3アルキルからなる群から選択され(ここで、C1−3アルキルおよびC1−2アルコキシは、OH、C1−2アルコキシ、CNまたは1つ以上のフッ素原子から選択される基により任意に置換される);
RA1は、各々の出現に関して独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−3アルコキシ(ここで、C1−4アルキルまたはC1−3アルコキシは、任意に、1つ以上のフッ素により置換され得る)からなる群から選択され;
nは、0、1または2であり;
RA2は、水素、RiRjN−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリル−(NRa)−からなる群から選択され(ここで、前記ヘテロシクリルは、任意に、Rgから選択される1つ以上の置換基により置換され得るし;前記ヘテロシクリルが−NH部分を含有する場合、その窒素は、1つ以上の基Rhにより任意に置換され得る);あるいは
RA2は、以下の:C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6アルケニルオキシ、C3−6アルキニルオキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(ここで、wは0、1または2である)、C1−6アルキル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−SO2−、C1−6アルキル−SO2−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−C1−6アルキル−、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−からなる群から選択され(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6アルケニルオキシ、C3−6アルキニルオキシ、C3−6シクロアルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキル−N(Ra)−SO2−、C1−6アルキル−SO2−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−C1−6アルキル−、C1−6アルキル−N(Ra)−カルボニル−C1−6アルキル−、C1−6アルコキシ−C1−6アルキルは、RP、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−(NRa)−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−N(Ra)−により任意に置換され得るし;そしてこの場合、前記へテロアリールまたはフェニルは、Rfから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得るし;そして前記ヘテロシクリルは、Rgから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得るし;ここで、前記ヘテロシクリルが−NH部分を含有する場合、その窒素は1つ以上の基Rhにより任意に置換され得る);
RD1およびRD2は、各々独立して、水素、フッ素、ヒドロキシル、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択され(ここで、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノまたはヒドロキシルから選択される基により任意に置換され得る);
RD3およびRD4は、各々独立して、水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシからなる群から選択され(ここで、C1−3アルキルおよびC1−3アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RD5およびRD6は、各々独立して、水素、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択され(ここで、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RC1は、水素、ハロゲン、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択され(ここで、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子により任意に置換され得る);
RC2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−2アルキルまたはC1−2アルコキシからなる群から選択され(ここで、C1−2アルキルおよびC1−2アルコキシは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RN1は、水素またはC1−2アルキルからなる群から選択され;
RN2は、水素またはC1−2アルキルからなる群から選択され;
RN3は、水素、C1−3アルキルまたはC1−2アルキルカルボニルからなる群から選択され(ここで、C1−3アルキルおよびC1−2アルキルカルボニルは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RN4は、水素、C1−3アルキルまたはC1−2アルキルカルボニルからなる群から選択され(ここで、C1−3アルキルおよびC1−2アルキルカルボニルは、1つ以上のフッ素原子、あるいはシアノ、ヒドロキシルまたはN(RaRb)から選択される基により任意に置換され得る);
RaおよびRbは、各々の出現に関して独立して、水素およびC1−3アルキルからなる群から選択され(ここで、C1−3アルキルは、フッ素、シアノ、オキソおよびヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);あるいは
RaおよびRbは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、SまたはNから選択される付加的異種原子を有し得る4〜6員複素環式環を形成し得る(ここで、4〜6員複素環式環は、フッ素、シアノ、オキソまたはヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
Rfは、各々の出現に関して独立して、RP、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(ここで、wは0、1または2である)、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−およびC1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−からなる群から選択され(ここで、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−はRPから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
Rgは、各々の出現に関して独立して、RP、水素、オキソ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−(ここで、wは0、1または2である)、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−およびC1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−からなる群から選択され(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−S(O)w−、C1−6アルキルカルボニル−N(Ra)−、C1−6アルコキシカルボニル−N(Ra)−は、RPから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
Rhは、各々の出現に関して独立して、水素、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルコキシカルボニル−、RiRjN−カルボニル−およびRiRjN−SO2−からなる群から選択され(ここで、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−、C1−6アルキルカルボニル−は、RPから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
RiおよびRjは、各々の出現に関して独立して、水素、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルからなる群から選択され(ここで、C1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノ、RaRbN−、RaRbN−カルボニル−およびC1−3アルコキシから選択される1つ以上の置換基により任意に置換され、そしてヘテロシクリルおよびヘテロシクリルカルボニルは、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシル−C1−6−アルキル、RaRbN−C1−6アルキル−およびC1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル基から選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る;そして前記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルカルボニルが−NH部分を含有する場合、その窒素は、1つ以上の基:C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルキル−S(O)2−およびC1−6アルキルカルボニル−により任意に置換され得る);あるいはRiおよびRjは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、SまたはNから選択される付加的異種原子を有し得る4〜7員複素環式環を形成し得るが;この場合、4〜7員複素環式環は、任意に、フッ素、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、RaRbN−、RaRbN−SO2−およびRaRbN−カルボニル−からなる群から選択される1つ以上の置換基により炭素上で置換され(ここで、前記C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシは、フッ素、ヒドロキシルまたはシアノにより任意に置換され得る);そして4〜7員複素環式環は、C1−6アルキルおよびRaRbN−カルボニル−からなる群から選択される1つ以上の置換基により窒素上で任意に置換され(ここで、前記C1−6アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、シアノからなる群から選択される1つ以上の置換基により任意に置換され得る);
RPは、各々の出現に関して独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルコキシ、RiRjN−、RiRjN−カルボニル−、RiRjN−SO2−およびRiRjN−カルボニル−N(Ra)−からなる群から選択される)
により表される三環式化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグ。 - RA1が、水素またはフッ素から選択される請求項29記載の三環式化合物。
- RA2が、水素、RiRjN、ヘテロシクリル、C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシからなる群から選択される(ここで、前記ヘテロシクリルは、任意に、1つ以上の基Rgにより置換され得るし;前記ヘテロシクリルが−NH部分を含有する場合、その窒素は、1つ以上の基Rhにより任意に置換され得るし;前記C1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6シクロアルキルおよびC1−6アルコキシは1つ以上の基RPにより任意に置換され得る)請求項29〜30のいずれか一項に記載の三環式化合物。
- 以下の:シス−(3aRS,9bRS)−7−(ベンゼンスルホニルアミノ)−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボン酸;シス−(3aRS,9bRS)−7−[2−(3−ジエチルアミノプロピル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボン酸;シス−(3aRS,9bRS)−7−[2−(3−{ピロリジン−1−イル}プロピル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボン酸;シス−(3aRS,9bRS)−7−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ]−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボン酸;シス−(3aR,9bR)−7−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボン酸;シス−(3aS,9bS)−7−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボン酸;7−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,2−ジヒドロフロ[2,3−c]キノリン−6−カルボン酸・蟻酸塩;7−(ベンゼンスルホニルアミノ))−1,2−ジヒドロフロ[2,3−c]キノリン−6−カルボン酸・蟻酸塩;シス−(3aRS,9bRS)−7−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,2,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロフロ[2,3−c]キノリン−6−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aR,7bS)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aS,7bR)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−7b−メチル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2−((E)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−7b−メチル−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;シス−(3aRS,9bRS)−7−[2−(4−ジメチルアミノ−ブチルアミノ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−1,3a,4,9b−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−c]クロメン−6−カルボン酸;(1aR,7bS)−5−[2−(3−ジエチルアミノプロピル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aR,7bS)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aS,7bR)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1−ジフルオロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2((Z)−3−エチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aR,7bS)−5−[2((Z)−3−エチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aS,7bR)−5−[2((Z)−3−エチルアミノプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2[(Z)−3−(ピロリジン−1−イル)プロプ−1−エニル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aR,7bS)−5−{2[(Z)−3−(ピロリジン−1−イル)プロプ−1−エニル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aS,7bR)−5−{2[(Z)−3−(ピロリジン−1−イル)プロプ−1−エニル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2−(3−ジメチルアミノ−プロピルアミノ)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aR,7bS)−5−[2−(3−ジメチルアミノプロピルアミノ)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aS,7bR)−5−[2−(3−ジメチルアミノ−プロピルアミノ)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2−(4−ジメチルアミノブチルアミノ)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aR,7bS)−5−[2−(4−ジメチルアミノブチル−アミノ)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aS,7bR)−5−[2−(4−ジメチルアミノブチルアミノ)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2−(5−ジメチルアミノ−ペンチルアミノ)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2[(Z)−3−(プロパン−2−イル)アミノプロプ−1−エニル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2[(Z)−3−((S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)アミノプロプ−1−エニル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2[(Z)−3−((R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)アミノプロプ−1−エニル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2((Z)−4−ジエチルアミノブト−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aR,7bS)−5−[2((Z)−4−ジエチルアミノブト−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aS,7bR)−5−[2((Z)−4−ジエチルアミノブト−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−エチル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2[(Z)−3−(アゼチジン−1−イル)プロプ−1−エニル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2[(Z)−3−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)プロプ−1−エニル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2[(Z)−3−(アゼチジン−1−イル)プロピル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2((Z)−4−ジエチルアミノブチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[N−(4−ジメチルアミノ−ブチル)−N−メチルアミノ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[((S)−1−エチルピロリジン−3−イルカルバモイル)メチル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2−(1−エチルアゼチジン−3−イル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[((R)−1−エチルピロリジン−3−イルカルバモイル)メチル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−(ピロリジン−1−イル)−エチル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2−((R)−1−エチルピロリジン−3−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aR,7bS)−5−[2−((R)−1−エチルピロリジン−3−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aS,7bR)−5−[2−((R)−1−エチルピロリジン−3−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[((S)−1−エチルピロリジン−2−イル)カルボニル−アミノメチル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン
−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2−(4−ジメチルアミノブチリルアミノ)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2−((S)−1−エチル−ピロリジン−3−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2−(3−ジメチルアミノプロピルカルバモイル)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−(2−{[N−((S)−1−エチル−ピロリジン−3−イル)−N−メチルカルバモイル]メチル}−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−(2−{[N−((R)−1−エチルピロリジン−3−イル)−N−メチルカルバモイル]メチル}−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−((S)−1−エチルピロリジン−2−イル)エチルアミノ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−((R)−1−エチルピロリジン−2−イル)エチルアミノ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2−(3−N,N,−ジエチルアミノプロピルアミノ)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−(2−{[((R)−1−エチルピロリジン−2−イル)カルボニル−アミノ]メチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[(1−エチルアゼチジン−3−イルメチル)アミノ]ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aR,7bS)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aS,7bR)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノプロプ−1−エニル)ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−(2−{N−[((R)−1−エチルピロリジン−2−イル)カルボニル]−N−メチルアミノメチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−(2−{N−[((S)−1−エチルピロリジン−2−イル)カルボニル]−N−メチルアミノ−メチル}−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2−(4−ジメチルアミノブチルアミノ)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[((R)−1−エチルピロリジン−3−イルメチル)アミノ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[((S)−1−エチルピロリジン−3−イルメチル)アミノ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2−(4−エチル−2−オキソピペラジン−1−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2−(1−エチルピペリジン−4−イルメチル)−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−(1−エチルアゼチジン−3−イル)エチル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[((S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)アミノ]ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[((R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)アミノ]ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−(2−{[((S)−1−エチルピロリジンe−3−カルボニル)−アミノ]メチル}−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−((R)−1−エチルピロリジン−3−イルアミノ)エチル]−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[((R)−1−エチルピロリジン−3−イル)アミノ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[((S)−1−エチルピロリジン−3−イル)アミノ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−(2−{[((R)−1−エチルピロリジンe−3−カルボニル)アミノ]−メチル}−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−[2−((Z)−3−ジエチルアミノ−2−メチルプロプ−1−エニル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−((R)−1−エチルピロリジン−3−イル)エチルアミノ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aRS,7bSR)−5−{2−[2−((S)−1−エチルピロリジン−3−イル)エチルアミノ]−ベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aR,7bS)−5−[2−((S)−1−エチルピロリジン−3−イルオキシメチル)−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aR,7bS)−5−[2−((R)−1−エチルピロリジン−3−イルオキシメチル)−4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−シクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aR,7bS) −5−[2−(1−エチルピペリジン−3−イルメチル)−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ]−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン−4−カルボン酸;(1aR,7bS)−5−{2−[2−((R)−1−エチルピロリジン−2−イル)エチル]−4−フルオロベンゼンスルホニルアミノ}−1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ−[c]クロメン−4−カルボン酸
からなる群から選択される化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、立体異性体、エステルおよびプロドラッグ。 - 請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物および製薬上許容可能な賦形剤を含む製薬上許容可能な組成物。
- 肥満症を治療および/または制御する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物を投与することを包含する方法。
- それを必要とする患者における体重減少を誘導する方法であって、有効量の請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与することを包含する方法。
- 前記患者がヒトである請求項34または35記載の方法。
- 前記患者がネコまたはイヌである請求項34または35記載の方法。
- 前記患者が、投与前に約30kg/m2以上の体格指数を有する請求項34〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物が経口投与される請求項34〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 単位用量として処方される請求項33記載の組成物。
- 経口投与のために処方される請求項33記載の組成物。
- 静脈内または皮下投与のために処方される請求項33記載の組成物。
- 患者におけるチオレドキシン産生を増大するために、そして被験体における抗肥満過程の多臓器刺激を誘導するために有効な細胞内MetAP2の抑制を確立するのに十分な量で、前記化合物を投与することを包含する請求項34または35記載の方法。
- 患者における血管形成を低減するのに不十分な量で前記化合物を投与することを包含する請求項43記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161483257P | 2011-05-06 | 2011-05-06 | |
US61/483,257 | 2011-05-06 | ||
US201161559856P | 2011-11-15 | 2011-11-15 | |
US61/559,856 | 2011-11-15 | ||
PCT/US2012/036789 WO2012154676A1 (en) | 2011-05-06 | 2012-05-07 | Partially saturated tricyclic compounds and methods of making and using same |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014514349A true JP2014514349A (ja) | 2014-06-19 |
JP2014514349A5 JP2014514349A5 (ja) | 2015-06-25 |
JP6062423B2 JP6062423B2 (ja) | 2017-01-18 |
Family
ID=46147038
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014509510A Expired - Fee Related JP6062423B2 (ja) | 2011-05-06 | 2012-05-07 | 部分飽和三環式化合物ならびにその製造および使用方法 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9290472B2 (ja) |
EP (1) | EP2705030B1 (ja) |
JP (1) | JP6062423B2 (ja) |
KR (1) | KR101979039B1 (ja) |
CN (1) | CN103764641B (ja) |
AU (1) | AU2012253757B2 (ja) |
BR (1) | BR112013028534A2 (ja) |
CA (1) | CA2835261C (ja) |
EA (1) | EA025526B1 (ja) |
IL (1) | IL229246A (ja) |
MX (1) | MX345535B (ja) |
SG (1) | SG194812A1 (ja) |
WO (1) | WO2012154676A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015509102A (ja) * | 2012-01-18 | 2015-03-26 | ザフゲン,インコーポレイテッド | 三環式スルホン化合物並びにその作製および使用方法 |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8642650B2 (en) | 2008-12-04 | 2014-02-04 | Zafgen, Inc. | Methods of treating an overweight or obese subject |
US20120004162A1 (en) | 2008-12-04 | 2012-01-05 | Vath James E | Methods of Treating an Overweight or Obese Subject |
JP5890312B2 (ja) | 2009-10-09 | 2016-03-22 | ザフゲン,インコーポレイテッド | 肥満治療に用いられるスルホン化合物 |
WO2011085198A1 (en) | 2010-01-08 | 2011-07-14 | Zafgen Corporation | Metap-2 inhibitor for use in treating benign prostatic hypertrophy (bph) |
MX343135B (es) | 2010-01-08 | 2016-10-25 | Zafgen Corp * | Compuestos de tipo fumagilol y métodos de realización y uso de los mismos. |
WO2011127304A2 (en) | 2010-04-07 | 2011-10-13 | Zafgen Corporation | Methods of treating an overweight subject |
WO2012012642A1 (en) | 2010-07-22 | 2012-01-26 | Zafgen Corporation | Tricyclic compounds and methds of making and using same |
AU2011316550A1 (en) | 2010-10-12 | 2013-05-02 | Zafgen, Inc | Sulphonamide compounds and methods of making and using same |
JP2013543899A (ja) | 2010-11-29 | 2013-12-09 | ザフゲン,インコーポレイテッド | 6−o−(4−ジメチルアミノエトキシ)シンナモイルフマギロールの非連日投与を用いた肥満の治療 |
BR112013018771A2 (pt) | 2011-01-26 | 2019-09-17 | Zafgen Inc | compostos de tetrazol e métodos para fazer e usar os mesmos |
KR101875988B1 (ko) | 2011-03-08 | 2018-07-06 | 자프겐 인크. | 옥사스피로[2.5]옥탄 유도체 및 유사체 |
BR112013028534A2 (pt) | 2011-05-06 | 2016-09-06 | Zafgen Inc | compostos tricíclicos parcialmente saturados e métodos para produção e utilização dos mesmos |
MX343688B (es) | 2011-05-06 | 2016-11-16 | Zafgen Inc | Compuestos tricíclicos de sulfonamida y pirazolo y métodos para su fabricación y uso. |
US9187494B2 (en) | 2011-05-06 | 2015-11-17 | Zafgen, Inc. | Aryl-substituted tricyclic sulfonamides as methionyl aminopeptidase 2 modulators |
EP2763671A2 (en) | 2011-10-03 | 2014-08-13 | Zafgen, Inc. | Methods of treating age related disorders |
WO2013109739A1 (en) | 2012-01-18 | 2013-07-25 | Zafgen, Inc. | Tricyclic sulfonamide compounds and methods of making and using same |
BR112014028041A2 (pt) | 2012-05-08 | 2017-06-27 | Zafgen Inc | tratamento de obesidade hipotalâmica com inibidores de metap2 |
WO2013169860A1 (en) | 2012-05-09 | 2013-11-14 | Zafgen, Inc. | Fumigillol type compounds and methods of making and using same |
CA2890344A1 (en) | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Zafgen, Inc. | Tricyclic compounds for use in the treatment and/or control of obesity |
KR20150079952A (ko) * | 2012-11-05 | 2015-07-08 | 자프겐 인크. | 트리시클릭 화합물 및 그의 제조 및 사용 방법 |
BR112015010196A2 (pt) | 2012-11-05 | 2017-07-11 | Zafgen Inc | métodos de tratar doença do fígado |
CA2904353A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Zafgen, Inc. | Methods of treating renal disease and other disorders |
CN106432255A (zh) | 2015-08-11 | 2017-02-22 | 扎夫根公司 | 烟曲霉素醇螺环化合物和制备和使用其的方法 |
AR105671A1 (es) | 2015-08-11 | 2017-10-25 | Zafgen Inc | Compuestos heterocíclicos de fumagillol y sus métodos de elaboración y uso |
Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040068012A1 (en) * | 2002-10-08 | 2004-04-08 | Comess Kenneth M. | Sulfonamides having antiangiogenic and anticancer activity |
US20040157836A1 (en) * | 2002-10-08 | 2004-08-12 | Comess Kenneth M. | Sulfonamides having antiangiogenic and anticancer activity |
US20040167128A1 (en) * | 2002-10-08 | 2004-08-26 | Comess Kenneth M. | Sulfonamides having antiangiogenic and anticancer activity |
JP2008516916A (ja) * | 2004-10-14 | 2008-05-22 | アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー | ドーパミンd3受容体の調節に応答する障害の治療に好適なアミノメチル置換二環式芳香族化合物 |
WO2010065879A2 (en) * | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Zafgen Corporation | Methods of treating an overweight or obese subject |
WO2010065883A2 (en) * | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Zafgen Corporation | Method of treating an overweight or obese subject |
WO2012012642A1 (en) * | 2010-07-22 | 2012-01-26 | Zafgen Corporation | Tricyclic compounds and methds of making and using same |
JP2014513140A (ja) * | 2011-05-06 | 2014-05-29 | ザフゲン,インコーポレイテッド | 三環式ピラゾールスルホンアミド化合物ならびにその製造および使用方法 |
JP2014513139A (ja) * | 2011-05-06 | 2014-05-29 | ザフゲン,インコーポレイテッド | 三環式スルホンアミド化合物ならびにその製造および使用方法 |
JP2015504091A (ja) * | 2012-01-18 | 2015-02-05 | ザフゲン,インコーポレイテッド | 三環式スルホンアミド化合物ならびにその作製および使用方法 |
JP2015509102A (ja) * | 2012-01-18 | 2015-03-26 | ザフゲン,インコーポレイテッド | 三環式スルホン化合物並びにその作製および使用方法 |
Family Cites Families (90)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5164410A (en) | 1988-01-09 | 1992-11-17 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Fumagillol derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
PH26256A (en) | 1988-08-12 | 1992-04-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Oxaspiro [2,5] octane derivative |
US5180738A (en) | 1988-09-01 | 1993-01-19 | Takeda Chemical Industries | Fumagillol derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
US5166172A (en) | 1988-09-01 | 1992-11-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Fumagillol derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
DE68927904T2 (de) | 1988-09-01 | 1997-09-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Fumagillol-Derivate |
US5288722A (en) | 1989-03-06 | 1994-02-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 6-amino-6-desoxyfumagillols, production and use thereof |
ATE87623T1 (de) | 1989-03-06 | 1993-04-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | 6-epifumagillole, ihre herstellung und ihre verwendung. |
US6017954A (en) | 1989-08-10 | 2000-01-25 | Children's Medical Center Corp. | Method of treating tumors using O-substituted fumagillol derivatives |
US5290807A (en) | 1989-08-10 | 1994-03-01 | Children's Medical Center Corporation | Method for regressing angiogenesis using o-substituted fumagillol derivatives |
EP0415294A3 (en) | 1989-08-31 | 1991-06-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cyclohexanol derivatives, production and use thereof |
TW282399B (ja) | 1990-05-25 | 1996-08-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
US5238950A (en) | 1991-12-17 | 1993-08-24 | Schering Corporation | Inhibitors of platelet-derived growth factor |
EP0555693B1 (en) | 1992-01-30 | 2001-09-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method of producing highly watersoluble cyclodextrin complex |
ATE153854T1 (de) | 1992-12-16 | 1997-06-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Stabile pharmazeutische zubereitung mit fumagillolderivaten |
KR100286920B1 (ko) | 1995-03-27 | 2001-04-16 | 디. 꼬쉬 | 장감염에 대한 약물제조용 푸마길올 및 그의 유도체의 용도 |
EP0867180A4 (en) | 1995-10-11 | 1999-09-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | VASCULAR PERMEATION INHIBITOR |
EP0799616A1 (en) | 1996-04-01 | 1997-10-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Oral composition comprising a fumagillol derivative |
WO1998005293A2 (en) | 1996-08-02 | 1998-02-12 | The Children's Medical Center Corporation | Method of regulating the female reproductive system through angiogenesis inhibitors |
US6281245B1 (en) | 1996-10-28 | 2001-08-28 | Versicor, Inc. | Methods for solid-phase synthesis of hydroxylamine compounds and derivatives, and combinatorial libraries thereof |
DE69819878T2 (de) | 1997-03-04 | 2004-04-22 | Monsanto Co. | Divalente sulfonyl-aryl-oder heteroaryl hydroxamsäureverbindungen |
US7115632B1 (en) | 1999-05-12 | 2006-10-03 | G. D. Searle & Co. | Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds |
US6207704B1 (en) | 1997-06-09 | 2001-03-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Type 2 methionine aminopeptidase [MetAP2] inhibitors and uses thereof |
CA2307792C (en) | 1997-10-31 | 2007-06-26 | Children's Medical Center Corporation | Method for regulating size and growth of vascularized normal tissue |
WO1999032433A1 (en) | 1997-12-23 | 1999-07-01 | Warner-Lambert Company | Thiourea and benzamide compounds, compositions and methods of treating or preventing inflammatory diseases and atherosclerosis |
US6242494B1 (en) | 1998-05-01 | 2001-06-05 | Abbott Laboratories | Substituted β-amino acid inhibitors of methionine aminopeptidase-2 |
KR100357541B1 (ko) | 1998-05-15 | 2002-10-18 | 주식회사종근당 | 5-데메톡시 푸마질롤 유도체 및 그 제조방법 |
KR100357542B1 (ko) | 1998-05-15 | 2002-10-18 | 주식회사종근당 | 푸마질롤 유도체 및 그 제조방법 |
JP2000116337A (ja) | 1998-10-09 | 2000-04-25 | Nippon Shokuhin Kako Co Ltd | ペットフード |
US6383471B1 (en) | 1999-04-06 | 2002-05-07 | Lipocine, Inc. | Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents |
KR100693771B1 (ko) | 1999-04-28 | 2007-03-12 | 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 | Ppar 수용체 리간드로서의 트리아릴 산 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
EP1223932A4 (en) | 1999-10-01 | 2003-01-15 | Smithkline Beecham Corp | COMPOUNDS AND METHODS |
US20020002152A1 (en) | 2000-04-14 | 2002-01-03 | Craig Richard A. | Hydrazide and alkoxyamide angiogenesis inhibitors |
US6323228B1 (en) | 2000-09-15 | 2001-11-27 | Abbott Laboratories | 3-substituted indole angiogenesis inhibitors |
PE20020376A1 (es) | 2000-09-29 | 2002-05-13 | Abbott Lab | Polipeptidos antiangiogenicos y metodos para inhibir la angiogenesis |
US6548477B1 (en) | 2000-11-01 | 2003-04-15 | Praecis Pharmaceuticals Inc. | Therapeutic agents and methods of use thereof for the modulation of angiogenesis |
AU2002239479B2 (en) | 2000-11-01 | 2006-11-09 | Praecis Pharmaceuticals Incorporated | Peptides as Met-AP2 inhibitors |
ES2329553T4 (es) | 2000-12-20 | 2010-12-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Pirroloquinolinas y piridoquinolinas sustituidas como agonistas y antagonistas de serotonina. |
EP1379241A1 (en) | 2001-03-29 | 2004-01-14 | SmithKline Beecham Corporation | Compounds and methods |
US20020183242A1 (en) | 2001-04-11 | 2002-12-05 | Jack Henkin | Peptide antiangiogenic drugs |
US7087768B2 (en) | 2001-09-27 | 2006-08-08 | Equispharm Co., Ltd. | Fumagillol derivatives and preparing method thereof |
US6803382B2 (en) | 2001-11-09 | 2004-10-12 | Galderma Research & Development, S.N.C. | Angiogenesis inhibitors and pharmaceutical and cosmetic use thereof |
US7119120B2 (en) | 2001-12-26 | 2006-10-10 | Genzyme Corporation | Phosphate transport inhibitors |
KR100451485B1 (ko) | 2002-03-28 | 2004-10-06 | 주식회사종근당 | 푸마질롤 유도체 또는 그 염의 포접 화합물, 및 이를포함하는 약제학적 조성물 |
US6989392B2 (en) | 2002-06-18 | 2006-01-24 | Abbott Laboratories | 2-Aminoquinolines as melanin concentrating hormone receptor antagonists |
US7030262B2 (en) | 2002-08-06 | 2006-04-18 | Abbott Laboratories | 3-Amino-2-hydroxyalkanoic acids and their prodrugs |
US20040067266A1 (en) | 2002-10-07 | 2004-04-08 | Toppo Frank R. | Weight loss compound |
US20040204472A1 (en) | 2003-03-04 | 2004-10-14 | Pharmacia Corporation | Treatment and prevention of obesity with COX-2 inhibitors alone or in combination with weight-loss agents |
NZ545030A (en) | 2003-08-08 | 2009-08-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-(Quinoxalin-5-ylsulfonylamino) -benzamide compounds as CCK2 modulators |
WO2005025554A2 (en) | 2003-09-09 | 2005-03-24 | Japan Tobacco Inc. | Dipeptidyl peptidase iv inhibitor |
JP4824578B2 (ja) | 2003-12-22 | 2011-11-30 | メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション | インドール類、1,2−ベンズイソオキサゾール類、および1,2−ベンゾイソチアゾール類、ならびにそれらの製造と使用 |
JP2007537147A (ja) | 2003-12-29 | 2007-12-20 | プレーシス ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド | メチオニンアミノペプチダーゼ−2のインヒビターおよびその使用 |
KR100552043B1 (ko) | 2004-02-28 | 2006-02-20 | 주식회사종근당 | 푸마질롤 유도체를 포함하는 비만치료용 조성물 |
US7932252B2 (en) | 2004-05-12 | 2011-04-26 | Chemocentryx, Inc. | Aryl sulfonamides |
MX2007000142A (es) | 2004-06-30 | 2007-03-26 | Combinatorx Inc | Metodos y reactivos para el tratamiento de desordenes metabolicos. |
US20060045865A1 (en) | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Spherics, Inc. | Controlled regional oral delivery |
BRPI0516027A (pt) | 2004-09-24 | 2008-08-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | compostos de sulfonamida |
WO2006080591A1 (en) | 2005-01-26 | 2006-08-03 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Fumagillol derivatives or method for preparation of fumagillol derivatives, and pharmaceutical compositions comprising the same |
FR2886855B1 (fr) | 2005-06-08 | 2009-07-17 | Agronomique Inst Nat Rech | Utilisation de la fumagilline et de ses derives pour augmenter la biodisponibilite des lactones macrocyliques |
US20070078172A1 (en) | 2005-06-16 | 2007-04-05 | Jenrin Discovery | Mao-b inhibitors useful for treating obesity |
CA2634787C (en) | 2005-12-23 | 2014-10-21 | Smithkline Beecham Corporation | Azaindole inhibitors of aurora kinases |
TW200815405A (en) | 2006-06-09 | 2008-04-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
US20100234364A1 (en) | 2006-07-14 | 2010-09-16 | Arindrajit Basak | Ccr2 inhibitors and methods of use thereof |
DE102007020492A1 (de) | 2007-04-30 | 2008-11-06 | Grünenthal GmbH | Substituierte Sulfonamid-Derivate |
MX2009012734A (es) | 2007-05-24 | 2010-03-30 | Wyeth Llc | Derivados de azaciclilbenzamida como antagonistas de histamina-3. |
EP2170402B1 (en) | 2007-06-26 | 2015-03-25 | Children's Medical Center Corporation | Metap-2 inhibitor polymersomes for therapeutic administration |
US20090011994A1 (en) | 2007-07-06 | 2009-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods |
MX2010005857A (es) | 2007-11-28 | 2010-11-22 | Mersana Therapeutics Inc | Conjugados de analogos de fumagillina biodegradables biocompatibles. |
KR20100114018A (ko) | 2007-11-30 | 2010-10-22 | 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 | 헤테로아릴-치환된 피페리딘 |
WO2010009374A1 (en) | 2008-07-18 | 2010-01-21 | Zafgen, Inc. | Methods of treating an overweight or obese subject |
ES2641471T3 (es) | 2008-10-06 | 2017-11-10 | The Johns Hopkins University | Compuestos de quinolina como inhibidores de la angiogénesis, metionina aminopeptidasa humana, y SirT1, y procedimientos de tratamiento de trastornos |
WO2010048499A1 (en) | 2008-10-24 | 2010-04-29 | Wake Forest University | Platinum acridine anti-cancer compounds and methods thereof |
US20120010259A1 (en) | 2008-12-04 | 2012-01-12 | Vath James E | Methods of Treating an Overweight or Obese Subject |
US20120004162A1 (en) | 2008-12-04 | 2012-01-05 | Vath James E | Methods of Treating an Overweight or Obese Subject |
JP5890312B2 (ja) | 2009-10-09 | 2016-03-22 | ザフゲン,インコーポレイテッド | 肥満治療に用いられるスルホン化合物 |
WO2011085198A1 (en) | 2010-01-08 | 2011-07-14 | Zafgen Corporation | Metap-2 inhibitor for use in treating benign prostatic hypertrophy (bph) |
US20130023513A1 (en) | 2010-01-12 | 2013-01-24 | Hughes Thomas E | Methods and Compositions for Treating Cardiovascular Disorders |
WO2011127304A2 (en) | 2010-04-07 | 2011-10-13 | Zafgen Corporation | Methods of treating an overweight subject |
US20130210821A1 (en) | 2010-05-27 | 2013-08-15 | James E. Vath | Methods for Treating Obesity |
AU2011316550A1 (en) | 2010-10-12 | 2013-05-02 | Zafgen, Inc | Sulphonamide compounds and methods of making and using same |
KR101892768B1 (ko) | 2010-11-09 | 2018-08-28 | 자프겐 인크. | Metap-2 저해제의 결정질 고체 및 그의 제조 및 이용 방법 |
US20140073691A1 (en) | 2010-11-10 | 2014-03-13 | Zafgen, Inc. | Methods and composition for Treating Thyroid Hormone Related Disorders |
WO2012074968A1 (en) | 2010-11-29 | 2012-06-07 | Zafgen Corporation | Methods of reducing risk of hepatobiliary dysfunction during rapid weight loss with metap-2 inhibitors |
US20140011870A1 (en) | 2010-11-29 | 2014-01-09 | Zafgen, Inc. | Methods of Treating Obesity Using an Effective Dose of a METAP-2 Inhibitor |
JP2013543899A (ja) | 2010-11-29 | 2013-12-09 | ザフゲン,インコーポレイテッド | 6−o−(4−ジメチルアミノエトキシ)シンナモイルフマギロールの非連日投与を用いた肥満の治療 |
BR112013018771A2 (pt) | 2011-01-26 | 2019-09-17 | Zafgen Inc | compostos de tetrazol e métodos para fazer e usar os mesmos |
BR112013028534A2 (pt) | 2011-05-06 | 2016-09-06 | Zafgen Inc | compostos tricíclicos parcialmente saturados e métodos para produção e utilização dos mesmos |
US9090640B2 (en) | 2011-09-02 | 2015-07-28 | Ulrich Bierbach | Targeted delivery and prodrug designs for platinum-acridine anti-cancer compounds and methods thereof |
CA2890344A1 (en) | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Zafgen, Inc. | Tricyclic compounds for use in the treatment and/or control of obesity |
KR20150079952A (ko) | 2012-11-05 | 2015-07-08 | 자프겐 인크. | 트리시클릭 화합물 및 그의 제조 및 사용 방법 |
BR112015010196A2 (pt) | 2012-11-05 | 2017-07-11 | Zafgen Inc | métodos de tratar doença do fígado |
-
2012
- 2012-05-07 BR BR112013028534A patent/BR112013028534A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-05-07 WO PCT/US2012/036789 patent/WO2012154676A1/en active Application Filing
- 2012-05-07 SG SG2013082219A patent/SG194812A1/en unknown
- 2012-05-07 KR KR1020137032337A patent/KR101979039B1/ko active IP Right Grant
- 2012-05-07 CN CN201280033359.8A patent/CN103764641B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-05-07 CA CA2835261A patent/CA2835261C/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-05-07 JP JP2014509510A patent/JP6062423B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-05-07 US US14/116,023 patent/US9290472B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-05-07 AU AU2012253757A patent/AU2012253757B2/en not_active Ceased
- 2012-05-07 EA EA201391644A patent/EA025526B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-05-07 EP EP12722591.0A patent/EP2705030B1/en active Active
- 2012-05-07 MX MX2013012921A patent/MX345535B/es active IP Right Grant
-
2013
- 2013-11-04 IL IL229246A patent/IL229246A/en active IP Right Grant
-
2016
- 2016-02-03 US US15/014,524 patent/US9617237B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-02-15 US US15/433,452 patent/US20180002307A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040068012A1 (en) * | 2002-10-08 | 2004-04-08 | Comess Kenneth M. | Sulfonamides having antiangiogenic and anticancer activity |
US20040157836A1 (en) * | 2002-10-08 | 2004-08-12 | Comess Kenneth M. | Sulfonamides having antiangiogenic and anticancer activity |
US20040167128A1 (en) * | 2002-10-08 | 2004-08-26 | Comess Kenneth M. | Sulfonamides having antiangiogenic and anticancer activity |
JP2008516916A (ja) * | 2004-10-14 | 2008-05-22 | アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー | ドーパミンd3受容体の調節に応答する障害の治療に好適なアミノメチル置換二環式芳香族化合物 |
WO2010065879A2 (en) * | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Zafgen Corporation | Methods of treating an overweight or obese subject |
WO2010065883A2 (en) * | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Zafgen Corporation | Method of treating an overweight or obese subject |
WO2012012642A1 (en) * | 2010-07-22 | 2012-01-26 | Zafgen Corporation | Tricyclic compounds and methds of making and using same |
JP2014513140A (ja) * | 2011-05-06 | 2014-05-29 | ザフゲン,インコーポレイテッド | 三環式ピラゾールスルホンアミド化合物ならびにその製造および使用方法 |
JP2014513139A (ja) * | 2011-05-06 | 2014-05-29 | ザフゲン,インコーポレイテッド | 三環式スルホンアミド化合物ならびにその製造および使用方法 |
JP2015504091A (ja) * | 2012-01-18 | 2015-02-05 | ザフゲン,インコーポレイテッド | 三環式スルホンアミド化合物ならびにその作製および使用方法 |
JP2015509102A (ja) * | 2012-01-18 | 2015-03-26 | ザフゲン,インコーポレイテッド | 三環式スルホン化合物並びにその作製および使用方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6016004136; Wang, Gary T.; Mantei, Robert A.; Kawai, Megumi; Tedrow, Jason S.; Barnes, David M.; Wang, Jieyi; Zh: 'Lead optimization of methionine aminopeptidase-2 (MetAP2) inhibitors containing sulfonamides of 5,6-' Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters Vol. 17, I& * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015509102A (ja) * | 2012-01-18 | 2015-03-26 | ザフゲン,インコーポレイテッド | 三環式スルホン化合物並びにその作製および使用方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20140047611A (ko) | 2014-04-22 |
EA025526B1 (ru) | 2017-01-30 |
CN103764641A (zh) | 2014-04-30 |
US20180002307A1 (en) | 2018-01-04 |
CA2835261A1 (en) | 2012-11-15 |
US9290472B2 (en) | 2016-03-22 |
SG194812A1 (en) | 2013-12-30 |
IL229246A0 (en) | 2014-01-30 |
US20170001973A1 (en) | 2017-01-05 |
EP2705030B1 (en) | 2016-07-27 |
MX345535B (es) | 2017-02-03 |
WO2012154676A1 (en) | 2012-11-15 |
US9617237B2 (en) | 2017-04-11 |
JP6062423B2 (ja) | 2017-01-18 |
BR112013028534A2 (pt) | 2016-09-06 |
US20140088078A1 (en) | 2014-03-27 |
EP2705030A1 (en) | 2014-03-12 |
CA2835261C (en) | 2019-06-04 |
AU2012253757A1 (en) | 2013-11-21 |
CN103764641B (zh) | 2016-10-26 |
KR101979039B1 (ko) | 2019-05-15 |
IL229246A (en) | 2017-05-29 |
AU2012253757B2 (en) | 2017-04-13 |
MX2013012921A (es) | 2014-02-27 |
WO2012154676A9 (en) | 2014-03-27 |
EA201391644A1 (ru) | 2014-11-28 |
NZ617388A (en) | 2015-11-27 |
AU2012253757A8 (en) | 2015-10-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6062423B2 (ja) | 部分飽和三環式化合物ならびにその製造および使用方法 | |
JP5941981B2 (ja) | 三環式スルホンアミド化合物ならびにその製造および使用方法 | |
JP6035327B2 (ja) | 三環式ピラゾールスルホンアミド化合物ならびにその製造および使用方法 | |
AU2016306558A1 (en) | Fumagillol heterocyclic compounds and methods of making and using same | |
EP2917197B1 (en) | Tricyclic compounds and methods of making and using same | |
EP2925737B1 (en) | Tricyclic compounds for use in the treatment and/or control of obesity | |
NZ617388B2 (en) | Partially saturated tricyclic compounds and methods of making and using same | |
UA112770C2 (uk) | Частково насичені трициклічні сполуки та способи їх отримання і застосування |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150428 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150428 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20151217 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160209 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160502 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160906 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160912 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20161213 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20161214 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6062423 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |