JP2007501771A - 2h−クロメン類の新規製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、式1の化合物を式9の化合物と反応させて式2の化合物を得て、これを加水分解して式3の化合物とし、これをつぎに還元して式4の化合物とするか、あるいは式2の化合物を還元して直接に式4の化合物とし、その後式4の化合物を酸化して式5の化合物を得るか、あるいは式6の化合物を式9の化合物と反応させて式5の化合物を得ることによる式Iの化合物の製造方法。
【選択図】 なし
Description
IPAc 酢酸イソプロピル
DMSO ジメチルスルホキシド
RT 室温
Red-Al ジヒドリドビス(2−メトキシエトキシ)アルミン酸塩
THF テトラヒドロフラン
この実施例は、2-シクロプロピル-7,8-ジメトキシ-2H-クロメン-5-カルボン酸メチルエステル2の調製を説明する(工程 A1)。
3-ヒドロキシ-4,5-ジメトキシ-安息香酸メチルエステル1 (20g, 94 mmol)およびシス-(3,3-ジメトキシ-プロペニル)-シクロプロパン 9 (22.3 g, 90% 純度, 141mmol)を70mlのp-キシレンに溶解し、3-ピコリン (3.6 ml, 37.6 mmol)を添加した。 この混合物を還流温度 (油浴160℃) に加熱し、生成したメタノールを蒸留ヘッドにより除去した。 この生成メタノールを特別に除去するために、反応容器と蒸留ヘッド間の温度が70℃の加熱還流冷却器を用いた。24時間後に、反応混合物からキシレンと未反応アセタールを留去した。この暗色油を次工程に直接用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm):7.25 (dd, 1H, J1=10.1Hz, J2=1.5Hz); 7.09 (s, 1H, C6H); 5.8 (dd, 1H, J1=10.1Hz, J2=4.0Hz); 4.24 (ddd, 1H, J1=8.6Hz, J2=4.0Hz, J3=1.5Hz); 3.95 (s, 3H, OCH3); 3.88 (s, 6H, 2×OCH3); 1.2-1.3 (m, 1H,), 0.32-0.62 (m, 4H); mp.: 61℃。
この実施例は、2-シクロプロピル-7,8-ジメトキシ-2H-クロメン-5-カルボン酸3の調製を説明する(工程 B1)。
粗生成物2 (14.1g, 60%含有量, 29.2mmol)を135mlのイソプロパノール/アセトン (5:1)に溶解し、29 mlの4NのNaOH溶液を添加した。 この反応混合物を室温で30分、50℃で1時間撹拌した。次に溶液を蒸発させ、残留物を100mlの水で溶解し、木炭で処理して不純物と重合生成物を除去した。濾過後、水性層を100 mlのTBMEで2回抽出した。酢酸イソプロピルをこの水性相に添加した。濃塩酸でこの溶液のpHをpH=1に調整した。分離後、該水性相を100 mlのIPAcで2回抽出し、一緒に合わせた有機相を濃縮乾燥させた。油状物をIPAc/ヘプタンから結晶化した。式3の化合物 (7.8 g)を淡褐色の結晶として単離した。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm):7.44 (dd, 1H, J1=10.36Hz, J2=1.52Hz); 7.23 (d, 1H); 5.86 (dd, 1H, J1=10.36Hz, J2=3.8Hz); 4.26 (ddd, 1H, J1=8.32Hz, J2=3.8Hz, J3=1.76Hz); 3.98 (s, 3H, OCH3); 3.9 (s, 3H, OCH3); 1.33-1.23 (m, 1H, CH), 0.33-0.64 (m, 4H); mp.: 124-126.5℃。
この実施例は、(2-シクロプロピル-7,8-ジメトキシ-2H-クロメン-5-イル)-メタノール4の調製を説明する(工程 C1)。
酸3(7.8 g, 28.2 mmol)を無水THF(150ml)中に含む溶液に、LiAlH4 (0.85 g, 0.8 eq, 22.6 mmol)をアルゴン雰囲気下15℃で添加した。次に、この混合物を放置して室温にまで温め、次いで50℃で1時間撹拌した。
0.85mlの水と0.85gのNaOHを含む水2.5mlを加えてクエンチとワークアップを行なった。沈殿したアルミン酸塩を濾過し、有機相を濃縮して乾燥させた。粗化合物4を淡褐色の固体として得て(通常は定量的収率で)、これをさらにそのまま用いた。
試料をメチルシクロへキサン/TBME (1:1)から晶出させ、NMR用の試料に供した:
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm):6.65 (d, 1H, J=10.1Hz), 6.48 (s, 1H); 5.73 (dd, 1H, J1=10.1Hz, J2=4Hz); 4.64 (s, 2H); 4.2-4.26 (m, 1H); 3.88 (s, 3H, CH3); 3.84 (s, 3H, CH3); 1.73 (bs, 1H, OH); 1.21-1.31 (m, 1H, CH), 0.31-0.61 (m, 4H); mp.: 94-96℃。
この実施例は(2-シクロプロピル-7,8-ジメトキシ-2H-クロメン-5-イル)-メタノール4の調製を説明する (工程 C1)。
酸3(5.7 g, 20.7 mmol)を無水TBME/トルエン (1:1, 100 ml) に溶解し、15 mlのトルエンにRed-Al (9.2 ml, トルエン中3.5-M, 32.1 mmol)を溶解した溶液を20 分間かけて添加した。添加中、温度を30℃に保った。この反応混合物を50℃で90分間撹拌し、次いで氷水に注ぎ、2.5-Nの硫酸で酸性にした。TBMEで生成物を抽出後、有機層を塩水、0.1-N NaOH、塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒の蒸発後に4 (4.8 g, 18.3 mmol)を黄白色の固体として得た。
試料をメチルシクロへキサン/TBME (1:1)から結晶化し、NMR用の試料に供した:
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm):6.65 (d, 1H, J=10.1Hz), 6.48 (s, 1H, C6H); 5.73 (dd, 1H, J1=10.1Hz, J2=4Hz); 4.64 (s, 2H, CH2); 4.2-4.26 (m, 1H); 3.88 (s, 3H, CH3); 3.84 (s, 3H, CH3); 1.73 (bs, 1H, OH); 1.21-1.31 (m, 1H, CH), 0.31-0.61 (m, 4H); mp.: 94-96℃。
この実施例は、(2-シクロプロピル-7,8-ジメトキシ-2H-クロメン-5-イル)-メタノール 4の調製を説明する (工程 E1)。
メチルエステル2 (2 g, 6.2 mmol)を30 mlのテトラヒドロフランに溶解し、そして2.7 mlの3.5-MのRed-Al(9.4 mmol)溶液を添加した。この混合物を40℃で3時間撹拌した。該溶液を100 mlのTBMEで稀釈し、30%酒石酸カリウム溶液50mlを添加してゆっくりとクエンチした。層を分離し、有機溶液を塩水(2回、30 ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。純粋なアルコール4 (1.34g, 5.1mmol)を白黄色の固体として得た。
試料をメチルシクロへキサン/TBME (1:1)から結晶化し、NMR用の試料に供した:
1H-NMR (CDCl3) δppm):6.65 (d, 1H, J=10.1Hz), 6.48 (s, 1H); 5.73 (dd, 1H, J1=10.1Hz, J2=4Hz); 4.64 (s, 2H, CH2); 4.2-4.26 (m, 1H); 3.88 (s, 3H, CH3); 3.84 (s, 3H, CH3); 1.73 (bs, 1H, OH); 1.21-1.31 (m, 1H, CH), 0.31-0.61 (m, 4H); mp.: 94-96℃。
この実施例は、2-シクロプロピル-7,8-ジメトキシ-2H-クロメン-5-カルバルデヒド 5の調製を説明する(工程 D1)。
三酸化イオウ -ピリジン錯体(17g, 107mmol)、 7.5mlのDMSOおよび 17 mlのトリエチルアミンの20mlトルエン溶液を10℃に冷却する。次に、4 (11.2 g, 42.7 mmol)の15mlトルエン溶液をゆっくりと添加する。 20℃で5時間撹拌後に、次いで40mlの水を添加し、この反応混合物を室温で一晩中撹拌した。水性相をトルエン(3回、20 ml)で抽出し、一緒に合わせた有機相を濃縮、乾燥させた。褐色-オレンジ色の油状物を定量的収率で得、次工程に用いた。
試料をメチルシクロへキサン/TBME (1:1)から結晶化し、NMR用の試料に供した:
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm):10.11 (s, 1H, CHO); 7.31 (d, 1H, J=10.1Hz); 6.9 (s, 1H); 5.91 (dd, 1H, J1=10.1, J2=3.5Hz); 4.24-4.29 (m, 1H); 3.98 (s, 3H, OCH3); 3.9 (s, 3H, OCH3); 1.21-1.31 (m, 1H, CH); 0.32-0.62 (m, 4H); mp: 44-47℃。
この実施例は、2-シクロプロピル-7,8-ジメトキシ-2H-クロメン-5-カルバルデヒド5の調製を説明する (工程 A2)。
化合物6 (5 g, 27.4 mmol)およびシス-(3,3-ジメトキシ-プロペニル)-シクロプロパン9(7.6 g, 90% 純度, 48 mmol)を33mlのp-キシレンに溶解し、それから3-ピコリン(0.64 g, 6.8 mmol)を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下で還流温度(油浴で160℃)まで加熱し、生成したメタノールを蒸留ヘッドで除去した。反応容器と蒸留ヘッドの間が75℃の加熱還流冷却器を用いて特にメタノールのみを除去した。25時間後に反応混合物を室温にまで冷却し、それから酢酸エチル(400 ml)を加えた。次に、この混合物を0.1NのHCl (2 回、 50ml)溶液と1NのNaOH溶液(2 回、50ml)で洗浄した。 次にこの有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。暗褐色の油状物(7.9 g)を得た。 次にこの油状物を蒸留(クーゲルロール(Kugelrohr)蒸留装置)し、4.8 g (80% 純度, 14.7 mmol)の黄色油状物(bp 220-240℃, 0.5mmバール)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm):10.11 (s, 1H, CHO); 7.31 (d, 1H, J=10.1Hz); 6.9 (s, 1H); 5.91 (dd, 1H, J1=10.1, J2=3.5Hz); 4.24-4.29 (m, 1H); 3.98 (s, 3H, OCH3); 3.9 (s, 3H, OCH3); 1.21-1.31 (m, 1H, CH); 0.32-0.62 (m, 4H)。
この実施例は(3,3-ジメトキシ-1-プロピニル)-シクロプロパン8の調製を説明する (工程 A3)。
マグネシウム(26,7 g, 1.1 mol)を350 mlのテトラヒドロフランに縣濁させてから、臭化エチル(74.6 ml, 1 mol)を該テトラヒドロフランが連続的に還流するような速度で添加した。添加が完了した後この混合物を50-60℃で1時間撹拌して反応を完結させた。 室温に冷却後にエチニルシクロプロパン7(80.6 ml, トルエン中に70% , 0.95 mol)を30分間ゆっくりとグリニャール試薬に添加した(エタンが発生)。添加後この混合物をさらに1時間室温で撹拌して後、オルトギ酸トリメチル (120,3 ml, 1.1 mol)とトルエン (400 ml)を加えた。この混合物を加熱し(油浴温度100°〜120℃) 、それからテトラヒドロフランを4時間蒸留して除去した。室温に冷却後、一晩撹拌してからTBME(500 ml)を加えて反応混合物を稀釈し、水をゆっくりと加えた(50 ml)。高粘凋の水酸化マグネシウムから 清澄な有機溶液をデカントした。 水酸化マグネシウムをTBME (2 回 100 ml) でさらに2回抽出し、一緒に合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。 化合物8を真空蒸留(10 mバール, bp:55℃〜60℃, 99g, 0.7 mol)により単離した。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm):5.09 (d, 1H, J=1.5Hz, CH); 3,33 (s, 6H, 2×CH3); 1.22-1.32 (m, 1H, CH), 0.71-0.81 (m, 4H, 2×CH2)。
この実施例は、(3,3-ジメトキシ-プロペニル)-シクロプロパン 9の調製を説明する (工程 B3)。
(3,3-ジメトキシ-1-プロピニル)-シクロプロパン 8 (40 g, 0.28 mol)を酢酸エチル(500 ml)に溶解させ、リンドラー触媒(5 g, 5%Pd “Fluka”) と3 mgの3,6-ジチア-1,8-オクタンジオールを加えた。 反応容器を蒸発させ、3回水素雰囲気下にセットし、次に水素圧(〜1バール)下に置き、計算された水素体積が取り除かれるまで該縣濁液を約2.5時間激しく撹拌した。 出発物質が消失するまで、 この混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。 多少の酢酸エチルが存在するほかは、生成物9は1H-NMRによって純粋である。このものをさらに処理することなく純度90%に基づいて次の反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm):5.22 (dd, 1H, J1=11Hz, J2=6.5Hz, CHCH(OCH3)2); 5.22 (dd, 1H, J1=6.5Hz, J3=1Hz, CHCH(OCH3)2); 4.98 (dd, J1=11Hz, J3=1Hz, CH); 3.35 (s, 6H, 2×OCH3), 1.6-1.75 (m, 1H, CH), 0.75-0.81 (m, 2H, CH2), 0.38-0.4 (m, 2H, CH2)。
この実施例は、2-(2-シクロプロピル-7,8-ジメトキシ-2H-クロメン-5-イルメチル)-3-フェニルアミノ-アクリロニトリル 11 の調製を説明する(工程 A4)。
10℃の窒素雰囲気下、 アルデヒド 5 (3.75 g, 80% 純度, 11.5 mmol)とフレッシュな結晶化3-アニリノプロピオニトリル (1.9 g, 13 mmol)をDMSO (20 ml)に溶解させた。 カリウム第3ブトキシド (1.7 g, 16 mmol)を10℃にて反応混合物に少量ずつ添加した。 添加後にこの混合物を放置して室温にまで温め、それから3時間撹拌した。 溶液の色が黄色から暗褐色に変わった。 次に、50 mlの冷水を加え、それからこの混合物を酢酸エチル(3 回、100 ml)で抽出した。 有機層を一緒に合わせ塩水(2回、100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。活性炭をこの溶液に加えて色を除き、この混合物を30分間撹拌し、 次に濾過した。溶媒を除去して5.2 gの暗褐色油を得、これを単離せずに普通はさらに用いた。
エタノール/ヘキサン(1:1)から結晶化して11 (2.2 g, 5.67 mmol)をシス/トランス異性体の混合物として得た。 母液にはまだ沢山の11が含んでいた。
シス-化合物: 1H-NMR (CDCl3) δ(ppm):7.23.7.34 (m, 3H, アニリン), 6.9-7.02 (m, 1H, アニリン), 6.79 (d, 2H, アニリン), 6.68 (d, 1H, J=12.6Hz, CH); 6.54 (d, 1H, J=10.1Hz); 6.34 (s); 5.75 (dd, 1H, J1=10.1Hz, J2=4Hz); 4.23-4.27 (m, 1H); 3.9 (s, 3H, OCH3); 3.85 (s, 3H, OCH3); 3.47 (s, 2H, CH2), 1.56 (bs, 1H, NH); 1.18-1.29 (m, 1H, CH); 0.3-0.6 (m, 4H)。
トランス-化合物: 1H-NMR (CDCl3) δ(ppm):7.23.7.34 (m, 3H, アニリン), 6.9-7.02 (m, 1H, アニリン), 6.74 (d, 2H, アニリン); 6.60 (d, 1H, J=10.1Hz, C4H); 6.43 (s); 6.28 (d, 1H, J=12.6Hz, CH); 5.80 (dd, 1H, J1=10.1Hz, J2=4Hz); 4.23-4.27 (m, 1H, C2H); 3.9 (s, 3H, OCH3); 3.85 (s, 3H, OCH3); 3.53 (s, 2H, CH2), 1.56 (bs, 1H, NH); 1.18-1.29 (m, 1H, CH); 0.3-0.6 (m, 4H)。
この実施例は式 Iの化合物の調製を説明する(工程 B4)。
塩酸グアニジン(1.62 g, 17 mmol)を無水エタノール (20 ml)に縣濁させ、カリウム第3ブトキシド (1.9 g, 17 mmol)を加えた。この混合物を15分間撹拌し、次に濾過し、濾過ケーキをエタノール(10 ml)で1回洗浄した。 一緒にした濾液を11(2.2 g, 5,67 mmol)のエタノール(20 ml)縣濁液に加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下85℃にまで8時間加熱し、この時間まででもはや11がHPLCで検出されなかった。
この反応混合物を減圧下で25 mlの容量まで濃縮し、4℃に冷却した。結晶化した I を濾取し、冷エタノールで洗浄し、真空(1.7 g, 4.8 mmol)下で乾燥した。
1H-NMR (D6-DMSO) δ(ppm):7.07 (s, 1H, CH-ピリミジン), 6.45 (d, 1H, J=10Hz, C4H); 6.42 (s, 1H); 6.17 (bs, 2H, NH2); 5.7 (dd, 1H, J1=10Hz, J2=4Hz); 5.65 (bs, 2H, NH2); 4.2-4.3 (m, 1H); 3.73 (s, 3H, OCH3); 3.70 (s, 3H, OCH3), 3.5 (s, 2H, CH2); 1.06-1.2 (m, 1H, CH); 0.26-0.54 (m, 4H), mp.: 226-227℃。
Claims (5)
- 下記(a)、(b)、(c)および(d)からなる式Iの化合物の製造方法:
- 請求項1の方法であって、式2、5および11の化合物が単離することなくその後の工程に用いられる方法。
- 式5の化合物の製造方法であって、該方法が、
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