JP2014508116A - 大環状ラクタムの調製のための方法および中間体 - Google Patents
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Abstract
Description
a)式IIの化合物またはその塩の閉環および水素化によって式IVの化合物またはその塩を形成する工程を含む、式IVの化合物またはその塩を製造する工程;
b)式IVの化合物またはその塩を加水分解して
化合物Aなどの大環状ラクタム化合物を製造するために使用され得る種々の化合物を、本明細書において(例えば、このセクションおよび本出願書類の他の箇所)に記載する。種々の中間体に関する第1の態様において、該化合物は、
R2およびR3は各々、H、C1〜6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはアリールのいずれかであり;
R1a、R2a、およびR3aは各々、C1〜6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルのいずれかであり;
nは、0〜5であり、
アリールは、フェニル、置換フェニル、ナフチルまたは置換ナフチルのいずれかである、ただし、置換フェニルおよび置換ナフチルは各々、
(1)C1〜6アルキル、
(2)OH、O−C1〜6アルキル、O−C1〜6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、SO2RA、SO2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)SO2R8、N(RA)SO2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、もしくはN(RA)C(O)C(O)N(RA)RBで置換されているC1〜6アルキル、
(3)O−C1〜6アルキル、
(4)C1〜6ハロアルキル、
(5)O−C1〜6ハロアルキル、
(6)OH、
(7)ハロゲン、
(8)CN、
(9)NO2、
(10)N(RA)RB、
(11)C(O)N(RA)RB、
(12)C(O)RA、
(13)C(O)−C1〜6ハロアルキル、
(14)C(O)ORA、
(15)OC(O)N(RA)RB、
(16)SRA、
(17)S(O)RA、
(18)SO2RA、
(19)SO2N(RA)RB、
(20)N(RA)SO2RB、
(21)N(RA)SO2N(RA)RB、
(22)N(RA)C(O)RB、
(23)N(RA)C(O)N(RA)RB、
(24)N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB、または
(25)N(RA)CO2RB
からなる群より独立して選択される1〜5個の置換基を有するものとし;
RAおよびRBは各々、独立して、HまたはC1〜6アルキルである)
からなる群より選択される。
(式中、R3a、R3、およびnは、第1の態様に規定のとおりである)である。塩は、R3がHである場合に容易に製造され得る。式IIIおよびIIIaの化合物は、シス配置とトランス配置の両方を包含している。本明細書に記載の方法では、シスとトランスの混合物が得られる。
スキームAは、アリル−イソインドリン(化合物5)、および化合物5を製造するために使用され得る種々の化合物の製造を示す。
スキームB、CおよびDは種々の化合物の製造を示す。これらのスキームに示した各工程は種々の実施形態を表す。上流および/または下流の工程の任意の組合せによって、さらなる実施形態が得られる。
でのA−2の加熱が挙げられる。
スキームD
大環状ラクタム形成、大環状ラクタム形成のための中間体の製造、および側鎖付加のための方法をスキームEに示す。スキームEは、好ましい基を用いた大環状ラクタムの製造を示す。例えば、式I、IIまたはIIIの化合物が使用された択一的な大環状ラクタムは、本明細書に示した指針に基づいて製造され得る。
(式中、R2は、セクションI.中間体(上記)の第1の態様に規定のとおりであり、R4は、H、C1〜6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはアリールのいずれかである)
の化合物を形成する工程を含む方法を示す。
a)式IIaまたはその塩の閉環および水素化によって式IVの化合物またはその塩を形成する工程を含み、さらに、
b)式IVの化合物またはその塩を加水分解して
にカップリングさせて化合物Aまたはその塩を形成する工程、ならびに
d)場合により、化合物Aまたはその塩を薬学的に許容され得る塩に変換させる工程
を含む化合物Aの製造方法に関する。
が挙げられる。好ましい試薬は、ピリジンおよび4−フェニルピリジン、4−アルキルピリジン、メチルピリジン、3−または4−モノまたはジアルキルピリジン(ここで、該アルキル基はC1〜6アルキルであり得る)である。
該溶媒は約5〜25リットル/Kg基質、好ましくは約10L/Kg基質で供給され;
該触媒は約250ml〜3L/Kg触媒、好ましくは約1L/Kg触媒の濃度で供給され;
該化合物は約500ml〜6L/Kg基質、好ましくは約2L/Kg基質の濃度で供給され;
該化合物−溶液、該触媒−溶液および該溶媒は、0.5〜2.5時間にわたって、好ましくは約1.25時間にわたって混合される。
適切な官能基を有する本明細書に記載の化合物は塩として提供され得る。薬学的に許容され得る塩は、患者を処置するための化合物とともに使用され得る。しかしながら、医薬用でない塩も中間体化合物の調製に有用であり得る。
化合物Aなどの治療適用用途を有する化合物は、HCVに感染している患者に投与され得る。用語「投与」およびその語尾変化形(例えば、化合物を「投与する」)は、該化合物または該化合物のプロドラッグを、処置を必要とする個体に提供することを意味する。該化合物が1種類以上の他の活性薬剤(例えば、HCV感染の処置に有用な抗ウイルス剤)と併用して提供される場合、「投与」およびその語尾変化形は、各々、該化合物または塩と他の薬剤を並行して提供すること、および逐次提供することを包含していると理解されたい。
化合物がHCV NS3活性、HCVレプリコン活性およびHCV複製活性を阻害する能力は、当該技術分野でよく知られた手法を用いて評価することができる(例えば、Carrollら,J.Biol.Chem.278:11979−11984,2003参照)。かかるアッセイの一例は、後述する、Maoら,Anal.Biochem.373:1−8,2008およびMaoら,国際公開第2006/102087号パンフレットに記載されたHCV NS3プロテアーゼ時間分解蛍光(TRF)アッセイである。
以下に示す実施例は、本発明およびその実施の実例を示すものであることを意図する。特許請求の範囲に示したものでない限り、実施例は、本発明の範囲または精神に対する限定であると解釈されるべきでない。
CPME=シクロペンチルメチルエーテル
DMAC=ジメチルアセトアミド
DCM=ジクロロメタン
DMF=ジメチルホルムアミド
THF=テトラヒドロフラン
DPPM=ジフェニルホスフィノメタン
DPPE=ジフェニルホスフィノエタン
DPPP=ジフェニルホスフィノプロパン
LDA=リチウムジイソプロピルアミド
PhMe=トルエン
IPA=イソプロピルアルコール
IPAc=酢酸イソプロピル
RB=丸底
TEA=トリエチルアミン
CDI=1,1’−カルボニルジイミダゾール
EDC−HCl=1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
DI=脱イオン
GH−II=グラブス−ホベイダ第2世代触媒−(1,3−ビス−(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−イミダゾリジニリデン)ジクロロ(o−イソプロポキシフェニルメチレン)ルテニウム)
DIPEA=ヒューニッヒ塩基=ジイソプロピルエチルアミン
実施例1:側鎖の合成
この実施例に記載の方法を用いて化合物A11を製造した。本実施例に記載の化合物および方法により、本発明の種々の態様および実施形態が提供される。
3−クロロプロパンスルホニルフルオリド(A−2、4.54g、28.2mmol、98%収率)。
(S)−1,2−ブタンジオール(100mg、1.1mmol)のジクロロメタン(DCM)(0.3mL)氷***液に、塩化チオニル(0.1mL、1.35mmol)を含むDCM(0.2mL)を仕込み、次いで、氷浴を除き、反応液を、終了に達するまで(1H NMRモニタリングにより)周囲温度で2時間熟成させた。冷却浴を<25℃の温度に維持しながら反応液を水によってクエンチした。有機層を水で2回洗浄し、次の工程で直接使用した。
氷冷ニート(S)−1,2−ブタンジオール(10.0g、110mmol)に、塩化チオニル(8.42mL、115mmol)を冷却浴を伴ってゆっくり仕込んだ(最初の半分の添加は発熱性であり、冷却浴と添加速度でTを<40℃に維持し、残りの半分の添加は吸熱性であり、冷却浴を除き、温浴に入れ、Tを10℃〜20℃に維持する。添加中、大量のHClガスが形成され、充分に換気し、2N NaOH溶液で除去した)。室温で30分間熟成させた。反応を終了まで進行させた(NMRまたはGCによってモニタリング)(2:3のdr比)。反応液をEtOAc(80mL)で希釈し、冷却浴を伴って(Tを約20℃〜25℃に維持)水(80mL)でクエンチした。水層を分離し、有機層を水(100mL)で1回洗浄した(最後の水層のpHは約1〜2)。
手順A:
マロン酸エステル 1.54
化合物A−6 2.10
化合物A−7 4.57
6.加水分解
化合物 保持時間(分)
化合物A−7 4.76分
化合物A−8 3.29分
7.クルチウス転位
トルエン 4.85
アシルアジド中間体A−8b 4.93
イソシアネート中間体A−8c 5.31
化合物A−8 4.43
8.加水分解
化合物 保持時間(分)
化合物A−8 4.0
化合物A−9 2.89
9.CDIカップリング
化合物A−9 3.36
化合物A−10 4.8
10.脱保護および塩の形成
化合物A−10 4.8
化合物A−11 2.74
TsOH 2.52
11.クルチウス転位
化合物 保持時間(分)
トルエン 4.85
アシルアジド中間体A−8b 4.93
イソシアネート中間体A−8c 5.31
化合物B−6 4.43
12.加水分解
化合物B−6 5.43
化合物B−7 4.69
BnOH 2.01
13.CDIカップリング
化合物B−7 3.96
化合物B−8 4.41
14.脱保護および塩の形成
化合物 保持時間(分)
化合物B−8 4.41
化合物A−11 1.03
P−TsOH 1.53
実施例2:複素環の合成
この実施例に記載の方法を用いて化合物3を製造した。本実施例に記載の化合物および方法により、本発明の種々の態様および実施形態が提供される。
化合物 Rt(分)
酢酸エチル 1.67
イソインダノン1 1.82
3−ブロモ−ベンゾニトリル 3.62
1.流動反応:3−ブロモベンゾニトリルのオルト−リチウム化およびホルメートクエンチ(1)
酢酸エチル 1.67
イソインダノン(1) 1.82
3−ブロモ−ベンゾニトリル 3.62
2.イソインダノンのイソインドールへの還元(2)
イソインダノン(1) 7.1
還元されたイソインドリン(2) 7.5
3−ブロモ−ベンゾニトリル 13.0
3.ブロモイソインドールの熊田カップリング
この実施例に記載の方法を用いて化合物6を製造した。本実施例に記載の化合物および方法により、本発明の種々の態様および実施形態が提供される。
イソ酪酸エチル 0.91
イソ酪酸アリルエチル4 4.55
VITRlDE(登録商標)還元−2,2−ジメチル−ペント−4−エン−1−オールの調製(5)
IPA 1.15
トルエン 1.99
アルコール5 3.13
イソ酪酸アリルエチル4 4.55
不明 6.97
カルバメート/ロイシンの形成−CHA(シクロヘキシルアミン)塩の調製(6)
50mL容RBフラスコにDMF(18mL)と粗製アルコール(5.179g、約45〜50wt%、約2.4gアッセイ、18.7mmol)を仕込み、+10℃あたりまで冷却した。CDI(3.0g、18.7mmol)を分割して15分間にわたって添加する。得られた均一な混合物を周囲温度で30分間撹拌した。
手順B
50mL容RBフラスコにDMF(18mL)と粗製アルコール(5.179g、約45〜50wt%、約2.4gアッセイ、18.7mmol)を仕込み、+10℃あたりまで冷却した。CDI(3.0g、18.7mmol)を分割して15分間にわたって添加する。得られた均一な混合物を周囲温度で30分間撹拌した。
この実施例に記載の方法を用いてジエン−エステルを製造した。本実施例に記載の化合物および方法により、本発明の種々の態様および実施形態が提供される。
この実施例に記載の方法を用いて、化合物A(本明細書において化合物12とも称する)を製造した。本実施例に記載の化合物および方法により、本発明の種々の態様および実施形態が提供される。
RCM酸生成物の水素化
0.56mLのIPAcを粗製Mac−酸のIPAストック溶液に添加した。次いで、この暗褐色溶液を40℃まで加熱し、15分間にわたって40℃で熟成させる。この高温溶液に1.78mLのDI水を10分間にわたって40℃でゆっくり添加し、得られた溶液を15分間にわたってさらに撹拌した。この溶液を22℃まで冷却した。その時点で、この均一な溶液に1wt%のシードを添加した。次いで、この溶液を3時間にわたって0℃までゆっくり冷却した。
Mac−酸 所望の生成物:9.614分
環状二量体:13.185分
加水分解
酸11−エピ 9.89
酸11 10.05
エステル10−エピ 10.97
エステル10 11.13
二量体 11.74
カップリング(HOBt)
HPLC法:カラム:Ace 3 C8(3mm×150mm、3μm)(0.75mL/分;215nm、35℃、試料はMeCN/水に溶解。移動相A:0.1%のH3PO4を含む水;相B:MeCN.泳動勾配、12分間で20%のBから90%までのB、3分間保持.
化合物 Kt(分)
酸11−エピ 9.89
酸11 10.05
アミド 12−エピ 11.10
アミド 12 11.27
二量体 12.99
択一的なカップリング(EDC−ピリジン)
Claims (23)
-
R2およびR3は各々、H、C1〜6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはアリールのいずれかであり;
R1a、R2a、およびR3aは各々、C1〜6アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルのいずれかであり;
nは、0〜5であり、
アリールは、フェニル、置換フェニル、ナフチルまたは置換ナフチルのいずれかである、ただし、置換フェニルおよび置換ナフチルは各々、
(1)C1〜6アルキル、
(2)OH、O−C1〜6アルキル、O−C1〜6ハロアルキル、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、SO2RA、SO2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)SO2R8、N(RA)SO2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、もしくはN(RA)C(O)C(O)N(RA)RBで置換されているC1〜6アルキル、
(3)O−C1〜6アルキル、
(4)C1〜6ハロアルキル、
(5)O−C1〜6ハロアルキル、
(6)OH、
(7)ハロゲン、
(8)CN、
(9)NO2、
(10)N(RA)RB、
(11)C(O)N(RA)RB、
(12)C(O)RA、
(13)C(O)−C1〜6ハロアルキル、
(14)C(O)ORA、
(15)OC(O)N(RA)RB、
(16)SRA、
(17)S(O)RA、
(18)SO2RA、
(19)SO2N(RA)RB、
(20)N(RA)SO2RB、
(21)N(RA)SO2N(RA)RB、
(22)N(RA)C(O)RB、
(23)N(RA)C(O)N(RA)RB、
(24)N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB、または
(25)N(RA)CO2RB
からなる群より独立して選択される1〜5個の置換基を有するものとし;
RAおよびRBは各々、独立して、HまたはC1〜6アルキルである)
からなる群より選択される化合物。 - R1がC1〜6アルキルであり、R2が、HまたはC1〜6アルキルである、請求項6に記載の方法。
-
の製造方法であって、
a)
の閉環および水素化によって
の化合物を形成する工程;
b)式IVの化合物またはその塩を加水分解して
を形成する工程;
c)化合物11またはその塩を
にカップリングさせて化合物Aまたはその塩を形成する工程、ならびに
d)場合により、化合物Aまたはその塩を薬学的に許容され得る塩に変換させる工程
(式中、R2は、請求項1に規定のとおりであり、R4は、H、C1〜6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、またはアリールのいずれかであり、前記アリールは、請求項1に規定のとおりである)
を含む方法。 - 前記工程Cのカップリングが、EDCおよびピリジンまたはピリジン誘導体を用いて行われる、請求項9に記載の方法。
- R4がHまたはC1〜6アルキルのいずれかである、請求項8〜12のいずれか一項に記載の方法。
- R1がHまたはC1〜6アルキルのいずれかである、請求項13〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記閉環が、触媒と式IIaの化合物を溶媒にほぼ同時にゆっくり添加することによって行われ、ここで:
前記溶媒は約5〜25リットル/Kg基質で供給され;
前記触媒は約250ml〜3L/Kg触媒の濃度で供給され;
前記化合物は約500ml〜6L/Kg基質の濃度で供給され;
前記化合物−溶液、前記触媒−溶液および前記溶媒は、0.5〜2.5時間にわたって混合される、
請求項8〜18のいずれか一項に記載の方法。
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