CN104231039A - 用于合成***模拟肽衍生物的功能小分子及其制备方法 - Google Patents

用于合成***模拟肽衍生物的功能小分子及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于合成***模拟肽衍生物的功能小分子及其制备方法。具体而言，本发明涉及一种通式为（I）的功能小分子及其制备方法。该功能小分子主要用于与***模拟肽连接，形成***模拟肽二聚体，从而提高***模拟肽的活性。R1-CO-(CH2)n1-Z-(CH2)n1-CO-R1（I）。

Description

用于合成***模拟肽衍生物的功能小分子及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种能够链接两分子***模拟肽和一分子甲氧基聚乙二醇的功能小分子及其制备方法。
背景技术
***的部分生物学效应可以通过和细胞膜表面的受体内在作用来调节。***克隆基因的应用更有助于帮助寻找这些重要受体的激动剂和拮抗剂。某种程度上能够作用***受体的肽已经被确定和叙述。特别是确定了一组含有主要肽段的肽，这些肽可以和***受体结合并能刺激***细胞的分化增殖。但是能够刺激红细胞增殖分化的肽的EC50却很低，在20nM和250nM之间。因此这些肽在临床应用上受到了较大的限制，为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种生物活性更好，生物利用度更高的***模拟肽衍生物及其可药用盐以及它们的制备方法。
发明内容
本发明在于提供一种生物活性更好，生物利用度更高的***模拟肽衍生物及其可药用盐以及它们的选择依据，对比数据可知，在通式（I）【R1-CO-(CH2)n1-Z-(CH2)n1-CO-R1】中，功能小分子的支链中CH2的数量对***模拟肽衍生物的活性影响很大，具体表现为支链越长，活性越低。
本发明在于提供一种可以提高***模拟肽衍生物的生物活性和生物利用度的功能小分子。
本发明公开了一种通式为（I）的功能小分子及其制备方法
R1-CO-(CH2)n1-Z-(CH2)n1-CO-R1
（I）
其中n1为选自0～10的整数；R1选自OH或H；
Z选自NCO(CH2)n2NHR2，其中n2为选自1～10的整数，R2选自Boc。
在本方案中，一个优选的实施方案是：n1选择为1。
在如式（I）所示的功能小分子结构中，-CO-R1首先形成活化酯，然后再与如式（II）所示的肽链中的-NH2缩合形成酰胺键
在本方案中，我们可通过进一步综合优选，最终优选的***模拟肽衍生物及其可药用盐的结构选自：
其中，结构式中的PEG指的是结构为线性或分枝型的甲氧基聚乙二醇，分子量选自40000道尔顿。
本发明的另一目的在于提供制备所述功能小分子的如通式（III）所示的起始原料A和如通式（IV）所示的起始原料B
R3-CO-(CH2)n1-NH-(CH2)n1-CO-R3
(III)
COOH(CH2)n2NHR2
(IV)
其中R3选自CH3(CH2)n3O，n3为选自0～3的整数；n1为1或2；n2为选自1～10的整数，R2选自Boc。
本发明的另一目的还在于提供一种制备所述功能小分子的方法，
其步骤如下：
a.通过活化酯或碳二亚胺法，将起始原料A和起始原料B通过酰胺键连接，得到通式（V）的中间体1；
[R3-CO-(CH2)n1]2-N-CO(CH2)n2NHR2
（V）
其中R3选自CH3(CH2)n3O，n3为选自0～3的整数；n1为1或2；n2为选自1～10的整数，R2选自Boc；
b.酯水解，得到通式（I）的功能小分子。
发明人惊奇的发现，含有本发明功能小分子的***模拟肽衍生物及其可药用盐能够明显刺激小鼠外周血网织红细胞计数的升高，说明它们刺激红细胞生成，同时还能够大大延长偶联物在体内的半衰期。***模拟肽衍生物和***蛋白对成熟的红细胞、血细胞压积、血红蛋白含量没有明显的影响，对外周血白细胞计数液没有明显影响。
二聚肽的合成主要是通过***模拟肽单体肽氨基酸残基侧链上的氨基与功能小分子形成-NH-CH2-键或者-NH-CO-键的形式连接，本领域的技术人员可以很容易合成功能小分子，并将其与单体肽环肽通过已知的技术连接。
通过本领域公知的各种测试可以测定含有本发明功能小分子的***或本发明提供的***模拟肽衍生物及其可药用盐的生物学活性。体内活性的测试通过小鼠皮下注射***及本发明提供的***模拟肽衍生物及其可药用盐，连续三天，然后处死小鼠，取全血进行外周血细胞及网织红细胞计数，血细胞计数采用全自动血球计数仪计数。
本发明中使用到的代号与结构对应表：
具体实施方式
为了更详细地说明本发明，给出下列实例。但本发明的范围并非限定于此。
实施例1：功能小分子(LG-1)的制备
第一步：LG-1-A的制备
将亚胺基二乙酸二乙酯（10.0g，52.8mmol）、Boc-β-丙氨酸（10.0g，52.8mmol）溶于100mL二氯甲烷中，加入DIC（8.0mL，52.8mmol），室温搅拌过夜，过滤，滤液依次用100ml饱和NaHCO3、50ml0.5N的HCl溶液、100ml饱和食盐水洗涤，分出有机层，有机层用无水MgSO4干燥。过滤，浓缩，得无色油状液体LG-1-A:17g。
第二步：LG-1的制备
将17克LG-1-A溶于100mLMeOH：THF＝1:1混合液，25mL再加入水，5g NaOH（125mmol）。室温搅拌2h后用6N HCl溶液调PH值到1。用乙酸乙酯萃取4次。有机层用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到白色半固体。产物用50mL二氯甲烷溶解，加入300mL正己烷，溶液呈白色浆状。减压浓缩得白色固体LG-1:14g（产率约90％）。
实施例2：功能小分子(LG-5)的制备
第一步：LG-5-A的制备
将亚胺基二己酸二乙酯（15.9g，52.8mmol）、Boc-β-丙氨酸（10.0g，52.8mmol）溶于100mL二氯甲烷中，加入DIC（8.0mL，52.8mmol），室温搅拌过夜，过滤，滤液依次用100ml饱和NaHCO3、50ml0.5N的HCl溶液、100ml饱和食盐水洗涤，分出有机层，有机层用无水MgSO4干燥。过滤，浓缩，得无色油状液体LG-1-A:20g。
第二步：LG-5的制备
将20克LG-5-A溶于100mLMeOH：THF＝1:1混合液，25mL再加入水，5g NaOH（125mmol）。室温搅拌2h后用6N HCl溶液调PH值到1。用乙酸乙酯萃取4次。有机层用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到白色半固体。产物用50mL二氯甲烷溶解，加入300mL正己烷，溶液呈白色浆状。减压浓缩得白色固体LG-5:18g（产率约90％）。
实施例3：功能小分子(LG-10)的制备
第一步：LG-10-A的制备
将亚胺基二(十一烷酸乙酯)（21.8g，52.8mmol）、Boc-β-丙氨酸（10.0g，52.8mmol）溶于100mL二氯甲烷中，加入DIC（8.0mL，52.8mmol），室温搅拌过夜，过滤，滤液依次用100ml饱和NaHCO3，50ml0.5N的HCl溶液，100ml饱和食盐水洗涤，分出有机层，有机层用无水MgSO4干燥。过滤，浓缩，得无色油状液体LG-10-A:29g。
第二步：LG-10的制备
将29克LG-10-A溶于100mLMeOH：THF＝1:1混合液，25mL再加入水，5g NaOH（125mmol）。室温搅拌2h后用6N HCl溶液调PH值到1。用乙酸乙酯萃取4次。有机层用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到白色半固体。产物用50mL二氯甲烷溶解，加入300mL正己烷，溶液呈白色浆状。减压浓缩得白色固体LG-10:26g（产率约90％）。
实施例4：HH-EPO-008的制备
第一步：SEQ ID NO:8环肽的制备
将27g***模拟肽衍生物单体肽SEQ ID NO:8(按照实施例一给出的方法合成)溶于3000ml20%冰醋酸中，然后缓慢滴加5%碘甲醇溶液，直到黄色不消失为止。反应液直接进行制备纯化，采用反相色谱法，用十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填充剂(WatersSymmetryShieldTM RP183.5μm，4.6*100mm)，柱温60℃,检测波长为214nm；以水（含0.05%的三氟乙酸）和乙腈（含0.05%的三氟乙酸）的不同比例为流动相，合并收集目标组分，减压蒸出大部分乙腈后经冷冻干燥得SEQ ID NO:8环肽9.3g（收率：15.7%）
第二步：LG-1小分子活化
将4g LG-1（13mmol）溶于100mL N,N－二甲基甲酰胺中，加入羟基琥珀酰亚胺（3.1g，27mmol），DIC（4mL，26mmol）和DMAP（4-二甲基氨基吡啶）（12mg，0.08mmol）。搅拌过夜，减压浓缩。残余物溶于80ml乙酸乙酯，滤去不溶物。有机相依次用40ml饱和碳酸氢钠溶液，40ml饱和食盐水，40ml0.5N的HCl溶液，40ml饱和食盐水洗涤一次，分出有机层并用无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩，得白色固体LG-1-OSU：4.4g。
第三步：HH-EPO-008的制备
将SEQ ID NO:8环肽3.0g(1.22mmol)，溶解在150ml N,N－二甲基甲酰胺中，加入三乙胺1.46mmol,功能小分子（LG-1-OSU）0.61mmol，室温搅拌反应6小时后减压浓缩出部分N,N－二甲基甲酰胺，向残余物中加入200ml***，冰箱放置2小时后离心，真空干燥得白色固体，再将此白色固体溶解在50ml20％三氟乙酸/二氯甲烷溶液中，室温搅拌30分钟后减压浓缩出部分溶剂，残余物加入200ml的***，冰箱放置2小时后离心，经干燥得白色固体，白色固体经反相色谱法制备纯化，用十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填充剂(WatersSymmetryShieldTM RP183.5μm，4.6*100mm)，柱温60℃,检测波长为214nm；以水（含0.05%的三氟乙酸）和乙腈（含0.05%的三氟乙酸）的不同比例为流动相，合并收集目标组分，减压蒸出大部分乙腈后经冷冻干燥HH-EPO-008:1.12g。
实施例5：HH-EPO-0085的制备
第一步：LG-5小分子活化
将4.8g LG-5（13mmol）溶于100mL N,N－二甲基甲酰胺中，加入羟基琥珀酰亚胺（3.1g，27mmol），DIC（4mL，26mmol）和DMAP（4-二甲基氨基吡啶）（12mg，0.08mmol）。搅拌过夜，减压浓缩。残余物溶于80ml乙酸乙酯，滤去不溶物。有机相依次用40ml饱和碳酸氢钠溶液，40ml饱和食盐水，40ml0.5N的HCl溶液，40ml饱和食盐水洗涤一次，分出有机层并用无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩，得白色固体LG-5-OSU：4.6g。
第二步：HH-EPO-0085的制备
将SEQ ID NO:8环肽3.0g(1.22mmol)，溶解在150ml N,N－二甲基甲酰胺中，加入三乙胺1.46mmol,功能小分子（LG-5-OSU）0.61mmol，室温搅拌反应6小时后减压浓缩出部分N,N－二甲基甲酰胺，向残余物中加入200ml***，冰箱放置2小时后离心，真空干燥得白色固体，再将此白色固体溶解在50ml20％三氟乙酸/二氯甲烷溶液中，室温搅拌30分钟后减压浓缩出部分溶剂，残余物加入200ml的***，冰箱放置2小时后离心，经干燥得白色固体，白色固体经反相色谱法制备纯化，用十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填充剂(WatersSymmetryShieldTM RP183.5μm，4.6*100mm)，柱温60℃,检测波长为214nm；以水（含0.05%的三氟乙酸）和乙腈（含0.05%的三氟乙酸）的不同比例为流动相，合并收集目标组分，减压蒸出大部分乙腈后经冷冻干燥HH-EPO-0085:1.02g。
实施例6：HH-EPO-00810的制备
第一步：LG-5小分子活化
将5.7g LG-5（13mmol）溶于100mL N,N－二甲基甲酰胺中，加入羟基琥珀酰亚胺（3.1g，27mmol），DIC（4mL，26mmol）和DMAP（4-二甲基氨基吡啶）（12mg，0.08mmol）。搅拌过夜，减压浓缩。残余物溶于80ml乙酸乙酯，滤去不溶物。有机相依次用40ml饱和碳酸氢钠溶液，40ml饱和食盐水，40ml0.5N的HCl溶液，40ml饱和食盐水洗涤一次，分出有机层并用无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩，得白色固体LG-5-OSU：4.6g。
第二步：HH-EPO-00810的制备
将SEQ ID NO:8环肽3.0g(1.22mmol)，溶解在150ml N,N－二甲基甲酰胺中，加入三乙胺1.46mmol,功能小分子（LG-10-OSU）0.61mmol，室温搅拌反应6小时后减压浓缩出部分N,N－二甲基甲酰胺，向残余物中加入200ml***，冰箱放置2小时后离心，真空干燥得白色固体，再将此白色固体溶解在50ml20％三氟乙酸/二氯甲烷溶液中，室温搅拌30分钟后减压浓缩出部分溶剂，残余物加入200ml的***，冰箱放置2小时后离心，经干燥得白色固体，白色固体经反相色谱法制备纯化，用十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填充剂(WatersSymmetryShieldTM RP183.5μm，4.6*100mm)，柱温60℃,检测波长为214nm；以水（含0.05%的三氟乙酸）和乙腈（含0.05%的三氟乙酸）的不同比例为流动相，合并收集目标组分，减压蒸出大部分乙腈后经冷冻干燥HH-EPO-00810:1.13g。
实施例7：HH-EPO-018的制备
将0.5g HH-EPO-008（0.98mmol）溶解在100ml N,N－二甲基甲酰胺中，加入39.6mg三乙胺(0.196mmol)，3.8g mPEG2-OSU（0.96mmol）,室温搅拌6小时。将反应液直接冲析入600ml冷***中，析出固体，冰箱放置2小时后离心，经干燥得HH-EPO-018粗品。采用反相色谱法纯化HH-EPO-018粗品，用十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填充剂(Waters SymmetryShieldTM RP183.5μm，4.6*100mm)，柱温60℃,检测波长为214nm；以水（含0.05%的三氟乙酸）和乙腈（含0.05%的三氟乙酸）的不同比例为流动相，合并收集目标组分，减压蒸出大部分乙腈后经冷冻干燥HH-EPO-018:1.8g。
实施例8：***模拟肽衍生物对小鼠的作用
实验目的：
评价并比较***模拟肽衍生物及***蛋白对小鼠红细胞生成的影响。
材料及方法：
***模拟肽衍生物HH-EPO-008、HH-EPO-0085、HH-EPO-00810、HH-EPO-018由江苏豪森药业股份有限公司提供；EPO：购自沈阳三生制药有限责任公司；昆明种小鼠，购自中科院上海实验动物中心，体重25～30g，♀，各组动物数：10只。
小鼠皮下注射***模拟肽衍生物及***蛋白，连续三天，然后处死小鼠，取全血进行外周血细胞及网织红细胞计数，血细胞计数用全自动血球计数仪计数。
结果与讨论：
按照目前的给药方案，***模拟肽衍生物及***蛋白均能明显刺激小鼠外周血网织红细胞计数的升高，其中HH-EPO-018实验组中小鼠外周血网织红细胞计数，说明它们刺激红细胞生成，对比可知，小分子支链的长度对其活性有很大的影响，支链越短，活性越高(见表1)。
表1.***模拟肽衍生物对小鼠网织红细胞生成的影响
结论：从上表中的实验结果可以看出，包含本发明的功能小分子的模拟肽能明显刺激小鼠外周血网织红细胞计数的升高。

Claims (4)

1.一种用于合成***模拟肽衍生物的通式为（I）的功能小分子，
R1-CO-(CH2)n1-Z-(CH2)n1-CO-R1
（I）
其中R1选自OH或H；n1为1或2；Z选自NCO(CH2)n2NHR2，其中n2为选自1～10的整数，R2选自Boc。
2.根据权利要求1所述的用于合成***模拟肽衍生物的通式为（I）的功能小分子，其特征在于，在如式（I）所示的功能小分子结构中，-CO-R1首先形成活化酯，然后再与如式（II）所示的肽链中的-NH2缩合形成酰胺键
3.制备根据权利要求1所述的用于合成***模拟肽衍生物的通式为（I）的功能小分子的如通式（III）所示的起始原料A和如通式（IV）所示的起始原料B
R3-CO-(CH2)n1-NH-(CH2)n1-CO-R3
（III）
COOH(CH2)n2NHR2
（IV）
其中R3选自CH3(CH2)n3O，n3为选自0～3的整数；n1为1或2；n2为选自1～10的整数，R2选自Boc。
4.一种制备根据权利要求1或2所述的用于合成***模拟肽衍生物的通式为（I）的功能小分子的方法，其步骤如下：
a.通过活化酯或碳二亚胺法，将起始原料A和起始原料B通过酰胺键连接，得到通式（V）的中间体1；
[R3-CO-(CH2)n1]2-N-CO(CH2)n2NHR2
（V）
其中R3选自CH3(CH2)n3O，n3为选自0～3的整数；n1为1或2；n2为选自1～10的整数，R2选自Boc；
b.酯水解，得到通式（I）的功能小分子。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105085654A (zh) * 2015-08-26 2015-11-25 天津药物研究院有限公司 一种***模拟肽及其制备方法和应用
CN105085653A (zh) * 2015-08-26 2015-11-25 天津药物研究院有限公司 一种***模拟肽及其制备方法和应用
CN105153293A (zh) * 2015-08-26 2015-12-16 天津药物研究院有限公司 一种***模拟肽及其二聚体、以及制备方法和应用
CN109985232A (zh) * 2017-12-29 2019-07-09 江苏豪森药业集团有限公司 培化西海马肽的药物组合物及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101456911A (zh) * 2007-12-12 2009-06-17 江苏豪森药业股份有限公司 ***模拟肽衍生物及其可药用盐和其制备方法与用途

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101456911A (zh) * 2007-12-12 2009-06-17 江苏豪森药业股份有限公司 ***模拟肽衍生物及其可药用盐和其制备方法与用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
颜***编: "《蛋白质研究技术》", 31 January 2007, 第四军医大学出版社 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105085654A (zh) * 2015-08-26 2015-11-25 天津药物研究院有限公司 一种***模拟肽及其制备方法和应用
CN105085653A (zh) * 2015-08-26 2015-11-25 天津药物研究院有限公司 一种***模拟肽及其制备方法和应用
CN105153293A (zh) * 2015-08-26 2015-12-16 天津药物研究院有限公司 一种***模拟肽及其二聚体、以及制备方法和应用
CN105085653B (zh) * 2015-08-26 2019-01-08 天津药物研究院有限公司 一种***模拟肽及其制备方法和应用
CN105153293B (zh) * 2015-08-26 2019-01-08 天津药物研究院有限公司 一种***模拟肽及其二聚体、以及制备方法和应用
CN105085654B (zh) * 2015-08-26 2019-01-08 天津药物研究院有限公司 一种***模拟肽及其制备方法和应用
CN109985232A (zh) * 2017-12-29 2019-07-09 江苏豪森药业集团有限公司 培化西海马肽的药物组合物及其制备方法

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