JP2014506127A - 血液疾患の診断方法 - Google Patents
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Abstract
Description
a)被験者の血液試料に含まれる細胞から、好ましくは血液細胞または骨髄細胞を含有する試料から、少なくとも、24遺伝子の群の中から選択される遺伝子のセットに属する6遺伝子のサブグループの遺伝子の発現レベルを測定する工程、ここで、前記24遺伝子の群は配列番号:1〜24の核酸配列を含むかまたは前記核酸配列によって構成され、
前記被験者は、血液疾患、特に骨髄性および/またはリンパ性血液疾患、好ましくは骨髄性血液疾患に罹患していることが疑われ、
前記6遺伝子は、配列番号:1〜6の核酸配列を含むかまたは前記核酸配列によって構成される前記サブグループに属する、
b)工程a)で測定された各遺伝子の発現レベルを、対照試料に含まれる細胞から、好ましくは血液細胞または骨髄細胞を含有する試料からの同じそれぞれの遺伝子の発現レベルと比較して、前記サブグループの各遺伝子ついての遺伝子発現レベル比を確立する工程、ここで、前記対照試料は前記生物学的試料と同じ性質である、
c)前記生物学的試料の状態を、前記サブグループからの少なくとも3個の遺伝子の任意の組合せの各遺伝子について工程b)で確立された比率が≧2または≦0.5のいずれかである場合、前記生物学的試料は血液疾患細胞を示すと判定する工程。
・≧2、
・または≦0.5
のいずれかである場合、前記生物学的試料は血液疾患細胞を示すと判定することから成る。
・患者の試料から、前記試料中に含まれる核酸分子、好ましくはRNA分子を当分野で公知の抽出方法に従って抽出する、
・少なくとも配列番号:1〜6を含むかまたはこれらによって構成される核酸分子に対応する特定の核酸分子の量を、以下で例示する周知の技術によって定量化する、
・上記工程で定量化した量を対照試料中に含まれる同じ核酸分子の量と比較して、比率を確立する。
・不確定である(病理学者は、前記患者が血液疾患に罹患しているかどうかわからない)、
・または決定される(病理学者は、患者が血液疾患に罹患していることがわかる)
のいずれかであることを意味する。
・最初に決定され(病理学者は、患者が血液疾患に罹患しているか否かを同定する)、
・および、患者が血液疾患に罹患している場合は、前記血液疾患を分類する
であることを意味する。
Ri=[患者試料中の配列番号:iの遺伝子iの量(発現レベル)]/[対照試料中の配列番号:iの遺伝子iの量(発現レベル)]。
配列番号:1+配列番号:2+配列番号:3、
配列番号:1+配列番号:2+配列番号:4、
配列番号:1+配列番号:2+配列番号:5、
配列番号:1+配列番号:2+配列番号:6、
配列番号:1+配列番号:3+配列番号:4、
配列番号:1+配列番号:3+配列番号:5、
配列番号:1+配列番号:3+配列番号:6、
配列番号:1+配列番号:4+配列番号:5、
配列番号:1+配列番号:4+配列番号:6、
配列番号:1+配列番号:5+配列番号:6、
配列番号:2+配列番号:3+配列番号:4、
配列番号:2+配列番号:3+配列番号:5、
配列番号:2+配列番号:3+配列番号:6、
配列番号:2+配列番号:4+配列番号:5、
配列番号:2+配列番号:4+配列番号:5、
配列番号:2+配列番号:5+配列番号:6、
配列番号:3+配列番号:4+配列番号:5、
配列番号:3+配列番号:4+配列番号:6、
配列番号:3+配列番号:5+配列番号:6および
配列番号:4+配列番号:5+配列番号:6。
配列番号:1+配列番号:2+配列番号:3+配列番号:4、
配列番号:1+配列番号:2+配列番号:3+配列番号:5、
配列番号:1+配列番号:2+配列番号:3+配列番号:6、
配列番号:1+配列番号:3+配列番号:4+配列番号:5、
配列番号:1+配列番号:3+配列番号:4+配列番号:6、
配列番号:1+配列番号:2+配列番号:4+配列番号:5、
配列番号:1+配列番号:2+配列番号:4+配列番号:6、
配列番号:1+配列番号:2+配列番号:5+配列番号:6、
配列番号:1+配列番号:2+配列番号:3+配列番号:5、
配列番号:1+配列番号:2+配列番号:3+配列番号:6、
配列番号:2+配列番号:3+配列番号:4+配列番号:5、
配列番号:2+配列番号:3+配列番号:4+配列番号:6、
配列番号:2+配列番号:3+配列番号:5+配列番号:6、
配列番号:2+配列番号:4+配列番号:5+配列番号:6および
配列番号:3+配列番号:4+配列番号:5+配列番号:6。
配列番号:1+配列番号:2+配列番号:3+配列番号:4+配列番号:6、
配列番号:1+配列番号:2+配列番号:3+配列番号:5+配列番号:6、
配列番号:1+配列番号:2+配列番号:4+配列番号:5+配列番号:6、
配列番号:1+配列番号:3+配列番号:4+配列番号:5+配列番号:6および
配列番号:2+配列番号:3+配列番号:4+配列番号:5+配列番号:6。
R1≧2およびR2≧2およびR3≧2、または
R1≦0.5およびR2≧2およびR3≧2、または
R1≧2およびR2≦0.5およびR3≧2、または
R1≧2およびR2≧2およびR3≦0.5、または
R1≦0.5およびR2≦0.5およびR3≧2、または
R1≦0.5およびR2≧2およびR3≦0.5、または
R1≧2およびR2≦0.5およびR3≦0.5、または
R1≦0.5およびR2≦0.5およびR3≦0.5
であれば、比率が計算された患者の試料は、血液疾患に相当する試料とみなされる。
配列番号:1+配列番号:2+配列番号:3、
配列番号:1+配列番号:2+配列番号:4、
配列番号:1+配列番号:3+配列番号:4、および
配列番号:2+配列番号:3+配列番号:4。
・組合せ1に関して:
R1≧2およびR2≧2およびR3≧2、または
R1≦0.5およびR2≧2およびR3≧2、または
R1≧2およびR2≦0.5およびR3≧2、または
R1≧2およびR2≧2およびR3≦0.5、または
R1≦0.5およびR2≦0.5およびR3≧2、または
R1≦0.5およびR2≧2およびR3≦0.5、または
R1≧2およびR2≦0.5およびR3≦0.5、または
R1≦0.5およびR2≦0.5およびR3≦0.5、
・組合せ2に関して:
R1≧2およびR3≧2およびR4≧2、または
R1≦0.5およびR3≧2およびR4≧2、または
R1≧2およびR3≦0.5およびR4≧2、または
R1≧2およびR3≧2およびR4≦0.5、または
R1≦0.5およびR3≦0.5およびR4≧2、または
R1≦0.5およびR3≧2およびR4≦0.5、または
R1≧2およびR3≦0.5およびR4≦0.5、または
R1≦0.5およびR3≦0.5およびR4≦0.5、
・組合せ3に関して:
R1≧2およびR2≧2およびR4≧2、または
R1≦0.5およびR2≧2およびR4≧2、または
R1≧2およびR2≦0.5およびR4≧2、または
R1≧2およびR2≧2およびR4≦0.5、または
R1≦0.5およびR2≦0.5およびR4≧2、または
R1≦0.5およびR2≧2およびR4≦0.5、または
R1≧2およびR2≦0.5およびR4≦0.5、または
R1≦0.5およびR2≦0.5およびR4≦0.5、
・組合せ4に関して:
R2≧2およびR3≧2およびR4≧2、または
R2≦0.5およびR3≧2およびR4≧2、または
R2≧2およびR3≦0.5およびR4≧2、または
R2≧2およびR3≧2およびR4≦0.5、または
R2≦0.5およびR3≦0.5およびR4≧2、または
R2≦0.5およびR3≧2およびR4≦0.5、または
R2≧2およびR3≦0.5およびR4≦0.5、または
R2≦0.5およびR3≦0.5およびR4≦0.5。
・配列番号:1の核酸配列を含むかまたはこの核酸配列によって構成される遺伝子について、≦0.3、ならびに
・配列番号:2および3の核酸配列を含むかまたはこれらの核酸配列によって構成される遺伝子について、≧3.0である場合、前記生物学的試料は急性骨髄性白血病を示す。
・配列番号:1の核酸配列を含むかまたはこの核酸配列によって構成される遺伝子について、比率R1が≦0.3であり、ならびに
・配列番号:2および3の核酸配列を含むかまたはこれらの核酸配列によって構成される遺伝子について、比率R2およびR3が≧3.0である、
場合、前記生物学的試料は急性骨髄性白血病を示す。
1.再発性遺伝子異常を伴うAML、
2.多血球系異形成を伴うAML、
3.治療に関連するAMLおよび
4.分類できないAML。
・配列番号:1の核酸配列を含むかまたはこの核酸配列によって構成される遺伝子について、≦0.3、ならびに
・配列番号:2および3の核酸配列を含むかまたはこれらの核酸配列によって構成される遺伝子について、≧3.0、
さらに前記試料と前記対照試料で測定された配列番号:10から成る遺伝子の発現レベル間の比率R10が0.5以下(R10≦0.5)、好ましくは0.3以下(R10≦0.3)である、
場合、前記生物学的試料は急性骨髄性白血病を示す。
前記サブグループからの少なくとも3個の遺伝子の任意の組合せの各遺伝子について、工程b)で確立された比率が≧2または≦0.5のいずれかであり、
ただし、
・前記生物学的試料で測定されたおよび前記対照試料で測定された配列番号:1の核酸配列を含むかもしくはこの核酸配列によって構成される遺伝子の発現レベル間の比率が≦0.3ではないか、または
・前記生物学的試料で測定されたおよび前記対照試料で測定された配列番号:2もしくは3の核酸配列を含むかもしくは前記核酸配列によって構成される遺伝子の各々の発現レベル間の比率が≧3ではない
場合、前記生物学的試料は、骨髄異形成疾患、特に不応性貧血(RA)、環状鉄芽球を伴う不応性貧血(RARS)、多血球系異形成を伴う不応性血球減少症(RCMD)、芽球増加を伴う不応性貧血(RAEB)、5q−症候群および分類できない骨髄異形成の中から選択される骨髄異形成を示す。
前記サブグループからの少なくとも3遺伝子の任意の組合せの各遺伝子について工程b)で確立された比率が≧2または≦0.5のいずれかである場合、
ただし、少なくとも3個の遺伝子の組合せが配列番号:1、2および3の核酸配列を含むかまたはこれらの核酸配列によって構成される遺伝子に相当し、ここで、
・配列番号:1の核酸配列を含むかもしくはこの核酸配列によって構成される遺伝子について、比率RIが≦0.3であり、ならびに
・配列番号:2および3の核酸配列を含むかもしくはこれらの核酸配列によって構成される遺伝子について、比率RIが≧3である場合は、この組合せは除外され、
前記生物学的試料は、骨髄異形成疾患、特に環状鉄芽球を伴う不応性貧血(RARS)、多血球系異形成を伴う不応性血球減少症(RCMD)、芽球増加を伴う不応性貧血(RAEB)または5q−症候群および分類できない骨髄異形成の中から選択される骨髄異形成を示す。
骨髄中の5%未満の初期血液細胞(骨髄芽球)および主として赤血球前駆体で見られる病理学的異常を特徴とする、不応性貧血(RA)、
同じく骨髄中の5%未満の骨髄芽球を特徴とするが、「環状鉄芽球」と呼ばれる異常な鉄の詰まった細胞である、骨髄中の15%またはそれ以上の赤血球前駆体の存在によって区別される、環状鉄芽球を伴う不応性貧血(RARS)、
骨髄中の5〜20%の骨髄芽球を特徴とする、芽球増加を伴う不応性貧血(RAEB)、
骨髄中の21〜30%の骨髄芽球を特徴とする(>30%の芽球は急性骨髄性白血病と定義される)、移行期の芽球増加を伴う不応性貧血(RAEB−T)、ならびに
骨髄中の20%未満の骨髄芽球および末梢血中を循環する1000×109/μLを超える単球(白血球の一種)を特徴とする、慢性骨髄性白血病またはCMLと混同してはならない、慢性骨髄単球性白血病(CMML)。
前記セットは10遺伝子を含み、前記10遺伝子は、配列番号:1〜10の核酸配列を含むかまたはこれらの核酸配列によって構成され、および工程c)は次のとおりである:
・前記サブグループからの3遺伝子の任意の組合せの各遺伝子について工程b)で確立された比率が≧2または≦0.5のいずれかである場合、
ただし、
前記生物学的試料で測定されたおよび前記対照試料で測定された配列番号:1の核酸配列を含むかもしくはこの核酸配列によって構成される遺伝子の発現レベル間の比率が≦0.3ではないか、または
・前記生物学的試料で測定されたおよび前記対照試料で測定された配列番号:2もしくは3の核酸配列を含むかもしくは前記核酸配列によって構成される遺伝子の各々の発現レベル間の比率が≧0.3ではなく、
さらに
・前記サブグループに属さない前記セットの少なくとも1個の遺伝子について工程b)で確立された比率が≧2であり、および前記サブグループに属さない前記セットの少なくとも1個の他の遺伝子の工程b)で確立された比率が≦0.5であれば、
前記生物学的試料は、芽球増加を伴う不応性貧血または5q−症候群を示す。
前記セットは10遺伝子を含み、前記10遺伝子は、配列番号:1〜10の核酸配列を含むかまたはこれらの核酸配列によって構成され、および工程c)は次のとおりである:
・前記サブグループからの3遺伝子の任意の組合せの各遺伝子について工程b)で確立された比率が≧2または≦0.5のいずれかである場合、
ただし、少なくとも3個の遺伝子の組合せが配列番号:1、2および3の核酸配列を含むかまたはこれらの核酸配列によって構成される遺伝子に相当する場合、ここで、
・配列番号:1の核酸配列を含むかまたはこの核酸配列によって構成される遺伝子について、比率RIが≦0.3であり、ならびに
・配列番号:2および3の核酸配列を含むかまたはこれらの核酸配列によって構成される遺伝子について、比率RIが≧3.0であれば、
この組合せは除外され、
さらに、
・前記サブグループに属さない前記セットの少なくとも1個の遺伝子について工程b)で確立された比率が≧2であり、および前記サブグループに属さない前記セットの少なくとも1個の他の遺伝子の工程b)で確立された比率が≦0.5であれば、
前記生物学的試料は、芽球増加を伴う不応性貧血または5q−症候群を示す。
前記セットは10遺伝子を含み、前記10遺伝子は、配列番号:1〜10の核酸配列を含むかまたはこれらの核酸配列によって構成され、および工程c)は次のとおりである:
・前記サブグループからの3遺伝子の任意の組合せの各遺伝子について工程b)で確立された比率が≧2または≦0.5のいずれかである場合、
ただし、
前記生物学的試料で測定されたおよび前記対照試料で測定された配列番号:1の核酸配列を含むかもしくはこの核酸配列によって構成される遺伝子の発現レベル間の比率が≦0.3ではないか、または
・前記生物学的試料で測定されたおよび前記対照試料で測定された配列番号:2もしくは3の核酸配列を含むかもしくは前記核酸配列によって構成される遺伝子の各々の発現レベル間の比率が≧0.3ではなく、
ならびに
・前記サブグループに属さない前記セットの少なくとも1個の遺伝子について工程b)で確立された比率が≧2であり、および前記サブグループに属さない前記セットの少なくとも1個の他の遺伝子の工程b)で確立された比率が≦0.5であり、
さらに
前記セットに属さない24遺伝子の群の少なくとも4遺伝子について工程b)で確立された比率が≧3であれば、
前記生物学的試料は、芽球増加を伴う不応性貧血を示す。
前記セットは10遺伝子を含み、前記10遺伝子は、配列番号:1〜10の核酸配列を含むかまたはこれらの核酸配列によって構成され、および工程c)は次のとおりである:
・前記サブグループからの3遺伝子の任意の組合せの各遺伝子について工程b)で確立された比率が≧2または≦0.5のいずれかである場合、
ただし、少なくとも3個の遺伝子の組合せが配列番号:1、2および3の核酸配列を含むかまたはこれらの核酸配列によって構成される遺伝子に相当する場合、ここで、
・配列番号:1の核酸配列を含むかまたはこの核酸配列によって構成される遺伝子について、比率RIが≦0.3であり、ならびに
・配列番号:2および3の核酸配列を含むかまたはこれらの核酸配列によって構成される遺伝子について、比率RIが≧3.0であれば、
この組合せは除外され、
ならびに
・前記サブグループに属さない前記セットの少なくとも1個の遺伝子について工程b)で確立された比率が≧2であり、および前記サブグループに属さない前記セットの少なくとも1個の他の遺伝子の工程b)で確立された比率が≦0.5であり、
さらに
・前記セットに属さない24遺伝子の群の少なくとも4遺伝子について工程b)で確立された比率が≧3であれば、
前記生物学的試料は、芽球増加を伴う不応性貧血を示す。
前記方法は以下の工程を含む:
a)被験者の血液試料に含まれる細胞から、好ましくは血液細胞または骨髄細胞を含有する試料から、少なくとも、24遺伝子の群の中から選択される遺伝子のセットに属する6遺伝子のサブグループの遺伝子の発現レベルを測定する工程、ここで、前記24遺伝子の群は配列番号:1〜24の核酸配列を含むかまたは前記核酸配列によって構成され、
前記6遺伝子は、配列番号:1〜6の核酸配列を含むかまたは前記核酸配列によって構成される前記サブグループに属する、
b)工程a)で測定された各遺伝子の発現レベルを、対照試料に含まれる細胞から、好ましくは血液細胞または骨髄細胞を含有する対照試料からの同じそれぞれの遺伝子の発現レベルと比較して、前記サブグループの各遺伝子について、工程a)で測定された各遺伝子の発現レベルと対照試料に含まれる細胞からの同じそれぞれの遺伝子の発現レベルとの間の遺伝子発現レベル比Riを確立する工程、ここで、前記対照試料は前記生物学的試料と同じ性質である、
c)前記生物学的試料の状態を、前記サブグループからの3遺伝子の任意の組合せの各遺伝子についての比率Riが、
・≧2
・または≦0.5のいずれかである場合、前記生物学的試料は血液疾患細胞を示すと判定する工程。
・配列番号:1の核酸配列を含むかまたはこの核酸配列によって構成される遺伝子について、比率Riが≦0.3であり、ならびに
・配列番号:2および3の核酸配列を含むかまたはこれらの核酸配列によって構成される遺伝子について、比率Riが≧3.0である、
場合、前記生物学的試料は急性骨髄性白血病を示す。
前記サブグループからの少なくとも3遺伝子の任意の組合せの各遺伝子について工程b)で確立された比率Riが≧2または≦0.5のいずれかである場合、
ただし、3個の遺伝子の組合せが配列番号:1、2および3の核酸配列を含むかまたはこれらの核酸配列によって構成される遺伝子に相当し、ここで、
・配列番号:1の核酸配列を含むかもしくはこの核酸配列によって構成される遺伝子について、比率Riが≦0.3であり、ならびに
・配列番号:2および3の核酸配列を含むかもしくはこれらの核酸配列によって構成される遺伝子について、比率Riが≧3.0である場合は、前記組合せは除外され、
前記生物学的試料は、骨髄異形成疾患、特に、環状鉄芽球を伴う不応性貧血(RARS)、多血球系異形成を伴う不応性血球減少症(RCMD)、芽球増加を伴う不応性貧血(RAEB)または5q−症候群および分類できない骨髄異形成の中から選択される骨髄異形成を示す。
前記セットは10遺伝子を含み、前記10遺伝子は、配列番号:1〜10の核酸配列を含むかまたはこれらの核酸配列によって構成され、およびさらに、工程c)において、
・前記サブグループに属さない前記セットのすべての遺伝子の比率Riが0.3から2の間に含まれ、この区間の末端値は除外される場合、
前記生物学的試料は、環状鉄芽球を伴う不応性貧血または多血球系異形成を伴う不応性血球減少症を示す。
・前記セットに属さない遺伝子の前記群に属する少なくとも1個の遺伝子の比率Riが≦0.3である場合、前記生物学的試料は環状鉄芽球を伴う不応性貧血を示し、および
・前記セットに属さない遺伝子の前記群に属する少なくとも1個の遺伝子の比率Riが≧0.3である場合、前記生物学的試料は多血球系異形成を伴う不応性血球減少症を示す。
1)a)白血病を定義する組合せを除き、配列番号:1、2、3、4、5および6によって示される6遺伝子の中から選択される3遺伝子の任意の組合せの各遺伝子についての比率が≧2.0または≦0.5のいずれかであり、ならびに
b)配列番号:7、8、9および10によって示される各遺伝子の比率が区間]0.3;2.0[に含まれ、ならびに
c)配列番号:11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23および24によって示される、少なくとも1個の遺伝子、すなわち1または2または3または4または5または6または7または8または9または10または11または12または13または14個の遺伝子の比率が≧3.0である場合、前記生物学的試料は多血球系異形成を伴う不応性血球減少症を示し、ならびに
2)a)白血病を定義する組合せを除き、配列番号:1、2、3、4、5および6によって示される6遺伝子の中から選択される3遺伝子の任意の組合せの各遺伝子についての比率が≧2.0または≦0.5のいずれかであり、ならびに
b)配列番号:7、8、9および10によって示される各遺伝子の比率が区間]0.3;2.0[に含まれ、ならびに
c)配列番号:11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23および24によって示される、少なくとも1個の遺伝子、すなわち1または2または3または4または5または6または7または8または9または10または11または12または13または14個の遺伝子の比率が≦3.0である場合、前記生物学的試料は環状鉄芽球を伴う不応性貧血を示す。
前記セットは10遺伝子を含み、前記10遺伝子は、配列番号:1〜10の核酸配列を含むかまたはこれらの核酸配列によって構成され、およびさらに、
・前記サブグループに属さない前記セットの少なくとも1個の遺伝子の比率Riが≧2.0であるか、または
・前記サブグループに属さない前記セットの少なくとも1個の遺伝子の比率Riが≦0.3であるか、または前記サブグループに属さない前記セットの少なくとも1個の遺伝子の比率Riが≧2.0であり、および前記サブグループに属さない別の遺伝子の比率Riが≦0.3である場合、
前記生物学的試料は、多血球系異形成を伴う不応性血球減少症、芽球増加を伴う不応性貧血、5q−症候群および分類できない骨髄異形成の中から選択されるものを示す。
前記サブグループに属さない前記セットの少なくとも1個の遺伝子の比率Riが≧2.0であり、および前記サブグループに属さない前記セットの少なくとも1個の別の遺伝子の比率Riが≦0.5である場合、前記生物学的試料は、典型的な芽球増加を伴う不応性貧血または5q−症候群である。
前記サブグループに属さない前記セットの少なくとも1個の遺伝子の比率Riが≧2.0であり、および前記サブグループに属さない前記セットの少なくとも1個の別の遺伝子の比率Riが≦0.5である場合、
前記生物学的試料は、典型的な芽球増加を伴う不応性貧血または5q−症候群であり、
さらに、
・前記セットに属さない遺伝子の前記群に属する少なくとも4個の遺伝子の比率Riが≧3.0である場合、前記生物学的試料は芽球増加を伴う不応性貧血を示し、および
・前記セットに属さない遺伝子の前記群に属する最大でも3個の遺伝子の比率Riが≧3.0である場合、前記生物学的試料は5q−症候群を示す。
1)a)白血病を定義する組合せを除き、配列番号:1、2、3、4、5および6によって示される6遺伝子の中から選択される3遺伝子の任意の組合せの各遺伝子についての比率が≧2.0または≦0.5のいずれかであり、ならびに
b)配列番号:7、8、9および10によって示される少なくとも1個の遺伝子の比率が≧2.0であり、ならびに配列番号:7、8、9および10によって示される少なくとも1個の他の遺伝子の比率が≦0.5であり、ならびに
c)配列番号:11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23および24によって示される、少なくとも4個の遺伝子、すなわち4または5または6または7または8または9または10または11または12または13または14個の遺伝子の比率が≧3.0である場合、前記生物学的試料は芽球増加を伴う不応性貧血を示し、ならびに
2)a)白血病を定義する組合せを除き、配列番号:1、2、3、4、5および6によって示される6遺伝子の中から選択される3遺伝子の任意の組合せの各遺伝子についての比率が≧2.0または≦0.5のいずれかであり、ならびに
b)配列番号:7、8、9および10によって示される少なくとも1個の遺伝子の比率が≧2.0であり、ならびに配列番号:7、8、9および10によって示される少なくとも1個の他の遺伝子の比率が≦0.5であり、ならびに
c)配列番号:11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23および24によって示される、最大でも3個の遺伝子、すなわち0または1または2または3個の遺伝子の比率が≧3.0である場合、前記生物学的試料は5q−症候群を示す。
・前記サブグループに属さない前記セットの少なくとも1個の遺伝子の比率Riが≧2.0であり、および
・前記サブグループに属さない前記セットのいずれの遺伝子の比率Riも≦0.5ではない場合、
前記生物学的試料は多血球系異形成を伴う不応性血球減少症を示す。
a)白血病を定義する組合せを除き、配列番号:1、2、3、4、5および6によって示される6遺伝子の中から選択される3遺伝子の任意の組合せの各遺伝子についての比率が≧2.0または≦0.5のいずれかであり、ならびに
b)配列番号:7、8、9および10によって示される少なくとも1個の遺伝子の比率が≧2.0であり、ならびに配列番号:7、8、9および10によって示されるいずれの遺伝子の比率も≦0.5ではない場合、前記生物学的試料は多血球系異形成を伴う不応性血球減少症を示す。
・前記サブグループに属さない前記セットの少なくとも1個の遺伝子の比率Riが≦0.5であり、および
・前記サブグループに属さない前記セットのいずれの遺伝子の比率Riも≧2.0ではない場合、
前記生物学的試料は、環状鉄芽球を伴う不応性貧血、多血球系異形成を伴う不応性血球減少症、芽球増加を伴う不応性貧血、5q−症候群または分類できない骨髄異形成を示す。
a)白血病を定義する組合せを除き、配列番号:1、2、3、4、5および6によって示される6遺伝子の中から選択される3遺伝子の任意の組合せの各遺伝子についての比率が≧2.0または≦0.5のいずれかであり、ならびに
b)配列番号:7、8、9および10によって示される少なくとも1個の遺伝子の比率が≦0.5であり、ならびに配列番号:7、8、9および10によって示されるいずれの遺伝子の比率も≧2.0ではない場合、前記生物学的試料は、環状鉄芽球を伴う不応性貧血、多血球系異形成を伴う不応性血球減少症、芽球増加を伴う不応性貧血、5q−症候群または分類できない骨髄異形成を示す。
・前記サブグループに属さない前記セットの少なくとも1個の遺伝子の比率Riが≦0.5であり、および
・前記サブグループに属さない前記セットのいずれの遺伝子の比率Riも≧2.0ではない場合、
ならびにさらに、
・前記セットに属さない遺伝子の前記群に属するすべての遺伝子の比率Riが0.5から2の間に含まれ、この区間の末端値は除外される場合、
前記生物学的試料は分類できない骨髄異形成を示す。
・前記サブグループに属さない前記セットの少なくとも1個の遺伝子の比率Riが≦0.3であり、および
・前記サブグループに属さない前記セットのいずれの遺伝子の比率Riも≧2.0ではない場合、
ならびにさらに、
・前記セットに属さない遺伝子の前記群に属する少なくとも1個の遺伝子の比率Riが≧2.0である場合、前記生物学的試料は、5q−症候群または多血球系異形成を伴う不応性血球減少症を示す。
a)白血病を定義する組合せを除き、配列番号:1、2、3、4、5および6によって示される6遺伝子の中から選択される3遺伝子の任意の組合せの各遺伝子についての比率が≧2.0または≦0.5のいずれかであり、ならびに
b)配列番号:7、8、9および10によって示される少なくとも1個の遺伝子の比率が≧2.0であり、ならびに配列番号:7、8、9および10によって示される少なくとも1個の他の遺伝子の比率が≦0.5であり、ならびに
c)配列番号:11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23または24によって示される少なくとも1個の遺伝子の比率Riが≧2.0である場合、前記生物学的試料は、5q−症候群または多血球系異形成を伴う不応性血球減少症を示す。
前記サブグループに属さない前記セットの少なくとも1個の遺伝子の比率Riが≦0.3であり、および前記サブグループに属さないいずれの遺伝子の比率Riも≧2.0ではない場合、
前記生物学的試料は、分類できない骨髄異形成、5q−症候群または多血球系異形成を伴う不応性血球減少症を示す。
a)白血病を定義する組合せを除き、配列番号:1、2、3、4、5および6によって示される6遺伝子の中から選択される3遺伝子の任意の組合せの各遺伝子についての比率が≧2.0または≦0.5のいずれかであり、ならびに
b)配列番号:7、8、9および10によって示される少なくとも1個の遺伝子の比率が≦0.3であり、ならびに配列番号:7、8、9および10によって示されるいずれの遺伝子の比率も≧2.0ではない場合、前記生物学的試料は、分類できない骨髄異形成、5q−症候群または多血球系異形成を伴う不応性血球減少症を示す。
前記サブグループに属さない前記セットの少なくとも1個の遺伝子の比率Riが≦0.3であり、および前記サブグループに属さないいずれの遺伝子の比率Riも≧2.0ではない場合、
ならびにさらに、
前記サブグループに属さない前記セットの少なくとも2個の遺伝子の比率Riが≦0.3であり、および前記サブグループに属さない前記セットのいずれの遺伝子の比率Riも≧2.0ではない場合、
前記生物学的試料は、5q−症候群または多血球系異形成を伴う不応性血球減少症を示す。
a)白血病を定義する組合せを除き、配列番号:1、2、3、4、5および6によって示される6遺伝子の中から選択される3遺伝子の任意の組合せの各遺伝子についての比率が≧2.0または≦0.5のいずれかであり、ならびに
b)配列番号:7、8、9および10によって示される少なくとも1個の遺伝子の比率が≦0.3であり、配列番号:7、8、9および10によって示される少なくとも1個の他の遺伝子の比率が≦0.3であり、ならびに配列番号:7、8、9および10によって示されるいずれの遺伝子の比率も≧2.0ではない場合、前記生物学的試料は、5q−症候群または多血球系異形成を伴う不応性血球減少症を示す。
前記サブグループに属さない前記セットの少なくとも1個の遺伝子の比率Riが≦0.3であり、および前記サブグループに属さないいずれの遺伝子の比率Riも≧2.0ではない場合、
ならびに、
前記サブグループに属さない前記セットの少なくとも2個の遺伝子の比率Riが≦0.3であり、および前記サブグループに属さない前記セットのいずれの遺伝子の比率Riも≧2.0ではない場合、
前記生物学的試料は、5q−症候群または多血球系異形成を伴う不応性血球減少症を示し、
ならびに、
さらに前記セットに属さない遺伝子の前記群に属する少なくとも2個の遺伝子の比率Riが≧2.0である場合、前記生物学的試料は5q−症候群を示す。
a)白血病を定義する組合せを除き、配列番号:1、2、3、4、5および6によって示される6遺伝子の中から選択される3遺伝子の任意の組合せの各遺伝子についての比率が≧2.0または≦0.5のいずれかであり、ならびに
b)配列番号:7、8、9および10によって示される少なくとも1個の遺伝子の比率が≦0.3であり、配列番号:7、8、9および10によって示される少なくとも1個の他の遺伝子の比率が≦0.3であり、ならびに配列番号:7、8、9および10によって示されるいずれの遺伝子の比率も≧2.0ではなく、ならびに、
c)配列番号:11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23または24によって示される少なくとも2個の遺伝子の比率が≧2.0である場合、前記生物学的試料は5q−症候群を示す。
前記方法は以下の工程を含む:
a)被験者の血液試料に含まれる細胞から、好ましくは血液細胞または骨髄細胞を含有する試料から、24遺伝子の発現レベルを測定する工程、ここで、前記24遺伝子は配列番号:1〜24の核酸配列を含むかまたは前記核酸配列によって構成され、
b)工程a)で測定された各遺伝子の発現レベルを、対照試料に含まれる細胞から、好ましくは血液細胞または骨髄細胞を含有する試料からの同じそれぞれの遺伝子の発現レベルと比較して、前記サブグループの各遺伝子についての遺伝子発現レベル比を確立する工程、ここで、前記対照試料は前記生物学的試料と同じ性質であり、ならびに、
c)前記生物学的試料の状態を、工程b)で確立された比率のとおりであると判定する工程。
・配列番号:25および配列番号:26の核酸配列を含むかまたはこれらによって構成されるオリゴヌクレオチドの対を、配列番号:1の核酸配列を含むかまたはこれによって構成される遺伝子の発現レベルを測定するために使用し、
・配列番号:27および配列番号:28の核酸配列を含むかまたはこれらによって構成されるオリゴヌクレオチドの対を、配列番号:2の核酸配列を含むかまたはこれによって構成される遺伝子の発現レベルを測定するために使用し、
・配列番号:29および配列番号:30の核酸配列を含むかまたはこれらによって構成されるオリゴヌクレオチドの対を、配列番号:3の核酸配列を含むかまたはこれによって構成される遺伝子の発現レベルを測定するために使用し、
・配列番号:31および配列番号:32の核酸配列を含むかまたはこれらによって構成されるオリゴヌクレオチドの対を、配列番号:4の核酸配列を含むかまたはこれによって構成される遺伝子の発現レベルを測定するために使用し、
・配列番号:33および配列番号:34の核酸配列を含むかまたはこれらによって構成されるオリゴヌクレオチドの対を、配列番号:5の核酸配列を含むかまたはこれによって構成される遺伝子の発現レベルを測定するために使用し、
・配列番号:35および配列番号:36の核酸配列を含むかまたはこれらによって構成されるオリゴヌクレオチドの対を、配列番号:6の核酸配列を含むかまたはこれによって構成される遺伝子の発現レベルを測定するために使用する。
・配列番号:36および配列番号:37の核酸配列を含むかまたはこれらによって構成されるオリゴヌクレオチドの対を、配列番号:7の核酸配列を含むかまたはこれによって構成される遺伝子の発現レベルを測定するために使用し、
・配列番号:38および配列番号:39の核酸配列を含むかまたはこれらによって構成されるオリゴヌクレオチドの対を、配列番号:8の核酸配列を含むかまたはこれによって構成される遺伝子の発現レベルを測定するために使用し、
・配列番号:41および配列番号:42の核酸配列を含むかまたはこれらによって構成されるオリゴヌクレオチドの対を、配列番号:9の核酸配列を含むかまたはこれによって構成される遺伝子の発現レベルを測定するために使用し、
・配列番号:43および配列番号:44の核酸配列を含むかまたはこれらによって構成されるオリゴヌクレオチドの対を、配列番号:10の核酸配列を含むかまたはこれによって構成される遺伝子の発現レベルを測定するために使用する。
配列番号:25〜72の核酸配列を含むかまたはこれらによって構成される24対のオリゴヌクレオチドを使用する、上記で定義された方法に関する。
・配列番号:45および配列番号:46の核酸配列を含むかまたはこれらによって構成されるオリゴヌクレオチドの対を、配列番号:11の核酸配列を含むかまたはこれによって構成される遺伝子の発現レベルを測定するために使用し、
・配列番号:47および配列番号:48の核酸配列を含むかまたはこれらによって構成されるオリゴヌクレオチドの対を、配列番号:12の核酸配列を含むかまたはこれによって構成される遺伝子の発現レベルを測定するために使用し、
・配列番号:49および配列番号:50の核酸配列を含むかまたはこれらによって構成されるオリゴヌクレオチドの対を、配列番号:13の核酸配列を含むかまたはこれによって構成される遺伝子の発現レベルを測定するために使用し、
・配列番号:51および配列番号:52の核酸配列を含むかまたはこれらによって構成されるオリゴヌクレオチドの対を、配列番号:14の核酸配列を含むかまたはこれによって構成される遺伝子の発現レベルを測定するために使用し、
・配列番号:53および配列番号:54の核酸配列を含むかまたはこれらによって構成されるオリゴヌクレオチドの対を、配列番号:15の核酸配列を含むかまたはこれによって構成される遺伝子の発現レベルを測定するために使用し、
・配列番号:55および配列番号:56の核酸配列を含むかまたはこれらによって構成されるオリゴヌクレオチドの対を、配列番号:16の核酸配列を含むかまたはこれによって構成される遺伝子の発現レベルを測定するために使用し、
・配列番号:57および配列番号:58の核酸配列を含むかまたはこれらによって構成されるオリゴヌクレオチドの対を、配列番号:17の核酸配列を含むかまたはこれによって構成される遺伝子の発現レベルを測定するために使用し、
・配列番号:59および配列番号:60の核酸配列を含むかまたはこれらによって構成されるオリゴヌクレオチドの対を、配列番号:18の核酸配列を含むかまたはこれによって構成される遺伝子の発現レベルを測定するために使用し、
・配列番号:61および配列番号:62の核酸配列を含むかまたはこれらによって構成されるオリゴヌクレオチドの対を、配列番号:19の核酸配列を含むかまたはこれによって構成される遺伝子の発現レベルを測定するために使用し、
・配列番号:63および配列番号:64の核酸配列を含むかまたはこれらによって構成されるオリゴヌクレオチドの対を、配列番号:20の核酸配列を含むかまたはこれによって構成される遺伝子の発現レベルを測定するために使用し、
・配列番号:65および配列番号:66の核酸配列を含むかまたはこれらによって構成されるオリゴヌクレオチドの対を、配列番号:21の核酸配列を含むかまたはこれによって構成される遺伝子の発現レベルを測定するために使用し、
・配列番号:67および配列番号:68の核酸配列を含むかまたはこれらによって構成されるオリゴヌクレオチドの対を、配列番号:22の核酸配列を含むかまたはこれによって構成される遺伝子の発現レベルを測定するために使用し、
・配列番号:69および配列番号:70の核酸配列を含むかまたはこれらによって構成されるオリゴヌクレオチドの対を、配列番号:23の核酸配列を含むかまたはこれによって構成される遺伝子の発現レベルを測定するために使用し、
・配列番号:71および配列番号:72の核酸配列を含むかまたはこれらによって構成されるオリゴヌクレオチドの対を、配列番号:24の核酸配列を含むかまたはこれによって構成される遺伝子の発現レベルを測定するために使用する。
前記サブグループに属する前記6遺伝子は、配列番号:1〜6の核酸配列を含むかまたはこれらの核酸配列によって構成される。
前記少なくとも12のオリゴヌクレオチドは、配列番号:25〜36の核酸配列を含むかまたはこれらの核酸配列から成る。
前記少なくとも20のオリゴヌクレオチドは、配列番号:25〜44の核酸配列を含むかまたはこれらの核酸配列から成る。
前記方法は、
a)血液疾患、好ましくは骨髄性および/またはリンパ性血液疾患、より好ましくは骨髄性血液疾患に罹患した被験者の生物学的試料を、好ましくはインビトロで、前記血液疾患を治療するために使用される傾向があるまたは前記疾患を治療する傾向がある薬剤と接触させる工程、
b)工程a)で薬剤と接触させた生物学的試料において、少なくとも、24遺伝子の群の中から選択される遺伝子のセットに属する6遺伝子のサブグループの遺伝子の発現レベルを測定する工程、ここで、前記24遺伝子の群は配列番号:1〜24の核酸配列を含むかまたはこれらの核酸配列によって構成され、
前記サブグループに属する前記6遺伝子は配列番号:1〜6の核酸配列を含むかまたはこれらの核酸配列によって構成され、
ならびに
c)少なくとも、前記の、工程b)で得られた24遺伝子の群の中から選択される遺伝子のセットに属する6遺伝子のサブグループの遺伝子の発現レベルを、前記血液疾患を治療するために使用される傾向があるまたは前記疾患を治療する傾向がある前記薬剤と接触させていない前記生物学的試料での測定で得られた、少なくとも、前記の、24遺伝子の群の中から選択される遺伝子のセットに属する6遺伝子のサブグループの遺伝子の発現レベルと比較する工程、
を含む。
配列番号:1〜6によって示される遺伝子の中の3遺伝子の任意の組合せの各遺伝子の発現レベルの比率が≧2.0または≦0.5のいずれかである場合、試料は血液疾患を示すとみなされる。
KG1aおよびKG1(FAB M0/M1)、HL60(FAB M2)、KASUMI−1(FAB M2)、ML−2(FAB M4)、MV4−11(FAB M5)、THP−1(FAB M5)、U937(FAB M5)、K562(FAB M6)、TF−1(FAB M6)およびUT7(FAB M7)。
配列番号:1〜6によって示される遺伝子の中の3遺伝子の任意の組合せの各遺伝子の発現レベルの比率が≧2.0または≦0.5のいずれかである場合、試料は血液疾患を示すとみなされる。
Claims (12)
- 血液疾患、特に骨髄性および/またはリンパ性血液疾患、好ましくは骨髄性血液疾患の、好ましくはインビトロでの、診断および/または分類のための方法であって、
a)被験者の血液試料に含まれる細胞から、好ましくは血液細胞または骨髄細胞を含有する試料から、少なくとも、24遺伝子の群の中から選択される遺伝子のセットに属する6遺伝子のサブグループの遺伝子の発現レベルを測定する工程、ここで、前記24遺伝子の群は配列番号:1〜24の核酸配列を含むかまたは前記核酸配列によって構成され、
前記6遺伝子は、配列番号:1〜6の核酸配列を含むかまたは前記核酸配列によって構成される前記サブグループに属するものとし、
b)工程a)で測定された各遺伝子の発現レベルを、対照試料に含まれる細胞から、好ましくは血液細胞または骨髄細胞を含有する試料からの同じそれぞれの遺伝子の発現レベルと比較して、前記サブグループの各遺伝子ついての遺伝子発現レベル比を確立する工程、ここで、前記対照試料は前記生物学的試料と同じ性質であるものとし、および
c)前記生物学的試料の状態を、前記サブグループからの少なくとも3個の遺伝子の任意の組合せの各遺伝子について工程b)で確立された比率が≧2または≦0.5のいずれかである場合に、前記生物学的試料は血液疾患細胞を示していると判定する工程、
を含む前記方法。 - 工程b)で確立された比率が、
・配列番号:1の核酸配列を含むかまたは前記核酸配列によって構成される遺伝子について、≦0.3、ならびに
・配列番号:2および3の核酸配列を含むかまたは前記核酸配列によって構成される遺伝子について、≧3.0である場合に、
前記生物学的試料は急性骨髄性白血病を示す、請求項1に記載の方法。 - 工程c)が次のとおりである:
・前記サブグループからの3遺伝子の任意の組合せの各遺伝子について工程b)で確立された比率が≧2または≦0.5のいずれかである場合、
ただし、
・前記生物学的試料で測定されたおよび前記対照試料で測定された配列番号:1の核酸配列を含むかもしくは前記核酸配列によって構成される遺伝子の発現レベル間の比率が≦0.3ではないか、または
・前記生物学的試料で測定されたおよび前記対照試料で測定された配列番号:2もしくは3の核酸配列を含むかもしくは前記核酸配列によって構成される遺伝子の各々の発現レベル間の比率が≧0.3ではない場合、
前記生物学的試料は、骨髄異形成疾患、特に不応性貧血、不応性血球減少症または芽球増加を伴う不応性貧血、5q−症候群の中から選択される骨髄異形成を示す、請求項1に記載の方法。 - 前記セットが10遺伝子を含み、前記10遺伝子は、配列番号:1〜10の核酸配列を含むかまたは前記核酸配列によって構成され、ならびに工程c)は次のとおりである:
・前記サブグループからの3遺伝子の任意の組合せの各遺伝子について工程b)で確立された比率が≧2または≦0.5のいずれかである場合、
ただし、
前記生物学的試料で測定されたおよび前記対照試料で測定された配列番号:1の核酸配列を含むかもしくは前記核酸配列によって構成される遺伝子の発現レベル間の比率が≦0.3ではないか、または
・前記生物学的試料で測定されたおよび前記対照試料で測定された配列番号:2もしくは3の核酸配列を含むかもしくは前記核酸配列によって構成される遺伝子の各々の発現レベル間の比率が≧0.3ではなく、
さらに
・前記サブグループに属さない前記セットの少なくとも1個の遺伝子について工程b)で確立された比率が≧2であり、および前記サブグループに属さない前記セットの少なくとも1個の他の遺伝子の工程b)で確立された比率が≦0.5であれば、
前記生物学的試料は、芽球増加を伴う不応性貧血または5q−症候群を示す、請求項1または3に記載の方法。 - 前記セットが10遺伝子を含み、前記10遺伝子は、配列番号:1〜10の核酸配列を含むかまたは前記核酸配列によって構成され、および工程c)は次のとおりである:
・前記サブグループからの3遺伝子の任意の組合せの各遺伝子について工程b)で確立された比率が≧2または≦0.5のいずれかである場合、
ただし、
前記生物学的試料で測定されたおよび前記対照試料で測定された配列番号:1の核酸配列を含むかもしくは前記核酸配列によって構成される遺伝子の発現レベル間の比率が≦0.3ではないか、または
・前記生物学的試料で測定されたおよび前記対照試料で測定された配列番号:2もしくは3の核酸配列を含むかもしくは前記核酸配列によって構成される遺伝子の各々の発現レベル間の比率が≧0.3ではなく、
ならびに
・前記サブグループに属さない前記セットの少なくとも1個の遺伝子について工程b)で確立された比率が≧2であり、および前記サブグループに属さない前記セットの少なくとも1個の他の遺伝子の工程b)で確立された比率が≦0.5であり、
さらに
前記セットに属さない24遺伝子の群の少なくとも4遺伝子について工程b)で確立された比率が≧3であれば、
前記生物学的試料は芽球増加を伴う不応性貧血を示す、請求項1に記載の方法。 - 遺伝子の発現レベルを定量的方法、特にRT−qPCRによって測定する、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも工程a)における前記サブグループの遺伝子の発現レベルの測定を、少なくとも配列番号:25〜36のヌクレオチド分子を使用することによって実施する、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 配列番号:25〜72の核酸配列を含むかまたは前記核酸配列から成る48オリゴヌクレオチドのライブラリの中から選択される少なくとも12のオリゴヌクレオチドを含む組成物。
- 配列番号:25〜36の核酸配列を含むかまたは前記核酸配列から成る少なくとも12のオリゴヌクレオチドを含む、請求項8に記載の組成物。
- 血液疾患、特に骨髄性および/またはリンパ性血液疾患、好ましくは骨髄性血液疾患の、好ましくはインビトロでの、診断および/または分類に使用するための、請求項8または9に記載の組成物。
- 配列番号:25〜72の核酸配列を含むかまたは前記核酸配列から成る48オリゴヌクレオチドの群の中から選択される少なくとも12のオリゴヌクレオチドを含むキットであって、前記少なくとも12のオリゴヌクレオチドが配列番号:25〜36の核酸配列を含むかまたは前記核酸配列から成る、キット。
- 血液疾患の治療の効果を判定するための方法であって、前記治療は患者に投与される傾向があり、
a)血液疾患、好ましくは骨髄性および/またはリンパ性血液疾患、より好ましくは骨髄性血液疾患に罹患した被験者の生物学的試料を、好ましくはインビトロで、前記血液疾患を治療するために使用される傾向があるかまたは前記疾患を治療する傾向がある薬剤と接触させる工程、
b)工程a)で薬剤と接触させた生物学的試料において、少なくとも、24遺伝子の群の中から選択される遺伝子のセットに属する6遺伝子のサブグループの遺伝子の発現レベルを測定する工程、ここで、前記24遺伝子の群は配列番号:1〜24の核酸配列を含むかまたは前記核酸配列によって構成され、
前記6遺伝子は、配列番号:1〜6の核酸配列を含むかまたは前記核酸配列によって構成される前記サブグループに属し、および
c)前記の、少なくとも、工程b)で得られた24遺伝子の群の中から選択される遺伝子のセットに属する6遺伝子のサブグループの遺伝子の発現レベルを、前記血液疾患を治療するために使用される傾向があるかまたは前記疾患を治療する傾向がある前記薬剤と接触させていない前記生物学的試料での測定で得られた、前記の、少なくとも、24遺伝子の群の中から選択される遺伝子のセットに属する6遺伝子のサブグループの遺伝子の発現レベルと比較する工程、
を含む方法。
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