JP2014505734A - ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体 - Google Patents
ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014505734A JP2014505734A JP2013554588A JP2013554588A JP2014505734A JP 2014505734 A JP2014505734 A JP 2014505734A JP 2013554588 A JP2013554588 A JP 2013554588A JP 2013554588 A JP2013554588 A JP 2013554588A JP 2014505734 A JP2014505734 A JP 2014505734A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkylene
- alkyl
- compound
- compounds
- compound according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
- C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
- C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C243/28—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
- C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D249/18—Benzotriazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/12—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Abstract
Description
(発明の分野)
本発明は、ネプリライシン阻害活性を有する新規化合物に関する。本発明はまた、このような化合物を含む薬学的組成物、このような化合物を調製するためのプロセスおよび中間体、ならびに高血圧、心不全、肺高血圧、および腎疾患などの疾患を処置するためにこのような化合物を使用する方法に関する。
ネプリライシン(中性エンドペプチダーゼ、EC3.4.24.11)(NEP)、は、脳、腎臓、肺、消化管、心臓、および末梢血管系を含めた多くの器官および組織に見出される内皮細胞膜結合Zn2+メタロペプチダーゼである。NEPは、いくつかの内因性ペプチド、例えばエンケファリン、循環ブラジキニン、アンジオテンシンペプチド、およびナトリウム利尿ペプチドなどを分解および不活化する(このうち後者は、例えば、血管拡張およびナトリウム***増加/利尿、ならびに心肥大および心室性線維症の阻害などを含めたいくつかの作用を有する)。したがって、NEPは、血圧ホメオスタシスおよび循環器系の健康に対して重要な役割を果たす。
本発明は、ネプリライシン(NEP)酵素阻害活性を保有することが判明した新規化合物を提供する。したがって、本発明の化合物は、高血圧および心不全などの状態を処置するための治療剤として有用および有利であると予期されている。
R1は、−OR7および−NR8R9から選択され、
R2aは、−OH、−OP(O)(OH)2、および−OC(O)CH(R37)NH2から選択され、かつR2bは−CH3であるか、またはR2aおよびR2bは両方とも−CH3であるか、またはR2aおよびR2bは一緒になって、−CH2−CH2−を形成するか、またはR2aはR7と一緒になって、−OCR18R19−を形成するか、またはR8と一緒になって、−OC(O)−を形成し、
Zは、−CH−および−N−から選択され、
Xは、−C1〜9ヘテロアリールであり、
R3は、存在しないか、またはH;ハロ;−C0〜5アルキレン−OH;−NH2;−C1〜6アルキル;−CF3;−C3〜7シクロアルキル;−C0〜2アルキレン−O−C1〜6アルキル;−C(O)R20;−C0〜1アルキレン−COOR21;−C(O)NR22R23;−NHC(O)R24;=O;−NO2;−C(CH3)=N(OH);ハロ、−OH、−CF3、−OCH3、−NHC(O)CH3、およびフェニルから独立して選択される1つもしくは2つの基で場合によって置換されているフェニル;ナフタレニル;ピリジニル;ピラジニル;メチルで場合によって置換されているピラゾリル;メチルもしくはハロで場合によって置換されているチオフェニル;フラニル;ならびに−CH2−モルホリニルから選択され、R3は、存在する場合、炭素原子と結合し、
R4は存在しないか、またはH;−OH;−C1〜6アルキル;−C1〜2アルキレン−COOR35;−CH2OC(O)CH(R36)NH2;−OCH2OC(O)CH(R36)NH2;−OCH2OC(O)CH3;−CH2OP(O)(OH)2;−CH2CH(OH)CH2OH;−CH[CH(CH3)2]−NHC(O)O−C1〜6アルキル;ピリジニル;ならびにハロ、−COOR35、−OCH3、−OCF3、および−SCF3から選択される1つもしくは複数の基で場合によって置換されているフェニルもしくはベンジルから選択され、R4は、存在する場合、炭素または窒素原子と結合し、
あるいはR3およびR4は一緒になって、−フェニレン−O−(CH2)1〜3−または−フェニレン−O−CH2−CHOH−CH2−を形成し、
aは0または1であり、R5は、ハロ、−CH3、−CF3、および−CNから選択され、
bは、0または1〜3の整数であり、各R6は、独立して、ハロ、−OH、−CH3、−OCH3、および−CF3から選択され、
R7は、H;−C1〜8アルキル;−C1〜3アルキレン−C6〜10アリール;−C1〜3アルキレン−C1〜9ヘテロアリール;−C3〜7シクロアルキル;−[(CH2)2O]1〜3CH3;−C1〜6アルキレン−OC(O)R10;−C1〜6アルキレン−NR12R13;−C1〜6アルキレン−C(O)R31;−C0〜6アルキレンモルホリニル;−C1〜6アルキレン−SO2−C1〜6アルキル、
R10は、−C1〜6アルキル、−O−C1〜6アルキル、−C3〜7シクロアルキル、−O−C3〜7シクロアルキル、フェニル、−O−フェニル、−NR12R13、−CH[CH(CH3)2]−NH2、−CH[CH(CH3)2]−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−CH(NH2)CH2COOCH3から選択され、R12およびR13は、独立して、H、−C1〜6アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはR12およびR13は、−(CH2)3〜6−、−C(O)−(CH2)3−、もしくは−(CH2)2O(CH2)2−として一緒になり、R31は、−O−C1〜6アルキル、−O−ベンジル、および−NR12R13から選択され、R32は、−C1〜6アルキルまたは−C0〜6アルキレン−C6〜10アリールであり、
R8は、H、−OH、−OC(O)R14、−CH2COOH、−O−ベンジル、ピリジル、および−OC(S)NR15R16から選択され、R14は、H、−C1〜6アルキル、−C6〜10アリール、−OCH2−C6〜10アリール、−CH2O−C6〜10アリール、および−NR15R16から選択され、R15およびR16は、独立して、Hおよび−C1〜4アルキルから選択され、
R9は、H、−C1〜6アルキル、および−C(O)R17から選択され、R17は、H、−C1〜6アルキル、−C3〜7シクロアルキル、−C6〜10アリール、および−C1〜9ヘテロアリールから選択され、
R18およびR19は、独立して、H、−C1〜6アルキル、および−O−C3〜7シクロアルキルから選択されるか、またはR18およびR19は一緒になって、=Oを形成し、
R20は、Hおよび−C1〜6アルキルから選択され、
R21およびR35は、独立して、H、−C1〜6アルキル、−C1〜3アルキレン−C6〜10アリール、−C1〜3アルキレン−C1〜9ヘテロアリール、−C3〜7シクロアルキル、−[(CH2)2O]1〜3CH3、−C1〜6アルキレン−OC(O)R25、−C1〜6アルキレン−NR27R28、−C1〜6アルキレン−C(O)R33、−C0〜6アルキレンモルホリニル、−C1〜6アルキレン−SO2−C1〜6アルキル、
R25は、−C1〜6アルキル、−O−C1〜6アルキル、−C3〜7シクロアルキル、−O−C3〜7シクロアルキル、フェニル、−O−フェニル、−NR27R28、−CH[CH(CH3)2]−NH2、−CH[CH(CH3)2]−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−CH(NH2)CH2COOCH3から選択され、R27およびR28は、独立して、H、−C1〜6アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはR27およびR28は、−(CH2)3〜6−、−C(O)−(CH2)3−、もしくは−(CH2)2O(CH2)2−として一緒になり、R33は、−O−C1〜6アルキル、−O−ベンジル、および−NR27R28から選択され、R34は、−C1〜6アルキルまたは−C0〜6アルキレン−C6〜10アリールであり、
R22およびR23は、独立して、H、−C1〜6アルキル、−CH2COOH、−(CH2)2OH、−(CH2)2OCH3、−(CH2)2SO2NH2、−(CH2)2N(CH3)2、−C0〜1アルキレン−C3〜7シクロアルキル、および−(CH2)2−イミダゾリルから選択されるか、またはR22およびR23は一緒になって、ハロ、−OH、−COOH、もしくは−CONH2で場合によって置換されており、環内に酸素原子を場合によって含有する、飽和もしくは部分的に不飽和の−C3〜5ヘテロ環を形成し、
R24は、−C1〜6アルキル;−C0〜1アルキレン−O−C1〜6アルキル;ハロまたは−OCH3で場合によって置換されているフェニル;および−C1〜9ヘテロアリールから選択され、
R36は、H、−CH(CH3)2、フェニル、およびベンジルから選択され、
R37は、H、−CH(CH3)2、フェニル、およびベンジルから選択され、
R1、R3、およびR4の中の各アルキル基は、1〜8個のフルオロ原子で場合によって置換されており、
ビフェニル上のメチレンリンカーは、1つまたは2つの−C1〜6アルキル基またはシクロプロピルで場合によって置換されている)
または薬学的に許容されるその塩に関する。
定義
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを記載する場合、他に指摘されない限り以下の用語は、以下の意味を有する。さらに、本明細書で使用する場合、単数の形態「a」、「an」および「the」は、使用されている文脈が明らかに他を指示していない限り、対応する複数の形態を含む。「含む(comprising)」、「含む(including)」および「有する」という用語は、包括的であることが意図され、列挙した要素以外のさらなる要素も存在し得ることを意味する。本明細書中で使用された成分の量、特性、例えば分子量、反応条件などを表現するすべての数は、他に指摘されない限り、すべての場合において、「約」という用語で修飾されているものと理解されたい。したがって、本明細書中に記述された数は、本発明により得ようとされている所望の特性に応じて異なり得る近似値である。少なくとも、しかも特許請求の範囲の同等物の原理の適用を限定しようと試みることなく、各数は、少なくとも、報告された有効数字を考慮して、かつ普通の丸め技法を適用することによって解釈すべきである。
以下の置換基および値は、本発明の様々な態様および実施形態の代表的な例を提供することが意図される。これらの代表的な値は、このような態様および実施形態をさらに規定および例示することが意図され、他の実施形態を排除することも、本発明の範囲を限定することも意図されない。この点について、ある特定の値または置換基が好ましいという提示は、具体的に指摘されていない限り、本発明から他の値または置換基を排除することを決して意図しない。
H;
−C1〜8アルキル、例えば、−CH3、−CH2CH3、−(CH2)2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−(CH2)3CH3、−(CH2)4CH3、−(CH2)2CH(CH3)2、−(CH2)5CH3、および−(CH2)6CH3;
−C1〜3アルキレン−C6〜10アリール、例えば、ベンジル;
−C1〜3アルキレン−C1〜9ヘテロアリール、例えば、−CH2−ピリジニルおよび−(CH2)2−ピリジニル;
−C3〜7シクロアルキル、例えば、シクロペンチル;
−[(CH2)2O]1〜3CH3、例えば、−(CH2)2OCH3および−[(CH2)2O]2CH3;
−C1〜6アルキレン−OC(O)R10、例えば、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)CH2CH3、−CH2OC(O)(CH2)2CH3、−CH2CH(CH3)OC(O)CH2CH3、−CH2OC(O)OCH3、−CH2OC(O)OCH2CH3、−CH(CH3)OC(O)OCH2CH3、−CH(CH3)OC(O)O−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)OC(O)−シクロペンチル、−CH2OC(O)O−シクロプロピル、−CH(CH3)−OC(O)−O−シクロヘキシル、−CH2OC(O)O−シクロペンチル、−CH2CH(CH3)OC(O)−フェニル、−CH2OC(O)O−フェニル、−CH2OC(O)−CH[CH(CH3)2]−NH2、−CH2OC(O)−CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3、および−CH(CH3)OC(O)−CH(NH2)CH2COOCH3;
−C1〜6アルキレン−NR12R13、例えば、−(CH2)2−N(CH3)2、
R10部分は、
−C1〜6アルキル、例えば、−CH3および−CH2CH3;
−O−C1〜6アルキル、例えば、−OCH3、−O−CH2CH3、および−O−CH(CH3)2;
−C3〜7シクロアルキル、例えば、シクロペンチル);
−O−C3〜7シクロアルキル、例えば、−O−シクロプロピル、−O−シクロヘキシル、および−O−シクロペンチル;
フェニル;
−O−フェニル;
−NR12R13;
−CH[CH(CH3)2]−NH2;
−CH[CH(CH3)2]−NHC(O)O−C1〜6アルキル、例えば、−CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3;および
−CH(NH2)CH2COOCH3
から選択される。
R12およびR13部分は、独立して、H、−C1〜6アルキル(例えば、CH3)、およびベンジルから選択される。あるいは、R12およびR13部分は、−(CH2)3〜6−、−C(O)−(CH2)3−、または−(CH2)2O(CH2)2−として一つになって、例えば、
R31部分は、−O−C1〜6アルキル、例えば、−OCH3、−O−ベンジル、および−NR12R13、例えば、−N(CH3)2および
R32部分は、−C1〜6アルキル(例えば、−CH3および−C(CH3)3)または−C0〜6アルキレン−C6〜10アリールである。
H;
−OH;
−OC(O)R14、例えば、−OC(O)CH3、−OC(O)−フェニル、−OC(O)−OCH2−フェニル、−OC(O)−CH2O−フェニル、−OC(O)(NH2)、および−OC(O)[N(CH3)2;
−CH2COOH;
−O−ベンジル;
ピリジル;および
−OC(S)NR15R16、例えば、−OC(S)NH2および−OC(S)N(CH3)2
から選択される。
R14部分は、
H;
−C1〜6アルキル、例えば、−CH3;
−C6〜10アリール、例えば、フェニル;
−OCH2−C6〜10アリール、例えば、−OCH2−フェニル;
−CH2O−C6〜10アリール、例えば、−CH2O−フェニル;および
−NR15R16、例えば、−NH2およびN(CH3)2
から選択される。
R15およびR16部分は、独立して、Hおよび−C1〜4アルキルから選択される。
さらに別の実施形態では、R1は−NR8R9であり、R8は、−OC(O)R14、−CH2COOH、−O−ベンジル、ピリジル、および−OC(S)NR15R16から選択され、R9はHである。さらに別の実施形態では、R1は−NR8R9であり、R8はHまたは−OHであり、R9は−C1〜6アルキルまたは−C(O)R17である。さらに別の実施形態では、R1は−NR8R9であり、R8は、−OC(O)R14、−CH2COOH、−O−ベンジル、ピリジル、および−OC(S)NR15R16から選択され、R9は−C1〜6アルキルまたは−C(O)R17である。他の実施形態ではこれらの化合物は式III〜VIIIを有する。本発明の一態様では、これらの化合物に、プロドラッグとして、または本明細書中に記載されている合成手順の中間体としての特定の有用性を見出すことができる。例えば、一実施形態では、R1は、−OR7であり、R7は−C1〜6アルキレン−OC(O)R10、例えば−O−CH(CH3)OC(O)−O−シクロヘキシルなどであり、
ピラゾール環:例えば
イミダゾール環:例えば
1,2,3−トリアゾール、例えば
ベンゾトリアゾール環:例えば
フラン環:
ピロール環:
テトラゾール環:例えば
チオフェン環:
オキサゾール環:
イソオキサゾール環:
チアゾール環:
イソチアゾール環:
[1,2,4]チアジアゾール、例えば
ピリダジン環:
ピリミジン環:
ピラン環:例えば
ベンゾオキサゾール環:例えば
ベンゾチアゾール環:例えば
ピリジルイミダゾール環:例えば
ピリジルトリアゾール環:例えば
H;
ハロ、例えば、クロロおよびフルオロ;
−C0〜5アルキレン−OH、例えば、−OH、−CH2OH、−CH(OH)CH3、および−C(CH3)2−OH;
−NH2;
−C1〜6アルキル、例えば、−CH3、−(CH2)2CH3、−CH(CH3)2、および−(CH2)3−CH3;
−CF3;
−C3〜7シクロアルキル、例えば、シクロプロピルおよびシクロヘキシル;
−C0〜2アルキレン−O−C1〜6アルキル、例えば、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2−OCH3、および−(CH2)2−OCH3;
−C(O)R20、例えば、−C(O)Hおよび−C(O)CH3;
−C0〜1アルキレン−COOR21、例えば、−COOH、−CH2−COOH、−C(O)O−CH2CH3、−C(O)O−(CH2)2OCH3、−C(O)O−CH2OC(O)CH3、−CH2−C(O)O−CH2OC(O)CH3、−C(O)O−CH2OC(O)O−CH3、−CH2−C(O)O−CH2OC(O)O−CH3、−C(O)O−CH(CH3)OC(O)O−CH2CH3、−C(O)O−CH(CH3)OC(O)O−CH(CH3)2、−C(O)O−CH2CH(CH3)OC(O)−シクロペンチル、−C(O)O−CH2OC(O)O−シクロプロピル、−C(O)O−CH(CH3)−OC(O)−O−シクロヘキシル、−C(O)O−CH2OC(O)O−シクロペンチル、−C(O)O−CH2CH(CH3)OC(O)−フェニル、−C(O)O−CH2OC(O)O−フェニル、−C(O)O−CH2−ピリジン、−C(O)O−CH2−ピロリジン、−C(O)O−(CH2)2−モルホリニル、−C(O)O−(CH2)3−モルホリニル、および−C(O)O−(CH2)2−SO2−CH3;
−C(O)NR22R23、例えば、−C(O)NH2、−C(O)NHCH3、−C(O)N(CH3)2、−C(O)NH−(CH2)2CH3、−C(O)NH−CH2COOH、−C(O)NH−(CH2)2−OH、−C(O)NH−(CH2)2−N(CH3)2、−C(O)NH−シクロプロピル、−C(O)NH−(CH2)2−イミダゾリル、−C(O)N(CH3)−CH2CH(CH3)2、および−C(O)N(CH3)[(CH2)2OCH3];
−NHC(O)R24、例えば、−NHC(O)−CH2CH3、−NHC(O)−(CH2)3CH3、−NHC(O)O−CH2CH3、−NHC(O)−CH2−OCH3、−NHC(O)−2−メトキシフェニル、−NHC(O)−2−クロロフェニル、および−NHC(O)−2−ピリジン;
=O;
−NO2;
−C(CH3)=N(OH);
ハロ、−OH、−CF3、−OCH3、−NHC(O)CH3、およびフェニルから独立して選択される1つまたは2つの基で必要に応じて置換されているフェニル(例えば、フェニル、2−クロロフェニル、2−フルオロフェニル、2−ヒドロキシフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、2−メトキシフェニル、3−クロロフェニル、3−フルオロフェニル、3−メトキシフェニル、3−NHC(O)CH3−フェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニル、4−メトキシフェニル、4−ビフェニル、2,5−ジクロロフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2−メトキシ、5−フルオロフェニル、および3,4−ジクロロフェニル);
ナフタレニル;
ピリジニル;
ピラジニル;
メチルで必要に応じて置換されているピラゾリル;
メチルまたはハロ(例えば、クロロ)で必要に応じて置換されているチオフェニル;
フラニル;ならびに
−CH2−モルホリニルから選択される。
H;
−C1〜6アルキル、例えば、−CH3および−CH2CH3;
−C1〜3アルキレン−C6〜10アリール;
−C1〜3アルキレン−C1〜9ヘテロアリール、例えば、−CH2−ピリジン;
−C3〜7シクロアルキル;
−[(CH2)2O]1〜3CH3、例えば、−(CH2)2OCH3;
−C1〜6アルキレン−OC(O)R25、例えば、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)O−CH3、−CH2OC(O)O−CH3、−CH(CH3)OC(O)O−CH2CH3、−CH(CH3)OC(O)O−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)OC(O)−シクロペンチル、−CH2OC(O)O−シクロプロピル、−CH(CH3)−OC(O)−O−シクロヘキシル、−CH2OC(O)O−シクロペンチル、−CH2CH(CH3)OC(O)−フェニル、および−CH2OC(O)O−フェニル;
−C1〜6アルキレン−NR27R28、例えば、−CH2−ピロリジン;
−C1〜6アルキレン−C(O)R33;
−C0〜6アルキレンモルホリニル、例えば、−(CH2)2−モルホリニルおよび−(CH2)3−モルホリニル:
H;
−C1〜6アルキル、例えば、−CH3および−(CH2)2CH3;
−CH2COOH;
−(CH2)2OH;
−(CH2)2OCH3;
−(CH2)2SO2NH2;
−(CH2)2N(CH3)2;
−C0〜1アルキレン−C3〜7シクロアルキル、例えば、シクロプロピルおよび−CH2−シクロプロピル;および
−(CH2)2−イミダゾリル
から選択される。
−C1〜6アルキル、例えば、−CH2CH3および−(CH2)3CH3;
−C0〜1アルキレン−O−C1〜6アルキル、例えば、−O−CH2CH3および−CH2−OCH3;
ハロまたは−OCH3で必要に応じて置換されているフェニル、例えば、−2クロロフェニルまたは−2−メトキシフェニル;ならびに
−C1〜9ヘテロアリール、例えば2−ピリジン
から選択される。
−C1〜6アルキル、例えば、−CH3、−CH2CH3、および−(CH2)3CH3;
−O−C1〜6アルキル、例えば、−OCH3、−OCH2CH3、および−OCH(CH3)2;
−C3〜7シクロアルキル、例えば、シクロペンチル;
−O−C3〜7シクロアルキル、例えば、−O−シクロプロピル、−O−シクロペンチル、および−O−シクロヘキシル;
フェニル;
−O−フェニル;
−NR27R28;
−CH[CH(CH3)2]−NH2;
−CH[CH(CH3)2]−NHC(O)O−C1〜6アルキル、例えば、−CH[CH(CH3)2]−NHC(O)OCH3;および
−CH(NH2)CH2COOCH3
から選択される。
H;
−OH;
−C1〜6アルキル、例えば、−CH3;
−C1〜2アルキレン−COOR35、例えば、−CH2COOHおよび−(CH2)2−COOH;
−CH2OC(O)CH(R36)NH2、例えば、−CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2;
−OCH2OC(O)CH(R36)NH2、例えば、−OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2;
−OCH2OC(O)CH3;
−CH2OP(O)(OH)2;
−CH2CH(OH)CH2OH;
−CH[CH(CH3)2]−NHC(O)O−C1〜6アルキル;
ピリジニル;ならびに
ハロ、−COOR35、−OCH3、−OCF3、および−SCF3から選択される1つまたは複数の基で必要に応じて置換されているフェニルまたはベンジル(例えば、4−クロロフェニル、3−メトキシフェニル、2,4−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、2−クロロ、5−フルオロフェニル、3−トリフルオロメトキシ、4−クロロフェニル、3−トリフルオロメチルスルファニル、4−クロロフェニル、2,6−ジフルオロ、4−クロロフェニル、2−クロロベンジル、3−クロロベンジル、4−クロロベンジル、3−カルボキシベンジル、4−カルボキシベンジル、3−メトキシベンジル、2−クロロ、5−フルオロベンジル、3−クロロ、5−フルオロベンジル、2−フルオロ、4−クロロベンジル、3−クロロ、4−フルオロベンジル、3−OCF3、4−クロロベンジル、3−SCF3、4−クロロベンジル、2,6−ジフルオロ、3−クロロベンジル、2,6−ジフルオロ、4−クロロベンジル、および2,3,5,6−テトラフルオロ、4−メトキシベンジル)
から選択される。
H;
−C1〜6アルキル、例えば、−CH3および−CH2CH3;
−C1〜3アルキレン−C6〜10アリール;
−C1〜3アルキレン−C1〜9ヘテロアリール、例えば、−CH2−ピリジン;
−C3〜7シクロアルキル;
−[(CH2)2O]1〜3CH3、例えば、−(CH2)2OCH3;
−C1〜6アルキレン−OC(O)R25、例えば、−CH2OC(O)CH3、−CH2OC(O)O−CH3、−CH2OC(O)O−CH3、−CH(CH3)OC(O)O−CH2CH3、−CH(CH3)OC(O)O−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)OC(O)−シクロペンチル、−CH2OC(O)O−シクロプロピル、−CH(CH3)−OC(O)−O−シクロヘキシル、−CH2OC(O)O−シクロペンチル、−CH2CH(CH3)OC(O)−フェニル、および−CH2OC(O)O−フェニル;
−C1〜6アルキレン−NR27R28、例えば、−CH2−ピロリジン;
−C1〜6アルキレン−C(O)R33;
−C0〜6アルキレンモルホリニル、例えば、−(CH2)2−モルホリニルおよび−(CH2)3−モルホリニル:
本発明の化合物を、以下の一般的な方法、実施例に記述された手順を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬、および出発物質を使用することによって、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。以下の手順は、本発明のある特定の実施形態を例示し得るが、本発明の他の実施形態は、同じもしくは同様の方法を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発物質を使用することによって同様に調製することができることを理解されたい。通常のまたは好ましいプロセス条件(例えば、反応温度、回数、反応物質のモル比、溶媒、圧力など)が与えられている場合、他に述べられていない限り、他のプロセス条件もまた使用することができることを理解されたい。場合によっては、反応は室温で行われ、実際の温度測定は行われなかった。室温は、実験室環境内の周辺温度に一般的に伴う範囲内の温度を意味するとみなすことができ、通常約18℃〜約30℃の範囲であることを理解されたい。他の場合には、反応は室温で行い、温度を実際に測定、記録した。最適反応条件は、様々な反応パラメータ、例えば使用される特定の反応物質、溶媒および量などに応じて通常異なることになるが、当業者であれば、所定の最適化手順を使用して適切な反応条件を容易に決定することができる。
本発明の化合物は、ネプリライシン(NEP)阻害活性を保有する、すなわち、化合物は、酵素触媒活性を阻害することができる。別の実施形態では、化合物は、アンジオテンシン変換酵素の有意な抑制活性を示さない。化合物がNEP活性を阻害する能力の1つの尺度が、阻害定数(pKi)である。このpKi値は、解離定数(Ki)の底10に対する負の対数であり、これは通常モル単位で報告される。特に興味深い本発明の化合物は、NEPで6.0以上のpKiを有するもの、特に7.0以上のpKiを有するもの、さらにより具体的には8.0以上のpKiを有するものである。一実施形態では、興味深い化合物は、6.0〜6.9の範囲のpKiを有し、別の実施形態では、興味深い化合物は、7.0〜7.9の範囲のpKiを有し、さらに別の実施形態では、興味深い化合物は、8.0〜8.9の範囲のpKiを有し、さらに別の実施形態では、興味深い化合物は、9.0以上の範囲のpKiを有する。このような値は、当技術分野で周知の技法により、ならびに本明細書中に記載されているアッセイにおいて決定することができる。
Soc. Nephrol.7巻:1038〜1044頁において記載されている。本発明の化合物の鎮痛特性を測定するために、他の動物モデル、例えばホットプレート、テイル−フリックおよびホルマリンテストなど、ならびに神経障害性疼痛の脊髄神経結紮(SNL)モデルを使用することができる。例えば、Malmbergら、(1999年)Current Protocols in Neuroscience 8.9.1〜8.9.15を参照されたい。
R1は、−OR7であり、R7は、−C1〜8アルキル、−C1〜3アルキレン−C6〜10アリール、−C1〜3アルキレン−C1〜9ヘテロアリール、−C3〜7シクロアルキル、−[(CH2)2O]1〜3CH3、−C1〜6アルキレン−OC(O)R10、−C1〜6アルキレン−NR12R13、−C1〜6アルキレン−C(O)R31、−C0〜6アルキレンモルホリニル、−C1〜6アルキレン−SO2−C1〜6アルキル、
R1は−NR8R9であり、R8は、−OC(O)R14、−CH2COOH、−O−ベンジル、ピリジル、および−OC(S)NR15R16から選択され、R9はHであるか、または
R1は−NR8R9であり、R8は、−OC(O)R14、−CH2COOH、−O−ベンジル、ピリジル、および−OC(S)NR15R16から選択され、R9は、−C1〜6アルキルまたは−C(O)R17であり、
R1は、−NR8R9であり、R8は、Hおよび−OHから選択され、R9は−C1〜6アルキルまたは−C(O)R17であり、
R1は−OR7であり、R2aはR7と一緒になって、−OCR18R19−を形成するか、または
R1は−NR8R9であり、R2aはR8と一緒になって、−OC(O)−を形成し、
R2b、R10、R12〜R17、R31、R32、R3〜R6、a、b、Z、およびXは、式Iに対して定義された通りである)を投与することによって処置される。典型的な実施形態では、患者は、R1基の位置でそのプロドラッグ形態であり、式III、IV、またはVを有する本発明の化合物を投与することによって処置される。
ナトリウム利尿ペプチドおよびブラジキニンのような血管作用性ペプチドの作用を増強することによって、本発明の化合物に、心血管疾患などの医学的状態を処置および/または予防することにおいて有用性が見出されると予期されている。例えば、Roquesら、(1993年)Pharmacol. Rev.45巻:87〜146頁およびDempseyら、(2009年)Amer. J. of Pathology、174巻(3号):782〜796頁を参照されたい。特に興味深い心血管疾患として、高血圧および心不全が挙げられる。高血圧は、例示として、これらに限定されずに、以下が挙げられる:原発性高血圧(これはまた本態性高血圧または特発性高血圧とも呼ばれる);続発性高血圧;付随的腎疾患を伴う高血圧;付随的腎疾患を伴う、または伴わない重症の高血圧;肺高血圧(肺動脈高血圧を含む);および治療抵抗性高血圧。心不全は、例示として、これらに限定されずに、以下が挙げられる:うっ血性心不全;急性心不全;慢性心不全、例えば左室駆出率の減少を有するもの(収縮期心不全とも呼ばれる)または左室駆出率が保たれているもの(拡張期心不全ともと呼ばれる);ならびに急性および慢性の非代償性心不全。したがって、本発明の一実施形態は、患者に本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む、高血圧、特に原発性高血圧または肺動脈高血圧を処置する方法に関する。
NEP阻害剤として、本発明の化合物は、内因性エンケファリンの分解を阻害することが予期され、したがってこのような化合物に、伝染性および分泌性/水様性の下痢を含めた下痢の処置に対しても有用性を見出すことができる。例えば、Baumerら、(1992年)Gut、33巻:753〜758頁;Farthing(2006年)Digestive Diseases、24巻:47〜58頁;およびMarcais−Collado(1987年)Eur. J. Pharmacol.144巻(2号):125〜132頁を参照されたい。下痢を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、1つまたは複数の追加の下痢止剤と併用することができる。
ナトリウム利尿ペプチドおよびブラジキニンなどの血管作用性ペプチドの作用を増強させることによって、本発明の化合物に、腎機能を向上させ(Chenら、(1999年)Circulation、100巻:2443〜2448頁;Lipkinら、(1997年)Kidney Int.52巻:792〜801頁;およびDussauleら、(1993年)Clin. Sci.84巻:31〜39頁を参照されたい)、腎疾患の処置および/または予防における有用性を見出すことが予期されている。特に興味深い腎疾患として、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、タンパク質尿、および特に急性腎臓傷害または急性腎不全が挙げられる(Sharkovskaら、(2011年)Clin. Lab.57巻:507〜515頁およびNewazら、(2010年)Renal Failure、32巻:384〜390頁を参照されたい)。腎疾患を処置するために使用する場合、化合物は、他の治療剤、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤、AT1受容体アンタゴニスト、および利尿剤などと組み合わせて投与することができる。
ナトリウム利尿ペプチドの作用を増強させることによって、本発明の化合物はまた、予防療法において、ナトリウム利尿ペプチドの抗肥大性および抗線維性作用により(Potterら、(2009年)Handbook of Experimental Pharmacology、191巻:341〜366頁を参照されたい)、例えば心筋梗塞後の心機能不全の進行を予防すること、血管形成後の動脈再狭窄を予防すること、血管手術後の血管壁の増粘を予防すること、アテローム性動脈硬化症を予防すること、および糖尿病の脈管症を予防することにおいて有用であることも予期されている。
ナトリウム利尿ペプチドの作用を増強させることによって、本発明の化合物は、緑内障を処置するのに有用であると予期されている。例えば、Diestelhorstら、(1989年)International Ophthalmology、12巻:99〜101頁を参照されたい。緑内障を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、1つまたは複数の追加の抗緑内障剤と併用することができる。
NEP阻害剤として、本発明の化合物は、内因性エンケファリンの分解を阻害すると予期されており、したがってこのような化合物に、鎮痛剤としての有用性を見出すこともできる。例えば、Roquesら、(1980年)Nature、288巻:286〜288頁およびThanawalaら、(2008年)Current Drug Targets、9巻:887〜894頁を参照されたい。疼痛を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、1つまたは複数の追加の抗侵害受容性薬物、例えばアミノペプチダーゼNまたはジペプチジルペプチダーゼIII阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、NMDA受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、5−HT1Dセロトニン受容体アゴニストおよび三環式抗うつ剤などと併用することができる。
これらのNEP阻害特性に起因して、本発明の化合物はまた、鎮咳剤として有用であることも予期され、ならびに肝硬変に伴う門脈圧亢進症(Sansoeら、(2005年)J. Hepatol.43巻:791〜798頁を参照されたい)、がん(Vesely、(2005年)J. Investigative Med.53巻:360〜365頁を参照されたい)、うつ病(Nobleら、(2007年)Exp. Opin. Ther. Targets、11巻:145〜159頁を参照されたい)、月経障害、早期陣痛、子癇前症、子宮内膜症、繁殖障害(例えば、男性および女性の不妊、多嚢胞性卵巣症候群、着床不全)、ならびに男性の***不全および女性の性的興奮障害を含めた男性および女性の性機能不全の処置における有用性が見出されている。さらに具体的には、本発明の化合物は、女性の性機能不全を処置するのに有用であると予期されており(Prydeら、(2006年)J. Med. Chem.49巻:4409〜4424頁を参照されたい)、この性機能不全とは、多くの場合、女性患者が、性的表現に満足を見出すことが困難であること、またはできないことと定義される。性機能不全は、様々な多様な女性の性的疾患をカバーし、例示として、これらに限定されずに、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害および性的疼痛障害が挙げられる。このような疾患、特に女性の性機能不全を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、以下の第2の剤のうちの1つまたは複数と併用してもよい:PDE−V阻害剤、ドーパミンアゴニスト、エストロゲン受容体アゴニストおよび/またはアンタゴニスト、アンドロゲン、ならびにエストロゲン。これらのNEP阻害特性に起因して、本発明の化合物はまた、抗炎症特性を有することが予期され、よって、特にスタチンと組み合わせて使用する場合、有用性を有することが予期される。
本発明の化合物はNEP酵素阻害活性を保有するので、このような化合物はまた、NEP酵素を有する生物学的系または試料を調査または研究する、例えばNEP酵素またはそのペプチド基質がある役割を果たしている疾患を研究するためのリサーチツールとしても有用である。NEP酵素を有する任意の適切な生物学的系または試料を、インビトロまたはインビボのいずれかで行うことができるような研究において利用することができる。このような研究に対して適切な代表的な生物学的系または試料として、これらに限定されないが、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織試料、単離した器官、哺乳動物(例えばマウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒトなど)などが挙げられ、哺乳動物が特に興味深い。本発明の1つの特定の実施形態では、哺乳動物におけるNEP酵素活性は、本発明の化合物のNEP阻害量を投与することによって阻害される。本発明の化合物は、このような化合物を使用する生物学的アッセイを行うことによって、リサーチツールとして使用することもできる。
本発明の化合物は通常、薬学的組成物または製剤の形態で患者に投与される。このような薬学的組成物は、これらに限定されないが、経口、直腸、経膣、鼻、吸入、局所用(経皮的を含む)、眼、および非経口モードの投与を含めた、任意の許容される投与経路で患者に投与され得る。さらに、本発明の化合物は、例えば経口的に、一日あたり複数回投与(例えば、毎日、2、3、または4回)するか、一日量を単回で投与するか、または週間用量を単回で投与することができる。特定のモードの投与に対して適切な本発明の化合物の任意の形態(すなわち、遊離塩基、遊離酸、薬学的に許容される塩、溶媒和物など)が、本明細書中で考察された薬学的組成物で使用することができることを理解されたい。
本発明の化合物は、疾患の単独処置として有用であってもよいし、または所望の治療効果を得るための1つもしくは複数の追加の治療剤と併用してもよい。したがって、一実施形態では、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物と共投与される他の薬物を含有する。例えば、組成物は、1つまたは複数の薬物(また「第2の剤(複数可)」とも呼ばれる)をさらに含んでもよい。このような治療剤は、当技術分野で周知であり、アデノシン受容体アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β1−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β2−アドレナリン受容体アゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト/α1−受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物ブレーカー、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アミノペプチダーゼN阻害剤、アンドロゲン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素/ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素2アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−IIワクチン、抗凝血剤、抗糖尿病剤、下痢止剤、抗緑内障剤、抗脂質剤、抗侵害受容性剤、抗血栓剤、AT1受容体アンタゴニストおよび二重作用性AT1受容体アンタゴニスト/ネプリライシン阻害剤および多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤(multifunctional angiotensin receptor blocker)、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、キマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、ドーパミンアゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、HMG−CoA還元酵素阻害剤、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニストおよび/またはアンタゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、N−メチルd−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーター、三環式抗うつ剤、バソプレッシン受容体アンタゴニスト、ならびにこれらの組合せが挙げられる。これら剤の具体例は、本明細書中で詳述されている。
本発明の化合物(50g)、スプレー乾燥したラクトース440gおよびステアリン酸マグネシウム10gを十分にブレンドする。次いで得られた組成物を硬質ゼラチンカプセルに充填する(カプセル剤1個あたり組成物500mg)。あるいは、本発明の化合物(20mg)をデンプン(89mg)、微結晶性セルロース(89mg)およびステアリン酸マグネシウム(2mg)と十分にブレンドする。次いでこの混合物を米国製の45番メッシュの篩に通し、硬質ゼラチンカプセルに充填する(カプセル剤1個あたり組成物200mg)。
本発明の化合物(100mg)を、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(50mg)およびデンプン粉末(250mg)と十分にブレンドする。次いでこの混合物をゼラチンカプセル剤に充填する(カプセル剤1個あたり組成物400mg)。あるいは、本発明の化合物(70mg)および第2の剤(30mg)をポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(50mg)およびデンプン粉末(250mg)と十分にブレンドし、得られた混合物をゼラチンカプセル剤に充填する(カプセル剤1個あたり組成物400mg)。
本発明の化合物(10mg)、デンプン(45mg)および微結晶性セルロース(35mg)を米国製20番メッシュの篩に通し、十分混合する。こうして生成された粒剤を50〜60℃で乾燥させ、米国製16番メッシュの篩に通す。ポリビニルピロリドン溶液(4mgを滅菌水中の10%溶液として)を、カルボキシメチルデンプンナトリウム(4.5mg)、ステアリン酸マグネシウム(0.5mg)、およびタルク(1mg)と混合し、次いでこの混合物を、米国製16番メッシュの篩に通す。次いでカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをこの粒剤に加える。混合後、この混合物を錠剤機上で圧縮して、重さ100mgの錠剤を生成する。
以下の成分を混合して、懸濁液10mLあたり、本発明の化合物100mgを含有する懸濁液を形成する。
適切な液体製剤は、カルボン酸ベースの緩衝剤、例えばクエン酸緩衝液、乳酸緩衝液およびマレイン酸緩衝液などを用いたものである。例えば、本発明の化合物(DMSOと予備混合しておいてもよい)を、100mMクエン酸アンモニウム緩衝剤とブレンドし、pHをpH5に調整するか、または100mMクエン酸溶液とブレンドし、pHをpH2に調整する。このような溶液はまた、シクロデキストリンなどの可溶化賦形剤を含んでもよく、例えば溶液は、10重量%のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含んでもよい。
本発明の化合物(0.2g)を、0.4M酢酸ナトリウム緩衝液(2.0mL)とブレンドする。必要に応じて、0.5N水性の塩酸または0.5N水性の水酸化ナトリウムを使用して、得られた溶液のpHをpH4に調整し、次いで注射のための十分な水を加えて、総容量を20mLとする。次いでこの混合物を、無菌フィルター(0.22ミクロン)を通す濾過をして、注射による投与に対して適切な無菌溶液を得る。
本発明の化合物(0.2mg)を微粉化し、次いでラクトース(25mg)とブレンドする。次いでこのブレンドした混合物をゼラチン吸入カートリッジに充填する。カートリッジの内容物を、例えばドライパウダー吸入器を使用して投与する。
AcOH 酢酸
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタンまたは塩化メチレン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
EDCI N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
HATU N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
HOAt 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
LiHMDS リチウムヘキサメチルジシラジド
Mca (7−メトキシクマリン−4−イル)アシル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
Pd(dppf)2Cl2 1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン塩化パラジウム
PMBOH p−メトキシベンジルアルコール
SilicaCat(登録商標)DPP−Pd シリカベースのジフェニルホスフィンパラジウム(II)触媒
TFA トリフルオロ酢酸
Ti(Oi−Pr)4 チタンテトライソプロポキシド
THF テトラヒドロフラン
特に示されていない限り、すべての材料、例えば試薬、出発物質および溶媒などは、民間の供給者(例えばSigma−Aldrich、Fluka Riedel−de Haenなど)から購入し、さらなる精製なしで使用した。
溶媒Aは、98%H2O/2%MeCN/1.0mL/LのTFA;溶媒Bは、90%MeCN/10%H2O/1.0mL/LのTFAであった。
[(S)−1−ビフェニル−4−イルメチル−2−(2,2−ジメチル−4,6−ジオキソ−[1,3]ジオキサン−5−イル)−エチル]−カルバミン酸t−ブチルエステル
(R)−4−アミノ−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−2−メチル−ペンタン酸エチルエステル
B.(2R,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−[(3H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸(R7=H)
(R)−4−アミノ−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−2−メチル−ペンタン酸エチルエステル(300mg、916μmol、1.0当量)、1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸(114mg、1.0mmol、1.1当量)、およびDIPEA(479μL、2.8mmol、3.0当量)をDMF(6.0mL)に溶解した。HATU(383mg、1.0mmol、1.1当量)を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を50/50に分割し、これら2つの溶液を濃縮した。1つの部分を分取HPLC(10〜70%MeCN/水)で精製し、続いて分取HPLCで異性体を分離することによって、化合物Aを生成した(27mg、純度96%)。C23H26N4O4に対するMS m/z[M+H]+計算値:423.20;測定値:423.2。
本明細書中の実施例において記載された手順に従い、適当な出発物質および試薬に代えて、式IIIa−1を有する化合物も調製した:
3.(R)−5−ビフェニル−4−イル−4−[(5−クロロ−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−2−メチル−ペンタン酸
5.(R)−5−ビフェニル−4−イル−4−[(7−クロロ−3H−ベンゾトリアゾール−5−カルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−2−メチル−ペンタン酸
8.(R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(3−ヒドロキシ−イソオキサゾール−5−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−ペンタン酸エチルエステル
10.(2S,4R)−5−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4−[(2−ヒドロキシ−ピリミジン−5−カルボニル)−アミノ]−2−メチル−ペンタン酸
13.5−((1R,3R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−カルボキシ−3−ヒドロキシ−ブチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
調製3
3−(N−ビフェニル−4−イルメチル−N’−t−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル
B.3−[N−ビフェニル−4−イルメチル−N’−(3−ヒドロキシ−イソオキサゾール−5−カルボニル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオン酸(R7=H)
3−(N−ビフェニル−4−イルメチル−N’−t−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ)−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル(400mg、965μmol、1.0当量)をDCM(4.0mL)に溶解した。TFA(4.0mL)を加え、反応が完了するまで(約1時間)この混合物を室温で撹拌した。次いでこの混合物を濃縮した。3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カルボン酸(137mg、1.1mmol、1.1当量)をDMF(4mL)に溶解し、次いでDIPEA(504μL)、HOAt(144mg、1.1mmol、1.1当量)およびEDCI(188μL)を加え、この混合物を15分間撹拌した。これに、上記からのDMF(4mL)中濃縮混合物を加え、反応が完了するまで(約一晩)生成した混合物を室温で撹拌した。この反応混合物を50/50に分割し、2つの溶液を濃縮した。1つの部分を分取HPLC(10〜70%MeCN/水)で精製した。塩化アセチル(427μL)をEtOH(6mL)に添加することによって、HClのEtOH中溶液を調製した。次いで130mgの精製された部分を加え、反応が完了するまで(約2.5時間)この混合物を50℃で撹拌した。この混合物を濃縮し、粗生成物を分取HPLC(10〜70%MeCN/水)で精製することによって、化合物Aを生成した(99.6mg、純度99%)。C23H25N3O6に対するMS m/z[M+H]+計算値:440.17;測定値:440.4。
本明細書中の実施例において記載された手順に従い、適当な出発物質および試薬に代えて、式IIIb−1を有する化合物も調製した:
6.5−[N’−ビフェニル−4−イルメチル−N’−(2−カルボキシ−2−ヒドロキシ−プロピル)−ヒドラジノカルボニル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
7.3−[N−ビフェニル−4−イルメチル−N’−(5−ジメチルカルバモイル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオン酸
8.3−{N−ビフェニル−4−イルメチル−N’−[5−(ピロリジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]−ヒドラジノ}−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオン酸
調製4
3−[N’−t−ブトキシカルボニル−N−(3’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル
3−[N−(3’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−ヒドロキシ−イソオキサゾール−5−カルボニル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオン酸
(R)−4−メトキシベンジル2−メチルオキシラン−2−カルボキシレート
(R)−3−[N−(4−ブロモベンジル)ヒドラジノ]−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
A.(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−ヒドロキシ−イソオキサゾール−5−カルボニル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオン酸
D.(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−ヒドロキシ−イソオキサゾール−5−カルボニル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオン酸イソブチルエステル
本明細書中の実施例において記載された手順に従い、適当な出発物質および試薬に代えて、式IIIb−2を有する化合物も調製した:
3.(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオン酸
4.(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオン酸ヘプチルエステル
5.(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオン酸イソプロピルエステル
6.(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオン酸イソブチルエステル
7.(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(1−ヒドロキシ−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
9.(R)−3−[N−(3’−クロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(5−ジメチルカルバモイル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオン酸
10.5−[N’−((R)−2−カルボキシ−2−ヒドロキシ−プロピル)−N’−(3’−クロロビフェニル−4−イルメチル)−ヒドラジノカルボニル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
12.(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−ヒドロキシ−イソオキサゾール−5−カルボニル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオン酸
13.(R)−3−[N−(3’,5’−ジクロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−ヒドロキシ−イソオキサゾール−5−カルボニル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオン酸
14.(R)−2−ヒドロキシ−3−[N’−(3−ヒドロキシ−イソオキサゾール−5−カルボニル)−N−(2’−メトキシ−ビフェニル−4−イルメチル)−ヒドラジノ]−2−メチル−プロピオン酸
15.(R)−3−[N−(2’−クロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−ヒドロキシ−イソオキサゾール−5−カルボニル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオン酸
16.(R)−2−ヒドロキシ−3−[N−(2’−ヒドロキシ−ビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−ヒドロキシ−イソオキサゾール−5−カルボニル)−ヒドラジノ]−2−メチル−プロピオン酸
17.(R)−3−[N−(2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−ヒドロキシ−イソオキサゾール−5−カルボニル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオン酸
18.(R)−3−[N−(2’,5’−ジフルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−ヒドロキシ−イソオキサゾール−5−カルボニル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオン酸
19.(R)−3−[N−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−ヒドロキシ−イソオキサゾール−5−カルボニル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオン酸
20.(R)−3−[N−(3’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(3−ヒドロキシ−イソオキサゾール−5−カルボニル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオン酸
22.(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−フルオロビフェニル−4−イルメチル)−N’−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−オキサゾール−5−カルボニル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオン酸
24.(R)−3−[N−(5’−クロロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イルメチル)−N’−(1H−テトラゾール−5−カルボニル)−ヒドラジノ]−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピオン酸
調製8
(R)−4−アミノ−5−ビフェニル−4−イル−2,2−ジメチル−ペンタン酸エチルエステル
3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カルボン酸(396mg、307μmol、1.0当量)、EDCI(54.4μL、307μmol、1.0当量)およびHOBt(41.5mg、307μmol、1.0当量)をDMF(0.2mL)中で合わせ、室温で5分間撹拌した。(R)−4−アミノ−5−ビフェニル−4−イル−2,2−ジメチル−ペンタン酸エチルエステル(100mg、307μmmol、1.0当量)を加え、生成した混合物を30分間撹拌した。THF(3mL)中の水中1M LiOH(1.2mL)を加え、この混合物を60℃で2日間維持した。少量のMeOHを加えることによって、反応をスピードアップさせた。次いでAcOHで反応をクエンチし、この生成物を分取HPLCで精製することによって、表題化合物(25mg、純度95%)を生成した。C23H24N2O5に対するMS m/z[M+H]+計算値:409.17;測定値:409.4。
(R)−4−アミノ−5−ビフェニル−4−イル−2,2−ジメチル−ペンタン酸エチルエステル(72.1mg、221μmol、1.0当量)、1−ブタノール(5mL)および1,4−ジオキサン中の4MのHCl(2mL)を合わせ、65℃で一晩撹拌した。これに、DMF(0.2mL)中で合わせておいた3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カルボン酸(28.6mg、221μmol、1.0当量)、EDCI(39.2μL、221μmol、1.0当量)およびHOBt(29.9mg、221μmol、1.0当量)の混合物を加え、室温で5分間撹拌した。生成した混合物を30分間撹拌した。次いでAcOHで反応をクエンチし、生成物を分取HPLCで精製することによって、表題化合物を生成した(50mg、純度95%)。C25H28N2O5に対するMS m/z[M+H]+計算値:437.20;測定値:437.4。
(R)−4−アミノ−5−ビフェニル−4−イル−2,2−ジメチル−ペンタン酸エチルエステル(72.1mg、221μmol、1.0当量)を、乾燥ブチルアルコール(5mL)およびジオキサン中4N HCl(1mL)と合わせ、60℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、トルエンと共沸させた。これに、DMF(0.2mL)中で合わせておいた3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カルボン酸(28.6mg、221μmol、1.0当量)、EDCI(39.2μL、1.0当量)およびHOBt(29.9mg、221μmol、1.0当量)の混合物を加え、室温で5分間撹拌した。生成した混合物を30分間撹拌した。AcOHで反応をクエンチし、生成物を分取HPLCで精製し、凍結乾燥させることによって、表題化合物を生成した(40mg、純度95%)。C27H32N2O5に対するMS m/z[M+H]+計算値:465.23;測定値:465.4。
本明細書中の実施例において記載された手順に従い、適当な出発物質および試薬に代えて、式IVa−1を有する化合物も調製した:
2.(R)−5−ビフェニル−4−イル−2,2−ジメチル−4−[(3H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸エチルエステル
4.(R)−5−ビフェニル−4−イル−2,2−ジメチル−4−[(2H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸
7.5−((R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−エトキシカルボニル−3−メチル−ブチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
8.(R)−5−ビフェニル−4−イル−2,2−ジメチル−4−{[5−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸
9.(R)−5−ビフェニル−4−イル−4−{[5−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−2,2−ジメチル−ペンタン酸
10.(R)−5−ビフェニル−4−イル−4−{[5−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−2,2−ジメチル−ペンタン酸
11.(S)−1−[5−((R)−1−ビフェニル−4−イルメチル−3−カルボキシ−3−メチル−ブチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−ピロリジン−2−カルボン酸
12.(R)−5−ビフェニル−4−イル−2,2−ジメチル−4−[(5−メチルカルバモイル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ペンタン酸
13.(R)−5−ビフェニル−4−イル−4−[(5−ジメチルカルバモイル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−2,2−ジメチル−ペンタン酸
14.(R)−5−ビフェニル−4−イル−4−{[5−(イソブチル−メチル−カルバモイル)−2H−ピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−2,2−ジメチル−ペンタン酸
15.(R)−5−ビフェニル−4−イル−4−({5−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−2H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
16.(R)−5−ビフェニル−4−イル−4−({5−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−2H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−2,2−ジメチル−ペンタン酸エチルエステル
17.(R)−5−ビフェニル−4−イル−4−({5−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)−エチルカルバモイル]−2H−ピラゾール−3−カルボニル}−アミノ)−2,2−ジメチル−ペンタン酸
18.(R)−4−[(5−アセチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−5−ビフェニル−4−イル−2,2−ジメチル−ペンタン酸
調製9
1−((R)−2−アミノ−3−ビフェニル−4−イル−プロピル)−シクロプロパンカルボン酸
3,5−ピラゾールジカルボン酸(35.2mg、226μmol、1.0当量)、DIPEA(126μL)およびHATU(85.9mg、226μmol、1.0当量)およびDCM(5mL)を合わせ、室温で5分間撹拌した。DCM(5mL)中の1−((R)−2−アミノ−3−ビフェニル−4−イル−プロピル)−シクロプロパンカルボン酸(86.7mg、294μmol、2.3当量)およびDIPEA(0.5mL)を加え、生成した混合物を1時間撹拌した。この反応を飽和した水性NH4Clでクエンチし、生成物をDCMで抽出し、乾燥させ、蒸発させた。生成した生成物をAcOH(1.5mL)と合わせ、分取HPLCで精製することによって、表題化合物を生成した(21.4mg;純度93%)。C24H23N3O5に対するMS m/z[M+H]+計算値:434.16;測定値:433.5。
1−((R)−3−ビフェニル−4−イル−2−t−ブトキシカルボニルアミノプロピル)シクロプロパンカルボン酸t−ブチルエステル(1.0g、2.2mmol、1.0当量)、1−ブタノール(5mL)および1,4−ジオキサン中4MのHCl(2mL)を合わせ、65℃で一晩撹拌した。これに、DMF(0.2mL)中で合わせておいた3,5−ピラゾールジカルボン酸(34.6mg、221μmol、1.0当量)、EDCI(39.2μL、221μmol、1.0当量)およびHOBt(29.9mg、221μmol、1.0当量)の混合物を加え、室温で5分間撹拌した。生成した混合物を30分間撹拌した。次いで反応をACOHでクエンチし、生成物を分取HPLCで精製し、凍結乾燥することによって、表題化合物を生成した(29mg、純度95%)。C28H31N3O5に対するMS m/z[M+H]+計算値:490.23;測定値:490.6。
本明細書中の実施例において記載された手順に従い、適当な出発物質および試薬に代えて、式Va−1を有する化合物も調製した:
2.1−{(R)−3−ビフェニル−4−イル−2−[(3H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
4.1−{(R)−3−ビフェニル−4−イル−2−[(5−ヒドロキシ−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−シクロプロパンカルボン酸ブチルエステル
6.1−{(R)−3−ビフェニル−4−イル−2−[(3−ヒドロキシ−イソオキサゾール−5−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
7.1−{(R)−3−ビフェニル−4−イル−2−[(3−ヒドロキシ−イソオキサゾール−5−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−シクロプロパンカルボン酸ブチルエステル
アッセイ1
ヒトおよびラットNEP、ならびにヒトACEにおける阻害剤効力の定量化(IC50)のためのインビトロアッセイ
ヒトおよびラットネプリライシン(EC3.4.24.11;NEP)ならびにヒトアンジオテンシン変換酵素(ACE)での化合物の阻害活性を、以下に記載されているインビトロアッセイを使用して決定した。
Sprague Dawleyラット成体の腎臓からラットNEPを調製した。全腎臓を冷たいリン酸緩衝生理食塩水(PBS)の中で洗浄し、氷冷した溶解緩衝剤(1%Triton X−114、150mM NaCl、50mMトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス)pH7.5;Bordier(1981年)J. Biol. Chem.256巻:1604〜1607頁)の中に、腎臓1グラムあたり5mLの緩衝剤の比率で入れた。ポリトロン手持ち組織粉砕機を使用して氷上で試料をホモジナイズした。スイングバケットローターで、3℃で5分間、1000×gでホモジネートを遠心分離した。ペレットを20mLの氷冷した溶解緩衝剤中に再懸濁させ、氷上で30分間インキュベートした。次いで試料(15〜20mL)を、25mLの氷冷したクッション緩衝剤(6%w/vスクロース、50mM pH7.5トリス、150mM NaCl、0.06%、Triton X−114)の上に重ね、3〜5分間37℃に加熱し、スイングバケットローターで、室温で3分間、1000×gで遠心分離した。2つの上部の層を吸引して、膜画分を豊富に含有する粘性の油性の沈殿物を残した。グリセロールを濃度50%まで加え、試料を−20℃で保存した。標準としてウシ血清アルブミン(BSA)を用いて、BCA検出システムで、タンパク質濃度を定量した。
組換え型ヒトNEPおよび組換え型ヒトACEを購入して得た(R&D Systems、Minneapolis、MN、カタログ番号はそれぞれ1182−ZNおよび929−ZN)。蛍光発生ペプチド基質Mca−D−Arg−Arg−Leu−Dap−(Dnp)−OH(Medeirosら、(1997年)Braz. J. Med. Biol. Res.30巻:1157〜62頁;Anaspec、San Jose、CA)およびAbz−Phe−Arg−Lys(Dnp)−Pro−OH(Araujoら、(2000年)Biochemistry、39巻:8519〜8525頁;Bachem、Torrance、CA)をNEPおよびACEアッセイにそれぞれ使用した。
ν=ν0/[1+(I/K’)]
(式中、νは反応速度であり、ν0は無阻害の反応速度であり、Iは阻害剤の濃度であり、K’はみかけの阻害定数である)を使用して、データの非線形回帰により阻害定数を得た。
麻酔下のラットにおけるACE活性およびNEP活性についての薬力学的(PD)アッセイ
正常血圧を有するオスのSprague Dawleyラットに120mg/kg(i.p.)のイナクチンを用いて麻酔する。麻酔下においたら、頸静脈、頸動脈(PE50管)および膀胱(フレアPE50管)のカテーテルをカニューレ処置し、気管切開術を実施して(テフロン(登録商標)針、サイズ14ゲージ)、自発的な呼吸を促す。次いで動物に60分間の安定化期間をもうけ、この期間中、5mL/kg/hの生理食塩水(0.9%)を持続的に注入し続けることによって、動物の水分補給を保ち、確実に尿を生成するようにする。加熱パッドを使用することにより、実験全体を通して体温を維持する。60分間の安定化期間の終わりに、動物に、15分間隔で、AngI(1.0μg/kg、ACE阻害剤活性)を静脈内に(i.v.)2回投与で投与する。AngIの第2回目の投与から15分後、動物をビヒクルまたは試験化合物で処置する。5分後に、動物の心房にナトリウム利尿ペプチド(ANP;30μg/kg)のボーラスi.v.注射でさらに処置する。ANP処置直後から尿収集(予め秤量したエッペンドルフ管へ)を開始し、60分間継続する。尿収集から30分の時点および60分の時点で、動物をAngIで再度チャレンジする。Notocordシステム(Kalamazoo、MI)を使用して、血圧測定をする。尿試料は、cGMPアッセイで使用するまで−20℃で凍結する。市販のキット(Assay Designs、Ann Arbor、Michigan、Cat.No.901−013)を使用して、酵素免疫アッセイで尿cGMP濃度を決定する。尿容量は、重量測定法で決定する。尿のcGMP産出量を、尿産出量と尿cGMP濃度の積として計算する。AngIへの昇圧反応の阻害(%)を定量化することによって、ACE阻害を評価する。NEP阻害は、尿のcGMP産出量におけるANP誘発性上昇の増強を定量化することによって評価する。
意識のある高血圧SHRモデルの抗高血圧作用のインビボでの評価
自然発症の高血圧ラット(SHR、14〜20週齢)を、試験場所に到着してから最低でも48時間、そこに順応させ、飼料および水を自由摂取させる。血圧記録のため、これらの動物には、小型のげっ歯類用の無線送信機(テレメトリーユニット;DSIモデルTA11PA−C40またはC50−PXT、Data Science Inc.、USA)を手術で移植する。送信機に接続されているカテーテルの先端を、腸骨の二分枝の上側の下行大動脈に挿入し、組織接着剤で適当な場所に固定する。非吸収性縫合で、腹腔の切開を閉じながら、送信機を腹腔内に保ち、腹腔の壁に固定する。外皮を縫合して閉じ、ステープルでとめる。動物は、適当な術後のケアを行いながら回復させる。実験の当日、これらのケージ内の動物をテレメトリーレシーバユニットの最上部に置いて、試験環境およびベースライン記録に順応させる。少なくとも2時間のベースライン測定を取った後、次いで動物にビヒクルまたは試験化合物を投与し、これに続いて、投与後24時間の血圧測定を行う。研究期間中、Notocordソフトウエア(Kalamazoo、MI)を使用して、データを持続的に記録し、電子デジタル信号として保存する。測定したパラメータは、血圧(心臓収縮期、心臓拡張期および平均の動脈圧力)および心拍である。
意識のある高血圧DOCA塩ラットモデルの抗高血圧作用のインビボでの評価
CDラット(オス、成体、200〜300グラム、Charles River Laboratory、USA)は、試験場所に到着してから最低でも48時間そこに順応させ、それから高塩分の食餌を与える。高塩分の食餌(食物中8%または飲料水中1%のNaCl)の開始から一週間後、デオキシコルチコステロン酢酸塩(DOCA)のペレット(100mg、90日間の放出時間、Innovative Research of America、Sarasota、FL)を皮下移植し、片側腎摘出術を実施する。ここで、動物にはまた、小型のげっ歯類用無線送信機を血圧測定のために手術で移植する(詳細についてはアッセイ3を参照されたい)。動物は、適当な術後のケアを行いながら回復させる。研究の設計、データ記録、および測定するパラメータは、アッセイ3に対して記載されたものと同様である。
意識のある高血圧Dahl/SSラットモデルにおける抗高血圧作用のインビボでの評価
オスの、Dahl塩感受性ラット(Dahl/SS、6〜7週齢、Charles River Laboratory、USA)を、試験場所に到着してから少なくとも48時間そこに順応させ、それから8%NaCl高塩分の食餌を与え(TD.92012、Harlan、USA)、次いで血圧測定のために小型のげっ歯類用無線送信機を手術で移植する(詳細についてはアッセイ3を参照されたい)。動物は、適当な術後のケアを行いながら回復させる。高塩分の食餌の開始から約4〜5週目に、これらの動物は高血圧になると予想される。高血圧レベルが確認されたら、高塩分の食餌を継続してこれらの高血圧レベルを維持しながら、これらの動物を研究に使用する。研究の設計、データ記録、および測定するパラメータは、アッセイ3に記載されたものと同様である。
Claims (31)
- 式Iの化合物:
R1は、−OR7および−NR8R9から選択され、
R2aは、−OH、−OP(O)(OH)2、および−OC(O)CH(R37)NH2から選択され、かつR2bは−CH3であるか、またはR2aおよびR2bは両方とも−CH3であるか、またはR2aおよびR2bは一緒になって、−CH2−CH2−を形成するか、またはR2aはR7と一緒になって、−OCR18R19−を形成するか、またはR8と一緒になって、−OC(O)−を形成し、
Zは、−CH−および−N−から選択され、
Xは、−C1〜9ヘテロアリールであり、
R3は、存在しないか、またはH;ハロ;−C0〜5アルキレン−OH;−NH2;−C1〜6アルキル;−CF3;−C3〜7シクロアルキル;−C0〜2アルキレン−O−C1〜6アルキル;−C(O)R20;−C0〜1アルキレン−COOR21;−C(O)NR22R23;−NHC(O)R24;=O;−NO2;−C(CH3)=N(OH);ハロ、−OH、−CF3、−OCH3、−NHC(O)CH3、およびフェニルから独立して選択される1つもしくは2つの基で場合によって置換されているフェニル;ナフタレニル;ピリジニル;ピラジニル;メチルで場合によって置換されているピラゾリル;メチルもしくはハロで場合によって置換されているチオフェニル;フラニル;ならびに−CH2−モルホリニルから選択され、R3は、存在する場合、炭素原子と結合し、
R4は存在しないか、またはH;−OH;−C1〜6アルキル;−C1〜2アルキレン−COOR35;−CH2OC(O)CH(R36)NH2;−OCH2OC(O)CH(R36)NH2;−OCH2OC(O)CH3;−CH2OP(O)(OH)2;−CH2CH(OH)CH2OH;−CH[CH(CH3)2]−NHC(O)O−C1〜6アルキル;ピリジニル;ならびにハロ、−COOR35、−OCH3、−OCF3、および−SCF3から選択される1つもしくは複数の基で場合によって置換されているフェニルもしくはベンジルから選択され、R4は、存在する場合、炭素または窒素原子と結合し、
あるいはR3およびR4は一緒になって、−フェニレン−O−(CH2)1〜3−または−フェニレン−O−CH2−CHOH−CH2−を形成し、
aは0または1であり、R5は、ハロ、−CH3、−CF3、および−CNから選択され、
bは、0または1〜3の整数であり、各R6は、独立して、ハロ、−OH、−CH3、−OCH3、および−CF3から選択され、
R7は、H;−C1〜8アルキル;−C1〜3アルキレン−C6〜10アリール;−C1〜3アルキレン−C1〜9ヘテロアリール;−C3〜7シクロアルキル;−[(CH2)2O]1〜3CH3;−C1〜6アルキレン−OC(O)R10;−C1〜6アルキレン−NR12R13;−C1〜6アルキレン−C(O)R31;−C0〜6アルキレンモルホリニル;−C1〜6アルキレン−SO2−C1〜6アルキル、
R10は、−C1〜6アルキル、−O−C1〜6アルキル、−C3〜7シクロアルキル、−O−C3〜7シクロアルキル、フェニル、−O−フェニル、−NR12R13、−CH[CH(CH3)2]−NH2、−CH[CH(CH3)2]−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−CH(NH2)CH2COOCH3から選択され、R12およびR13は、独立して、H、−C1〜6アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはR12およびR13は、−(CH2)3〜6−、−C(O)−(CH2)3−、もしくは−(CH2)2O(CH2)2−として一緒になり、R31は、−O−C1〜6アルキル、−O−ベンジル、および−NR12R13から選択され、R32は、−C1〜6アルキルまたは−C0〜6アルキレン−C6〜10アリールであり、
R8は、H、−OH、−OC(O)R14、−CH2COOH、−O−ベンジル、ピリジル、および−OC(S)NR15R16から選択され、R14は、H、−C1〜6アルキル、−C6〜10アリール、−OCH2−C6〜10アリール、−CH2O−C6〜10アリール、および−NR15R16から選択され、R15およびR16は、独立して、Hおよび−C1〜4アルキルから選択され、
R9は、H、−C1〜6アルキル、および−C(O)R17から選択され、R17は、H、−C1〜6アルキル、−C3〜7シクロアルキル、−C6〜10アリール、および−C1〜9ヘテロアリールから選択され、
R18およびR19は、独立して、H、−C1〜6アルキル、および−O−C3〜7シクロアルキルから選択されるか、またはR18およびR19は一緒になって、=Oを形成し、
R20は、Hおよび−C1〜6アルキルから選択され、
R21およびR35は、独立して、H、−C1〜6アルキル、−C1〜3アルキレン−C6〜10アリール、−C1〜3アルキレン−C1〜9ヘテロアリール、−C3〜7シクロアルキル、−[(CH2)2O]1〜3CH3、−C1〜6アルキレン−OC(O)R25、−C1〜6アルキレン−NR27R28、−C1〜6アルキレン−C(O)R33、−C0〜6アルキレンモルホリニル、−C1〜6アルキレン−SO2−C1〜6アルキル、
R25は、−C1〜6アルキル、−O−C1〜6アルキル、−C3〜7シクロアルキル、−O−C3〜7シクロアルキル、フェニル、−O−フェニル、−NR27R28、−CH[CH(CH3)2]−NH2、−CH[CH(CH3)2]−NHC(O)O−C1〜6アルキル、および−CH(NH2)CH2COOCH3から選択され、R27およびR28は、独立して、H、−C1〜6アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはR27およびR28は、−(CH2)3〜6−、−C(O)−(CH2)3−、もしくは−(CH2)2O(CH2)2−として一緒になり、R33は、−O−C1〜6アルキル、−O−ベンジル、および−NR27R28から選択され、R34は、−C1〜6アルキルまたは−C0〜6アルキレン−C6〜10アリールであり、
R22およびR23は、独立して、H、−C1〜6アルキル、−CH2COOH、−(CH2)2OH、−(CH2)2OCH3、−(CH2)2SO2NH2、−(CH2)2N(CH3)2、−C0〜1アルキレン−C3〜7シクロアルキル、および−(CH2)2−イミダゾリルから選択されるか、またはR22およびR23は一緒になって、ハロ、−OH、−COOH、もしくは−CONH2で場合によって置換されており、環内に酸素原子を場合によって含有する、飽和もしくは部分的に不飽和の−C3〜5ヘテロ環を形成し、
R24は、−C1〜6アルキル;−C0〜1アルキレン−O−C1〜6アルキル;ハロまたは−OCH3で場合によって置換されているフェニル;および−C1〜9ヘテロアリールから選択され、
R36は、H、−CH(CH3)2、フェニル、およびベンジルから選択され、
R37は、H、−CH(CH3)2、フェニル、およびベンジルから選択され、
R1、R3、およびR4の中の各アルキル基は、1〜8個のフルオロ原子で場合によって置換されており、
ビフェニル上のメチレンリンカーは、1つまたは2つの−C1〜6アルキル基またはシクロプロピルで場合によって置換されている)
または薬学的に許容されるその塩。 - Xが、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、フラン、ピロール、テトラゾール、ピラジン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ピリジルイミダゾール、およびピリジルトリアゾールから選択される、請求項1に記載の化合物。
- Xが、ピラゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリミジン、およびピリジルトリアゾールから選択される、請求項2に記載の化合物。
- R1が、−OR7および−NR8R9から選択され、R7がHであり、R8がHまたは−OHであり、R9がHである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が−OR7であり、R7が、−C1〜8アルキル、−C1〜3アルキレン−C6〜10アリール、−C1〜3アルキレン−C1〜9ヘテロアリール、−C3〜7シクロアルキル、−[(CH2)2O]1〜3CH3、−C1〜6アルキレン−OC(O)R10、−C1〜6アルキレン−NR12R13、−C1〜6アルキレン−C(O)R31、−C0〜6アルキレンモルホリニル、−C1〜6アルキレン−SO2−C1〜6アルキル
R1が−NR8R9であり、R8が、−OC(O)R14、−CH2COOH、−O−ベンジル、ピリジル、および−OC(S)NR15R16から選択され、R9がHであるか、または
R1が−NR8R9であり、R8が、−OC(O)R14、−CH2COOH、−O−ベンジル、ピリジル、および−OC(S)NR15R16から選択され、R9が−C1〜6アルキルもしくは−C(O)R17であり、
R1が−NR8R9であり、R8が、Hおよび−OHから選択され、R9が、−C1〜6アルキルまたは−C(O)R17であり、
R1が−OR7であり、R2aがR7と一緒になって、−OCR18R19−を形成するか、または
R1が−NR8R9であり、R2aがR8と一緒になって、−OC(O)−を形成する、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。 - R1が−OR7であり、R7が、Hまたは−C1〜8アルキルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- R2aが−OHであり、R2bが−CH3である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- R2aおよびR2bが両方とも−CH3である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- R2aおよびR2bが一緒になって、−CH2−CH2−を形成する、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- Zが−CH−である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- Zが−N−である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が存在しないか、またはH;ハロ;−C0〜5アルキレン−OH;−NH2;−C1〜6アルキル;−CF3;−C3〜7シクロアルキル;−C0〜2アルキレン−O−C1〜6アルキル;−C(O)R20;−C0〜1アルキレン−COOR21;−C(O)NR22R23;−NHC(O)R24;=O;−NO2;−C(CH3)=N(OH);ハロ、−OH、−CF3、−OCH3、−NHC(O)CH3、およびフェニルから独立して選択される1つもしくは2つの基で場合によって置換されているフェニル;ナフタレニル;ピリジニル;ピラジニル;メチルで場合によって置換されているピラゾリル;メチルもしくはハロで場合によって置換されているチオフェニル;フラニル;ならびに−CH2−モルホリニルから選択され、R21がHである、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が−C0〜1アルキレン−COOR21であり、R21が、−C1〜6アルキル、−C1〜3アルキレン−C6〜10アリール、−C1〜3アルキレン−C1〜9ヘテロアリール、−C3〜7シクロアルキル、−[(CH2)2O]1〜3CH3、−C1〜6アルキレン−OC(O)R25、−C1〜6アルキレン−NR27R28、−C1〜6アルキレン−C(O)R33、−C0〜6アルキレンモルホリニル、−C1〜6アルキレン−SO2−C1〜6アルキル、
- R3が、存在しないか、またはH、ハロ、−C0〜5アルキレン−OH、−C0〜1アルキレン−O−C1〜6アルキル、−C(O)R20、−C0〜1アルキレン−COOR21、−C(O)NR22R23、=O、およびピラジニルから選択され、R20が、−C1〜6アルキルであり、R21がHまたは−C1〜6アルキルであり、R22およびR23が、独立して、H、−C1〜6アルキル、−(CH2)2OCH3、および−(CH2)2−イミダゾリルから選択されるか、またはR22およびR23が一緒になって、−OHもしくは−COOHで場合によって置換されており、環内に酸素原子を場合によって含有する、飽和した−C3〜5ヘテロ環を形成する、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、存在しないか、またはH;−OH;−C1〜6アルキル;−C1〜2アルキレン−COOR35;−CH2OC(O)CH(R36)NH2;−CH2CH(OH)CH2OH;ピリジニル;およびハロ、−COOR35、−OCH3、−OCF3、および−SCF3から選択される1つもしくは複数の基で場合によって置換されているフェニルもしくはベンジルから選択され、R35がHである、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、−OCH2OC(O)CH3;−CH2OP(O)(OH)2;−C1〜2アルキレン−COOR35;および少なくとも1つの−COOR35基で置換されているフェニルまたはベンジルから選択され、R35が、−C1〜6アルキル、−C1〜3アルキレン−C6〜10アリール、−C1〜3アルキレン−C1〜9ヘテロアリール、−C3〜7シクロアルキル、−[(CH2)2O]1〜3CH3、−C1〜6アルキレン−OC(O)R25、−C1〜6アルキレン−NR27R28、−C1〜6アルキレン−C(O)R33、−C0〜6アルキレンモルホリニル、−C1〜6アルキレン−SO2−C1〜6アルキル、
- R4が、Hおよび−OHから選択される、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
- aが0である、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
- bが0であるか、またはbが1であり、かつR6が、ハロ、−OH、および−OCH3から選択されるか、またはbが2であり、かつ各R6が独立して、ハロおよび−CH3から選択される、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が−OR7であり、R7がHまたは−C1〜8アルキルであり、Xが、ピラゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリミジン、およびピリジルトリアゾールから選択され、R3が存在しないか、またはH、ハロ、−C0〜5アルキレン−OH、−C0〜1アルキレン−O−C1〜6アルキル、−C(O)R20、−C0〜1アルキレン−COOR21、−C(O)NR22R23、=O、およびピラジニルから選択され、R20が−C1〜6アルキルであり、R21が、Hまたは−C1〜6アルキルであり、R22およびR23が、独立して、H、−C1〜6アルキル、−(CH2)2OCH3、および−(CH2)2−イミダゾリルから選択されるか、またはR22およびR23が一緒になって、−OHもしくは−COOHで場合によって置換されており、環内に酸素原子を場合によって含有する、飽和した−C3〜5ヘテロ環を形成し、R4が、Hおよび−OHから選択され、aが0であり、bが0であるか、またはbが1であり、かつR6がハロ、−OH、および−OCH3から選択されるか、またはbが2であり、かつ各R6が、独立して、ハロおよび−CH3から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1が−OR7であり、R2aが−OHであり、かつR2bが−CH3であるか、またはR2aおよびR2bが両方とも−CH3であるか、またはR2aおよびR2bが一緒になって、−CH2−CH2−を形成し、Xがピラゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、およびピリミジンから選択され、R3が、H、−C0〜5アルキレン−OH、および−C0〜1アルキレン−COOR21から選択され、R21がHまたは−C1〜6アルキルであり、R4がHおよび−OHから選択され、aが0であり、bが0であるか、またはbが1であり、かつR6がハロであるか、またはbが2であり、かつ各R6が、独立して、ハロおよび−CH3から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 式1の化合物を、式2の化合物とカップリングすることによって、式Iの化合物を生成するステップ
- 式1:
-
-
- 請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- アデノシン受容体アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β1−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β2−アドレナリン受容体アゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト/α1−受容体アンタゴニスト、最終糖化生成物ブレーカー、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アミノペプチダーゼN阻害剤、アンドロゲン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素/ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素2アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−IIワクチン、抗凝血剤、抗糖尿病剤、下痢止剤、抗緑内障剤、抗脂質剤、抗侵害受容性薬剤、抗血栓剤、AT1受容体アンタゴニストおよび二重作用性AT1受容体アンタゴニスト/ネプリライシン阻害剤および多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、キマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、ドーパミンアゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、HMG−CoA還元酵素阻害剤、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニストおよび/またはアンタゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、N−メチルd−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーター、三環式抗うつ剤、バソプレッシン受容体アンタゴニストならびにこれらの組合せから選択される治療薬をさらに含む、請求項26に記載の医薬組成物。
- 前記治療薬がAT1受容体アンタゴニストである、請求項27に記載の医薬組成物。
- 療法での使用のための、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物。
- 高血圧、心不全、または腎疾患の処置における使用のための、請求項29に記載の化合物。
- 高血圧、心不全、または腎疾患を処置するための薬剤の製造のための、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161443828P | 2011-02-17 | 2011-02-17 | |
US61/443,828 | 2011-02-17 | ||
PCT/US2012/025369 WO2012154249A1 (en) | 2011-02-17 | 2012-02-16 | Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015246947A Division JP2016094453A (ja) | 2011-02-17 | 2015-12-18 | ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014505734A true JP2014505734A (ja) | 2014-03-06 |
JP2014505734A5 JP2014505734A5 (ja) | 2015-04-02 |
JP5959066B2 JP5959066B2 (ja) | 2016-08-02 |
Family
ID=45814662
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013554588A Expired - Fee Related JP5959066B2 (ja) | 2011-02-17 | 2012-02-16 | ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体 |
JP2015246947A Withdrawn JP2016094453A (ja) | 2011-02-17 | 2015-12-18 | ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015246947A Withdrawn JP2016094453A (ja) | 2011-02-17 | 2015-12-18 | ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US8449890B2 (ja) |
EP (1) | EP2675792B1 (ja) |
JP (2) | JP5959066B2 (ja) |
ES (1) | ES2564275T3 (ja) |
WO (1) | WO2012154249A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015523988A (ja) * | 2012-06-08 | 2015-08-20 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | ネプリライシン阻害剤 |
JP7411414B2 (ja) | 2017-12-15 | 2024-01-11 | 中外製薬株式会社 | ペプチドの製造方法、及び塩基の処理方法 |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5466759B2 (ja) | 2009-05-28 | 2014-04-09 | ノバルティス アーゲー | ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体 |
US8586536B2 (en) | 2010-12-15 | 2013-11-19 | Theravance, Inc. | Neprilysin inhibitors |
AU2011343903B2 (en) | 2010-12-15 | 2016-06-30 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Neprilysin inhibitors |
RU2604522C2 (ru) | 2011-02-17 | 2016-12-10 | ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи,ЭлЭлСи | Замещенные аминомасляные производные в качестве ингибиторов неприлизина |
US8449890B2 (en) | 2011-02-17 | 2013-05-28 | Theravance, Inc. | Neprilysin inhibitors |
US8513244B2 (en) | 2011-05-31 | 2013-08-20 | Theravance, Inc. | Neprilysin inhibitors |
EP2714660B1 (en) | 2011-05-31 | 2018-09-26 | Theravance Biopharma R&D IP, LLC | Neprilysin inhibitors |
TWI560172B (en) | 2011-11-02 | 2016-12-01 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Neprilysin inhibitors |
ES2609810T3 (es) | 2012-05-31 | 2017-04-24 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Inhibidores de neprilisina donadores de óxido nítrico |
MX356260B (es) | 2012-06-08 | 2018-05-21 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Inhibidores de la neprilisina. |
LT2882716T (lt) | 2012-08-08 | 2017-02-10 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Neprilizino inhibitoriai |
AU2014216417B2 (en) * | 2013-02-14 | 2016-05-12 | Novartis Ag | Substituted bisphenyl butanoic acid derivatives as NEP inhibitors with improved in vivo efficacy |
NZ710574A (en) | 2013-02-14 | 2017-11-24 | Novartis Ag | Substituted bisphenyl butanoic phosphonic acid derivatives as nep (neutral endopeptidase) inhibitors |
SI2964616T1 (sl) | 2013-03-05 | 2017-08-31 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Zaviralci neprilizina |
AU2015211041B2 (en) | 2014-01-30 | 2018-11-08 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | 5-biphenyl-4-heteroarylcarbonylamino-pentanoic acid derivatives as neprilysin inhibitors |
KR20160113291A (ko) | 2014-01-30 | 2016-09-28 | 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 | 네프리리신 저해제 |
AU2016219362B2 (en) | 2015-02-11 | 2019-11-14 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | (2S,4R)-5-(5'-chloro-2'-fluorobiphenyl-4-yl)-4-(ethoxyoxalylamino)-2-hydroxymethyl-2-methylpentanoic acid as neprilysin inhibitor |
EP3259255B1 (en) | 2015-02-19 | 2020-10-21 | Theravance Biopharma R&D IP, LLC | (2r,4r)-5-(5'-chloro-2'-fluorobiphenyl-4-yl)-2-hydroxy-4-[(5-methyloxazole-2-carbonyl)amino]pentanoic acid |
SG11201807591VA (en) | 2016-03-08 | 2018-10-30 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Crystalline(2s,4r)-5-(5'-chloro-2'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(ethoxymethyl)-4-(3-hydroxyisoxazole-5-carboxamido)-2-methylpentanoic acid and uses thereof |
CN106905348B (zh) * | 2017-02-13 | 2018-12-04 | 牡丹江医学院 | 一种预防和治疗急性肾损伤的药物及其制备方法和用途 |
ES2909449T3 (es) | 2018-01-03 | 2022-05-06 | Ecolab Usa Inc | Derivados de benzotriazol como inhibidores de la corrosión |
UY38072A (es) | 2018-02-07 | 2019-10-01 | Novartis Ag | Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04235149A (ja) * | 1990-02-19 | 1992-08-24 | Ciba Geigy Ag | アシル化合物 |
JP2004503534A (ja) * | 2000-06-14 | 2004-02-05 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | 15−リポキシゲナーゼの阻害剤としての1,2,4−三置換ベンゼン |
WO2010136493A1 (en) * | 2009-05-28 | 2010-12-02 | Novartis Ag | Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors |
WO2010136474A2 (en) * | 2009-05-28 | 2010-12-02 | Novartis Ag | Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors |
JP2013545811A (ja) * | 2010-12-15 | 2013-12-26 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | ネプリライシン阻害剤 |
Family Cites Families (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4189604A (en) | 1975-07-22 | 1980-02-19 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Bestatin |
US4206232A (en) | 1976-05-10 | 1980-06-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Relieving hypertension with carboxyalkylacylamino acids |
IL58849A (en) | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
FR2480747A1 (fr) | 1980-04-17 | 1981-10-23 | Roques Bernard | Derives d'acides amines et leur application therapeutique |
US4906615A (en) | 1980-12-18 | 1990-03-06 | Schering Corporation | Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases |
US4722810A (en) | 1984-08-16 | 1988-02-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Enkephalinase inhibitors |
US4939261A (en) | 1984-06-08 | 1990-07-03 | Ciba-Geigy Corporation | N-substituted butyramide derivatives useful for treatment of conditions responsive to inhibition of enkephalinase |
EP0225292A3 (en) | 1985-12-06 | 1988-11-30 | Ciba-Geigy Ag | Certain n-substituted butyramide derivatives |
US4929641B1 (en) | 1988-05-11 | 1994-08-30 | Schering Corp | Mercapto-acylamino acid antihypertensives |
KR880007441A (ko) | 1986-12-11 | 1988-08-27 | 알렌 제이.스피겔 | 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제 |
FR2623498B1 (fr) | 1987-11-24 | 1990-04-06 | Bioprojet Soc Civ | Nouveaux composes enantiomeres derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques |
GB8820844D0 (en) | 1988-09-05 | 1988-10-05 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
US5599951A (en) | 1989-09-15 | 1997-02-04 | Societe Civile Bioprojet | Amino acid derivatives, the process for their preparation and their applications to therapy |
US5294632A (en) | 1991-05-01 | 1994-03-15 | Ciba-Geigy Corporation | Phosphono/biaryl substituted dipetide derivatives |
US5155100A (en) | 1991-05-01 | 1992-10-13 | Ciba-Geigy Corporation | Phosphono/biaryl substituted dipeptide derivatives |
US5217996A (en) | 1992-01-22 | 1993-06-08 | Ciba-Geigy Corporation | Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides |
US5508272A (en) | 1993-06-15 | 1996-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor |
DE19510566A1 (de) | 1995-03-23 | 1996-09-26 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
JPH11505522A (ja) | 1995-04-21 | 1999-05-21 | ノバルティス・アクチエンゲゼルシャフト | エンドセリン阻害剤としてのn−アロイルアミノ酸アミド |
US20050054836A1 (en) | 2000-11-09 | 2005-03-10 | Cold Spring Harbor Laboratory | Chimeric molecules to modulate gene expression |
US6660756B2 (en) | 2001-03-28 | 2003-12-09 | Pfizer Inc. | N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase |
GB0119305D0 (en) | 2001-04-12 | 2001-10-03 | Aventis Pharma Gmbh | Mercaptoacetylamide derivatives,a process for their preparation and their use |
WO2006027680A1 (en) | 2004-09-10 | 2006-03-16 | Pfizer Limited | 3-(1-carbamoylcyclohexyl) propionic acid derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase enzyme |
AR057882A1 (es) | 2005-11-09 | 2007-12-26 | Novartis Ag | Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra |
WO2007106708A2 (en) | 2006-03-10 | 2007-09-20 | Novartis Ag | Combinations of the angiotensin ii antagonist valsartan and the nep inhibitor daglutril |
LT2121578T (lt) | 2007-01-12 | 2016-11-25 | Novartis Ag | 5-bifenil-4-amino-2-metilpentano rūgšties gavimo būdas |
TWI448284B (zh) | 2007-04-24 | 2014-08-11 | Theravance Inc | 雙效抗高血壓劑 |
PE20091364A1 (es) | 2008-01-17 | 2009-10-13 | Novartis Ag | Proceso para la preparacion de inhibidores de nep |
JO2967B1 (en) | 2009-11-20 | 2016-03-15 | نوفارتس ايه جي | Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors |
PT2526088E (pt) | 2010-01-22 | 2015-11-03 | Novartis Ag | Intermediários dos inibidores da endopeptidase neutra e método de preparação dos mesmos |
US8673974B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-03-18 | Novartis Ag | Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors |
US8993631B2 (en) | 2010-11-16 | 2015-03-31 | Novartis Ag | Method of treating contrast-induced nephropathy |
US8586536B2 (en) * | 2010-12-15 | 2013-11-19 | Theravance, Inc. | Neprilysin inhibitors |
RU2604522C2 (ru) * | 2011-02-17 | 2016-12-10 | ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи,ЭлЭлСи | Замещенные аминомасляные производные в качестве ингибиторов неприлизина |
US8449890B2 (en) | 2011-02-17 | 2013-05-28 | Theravance, Inc. | Neprilysin inhibitors |
ES2642883T3 (es) | 2011-05-31 | 2017-11-20 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Inhibidores de neprilisina |
EP2714660B1 (en) | 2011-05-31 | 2018-09-26 | Theravance Biopharma R&D IP, LLC | Neprilysin inhibitors |
US8513244B2 (en) | 2011-05-31 | 2013-08-20 | Theravance, Inc. | Neprilysin inhibitors |
TWI560172B (en) | 2011-11-02 | 2016-12-01 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Neprilysin inhibitors |
ES2609810T3 (es) | 2012-05-31 | 2017-04-24 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Inhibidores de neprilisina donadores de óxido nítrico |
MX356260B (es) | 2012-06-08 | 2018-05-21 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Inhibidores de la neprilisina. |
CN104470521B (zh) | 2012-06-08 | 2017-04-12 | 施万生物制药研发Ip有限责任公司 | 脑啡肽酶抑制剂 |
LT2882716T (lt) | 2012-08-08 | 2017-02-10 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Neprilizino inhibitoriai |
SI2964616T1 (sl) | 2013-03-05 | 2017-08-31 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Zaviralci neprilizina |
-
2012
- 2012-02-16 US US13/398,027 patent/US8449890B2/en active Active
- 2012-02-16 WO PCT/US2012/025369 patent/WO2012154249A1/en active Application Filing
- 2012-02-16 ES ES12708195.8T patent/ES2564275T3/es active Active
- 2012-02-16 JP JP2013554588A patent/JP5959066B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-02-16 EP EP12708195.8A patent/EP2675792B1/en active Active
-
2013
- 2013-04-24 US US13/869,174 patent/US8846913B2/en active Active
-
2014
- 2014-08-15 US US14/460,567 patent/US9487514B2/en active Active
-
2015
- 2015-12-18 JP JP2015246947A patent/JP2016094453A/ja not_active Withdrawn
-
2016
- 2016-09-20 US US15/270,187 patent/US9725448B2/en active Active
-
2017
- 2017-06-30 US US15/638,733 patent/US20180051023A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04235149A (ja) * | 1990-02-19 | 1992-08-24 | Ciba Geigy Ag | アシル化合物 |
JP2004503534A (ja) * | 2000-06-14 | 2004-02-05 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | 15−リポキシゲナーゼの阻害剤としての1,2,4−三置換ベンゼン |
WO2010136493A1 (en) * | 2009-05-28 | 2010-12-02 | Novartis Ag | Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors |
WO2010136474A2 (en) * | 2009-05-28 | 2010-12-02 | Novartis Ag | Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors |
JP2013545811A (ja) * | 2010-12-15 | 2013-12-26 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | ネプリライシン阻害剤 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6015038468; J. Med. Chem. 38, 1995, 1689-1700 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015523988A (ja) * | 2012-06-08 | 2015-08-20 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | ネプリライシン阻害剤 |
JP7411414B2 (ja) | 2017-12-15 | 2024-01-11 | 中外製薬株式会社 | ペプチドの製造方法、及び塩基の処理方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2675792B1 (en) | 2016-01-06 |
US9725448B2 (en) | 2017-08-08 |
ES2564275T3 (es) | 2016-03-21 |
EP2675792A1 (en) | 2013-12-25 |
US20180051023A1 (en) | 2018-02-22 |
US20150133658A1 (en) | 2015-05-14 |
US8449890B2 (en) | 2013-05-28 |
US8846913B2 (en) | 2014-09-30 |
US20130245260A1 (en) | 2013-09-19 |
WO2012154249A1 (en) | 2012-11-15 |
US20120213807A1 (en) | 2012-08-23 |
JP2016094453A (ja) | 2016-05-26 |
US20170066764A1 (en) | 2017-03-09 |
JP5959066B2 (ja) | 2016-08-02 |
US9487514B2 (en) | 2016-11-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5959066B2 (ja) | ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体 | |
JP5944922B2 (ja) | ネプリライシン阻害剤 | |
JP5944921B2 (ja) | ネプリライシン阻害剤 | |
JP5959074B2 (ja) | ネプリライシン阻害剤 | |
JP5959065B2 (ja) | ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体 | |
JP5944010B2 (ja) | ネプリライシン阻害剤 | |
JP5959075B2 (ja) | ネプリライシン阻害剤 | |
JP5885832B2 (ja) | ネプリライシン阻害剤 | |
JP6088047B2 (ja) | 一酸化窒素ドナーであるネプリライシン阻害剤 | |
JP6162230B2 (ja) | ネプリライシン阻害剤 | |
JP6092390B2 (ja) | ネプリライシン阻害剤 | |
JP2018203761A (ja) | ネプリライシン阻害剤 | |
JP2018199710A (ja) | ネプリライシン阻害剤 | |
JP2018199709A (ja) | ネプリライシン阻害剤としての5−ビフェニル−4−ヘテロアリールカルボニルアミノ−ペンタン酸誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20140725 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150213 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150213 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20150917 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150925 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20151218 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160307 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160427 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160616 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160617 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5959066 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |