JP2018199709A - ネプリライシン阻害剤としての５−ビフェニル−４−ヘテロアリールカルボニルアミノ−ペンタン酸誘導体 - Google Patents

ネプリライシン阻害剤としての５−ビフェニル−４−ヘテロアリールカルボニルアミノ−ペンタン酸誘導体 Download PDF

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Abstract

【課題】ネプリライシン阻害活性を有する新規化合物を提供すること。【解決手段】一態様では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ３〜Ｒ６は本明細書で定義されたとおりである）を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。これらの化合物は、ネプリライシン阻害活性を有する。別の態様では、本発明は、これらの化合物を含む薬学的組成物；これらの化合物を使用する方法；ならびにこれらの化合物を調製するためのプロセスおよび中間体に関する。本発明の化合物は、高血圧および心不全などの状態を処置するための治療剤として有用および有利であると期待されている。【選択図】なし

Description

発明の背景
発明の分野
本発明は、ネプリライシン阻害活性を有する新規化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む薬学的組成物、これらの化合物を調製するためのプロセスおよび中間体、ならびに高血圧、心不全、肺高血圧、および腎疾患などの疾患を処置するためにこれらの化合物を使用する方法に関する。
技術水準
ネプリライシン（中性エンドペプチダーゼ、ＥＣ３．４．２４．１１）（ＮＥＰ）、は、脳、腎臓、肺、消化管、心臓、および末梢血管系を含めた多くの器官および組織に見出される内皮細胞膜結合Ｚｎ２＋メタロペプチダーゼである。ＮＥＰは、いくつかの内因性ペプチド、例えばエンケファリン、循環ブラジキニン、アンジオテンシンペプチド、およびナトリウム利尿ペプチドなどを分解および不活化する（このうち後者は、例えば、血管拡張およびナトリウム***増加／利尿、ならびに心肥大および心室性線維症の阻害などを含めたいくつかの作用を有する）。したがって、ＮＥＰは、血圧ホメオスタシスおよび循環器系の健康に対して重要な役割を果たす。
ＮＥＰ阻害剤、例えばチオルファン、カンドキサトリル、およびカンドキサトリラトなどが見込みのある治療剤として研究されてきた。ＮＥＰとアンジオテンシン−Ｉ変換酵素（ＡＣＥ）の両方を阻害する化合物もまた公知であり、オマパトリラト、ジェムパトリラト、およびサムパトリラトが挙げられる。バソペプチダーゼ阻害剤と呼ばれる、この後者のクラスの化合物は、Ｒｏｂｌら、（１９９９年）Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ、９巻（１２号）：１６６５〜１６７７頁に記載されている。
しかしこれらの化合物にもかかわらず、改善された効力、異なる代謝特性および切断特性を有し、ならびに／または改善された経口吸収を有するＮＥＰ阻害剤に対する必要性が残る。本発明はその必要性を対象とする。
Ｒｏｂｌら、Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ、１９９９年、第９巻、第１２号、ｐ．１６６５−１６７７
発明の概要
本発明は、ネプリライシン（ＮＥＰ）酵素阻害活性を保有することが判明した新規化合物を提供する。したがって、本発明の化合物は、高血圧および心不全などの状態を処置するための治療剤として有用および有利であると期待されている。
本発明の一態様は、式Ｉの化合物
Figure 2018199709
 または薬学的に許容されるその塩に関しており、式中、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−シクロヘキシル、−（ＣＨ２）２−モルホリニル、または−ＣＨ２−５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オンであり、
Ｒ２ａは−Ｃ１〜２アルキルであり、Ｒ２ｂは−Ｃ０〜２アルキレン−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、もしくはピリジンであるか、またはＲ２ａは−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２ｂは、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、もしくは−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、もしくは−（ＣＨ２）−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−を形成し、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈまたはハロであり、
Ｒ６は、３Ｈ−オキサゾール−２−オン、［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、［１，２，３，５］オキサトリアゾール、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、オキサジアゾール、およびピリミジンからなる群から選択される複素環であり、複素環は、炭素原子において結合しており、複素環内の各窒素原子は、非置換であるか、または−ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−Ｃ０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨＦ２、および−ＣＦ３からなる群から選択されるＲ６０基で置換されており、複素環内の各炭素原子は、非置換であるか、またはハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、およびメチルもしくはハロで置換されているフェニルからなる群から独立して選択されるＲ６１基で置換されているが、
ただし、Ｒ２ａが−ＣＨ３でありかつＲ２ｂが−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである場合、Ｒ６は、非置換の３Ｈ−オキサゾール−２−オンでも；非置換の［１，２，３］トリアゾールでも；−ＯＨ、−Ｃ０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択されるＲ６０基で置換されている［１，２，３］トリアゾールでも；ハロおよび−ＯＨからなる群から選択されるＲ６１基で置換されている［１，２，４］トリアゾールでも；−Ｃ１〜６アルキルであるＲ６０基で置換されているピラゾールでも；−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択されるＲ６１基で置換されているピラゾールでも；−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択されるＲ６１基で置換されているイソオキサゾールでもない。
本発明の別の態様は、薬学的に許容される担体と、本発明の化合物とを含む薬学的組成物に関する。このような組成物は、他の治療剤を任意選択で含有してもよい。
本発明の化合物は、ＮＥＰ酵素阻害活性を保有するので、ＮＥＰ酵素を阻害することによって、またはそのペプチド基質のレベルを増加させることによって処置される疾患または障害に罹患している患者を処置するための治療剤として有用であることが予期されている。したがって、本発明の一態様は、ＮＥＰ酵素を阻害することによって処置される疾患または障害に罹患している患者を処置する方法であって、患者に本発明の化合物の治療有効量を投与するステップを含む方法に関する。本発明の別の態様は、高血圧、心不全、または腎疾患を処置する方法であって、患者に本発明の化合物の治療有効量を投与するステップを含む方法に関する。本発明のさらなる別の態様は、哺乳動物におけるＮＥＰ酵素を阻害するための方法であって、本発明の化合物のＮＥＰ酵素阻害量を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法に関する。
本発明の化合物は、ＮＥＰ阻害活性を保有するので、これらはリサーチツールとしても有用である。したがって、本発明の一態様は、リサーチツールとして本発明の化合物を使用する方法であって、本発明の化合物を使用して生物学的アッセイを行うステップを含む方法に関する。本発明の化合物はまた新規化学物質を評価するために使用され得る。したがって、本発明の別の態様は、生物学的アッセイにおいて試験化合物を評価する方法であって、（ａ）試験化合物を用いて生物学的アッセイを行うことによって、第１のアッセイ値を得るステップと、（ｂ）本発明の化合物を用いて生物学的アッセイを行うことによって、第２のアッセイ値を得るステップと、（ｃ）ステップ（ａ）で得た第１のアッセイ値を、ステップ（ｂ）で得た第２のアッセイ値と比較するステップとを含み、ステップ（ａ）が、ステップ（ｂ）の前もしく後、またはそれと同時に行われる方法に関する。典型的な生物学的アッセイは、ＮＥＰ酵素阻害アッセイを含む。本発明のさらなる別の態様は、ＮＥＰ酵素を含む生物学的系または試料を研究する方法であって、（ａ）前記生物学的系または試料を本発明の化合物に接触させるステップと、（ｂ）生物学的系または試料に対する、前記化合物により引き起こされた作用を決定するステップとを含む方法に関する。
本発明のさらに別の態様は、本発明の化合物を調製するのに有用なプロセスおよび中間体に関する。したがって、本発明の別の態様は、式１の化合物を式２の化合物とカップリングすることによって式Ｉの化合物を生成するステップを含む、式Ｉの化合物を調製するプロセスに関しており、
Figure 2018199709
 式中、Ｐ１は、Ｈであるか、またはｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルからなる群から選択されるアミノ保護基であり；Ｐ１がアミノ保護基である場合、式１の化合物を脱保護するステップをさらに含み；Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ３〜Ｒ６が式Ｉに対して定義されたとおりである。他の態様では、本発明は、本明細書中に記載されているプロセスのいずれかで調製される生成物、ならびにこのようなプロセスで使用される新規の中間体に関する。本発明の一態様では、新規中間体は、本明細書で定義されたような式１またはその塩を有する。
本発明のさらに別の態様は、医薬の製造のための、特に高血圧、心不全、または腎疾患を処置するのに有用な医薬の製造のための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。本発明の別の態様は、哺乳動物におけるＮＥＰ酵素を阻害するための本発明の化合物の使用に関する。本発明のさらに別の態様は、リサーチツールとしての本発明の化合物の使用に関する。本発明の他の態様および実施形態は、本明細書中に開示されている。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉの化合物
Figure 2018199709
 または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−シクロヘキシル、−（ＣＨ２）２−モルホリニル、または−ＣＨ２−５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オンであり、
Ｒ２ａは−Ｃ１〜２アルキルであり、Ｒ２ｂは−Ｃ０〜２アルキレン−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、もしくはピリジンであるか、またはＲ２ａは−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２ｂは、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、もしくは−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、もしくは−（ＣＨ２）−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−を形成し、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈまたはハロであり、
Ｒ６は、３Ｈ−オキサゾール−２−オン、［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、［１，２，３，５］オキサトリアゾール、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、オキサジアゾール、およびピリミジンからなる群から選択される複素環であり、前記複素環は炭素原子において結合しており、前記複素環内の各窒素原子は、非置換であるか、または−ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−Ｃ０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨＦ２、および−ＣＦ３からなる群から選択されるＲ６０基で置換されており、前記複素環内の各炭素原子は、非置換であるか、またはハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、およびメチルもしくはハロで置換されているフェニルからなる群から独立して選択されるＲ６１基で置換されているが、
ただし、Ｒ２ａが−ＣＨ３でありかつＲ２ｂが−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである場合、Ｒ６は、非置換の３Ｈ−オキサゾール−２−オンでも；非置換の［１，２，３］トリアゾールでも；−ＯＨ、−Ｃ０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択されるＲ６０基で置換されている［１，２，３］トリアゾールでも；ハロおよび−ＯＨからなる群から選択されるＲ６１基で置換されている［１，２，４］トリアゾールでも；−Ｃ１〜６アルキルであるＲ６０基で置換されているピラゾールでも；−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択されるＲ６１基で置換されているピラゾールでも；−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択されるＲ６１基で置換されているイソオキサゾールでもない、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、または−（ＣＨ２）５ＣＨ３である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１がＨまたは−ＣＨ２ＣＨ３である、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ２ａが−Ｃ１〜２アルキルであり、Ｒ２ｂが−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、もしくは−ＣＮであるか、またはＲ２ａが−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２ｂが−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、もしくは−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂが一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、もしくは−（ＣＨ２）−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−を形成する、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ２ａが−ＣＨ３であり、Ｒ２ｂが、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、もしくは−ＣＮであるか、またはＲ２ａが−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２ｂが−ＣＮであるか、またはＲ２ａが−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２ｂが−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、もしくは−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂが一緒になって、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、もしくは−（ＣＨ２）−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−を形成する、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ３がＨである、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ４がＦである、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ５がＣｌである、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＦであり、Ｒ５がＣｌであるか、またはＲ３およびＲ４がＨであり、Ｒ５がＢｒもしくはＣｌであるか、またはＲ３、Ｒ４、およびＲ５がＨであるか、またはＲ３がＣｌであり、Ｒ４がＦであり、Ｒ５がＣｌであるか、またはＲ３がＨであり、Ｒ４がＦであり、Ｒ５がＨである、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＦであり、Ｒ５がＣｌであるか、またはＲ３およびＲ４がＨであり、Ｒ５がＣｌである、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ６が、３Ｈ−オキサゾール−２−オン、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、［１，２，３，５］オキサトリアゾール、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン、［１，２，３］トリアゾール、［１，２，４］トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、オキサジアゾール、またはピリミジンである、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ６が、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、［１，２，３］トリアゾール、［１，２，４］トリアゾール、ピラゾール、オキサゾール、ピリジン、またはピリミジンである、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
前記複素環内の前記窒素原子が非置換である、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ６０が、−ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ６０が、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨＦ２である、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
前記複素環内の前記炭素原子が非置換である、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ６１が、クロロ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、またはメチルもしくはハロで置換されているフェニルである、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ６１が、クロロ、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、シクロプロピル、または−ＣＦ３である、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
前記複素環内の第１の炭素原子が、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−Ｃ０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、および−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択されるＲ６１基で置換されており、前記複素環内の第２の炭素原子が、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、シクロプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、および−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択されるＲ６１基で置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目２０）
式１の化合物を、式２の化合物とカップリングすることによって、式Ｉの化合物を生成するステップであって、
Figure 2018199709
 式中、Ｐ１は、Ｈであるか、またはｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルから選択されるアミノ保護基であるステップを含み、Ｐ１がアミノ保護基である場合には前記式１の化合物を脱保護するステップをさらに含む、項目１に記載の化合物を調製するためのプロセス。
（項目２１）
式５の化合物
Figure 2018199709
 またはその塩であって、式中、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−シクロヘキシル、−（ＣＨ２）２−モルホリニル、または−ＣＨ２−５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オンであり、
Ｒ２ａは−Ｃ１〜２アルキルであり、Ｒ２ｂは−Ｃ０〜２アルキレン−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、もしくはピリジンであるか、またはＲ２ａは−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２ｂは−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、もしくは−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、もしくは−（ＣＨ２）−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−を形成し、
Ｐ１は、Ｈであるか、またはｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルからなる群から選択されるアミノ保護基である、
化合物またはその塩。
（項目２２）
薬学的に許容される担体と、項目１に記載の化合物とを含む薬学的組成物。
（項目２３）
アデノシン受容体アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト／α１−受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物ブレーカー、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アミノペプチダーゼＮ阻害剤、アンドロゲン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素２アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−ＩＩワクチン、抗凝血剤、抗糖尿病剤、下痢止剤、抗緑内障剤、抗脂質剤、抗侵害受容性剤、抗血栓剤、ＡＴ１受容体アンタゴニストおよび二重作用性ＡＴ１受容体アンタゴニスト／ネプリライシン阻害剤および多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、キマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、ドーパミンアゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、Ｎ−メチルｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーター、三環式抗うつ剤、バソプレッシン受容体アンタゴニスト、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される治療剤をさらに含む、項目２２に記載の薬学的組成物。
（項目２４）
前記治療剤がＡＴ１受容体アンタゴニストである、項目２３に記載の薬学的組成物。
（項目２５）
療法での使用のための、項目１から１９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２６）
高血圧、心不全、または腎疾患の処置における使用のための、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
高血圧、心不全、または腎疾患を処置するための医薬の製造のための、項目１から１９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
発明の詳細な説明
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを記載する場合、他に指摘されない限り以下の用語は、以下の意味を有する。さらに、本明細書で使用する場合、単数の形態「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、使用されている文脈が明らかに他を指示していない限り、対応する複数の形態を含む。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有する」という用語は、包括的であることが意図され、列挙した要素以外のさらなる要素も存在し得ることを意味する。本明細書中で使用された成分の量、特性、例えば分子量、反応条件などを表現するすべての数は、他に指摘されない限り、すべての場合において、「約」という用語で修飾されているものと理解されたい。したがって、本明細書中に記述された数は、本発明により得ようとされている所望の特性に応じて異なり得る近似値である。少なくとも、しかも特許請求の範囲の同等物の原理の適用を限定しようと試みることなく、各数は、少なくとも、報告された有効数字を考慮して、かつ普通の丸め技法を適用することによって解釈すべきである。
「アルキル」という用語は、直鎖であっても分枝鎖状であってもよい一価の飽和炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、このようなアルキル基は、１〜１０個の炭素原子を通常含有し、例えば、炭素原子が任意の許容される配置にある、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する、−Ｃ１〜６アルキルが挙げられる。代表的アルキル基は、例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。
「アルキレン」という用語は、直鎖であっても分枝鎖状であってもよい二価の飽和炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、このようなアルキレン基は０〜１０個の炭素原子を通常含有し、例えば、−Ｃ０〜１アルキレン−、−Ｃ０〜２アルキレン−、−Ｃ１〜２アルキレン−、−Ｃ１〜６アルキレン−などが挙げられる。代表的アルキレン基は、例として、メチレン、エタン−１，２−ジイル（「エチレン」）、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルなどが挙げられる。アルキレンという用語が、例えば、−Ｃ０〜２アルキレン−などのゼロ個の炭素を含む場合、このような用語は、炭素原子の不在を含む、すなわち、アルキレン基は、アルキレンという用語で分離された基を結合させる共有結合以外に存在しないことが意図されていると理解される。
「シクロアルキル」という用語は、一価の飽和炭素環式炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、このようなシクロアルキル基は、３〜１０個の炭素原子を通常含有し、例えば、−Ｃ３〜５シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキルおよび−Ｃ３〜７シクロアルキルを含む。代表的シクロアルキル基は、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
「複素環」という用語は、一つの単環または縮合した二つの環を有する一価の不飽和の（芳香族）複素環、ならびに一つの単環または縮合多環（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ ｒｉｎｇ）を有する一価の飽和したおよび部分的に不飽和の基を含むことが意
図されている。複素環は、全部で３〜１５個の環原子を含有することができ、このうちの１〜１４個は環炭素原子（例えば、−Ｃ１〜７複素環、−Ｃ３〜５複素環、−Ｃ２〜６複素環、−Ｃ３〜１２複素環、−Ｃ５〜９複素環、−Ｃ１〜９複素環、−Ｃ１〜１１複素環、および−Ｃ１〜１４複素環）であり、１〜４個は窒素、酸素または硫黄から選択される環ヘテロ原子である。しかし、通常複素環は、全部で３〜１０個の環原子を含有し、このうちの１〜９個は環炭素原子であり、１〜４個は環ヘテロ原子である。例示的複素環として、例えば、−Ｃ１〜７複素環、−Ｃ３〜５複素環、−Ｃ２〜６複素環、−Ｃ３〜１２複素環、−Ｃ５〜９複素環、−Ｃ１〜９複素環、−Ｃ１〜１１複素環、および−Ｃ１〜１４複素環が挙げられる。例示的複素環として、３Ｈ−オキサゾール−２−オン、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、［１，２，３，５］オキサトリアゾール、トリアゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、オキサジアゾール、およびピリミジンが挙げられる。
複素環が「炭素原子において結合している」と記載されている場合、これは、結合点が任意の利用可能な炭素環原子にあることを意味する。炭素原子において結合している複素環の例は、以下に例示されているトリアゾール環である。
Figure 2018199709
「任意選択で置換されている」という用語は、問題になっている基が非置換であってもよく、またはこれが、１回もしくは数回、例えば、１〜３回、もしくは１〜５回、もしくは１〜８回置換されていてもよいことを意味する。例えば、一つまたは二つのハロまたはヒドロキシル基で「任意選択で置換されている」複素環は、非置換であってもよく、またはこれが、一つのハロ基、一つのヒドロキシル基、二つのハロ基、二つのヒドロキシル基、もしくは一つのハロ基および一つのヒドロキシル基を含有していてもよい。一般的に、このような基は、任意の利用可能な原子の上に配置することができるが、ただし、指定された原子の通常の原子価を上回らず、置換が安定した部分をもたらすものとする。このような基は、利用可能な窒素原子または利用可能な炭素原子上にあると特定され得る。
複素環内の窒素原子が「置換されている」と記載されている場合、これは、窒素上の水素原子が選択された部分と置き換えられていることを意味するが、ただし、窒素の通常の原子価は上回らず、置換が安定した環をもたらすものとする。同様に、複素環内の窒素原子が「非置換である」と記載されている場合、これは、水素原子が窒素上にあるか、または窒素の原子価が置換なしですでに満たされている（例えば、ピリジン環内の窒素原子）ことを意味する。例えば、トリアゾールには、３個の窒素原子が存在する。示された第１のトリアゾールは、２個の窒素原子が、置換なしでこれらの原子価を満たし、１個の窒素原子には水素が存在するので、すべての非置換の窒素原子を有する。他方では、示された第２のトリアゾールは、窒素原子上で、Ｒ６０基で置換されている。
Figure 2018199709
複素環がＲ６０基で置換されていない事例が存在する。例えば、ピリジンには１個の窒素原子が存在するが、窒素原子の原子価は置換なしに満たされている。
Figure 2018199709
 同様に、トリアゾールには２個の炭素原子が存在し、１個は化合物の残りへの結合点を形成している。第１のトリアゾールは「非置換の」炭素原子を有する一方で、第２のトリアゾールは、炭素原子上で、Ｒ６１基で置換されており、第３のトリアゾールは、炭素原子上で、Ｒ６１基で置換されており、窒素原子上で、Ｒ６０基で置換されている。
Figure 2018199709
 複素環内の炭素原子が「置換されている」と記載されている場合、これは、炭素上の水素原子が選択された部分で置き換えられていることを意味するが、ただし、炭素の通常の原子価は上回らず、置換が安定した環をもたらすものとする。同様に、複素環内の炭素原子が「非置換である」と記載されている場合、これは、水素原子が炭素原子上にあるか、またはその原子価が置換なしですでに満たされている（例えば、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン上のオキソ基）ことを意味する。例えば、ピラゾールには、３個の炭素原子が存在し、１個は化合物の残りへの結合点を形成するので、これは置換に利用可能でない。第１のピラゾールは２個の「非置換の」炭素原子を有する一方で、第２のピラゾールは、第１の「非置換の」炭素原子と、Ｒ６１基で置換されている第２の炭素原子とを有し、第３のピラゾールは、両方の炭素原子上でＲ６１基（同じであっても異なっていてもよく；Ｒ６１ａおよびＲ６１ｂにおいて示されている）で置換されており、第４のピラゾールは、両方の炭素原子上で、Ｒ６１基で置換されている。
Figure 2018199709
 複素環がＲ６１基で置換されていない事例が存在する。例えば、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンには２個の炭素原子が存在するが、一方の炭素原子は化合物の残りへの結合点を形成し、他方の炭素原子はすでにオキソ基で置換されているので、Ｒ６１基での置換に利用可能でない。
Figure 2018199709
 同様に、［１，２，３，５］オキサトリアゾールには１個の炭素原子が存在するが、これは、化合物の残りへの結合点を形成する。
Figure 2018199709
本明細書で使用する場合、「式の」または「式を有する」または「構造を有する」という語句は、限定的であることは意図されておらず、「含む」という用語が一般的に使用されるのと同じように使用される。例えば、一つの構造が描写されている場合、別途述べられていない限り、すべての立体異性体および互変異性体の形態が包含されることを理解されたい。
「薬学的に許容される」という用語は、本発明で使用する場合、生物学的に、または別の点で、許容不可能ではない物質を指す。例えば「薬学的に許容される担体」という用語は、組成物に組み込むことができ、許容できない生物学的作用を引き起こすことなく、または組成物の他の構成成分と許容できない形で相互作用することなく、患者に投与される物質を指す。このような薬学的に許容される物質は通常、毒物学的試験および製造試験の必要とされる基準を満たし、米国食品医薬品局によって適切な不活性成分として特定される物質を含む。
「薬学的に許容される塩」という用語は、患者、例えば哺乳動物などへの投与が許容される塩基または酸から調製した塩を意味する（例えば塩は、所与の投与計画に対して許容される哺乳動物の安全性を有する）。しかし、本発明に包含される塩は、薬学的に許容される塩である必要はないこと、例えば患者への投与を目的としない中間体化合物の塩などであることを理解されたい。薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機塩基または有機塩基から、および薬学的に許容される無機酸または有機酸から誘導することができる。さらに、式Ｉの化合物が塩基性部分、例えばアミン、ピリジンまたはイミダゾールなどと、酸性部分、例えばカルボン酸またはテトラゾールなどの両方を含有する場合、双性イオンを形成することができ、これは本明細書で使用する「塩」という用語に含まれる。薬学的に許容される無機塩基から誘導される塩として、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩などが挙げられる。薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩として、置換アミン、環式アミン、および天然由来のアミンなどを含めた第一級、第二級および第三級アミン、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｅ）、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトロメタミンなどの塩が挙げられる。薬学的に許容される無機酸から誘導される塩として、ホウ酸、炭酸、ハロゲン化水素酸（臭化水素酸、塩化水素酸、フッ化水素酸またはヨウ化水素酸）、硝酸、リン酸、スルファミン酸および硫酸の塩が挙げられる。薬学的に許容される有機酸から誘導される塩として、脂肪族ヒドロキシル酸（例えば、クエン酸、グルコン酸、グリコール酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、および酒石酸）、脂肪族モノカルボン酸（例えば、酢酸、酪酸、ギ酸、プロピオン酸およびトリフルオロ酢酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸）、芳香族カルボン酸（例えば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ゲンチシン酸、馬尿酸、お
よびトリフェニル酢酸）、芳香族ヒドロキシル酸（例えば、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸および３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸）、アスコルビン酸、ジカルボン酸（例えば、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸およびコハク酸）、グルクロン（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ）酸、マンデル酸、ムチン酸、ニコチン酸、オロト酸、パモン酸、パントテン酸、スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、エジシル酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）、およびキシナホ酸などの塩が挙げられる。
「治療有効量」という用語は、処置を必要とする患者に投与した場合、処置を実行するのに十分な量、すなわち所望の治療効果を得るのに必要とされる薬物の量を意味する。例えば高血圧を処置するための治療有効量は、例えば、高血圧の症状を減少させる、抑制する、排除する、もしくは予防する、または根底にある高血圧の原因を処置するのに必要とされる化合物の量である。一実施形態では、治療有効量は、血圧を減少させるのに必要とされる薬物の量、または正常な血圧を維持するために必要とされる薬物の量である。他方では、「有効量」という用語は、所望の結果を得るのに十分な量を意味するが、この所望の結果とは、必ずしも治療的結果でなくてもよい。例えば、ＮＥＰ酵素を含む系を研究する場合、「有効量」は、酵素を阻害するために必要とされる量であってよい。
「処置する」または「処置」という用語は、本明細書で使用する場合、哺乳動物（特にヒト）などの患者における疾患または医学的状態（例えば高血圧）を処置すること、または処置を意味し、以下のうちの一つまたは複数を含む：（ａ）疾患または医学的状態が生じるのを予防する、すなわち、疾患もしくは医学的状態の再発を予防すること、または疾患もしくは医学的状態になる傾向がある患者の予防的処置；（ｂ）疾患または医学的状態を改善する、すなわち、患者における疾患または医学的状態を排除することまたは退化を引き起こすこと；（ｃ）疾患または医学的状態を抑制すること、すなわち患者における疾患または医学的状態の進行を遅延させるまたは止めること；あるいは（ｄ）患者における疾患または医学的状態の症状を軽減すること。例えば、「高血圧を処置する」という用語では、高血圧が生じるのを予防する、高血圧を改善する、高血圧を抑制する、および高血圧の症状を軽減する（例えば、血圧を低下させる）ことを含むことになる。「患者」という用語は、処置もしくは疾患予防を必要とする、または特定の疾患もしくは医学的状態の疾患の予防もしくは処置のために現在処置を受けている、ならびにアッセイにおいて結晶性化合物が評価されている、または使用されている試験対象、例えば動物モデルなどである、ヒトなどの哺乳動物を含むことが意図される。
本明細書中で使用される他のすべての用語は、これらが関連する技術分野の当業者であれば理解されるようなこれらの普通の意味を有することが意図される。
一態様では、本発明は、式Ｉの化合物
Figure 2018199709
 または薬学的に許容されるその塩に関する。
本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」という用語は、式Ｉおよびその種に包含されるすべての化合物を含む。同様に、所与の式の化合物についての言及は、すべての種を含むことが意図されている。さらに、本発明の化合物はまた、数種の塩基性基または酸性基（例えば、アミノまたはカルボキシル基）も含有することもでき、したがって、このような化合物は、遊離塩基もしくは遊離酸として、または様々な塩形態で存在することができる。すべてのこのような塩の形態は、本発明の範囲内に含まれる。さらに、本発明の化合物はまたプロドラッグとして存在し得る。したがって、当業者であれば、本明細書中の化合物への言及、例えば、「本発明の化合物」または「式Ｉの化合物」への言及は、他に指摘されない限り、式Ｉの化合物ならびにその化合物の薬学的に許容される塩およびプロドラッグを含むことを認識されよう。さらに、「またはその薬学的に許容される塩および／もしくはプロドラッグ」という用語は、塩およびプロドラッグのすべての順列、例えばプロドラッグの薬学的に許容される塩などを含むことが意図される。さらに、式Ｉの化合物の溶媒和物が、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物は一つまたは複数のキラル中心を含有し、したがって、これらの化合物は様々な立体異性形態で調製され、使用されてよい。一部の実施形態では、本発明の化合物の治療的活性を最適化するために、例えば、高血圧を処置するために、炭素原子が、特定の（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、もしくは（Ｒ，Ｓ）配置を有するか、またはこのような配置を有する立体異性形態の炭素原子が豊富であることが望ましいこともある。他の実施形態では、本発明の化合物はラセミ混合物として存在する。したがって、本発明はまた、他に指摘されない限り、ラセミ混合物、純粋な立体異性体（例えば、鏡像異性体およびジアステレオ異性体）、立体異性体を豊富に含む混合物などに関する。化学構造が任意の立体化学なしに本明細書中で描写されている場合、すべての可能な立体異性体がそのような構造に包含されることを理解されたい。したがって、例えば、用語「式Ｉの化合物」は、化合物のすべての可能な立体異性体を含むことが意図される。同様に、ある特定の立体異性体が本明細書中で示されたかまたは名付けられた場合、他に指摘されない限り、より少ない量の他の立体異性体が本発明の組成物中に存在し得るが、ただし、全体としての組成物の有用性はこのような他の異性体の存在により排除されないものとすることを当業者であれば理解されよう。個々の立体異性体は、当技術分野で周知の多くの方法により得ることができるが、これらの方法には、適切なキラルな固定相もしくは担体を使用するキラルクロマトグラフィー、またはこれらをジアステレオ異性体へと化学的に変換し、これらのジアステレオ異性体を従来の手段、例えばクロマトグラフィーもしくは再結晶などで分離し、次いで元の立体異性体を再生することが含まれる。
さらに、必要に応じて、本発明の化合物のすべてのｃｉｓ−ｔｒａｎｓまたはＥ／Ｚ異性体（幾何異性体）、互変異性形態およびトポ異性形態は、特に明記しない限り、本発明の範囲内に含まれる。例えば、トリアゾールが、
Figure 2018199709
 （Ｒ６０は水素である）と描写されている場合、化合物はまた、互変異性形態、例えば、
Figure 2018199709
 などで存在してもよく、すべてのこのような形態が本発明に包含されることが理解されている。
本発明の化合物、ならびにこれらの合成に使用される化合物は、同位体標識された化合物、すなわち、一つまたは複数の原子が、主に自然界に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子を豊富に含む化合物もまた含む。式Ｉの化合物に組み込むことができるアイソトープの例は、例えば、これらに限定されないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、および１８Ｆなどである。特に興味深いのは、トリチウムまたは炭素−１４を豊富に含む式Ｉの化合物（これらは、例えば、組織分布研究に使用することができる）、特に代謝の部位において重水素を豊富に含む本発明の化合物（例えば、より高い代謝安定性を有する化合物をもたらす）、および陽電子を放射するアイソトープ、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどを豊富に含む式Ｉの化合物（これらは、例えば、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究において使用することができる）などである。
本発明の化合物を命名するために本明細書中で使用された命名法は、本明細書中の実施例において例示されている。この命名法は、市販のＡｕｔｏＮｏｍソフトウエア（ＭＤＬ、Ｓａｎ Ｌｅａｎｄｒｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して導かれた。
代表的な実施形態
以下の置換基および値は、本発明の様々な態様および実施形態の代表的な例を提供することが意図される。これらの代表的な値は、このような態様および実施形態をさらに規定および例示することが意図され、他の実施形態を排除することも、本発明の範囲を限定することも意図されない。この点について、ある特定の値または置換基が好ましいという提示は、具体的に指摘されていない限り、本発明から他の値または置換基を排除することを決して意図しない。
一態様では、本発明は、式Ｉの化合物に関する。
Figure 2018199709
 Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−シクロヘキシル、−（ＣＨ２）２−モルホリニル、および−ＣＨ２−５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オンからなる群から選択される。一実施形態では、Ｒ１はＨである。一実施形態では、Ｒ１は−Ｃ１〜８アルキル、例えば−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、および−（ＣＨ２）５ＣＨ３である。Ｒ１が−Ｃ１〜８アルキルである場合、式Ｉの化合物は、アルキルエステル、例えば、エチルエステルと呼ぶことができる。一実施形態では、Ｒ１は−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−シクロヘキシル
Figure 2018199709
 であり、式Ｉの化合物は、シレキセチルエステルと呼ぶことができる。別の実施形態では、Ｒ１は−（ＣＨ２）２−モルホリニル
Figure 2018199709
 であり、式Ｉの化合物は、２−モルホリノエチルまたはモフェチルエステルと呼ぶことができる。
さらに別の一実施形態では、Ｒ１は−ＣＨ２−５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン
Figure 2018199709
 であり、式Ｉの化合物は、メドキソミルエステルと呼ぶことができる。
Ｒ２ａは−Ｃ１〜２アルキルであり、Ｒ２ｂは、−Ｃ０〜２アルキレン−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、もしくはピリジンであるか、またはＲ２ａは−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２ｂは、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、もしくは−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ＣＨ２−、もしくは−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）−ＣＨ２−を形成する。
一実施形態では、Ｒ２ａは−Ｃ１〜２アルキルであり、Ｒ２ｂは、−Ｃ０〜２アルキレン−ＮＨ２（例えば、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、および−（ＣＨ２）２ＮＨ２）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＮ、またはピリジンである。Ｒ２ｂのピリジン基の例として、
Figure 2018199709
 が挙げられる。
さらなる特定の実施形態では、Ｒ２ａは−ＣＨ３であり、Ｒ２ｂは、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、もしくは−ＣＮであるか、またはＲ２ａは−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２ｂは−ＣＮである。
別の実施形態では、Ｒ２ａは−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２ｂは−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＨ（例えば、−（ＣＨ２）２−ＯＨ）、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である。
さらなる別の実施形態では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ２−、−Ｎ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−を形成する。
Ｒ３はＨおよびハロからなる群から選択され、一実施形態では、Ｒ３はＨである。Ｒ４は、Ｈおよびハロからなる群から選択され、一実施形態では、Ｒ４はＦである。Ｒ５はＨおよびハロからなる群から選択され、一実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｂｒ、またはＣｌであり、別の実施形態では、Ｒ５はＣｌである。他の実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＦであり、Ｒ５はＣｌであるか、またはＲ３およびＲ４はＨであり、Ｒ５はＢｒもしくはＣｌであるか、またはＲ３、Ｒ４、およびＲ５はＨであるか、またはＲ３はＣｌであり、Ｒ４はＦであり、Ｒ５はＣｌであるか、またはＲ３はＨであり、Ｒ４はＦであり、Ｒ５はＨである。
Ｒ６は、３Ｈ−オキサゾール−２−オン、［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、［１，２，３，５］オキサトリアゾール、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、オキサジアゾール、およびピリミジンからなる群から選択される複素環であり、複素環は炭素原子において結合している。しかし、Ｒ２ａが−ＣＨ３であり、Ｒ２ｂが−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである場合、Ｒ６は、非置換の３Ｈ−オキサゾール−２−オンでも；非置換の［１，２，３］トリアゾールでも；−ＯＨ、−Ｃ０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択されるＲ６０基で置換されている［１，２，３］トリアゾールでも；ハロおよび−ＯＨからなる群から選択されるＲ６１基で置換されている［１，２，４］トリアゾールでも；−Ｃ１〜６アルキルであるＲ６０基で置換されているピラゾールでも；−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択されるＲ６１基で置換されているピラゾールでも；−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択されるＲ６１基で置換されているイソオキサゾールでもない。
一実施形態では、Ｒ６は、３Ｈ−オキサゾール−２−オン、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、［１，２，３，５］オキサトリアゾール、［１，２，３］トリ
アゾール、［１，２，４］トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、オキサジアゾール、またはピリミジンであり、一つの特定の実施形態では、Ｒ６は、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、［１，２，３］トリアゾール、［１，２，４］トリアゾール、ピラゾール、オキサゾール、ピリジン、またはピリミジンである。
複素環内の各窒素原子は非置換であるか、または−ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−Ｃ０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（例えば、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ３）、−ＣＨＦ２、および−ＣＦ３からなる群から選択されるＲ６０基で置換されている。一実施形態では、複素環内の窒素原子は非置換である。別の実施形態では、Ｒ６０は、−ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２、および−ＣＦ３であり、さらに別の実施形態では、複素環内の１個の窒素原子はＲ６０部分で置換されている。一つの特定の実施形態では、Ｒ６０は、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨＦ２である。
複素環内の各炭素原子は非置換であるか、またはハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ３〜６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル）、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、およびメチルで置換されているフェニルからなる群から独立して選択されるＲ６１基で置換されている。一実施形態では、複素環内の炭素原子は非置換であり、別の実施形態では、複素環内の１個の炭素原子はＲ６１基で置換されている。別の実施形態では、Ｒ６１は、クロロ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、またはメチルもしくはフルオロで置換されているフェニルである。別の実施形態では、複素環内の２個の炭素原子は、同じであっても異なっていてもよいＲ６１基で置換されており、一つの特定の実施形態では、第１の炭素上のＲ６１部分は、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−Ｃ０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり、第２の炭素上のＲ６１部分は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、シクロプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、またはメチルもしくはハロで置換されているフェニルである。一つの特定の実施形態では、Ｒ６１は、クロロ、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、シクロプロピル、または−ＣＦ３である。
一実施形態では、Ｒ６は、３Ｈ−オキサゾール−２−オン、例えば、
Figure 2018199709
 である。
一実施形態では、Ｒ６は、［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、例えば４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンまたは２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、
Figure 2018199709
 である。
一実施形態では、Ｒ６は、［１，２，３，５］オキサトリアゾール、例えば、
Figure 2018199709
 である。
一実施形態では、Ｒ６は、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン、例えば、
Figure 2018199709
 である。
一つの特定の実施形態では、Ｒ６は、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン環、例えば、
Figure 2018199709
 などであり、この具体例として、
Figure 2018199709
 が挙げられる。
一実施形態では、Ｒ６は、［１，２，３］トリアゾールまたは［１，２，４］トリアゾール、例えば、
Figure 2018199709
 であり、この具体例として、
Figure 2018199709
 が挙げられる。
一つの特定の実施形態では、Ｒ６は、トリアゾール環、例えば、
Figure 2018199709
 などであり、この具体例として、
Figure 2018199709
 が挙げられる。
一実施形態では、Ｒ６は、ピラゾール環、例えば、
Figure 2018199709
 である。
一つの特定の実施形態では、Ｒ６は、ピラゾール環、例えば、
Figure 2018199709
 などであり、その具体例として、
Figure 2018199709
Figure 2018199709
 が挙げられる。
一実施形態では、Ｒ６は、イミダゾール環、例えば、
Figure 2018199709
 である。
一つの特定の実施形態では、Ｒ６は、イミダゾール環、例えば、
Figure 2018199709
 などであり、その具体例として、
Figure 2018199709
 が挙げられる。
一実施形態では、Ｒ６は、オキサゾール環、例えば、
Figure 2018199709
 である。
一つの特定の実施形態では、Ｒ６は、オキサゾール環、例えば、
Figure 2018199709
 などであり、その具体例として、
Figure 2018199709
 が挙げられる。
一実施形態では、Ｒ６は、イソオキサゾール環、例えば、
Figure 2018199709
 である。
一つの特定の実施形態では、Ｒ６は、イソオキサゾール環、例えば、
Figure 2018199709
 などであり、その具体例として、
Figure 2018199709
 が挙げられる。
一実施形態では、Ｒ６は、イソチアゾール環、例えば、
Figure 2018199709
 である。
一つの特定の実施形態では、Ｒ６は、イソチアゾール環、例えば、
Figure 2018199709
 などであり、その具体例として、
Figure 2018199709
 が挙げられる。
一実施形態では、Ｒ６は、ピリジン環、例えば、
Figure 2018199709
 である。
一つの特定の実施形態では、Ｒ６は、ピリジン環、例えば、
Figure 2018199709
 などであり、その具体例として、
Figure 2018199709
 が挙げられる。
一実施形態では、Ｒ６は、オキサジアゾール、例えば［１，２，４］オキサジアゾールまたは［１，３，４］オキサジアゾール、
Figure 2018199709
 である。
一実施形態では、Ｒ６は、ピリミジン環、例えば、
Figure 2018199709
 である。
本発明の別の実施形態では、Ｒ２ａは−ＣＨ３であり、Ｒ２ｂは−Ｃ０〜２アルキレン−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、もしくは−ＣＯＯＨであるか、またはＲ２ａは−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２ｂは−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、もしくは−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ２−、−Ｎ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、もしくは−（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）２−を形成し、Ｒ６は、３Ｈ−オキサゾール−２−オン、［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、［１，２，３，５］オキサトリアゾール、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、オキサジアゾール、およびピリミジンからなる群から選択される複素環であり、複素環は炭素原子において結合しており、複素環内の各窒素原子は、非置換であるか、または−ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−Ｃ０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨＦ２、および−ＣＦ３からなる群から選択されるＲ６０基で置換されており、複素環内の各炭素原子は、非置換であるか、またはハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、およびメチルもしくはハロで置換されているフェニルからなる群から独立して選択されるＲ６１基で置換されており、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉの化合物に対して定義されているとおりである。
本発明のさらなる別の実施形態では、Ｒ２ａは−ＣＨ３であり、Ｒ２ｂは−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ６は、３Ｈ−オキサゾール−２−オン、［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、［１，２，３，５］オキサトリアゾール、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、オキサジアゾール、およびピリミジンからなる群から選択される複素環であり、複素環は、炭素原子において結合しており、複素環内の各窒素原子は非置換であるか、または−ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−Ｃ０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨＦ２、および−ＣＦ３からなる群から選択されるＲ６０基で置換されており、複素環内の各炭素原子は、非置換であるか、またはハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｃ
Ｈ２Ｎ（ＣＨ３）２、およびメチルもしくはハロで置換されているフェニルからなる群から独立して選択されるＲ６１基で置換されているが、ただし、Ｒ６は、非置換の３Ｈ−オキサゾール−２−オンでも；非置換の［１，２，３］トリアゾールでも；−ＯＨ、−Ｃ０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択されるＲ６０基で置換されている［１，２，３］トリアゾールでも；ハロおよび−ＯＨからなる群から選択されるＲ６１基で置換されている［１，２，４］トリアゾールでも；−Ｃ１〜６アルキルであるＲ６０基で置換されているピラゾールでも；−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択されるＲ６１基で置換されているピラゾールでも；−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択されるＲ６１基で置換されているイソオキサゾールでもなく、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉの化合物に対して定義されたとおりである。
さらに、興味深い式Ｉの特定の化合物は、以下の実施例において記述されているもの、ならびに薬学的に許容されるその塩を含む。
一般的合成手順
本発明の化合物を、以下の一般的な方法、実施例に記述された手順を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬、および出発物質を使用することによって、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。以下の手順は、本発明のある特定の実施形態を例示し得るが、本発明の他の実施形態は、同じもしくは同様の方法を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発物質を使用することによって同様に調製することができることを理解されたい。通常のまたは好ましいプロセス条件（例えば、反応温度、回数、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている場合、他に述べられていない限り、他のプロセス条件もまた使用することができることを理解されたい。場合によっては、反応は室温で行われ、実際の温度測定は行われなかった。室温は、実験室環境内の周辺温度に一般的に伴う範囲内の温度を意味するとみなすことができ、通常約１８℃〜約３０℃の範囲であることを理解されたい。他の場合には、反応は室温で行い、温度を実際に測定、記録した。最適反応条件は、様々な反応パラメータ、例えば使用される特定の反応物質、溶媒および量などに応じて通常異なることになるが、当業者であれば、所定の最適化手順を使用して適切な反応条件を容易に決定することができる。
さらに、当業者であれば明らかなように、特定の官能基が所望しない反応を受けるのを防ぐために、従来の保護基が必要となるか、または所望されることもある。ある特定の官能基に対して適切な保護基の選択、ならびにこのような官能基の保護および脱保護に対しての適切な条件および試薬の選択は当技術分野で周知である。所望する場合、本明細書中に記載されている手順に例示されたもの以外の保護基を使用することができる。例えば、多くの保護基、ならびにこれらの導入および除去は、Ｔ． Ｗ． ＧｒｅｅｎｅおよびＧ． Ｍ． Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２００６年およびこの中に引用された参考文献の中に記載されている。
カルボキシ保護基は、カルボキシ基における所望しない反応を防ぐのに適切であり、例として、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、およびジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）などが挙げられる。アミノ保護基は、アミノ基における所望しない反応を防ぐのに適切であり、例として、これらに限定されないが、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリチル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチ
ルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などが挙げられる。ヒドロキシル保護基は、ヒドロキシル基における所望しない反応を防ぐのに適切であり，例として、これらに限定されないが、Ｃ１〜６アルキル、シリル基（トリＣ１〜６アルキルシリル基（例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）など）を含む）；Ｃ１〜６アルカノイル基を含めたエステル（アシル基）、例えばホルミル、アセチル、およびピバロイルなど、ならびに芳香族アシル基、例えばベンゾイルなど；アリールメチル基、例えばベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、およびジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）などが挙げられる。
標準的な脱保護技法および試薬が保護基を除去するために使用され、これらは、どの基が使用されるかに応じて異なってもよい。例えば、ＢＯＣアミノ保護基は、ＤＣＭ中のＴＦＡまたは１，４−ジオキサン中のＨＣｌなどの酸性試薬を使用して除去することができるが、Ｃｂｚアミノ保護基は、Ｈ２（１ａｔｍ）およびアルコール溶媒中の１０％Ｐｄ／Ｃ（「Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ」）などの触媒水素添加条件を利用することによって除去することができる。
これらのスキームにおける使用に対して適切な塩基は、例示として、およびこれらに限定されずに、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、４−メチルモルホリン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、および金属水素化物が挙げられる。
これらのスキームにおける使用に対して適切な不活性希釈剤または溶媒は、例示としておよびこれらに限定されずに、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、四塩化炭素（ＣＣｌ４）、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、水、ジエチルエーテル、アセトンなどが挙げられる。
適切なカルボン酸／アミンカップリング試薬として、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などが挙げられる。カップリング反応は、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、不活性な希釈剤内で行われ、従来のアミド結合形成条件下で実施される。
すべての反応は通常、約−７８℃〜１００℃の範囲内の温度、例えば室温で行われる。反応は、完了するまで薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、および／またはＬＣＭＳの使用によりモニターすることができる。反応は数分で完了してもよいし、または数時間、通常１〜２時間から４８時間までの時間をかけてもよい。完了時には、生じた混合物または反応生成物をさらに処理することによって、所望の生成物を得ることができる。例えば、生じた混合物または反応生成物は、以下の手順のうちの一つまたは複数にかけることができる：濃縮もしくは分配する（例えば、ＥｔＯＡｃと水の間、またはＥｔＯＡｃ中５％ＴＨＦと１Ｍリン酸の間）；抽出（例えば、Ｅ
ｔＯＡｃ、ＣＨＣｌ３、ＤＣＭ、クロロホルムを用いて）；洗浄する（例えば、飽和水性ＮａＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３（５％）、ＣＨＣｌ３または１Ｍ ＮａＯＨを用いて）；乾燥させる（例えば、ＭｇＳＯ４で、Ｎａ２ＳＯ４で、または真空中で）；濾過する；結晶化する（例えば、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンから）；濃縮する（例えば、真空中で）；および／または精製（例えば、シリカゲルクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ、逆相ＨＰＬＣ、または結晶化）。
例証として、式Ｉの化合物、ならびにこれらの塩は、スキームＩおよびＩＩに示されているように調製することができる。
Figure 2018199709
 スキームＩは、式１の化合物（Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ３〜Ｒ５は、式Ｉに対して定義されたとおりであり、Ｐ１は、Ｈまたは適切なアミノ保護基である）と、式２の化合物（Ｒ６は、式Ｉに対して定義されたとおりである）との間のカップリング反応である。Ｐ１がアミノ保護基である場合、本プロセスは、カップリングステップの前にまたはその場でカップリングステップと共に、化合物を脱保護することをさらに含む。例示的カップリング試薬として、ＨＡＴＵ、およびＥＤＣとのＨＯＢｔが含まれる。一般的に、この反応は、ＤＩＰＥＡまたは４−メチルモルホリンなどの塩基、および不活性希釈剤またはＤＭＦもしくはＤＭＡなどの溶媒の存在下で行われる。様々なアミン出発物質（化合物１）の調製は実施例において例示されている。カルボン酸出発物質（化合物２）は一般的に市販されているか、または当技術分野で公知の手順を使用して調製することができる。
Figure 2018199709
 スキームＩＩはエステル交換反応である。一般的に、この反応は、式３のエステル化合物（Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ３〜Ｒ６は式Ｉに対して定義されたとおりである）を、式４の所望のアルコール化合物（Ｒ１は、式Ｉに対して定義されたとおりである）および適切な酸触媒、例えば塩酸と反応させることを含む。酸（式Ｉの化合物）からの式３の化合物の調製は当技術分野で公知であるか、または本明細書に記載されている。ＨＯ−Ｒ１アルコールは、市販されているか、または当技術分野で公知の技法もしくは本明細書に記載されている技法により調製することができる。例示的ＨＯ−Ｒ１基として、
Figure 2018199709
 が挙げられる。
本明細書に記載されているある特定の中間体は、新規であると考えられ、したがって、このような化合物は、例えば、式５の化合物またはその塩
Figure 2018199709
（式中、Ｒ１およびＲ３〜Ｒ５は、式Ｉに対して定義されたとおりであり、Ｒ２ａは、−Ｃ１〜２アルキルであり、Ｒ２ｂは−Ｃ０〜２アルキレン−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、もしくはピリジンであるか、またはＲ２ａは−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２ｂは−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、もしくは−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、もしくは−（ＣＨ２）−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−を形成し、Ｐ１はＨであるか、またはｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルからなる群から選択されるアミノ保護基である）またはその塩を含む本発明のさらなる態様として提供される。
代表的な本発明の化合物またはその中間体を調製するための特定の反応条件および他の手順に関するさらなる詳細は、以下に記述される実施例において記載されている。
有用性
本発明の化合物は、ネプリライシン（ＮＥＰ）阻害活性を保有する、すなわち、化合物は、酵素触媒活性を阻害することができる。別の実施形態では、化合物は、アンジオテンシン変換酵素の有意な抑制活性を示さない。化合物がＮＥＰ活性を阻害する能力の一つの尺度が、阻害定数（ｐＫｉ）である。このｐＫｉ値は、解離定数（Ｋｉ）の底１０に対する負の対数であり、これは通常モル単位で報告される。特に興味深い本発明の化合物は、ＮＥＰで７．０を超えるｐＫｉまたは７．０に等しいｐＫｉを有するもの、さらにより具体的には８．０を超えるｐＫｉまたは８．０に等しいｐＫｉを有するものであり；さらに別の実施形態では、興味深い化合物は、９．０を超える範囲のｐＫｉまたは９．０に等しいｐＫｉを有する。このような値は、当技術分野で周知の技法により、ならびに本明細書中に記載されているアッセイにおいて決定することができる。
化合物がＮＥＰ活性を阻害する能力の別の尺度は、みかけの阻害定数（ＩＣ５０）であり、これは、ＮＥＰ酵素による基質変換の最大半量の阻害を生じる化合物のモル濃度であ
る。ｐＩＣ５０値は、ＩＣ５０の底１０に対する負の対数である。特に興味深い本発明の化合物は、ＮＥＰに対して、約７．０より大きいｐＩＣ５０または約７．０に等しいｐＩＣ５０を示すものを含む。別の実施形態では、興味深い化合物は、ＮＥＰに対して約７．０〜１０．０の範囲内のｐＩＣ５０を有する。
ある場合には、本発明の化合物は、弱いＮＥＰ阻害活性を保有し得ることに注意されたい。そのような場合、当業者であれば、これらの化合物は、リサーチツールとしての有用性を依然として有することを認識している。
本発明の化合物の特性、例えばＮＥＰ阻害活性などを決定するための典型的なアッセイは、実施例に記載されており、例示として、およびこれらに限定されずに、ＮＥＰ阻害を測定するアッセイ（アッセイ１に記載されている）が挙げられる。有用な第２のアッセイとして、ＡＣＥ阻害（これもまたアッセイ１に記載されている）およびアミノペプチダーゼＰ（ＡＰＰ）阻害（Ｓｕｌｐｉｚｉｏら、（２００５年）ＪＰＥＴ、３１５巻：１３０６〜１３１３頁に記載されている）を測定するアッセイが挙げられる。麻酔下のラットにおけるＡＣＥおよびＮＥＰについてのインビボでの阻害効力を評価するための薬力学的アッセイがアッセイ２に記載されており（Ｓｅｙｍｏｕｒら、（１９８５年）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、７巻（補遺Ｉ）：Ｉ−３５〜Ｉ−４２頁およびＷｉｇｌｅら、（１９９２年）Ｃａｎ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７０巻：１５２５〜１５２８頁も参照されたい）、ＡＣＥ阻害は、アンジオテンシンＩの昇圧反応の阻害（パーセント）として測定され、ＮＥＰ阻害は、増加した尿の環状グアノシン３’，５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）産出量として測定される。
本発明の化合物のさらなる有用性を確かめるために使用することができる多くのインビボのアッセイが存在する。意識のある高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ）モデルは、レニン依存性高血圧モデルであり、アッセイ３に記載されている。Ｉｎｔｅｎｇａｎら、（１９９９年）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１００巻（２２号）：２２６７〜２２７５頁およびＢａｄｙａｌら、（２００３年）Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３５巻：３４９〜３６２頁も参照されたい。意識のあるデスオキシコルチコステロン酢酸塩（ＤＯＣＡ塩）ラットモデルは、ＮＥＰ活性を測定するのに有用な容積依存性高血圧モデルであり、アッセイ４に記載されている。Ｔｒａｐａｎｉら、（１９８９年）Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４巻：４１９〜４２４頁、Ｉｎｔｅｎｇａｎら、（１９９９年）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、３４巻（４号）：９０７〜９１３頁およびＢａｄｙａｌら（２００３年）（上記を参考）も参照されたい。ＤＯＣＡ塩モデルは、特に、血圧を減少させる試験化合物の能力を評価し、ならびに血圧の上昇を予防するかまたは遅延させる試験化合物の能力を測定するのに有用である。ダール食塩感受性（ＤＳＳ）高血圧ラットモデルは、食塩（ＮａＣｌ）に感受性のある高血圧のモデルであり、アッセイ５で記載されている。Ｒａｐｐ、（１９８２年）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、４巻：７５３〜７６３頁も参照されたい。肺動脈高血圧のラットモノクロタリンモデルは、例えば、Ｋａｔｏら、（２００８年）Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５１巻（１号）：１８〜２３頁において記載されており、このモデルは、肺動脈高血圧の処置に対する臨床効果の信頼できる予測材料である。心不全動物モデルとして、心不全に対するＤＳＳラットモデルおよび大動静脈瘻モデル（ＡＶシャント）などが挙げられるが、後者は、例えば、Ｎｏｒｌｉｎｇら、（１９９６年）Ｊ． Ａｍｅｒ．
Ｓｏｃ． Ｎｅｐｈｒｏｌ．７巻：１０３８〜１０４４頁において記載されている。本発明の化合物の鎮痛特性を測定するために、他の動物モデル、例えばホットプレート、テイル−フリックおよびホルマリンテストなど、ならびに神経障害性疼痛の脊髄神経結紮（ＳＮＬ）モデルを使用することができる。例えば、Ｍａｌｍｂｅｒｇら、（１９９９年）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ８．９．１〜８．９．１５を参照されたい。化合物の他の特性および有用性は、当業者に周知の様々な
インビトロおよびインビボアッセイを使用して実証することができる。
意図した投与経路に応じて、経口バイオアベイラビリティーは重要な特徴、ならびにネプリライシン阻害剤としての効力となり得る。経口バイオアベイラビリティーを測定する一つの手段は、ラットＰＯカセットアッセイによるものであり、このアッセイでは、％Ｆは、血流に実際に流入する経口薬物投与の量の尺度である。例示的アッセイはアッセイ６に記載されている。このアッセイで試験し、％Ｆ＜１０％を有する化合物は、不十分にしか吸収されない可能性が高い。同様に、このアッセイで試験し、％Ｆ＞１０％を有する化合物は、より良好に吸収される可能性が高い。したがって、％Ｆ＞１０％を有する本発明の化合物は、経口投与される薬物として特に興味深い。
本発明の化合物は、上記に列挙したアッセイのうちのいずれか、または同様の性質のアッセイにおいて、ＮＥＰ酵素を阻害することが予期されている。したがって、上述のアッセイは、本発明の化合物の治療的有用性、例えば、血圧降下剤または下痢止剤などとしてのこれらの有用性を決定する上で有用である。本発明の化合物の他の特性および有用性は、当業者に周知の他のインビトロのおよびインビボのアッセイを使用して実証することができる。式Ｉの化合物は、活性のある薬物ならびにプロドラッグであってよい。したがって、本発明の化合物の活性を考察する場合、任意のこのようなプロドラッグは、アッセイにおいて予期される活性を示さないこともあるが、代謝されると、所望の活性を示すことが予期されることを理解されたい。
本発明の化合物は、ＮＥＰ阻害に応答して医学的状態の処置および／または予防に対して有用であることが予期されている。したがって、ＮＥＰ酵素を阻害することによって、またはそのペプチド基質のレベルを増加させることによって処置される疾患または障害に罹患している患者は、本発明の化合物の治療有効量を投与することによって、処置され得ることが予期されている。例えば、ＮＥＰを阻害することによって、化合物は、ＮＥＰによって代謝される内因性ペプチド、例えば、ナトリウム利尿ペプチド、ボンベシン、ブラジキニン、カルシトニン、エンドセリン、エンケファリン、ニューロテンシン、物質Ｐおよび血管作用性腸ペプチドなどの生物学的作用を増強することが予期される。したがって、これらの化合物は、例えば、腎臓、中枢神経、生殖および消化器系などに対する他の生理学的作用を有すると予期されている。
心血管疾患
ナトリウム利尿ペプチドおよびブラジキニンのような血管作用性ペプチドの作用を増強することによって、本発明の化合物に、心血管疾患などの医学的状態を処置および／または予防することにおいて有用性が見出されると予期されている。例えば、Ｒｏｑｕｅｓら、（１９９３年）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｖ．４５巻：８７〜１４６頁およびＤｅｍｐｓｅｙら、（２００９年）Ａｍｅｒ． Ｊ． ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、１７４巻（３号）：７８２〜７９６頁を参照されたい。特に興味深い心血管疾患として、高血圧および心不全が挙げられる。高血圧は、例示として、これらに限定されずに、以下が挙げられる：原発性高血圧（これはまた本態性高血圧または特発性高血圧とも呼ばれる）；続発性高血圧；付随的腎疾患を伴う高血圧；付随的腎疾患を伴う、または伴わない重症の高血圧；肺高血圧（肺動脈高血圧を含む）；および治療抵抗性高血圧。心不全は、例示として、これらに限定されずに、以下が挙げられる：うっ血性心不全；急性心不全；慢性心不全、例えば左室駆出率の減少を有するもの（収縮期心不全とも呼ばれる）または左室駆出率が保たれているもの（拡張期心不全ともと呼ばれる）；ならびに急性および慢性の非代償性心不全。したがって、本発明の一実施形態は、患者に本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む、高血圧、特に原発性高血圧または肺動脈高血圧を処置する方法に関する。
原発性高血圧の処置に関して、治療有効量は通常、患者の血圧を低下させるのに十分な量である。これは、軽度から中等度の高血圧および重症の高血圧の両方を含む。高血圧を処置するために使用する場合、化合物は、他の治療剤、例えばアルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−ＩＩワクチン、抗糖尿病剤、抗脂質剤、抗血栓剤、ＡＴ１受容体アンタゴニストおよび二重作用性ＡＴ１受容体アンタゴニスト／ネプリライシン阻害剤、β１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト／α１−受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、ネプリライシン阻害剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤（具体的にはＰＤＥ−Ｖ阻害剤）、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーターならびにこれらの組合せなどと組み合わせて投与することができる。本発明の一つの特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、またはこれらの組合せと組み合わせて、原発性高血圧を処置するために使用される。本発明の別の特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＡＴ１受容体アンタゴニストと組み合わせて、付随的腎疾患を伴う高血圧を処置するために使用される。治療抵抗性高血圧を処置するために使用する場合、化合物は、アルドステロンシンターゼ阻害剤などの他の治療剤と組み合わせて投与することができる。
肺動脈高血圧の処置に関して、治療有効量は通常、肺血管の抵抗性を低下させるのに十分な量である。療法の他の目的は、患者の運動能力を改善することである。例えば、臨床的な状況では、治療有効量は、６分間の間快適に歩行するように（約２０〜４０メートルの距離にわたり）患者の能力を改善する量とすることができる。肺動脈高血圧を処置するために使用する場合、化合物は、他の治療剤、例えばα−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、抗凝血剤、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＰＤＥ−Ｖ阻害剤、プロスタグランジン類似体、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、およびこれらの組合せと組み合わせて投与することができる。本発明の一つの特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＰＤＥ−Ｖ阻害剤または選択的セロトニン再取り込み阻害剤と組み合わせて、肺動脈高血圧を処置するために使用される。
本発明の別の実施形態は、患者に本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む、心不全、特にうっ血性心不全（心臓収縮期と心臓拡張期の両方のうっ血性心不全を含む）を処置するための方法に関する。通常、治療有効量は、血圧を低下させ、そして／または腎機能を改善するのに十分な量である。臨床的な状況において、治療有効量は、心臓の血流力学を改善する、例えば楔入圧、右心房圧、充満圧、および血管抵抗性における減少などに十分な量とすることができる。一実施形態では、化合物は静脈内投与形態として投与される。心不全を処置するために使用する場合、化合物は、他の治療剤、例えばアデノシン受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物ブレーカー、アルドステロンアンタゴニスト、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、β１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト／α１−受容体アンタゴニスト、キマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、一酸化窒素ドナー、プロスタグランジン類似体、ＰＤＥ−Ｖ阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼアクチベーターおよび刺激物質、ならびにバソプレッシン受容体アンタゴニストなどと組み合わせて投与することができる。本発明
の一つの特定の実施形態では、本発明の化合物は、アルドステロンアンタゴニスト、β１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、または利尿剤と併用し、うっ血性心不全を処置するために使用される。
下痢
ＮＥＰ阻害剤として、本発明の化合物は、内因性エンケファリンの分解を阻害することが予期され、したがってこのような化合物に、伝染性および分泌性／水様性の下痢を含めた下痢の処置に対しても有用性を見出すことができる。例えば、Ｂａｕｍｅｒら、（１９９２年）Ｇｕｔ、３３巻：７５３〜７５８頁；Ｆａｒｔｈｉｎｇ（２００６年）Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ、２４巻：４７〜５８頁；およびＭａｒｃａｉｓ−Ｃｏｌｌａｄｏ（１９８７年）Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４４巻（２号）：１２５〜１３２頁を参照されたい。下痢を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、一つまたは複数の追加の下痢止剤と併用することができる。
腎疾患
ナトリウム利尿ペプチドおよびブラジキニンなどの血管作用性ペプチドの作用を増強させることによって、本発明の化合物に、腎機能を向上させ（Ｃｈｅｎら、（１９９９年）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１００巻：２４４３〜２４４８頁；Ｌｉｐｋｉｎら、（１９９７年）Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．５２巻：７９２〜８０１頁；およびＤｕｓｓａｕｌｅら、（１９９３年）Ｃｌｉｎ． Ｓｃｉ．８４巻：３１〜３９頁を参照されたい）、腎疾患の処置および／または予防における有用性を見出すことが予期されている。特に興味深い腎疾患として、糖尿病性ネフロパシー、慢性腎臓疾患、タンパク質尿、および特に急性腎傷害（例えば、心血管手術、化学療法、または医学画像における造影剤の使用により引き起こされる）または急性腎不全が挙げられる。（Ｓｈａｒｋｏｖｓｋａら、（２０１１年）Ｃｌｉｎ． Ｌａｂ．５７巻：５０７〜５１５頁およびＮｅｗａｚら、（２０１０年）Ｒｅｎａｌ Ｆａｉｌｕｒｅ、３２巻：３８４〜３９０頁を参照されたい）。腎疾患を処置するために使用する場合、化合物は、他の治療剤、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、および利尿剤などと組み合わせて投与することができる。
予防療法
ナトリウム利尿ペプチドの作用を増強させることによって、本発明の化合物はまた、予防療法において、ナトリウム利尿ペプチドの抗肥大性および抗線維性作用により（Ｐｏｔｔｅｒら、（２００９年）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９１巻：３４１〜３６６頁を参照されたい）、例えば心筋梗塞後の心機能不全の進行を予防すること、血管形成後の動脈再狭窄を予防すること、血管手術後の血管壁の増粘を予防すること、アテローム性動脈硬化症を予防すること、および糖尿病の脈管症を予防することにおいて有用であることも予期されている。
緑内障
ナトリウム利尿ペプチドの作用を増強させることによって、本発明の化合物は、緑内障を処置するのに有用であると予期されている。例えば、Ｄｉｅｓｔｅｌｈｏｒｓｔら、（１９８９年）Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、１２巻：９９〜１０１頁を参照されたい。緑内障を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、一つまたは複数の追加の抗緑内障剤と併用することができる。
疼痛緩和
ＮＥＰ阻害剤として、本発明の化合物は、内因性エンケファリンの分解を阻害すると予期されており、したがってこのような化合物に、鎮痛剤としての有用性を見出すこともできる。例えば、Ｒｏｑｕｅｓら、（１９８０年）Ｎａｔｕｒｅ、２８８巻：２８６〜２８
８頁およびＴｈａｎａｗａｌａら、（２００８年）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ、９巻：８８７〜８９４頁を参照されたい。疼痛を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、一つまたは複数の追加の抗侵害受容性薬物、例えばアミノペプチダーゼＮまたはジペプチジルペプチダーゼＩＩＩ阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、５−ＨＴ１Ｄセロトニン受容体アゴニストおよび三環式抗うつ剤などと併用することができる。
他の有用性
これらのＮＥＰ阻害特性に起因して、本発明の化合物はまた、鎮咳剤として有用であることも予期され、ならびに肝硬変に伴う門脈圧亢進症（Ｓａｎｓｏｅら、（２００５年）Ｊ． Ｈｅｐａｔｏｌ．４３巻：７９１〜７９８頁を参照されたい）、がん（Ｖｅｓｅｌｙ、（２００５年）Ｊ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｍｅｄ．５３巻：３６０〜３６５頁を参照されたい）、うつ病（Ｎｏｂｌｅら、（２００７年）Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｔａｒｇｅｔｓ、１１巻：１４５〜１５９頁を参照されたい）、月経障害、早期陣痛、子癇前症、子宮内膜症、繁殖障害（例えば、男性および女性の不妊、多嚢胞性卵巣症候群、着床不全）、ならびに男性の***不全および女性の性的興奮障害を含めた男性および女性の性機能不全の処置における有用性が見出されている。さらに具体的には、本発明の化合物は、女性の性機能不全を処置するのに有用であると予期されており（Ｐｒｙｄｅら、（２００６年）Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．４９巻：４４０９〜４４２４頁を参照されたい）、この性機能不全とは、多くの場合、女性患者が、性的表現に満足を見出すことが困難であること、またはできないことと定義される。性機能不全は、様々な多様な女性の性的疾患をカバーし、例示として、これらに限定されずに、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害および性的疼痛障害が挙げられる。このような疾患、特に女性の性機能不全を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、以下の第２の剤のうちの一つまたは複数と併用してもよい：ＰＤＥ−Ｖ阻害剤、ドーパミンアゴニスト、エストロゲン受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト、アンドロゲン、ならびにエストロゲン。これらのＮＥＰ阻害特性に起因して、本発明の化合物はまた、抗炎症特性を有することが予期され、よって、特にスタチンと組み合わせて使用する場合、有用性を有することが予期される。
最近の研究は、ＮＥＰがインスリン分泌低下型糖尿病および食生活誘発性肥満において神経機能を調整する役割を果たしていることを示唆している。Ｃｏｐｐｅｙら、（２０１１年）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、６０巻：２５９〜２６６頁。したがって、これらのＮＥＰ阻害特性に起因して、本発明の化合物はまた、糖尿病または食生活誘発性肥満により引き起こされる神経機能障害に対する保護を提供するのに有用であると予期されている。
本発明の化合物の１回あたり投与される量または一日あたり投与される総量は、既定であってもよいし、または患者の状態の性質および重症度、処置を受けている状態、患者の年齢、体重、および全般的健康状態、活性剤に対する患者の耐性、投与経路、薬理学的考慮、例えば投与される化合物および任意の第２の剤の活性、効力、薬動学および毒性学プロファイルなどを含めた多くの要素を考慮に入れることによって、個々の患者ベースで決定してもよい。疾患または医学的状態（例えば高血圧など）に罹患している患者の処置は、既定の用量または処置する医師によって決定された用量を用いて開始することができ、疾患または医学的状態の症状を予防、改善、抑制、または軽減するのに必要な一時期の間継続することになる。このような処置を受ける患者は通常、日常的にモニターすることによって、療法の有効性を決定する。例えば、高血圧の処置において、血圧測定を使用することによって、処置の有効性を決定することができる。本明細書中に記載されている他の疾患および状態に対する同様の指標は、周知であり、処置する医師にとっては容易に入手
可能である。医師による連続的なモニタリングによって、本発明の化合物の最適な量が任意の所定の時間に投与されること、ならびに処置期間の決定が促進されることが保証される。第２の剤も投与される場合には、これらの選択、用量、および療法の期間の調整が必要とされることもあるので、これが特に重要となる。こうして、処置レジメンおよび投薬計画は、所望の有効性を示す最低量の活性剤が投与され、さらに、疾患または医学的状態の処置を成功させるのに必要な期間だけ投与が継続するように、療法コースにわたって調整することができる。
リサーチツール
本発明の化合物はＮＥＰ酵素阻害活性を保有するので、このような化合物はまた、ＮＥＰ酵素を有する生物学的系または試料を調査または研究する、例えばＮＥＰ酵素またはそのペプチド基質がある役割を果たしている疾患を研究するためのリサーチツールとしても有用である。ＮＥＰ酵素を有する任意の適切な生物学的系または試料を、インビトロまたはインビボのいずれかで行うことができるような研究において利用することができる。このような研究に対して適切な代表的な生物学的系または試料として、これらに限定されないが、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織試料、単離した器官、および哺乳動物（例えばマウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ、およびヒトなど）などが挙げられ、哺乳動物が特に興味深い。本発明の一つの特定の実施形態では、哺乳動物におけるＮＥＰ酵素活性は、本発明の化合物のＮＥＰ阻害量を投与することによって阻害される。本発明の化合物は、このような化合物を使用する生物学的アッセイを行うことによって、リサーチツールとして使用することもできる。
リサーチツールとして使用する場合、通常、ＮＥＰ酵素を含む生物学的系または試料を、本発明の化合物のＮＥＰ酵素阻害量と接触させる。生物学的系または試料を化合物に曝露した後、従来の手順および機器を使用して、例えば結合アッセイで受容体結合を測定することにより、または機能アッセイでリガンドが媒介する変化を測定することにより、ＮＥＰ酵素を阻害する作用を判定する。曝露は、細胞または組織を化合物に接触させること、例えばｉ．ｐ．、ｐ．ｏ、ｉ．ｖ．、ｓ．ｃ．、または吸入による投与などにより化合物を哺乳動物に投与することを包含する。この判定ステップは、応答（定量分析）を測定するステップを含むことができるか、または観察（定性分析）を行うステップを含むことができる。応答を測定するステップは、例えば、従来の手順および機器、例えば酵素活性アッセイなどを使用して生物学的系または試料に対する化合物の作用を判定すること、ならびに機能アッセイで酵素基質または生成物が媒介する変化を測定することなどを含む。アッセイの結果を使用して、活性レベルならびに所望の結果を達成するのに必要な化合物の量、すなわち、ＮＥＰ酵素阻害量を判定することができる。通常、この判定ステップは、ＮＥＰ酵素を阻害する作用を判定することを含むことになる。
さらに、本発明の化合物は、他の化学物質を評価するためのリサーチツールとして使用することができ、したがって、例えば、ＮＥＰ阻害活性を有する新規化合物を発見するためのスクリーニングアッセイにおいても有用である。このように、本発明の化合物はアッセイにおいて標準として使用することで、試験化合物を用いて得た結果と、本発明の化合物を用いて得た結果の比較が可能となり、ほぼ等しいか、またはもしあるとすれば、より優れた活性を有する試験化合物を特定する。例えば、試験化合物または試験化合物の群に対するｐＫｉデータを、本発明の化合物に対するｐＫｉデータと比較することによって、所望の特性を有するような試験化合物、例えば、本発明の化合物とほぼ等しいか、またはもしあるとすれば、より優れたｐＫｉ値を有する試験化合物を特定する。本発明のこの態様は、興味深い試験化合物を特定するための、比較データの生成（適当なアッセイを使用して）と、試験データの分析との両方を別々の実施形態として含む。したがって、試験化合物は、生物学的アッセイにおいて、（ａ）試験化合物を用いて生物学的アッセイを行って、第１のアッセイ値を得るステップと、（ｂ）本発明の化合物を用いて生物学的アッセ
イを行って、第２のアッセイ値を得るステップと、（ｃ）ステップ（ａ）で得た第１のアッセイ値を、ステップ（ｂ）で得た第２のアッセイ値と比較するステップとを含み、ステップ（ａ）が、ステップ（ｂ）の前、後または同時に行われる方法により評価することができる。典型的な生物学的アッセイは、ＮＥＰ酵素阻害アッセイを含む。
本発明のさらなる別の態様は、ＮＥＰ酵素を含む生物学的系または試料を研究する方法であって、（ａ）生物学的系または試料を本発明の化合物と接触させるステップと、（ｂ）生物学的系または試料に対する、前記化合物により引き起こされた作用を決定するステップとを含む方法に関する。
薬学的組成物および製剤
本発明の化合物は通常、薬学的組成物または製剤の形態で患者に投与される。このような薬学的組成物は、これらに限定されないが、経口、直腸、経膣、鼻、吸入、局所用（経皮的を含む）、眼、および非経口モードの投与を含めた、任意の許容される投与経路で患者に投与され得る。さらに、本発明の化合物は、例えば経口的に、一日あたり複数回投与（例えば、毎日、２、３、または４回）するか、一日量を単回で投与するか、または週間用量を単回で投与することができる。特定のモードの投与に対して適切な本発明の化合物の任意の形態（すなわち、遊離塩基、遊離酸、薬学的に許容される塩、溶媒和物など）が、本明細書中で考察された薬学的組成物で使用することができることを理解されたい。
したがって、一実施形態では、本発明は、薬学的に許容される担体および本発明の化合物を含む薬学的組成物に関する。組成物は、所望する場合、他の治療剤および／または配合剤を含有してもよい。組成物を考察する場合、「本発明の化合物」はまた、本明細書中で「活性剤」として言及されてもよく、製剤の他の成分、例えば担体などからこれを区別することもできる。したがって、「活性剤」という用語は、式Ｉの化合物ならびにその化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグを含むことを理解されたい。
本発明の薬学的組成物は通常、本発明の化合物の治療有効量を含有する。しかし、当業者であれば、薬学的組成物は、例えばバルク組成物などは、治療有効量よりも多い量を含有してもよく、または治療有効量よりも少ない量、すなわち、複数の投与により治療有効量を達成するように計画されている個々の単位用量を含有してもよいことを認識されよう。通常、組成物は、約０．０１〜９５重量％（約０．０１〜３０重量％、例えば約０．０１〜１０重量％を含めて）の活性剤を含有することになり、実際の量は、製剤それ自体、投与経路、投薬頻度などに依存する。一実施形態では、経口投与剤形に対して適切な組成物は、例えば、約５〜７０重量％、または約１０〜６０重量％の活性剤を含有してもよい。
任意の従来の担体または賦形剤を、本発明の薬学的組成物に使用することができる。ある特定の担体もしくは賦形剤、または担体もしくは賦形剤の組合せの選択は、ある特定の患者または種類の医学的状態もしくは疾患状態を処置するために使用されている投与の形式に依存することになる。この点について、ある特定の形式の投与に対して適切な組成物の調製は、十分に薬学的技術分野の当業者の範囲内にある。さらに、このような組成物において使用される担体または賦形剤は市販されている。さらなる例示として、従来の製剤技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００年）；およびＨ． Ｃ． Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第７版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９年）に記載されている。
薬学的に許容される担体として機能できる物質の代表的な例として、これらに限定されないが、以下が挙げられる：糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロースなど；デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプンなど；セルロース、例えば微結晶性セルロース、およびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど；粉末トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばココアバターおよび坐剤ワックスなど；油、例えばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油など；グリコール、例えばプロピレングリコール；ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；リン酸塩緩衝液；圧縮された噴霧剤気体、例えばクロロフルオロ炭素およびヒドロフルオロカーボンなど；ならびに薬学的組成物に利用される他の無毒性の相容性物質。
薬学的組成物は通常、活性剤と、薬学的に許容される担体および一つまたは複数の任意の成分とを、十分におよび密に混合またはブレンドすることによって調製する。次いで、生成された、均一にブレンドされた混合物は、従来の手順および機器を使用して、錠剤、カプセル剤、丸剤、キャニスター、カートリッジ、およびディスペンサーなどへと成形または充填することができる。
一実施形態では、薬学的組成物は、経口投与に対して適切である。経口投与に対して適切な組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、糖衣錠、散剤、粒剤；水性または非水性の液体中の溶液または懸濁物；水中油型または油中水型の液体エマルジョン；エリキシル剤またはシロップ剤などの形態であってよく、それぞれが既定の量の活性剤を含有する。
固形剤形（カプセル剤、錠剤、および丸剤など）での経口投与を目的とする場合、組成物は通常、活性剤と、一つまたは複数の薬学的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなどを含むことになる。固形剤形はまた、以下を含んでもよい：充填剤または増量剤、例えばデンプン、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸など；バインダー、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなど；保湿剤、例えばグリセロールなど；崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および／または炭酸ナトリウムなど；溶解遅延剤、例えばパラフィンなど；吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物など；湿潤剤、例えばセチルアルコールおよび／またはモノステアリン酸グリセロールなど；吸収剤、例えばカオリンおよび／またはベントナイト粘土など；滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および／またはこれらの混合物など；着色剤；ならびに緩衝剤。
剥離剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤ならびに抗酸化剤もまた薬学的組成物中に存在し得る。錠剤、カプセル剤、丸剤などに対する典型的コーティング剤として、腸溶コーティングに対して使用されるもの、例えば酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、トリメリト酸酢酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートなどが挙げられる。薬学的に許容される抗酸化剤の例として、以下が
挙げられる：水溶性抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムなど；油溶性抗酸化剤、例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、およびαトコフェロールなど；および金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、およびリン酸など。
組成物はまた、例として、様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは他のポリマーマトリクス、リポソームおよび／もしくはミクロスフェアなどを使用して、活性剤の徐放性または制御性放出を提供するように製剤化され得る。さらに、本発明の薬学的組成物は、乳白剤を含有してもよく、また、本発明の薬学的組成物は、活性剤を、消化管の特定の部分のみでまたはそこで優先的に、必要に応じて遅延型の形式で放出するように製剤化されてもよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性剤はまた、必要に応じて一つまたは複数の上記賦形剤を用いてマイクロカプセル化した形態にすることもできる。
経口投与に対して適切な液体剤形は、例示として、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁物、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。液体剤形は通常、活性剤と不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（例えば綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含む。懸濁物は、懸濁剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロオキシド、ベントナイト、寒天およびトラガント、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。
経口投与を目的とする場合、本発明の薬学的組成物は、単位剤形で包装されていてもよい。「単位剤形」という用語は、患者への投薬に対して適切な物理的に別個の単位を指し、すなわち、各単位が、単独で、または一つもしくは複数の追加の単位と組み合わせて、所望の治療効果が生じるように計算された既定の量の活性剤を含有している。例えば、このような単位剤形は、カプセル剤、錠剤、および丸剤などであってよい。
別の実施形態では、本発明の組成物は、吸入による投与に対して適切であり、通常エアゾール剤または散剤の形態である。このような組成物は一般的に、周知のデリバリーデバイス、例えばネブライザー、ドライパウダー、または計量式吸入器などを使用して投与される。ネブライザーデバイスは、高速の空気の流れを生成し、これにより組成物がミストとして噴霧され、このミストが患者の呼吸器内へ運ばれる。典型的なネブライザー製剤は、担体に溶解して溶液を形成する活性剤、または微粉化され、担体と混合されて、呼吸に適したサイズの微粉化粒子の懸濁物を形成する活性剤を含む。ドライパウダー吸入器は、自由流動性粉末として活性剤を投与するが、この自由流動性粉末は吸息の間に患者の空気流の中に分散する。典型的なドライパウダー製剤は、ラクトース、デンプン、マンニトール、デキストロース、ポリ乳酸、ポリ乳酸−ｃｏ−グリコリド、およびこれらの組合せなどの賦形剤とドライブレンドした活性剤を含む。計量式吸入器は、圧縮された噴霧剤気体を使用して測定した量の活性剤を放出する。典型的な定量製剤は、液化性噴霧剤、例えばクロロフルオロ炭素またはヒドロフルオロアルカンなどの中に活性剤の溶液または懸濁物を含む。このような製剤の任意の構成成分は、共溶媒、例えばエタノールまたはペンタンなど、ならびに界面活性剤、例えばトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、レシチン、グリセリン、およびラウリル硫酸ナトリウムなどを含む。このような組成物は通常、冷却または加圧したヒドロフルオロアルカンを、活性剤、エタノール（存在する場合）および
界面活性剤（存在する場合）を含有する適切な容器に加えることによって調製する。懸濁物を調製するため、活性剤を、微粉化し、次いで噴霧剤と合わせる。あるいは、懸濁物製剤は、界面活性剤のコーティングを、活性剤の微粉化した粒子上にスプレー乾燥することによって調製することもできる。次いでこの製剤を、吸入器の一部を形成するエアゾールキャニスターに充填する。
本発明の化合物はまた、非経口的（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、または腹腔内注射）に投与することができる。このような投与に関して、活性剤は、無菌溶液、懸濁物、またはエマルジョン中で提供される。このような製剤を調製するための典型的な溶媒として、水、生理食塩水、低分子量アルコール、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、油、ゼラチン、脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルなどが挙げられる。非経口製剤はまた、一つまたは複数の抗酸化剤、可溶化剤、安定剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含有してもよい。界面活性剤、追加の安定化剤またはｐＨ調整剤（酸、塩基または緩衝剤）および抗酸化剤は、製剤に安定性を提供する、例えば、化合物中に存在し得るエステルおよびアミド結合の加水分解、またはチオールの二量体化を最小限に抑えるかまたは回避するのに、特に有用である。これらの製剤は、無菌注射用媒体、滅菌剤、濾過、照射、または熱の使用により無菌にすることができる。一つの特定の実施形態では、非経口製剤は、薬学的に許容される担体としてシクロデキストリン水溶液を含む。適切なシクロデキストリンとして、アミラーゼ、β−シクロデキストリンまたはシクロヘプタアミロースなどの場合のように、連結により１，４位で連結されている６つ以上のα−Ｄ−グルコピラノース単位を含有する環状分子が挙げられる。典型的なシクロデキストリンとして、シクロデキストリン誘導体、例えばヒドロキシプロピルシクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルシクロデキストリン、例えばヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンなどが挙げられる。このような製剤に対する典型的な緩衝剤として、カルボン酸ベースの緩衝剤、例えばクエン酸緩衝液、乳酸緩衝液およびマレイン酸緩衝液などが挙げられる。
本発明の化合物はまた、公知の経皮的デリバリーシステムおよび賦形剤を使用して経皮的に投与され得る。例えば、化合物は、透過促進剤、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、およびアザシクロアルカン−２−オンなどと混和することができ、パッチまたは同様のデリバリーシステムに組み込むことができる。所望する場合、ゲル化剤、乳化剤および緩衝剤を含めた追加の賦形剤をこのような経皮的組成物に使用することができる。
第２の剤
本発明の化合物は、疾患の単独処置として有用であってもよいし、または所望の治療効果を得るための一つもしくは複数の追加の治療剤と併用してもよい。したがって、一実施形態では、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物と共投与される他の薬物を含有する。例えば、組成物は、一つまたは複数の薬物（また「第２の剤（複数可）」とも呼ばれる）をさらに含んでもよい。このような治療剤は、当技術分野で周知であり、アデノシン受容体アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト／α１−受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物ブレーカー、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アミノペプチダーゼＮ阻害剤、アンドロゲン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素２アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−ＩＩワクチン、抗凝血剤、抗糖尿病剤、下痢止剤、抗緑内障剤、抗脂質剤、抗侵害受容性剤、抗血栓剤、ＡＴ１受容体アンタゴニストおよび二重作用性ＡＴ１受容体アンタゴニスト／ネプリライシン阻害剤および多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、キ
マーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、ドーパミンアゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、Ｎ−メチルｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーター、三環式抗うつ剤、バソプレッシン受容体アンタゴニスト、ならびにこれらの組合せが挙げられる。これら剤の具体例は、本明細書中で詳述されている。
したがって、本発明のさらに別の態様では、薬学的組成物は、本発明の化合物と、第２の活性剤と、薬学的に許容される担体とを含む。第３、第４などの活性剤も組成物中に含まれていてもよい。併用療法では、投与される本発明の化合物の量、ならびに第２の剤の量は、単剤療法（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）で通常投与される量より少なくてもよい。
本発明の化合物は、第２の活性剤と物理的に混合することによって、両方の剤を含有する組成物を形成することもでき、または各剤が、患者に同時にもしくは別々の時間に投与される、別々の異なる組成物の中に存在してもよい。例えば、本発明の化合物は、従来の手順および機器を使用して、第２の活性剤と併用することによって、本発明の化合物と第２の活性剤とを含む、活性剤を組合せたものを形成することができる。さらに、活性剤を、薬学的に許容される担体と併用することによって、本発明の化合物と、第２の活性剤と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を形成することができる。本実施形態では、組成物の構成成分は通常、混合またはブレンドして、物理的混合物を作り出す。次いで物理的混合物は、本明細書中に記載されている経路のいずれかを使用して治療有効量で投与する。
あるいは、活性剤は、患者への投与前、別々に、およびはっきりと区別されたままであってもよい。本実施形態では、剤は、投与前に一つに物理的に混合されることはなく、同時にまたは別々の時間に別々の組成物として投与される。このような組成物は、別々に包装することもできるし、またはキット内で一緒に包装することもできる。別々の時間に投与する場合、第２の剤は、本発明の化合物の投与後２４時間より短い時間で、つまり本発明の化合物の投与と同時刻から、投与後約２４時間までの範囲のどこかの時点で、通常投与されることになる。これは連続投与とも呼ばれる。したがって、各活性剤を一つの錠剤にして、二つの錠剤を使用し、本発明の化合物を別の活性剤と共に、同時または逐次的に経口投与することができ、この場合逐次とは、本発明の化合物の投与の直後、またはいくらかの既定の時間後に（例えば、１時間後または３時間後）投与することを意味し得る。第２の剤が、本発明の化合物の投与から２４時間超後に投与し得ることも想定される。あるいは、この組合せは、異なる投与経路により投与してもよい、すなわち、一方は経口的に、他方は吸入により投与してもよい。
一実施形態では、キットは、本発明の化合物を含む第１の剤形と、本明細書中に記述された一つまたは複数の第２の剤を含む少なくとも一つの追加の剤形とを、本発明の方法を実行するのに十分な量で含む。第１の剤形および第２（または第３など）の剤形は一緒になって、患者における疾患または医学的状態の処置または予防のための治療有効量の活性剤を含む。
第２の剤（複数可）は、含まれるとすれば、本発明の化合物と共投与された場合、治療上有利な作用を生じる量でこれらが通常投与されるように、治療有効量で存在する。第２
の剤は、薬学的に許容される塩、溶媒和物、光学的に純粋な立体異性体などの形態とすることができる。第２の剤はまた、プロドラッグ、例えばエステル化したカルボン酸基を有する化合物の形態であってもよい。したがって、本明細書中に列挙した第２の剤は、すべてのこのような形態を含むことが意図され、市販されているか、または従来の手順および試薬を使用して調製することができる。
一実施形態では、本発明の化合物は、アデノシン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。これらの代表的な例として、これらに限定されないが、ナキシフィリン、ロロフィリン、ＳＬＶ−３２０、テオフィリン、およびトナポフィリンが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、α−アドレナリン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。これらの代表的な例として、これらに限定されないが、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン、およびテラゾシンが挙げられる。
本発明の化合物はまたβ１−アドレナリン受容体アンタゴニスト（「β１遮断剤」）と組み合わせて投与することができる。代表的なβ１遮断剤として、これらに限定されないが、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブシンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブブリジン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベトロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、例えばコハク酸メトプロロールおよび酒石酸メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ペルブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スフィナロール、タルインドール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、キシベノロール、ならびにこれらの組合せが挙げられる。一つの特定の実施形態では、β１−アンタゴニストは、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、プロプラノロール、ソタロール、およびこれらの組合せから選択される。通常、β１遮断剤は、投与１回あたり約２〜９００ｍｇを提供するのに十分な量で投与される。
一実施形態では、本発明の化合物は、β２−アドレナリン受容体アゴニストと組み合わせて投与される。これらの代表的な例として、これらに限定されないが、アルブテロール、ビトルテロール、フェノテロール、ホルモテロール、インダカテロール、イソエタリン、レバルブテロール、メタプロテレノール、ピルブテロール、サルブタモール、サルメファモール、サルメテロール、テルブタリン、およびビランテロールなどが挙げられる。通常、β２−アドレナリン受容体アゴニストは、投与１回あたり約０．０５〜５００μｇを提供するのに十分な量で投与される。
一実施形態では、本発明の化合物は、進行糖化終末産物（ＡＧＥ）ブレーカーと組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、アラゲブリウム（またはＡＬＴ−７１１）、およびＴＲＣ４１４９が挙げられる。
別の実施形態では、本発明の化合物は、アルドステロンアンタゴニストと組み合わせて投与される。これらの代表的な例として、これらに限定されないが、エプレレノン、スピロノラクトン、およびこれらの組合せが挙げられる。通常、アルドステロンアンタゴニストは、一日あたり約５〜３００ｍｇを提供するのに十分な量で投与される。
一実施形態では、本発明の化合物は、アミノペプチダーゼＮまたはジペプチジルペプチ
ダーゼＩＩＩ阻害剤と組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、ベスタチンおよびＰＣ１８（２−アミノ−４−メチルスルホニルブタンチオール、メチオニンチオール）が挙げられる。
本発明の化合物はまた、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤と組み合わせて投与することができる。代表的なＡＣＥ阻害剤として、これらに限定されないが、アキュプリル、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラト、カプトプリル、セラナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、ホシノプリラト、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モノプリル、モベルチプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ラミプリラト、酢酸サララシン、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリル、およびこれらの組合せが挙げられる。
ある特定の実施形態では、ＡＣＥ阻害剤は、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、およびこれらの組合せから選択される。通常、ＡＣＥ阻害剤は、一日あたり約１〜１５０ｍｇを提供するのに十分な量で投与される。別の実施形態では、本発明の化合物は、二重作用性アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤と組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、以下が挙げられる：ＡＶＥ−０８４８（（４Ｓ，７Ｓ，１２ｂＲ）−７−［３−メチル−２（Ｓ）−スルファニルブチルアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸）；ＡＶＥ−７６８８（イレパトリル）およびその親化合物；ＢＭＳ−１８２６５７（２−［２−オキソ−３（Ｓ）−［３−フェニル−２（Ｓ）−スルファニルプロピオンアミド］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イル］酢酸）；ＣＧＳ−３５６０１（Ｎ−［１−［４−メチル−２（Ｓ）−スルファニルペンタンアミド］シクロペンチル−カルボニル］−Ｌ−トリプトファン）；ファシドトリル；ファシドトリレート；エナラプリラート；ＥＲ−３２９３５（（３Ｒ，６Ｓ，９ａＲ）−６−［３（Ｓ）−メチル−２（Ｓ）−スルファニルペンタンアミド］−５−オキソパーヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸）；ジェムパトリラト；ＭＤＬ−１０１２６４（（４Ｓ，７Ｓ，１２ｂＲ）−７−［２（Ｓ）−（２−モルホリノアセチルチオ）−３−フェニルプロピオンアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−４−カルボン酸）；ＭＤＬ−１０１２８７（［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［２−（カルボキシメチル）−３−フェニルプロピオンアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−４−カルボン酸）；オマパトリラト；ＲＢ−１０５（Ｎ−［２（Ｓ）−（メルカプトメチル）−３（Ｒ）−フェニルブチル］−Ｌ−アラニン）；サムパトリラト；ＳＡ−８９８（（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（３−メルカプトプロピオニル）チアゾリジン−４−イルカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン）；Ｓｃｈ−５０６９０（Ｎ−［１（Ｓ）−カルボキシ−２−［Ｎ２−（メタンスルホニル）−Ｌ−リシルアミノ］エチル］−Ｌ−バリル−Ｌ−チロシン）；およびこれらの組合せもまた含まれていてもよい。一つの特定の実施形態では、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤は、ＡＶＥ−７６８８、エナラプリラート、ファシドトリル、ファシドトリレート、オマパトリラト、サムパトリラト、およびこれらの組合せから選択される。
一実施形態では、本発明の化合物は、アンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）アクチベーターまたは刺激物質と組み合わせて投与される。
一実施形態では、本発明の化合物は、アンジオテンシン−ＩＩワクチンと組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、ＡＴＲ１２１８１およびＣＹ
Ｔ００６−ＡｎｇＱｂが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、抗凝血剤と組み合わせて投与される。代表的な例として、これらに限定されないが、クマリン、例えばワルファリンなど；ヘパリン；ならびにダイレクトトロンビン阻害剤、例えばアルガトロバン、ビバリルジン、ダビガトラン、およびレピルジンなどが挙げられる。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、抗糖尿病剤と組み合わせて投与される。代表的な抗糖尿病剤として、注射用薬物ならびに経口的に効果的な薬物、およびこれらの組合せが挙げられる。注射用薬物の例として、これらに限定されないが、インスリンおよびインスリン誘導体が挙げられる。経口的に効果的な薬物の例として、これらに限定されないが：ビグアナイド、例えばメトホルミンなど；グルカゴンアンタゴニスト；α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボースおよびミグリトールなど；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤）例えばアログリプチン、デナグリプチン、リナグリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、およびビルダグリプチンなど；メグリチニド、例えばレパグリニドなど；オキサジアゾリジンジオン；スルホニル尿素、例えばクロルプロパミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、およびトラザミドなど；チアゾリジンジオン、例えばピオグリタゾンおよびロシグリタゾンなど；ならびにこれらの組合せが挙げられる。
別の実施形態では、本発明の化合物は、抗下痢処置と組み合わせて投与される。代表的な処置の選択肢として、これらに限定されないが、経口の水分補給用飲料（ＯＲＳ）、ロペラミド、ジフェノキシラート、および次サリチル酸ビスマスが挙げられる。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、抗緑内障剤と組み合わせて投与される。代表的な抗緑内障剤として、これらに限定されないが：α−アドレナリンアゴニスト、例えばブリモニジンなど；β１−アドレナリン受容体アンタゴニスト；局所用β１遮断剤、例えばベタキソロール、レボブノロール、およびチモロールなど；カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤、例えばアセタゾラミド、ブリンゾラミド、またはドルゾラミドなど；コリン作用性アゴニスト、例えばセビメリンおよびＤＭＸＢ−アナバシンなど；エピネフリィン化合物；縮瞳剤、例えばピロカルピンなど；ならびにプロスタグランジン類似体などが挙げられる。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、抗脂質剤と組み合わせて投与される。代表的な抗脂質剤として、これらに限定されないが、コレステリルエステル移動タンパク質阻害剤（ＣＥＴＰ）、例えばアナセトラピブ、ダルセトラピブ、およびトルセトラピブ；スタチン、例えばアトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチン；ならびにこれらの組合せが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、抗血栓剤と組み合わせて投与される。代表的な抗血栓剤として、これらに限定されないが、アスピリン；抗血小板剤、例えばクロピドグレル、プラスグレル、およびチクロピジン；ヘパリン、ならびにこれらの組合せが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、アンジオテンシンＩＩ１型受容体遮断剤（ＡＲＢ）としても公知のＡＴ１受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。代表的なＡＲＢとして、これらに限定されないが、アビテサルタン、アジルサルタン（例えば、アジルサルタンメドキソミル）、ベンジルロサルタン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エリサルタン、エムブサルタン、エノールタソサルタン、エプロサルタン、ＥＸＰ３１７４、フォンサルタン、フォラサルタン、グリシルロサルタン、イルベサルタン、
イソテオリン、ロサルタン、メドキソミル、ミファサルタン、オルメサルタン（例えば、オルメサルタンメドキソミル）、オポミサルタン、プラトサルタン、リピサルタン、サプリサルタン、サララシン、サルメシン、ＴＡＫ−５９１、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ゾラサルタン、およびこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、ＡＲＢは、アジルサルタンメドキソミル、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタンメドキソミル、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、およびこれらの組合せから選択される。典型的な塩および／またはプロドラッグとして、カンデサルタンシレキセチル、メシル酸エプロサルタン、ロサルタンカリウム塩、およびオルメサルタンメドキソミルが挙げられる。通常、ＡＲＢは、投与１回あたり約４〜６００ｍｇを提供するのに十分な量で投与され、典型的な毎日の用量は、一日あたり２０〜３２０ｍｇの範囲である。
本発明の化合物はまた、二重作用性剤、例えばＡＴ１受容体アンタゴニスト／ネプリライシン阻害剤（ＡＲＢ／ＮＥＰ）阻害剤などと組み合わせて投与することもでき、これらの例として、これらに限定されないが、米国公開第２００８／０２６９３０５号および第２００９／００２３２２８号（両方ともＡｌｌｅｇｒｅｔｔｉらにより２００８年４月２３日に出願）に記載されている化合物、例えば化合物、４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）−メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸などが挙げられる。
本発明の化合物はまた、Ｋｕｒｔｚ ＆ Ｋｌｅｉｎ（２００９年）、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３２巻：８２６〜８３４頁に記載されているような多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤と組み合わせて投与してもよい。
一実施形態では、本発明の化合物は、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、例えば、イカチバント（ＨＯＥ−１４０）などと組み合わせて投与する。本併用療法は、血管性浮腫またはブラジキニンレベルの上昇の他の望ましくない結果を予防するという利点を提示することができると予期されている。
一実施形態では、本発明の化合物は、カルシウムチャネル遮断剤と組み合わせて投与される。代表的なカルシウムチャネル遮断剤として、これらに限定されないが、アムロジピン、アニパミル、アラニピン、バルニジピン、ベンシクラン、ベニジピン、ベプリジル、クレンチアゼム、シルニジピン、シンナリジン、ジルチアゼム、エホニジピン、エルゴジピン、エタフェノン、フェロジピン、フェンジリン、フルナリジン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、リドフラジン、ロメリジン、マニジピン、ミベフラジル、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニバルジピン、ペルヘキシリン、プレニラミン、リオシジン、セモチアジル、テロジリン、チアパミル、ベラパミル、およびこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、カルシウムチャネル遮断剤は、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、リオシジン、ベラパミル、およびこれらの組合せから選択される。通常、カルシウムチャネル遮断剤は、投与１回あたり約２〜５００ｍｇを提供するのに十分な量で投与される。
一実施形態では、本発明の化合物は、キマーゼ阻害剤、例えばＴＰＣ−８０６および２−（５−ホルミルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−［｛３，４−ジオキソ−１−フェニル−７−（２−ピリジルオキシ）｝−２−ヘプチル］アセトアミド（ＮＫ３２０１）などと組み合わせて投与される。
一実施形態では、本発明の化合物は、利尿剤と組み合わせて投与される。代表的な利尿剤として、これらに限定されないが、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤、例えばアセタゾラミドおよびジクロルフェナミドなど；ループ利尿剤、これには、スルホンアミド誘導体、例えばアセタゾラミド、アンブシド、アゾセミド、ブメタニド、ブタゾラミド、クロラミノフェナミド、クロフェナミド、クロパミド、クロレキソロン、ジスルファミド、エトクスゾラミド（ｅｔｈｏｘｚｏｌａｍｉｄｅ）、フロセミド、メフルシド、メタゾラミド、ピレタニド、トルセミド、トリパミド、およびキシパミドなどが挙げられる；ならびに非スルホンアミド利尿剤、例えばエタクリン酸および他のフェノキシ酢酸化合物、例えばチエニル酸、インダクリノンおよびキンカルバート；浸透圧利尿剤、例えばマンニトール；カリウム保持性利尿剤、これにはアルドステロンアンタゴニスト、例えばスピロノラクトン、およびＮａ＋チャネル阻害剤、例えばアミロリドおよびトリアムテレンなどが挙げられる；チアジドおよびチアジド様利尿剤、例えばアルチアジド、ベンドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ベンゾチアジド、ブチアジド、クロルタリドン、クロロチアジド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチアジド、エチアジド、フェンキゾン、フルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メチクラン、メトラゾン、パラフルチジド、ポリチアジド、キネサゾン、テクロチアジド、およびトリクロロメチアジド；ならびにこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、利尿剤は、アミロリド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、ジクロルフェナミド、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メトラゾン、トルセミド、トリアムテレン、およびこれらの組合せから選択される。利尿剤は、一日あたり約５〜５０ｍｇ、さらに通常一日あたり６〜２５ｍｇを提供するのに十分な量で投与され、一般的な用量は、一日あたり６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇまたは２５ｍｇである。
本発明の化合物はまた、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤と組み合わせて投与することができ、これらの例として、これらに限定されないが、ホスホラミドン、ＣＧＳ２６３０３、およびこれらの組合せが挙げられる。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、エンドセリン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。代表的なエンドセリン受容体アンタゴニストとして、これらに限定されないが、エンドセリンＡ受容体に影響を及ぼす選択的エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えばアボセンタン、アンブリセンタン、アトラセンタン、ＢＱ−１２３、クラゾセンタン、ダルセンタン、シタキセンタン、およびジボテンタン；ならびにエンドセリンＡ受容体とＢ受容体の両方に影響を及ぼす二重エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えばボセンタン、マシテンタン、テゾセンタンなどが挙げられる。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、スタチンとしても公知の、一つまたは複数のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と組み合わせて投与される。代表的なスタチンとして、これらに限定されないが、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、モノアミン再取り込み阻害剤と組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、例えばアトモキセチン、ブプロプリオンおよびブプロプリオンメタボライトヒドロキシブプロプリオン、マプロチリン、レボキセチン、ならびにビロキサジン；選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、例えばシタロプラムおよびシタロプラムメタボライトデスメチルシタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム（例えば、シュウ酸エスシタロプラム）、フルオキセチンおよびフルオキセチンデスメチルメタボライトノルフルオキセチン、フルボキサミン（例えば、マレイン酸フルボキサミン）、パロキセチン、セルトラリンならびにセルトラリンメタボライトデメチルセルトラリン；二重セロトニ
ン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、例えばビシファジン、デュロキセチン、ミルナシプラン、ネファゾドン、およびベンラファキシン；ならびにこれらの組合せが挙げられる。
別の実施形態では、本発明の化合物は、筋弛緩剤と組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、ジフルニサル、メタキサロン、メトカルバモール、およびこれらの組合せが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、ナトリウム利尿ペプチドまたは類似体と組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが：カルペリチド、ＣＤ−ＮＰ（Ｎｉｌｅ療法）、ＣＵ−ＮＰ、ネシリチド、ＰＬ−３９９４（Ｐａｌａｔｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、ウラリチド、センデリチド、およびＯｇａｗａら、（２００４年）Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．２７９巻：２８６２５〜３１頁に記載されている化合物が挙げられる。これらの化合物はまた、ナトリウム利尿ペプチド受容体−Ａ（ＮＰＲ−Ａ）アゴニストとも呼ばれる。別の実施形態では、本発明の化合物は、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体（ＮＰＲ−Ｃ）アンタゴニスト、例えばＳＣ−４６５４２、ｃＡＮＦ（４−２３）、およびＡＰ−８１１（Ｖｅａｌｅ（２０００年）Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ、１０巻：１９４９〜５２頁）と組み合わせて投与される。例えば、ＡＰ−８１１は、ＮＥＰ阻害剤、チオルファン（Ｗｅｇｎｅｒ（１９９５年）Ｃｌｉｎ． Ｅｘｐｅｒ． Ｈｙｐｅｒｔ．１７巻：８６１〜８７６頁）と併用した場合、相乗効果を示す。
別の実施形態では、本発明の化合物は、ネプリライシン（ＮＥＰ）阻害剤と組み合わせて投与される。代表的なＮＥＰ阻害剤として、これらに限定されないが：ＡＨＵ−３７７；カンドキサトリル；カンドキサトリラト；デキセカドトリル（（＋）−Ｎ−［２（Ｒ）−（アセチルチオメチル）−３−フェニルプロピオニル］グリシンベンジルエステル）；ＣＧＳ−２４１２８（３−［３−（ビフェニル−４−イル）−２−（ホスホノメチルアミノ）プロピオンアミド］プロピオン酸）；ＣＧＳ−２４５９２（（Ｓ）−３−［３−（ビフェニル−４−イル）−２−（ホスホノメチルアミノ）プロピオンアミド］プロピオン酸）；ＣＧＳ−２５１５５（Ｎ−［９（Ｒ）−（アセチルチオメチル）−１０−オキソ−１−アザシクロデカン−２（Ｓ）−イルカルボニル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンベンジルエステル）；３−（１−カルバモイルシクロヘキシル）プロピオン酸誘導体（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）（ＨｅｐｗｏｒｔｈらのＷＯ２００６／０２７６８０に記載）；ＪＭＶ−３９０−１（２（Ｒ）−ベンジル−３−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）プロピオニル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ロイシン）；エカドトリル；ホスホラミドン；レトロチオルファン；ＲＵ−４２８２７（２−（メルカプトメチル）−Ｎ−（４−ピリジニル）ベンゼンプロピオンアミド）；ＲＵ−４４００４（Ｎ−（４−モルホリニル）−３−フェニル−２−（スルファニルメチル）プロピオンアミド）；ＳＣＨ−３２６１５（（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（１−カルボキシ−２−フェニルエチル）−Ｌ−フェニルアラニル］−β−アラニン）およびそのプロドラッグＳＣＨ−３４８２６（（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−［１−［［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］カルボニル］−２−フェニルエチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−β−アラニン）；シアロルフィン；ＳＣＨ−４２４９５（Ｎ−［２（Ｓ）−（アセチルスルファニルメチル）−３−（２−メチルフェニル）プロピオニル］−Ｌ−メチオニンエチルエステル）；スピノルフィン；ＳＱ−２８１３２（Ｎ−［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］ロイシン）；ＳＱ−２８６０３（Ｎ−［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−β−アラニン）；ＳＱ−２９０７２（７−［［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］ヘプタン酸）；チオルファンおよびそのプロドラッグ、ラセカドトリル；ＵＫ−６９５７８（ｃｉｓ−４−［［［１−［２−カルボ
キシ−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸）；ＵＫ−４４７，８４１（２−｛１−［３−（４−クロロフェニル）プロピルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−４−メトキシ酪酸）；ＵＫ−５０５，７４９（（Ｒ）−２−メチル−３−｛１−［３−（２−メチルベンゾチアゾール−６−イル）プロピルカルバモイル］シクロペンチル｝プロピオン酸）；５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸および５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステル（ＷＯ２００７／０５６５４６）；ダグルトリル［（３Ｓ，２’Ｒ）−３−｛１−［２’−（エトキシカルボニル）−４’−フェニルブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸］（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）（ＫｈｄｅｒらのＷＯ２００７／１０６７０８に記載）；ならびにこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、ＮＥＰ阻害剤は、ＡＨＵ−３７７、カンドキサトリル、カンドキサトリラト、ＣＧＳ−２４１２８、ホスホラミドン、ＳＣＨ−３２６１５、ＳＣＨ−３４８２６、ＳＱ−２８６０３、チオルファン、およびこれらの組合せから選択される。ある特定の実施形態では、ＮＥＰ阻害剤は、ダグルトリルまたはＣＧＳ−２６３０３（［Ｎ−［２−（ビフェニル−４−イル）−１（Ｓ）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］アミノ］メチルリン酸）などの化合物であり、これらは、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）とＮＥＰの両方の阻害剤としての活性を有する。他の二重作用性ＥＣＥ／ＮＥＰ化合物もまた使用することができる。ＮＥＰ阻害剤は、一日あたり約２０〜８００ｍｇを提供するのに十分な量で投与され、通常の毎日の用量は一日あたり５０〜７００ｍｇの範囲であり、さらに一般的には一日あたり１００〜６００または１００〜３００ｍｇの範囲である。
一実施形態では、本発明の化合物は、一酸化窒素ドナーと組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、ニコランジル；有機ナイトレート（ｎｉｔｒａｔｅ）、例えば四硝酸ペンタエリスリトールなど；ならびにシドノンイミン、例えばリンシドミンおよびモルシドミンなどが挙げられる。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせて投与される。代表的なＮＳＡＩＤとして、これらに限定されないが：アセメタシン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アミプリロース、アロキシプリン、アニロラク、アパゾン、アザプロパゾン、ベノリレート、ベノキサプロフェン、ベズピペリロン、ブロペラモール、ブクロキシン酸、カルプロフェン、クリダナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジフタロン、エノリカム、エトドラク、エトリコキシブ、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルフェニサル、フルプロフェン、フルルビプロフェン、フロフェナク、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラック、ロフェミゾール、ロルノキシカム、メクロフェナメート、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メサラミン、ミロプロフェン、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、サルサレート、スドキシカム、スルファサラジン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チオピナク、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、トリフルミデート、ジドメタシン、ゾメピラック、およびこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メロキシカム、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、およびこれらの組合せから選択される。
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｎ−メチルｄ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）受
容体アンタゴニストと組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、アマンタジン、デキストロメトルファン、デキストロプロポキシフェン、ケタミン、ケトベミドン、メマンチン、メタドンなどが挙げられる。
さらなる別の実施形態では、本発明の化合物は、オピオイド受容体アゴニスト（オピオイド鎮痛剤とも呼ばれる）と組み合わせて投与される。代表的なオピオイド受容体アゴニストとして、これらに限定されないが：ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ハイドロコドン、ヒドロモルホン、レバロルファン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナロルフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、トラマドール、およびこれらの組合せが挙げられる。特定の実施形態では、オピオイド受容体アゴニストは、コデイン、ジヒドロコデイン、ハイドロコドン、ヒドロモルホン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、トラマドール、およびこれらの組合せから選択される。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、特にＰＤＥ−Ｖ阻害剤と組み合わせて投与される。代表的なＰＤＥ−Ｖ阻害剤として、これらに限定されないが、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、シルデナフィル（Ｒｅｖａｔｉｏ（登録商標））、タダラフィル（Ａｄｃｉｒｃａ（登録商標））、バルデナフィル（Ｌｅｖｉｔｒａ（登録商標））、およびウデナフィルが挙げられる。
別の実施形態では、本発明の化合物は、プロスタグランジン類似体（プロスタノイドまたはプロスタサイクリン類似体とも呼ばれる）と組み合わせて投与される。代表的なプロスタグランジン類似体として、これらに限定されないが、ベラプロストナトリウム、ビマトプロスト、エポプロステノール、イロプロスト、ラタノプロスト、タフルプロスト、トラボプロスト、およびトレプロスチニルが挙げられ、特に興味深いのはビマトプロスト、ラタノプロスト、およびタフルプロストである。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、プロスタグランジン受容体アゴニストと組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロストなどが挙げられる。
本発明の化合物はまた、レニン阻害剤と組み合わせて投与されてもよい。これらの例として、これらに限定されないが、アリスキレン、エナルキレン、レミキレン、およびこれらの組合せが挙げられる。
別の実施形態では、本発明の化合物は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）と組み合わせて投与される。代表的なＳＳＲＩとして、これらに限定されないが：シタロプラムおよびシタロプラムメタボライトデスメチル−シタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム（例えば、シュウ酸エスシタロプラム）、フルオキセチンおよびフルオキセチンデスメチルメタボライトノルフルオキセチン、フルボキサミン（例えば、マレイン酸フルボキサミン）、パロキセチン、セルトラリンおよびセルトラリンメタボライトデメチルセルトラリン、ならびにこれらの組合せが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、５−ＨＴ１Ｄセロトニン受容体アゴニストと組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、トリプタン、例えばアルモトリプタン、アビトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタンリザトリプタン、スマトリプタン、およびゾルミトリプタンが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、ナトリウムチャネル遮断剤と組み合わせて投与さ
れ、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、カルバマゼピン、ホスフェニトイン、ラモトリギン、リドカイン、メキシレチン、オキシカルバゼピン、フェニトイン、およびこれらの組合せが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質またはアクチベーターと組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、アタシグアト、リオシグアト、およびこれらの組合せが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、三環式抗うつ剤（ＴＣＡ）と組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、イミプラミノキシド、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ニトロザゼピン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、ピポフェジン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、およびこれらの組合せが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、バソプレッシン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、コニバプタンおよびトルバプタンが挙げられる。
併用される第２の治療剤は、本発明の化合物とのさらなる併用療法においても役立つことができる。例えば、本発明の化合物は、利尿剤とＡＲＢ、またはカルシウムチャネル遮断剤とＡＲＢ、または利尿剤とＡＣＥ阻害剤、またはカルシウムチャネル遮断剤とスタチンを併用することができる。具体例として、ＡＣＥ阻害剤エナラプリル（マレイン酸塩形態）と利尿剤ヒドロクロロチアジド（Ｖａｓｅｒｅｔｉｃ（登録商標）というマークの下で販売されている）の組合せ、またはカルシウムチャネル遮断剤アムロジピン（ベシル酸塩形態）とＡＲＢオルメサルタン（メドキソミルプロドラッグ形態）の組合せ、またはカルシウムチャネル遮断剤とスタチンの組合せが挙げられ、これらはすべて本発明の化合物と共に使用することができる。他の治療剤、例えばα２−アドレナリン受容体アゴニストおよびバソプレッシン受容体アンタゴニストなどもまた、併用療法に役立ち得る。典型的なα２−アドレナリン受容体アゴニストとして、クロニジン、デクスメデトミジン、およびグアンファシンが挙げられる。
以下の製剤は、本発明の代表的な薬学的組成物を例示している。
典型的な経口投与用硬質ゼラチンカプセル
本発明の化合物（５０ｇ）、スプレー乾燥したラクトース４４０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１０ｇを十分にブレンドする。次いで得られた組成物を硬質ゼラチンカプセルに充填する（カプセル剤１個あたり組成物５００ｍｇ）。あるいは、本発明の化合物（２０ｍｇ）をデンプン（８９ｍｇ）、微結晶性セルロース（８９ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２ｍｇ）と十分にブレンドする。次いでこの混合物を米国製の４５番メッシュの篩に通し、硬質ゼラチンカプセルに充填する（カプセル剤１個あたり組成物２００ｍｇ）。
あるいは、本発明の化合物（３０ｇ）、第２の剤（２０ｇ）、スプレー乾燥したラクトース４４０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１０ｇを十分にブレンドし、上記のように処理する。
典型的な経口投与用ゼラチンカプセル製剤
本発明の化合物（１００ｍｇ）を、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（５
０ｍｇ）およびデンプン粉末（２５０ｍｇ）と十分にブレンドする。次いでこの混合物をゼラチンカプセル剤に充填する（カプセル剤１個あたり組成物４００ｍｇ）。あるいは、本発明の化合物（７０ｍｇ）および第２の剤（３０ｍｇ）をポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（５０ｍｇ）およびデンプン粉末（２５０ｍｇ）と十分にブレンドし、得られた混合物をゼラチンカプセル剤に充填する（カプセル剤１個あたり組成物４００ｍｇ）。
あるいは、本発明の化合物（４０ｍｇ）を、微結晶性セルロース（アビセルＰＨ１０３；２５９．２ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（０．８ｍｇ）と十分にブレンドする。次いでこの混合物をゼラチンカプセル剤（サイズ＃１、白色、不透明）に充填する（カプセル剤１個あたり組成物３００ｍｇ）。
典型的な経口投与用錠剤製剤
本発明の化合物（１０ｍｇ）、デンプン（４５ｍｇ）および微結晶性セルロース（３５ｍｇ）を米国製２０番メッシュの篩に通し、十分混合する。こうして生成された粒剤を５０〜６０℃で乾燥させ、米国製１６番メッシュの篩に通す。ポリビニルピロリドン溶液（４ｍｇを滅菌水中の１０％溶液として）を、カルボキシメチルデンプンナトリウム（４．５ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（０．５ｍｇ）、およびタルク（１ｍｇ）と混合し、次いでこの混合物を、米国製１６番メッシュの篩に通す。次いでカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをこの粒剤に加える。混合後、この混合物を錠剤機上で圧縮して、重さ１００ｍｇの錠剤を生成する。
あるいは、本発明の化合物（２５０ｍｇ）を、微結晶性セルロース（４００ｍｇ）、ヒュームド二酸化ケイ素（１０ｍｇ）、およびステアリン酸（５ｍｇ）と十分にブレンドする。次いでこの混合物を圧縮して、錠剤を形成する（錠剤一錠あたり組成物６６５ｍｇ）。
あるいは、本発明の化合物（４００ｍｇ）を、コーンスターチ（５０ｍｇ）、クロスカルメロースナトリウム（２５ｍｇ）、ラクトース（１２０ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）と十分にブレンドする。次いでこの混合物を圧縮して、単一の分割錠を形成する（錠剤一錠あたり組成物６００ｍｇ）。
あるいは、本発明の化合物（１００ｍｇ）を、コーンスターチ（１００ｍｇ）と、ゼラチン（２０ｍｇ）水溶液と共に十分にブレンドする。この混合物を乾燥させ、粉砕して微細な粉末にする。次いで微結晶性セルロース（５０ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）をゼラチン製剤と混和し、顆粒化し、得られた混合物を圧縮して、錠剤を形成する（錠剤一錠あたり本発明の化合物１００ｍｇ）。
典型的な経口投与用懸濁製剤
以下の成分を混合して、懸濁物１０ｍＬあたり、本発明の化合物１００ｍｇを含有する懸濁物を形成する。
Figure 2018199709
典型的な経口投与用液体製剤
適切な液体製剤は、カルボン酸ベースの緩衝剤、例えばクエン酸緩衝液、乳酸緩衝液およびマレイン酸緩衝液などを用いたものである。例えば、本発明の化合物（ＤＭＳＯと予備混合しておいてもよい）を、１００ｍＭクエン酸アンモニウム緩衝剤とブレンドし、ｐＨをｐＨ５に調整するか、または１００ｍＭクエン酸溶液とブレンドし、ｐＨをｐＨ２に調整する。このような溶液はまた、シクロデキストリンなどの可溶化賦形剤を含んでもよく、例えば溶液は、１０重量％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含んでもよい。
他の適切な製剤としては、シクロデキストリンを伴うかまたは伴わない５％ＮａＨＣＯ３溶液が挙げられる。
注射による投与のための典型的な注射用製剤
本発明の化合物（０．２ｇ）を、０．４Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液（２．０ｍＬ）とブレンドする。必要に応じて、０．５Ｎ水性の塩酸または０．５Ｎ水性の水酸化ナトリウムを使用して、得られた溶液のｐＨをｐＨ４に調整し、次いで注射のための十分な水を加えて、総容積を２０ｍＬとする。次いでこの混合物を、無菌フィルター（０．２２ミクロン）を通す濾過をして、注射による投与に対して適切な無菌溶液を得る。
吸入による投与のための典型的な組成物
本発明の化合物（０．２ｍｇ）を微粉化し、次いでラクトース（２５ｍｇ）とブレンドする。次いでこのブレンドした混合物をゼラチン吸入カートリッジに充填する。カートリッジの内容物を、例えばドライパウダー吸入器を使用して投与する。
あるいは、脱塩水（２００ｍＬ）中にレシチン（０．２ｇ）を溶解することによって調製した溶液中に、本発明の微粉化した化合物（１０ｇ）を分散させる。得られた懸濁物をスプレー乾燥し、次いで微粉化して、平均直径が約１．５μｍ未満の粒子を含む微粉化組成物を形成する。次いで微粉化組成物を、吸入器で投与した場合に投与１回あたり本発明の化合物約１０μｇ〜約５００μｇを提供するのに十分な量で、加圧した１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含有する計量式吸入器カートリッジに充填する。
あるいは、本発明の化合物（２５ｍｇ）を、クエン酸緩衝化（ｐＨ５）等張生理食塩水（１２５ｍＬ）に溶解させる。この混合物を撹拌し、化合物が溶解するまで超音波処理する。溶液のｐＨをチェックし、必要に応じて、水性の１Ｎ ＮａＯＨをゆっくりと加えることによってｐＨ５に調整する。溶液はネブライザーデバイスを使用して投与し、このネブライザーデバイスは、投与１回あたり、本発明の化合物約１０μｇ〜約５００μｇを提供する。
以下の調製および実施例は、本発明の特定の実施形態を例示するために提供されている。しかしこれらの特定の実施形態は、具体的に指摘されていない限り、本発明の範囲を限定することを決して意図するものではない。
以下の略語は、他に指摘されない限り、以下の意味を有し、本明細書中で使用され、定義されていない任意の他の略語は、これらの標準的で、一般的に受け入れられた意味を有する。
ＡｃＯＨ 酢酸
ＢＯＣ ｔ−ブトキシカルボニル（−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３）
（ＢＯＣ）２Ｏ 二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｎ ベンジル
ＣＤＩ Ｎ，Ｎ”−カルボニルジイミダゾール
ＣＰＭＥ シクロペンチルメチルエーテル
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンＤＣＣ １，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタンまたは塩化メチレン
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥ ジイソプロピルエーテル
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＡＴＵ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＮａＨＭＤＳ ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｐｄ／Ｃ パラジウム担持炭素
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ １，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＥ 石油エーテル
ＰＰｈ３ トリフェニルホスフィン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
特に示されていない限り、すべての材料、例えば試薬、出発物質および溶媒などは、民間の供給者（例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、およびＦｌｕｋａ Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ Ｈａｅｎなど）から購入し、さらなる精製なしで使用した。
特に示されていない限り、反応は、窒素雰囲気下で行った。反応の進行は、薄層クロマ
トグラフィー（ＴＬＣ）、分析用高速液体クロマトグラフィー（分析ＨＰＬＣ）、および質量分析法でモニターし、これらの詳細は具体例において示されている。分析用ＨＰＬＣで使用した溶媒は、概して以下のとおりであった。
溶媒Ａは、９８％Ｈ２Ｏ／２％ＭｅＣＮ／１．０ｍＬ／ＬのＴＦＡ；溶媒Ｂは、９０％ＭｅＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ／１．０ｍＬ／ＬのＴＦＡであった。
各調製において具体的に記載されているように反応の後処理を行った。例えば、一般的には、抽出および他の精製方法、例えば温度依存性、および溶媒依存性の結晶化、および沈殿などによって、反応混合物を精製した。さらに、反応混合物は、通常Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ Ｃ１８およびＭｉｃｒｏｓｏｒｂ ＢＤＳカラム充填材料ならびに従来の溶離液を使用して、分取ＨＰＬＣにより規定通りに精製した。反応の進行は、通常液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）で測定した。異性体の特徴付けは、核オーバーハウザー効果スペクトロスコピー（ＮＯＥ）で行った。反応生成物の特徴付けを質量分析法および１Ｈ−ＮＭＲ分光分析で規定通りに行った。ＮＭＲ測定のため、試料を重水素化溶媒（ＣＤ３ＯＤ、ＣＤＣｌ３、またはＤＭＳＯ−ｄ６）に溶解させ、標準的な観察条件下、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ２０００装置（４００ＭＨｚ）を用いて、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを取得した。質量分析による化合物の同定は通常、エレクトロスプレーイオン化方法（ＥＳＭＳ）を使用して、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）モデルＡＰＩ１５０ＥＸ装置またはＡｇｉｌｅｎｔ（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ）モデル１２００ＬＣ／ＭＳＤ装置を用いて行った。
調製および実施例に記載されている化合物の多くは、互変異性体形態で存在することができ、両方の形態が包含されることが意図されていることが理解される。例えば、（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸および（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸は、実施例１（異性体ａおよびｂ）に示されているが、これらの化合物は、互変異性体形態で、例えば、（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸および（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸として存在することができることが理解される。
調製１：（３Ｓ，５Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−３−ヒドロキシメチル−３−メチルピロリジン−２−オン
Figure 2018199709
 窒素の不活性雰囲気でパージし、これを維持しておいた反応フラスコ内に、（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸（３３００ｇ、１３．５モル、１．０当量）のＭｅＣＮ（４６．２Ｌ）溶液を入れた。ＮａＯＨ（１０８１ｇ、２７．０モル、２．０当量）の水（４６．２Ｌ）溶液を、いくつかのバッチで、−１０℃で加えた。これに、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２９４８ｇ、１３．５１モル、１．０当量）のＭｅＣＮ（６．６Ｌ）溶液を加えた。生成した溶液を一晩室温で撹拌し、次いで真空中で濃縮した。生成した溶液を４５Ｌの水／氷で希釈した。溶液のｐＨをＨＣｌ（１モル／Ｌ）で
２に調整した。生成した溶液をＤＣＭ（３×５０Ｌ）で抽出し、有機層を合わせた。生成した混合物を飽和水性ＮａＣｌ（５０Ｌ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、白色の固体として、化合物１を得た（３７２０ｇ）。
Figure 2018199709
窒素の不活性雰囲気でパージし、これを維持しておいた反応フラスコ内で、化合物１（５３０ｇ、１．５４モル、１．０当量）のジオキサン（９．５４Ｌ）溶液を、（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（３４８ｇ、２．０モル、１．３当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２２８ｇ、２．２モル、１．４当量）の水（１．１Ｌ）溶液、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８．９ｇ、７．７ｍｍｏｌ、０．０１当量）と合わせた。生成した溶液を油浴内で２．５時間加熱還流し、次いで水／氷浴で室温に冷却した。生成した溶液をＥｔＯＡｃ（１５Ｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（５Ｌ）および飽和水性ＮａＣｌ（４×５Ｌ）で洗浄した。次いで、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。次いで、残渣をＰＥ（２×１Ｌ）で洗浄することによって、褐色油状物として、化合物２を得た（５１０ｇ）。
Figure 2018199709
窒素の不活性雰囲気でパージし、これを維持しておいた反応フラスコ内で、化合物２（５１０ｇ、１．３モル、１．０当量）のＤＣＭ（５Ｌ）溶液を、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２０５ｇ、１．４モル、１．１当量）および４−ジメチルアミノピリジン（２３７ｇ、１．９モル、１．５当量）と合わせた。ＤＣＣ（２９４ｇ、１．４モル、１．１当量）のＤＣＭ（６００ｍＬ）溶液を、−１０℃で撹拌しながら滴下添加した。生成した溶液を室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、濾液を１Ｎ ＨＣｌ（２Ｌ）および飽和水性ＮａＣｌ（３Ｌ）で洗浄した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。固体を濾過することによって、濾液として、化合物３を得、これをさらなる精製なしで次のステップでそのまま使用した。
Figure 2018199709
窒素の不活性雰囲気でパージし、これを維持しておいた反応フラスコ内で、化合物３の
ＤＣＭ（７Ｌ、粗製）溶液を、ＡｃＯＨ（６００ｍＬ）と合わせた。ＮａＢＨ４（８８．８ｇ、２．４モル、１．８当量）を、いくつかのバッチで、−５℃で加えた。生成した溶液を−５℃で３時間撹拌した。次いで、飽和水性ＮａＣｌ（１Ｌ）の滴下添加により反応をクエンチした。生成した溶液を飽和水性ＮａＣｌ（２Ｌ）で希釈し、生成した混合物を水（２×２Ｌ）、ＮａＨＣＯ３（１Ｌ）、および飽和水性ＮａＣｌ（２Ｌ）で洗浄した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、黄色油状物として、化合物４を得た（５２０ｇ）。
Figure 2018199709
窒素の不活性雰囲気でパージし、これを維持しておいた反応フラスコ内で、化合物４（５２０ｇ、１．０モル、１．０当量）のアセトン／ＤＭＦ（１：１）（５．２Ｌ）溶液を、Ｎａ２ＣＯ３（１６３ｇ、１．５モル、１．５当量）およびヨウ化メチル（２１９ｇ、１．５モル、１．５当量）と合わせた。生成した溶液を室温で一晩撹拌し、次いで水（１５Ｌ）で希釈した。１時間撹拌後、固体を濾取した。残渣をＤＣＭ（５Ｌ）に溶解させた。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、黄色の固体として、化合物５を得た（５２０ｇ）。
Figure 2018199709
窒素の不活性雰囲気でパージし、これを維持しておいた反応フラスコ内に、化合物５（５２０ｇ、１．０モル、１．０当量）のＣＰＭＥ（２．６Ｌ）溶液を入れた。ＨＣｌのＣＰＭＥ（２．６Ｌ）中４Ｎ溶液を−５℃で加えた。生成した溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、真空中で容量の半分に濃縮した（化合物６を得た）。固体を濾取し、次いで、ＥｔＯＡｃとＤＩＰＥの１：２混合物で洗浄することによって、オフホワイト色の固体として、化合物７を得た（２２０ｇ）。
Figure 2018199709
窒素の不活性雰囲気でパージし、これを維持しておいた反応フラスコ内に、化合物７（２１８ｇ、６０２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（４Ｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１７０ｇ、１．７モル、２．８当量）溶液を入れた。−５℃で撹拌しながら、２−メチルプロピルクロロホルメート（１６４．４ｇ、１．２モル、２．０当量）を滴下添加した。生成した溶液を−５℃で２０分間撹拌した。次いで、−５℃で撹拌しながら、ＮａＢＨ４（９１．５ｇ、２．４モル、４．０当量）の水（４００ｍＬ）溶液を滴下添加した。生成した溶液を室温でさらに１時間撹拌した。次いで、１Ｎ ＨＣｌ（２．６Ｌ）の滴下添加により反応をクエンチし、生成した混合物を１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。次いで、残存する混合物をもう１時間撹拌し、次いで、固体を濾取した。固体を水で洗浄し、ＴＨＦに溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（１７０ｇ）。
調製２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メチルペンタン酸
Figure 2018199709
 （３Ｓ，５Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−３−ヒドロキシメチル−３−メチルピロリジン−２−オン（２００ｍｇ、５７５μｍｏｌ）をデス−マーチンペルヨージナン（３１７ｍｇ、７４８μｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）と合わせ、一晩撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３を加え、固体を濾過し、濾液をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を順相クロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物１を得た（２００ｍｇ）。
Figure 2018199709
化合物１（２００ｍｇ、５７８μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、酢酸アンモニウム（４４６ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６０℃で２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５８．２ｍｇ、９２５μｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。反応を飽和水性ＮＨ４ＯＨでクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を真空中で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物２を得た（９０ｍｇ、２ステップで４５％収率）。
Figure 2018199709
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物２（９０ｍｇ、２５９μｍｏｌ）をクロロギ酸ベンジル（４４．５μＬ、３１１μｍｏｌ）と合わせ、これに続いてＥｔ３Ｎ（１０９μＬ、７７８μｍｏｌ）と合わせた。混合物を１０分間撹拌し、順相クロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、主要生成物として、化合物３を得た（１５ｍｇ、１２％収率）。
Figure 2018199709
化合物３（１５ｍｇ、３１μｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた。空気を反応フラスコから除去し、次いで窒素でパージした。溶液を０℃に冷却し、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．１当量）を加えた。混合物を０℃から室温まで１０分間撹拌し、次いで（ＢＯＣ）２Ｏ（８．０μＬ、３４μｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌することによって、化合物４を生成し、これを次のステップでそのまま使用した。
Figure 2018199709
粗製の化合物４をＮａＯＨ（１２．４μＬ、１８６μｍｏｌ）、水（１０ｍＬ）、およびＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、混合物を５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を加え、溶液がｐＨ５になるまで濃ＨＣｌを加えた。有機層を抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。生成物を順相クロマトグラフィー（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物５を得た（１４ｍｇ、２ステップで７５％収率）。
Figure 2018199709
化合物５（１４ｍｇ、２３μｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）およびジオキサン中４Ｎ
ＨＣｌ（０．４ｍＬ）の中に溶解させ、２０分間撹拌した。溶媒を蒸発させることによって、ＨＣｌ塩として表題化合物を得（１１ｍｇ）、これをさらなる精製なしで使用した。
調製３：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−ジアリルアミノメチル−２−メチルペンタン酸アリルエステル
Figure 2018199709
 （３Ｓ，５Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−３−ヒドロキシメチル−３−メチルピロリジン−２−オン（２．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（３．３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１．５時間撹拌した。次いで、混合物を１Ｍ ＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、白色泡状物として、化合物１を得た（０．６４ｇ、３２％収率）。
Figure 2018199709
ＤＣＭ（９２０μＬ）およびＭｅＯＨ（４６０μＬ）中の化合物１（９０．５ｍｇ、２６２μｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（４６０μＬ）を加えた。ジアリルアミン（９９％；ＣＡＳ＃１２４−０２−７；１６１μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９９ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４０℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーで残渣を精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥させることによって、化合物６を得た（２５ｍｇ、２２％収率）。
Figure 2018199709
化合物６（２５ｍｇ、５９μｍｏｌ）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）溶液を、０℃に冷却し、
ＮａＨＭＤＳ（６４μＬ、６４μｍｏｌ）を加えた。この温度で１０分間撹拌後、（ＢＯＣ）２Ｏ（１５μＬ、６４μｍｏｌ）を加えた。溶液を室温に温め、３時間撹拌した。この後、完全な変換がＬＣ／ＭＳにより観察された。水（６．０ｍＬ）を溶液に加え、これに続いてＮａＯＨ（２３μＬ、３５１μｍｏｌ）を加えた。生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（３０〜９０％；１５ｍＬ）で精製し、所望の画分を合わせ、凍結乾燥させることによって、化合物７を得た（１４．５ｍｇ、４５％収率）。
Figure 2018199709
化合物７（１４．５ｍｇ、２７μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．０ｍｇ、２９μｍｏｌ）のＤＭＦ（２７０μＬ）溶液を０℃に冷却し、臭化アリル（２．５μＬ、２９μｍｏｌ）を加えた。溶液を室温に温め、この温度で一晩撹拌した。溶液を濃縮することによって、表題化合物を得、これをさらなる精製なしで使用した。
調製４：（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−カルバモイル−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メチルペンタン酸
Figure 2018199709
 （３Ｒ，５Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−３−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸（６０ｍｇ、１６６μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６９．４ｍｇ、１８２μｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、室温で２０分間撹拌した。次いで、アンモニアのジオキサン中０．５Ｍ溶液（１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（８７μＬ、４９８μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、撹拌終了時点でＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物１を得た（５０ｍｇ、８４％収率）。
Figure 2018199709
化合物１（５０ｍｇ、１３９μｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解させた。空気を反応
フラスコから除去し、次いで窒素でパージした。溶液を０℃に冷却し、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４４３μＬ、４４３μｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃から室温まで１０分間撹拌した。次いで、（ＢＯＣ）２Ｏ（１０３ｍＬ、４４３μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌し、撹拌終了時点でＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示し、ＨＣｌ塩として化合物２を得（６３．９ｍｇ）、これを精製なしで次のステップでそのまま使用した。
Figure 2018199709
粗製の化合物２（６３．９ｍｇ、１３９μｍｏｌ）を、ｐＨ約１２に到達するように１０ＮのＮａＯＨ水溶液中に溶解させた。混合物を室温で一晩撹拌し、撹拌終了時点でＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃを加え、これに続いて、ｐＨ５に到達するように１ＮのＨＣｌ水溶液を添加した。有機層を抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を順相カラムクロマトグラフィーで精製することによって、化合物３を得た（３２ｍｇ、４８％収率）。
Figure 2018199709
化合物３（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３ｍＬ）に溶解させた。４ＮのＨＣｌのジオキサン溶液（２５０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌し、撹拌終了時点でＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。混合物を真空中で濃縮することによって、ＨＣｌ塩として表題化合物を得、これを精製なしで使用した。
調製５：２−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）プロピル］−２−メチルマロン酸
Figure 2018199709
 （３Ｒ，５Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−３−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸（６００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６９４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、室温で２０分間撹拌した。次いで、アンモニアのジオキサン中０．５Ｍ溶液（４ｍＬ、２．０ｍ
ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８６９μＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４５分間撹拌し、撹拌終了時点でＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物１を得た（３６５ｍｇ、６１％収率）。
Figure 2018199709
化合物１（３６５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解させた。空気を反応フラスコから除去し、次いでこれを窒素でパージした。溶液を０℃に冷却し、次いで、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃から室温まで１０分間撹拌した。次いで、（ＢＯＣ）２Ｏ（５１７μＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌し、撹拌終了時点でＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示し、ＨＣｌ塩として化合物２を得、これを精製なしで次のステップでそのまま使用した。
Figure 2018199709
粗製の化合物２（４６６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ｐＨ約１２に到達するように１０ＮのＮａＯＨ水溶液（８０９μＬ、８．１ｍｍｏｌ）中に溶解させた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、化合物３および４の質量を約５０：５０比で示した。混合物を真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃを加え、これに続いてｐＨ４〜５に到達するように１ＮのＨＣｌ水溶液を添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を順相カラムクロマトグラフィーで精製することによって、化合物３（１００ｍｇ、２０％収率）および化合物４（３２９ｍｇ、６８％収率）を得た。
Figure 2018199709
化合物４（１５ｍｇ、３１μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）に溶解させた。ジオキサン中４ＮのＨＣｌ溶液（１１７μＬ、４６９μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌し、撹拌終了時点でＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。混合物を真空中で濃縮することによって、ＨＣｌ塩として、表題化合物を得、これをさらなる精製なしで使用
した。
調製６：５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸
Figure 2018199709
 ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）および水（１００ｍｌ）中のニトリロ酢酸メチルエステル（９ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１１ｇ、１５９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１１ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。有機溶媒を真空中で除去し、水層をＤＣＭ（８×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、白色の固体として、化合物１を得た（５．７ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：１１９。
ＣＤＩ（９．４ｇ、５８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（８．７ｇ、５８ｍｍｏｌ）を化合物１（５．７ｇ、４８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に加え、生成した混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応をＨＣｌでクエンチし、濃縮し、ＤＣＭ（８×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、順相カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１）で精製することによって、黄色油状物として、化合物２を得た（３ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：１４５。
ＬｉＯＨ（０．５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を、化合物２（３ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液に加え、生成した混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで１Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、濃縮した。次いで、残渣をＡｃＯＨから再結晶することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（２ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：１３１。
調製７：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸エチルエステル
Figure 2018199709
 （２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−メチルアミノ−ペンタン酸（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、ＨＯＢｔ（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．５ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（５．２ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）と合わせ、室温で１０分間撹拌した。４−メチルモルホリン（９８２μＬ、８．９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を順相カラムクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、表題化合物を得た（３８０ｍｇ、３５％収率）。
調製８：（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル
−４−イル）−２−メトキシメチル−２−メチルペンタン酸エチルエステル
Figure 2018199709
 （２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸エチルエステル（４１５ｍｇ、８４０μｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（５７ｍｇ、１６８μｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）および１０Ｎ ＮａＯＨ（５８８μＬ、５．９ｍｍｏｌ）に溶解させた。硫酸ジメチル（４２４ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、反応フラスコを密閉し、一晩激しく撹拌した。混合物をＤＣＭおよび水で抽出し、順相カラムクロマトグラフィー（０〜６０ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製し、減圧下で濃縮することによって、化合物１を得た（２２０ｍｇ、５２％収率）。
Figure 2018199709
化合物１（８８ｍｇ、１７３μｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）およびジオキサン中４ＮのＨＣｌ（０．３ｍＬ）に溶解させ、室温で１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することによって、ＨＣｌ塩として、表題化合物を得た（３４ｍｇ）。
調製９：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸エチルエステル
Figure 2018199709
 ＤＭＦ（３２０ｍＬ）中の［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−ベンジル）−２−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（４４ｇ、９６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１７．３ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＨ３Ｉ（２７．４ｇ、１９３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、水（１Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、粗生成物を生成し、これをＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄してさらに精製することによって、白色の固体として、化合物１を得た（３７ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋：３７０、３７２。
Figure 2018199709
１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）中の化合物１（１５ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルボロン酸（５．５ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）、ＫＦ（３．７ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７００ｍｇ、９５０μｍｏｌ）の混合物を６０℃で一晩撹拌した。溶媒の蒸発後、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（０．７Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、粗生成物を生成し、これを順相カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：１）でさらに精製することによって、白色の固体として、化合物２を得た（９ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋：４０２。
Figure 2018199709
サマリウム粉末（７２ｇ、４８０ｍｍｏｌ）をアルゴンで２０分間フラッシュした。無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）を加え、生成した懸濁物をアルゴンで１５分間バブリングした。ヨウ素（９７ｇ、３８４ｍｍｏｌ）を加え、フラスコをアルゴンで１０分間再びフラッシュした。フラスコをアルミ箔で覆い、７０℃で一晩加熱し、青色の溶液を生成した。新たに調製したＳｍＩ２溶液を室温に冷却し、そのまま使用した。
乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の化合物２（８ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液を密閉し、脱気した。ＳｍＩ２溶液（１．６Ｌ）を、カニューレを介して冷却した溶液に加え、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、１０％クエン酸（６０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、順相カラムクロマトグラフィー（１％ＡｃＯＨを含むＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製することによって、白色の固体として、化合物３を得た（３．２ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋：３４８。
Figure 2018199709
化合物３（３．２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）およびＡｇ２Ｏ（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）溶液に、ヨウ化エチル（２．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。混
合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（３．７ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋：３７６。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： ７．６７ （１Ｈ， ｓ）， ７．６１−７．５９ （３Ｈ， ｍ）， ７．５０−７．４６ （１Ｈ， ｍ）， ７．４１−７．３９ （１Ｈ， ｍ）， ７．２５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ６．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ）， ４．７４−４．７１ （１Ｈ， ｍ）， ４．０１−３．９５ （２Ｈ， ｍ）， ３．７５−３．６５ （１Ｈ， ｍ）， ３．４２−３．３２ （２Ｈ， ｍ）， ２．６５−２．６２ （２Ｈ， ｍ）， １．７５−１．５５ （２Ｈ， ｍ）， １．２７ （９Ｈ， ｓ）， １．１３ （３Ｈ， ｔ，
Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， １．１１ （３Ｈ， ｓ）．
調製１０：（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−メチルアミノペンタン酸
化合物１を本明細書中に記載されているように調製した。
Figure 2018199709
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の化合物１（１０．５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸（４．３ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、ＫＦ（２．６ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４９０ｍｇ、６７０μｍｏｌ）の混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（０．５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、粗生成物を得、これを順相カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：１）でさらに精製することによって、白色の固体として、化合物２を得た（９．５ｇ）。
Figure 2018199709
サマリウム粉末（６０ｇ、４００ｍｍｏｌ）をアルゴンでフラッシュした。無水ＴＨＦ（１．６Ｌ）を加え、生成した懸濁物をアルゴンでバブリングした。ヨウ素（８１ｇ、３２０ｍｍｏｌ）を加え、フラスコをアルゴンで再びフラッシュした。次いで、フラスコを６６℃で一晩加熱し、青色の溶液を生成した。新たに調製したＳｍＩ２溶液を室温に冷却し、そのまま使用した。
乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の化合物２（８ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液を密閉し、アルゴンでフラッシュし、次いで−３０℃に冷却した。ＳｍＩ２溶液（１．６Ｌ）を冷却した溶液に加え、室温で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、
１０％クエン酸（５００ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（３．６ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋：４８８。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．８， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ），
７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ），
７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．５， ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ （ｍ， １２Ｈ）．
調製１１：（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−エトキシメチル−２−メチルペンタン酸エチルエステル
Figure 2018199709
 （２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸エチルエステル（１．４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、１０Ｎ ＮａＯＨ（２．１ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１６ｍＬ）、および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２０６ｍｇ、６０７μｍｏｌ）と合わせ、これに続いて硫酸ジエチル（１．９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）と合わせた。反応フラスコにキャップをし、一晩激しく撹拌した。この物質をＤＣＭおよび水で抽出した。混合物を減圧下で濃縮し、順相カラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物１を得た（４５０ｍｇ、２９％収率）。
Figure 2018199709
化合物１（２９０ｍｇ、５７５μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４ｍＬ）およびジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解させ、１０分間撹拌した。次いで、溶液を減圧下で濃縮することによって、ＨＣｌ塩として、表題化合物を得た。
調製１２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−エトキシメチル−２−メチルペンタン酸
Figure 2018199709
 （３Ｓ，５Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−３−ヒドロキシメチル−３−メチルピロリジン−２−オン（４．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のアセトン（８０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２３ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）および硫酸ジエチル（２．２ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３日間撹拌した。次いで、混合物を水（８０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１．５）で精製することによって、黄色油状物として、化合物１を得た（１．９ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３７６。
Figure 2018199709
化合物１（１．６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、窒素でパージし、これに続いて０℃に冷却した。ＮａＨＭＤＳ（６．４ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を０℃から室温まで３０分間撹拌した。（ＢＯＣ）２Ｏ（１．４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。化合物２を含有する生成した溶液を、さらなる後処理なしに使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋：４９８。
Figure 2018199709
化合物２の粗製溶液をＮａＯＨ（４．２ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）と合わせ、室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、混合物を、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ５に酸性化した。層を抽出し（２×３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、無色泡状物として、表題化合物を得た（１．７ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋：５１６。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ，
１Ｈ）， ３．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ （ｍ，
３Ｈ）， ２．７１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２１．９， １３．３， ６．８ Ｈｚ，
２Ｈ）， ２．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， １０．７ Ｈｚ，１Ｈ）， １．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２３ （ｍ， １５Ｈ）．
調製１３：［（Ｓ）−１−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−２−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イル）−エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
Figure 2018199709
 ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（２５．０ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）、メルドラム酸（１０．１ｇ、６９．８ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＤＭＡＰ（１１．６ｇ、９５ｍｍｏｌ、１．５当量）の０〜５℃溶液に、ＤＣＣ（１４．４ｇ、６９．８ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液を滴下添加した。混合物を０〜５℃で一晩撹拌した。生成した懸濁物を濾過し、濾液を１．０Ｍ ＨＣｌ（２００ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過することによって、粗製の琥珀色の溶液を得た。
ＡｃＯＨ（２２ｍＬ、３８０ｍｍｏｌ、６当量）を粗製溶液に加え、次いでＮａＢＨ４（４．３ｇ、１１４ｍｍｏｌ、１．８当量）を３分間にわたり３回に分けて加え、生成した混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、飽和水性ＮａＣｌ（１００ｍＬ）を滴下添加することで反応をクエンチし、有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２００ｍＬ）、水（２×２００ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）、および飽和水性ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で順次洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することによって、黄色油状物として、表題化合物を得た。
調製１４：（Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−エチル−２−ヒドロキシメチルペンタン酸（異性体ａおよびｂ）
Figure 2018199709
 ［（Ｓ）−１−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−２−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イル）−エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、５９４μｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、生成した溶液を０℃に冷却した。炭酸カリウム（１６４ｍｇ、６５４μｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いでヨードエタン（１０２ｍｇ、６９４μｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。
次いで、混合物を５０℃に４時間加熱し、（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、水（２０ｍＬ）で反応をクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、粗製の化合物１を得た（３００ｍｇ）。物質を、さらなる精製なしで次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ３３ＣｌＦＮＯ６の計算値＝５３４；実測値：Ｍ＋Ｈ＝５３４．０。保持時間：４．１５分。（ＬＣ／ＭＳ方法２）。
Figure 2018199709
化合物１（３００ｍｇ、５９４μｍｏｌ、１．０当量）をｐ−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で３０分間撹拌し、反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、溶液を真空中でほぼ乾固するまで濃縮した。粗製物質を水（２ｍＬ）で処理し、次いで真空中で濃縮した。生成した油状物を真空中でトルエン（２×１５ｍＬ）と共に共沸することによって、粗製の化合物２を得た（１６０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＦＮＯ３の計算値＝３７５；実測値：Ｍ＋Ｈ＝３７５．９。保持時間：３．１９分。（ＬＣ／ＭＳ方法２）。
Figure 2018199709
化合物２（１６０ｍｇ、４２７μｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−メチルモルホリン（２１０μＬ、８５４μｍｏｌ、２．０当量）を加えた。生成した混合物を０℃に１５分間冷却し、次いで、クロロギ酸イソブチル（２１０μＬ、１９００μｍｏｌ、４．４当量）を滴下添加し、溶液を０℃で１５分間撹拌した。ＮａＢＨ４（６５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、４．０当量）の水（２ｍＬ）溶液を３回に分けて加え、各添加の間を１分間あけた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、室温まで温めた。ＥｔＯＡｃを加え、相を分離した。水相を別のＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ、シリカゲルカラム）で精製することによって、二つの異性体：化合物３ａ（５０ｍｇ）（後の溶出）および化合物３ｂ（５５ｍｇ）（早期の溶出）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦＮＯ２の計算値＝３６１；実測値：Ｍ＋Ｈ＝３６２．１。保持時間：５．２４分。（ＬＣ／ＭＳ方法１）。
Figure 2018199709
化合物３ａ（５０ｍｇ、１４０μｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解させた。溶液を−４０℃に冷却し、次いでＮａＨＭＤＳ（１．０Ｍ、４００μＬ、４００μｍｏｌ、２．９当量）を加え、生成した混合物を−４０℃で数分間撹拌した。次いで、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８５ｍｇ、３９０μｍｏｌ、２．８当量）を加え、生成した溶液を室温で１５時間撹拌し、（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、反応を数滴の水でクエンチし、濃縮することによって、粗製の化合物４ａを得た（１００ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ３７ＣｌＦＮＯ６の計算値＝５６２；実測値：Ｍ＋Ｈ＝５６１．９。保持時間：４．７１分。（ＬＣ／ＭＳ方法２）。
Figure 2018199709
化合物４ａ（１００ｍｇ、１５２μｍｏｌ、１．０当量）を１：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ溶液（４ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨ（１５０ｍｇ、３７５０μｍｏｌ、２４．７当量）を加え、これに続いて数滴のＭｅＯＨを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮乾固させて、粗製の化合物５ａを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＦＮＯ５の計算値＝４７９；実測値：Ｍ＋Ｈ＝４７９．９。保持時間：４．３６分。（ＬＣ／ＭＳ方法２）。
Figure 2018199709
化合物５ａを１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間撹拌し、（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、混合物を真空中で濃縮し、水（１ｍＬ）で処理した。混合物をもう１回真空中で濃縮し、トルエンとの蒸発により共沸乾燥することによって、粗製の表題化合物を得（異性体ａ；８５ｍｇのＨＣｌ塩）、これをさらなる精製なしで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＦＮＯ３の計算値＝３７９；実測値：Ｍ＋Ｈ＝３８０．１。保持時間：２．６８分。（ＬＣ／Ｍ
Ｓ方法２）。
Figure 2018199709
化合物３ｂ（５５ｍｇ、１５２μｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解させた。溶液を−４０℃に冷却し、次いでＮａＨＭＤＳ（１．０Ｍ、３８０μＬ、３８０μｍｏｌ、２．５当量）を加え、生成した混合物を−４０℃で数分間撹拌した。次いで、（ＢＯＣ）２Ｏ（８４ｍｇ、３８０μｍｏｌ、２．０当量）を加え、生成した溶液を室温で１５時間撹拌し、（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、反応を数滴の水でクエンチし、濃縮することによって、粗製の化合物４ｂを得た（１００ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ３７ＣｌＦＮＯ６の計算値＝５６２；実測値：Ｍ＋Ｈ＝５６２．４。保持時間：４．７５分。（ＬＣ／ＭＳ方法２）。
Figure 2018199709
化合物４ｂ（１００ｍｇ、１５２μｍｏｌ、１．０当量）を１：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ溶液（４ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨ（１５０ｍｇ、３７５０μｍｏｌ、２４．７当量）を加え、これに続いて数滴のＭｅＯＨを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮乾固させることによって、粗製の化合物５ｂを得た（収率は計算していない）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＦＮＯ５の計算値＝４７９；実測値：Ｍ＋Ｈ＝４７９．８分。保持時間：４．３０分。（ＬＣ／ＭＳ方法２）。
Figure 2018199709
化合物５ｂを１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間撹拌し、反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、混合物を真空中で濃縮し、水（１ｍＬ）で処理した。混合物をもう１回真空中で濃縮し、トルエンとの蒸発により共沸乾燥することによって、粗製の表題化合物を得（異性体ｂ；８５ｍｇのＨＣｌ塩）、これをさらなる精製なしで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｃｌ
ＦＮＯ３の計算値＝３７９；実測値：Ｍ＋Ｈ＝３８０．２。保持時間：２．６７分。（ＬＣ／ＭＳ方法２）。
ＬＣ／ＭＳ方法１：流速：１．５ｍＬ／分；緩衝液Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；緩衝液Ｂ：０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；５％〜１００％Ｂを９．６分間にわたって、次いで１００％Ｂを１．０分間勾配溶出し、２５４ｎｍで検出。ＬＣ／ＭＳ方法２：流速：１．５ｍＬ／分；緩衝液Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；緩衝液Ｂ：０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；５％〜１００％Ｂを３．６分間にわたって、次いで１００％Ｂを１．０分間勾配溶出し、２５４ｎｍで検出。
分取ＨＰＬＣ：緩衝液Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、緩衝液Ｂ：ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ。
調製１５：（Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−プロピルペンタン酸（異性体ａおよびｂ）
Figure 2018199709
 ［（Ｓ）−１−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−２−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イル）−エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ、１１９０μｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、生成した溶液を０℃に冷却した。炭酸カリウム（３２８ｍｇ、２３８０μｍｏｌ、２．０当量）を加え、混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで臭化アリル（１２０μＬ、１３９０μｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌し、（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、飽和水性ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で反応をクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、粗製の化合物１を得た（７２０ｍｇ）。物質をさらなる精製なしで次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ３３ＣｌＦＮＯ６の計算値＝５４５．９；実測値：Ｍ＋Ｈ＝５４６．０。保持時間：４．１８分。（ＬＣ／ＭＳ方法２）。
Figure 2018199709
化合物１（７２０ｍｇ、１１９０μｍｏｌ、１．０当量）を１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間撹拌し、反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、混合物を真空中でほぼ乾固するまで濃縮した。粗製物質を水（２ｍＬ）で処理し、次いで真空中で濃縮した。生成した油状物から、トルエン（２
×１５ｍＬ）を用いて真空中で除去することによって、粗製の化合物２を得た（５３０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦＮＯ３の計算値＝３８７；実測値：Ｍ＋Ｈ＝３８８．１。保持時間：３．３４分。（ＬＣ／ＭＳ方法２）。
Figure 2018199709
化合物２（５３０ｍｇ、１３７０μｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−メチルモルホリン（６８０μＬ、６２００μｍｏｌ、４．５当量）を加えた。生成した混合物を０℃に１５分間冷却し、次いでクロロギ酸イソブチル（３６０μＬ、２７４０μｍｏｌ、２．０当量）を滴下添加し、溶液を０℃で１５分間撹拌した。ＮａＢＨ４（１４４ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ、４．０当量）の水（２ｍＬ）溶液を３回に分けて加え、各添加の間を１分間あけた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、室温まで温めた。ＥｔＯＡｃを加え、相を分離した。水相を別のＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ、シリカゲルカラム）で精製することによって、二つの異性体：化合物３ａ（１５０ｍｇ）（後の溶出）および化合物３ｂ（１５０ｍｇ）（早期の溶出）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＦＮＯ２の計算値＝３７３；実測値：Ｍ＋Ｈ＝３７４．０。保持時間：３．２９分。（ＬＣ／ＭＳ方法２）。
Figure 2018199709
化合物３ａ（７０ｍｇ、１８７μｍｏｌ、１．０当量）を１：１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ溶液（２ｍＬ）に溶解させた。１０％Ｐｄ／Ｃ（４．８ｍｇ）を加え、混合物を水素（１ａｔｍ）下で撹拌した。３０分後のＬＣ／ＭＳ分析は、出発物質と所望の生成物の混合物を明らかにした。さらなる１０％Ｐｄ／Ｃ（１．７ｍｇ）およびＭｅＯＨを加えた。１．５時間後のＬＣ／ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをさらなるＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた溶液を真空中で乾燥させることによって、化合物４を得た（４４ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＦＮＯ２の計算値＝３７５；実測値：Ｍ＋Ｈ＝３７６．３。保持時間：３．４２分。（ＬＣ／ＭＳ方法２）。
Figure 2018199709
化合物４（４０ｍｇ、１１０μｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解させた。溶液を−４０℃に冷却し、次いでＮａＨＭＤＳ（１．０Ｍ、２７０μＬ、２７０μｍｏｌ、２．０当量）を加え、生成した混合物を−４０℃で１５分間撹拌した。（ＢＯＣ）２Ｏ（５９ｍｇ、２７３μｍｏｌ、２．０当量）を加え、生成した溶液を室温で１５時間撹拌し、（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、反応を水（２ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を濃縮することによって、粗製の化合物５を得た（６０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３１Ｈ３９ＣｌＦＮＯ６の計算値＝５７６；実測値：Ｍ＋Ｈ＝５７６．３。保持時間：４．８１分。（ＬＣ／ＭＳ方法２）。
Figure 2018199709
化合物５（６０ｍｇ、２２８μｍｏｌ、１．０当量）を１：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ溶液（２ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨ（１０４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１１．４当量）を加え、これに続いて数滴のＭｅＯＨを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌで約２に調整した。混合物をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、水相を廃棄した。合わせた有機物を濃縮乾固させることによって、粗製の化合物８ａを得た（５０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＦＮＯ５の計算値＝４９４；実測値：Ｍ＋Ｈ＝４９３．８分。保持時間：４．４６分。（ＬＣ／ＭＳ方法２）。
Figure 2018199709
化合物８ａを１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解させ、室温で３０分間撹拌し、反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、混合物を真空中で濃縮することによって、粗製の表題化合物を得（異性体ａ；４０ｍｇのＨＣｌ塩）、これをさらなる精製なしで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＦＮＯ３の計算値＝３９３；実測値：Ｍ＋Ｈ＝３９４．０。保持時間：２．７９分。（ＬＣ／ＭＳ
方法２）。
Figure 2018199709
化合物３ｂ（１５０ｍｇ、４００μｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶解させた。溶液を−４０℃に冷却し、次いでＮａＨＭＤＳ（１．０Ｍ、１Ｌ、８００μｍｏｌ、２．５当量）を加え、生成した混合物を−４０℃で１５分間撹拌した。（ＢＯＣ）２Ｏ（２１８ｍｇ、１モル、２．５当量）を加え、生成した溶液を室温で１５時間撹拌し、（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、反応を水（２ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を濃縮することによって、粗製の化合物６を得た（１５０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３１Ｈ３７ＣｌＦＮＯ６の計算値＝５７４；実測値：Ｍ＋Ｈ＝５７４．２。保持時間：４．７５分。（ＬＣ／ＭＳ方法２）。
Figure 2018199709
化合物６（５０ｍｇ、８７μｍｏｌ、１．０当量）を１：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ溶液（２ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨ（９ｍｇ、２１８μｍｏｌ、２．５当量）を加え、これに続いて数滴のＭｅＯＨを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌで約２に調整した。混合物をＤＣＭで抽出し、水相を廃棄した。有機物を濃縮乾固させて、粗製の化合物７を得た（７０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＦＮＯ５の計算値＝４９１；実測値：Ｍ＋Ｈ＝４９２．２分。保持時間：３．６４分。（ＬＣ／ＭＳ方法２）。
Figure 2018199709
化合物７（７０ｍｇ、１８７μｍｏｌ、１．０当量）をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）および１０滴のＭｅＯＨに溶解させた。１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を加え、混合物を水素下、１気圧で撹拌した。３時間後のＬＣ／ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた溶液を真空中で乾燥させることによって、化合物８ｂを生成した（７０
ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＦＮＯ５の計算値＝４９３；実測値：Ｍ＋Ｈ＝４９４．０。保持時間：４．４２分。（ＬＣ／ＭＳ方法２）。
Figure 2018199709
化合物８ｂを１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（４ｍＬ）に溶解させ、室温で３時間撹拌し、反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、混合物を真空中で濃縮することによって、粗製の表題化合物を得（異性体ｂ；６０ｍｇのＨＣｌ塩）、これをさらなる精製なしで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＦＮＯ３の計算値＝３９３；実測値：Ｍ＋Ｈ＝３９４．０。保持時間：２．７４分。（ＬＣ／ＭＳ方法２）。
ＬＣ／ＭＳ方法１：流速：１．５ｍＬ／分；緩衝液Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；緩衝液Ｂ：０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；５％〜１００％Ｂを９．６分間にわたって、次いで１００％Ｂを１．０分間勾配溶出し、２５４ｎｍで検出。ＬＣ／ＭＳ方法２：流速：１．５ｍＬ／分；緩衝液Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；緩衝液Ｂ：０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；５〜１００％Ｂを３．６分間にわたって、次いで１００％Ｂを１．０分間勾配溶出し、２５４ｎｍで検出。
分取ＨＰＬＣ：緩衝液Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、緩衝液Ｂ：ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ。
調製１６：３−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−プロピル］−３−ヒドロキシメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン（異性体ａおよびｂ）
化合物３ａおよび３ｂを本明細書に記載されているように調製した。
Figure 2018199709
化合物３ａ（異性体ａ；３６ｍｇ、９６μｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、次いでＮａＨＭＤＳ（１．０Ｍ、２５０μＬ、２５０μｍｏｌ、２．５当量）を加えた。生成した混合物を０℃で数分間撹拌し、次いで（ＢＯＣ）２Ｏ（５３ｍｇ、４５８μｍｏｌ、２．０当量）を加え、生成した溶液を室温で１５時間撹拌し、（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、反応を０．５Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を濃縮することによって、粗製の化合物４ａを得た（異性体ａ；４０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３１Ｈ３７ＣｌＦＮＯ６の計算値＝５７３；実測値：Ｍ＋Ｈ＝５７４．２。保
持時間：４．７６分。
Figure 2018199709
化合物４ａ（異性体ａ；４０ｍｇ、７０μｍｏｌ、１．０当量）を３：１の１，４−ジオキサン／水溶液（４ｍＬ）に溶解させた。２，６−ルチジン（１６μＬ、１３７μｍｏｌ、２．０当量）、四酸化オスミウム（ｔ−ブタノール中２．５％、１０ｍｇ、０．７μｍｏｌ、０．０１当量）、および過ヨウ素酸ナトリウム（３ｍｇ、１４０μｍｏｌ、２．０当量）を加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌し、反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、水を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、水相を廃棄した。有機物を濃縮乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２５ｇのコンビフラッシュカラム、１５分）で精製することによって、純粋な化合物５ａを得た（異性体ａ；４５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ３５ＣｌＦＮＯ７の計算値＝５７５；実測値：Ｍ＋Ｈ＝５７６．０。保持時間：４．３８分。
Figure 2018199709
化合物５ａ（異性体ａ；４５ｍｇ、７８μｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（３ｍｇ、８０μｍｏｌ、１．０当量）を加え、混合物を０℃で５分間撹拌し、（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、室温まで温めた。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、相を分離した。水相を別のＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、粗製の化合物６ａを得た（異性体ａ；４７ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ３７ＣｌＦＮＯ７の計算値＝５７７；実測値：Ｍ＋Ｈ＝５７８．１。保持時間：４．２９分。
Figure 2018199709
化合物６ａ（異性体ａ；４７ｍｇ、７８μｍｏｌ、１．０当量）を１，４−ジオキサン
中４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解させ、室温で３時間撹拌し、反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、混合物を真空中で濃縮することによって、粗製の表題化合物を得（異性体ａ３０ｍｇ）、これをさらなる精製なしで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦＮＯ３の計算値＝３７７；実測値：Ｍ＋Ｈ＝３７８．３。保持時間：２．５９分。
Figure 2018199709
化合物３ｂ（異性体ｂ；２５０ｍｇ、６７０μｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（６．７ｍＬ）に溶解させた。溶液を−４０℃に冷却し、次いでＮａＨＭＤＳ（１．０Ｍ、１６７５μＬ、１６７５μｍｏｌ、２．０当量）を加えた。生成した混合物を−４０℃で２０分間撹拌し、次いで（ＢＯＣ）２Ｏ（３６５ｍｇ、１６７５μｍｏｌ、２．０当量）を加え、生成した溶液を室温で１５時間撹拌し、（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、反応を０．５Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物４ｂを得た（異性体ｂ；３１５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３１Ｈ３７ＣｌＦＮＯ６の計算値＝５７３；実測値：Ｍ＋Ｈ＝５７４．３。保持時間：４．７６分。
Figure 2018199709
化合物４ｂ（異性体ｂ；３１５ｍｇ、５４８μｍｏｌ、１．０当量）を３：１の１，４−ジオキサン／水溶液（７ｍＬ）に溶解させた。２，６−ルチジン（１１８μＬ、１０９７μｍｏｌ、２．０当量）、四酸化オスミウム（ｔ−ブタノール中２．５％、５６ｍｇ、５．５μｍｏｌ、０．０１当量）、および過ヨウ素酸ナトリウム（２３３ｍｇ、１０９７μｍｏｌ、２．０当量）を加え、生成した混合物を室温で３日間撹拌し、反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、水を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、水相を廃棄した。有機物を濃縮乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２５ｇのコンビフラッシュカラム、４０分）で精製することによって、純粋な化合物５ｂを得た（異性体ｂ；２４３ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ３５ＣｌＦＮＯ７の計算値＝５７５；実測値：Ｍ＋Ｈ＝５７６．０。保持時間：４．４３分。
Figure 2018199709
化合物５ｂ（異性体ｂ；６０ｍｇ、１０４μｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、０℃に１５分間冷却した。ＮａＢＨ４（４ｍｇ、１０５μｍｏｌ、１．０当量）を加え、混合物を撹拌し、（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、反応を水でクエンチし、室温に温め、次いでＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、粗製の化合物６ｂを得た（異性体ｂ；６０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ３７ＣｌＦＮＯ７の計算値＝５７７；実測値：Ｍ＋Ｈ＝５７８．０。保持時間：４．２８分。
Figure 2018199709
化合物６ｂ（異性体ｂ；３０ｍｇ、５２μｍｏｌ、１．０当量）を１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解させ、室温で３時間撹拌し、反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、混合物を真空中で濃縮することによって、粗製の表題化合物を得（異性体ｂ）、これをさらなる精製なしで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦＮＯ３の計算値＝３７７；実測値：Ｍ＋Ｈ＝３７８．３。保持時間：２．５９分。
ＬＣ／ＭＳ方法：流速：１．５ｍＬ／分；緩衝液Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；緩衝液Ｂ：０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；５〜１００％Ｂを３．６分間にわたって、次いで１００％Ｂを１．０分間勾配溶出し、２５４ｎｍで検出。
調製１７：（Ｒ）−４−アミノ−２−（２−アジド−エチル）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチルペンタン酸
化合物６ｂを本明細書に記載されているように調製した。
Figure 2018199709
化合物６ｂ（３３ｍｇ、５７μｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、窒素下、０℃で１０分間冷却した。Ｅｔ３Ｎ（１６μＬ、１１４μｍｏｌ、２．０当量）および塩化メタンスルホニル（７μＬ、８６μｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、粗製の化合物７を得（４０ｍｇ）、これをさらなる精製なしで次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３１Ｈ３９ＣｌＦＮＯ９Ｓの計算値＝６５５；実測値：Ｍ＋Ｈ＝６５６．１。保持時間：４．３１分。（ＬＣ／ＭＳ方法２）。
Figure 2018199709
化合物７（４０ｍｇ、６１μｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。アジ化ナトリウム（４０ｍｇ、６１０μｍｏｌ、１０．０当量）を加え、生成した混合物を５５℃で５時間撹拌し、反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機相を飽和水性ＮａＣｌで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、粗製の化合物８を得た（３０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ３６ＣｌＦＮ４Ｏ６の計算値＝６０２；実測値：Ｍ＋Ｈ＝６０３．１。保持時間：４．６１分。（ＬＣ／ＭＳ方法２）。
Figure 2018199709
化合物８（３０ｍｇ、５０μｍｏｌ、１．０当量）を１：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ溶液（１．０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨ（５０ｍｇ、１２５０μｍｏｌ、２５．０当量）を加え、生成した溶液を室温で３時間撹拌し、反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。ｐＨを３Ｎ ＨＣｌで約３に調整し、次いで相を分離し、水相をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗製の化合物９を得た（２５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ３８ＣｌＦＮ４Ｏ７の計算値＝６２０；実測値：Ｍ＋Ｈ＝６２１．１。保持時間：４．２８分。（ＬＣ／ＭＳ方法２）。
Figure 2018199709
化合物９（２５ｍｇ）を１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間撹拌し、反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、混合物を濃縮乾固させることによって、粗生成物を生成し、これを分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（１０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ３の計算値＝４２０；実測値：Ｍ＋Ｈ＝４２１．０。保持時間：４．４５分。（ＬＣ／ＭＳ方法１）。
ＬＣ／ＭＳ方法１：流速：１．５ｍＬ／分；緩衝液Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；緩衝液Ｂ：０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；５％〜１００％Ｂを９．６分間にわたって、次いで１００％Ｂを１．０分間勾配溶出し、２５４ｎｍで検出。
ＬＣ／ＭＳ方法２：流速：１．５ｍＬ／分；緩衝液Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；緩衝液Ｂ：０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；５％〜１００％Ｂを３．６分間にわたって、次いで１００％Ｂを１．０分間勾配溶出し、２５４ｎｍで検出。
調製１８：２−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−プロピル］−２−ヒドロキシメチルペンタ−４−エン酸（異性体ａおよびｂ）
化合物４ａ（異性体ａ）および４ｂ（異性体ｂ）を本明細書に記載されているように調製した。
Figure 2018199709
化合物４ａ（異性体ａ；１００ｍｇ、２２８μｍｏｌ、１．０当量）を１：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨ（１７５ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、２５．０当量）を加え、これに続いて数滴のＭｅＯＨを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮乾固させることによって、粗製の化合物５ａを得た（異性体ａ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＦＮＯ５の計算値＝４９１；実測値：Ｍ＋Ｈ＝４９２．２分。保持時間：３．５７分。
Figure 2018199709
化合物５ａを１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解させ、室温で３０分間撹拌し、反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、混合物を真空中で濃縮し、水（１ｍＬ）で処理した。混合物をもう１回真空中で濃縮し、トルエンとの蒸発により共沸乾燥することによって、粗製の表題化合物を得（異性体ａ；８５ｍｇ）、これをさらなる精製なしで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＦＮＯ３の計算値＝３９１；実測値：Ｍ＋Ｈ＝３９１．９。保持時間：２．７４分。
Figure 2018199709
化合物４ｂ（異性体ｂ；１００ｍｇ、２２８μｍｏｌ、１．０当量）を１：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨ（１７５ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、２５．０当量）を加え、これに続いて数滴のＭｅＯＨを加えた。混合物を一晩室温で撹拌し、濃縮乾固させることによって、粗製の化合物５ｂを得た（異性体ｂ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＦＮＯ５の計算値＝４９１；実測値：Ｍ＋Ｈ＝４９２．２分。保持時間：３．６１分。
Figure 2018199709
化合物５ｂを１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解させ、室温で３０分間撹拌し、反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、混合物を真空中で濃縮し、水（１ｍＬ）で処理した。混合物をもう１回真空中で濃縮し、トルエンとの蒸発により共沸乾燥することによって、粗製の表題化合物を得（異性体ｂ；６０ｍｇ）、これをさらなる精製なしで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＦＮＯ３の計算値＝３９１；実測値：Ｍ＋Ｈ＝３９２．０。保持時間：４．３７分。
ＬＣ／ＭＳ方法：流速：１．５ｍＬ／分；緩衝液Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；緩衝液
Ｂ：０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；５％〜１００％Ｂを３．６分にわたって、次いで１００％Ｂを１．０分間勾配溶出し、２５４ｎｍで検出。
調製１９：３−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）プロピル］テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（異性体ａおよびｂ）
化合物６ａおよび６ｂを本明細書に記載されているように調製した。
Figure 2018199709
化合物６ａ（４７ｍｇ）を１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解させ、室温で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で処理し、２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出し、相を分離し、水相をＤＣＭで抽出し、次いで廃棄した。合わせた有機物を真空中で乾燥させることによって、粗製の化合物７ａを得（３０ｍｇ）、これをさらなる精製なしで次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦＮＯ３の計算値＝３７７；実測値：Ｍ＋Ｈ＝３７８．１。保持時間：２．７６分。（ＬＣ／ＭＳ方法２）。
化合物６ｂを１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解させ、室温で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で処理し、２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。相を分離し、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、次いで廃棄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で乾燥させることによって、粗製の化合物７ｂを得（５０ｍｇ）、これをさらなる精製なしで次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦＮＯ３の計算値＝３７７；実測値：Ｍ＋Ｈ＝３７８．１。保持時間：２．５６分。（ＬＣ／ＭＳ方法２）。
Figure 2018199709
化合物７ａ（５０ｍｇ、１３２μｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた。ＰＰｈ３（８７ｍｇ、３３０μｍｏｌ、２．５当量）およびＤＩＡＤ（６５μＬ、３３０μｍｏｌ、２．５当量）を加え、生成した混合物を室温で１５時間撹拌し、反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む１０〜３０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、４０ｍＬ／分、４０分間）で精製することによって、純粋な化合物８ａを得た（１５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＦＮＯ２の計算値＝３５９；実測値：Ｍ＋Ｈ＝３６０．０。保持時間：５．２６分。（ＬＣ／ＭＳ方法１）。
化合物７ｂ（５０ｍｇ、１３２μｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた。ＰＰｈ３（８７ｍｇ、３３０μｍｏｌ、２．５当量）およびＤＩＡＤ（６５μＬ、３３０μｍｏｌ、２．５当量）を加え、生成した混合物を室温で１５時間撹拌し、反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む１０〜３０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、４０ｍＬ／分、４０分間）で精製することによって、純粋な化合物８ｂを得た（１５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＦＮＯ２の計算値＝３５９；実測値：Ｍ＋Ｈ＝３６０．０。保持時間：５．２６分。（ＬＣ／ＭＳ方法１）。
Figure 2018199709
化合物８ａ（１５ｍｇ、４２μｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、次いでＮａＨＭＤＳ（１．０Ｍ、４０μＬ、４０μｍｏｌ、１．５当量）を加え、生成した混合物を０℃で１５分間撹拌した。（ＢＯＣ）２Ｏ（９ｍｇ、４０μｍｏｌ、１．０当量）を加え、生成した溶液を室温で１５時間撹拌し、反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、粗製の化合物９ａを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＦＮＯ４の計算値＝４５９；実測値：Ｍ＋Ｈ＝４５９．９。保持時間：４．０６分。（ＬＣ／ＭＳ方法２）。
化合物８ｂ（１５ｍｇ、４２μｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、次いでＮａＨＭＤＳ（１．０Ｍ、４０μＬ、４０μｍｏｌ、１．５当量）を加え、生成した混合物を０℃で１５分間撹拌した。（ＢＯＣ）２Ｏ（９ｍｇ、４０μｍｏｌ、１．０当量）を加え、生成した溶液を室温で１５時間撹拌し、反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、粗製の化合物９ｂを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＦＮＯ４の計算値＝４５９；実測値：Ｍ＋Ｈ＝４５９．９。保持時間：４．０６分。（ＬＣ／ＭＳ方法２）。
Figure 2018199709
化合物９ａ（４２μｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させた。６Ｎ Ｎ
ａＯＨ溶液（１ｍＬ ６ｍｍｏｌ）ならびに数滴のＭｅＯＨを加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、混合物を濃縮乾固させることによって、粗製の化合物１０ａを得た（１９ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＦＮＯ５の計算値＝４７７；実測値：Ｍ＋Ｈ＝４７７．９。保持時間：３．５９分。（ＬＣ／ＭＳ方法２）。
化合物９ｂ（４２μｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させた。６Ｎ ＮａＯＨ溶液（１ｍＬ ６ｍｍｏｌ）ならびに数滴のＭｅＯＨを加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、混合物を濃縮乾固させることによって、粗製の化合物１０ｂを得た（１９ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＦＮＯ５の計算値＝４７７；実測値：Ｍ＋Ｈ＝４７７．９。保持時間：３．５９分。（ＬＣ／ＭＳ方法２）。
Figure 2018199709
化合物１０ａ（１９ｍｇ）を１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間撹拌し、反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、混合物を濃縮乾固させることによって、粗製の表題化合物を得（異性体ａ；ＨＣｌ塩；１０ｍｇ）、これをさらなる精製なしで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦＮＯ３の計算値＝３７７；実測値：Ｍ＋Ｈ＝３７８．０。保持時間：２．６１分。（ＬＣ／ＭＳ方法２）。
化合物１０ｂ（１９ｍｇ）を１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間撹拌し、反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、混合物を濃縮乾固させることによって、粗製の表題化合物を得（異性体ｂ；ＨＣｌ塩；１０ｍｇ）、これをさらなる精製なしで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦＮＯ３の計算値＝３７７；実測値：Ｍ＋Ｈ＝３７８．０。保持時間：２．６１分。（ＬＣ／ＭＳ方法２）。
ＬＣ／ＭＳ方法１：流速：１．５ｍＬ／分；緩衝液Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；緩衝液Ｂ：０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；５〜１００％Ｂを９．６分間にわたって、次いで１００％Ｂを１．０分間勾配溶出し、２５４ｎｍで検出。
ＬＣ／ＭＳ方法２：流速：１．５ｍＬ／分；緩衝液Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；緩衝液Ｂ：０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ ５〜１００％Ｂを３．６分間にわたって、次いで１００％Ｂを１．０分間勾配溶出し、２５４ｎｍで検出。
調製２０：３−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）プロピル］ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジルエステル（異性体ａおよびｂ）
化合物６ａを本明細書に記載されているように調製した。
Figure 2018199709
化合物６ａ（８５ｍｇ、１４７μｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、窒素下、０℃に１０分間冷却した。Ｅｔ３Ｎ（２０μＬ、１４４μｍｏｌ、１．０当量）および塩化メタンスルホニル（１２μＬ、１５５μｍｏｌ、１．１当量）を加え、反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をさらなるＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出し、次いで廃棄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、粗製の化合物７ａを得（１２３ｍｇ）、これをさらなる精製なしで次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３１Ｈ３９ＣｌＦＮＯ９Ｓの計算値＝６５５；実測値：Ｍ＋Ｈ＝６５６．０。保持時間：４．３３分。
Figure 2018199709
化合物７ａ（１２３ｍｇ、１４７μｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。アジ化ナトリウム（９６ｍｇ、１４８０μｍｏｌ、１０．０当量）を加え、生成した混合物を窒素下、５５℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機相を水（２×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、粗製の化合物８ａを得た（８３ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ３６ＣｌＦＮ４Ｏ６の計算値＝６０２；実測値：Ｍ＋Ｈ＝６０２．８。保持時間：４．６２分。
Figure 2018199709
化合物８ａを１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮することによって、塩酸塩（４０ｍｇ）として、粗製の化合物９ａを得、これをさらなる精製なしで次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ
）：Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏ２の計算値＝４０２；実測値：Ｍ＋Ｈ＝４０３．４。保持時間：３．２４分。
Figure 2018199709
化合物９ａ（４０ｍｇ、１００μｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、窒素下で０℃に冷却した。Ｅｔ３Ｎ（１５μＬ、１００μｍｏｌ、１．０当量）および塩化メタンスルホニル（１０μＬ、１００μｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、粗製の化合物１０ａを得（５３ｍｇ）、これをさらなる精製なしで次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ４Ｓの計算値＝４８０；実測値：Ｍ＋Ｈ＝４８０．９。保持時間：３．５０分。
Figure 2018199709
化合物１０ａ（５３ｍｇ）を、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）の混合物に溶解させた。数滴のＡｃＯＨも加えた。Ｐｄ／Ｃ（５％ｗ／ｗ、１０ｍｇ）を加え、生成した混合物を水素１気圧下で４時間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（２滴）を加え、混合物を窒素でパージし、１時間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。パッドをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮し、トルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、もう１回真空中で濃縮し、次いで分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む３０〜６０％ＭｅＣＮ／水）で精製することによって、化合物１１ａを得た（３５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＦＮ２Ｏの計算値＝３５８；実測値：Ｍ＋Ｈ＝３５９．１。保持時間：２．６４分。
Figure 2018199709
化合物１１ａ（１５ｍｇ、４０μｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解
させた。溶液を０℃に１０分間冷却し、次いでＥｔ３Ｎ（９μＬ、１２０μｍｏｌ、３当量）およびベンジルオキシカルボニルクロリド（６ｍｇ、３５μｍｏｌ、０．９当量）を加え、生成した混合物を室温で１時間撹拌し、（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、粗製の化合物１２ａを得た（１７ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２６ＣｌＦＮ２Ｏ３の計算値＝４９２；実測値：Ｍ＋Ｈ＝４９３．２。保持時間：３．７８分。
Figure 2018199709
化合物１２ａ（１７ｍｇ、３５μｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解させた。溶液を−４０℃に冷却し、ＮａＨＭＤＳ（１．０Ｍ、５０μＬ、５０μｍｏｌ、１．４当量）を加え、これに続いて（ＢＯＣ）２Ｏ（１１ｍｇ、５０μｍｏｌ、１．４当量）を加えた。生成した溶液を室温で撹拌し、ＬＣ／ＭＳ分析は、所望の生成物と加水分解したラクタムの混合物を明らかにした。反応を２滴の水でクエンチし、濃縮することによって、粗製の化合物１３ａを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３３Ｈ３４ＣｌＦＮ２Ｏ５の計算値＝５９２；実測値：Ｍ＋Ｈ＝４９３．２（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。保持時間：３．８９分。
Figure 2018199709
化合物１３ａ（３５μｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解させた。４Ｎ ＮａＯＨ（５０μＬ、２００μｍｏｌ、５．７当量）を加え、これに続いて数滴のＭｅＯＨを加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、ｐＨを水性クエン酸で４に調整し、混合物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。相を分離し、水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）でもう１回抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗製の化合物１４ａを得た（１６ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３３Ｈ３６ＣｌＦＮ２Ｏ６の計算値＝６１０；実測値：Ｍ＋Ｈ＝６１１．４分。保持時間：３．５４分。
Figure 2018199709
化合物１４ａを１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）に溶解させ、室温で撹拌し、反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、混合物を真空中で濃縮することによって、粗製の表題化合物（異性体ａ；１４ｍｇ）を得、これをさらなる精製なしで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２８ＣｌＦＮ２Ｏ４の計算値＝５１０；実測値：Ｍ＋Ｈ＝５１１．０。保持時間：２．６６分。
化合物６ｂを本明細書に記載されているように調製した。
Figure 2018199709
化合物６ｂ（４００ｍｇ、６９３μｍｏｌ、１．０当量）をｐ−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いで１：１のＤＣＭ：飽和水性ＮａＨＣＯ３に溶解させ、一晩撹拌した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮することによって、粗製の化合物７ｂを得（２５１ｍｇ）、これをさらなる精製なしで次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦＮＯ３の計算値＝３７７；実測値：Ｍ＋Ｈ＝３７８．２。保持時間：２．８２分。
Figure 2018199709
化合物７ｂ（２５０ｍｇ、６６３μｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素下、０℃に１０分間冷却した。Ｅｔ３Ｎ（１９０μＬ、１３６０μｍｏｌ、２．０当量）および塩化メタンスルホニル（１１０μＬ、１３３０μｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、粗製の化合物８ｂを得（３
８０ｍｇ）、これをさらなる精製なしで次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＦＮＯ７Ｓ２の計算値＝５３３；実測値：Ｍ＋Ｈ＝５３４．１。保持時間：３．３４分。
Figure 2018199709
化合物８ｂ（３８０ｍｇ、７００μｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた。アジ化ナトリウム（４６３ｍｇ、７１２０μｍｏｌ、１０．０当量）を加え、生成した混合物を窒素下、５５℃で４時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＦＮ２Ｏの計算値＝４８０；実測値：Ｍ＋Ｈ＝４８１．８。保持時間：３．５４分。（ＬＣ／ＭＳ方法２）。残渣をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）とＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）の混合物に溶解させた。数滴のＡｃＯＨを加えた。Ｐｄ／Ｃ（５％ｗ／ｗ、３０ｍｇ）を加え、生成した混合物を水素（１ａｔｍ）下で４時間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（２滴）を加え、混合物を窒素でパージし、１時間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。パッドをＭｅＯＨで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮し、トルエンに溶解させ、もう１回真空中で濃縮し、次いで分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む３０〜６０％ＭｅＣＮ／水）で精製することによって、化合物９ｂを得た（１５０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＦＮ２Ｏの計算値＝３５８；実測値：Ｍ＋Ｈ＝３５９．０。保持時間：２．６２分。
Figure 2018199709
化合物９ｂ（１５０ｍｇ、４２０μｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、次いでＥｔ３Ｎ（９０μＬ、６３０μｍｏｌ、１．５当量）およびベンジルオキシカルボニルクロリド（７６μＬ、５００μｍｏｌ、１．２当量）を加え、生成した混合物を室温で１時間撹拌し、（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗製の化合物１０ｂを得た（１８０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２６ＣｌＦＮ２Ｏ３の計算値＝４９２；実測値：Ｍ＋Ｈ＝４９３．１。保持時間：３．８０分。
Figure 2018199709
化合物１０ｂ（１８０ｍｇ、３６６μｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた。溶液を−１０℃に冷却し、ＮａＨＭＤＳ（１．０Ｍ、７３０μＬ、７３０μｍｏｌ、２．０当量）を加え、これに続いて（ＢＯＣ）２Ｏ（１６０ｍｇ、７３０μｍｏｌ、２．０当量）を加え、生成した溶液を室温で３時間撹拌した。ＮａＯＨ（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、６．８当量）および１滴の水を加え、混合物を室温で１５時間撹拌し、反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌでｐＨを約５に酸性化した。溶液をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、化合物１１ｂを得た（２００ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３３Ｈ３６ＣｌＦＮ２Ｏ６の計算値＝６１０；実測値：Ｍ＋Ｈ＝６１１．３。保持時間：４．０１分。
Figure 2018199709
化合物１１ｂ（２００ｍｇ、３６６μｍｏｌ、１．０当量）を１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（４ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間撹拌し、反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、混合物を真空中で濃縮することによって、塩酸塩として、粗製の表題化合物を得（異性体ｂ；１７０ｍｇ）、これをさらなる精製なしで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２８ＣｌＦＮ２Ｏ４の計算値＝５１０；実測値：Ｍ＋Ｈ＝５１１．３。保持時間：３．０８分。
ＬＣ／ＭＳ方法：流速：１．５ｍＬ／分；緩衝液Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；緩衝液Ｂ：０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；５〜１００％Ｂを３．６分間にわたって、次いで１００％Ｂを１．０分間勾配溶出し、２５４ｎｍで検出。
調製２１：１−アセチル−３−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）プロピル］ピロリジン−３−カルボン酸（異性体ａおよびｂ）
化合物１１ａを本明細書に記載されているように調製した。
Figure 2018199709
化合物１１ａ（１０ｍｇ、２８μｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、次いでＥｔ３Ｎ（６μＬ、４２μｍｏｌ、１．５当量）および無水酢酸（３μＬ、３１μｍｏｌ、１．２当量）を加え、生成した混合物を室温で１５分間撹拌し、（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、粗製の化合物１２ａを得た（１５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＦＮ２Ｏ２の計算値＝４００；実測値：Ｍ＋Ｈ＝４０１．２。保持時間：３．０７分。
Figure 2018199709
化合物１２ａ（１５ｍｇ、１１０μｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、ＮａＨＭＤＳ（１．０Ｍ、１５０μＬ、１５０μｍｏｌ、１．４当量）を加え、生成した混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで（ＢＯＣ）２Ｏ（２２ｍｇ、１００μｍｏｌ、０．９当量）を加え、生成した溶液を室温で撹拌し、ＬＣ／ＭＳ分析は、所望の生成物と加水分解したラクタムの混合物を明らかにした。反応を２滴の水でクエンチし、濃縮することによって、粗製の化合物１３ａを得た（２０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＦＮ２Ｏ４の計算値＝５００；実測値：Ｍ＋Ｈ＝５０１．２。保持時間：３．７５分。
Figure 2018199709
化合物１３ａ（２０ｍｇ、４０μｍｏｌ、１．０当量）を１：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨ（５０ｍｇ、１２５０μｍｏｌ、３１当量）を加え、これに続いて数滴のＭｅＯＨを加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、混合物を水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０
ｍＬ）で希釈し、次いで、ｐＨを３Ｎ ＨＣｌで約３に調整した。相を分離し、水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）でもう１回抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗製の化合物１４ａを得た（１５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ３２ＣｌＦＮ２Ｏ５の計算値＝５１８；実測値：Ｍ＋Ｈ＝５１９．１分。保持時間：３．２９分。
Figure 2018199709
化合物１４ａを１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）に溶解させ、室温で撹拌し、反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、混合物を真空中で濃縮することによって、粗製の表題化合物を得（異性体ａ；１０ｍｇ）、これをさらなる精製なしで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＦＮ２Ｏ３の計算値＝４１８；実測値：Ｍ＋Ｈ＝４１９．１。保持時間：２．４１分。
化合物９ｂを本明細書に記載されているように調製した。
Figure 2018199709
化合物９ｂ（４５ｍｇ、１２５μｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、次いでＥｔ３Ｎ（２５μＬ、１５０μｍｏｌ、１．２当量）および無水酢酸（２５μＬ、１９０μｍｏｌ、１．５当量）を加え、生成した混合物を室温で１５分間撹拌し、（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、粗製の化合物１０ｂを得た（４５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＦＮ２Ｏ２の計算値＝４００；実測値：Ｍ＋Ｈ＝４０１．３。保持時間：３．０４分。
Figure 2018199709
化合物１０ｂ（４５ｍｇ、１１０μｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、次いでＮａＨＭＤＳ（１．０Ｍ、１５０μＬ、１５０μｍｏｌ、１．５当量）を加え、生成した混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで（ＢＯＣ）２Ｏ（２２ｍｇ、１００μｍｏｌ、０．９当量）を加え、生成した溶液を室温で３０分間撹拌し、ＬＣ／ＭＳ分析は、所望の生成物と加水分解したラクタムの混合物を明らかにした。反応を２滴の水でクエンチし、濃縮することによって、粗製の化合物１１ｂを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＦＮ２Ｏ４の計算値＝５００；実測値：Ｍ＋Ｈ＝５０１．２。保持時間：３．７１分。
Figure 2018199709
化合物１１ｂ（１１０μｍｏｌ、１．０当量）を１：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨ（５０ｍｇ、１２５０μｍｏｌ、３１当量）を加え、これに続いて数滴のＭｅＯＨを加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、混合物を水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、次いでｐＨを３Ｎ ＨＣｌで３に調整した。相を分離し、水層をもう１回ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗製の化合物１２ｂを得た（４０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ３２ＣｌＦＮ２Ｏ５の計算値＝５１８；実測値：Ｍ＋Ｈ＝５１９．１分。保持時間：３．３２分。
Figure 2018199709
化合物１２ｂ（４０ｍｇ、７７μｍｏｌ、１．０当量）を１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（４ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間撹拌し、反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、混合物を真空中で濃縮することによって、塩酸塩として、粗製の表題化合物を得（異性体ｂ；４０ｍｇ）、これをさらなる精製なしで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＦＮ２Ｏ３の計算値＝４１８；実測値：Ｍ＋Ｈ＝４１９．１。保持時間：２．４７分。
ＬＣ／ＭＳ方法：流速：１．５ｍＬ／分；緩衝液Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；緩衝液Ｂ：０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；５〜１００％Ｂを３．６分間にわたって、次いで１００％Ｂを１．０分間勾配溶出し、２５４ｎｍで検出。
調製２２：［（Ｒ）−３−アセチルアミノ−１−（４−ブロモベンジル）−３−ｔ−ブチルカルバモイルブチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
Figure 2018199709
 ４−メチルモルホリン（６４５μＬ、５．９ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（０．８ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３１．０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸（２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加え、白色の沈殿物を形成した。これに、濾過しておいた、Ｅｔ３Ｎ（９３４μＬ、６．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６５４ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．３ｍＬ）溶液を加えた。生成した混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することによって、透明な油状物を得た。この粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、０〜５０％）で精製することによって、白色の結晶として、化合物１を得た（１．３ｇ）。
Figure 2018199709
メチルリチウム（２．７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）（Ｅｔ２Ｏ中１〜２Ｍ）を、Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中の化合物１（５５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加えた。３時間後、反応が完了したと判定し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（４ｍＬ）でクエンチした。Ｅｔ２Ｏ（６０ｍＬ）を加え、混合物を１Ｍの水性ＨＣｌ（１５ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することによって、白色の固体として、化合物２を得た（４７４ｍｇ、９７％収率）。
Figure 2018199709
ｔ−ブチルイソシアニド（２０８μＬ、１．８ｍｍｏｌ）を、２，２，２−トリフルオロエタノール（２ｍＬ、９１８μｍｏｌ）中の酢酸アンモニウム（２１２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）および化合物２（３２７ｍｇ、９１８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で加えた。１４時間後、反応が完了したと判定した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和水性ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（４４４ｍｇ、９７％収率）。
調製２３：（Ｒ）−ｔ−ブチル４−（（５’−クロロ−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレ
ート２，２−ジオキシド
Figure 2018199709
 （４Ｒ）−ｔ−ブチル４−（（５’−クロロ−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２−オキシド（３．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ中に溶解させることによって、透明な溶液を生成した。溶液を０℃に冷却し、これに続いて塩化ルテニウム（ＩＩＩ）一水和物（１６ｍｇ、７０μｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（２．３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を０℃で１時間激しく撹拌し、濃厚スラリーを生成した（分析は１０％変換を示した）。次いで、混合物を５℃で一晩撹拌した（ほとんど完全な変換が観察された）。さらなる水（２０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、乾燥させることによって、粗生成物を得た（３ｇ；純度９５％）。粗製物質をＤＣＭ（５０ｍＬ）中で２時間撹拌した。微細なより暗色の固体を濾別し、濾液を濃縮乾固させることによって、オフホワイト色の固体として、表題化合物を得た（２ｇ）。
（実施例１）
（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（異性体ａ）および（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（異性体ｂ）
Figure 2018199709
 ［（Ｒ）−３−アセチルアミノ−１−（４−ブロモベンジル）−３−ｔ−ブチルカルバモイルブチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１６０ｍｇ、３２１μｍｏｌ）および５−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸（６１．６ｍｇ、３５３μｍｏｌ）を水（０．８ｍＬ）およびＥｔＯＨ（４ｍＬ）に溶解させた。混合物を脱気し、窒素（３×）でパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３７．１ｍｇ、３２μｍｏｌ）を加え、混合物を再び脱気し、窒素（３×）でパージした。反応フラスコにキャップをし、９０℃で１時間加熱した。次いで、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ上に予め吸着；ＥｔＯＡｃ：ヘキサン４０〜７０％）で精製することによって、白色の固体として、化合物１を得た（１０３ｍｇ）。
Figure 2018199709
化合物１（１０３ｍｇ、１８８μｍｏｌ）を６Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）中に懸濁させ、１２０℃で７２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、ＢＯＣ基が切断され、生成物の混合物は、完全に脱保護した化合物２、ラクタム（主要生成物）および分子内イミン（質量４０５）から主になることを示した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を６Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）と混合した。１２０℃で３時間後、反応は完了したと判定し、混合物を真空中で濃縮することによって、化合物２を得た。
Figure 2018199709
ＨＡＴＵ（７９ｍｇ、２０７μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．３ｍＬ）中の１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（２３ｍｇ、２０７μｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、１０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（４９ｍｇ、３７６μｍｏｌ）を加え、５分後、ＤＭＦおよびＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、２当量）中に事前に溶解させた化合物２（６６ｍｇ、１８８μｍｏｌ）を加えた。９０分後、ＬＣＭＳは主要な生成物を示した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。生成物は、さらなる不純物との異性体の混合物であると判定した。生成物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、ＴＦＡ塩として、表題異性体ａ（２．７５分の保持時間；１．１ｍｇ）およびｂ（２．６８分の保持時間；３．１ｍｇ）を得た。
（実施例２）
（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノメチル−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
Figure 2018199709
 ３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（２．１ｍｇ、１８μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中ＨＡＴＵ（７．０ｍｇ、１８μｍｏｌ）と共に１０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（４．８μＬ）を加え、混合物を１分間撹拌した。次いで、これを（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メチルペンタン酸（１１ｍｇ、２２
μｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、およびＤＩＰＥＡ（９．６μＬ、５５μｍｏｌ）の事前に溶解させた溶液に加えた。生成した混合物を３０分間撹拌した。混合物を減圧下で部分的に濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、化合物１を得た（８ｍｇ、７３％収率）。
Figure 2018199709
化合物１（８ｍｇ、１３μｍｏｌ）をＰｄ／Ｃ（２．９ｍｇ、５．４μｍｏｌ）と合わせ、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）に溶解させた。溶液を真空中で脱気し、水素を加え、溶液が空気に曝露されていないことを確実にした。溶液を２時間撹拌した。水素気体を除去し、反応フラスコを窒素でパージした。固体を濾別し、生成物を逆相で精製することによって、ＴＦＡ塩として、表題化合物を得た（５ｍｇ、８１％収率；純度９５％）。Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＦＮ５Ｏ３に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６０．１５；測定値：４６０。
（実施例３）
（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノメチル−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］−２−メチルペンタン酸
Figure 2018199709
 （２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−ジアリルアミノメチル−２−メチルペンタン酸アリルエステル（１６ｍｇ、２７μｍｏｌ）のジオキサン（２７０μＬ）溶液に、ＨＣｌ（１３５μＬ、５４０μｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。ＨＡＴＵ（１２ｍｇ、３２μｍｏｌ）および１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５．３ｍｇ、３２μｍｏｌ）のＤＭＦ（２７０μＬ）溶液が入っているバイアルを室温で３０分間撹拌した。粗製物質をＤＭＦ（２７０μＬ）中に加え、これに続いてＤＩＰＥＡ（１４μＬ、８１μｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、化合物１を得た（５．９ｍｇ、３５％収率）。
Figure 2018199709
脱気したＤＣＭ（２５μＬ）およびＡｃＯＨ（５．４μＬ、９４μｍｏｌ）中の化合物１（５．９ｍｇ、９．４μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３２５μｇ、０．３μｍｏｌ）および１，３−ジメチルバルビツル酸（１３ｍｇ、８４μｍｏｌ）を加えた。溶液を３５℃で１８時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、ＴＦＡ塩として、表題化合物を得た（３．０ｍｇ、５１％収率；純度１００％）。Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５０９．１５；測定値：５０９．２。
（実施例４）
本明細書に記載されている手順に従い、適当な出発物質および試薬を代わりに用いて、ＴＦＡ塩として、これらの化合物を調製した。
Figure 2018199709
１．（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−アセチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−２−アミノメチル−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メチルペンタン酸
２．（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノメチル−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メチル−４−［（５−メチル−オキサゾール−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
（実施例５）
（２Ｓ，４Ｒ）−２−カルバモイル−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メチル−４−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル
）アミノ］ペンタン酸
Figure 2018199709
 ３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（６．３ｍｇ、５６μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１．２ｍｇ、５６μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、室温で１５分間撹拌した。（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−カルバモイル−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メチルペンタン酸（２５．３ｍｇ、６７μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２９μＬ、１６７μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌し、撹拌終了時点でＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、ＴＦＡ塩として、表題化合物を得た（７．４ｍｇ ２８％収率；純度９９％）。Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＦＮ５Ｏ４に対するＭＳ
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４７４．１３；測定値：４７５．２。
（実施例６）
２−｛（Ｒ）−３−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−［（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］プロピル｝−２−メチルマロン酸
Figure 2018199709
 １Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（３．３ｍｇ、２９μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０．５ｍｇ、２８μｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解させ、室温で１５分間撹拌した。２−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）プロピル］−２−メチルマロン酸（１２．０ｍｇ、３２μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９．２μＬ、５３μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で１５分間撹拌し、撹拌終了時点でＬＣＭＳは所望の化合物の質量を示した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た（５ｍｇ）。Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏ５に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４７５．１１；測定値：４７５。
（実施例７）
（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メトキシメチル−２−メチル−４−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
Figure 2018199709
 ５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸（１８．３ｍｇ、１４１μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６．８ｍｇ、１２３μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４６．０μＬ、２６４μｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）および（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メトキシメチル−２−メチルペンタン酸エチルエステル（３５．８ｍｇ、８８μｍｏｌ）を合わせ、一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮し、残渣を順相クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。次いで、粗製物質（１３ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍＬ）およびＮａＯＨ（１７２μＬ、１７２μｍｏｌ）に溶解させ、一晩撹拌した。溶液をＡｃＯＨで酸性化し、逆相クロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（１ｍｇ；純度９５％）。Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４９２．１３；測定値：４９２。
（実施例８）
本明細書に記載されている手順に従い、適当な出発物質および試薬を代わりに用いて、これらの化合物を親化合物として調製した。
Figure 2018199709
Figure 2018199709
１．（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メトキシメチル−２−メチル−４−［（５−メチルオキサゾール−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
２．（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（２−シクロプロピルオキサゾール−４−カルボニル）アミノ］−２−メトキシメチル−２−メチルペンタン酸
３．（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（５−クロロピリジン−２−カルボニル）アミノ］−２−メトキシメチル−２−メチルペンタン酸
４．（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メトキシメチル−２−メチル−４−［（ピリミジン−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
５．（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メトキシメチル−２−メチル−４−［（５−トリフルオロメチルピリジン−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
６．（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メトキシメチル−２−メチル−４−［（オキサゾール−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
７．（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メトキシメチル−２−メチル−４−［（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
８．（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（１−エトキシ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］−２−メトキシメチル−２−メチルペンタン酸
９．（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メトキシメチル−４−［（１−メトキシ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］−２−メチルペンタン酸
１０．（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］アミノ｝−２−メトキシメチル−２−メチルペンタン酸
（実施例９）
（２Ｓ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−エトキシメチル−２−メチル−４−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
Figure 2018199709
 ５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸（３７．０ｍｇ、２８４μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９５ｍｇ、２４９μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９３μＬ、５３３μｍｏｌ）、および（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−エトキシメチル−２−メチルペンタン酸エチルエステル（７１．８ｍｇ、１７８μｍｏｌ）を合わせ、一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮し、残渣を順相クロマトグラフィーで精製した。次いで、物質（３９．９ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍＬ）およびＮａＯＨ（３８７μＬ、３８７μｍｏｌ）に溶解させ、４０℃で一晩撹拌した。溶液をＡｃＯＨで酸性化し、逆相クロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（５ｍｇ；純度９５％）。Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４８８．１５；測定値：４８８。
（実施例１０）
（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（２−シクロプロピルオキサゾール（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｏｘａｚｏｌｅ）−４−カルボニル）アミノ］−２−エトキシメチル−２−メチルペンタン酸
Figure 2018199709
 （２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−２−エトキシメチル−２−メチルペンタン酸（２２０ｍｇ、４４５μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解させた。ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）を加え、生成した混合物を１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することによって、化合物１を得、これを次のステップでそのまま使用した。
Figure 2018199709
２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸（６．４８ｍｇ、４２μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中ＨＡＴＵ（１６．１ｍｇ、４２μｍｏｌ）と混合し、１０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１当量）を加え、混合物を１分間撹拌した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中化合物１（２０ｍｇ、５１μｍｏｌ）をＤＩＰＥＡ（２２．２μＬ、１２７μｍｏｌ）と合わせ、混合物に加え、３０分間撹拌した。溶媒の半分を減圧下で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、ＨＣｌ塩として表題化合物を得た（４．１ｍｇ；純度１００％）。Ｃ２８Ｈ３０ＣｌＦＮ２Ｏ５に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５２９．１８；測定値：５３０．２。
（実施例１１）
本明細書に記載されている手順に従い、適当な出発物質および試薬を代わりに用いて、親化合物またはＴＦＡ塩のいずれかとして、これらの化合物を調製した。
Figure 2018199709
Figure 2018199709
１．（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−エトキシメチル−２−メチル−４−［（オキサゾール−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
２．（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−［（５−クロロピリジン−２−カルボニル）アミノ］−２−エトキシメチル−２−メチルペンタン酸
３．（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−エトキシメチル−２−メチル−４−［（ピリミジン−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
４．（２Ｓ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−エトキシメチル−２−メチル−４−［（５−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
（実施例１２）
（Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−シアノ−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（異性体ａおよびｂ）
Figure 2018199709
 エチル２−シアノプロパノエート（１３μＬ、０．１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔ−ブチル４−（（５’−クロロ−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシド（４６ｍｇ、１０５μｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（３．２ｍｇ、１０．０μｍｏｌ）のキシレン（０．５ｍｌ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４９ｍｇ、１５０μｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加え、溶液を室温で１０分間撹拌した。ＤＣＭ（１．５ｍＬ）を加え、層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１．５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃを２０分間）で精製することによって、透明な油状物として、化合物１を得た（３３．８ｍｇ、６９％収率）。
Figure 2018199709
化合物１（３３．８ｍｇ、６９μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６９０μＬ）溶液に、ＮａＯＨ（５５３μＬ、５５３μｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮することによって、化合物２を得、これをさらなる精製なしで使用した。
Figure 2018199709
化合物２（３１．８ｍｇ、６９μｍｏｌ）のＨＣｌ（３４５μＬ、１．４ｍｍｏｌ）溶液を室温で１時間撹拌した。ＢＯＣ基が切断されたら、反応混合物を真空中で濃縮した。３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（９．４ｍｇ、８３μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３１．５ｍｇ、８３μｍｏｌ）のＤＭＦ（６９０μＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。この後、粗製アミンのＤＭＦ（６９０μＬ）溶液を加え、これに続いてＤＩＰＥＡ（３６μＬ、２０７μｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌後、溶液を真空中で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物の異性体ａ（１．６ｍｇ；純度８２％）および異性体ｂ（０．７ｍｇ；純度１００％）を得た。Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦＮ５Ｏ３に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４５６．１２；測定値：４５６．２。
（実施例１３）
（Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−シアノ−２−メチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸エチルエステル（異性体ａ、ｂ、およびｃ）
化合物１を本明細書に記載されているように調製した。
Figure 2018199709
化合物１（１８．１ｍｇ、３７μｍｏｌ）のＨＣｌ（１８５μＬ、７４０μｍｏｌ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。この後、ｂｏｃ基が切断されたことをＬＣＭＳが示したので、溶液を真空中で濃縮した。３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（５．０ｍｇ、４４μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７ｍｇ、４４μｍｏｌ）のＤＭＦ（３７０μＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。この後、粗製アミンのＤＭＦ（３７０μＬ）溶液を加え、これに続いてＤＩＰＥＡ（１９μＬ、１１１μｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、同一の質量を有する三つの生成物を得た（これらのうちの二つはジアステレオマーである）：異性体ａ（３．５ｍｇ；純度９７％）、異性体ｂ（１．２ｍｇ；純度１００％）、および異性体ｃ（１．１ｍｇ；純度１００％）。Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＦＮ５Ｏ３３に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４８４．１５；測定値：４８４．２。
（実施例１４）
（Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−エチル−２
−ヒドロキシメチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（異性体ａおよびｂ）
Figure 2018199709
 （Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−エチル−２−ヒドロキシメチルペンタン酸（異性体ａ；８５ｍｇ、１９０μｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（２５０μＬ、１．４ｍｍｏｌ、７．５当量）をＤＭＦ（８００μＬ）に溶解させた。１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（３２ｍｇ、２９０μｍｏｌ、１．５当量）、ＨＡＴＵ（７０ｍｇ、１８４μｍｏｌ、１．０当量）、およびＤＩＰＥＡ（１００μＬ、５７２μｍｏｌ、７．５当量）をＤＭＦ（５００μＬ）に溶解させ、室温で１５分間撹拌した。次いで、溶液を合わせ、生成した混合物を室温で２０分間撹拌し、反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（異性体ａ；２１．９ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＦＮ４Ｏ４の計算値＝４７４；実測値：Ｍ＋Ｈ＝４７５．１。保持時間：４．７５分。
（Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−エチル−２−ヒドロキシメチルペンタン酸（異性体ｂ；８５ｍｇ、１９０μｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（２５０μＬ、１４３０μｍｏｌ、７．５当量）をＤＭＦ（８００μＬ）に溶解させた。１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（３２ｍｇ、２９０μｍｏｌ、１．５当量）、ＨＡＴＵ（７０ｍｇ、１８４μｍｏｌ、１．０当量）、およびＤＩＰＥＡ（１００μＬ、５７２μｍｏｌ、７．５当量）をＤＭＦ（５００μＬ）に溶解させ、室温で１５分間撹拌した。次いで、溶液を合わせ、生成した混合物を室温で２０分間撹拌し、反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（異性体ｂ；３７．８ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＦＮ４Ｏ４の計算値＝４７４；実測値：Ｍ＋Ｈ＝４７５．０。保持時間：４．７２分。
ＬＣ／ＭＳ方法：流速：１．５ｍＬ／分；緩衝液Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；緩衝液Ｂ０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；５％〜１００％Ｂを９．６分間にわたって、次いで１００％Ｂを１．０分間勾配溶出し、２５４ｎｍで検出。
（実施例１５）
（Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−プロピル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（異性体ａおよびｂ）
Figure 2018199709
 （Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−プロピルペンタン酸（異性体ａ；４０ｍｇ、９０μｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（４０μＬ、２２８μｍｏｌ、２．５当量）をＤＭＦ（２００μＬ）に溶解させた。１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１７ｍｇ、１５０μｍｏｌ、１．５当量）、ＨＡＴＵ（４５ｍｇ、１２０μｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（４０μＬ、２２８μｍｏｌ、２．５当量）をＤＭＦ（６００μＬ）に溶解させ、室温で数分間撹拌した。次いで、溶液を合わせ、ＬＣ／ＭＳ分析が出発物質の消費を明らかにするまで、生成した混合物を室温で撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（異性体ａ；１５．７ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＦＮ４Ｏ４の計算値＝４８８；実測値：Ｍ＋Ｈ＝４８９．２。保持時間：５．０３分。
（Ｒ）−４−アミノ−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−プロピルペンタン酸（異性体ｂ；６０ｍｇ、１４０μｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（４０μＬ、２２８μｍｏｌ、１．６当量）をＤＭＦ（３００μＬ）に溶解させた。１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（２４ｍｇ、２１０μｍｏｌ、１．５当量）、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ、１５０μｍｏｌ、１．０当量）、およびＤＩＰＥＡ（８０μＬ、４５６μｍｏｌ、３．２当量）をＤＭＦ（９００μＬ）に溶解させ、室温で数分間撹拌した。次いで、溶液を合わせ、生成した混合物を室温で撹拌し、反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（異性体ｂ；３３．７ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＦＮ４Ｏ４の計算値＝４８８；実測値：Ｍ＋Ｈ＝４８９．２。保持時間：４．９８分。
ＬＣ／ＭＳ方法：流速：１．５ｍＬ／分；緩衝液Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；緩衝液Ｂ０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；５％〜１００％Ｂを９．６分間にわたって、次いで１００％Ｂを１．０分間勾配溶出し、２５４ｎｍで検出。
（実施例１６）
（Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシメチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（異性体ａおよびｂ）
Figure 2018199709
 ３−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−プロピル］−３−ヒドロキシメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン（異性体ａ；１０ｍｇ、３０μｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（３０μＬ、１７０μｍｏｌ、５．６当量）をＤＭＦ（２００μＬ）に溶解させた。１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１０ｍｇ、９０μｍｏｌ、３．０当量）、ＤＩＰＥＡ（６０μＬ、３４０μｍｏｌ、１１．２当量）およびＨＡＴＵ（１５ｍｇ、４０μｍｏｌ、１．３当量）をＤＭＦ（６００μＬ）に溶解させ、室温で数分間撹拌した。次いで、溶液を合わせ、生成した混合物を室温で撹拌し、反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、ＥｔＯＡｃおよび水を混合物に加え、次いで、有機物を分離し、真空中で濃縮した。粗残渣をＭｅＯＨと水性の２Ｎ ＮａＯＨの１：１溶液（４ｍＬ）に溶解させ、室温で３０分間撹拌し、反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（異性体ａ；３ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＦＮ４Ｏ５の計算値＝４９０；実測値：Ｍ＋Ｈ＝４９１．２。保持時間：２．０４分。
３−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−プロピル］−３−ヒドロキシメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン（異性体ｂ；３０ｍｇ、５２μｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（５０μＬ、２９１μｍｏｌ、５．６当量）をＤＭＦ（２００μＬ）に溶解させた。１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１７ｍｇ、１５６μｍｏｌ、３．０当量）、ＤＩＰＥＡ（１００μＬ、５８２μｍｏｌ、１１．２当量）およびＨＡＴＵ（２５ｍｇ、６８μｍｏｌ、１．３当量）をＤＭＦ（６００μＬ）に溶解させ、室温で数分間撹拌した。次いで、溶液を合わせ、生成した混合物を室温で撹拌した。反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、ＥｔＯＡｃおよび水を混合物に加えた。有機層を分離し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（異性体ｂ；３．９ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＦＮ４Ｏ５の計算値＝４９０；実測値：Ｍ＋Ｈ＝４９１．２。保持時間：１．９９分。
ＬＣ／ＭＳ方法：流速：１．５ｍＬ／分；緩衝液Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；緩衝液Ｂ０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；５〜１００％Ｂを３．６分間にわたって、次いで１００％Ｂを１．０分間勾配溶出し、２５４ｎｍで検出。
（実施例１７）
（Ｒ）−２−（２−アミノ−エチル）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
Figure 2018199709
 （Ｒ）−４−アミノ−２−（２−アジドエチル）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチルペンタン酸（９ｍｇ、２１μｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（１５μＬ、８６μｍｏｌ、４．０当量）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）に溶解させた。１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１０ｍｇ、８０μｍｏｌ、４当量）およびＤＩＰＥＡ（３０μＬ、１７２μｍｏｌ、８．１当量）を
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させた。次いで、溶液を合わせ、生成した混合物を室温で２０分間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、モノアシル化した生成物とビスアシル化した生成物の混合物を明らかにした。混合物を油状物に濃縮し、２Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）とＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合物に溶解させ、６０℃で３０分間撹拌した。反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、混合物を減圧下で濃縮し、水性ＨＣｌでｐＨを約３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することによって、粗製の化合物１を得た（１０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＦＮ７Ｏ４の計算値＝５１５；実測値：Ｍ＋Ｈ＝５１６．２。保持時間：４．９３分。
Figure 2018199709
化合物１（１０ｍｇ）をＥｔＯＡｃとイソプロパノールの混合物に溶解させた。Ｐｄ／Ｃを加え、生成した混合物を水素１気圧下で撹拌し、反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、溶液を濾過し、濃縮し、次いで分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（３．１ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ２の計算値＝４８９；実測値：Ｍ＋Ｈ＝４９０．３。保持時間：３．８７分。
ＬＣ／ＭＳ方法：流速：１．５ｍＬ／分；緩衝液Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；緩衝液Ｂ：０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；５％〜１００％Ｂを９．６分間にわたって、次いで１００％Ｂを１．０分間勾配溶出し、２５４ｎｍで検出。
（実施例１８）
（Ｒ）−２−（２−アセチルアミノエチル）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
Figure 2018199709
 （Ｒ）−４−アミノ−２−（２−アジドエチル）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチルペンタン酸（２０ｍｇ、４０μｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（５０μＬ、２９０μｍｏｌ、７．２当量）をＤＭＦ（２００μＬ）に溶解させた。１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（２０ｍｇ、１８０μｍｏｌ、４．５当量）、ＤＩＰＥＡ（５０μＬ、２９０μｍｏｌ、７．２当量）、およびＨＡＴＵ（４５ｍｇ、１２０μｍｏｌ、３．０当量）をＤＭＦ（５００μＬ）に溶解させ、室温で数分間撹拌した。次いで、溶液を合わせ、生成した混合物を室温で撹拌した。反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、ＥｔＯＡｃ
および水を混合物に加えた。次いで、有機物を分離し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）ならびに数滴のＡｃＯＨに溶解させた。Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加え、生成した混合物を１気圧で２時間水素化し、反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、次いで混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。生成した生成物を０℃でＴＨＦ（５０μＬ）およびＥｔ３Ｎ（５０μＬ）中、無水酢酸（１．４μＬ）で処理した。５分後のＬＣ／ＭＳ分析はビスアシル化した生成物を示した。反応を水性ＨＣｌでクエンチし、室温で一晩撹拌し、反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、混合物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（１．５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＦＮ５Ｏ５の計算値＝５３１；実測値：Ｍ＋Ｈ＝５３２．０。保持時間：２．２０分。
ＬＣ／ＭＳ方法：流速：１．５ｍＬ／分；緩衝液Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；緩衝液Ｂ：０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；５％〜１００％Ｂを３．６分間にわたって、次いで１００％Ｂを１．０分間勾配溶出し、２５４ｎｍで検出。
（実施例１９）
２−｛（Ｒ）−３−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］プロピル｝−２−ヒドロキシメチルペンタ−４−エン酸（異性体ａおよびｂ）
Figure 2018199709
 ２−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）プロピル］−２−ヒドロキシメチルペンタ−４−エン酸（異性体ａ；８５ｍｇ）をＤＭＦに溶解させた。１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（２当量）、ＤＩＰＥＡ（２当量）およびＨＡＴＵ（１当量）もＤＭＦに溶解させ、室温で数分間撹拌した。次いで、溶液を合わせ、生成した混合物を室温で撹拌し、反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（異性体ａ；２１．９ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦＮ４Ｏ４の計算値＝４８６；実測値：Ｍ＋Ｈ＝４８７．１。保持時間：４．８７分。
２−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）プロピル］−２−ヒドロキシメチルペンタ−４−エン酸（異性体ｂ；６０ｍｇ）をＤＭＦ（２００μＬ）に溶解させた。１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（３５ｍｇ、３１０μｍｏｌ、２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２００μＬ、１．２ｍｍｏｌ、７．６当量）およびＨＡＴＵ（６０ｍｇ、１５８μｍｏｌ、１．１当量）もＤＭＦ（２００μＬ）に溶解させ、室温で数分間撹拌した。次いで、溶液を合わせ、生成した混合物を室温で撹拌し、反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（異性体ｂ；２４．３ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦＮ４Ｏ４の計算値＝４８６；実測値：Ｍ＋Ｈ＝４８７．１。保持時間：４．９２分。
ＬＣ／ＭＳ方法：流速：１．５ｍＬ／分；緩衝液Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；緩衝液
Ｂ：０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；５〜１００％Ｂを３．６分間にわたって、次いで１００％Ｂを１．０分間勾配溶出し、２５４ｎｍで検出。
（実施例２０）
３−｛（Ｒ）−３−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］プロピル｝テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（異性体ａおよびｂ）
Figure 2018199709
 ３−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）プロピル］テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（異性体ａ；１０ｍｇ、２４μｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（２０μＬ、１００μｍｏｌ、４．０当量）をＤＭＦ（１００μＬ）に溶解させた。１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１０ｍｇ、８８μｍｏｌ、３．７当量）、ＨＡＴＵ（１５ｍｇ、３９μｍｏｌ、１．６当量）、およびＤＩＰＥＡ（４０μＬ、２００μｍｏｌ、８．０当量）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、室温で１０分間撹拌し、次いで両方の溶液を合わせ、室温で撹拌し、反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、ＥｔＯＡｃおよび水を混合物に加えた。次いで、有機物を分離し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（異性体ａ；７．８ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ４の計算値＝４７２；実測値：Ｍ＋Ｈ＝４７３．０。保持時間：４．７３分。
３−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）プロピル］テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（異性体ｂ；１０ｍｇ、２４μｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（２０μＬ、１００μｍｏｌ、４．０当量）をＤＭＦ（１００μＬ）に溶解させた。１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１０ｍｇ、８８μｍｏｌ、３．７当量）、ＨＡＴＵ（１５ｍｇ、３９μｍｏｌ、１．６当量）、およびＤＩＰＥＡ（４０μＬ、２００μｍｏｌ、８．０当量）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、室温で１０分間撹拌し、次いで両方の溶液を合わせ、室温で撹拌した。反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、ＥｔＯＡｃおよび水を混合物に加えた。次いで、有機物を分離し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（異性体ｂ；２．９ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ４の計算値＝４７２；実測値：Ｍ＋Ｈ＝４７２．９。保持時間：４．７７分。
ＬＣ／ＭＳ方法：流速：１．５ｍＬ／分；緩衝液Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；緩衝液Ｂ：０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；５〜１００％Ｂを９．６分間にわたって、次いで１００％Ｂを１．０分間勾配溶出し、２５４ｎｍで検出。
（実施例２１）
３−｛（Ｒ）−３−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−３−カルボン酸（異性体ａおよびｂ）
Figure 2018199709
 ３−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−プロピル］ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジルエステル（異性体ａ；１４ｍｇ、３５μｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦに溶解させた。１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（２当量）、ＤＩＰＥＡ（２当量）、およびＨＡＴＵ（１当量）もＤＭＦに溶解させ、室温で数分間撹拌した。次いで、溶液を合わせ、生成した混合物を室温で撹拌し、反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、混合物を真空中で濃縮することによって、粗製の化合物１ａを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３１Ｈ２９ＣｌＦＮ５Ｏ５の計算値＝６０５；実測値：Ｍ＋Ｈ＝６０６．１。保持時間：５．８２分。（ＬＣ／ＭＳ方法１）
３−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−プロピル］ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジルエステル（異性体ｂ；１７０ｍｇ、３２０μｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（２００μＬ、１１５０μｍｏｌ、３．６当量）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、８８０μｍｏｌ、２．８当量）、ＤＩＰＥＡ（２００μＬ、１１５０μｍｏｌ、３．６当量）およびＨＡＴＵ（２００ｍｇ、５３０μｍｏｌ、１．６当量）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、室温で数分間撹拌した。次いで、溶液を合わせ、生成した混合物を室温で撹拌し、反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、混合物を真空中で濃縮することによって、粗製の化合物１ｂを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３１Ｈ２７ＣｌＦＮ５Ｏ４の計算値＝６０５；実測値：Ｍ＋Ｈ＝６０６．２。保持時間：５．７３分。（ＬＣ／ＭＳ方法１）。
Figure 2018199709
化合物１ａを１：１の６Ｍ水性ＨＣｌ／ｐ−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解させ、１００℃で撹拌し、反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（異性体ａ；６．９ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦＮ５Ｏ３の計算値＝４７１；実測値：Ｍ＋Ｈ＝４７２．１。保持時間：４．１４分。（ＬＣ／ＭＳ方法１）
化合物１ｂを１：１の６Ｍ水性ＨＣｌ／ｐ−ジオキサン（６ｍＬ）に溶解させ、１００℃で１時間撹拌し、反応が（ＬＣ／ＭＳ分析で判定したときに）完了していたならば、混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（異性体ｂ；３４ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦＮ５Ｏ３の計算値＝４７１
；実測値：Ｍ＋Ｈ＝４７２．３。保持時間：２．０６分。（ＬＣ／ＭＳ方法２）。
ＬＣ／ＭＳ方法１：流速：１．５ｍＬ／分；緩衝液Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；緩衝液Ｂ：０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；５〜１００％Ｂを９．６分間にわたって、次いで１００％Ｂを１．０分間勾配溶出し、２５４ｎｍで検出。
ＬＣ／ＭＳ方法２：流速：１．５ｍＬ／分；緩衝液Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；緩衝液Ｂ：０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；５〜１００％Ｂを３．６分間にわたって、次いで１００％Ｂを１．０分間勾配溶出し、２５４ｎｍで検出。
（実施例２２）
１−アセチル−３−｛（Ｒ）−３−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−３−カルボン酸（異性体ａおよびｂ）
Figure 2018199709
 １−アセチル−３−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）プロピル］ピロリジン−３−カルボン酸（異性体ａ；１０ｍｇ）をＤＭＦに溶解させた。１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（２当量）、ＤＩＰＥＡ（２当量）、およびＨＡＴＵ（１当量）もＤＭＦに溶解させ、室温で数分間撹拌した。次いで、溶液を合わせ、（ＬＣＭＳで見ながら）反応が完了するまで、生成した混合物を室温で撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（異性体ａ；４．１ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ４の計算値＝５１３；実測値：Ｍ＋Ｈ＝５１４．３。保持時間：２．２４分。
１−アセチル−３−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）プロピル］ピロリジン−３−カルボン酸（異性体ｂ；（４０ｍｇ、８８μｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（５０μＬ、１７０μｍｏｌ、２．０当量）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）に溶解させた。１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（３０ｍｇ、２６０μｍｏｌ、３．０当量）、ＤＩＰＥＡ（９０μＬ、３４０μｍｏｌ、４．０当量）およびＨＡＴＵ（６５ｍｇ、１７０μｍｏｌ、１．９当量）をＤＭＦ（０．６ｍＬ）に溶解させ、室温で３０分間撹拌した。次いで、溶液を合わせ、生成した混合物を室温で１０分間撹拌した。過剰量の、ＭｅＯＨ中２ＮのＮａＯＨと共に混合物を２０分間撹拌し、濃縮乾固させた。次いで、これをＨＣｌでｐＨ約３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（異性体ｂ；３０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ４の計算値＝５１３；実測値：Ｍ＋Ｈ＝５１４．３。保持時間：２．２４分。
ＬＣ／ＭＳ方法：流速：１．５ｍＬ／分；緩衝液Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；緩衝液Ｂ：０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；５〜１００％Ｂを３．６分間にわたって、次いで１００％Ｂを１．０分間勾配溶出し、２５４ｎｍで検出。
（実施例２３）
（Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−シアノ−２−エチル−４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）アミノ］ペンタン酸（異性体ａおよびｂ）
Figure 2018199709
 エチル２−シアノブタノエート（１４１μＬ、１．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔ−ブチル４−（（５’−クロロ−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシド（４６４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（３２ｍｇ、１００μｍｏｌ）のキシレン（５．０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ（５．０ｍＬ）を加え、溶液を室温で１０分間撹拌した。ＤＣＭ（７．５ｍＬ）を加え、層を分離し、水層をＤＣＭ（２×７．５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃを２０分間）で精製することによって、透明な油状物として、化合物１を得た（２０．８ｍｇ）。
Figure 2018199709
化合物１（（２０．８ｍｇ、４１μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４１０μＬ）溶液に、ＮａＯＨ（３３１μＬ、３３１μｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮することによって、化合物２を得、これをさらなる精製なしで使用した。
Figure 2018199709
化合物２（１９．９ｍｇ、４２μｍｏｌ）のＨＣｌ（２０９μＬ、８３８μｍｏｌ）溶液を室温で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（５．７ｍｇ、５０μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９ｍｇ、５０μｍｏｌ）のＤＭＦ（４２０μＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。この後、粗製アミンのＤＭ
Ｆ（０．２ｍＬ）溶液を加え、これに続いてＤＩＰＥＡ（２２μＬ、１２６μｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌後、溶液を真空中で濃縮した。粗残渣を５０％ＡｃＯＨ水溶液（１．５ｍＬ）に溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製した。二つのジアステレオマーを分取ＨＰＬＣで分離することによって、表題化合物の異性体ａ（２．３ｍｇ；純度１００％）および異性体ｂ（３．７ｍｇ；純度１００％）を得た。Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦＮ５Ｏ３に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４７０．１３；測定値：４７０．２。
アッセイ１
ヒトおよびラットＮＥＰ、ならびにヒトＡＣＥにおける阻害剤効力の定量化（ＩＣ５０）のためのインビトロアッセイ
ヒトおよびラットネプリライシン（ＥＣ３．４．２４．１１；ＮＥＰ）ならびにヒトアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）での化合物の阻害活性を、以下に記載されているインビトロアッセイを使用して決定した。
ラット腎臓からのＮＥＰ活性の抽出
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット成体の腎臓からラットＮＥＰを調製した。全腎臓を冷たいリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）の中で洗浄し、氷冷した溶解緩衝剤（１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１１４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）ｐＨ７．５；Ｂｏｒｄｉｅｒ（１９８１年）Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．２５６巻：１６０４〜１６０７頁）の中に、腎臓１グラムあたり５ｍＬの緩衝剤の比率で入れた。ポリトロン手持ち組織粉砕機を使用して氷上で試料をホモジナイズした。スイングバケットローターで、３℃で５分間、１０００×ｇでホモジネートを遠心分離した。ペレットを２０ｍＬの氷冷した溶解緩衝剤中に再懸濁させ、氷上で３０分間インキュベートした。次いで試料（１５〜２０ｍＬ）を、２５ｍＬの氷冷したクッション緩衝剤（６％ｗ／ｖスクロース、５０ｍＭ ｐＨ７．５トリス、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０６％、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１１４）の上に重ね、３〜５分間３７℃に加熱し、スイングバケットローターで、室温で３分間、１０００×ｇで遠心分離した。二つの上部の層を吸引して、膜画分を豊富に含有する粘性の油性の沈殿物を残した。グリセロールを濃度５０％まで加え、試料を−２０℃で保存した。標準としてウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を用いて、ＢＣＡ検出システムで、タンパク質濃度を定量した。
酵素阻害アッセイ
組換え型ヒトＮＥＰおよび組換え型ヒトＡＣＥを購入して得た（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ、カタログ番号はそれぞれ１１８２−ＺＮおよび９２９−ＺＮ）。蛍光発生ペプチド基質Ｍｃａ−Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｄａｐ−（Ｄｎｐ）−ＯＨ（Ｍｅｄｅｉｒｏｓら、（１９９７年）Ｂｒａｚ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｂｉｏｌ． Ｒｅｓ．３０巻：１１５７〜６２頁；Ａｎａｓｐｅｃ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）およびＡｂｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−Ｐｒｏ−ＯＨ（Ａｒａｕｊｏら、（２０００年）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３９巻：８５１９〜８５２５頁；Ｂａｃｈｅｍ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ）をＮＥＰおよびＡＣＥアッセイにそれぞれ使用した。
このアッセイは、アッセイ緩衝剤（ＮＥＰ：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０１％ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ−２０）、１０μＭ ＺｎＳＯ４；ＡＣＥ：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、１μＭ ＺｎＳＯ４）中で、蛍光発生ペプチド基質を濃度１０μＭで使用して、３８４ウェル白色不透明プレート内で、３７℃で実施した。それぞれの酵素は、３７℃で２０分後に１μＭの基質を定量的にタンパク質分解するような濃度で使用した。
１０μＭ〜２０ｐＭの濃度範囲にわたり試験化合物を評価した。試験化合物を酵素に加
え、３７℃で３０分間インキュベートしてから、基質の添加により反応を開始した。反応は、３７℃でのインキュベーションから２０分後に、氷酢酸を最終濃度３．６％（ｖ／ｖ）まで加えることによって停止した。
プレートは、励起波長および発光波長をそれぞれ３２０ｎｍおよび４０５ｎｍに設定した蛍光光度計で読み取った。以下の式
ν＝ν０／［１＋（Ｉ／Ｋ’）］
（式中、νは反応速度であり、ν０は無阻害の反応速度であり、Ｉは阻害剤の濃度であり、Ｋ’はみかけの阻害定数である）を使用して、データの非線形回帰により阻害定数を得た（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）。
本発明の化合物を本アッセイで試験すると、以下のとおりヒトＮＥＰにおいてｐＫｉ値を有することが判明した。いくつかの場合、プロドラッグ化合物は、このインビトロアッセイでは酵素を阻害しなかったか、またはプロドラッグ（「プロドラッグ」という用語は、ある薬物の、不活性なまたは有意に活性の低い前駆体であって、生理的条件下で、例えば、通常の代謝プロセスにより体内でその活性形態へと変換される前駆体を意味することが意図されている。このような化合物は、ＮＥＰにおいて薬理学的活性を必ずしも保有し得ないが、経口または非経口投与され、その後体内で代謝されることによって、ＮＥＰにおいて薬理学的に活性である化合物を形成することができる）は、活性が予想されなかったので試験しなかった（ｎ．ｄ．）。
Figure 2018199709
Figure 2018199709
アッセイ２
麻酔下のラットにおけるＡＣＥ活性およびＮＥＰ活性についての薬力学的（ＰＤ）アッセイ
正常血圧を有するオスのＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに１２０ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）のイナクチンを用いて麻酔する。麻酔下においたら、頸静脈、頸動脈（ＰＥ５０管）および膀胱（フレアＰＥ５０管）のカテーテルをカニューレ処置し、気管切開術を実施して（テフロン（登録商標）針、サイズ１４ゲージ）、自発的な呼吸を促す。次いで動物に６０分間の安定化期間をもうけ、この期間中、５ｍＬ／ｋｇ／ｈの生理食塩水（０．９％）を持続的に注入し続けることによって、動物の水分補給を保ち、確実に尿を生成するようにする。加熱パッドを使用することにより、実験全体を通して体温を維持する。６０分間の安定化期間の終わりに、動物に、１５分間隔で、ＡｎｇＩ（１．０μｇ／ｋｇ、ＡＣＥ阻害剤活性）を静脈内に（ｉ．ｖ．）２回投与で投与する。ＡｎｇＩの第２回目の投与から１５分後、動物をビヒクルまたは試験化合物で処置する。５分後に、動物の心房にナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ；３０μｇ／ｋｇ）のボーラスｉ．ｖ．注射でさらに処置する。ＡＮＰ処置直後から尿収集（予め秤量したエッペンドルフ管へ）を開始し、６０分間継続する。尿収集から３０分の時点および６０分の時点で、動物をＡｎｇＩで再度チャレンジする。Ｎｏｔｏｃｏｒｄシステム（Ｋａｌａｍａｚｏｏ、ＭＩ）を使用して、血圧測定をする。尿試料は、ｃＧＭＰアッセイで使用するまで−２０℃で凍結する。市販のキット（Ａｓｓａｙ Ｄｅｓｉｇｎｓ、Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ、Ｍｉｃｈｉｇａｎ、Ｃａｔ．Ｎｏ．９０１−０１３）を使用して、酵素免疫アッセイで尿ｃＧＭＰ濃度を決定する。尿容積は、重量測定法で決定する。尿のｃＧＭＰ産出量を、尿産出量と尿ｃＧＭＰ濃度の積として計算する。ＡｎｇＩへの昇圧反応の阻害（％）を定量化することによって、ＡＣＥ阻害を評価する。ＮＥＰ阻害は、尿のｃＧＭＰ産出量におけるＡＮＰ誘発性上昇の増強を定量化することによって評価する。
アッセイ３
意識のある高血圧ＳＨＲモデルの抗高血圧作用のインビボでの評価
自然発症の高血圧ラット（ＳＨＲ、１４〜２０週齢）を、試験場所に到着してから最低でも４８時間、そこに順応させ、飼料および水を自由摂取させる。血圧記録のため、これらの動物には、小型のげっ歯類用の無線送信機（テレメトリーユニット；ＤＳＩモデルＴＡ１１ＰＡ−Ｃ４０またはＣ５０−ＰＸＴ、Ｄａｔａ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ．、ＵＳＡ）を手術で移植する。送信機に接続されているカテーテルの先端を、腸骨の二分枝の上側の下行大動脈に挿入し、組織接着剤で適当な場所に固定する。非吸収性縫合で、腹腔の切開を閉じながら、送信機を腹腔内に保ち、腹腔の壁に固定する。外皮を縫合して閉じ、ステープルでとめる。動物は、適当な術後のケアを行いながら回復させる。実験の当日、これらのケージ内の動物をテレメトリーレシーバユニットの最上部に置いて、試験環境およびベースライン記録に順応させる。少なくとも２時間のベースライン測定を取った後、次いで動物にビヒクルまたは試験化合物を投与し、これに続いて、投与後２４時間の血圧測定を行う。研究期間中、Ｎｏｔｏｃｏｒｄソフトウエア（Ｋａｌａｍａｚｏｏ、ＭＩ）を使用して、データを持続的に記録し、電子デジタル信号として保存する。測定したパラメータは、血圧（心臓収縮期、心臓拡張期および平均の動脈圧力）および心拍である。
アッセイ４
意識のある高血圧ＤＯＣＡ塩ラットモデルの抗高血圧作用のインビボでの評価
ＣＤラット（オス、成体、２００〜３００グラム、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、ＵＳＡ）は、試験場所に到着してから最低でも４８時間そこに順応させ、それから高塩分の食餌を与える。高塩分の食餌（食物中８％または飲料水中１％のＮａＣｌ）の開始から一週間後、デオキシコルチコステロン酢酸塩（ＤＯＣＡ）のペレット（１００ｍｇ、９０日間の放出時間、Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ、Ｓａｒａｓｏｔａ、ＦＬ）を皮下移植し、片側腎摘出術を実施する。ここで、動物にはまた、小型のげっ歯類用無線送信機を血圧測定のために手術で移植する（詳細についてはアッセイ３を参照されたい）。動物は、適当な術後のケアを行いながら回復させる。研究の設計、データ記録、および測定するパラメータは、アッセイ３に対して
記載されたものと同様である。
アッセイ５
意識のある高血圧Ｄａｈｌ／ＳＳラットモデルにおける抗高血圧作用のインビボでの評価
オスの、Ｄａｈｌ塩感受性ラット（Ｄａｈｌ／ＳＳ、６〜７週齢、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、ＵＳＡ）を、試験場所に到着してから少なくとも４８時間そこに順応させ、それから８％ＮａＣｌ高塩分の食餌を与え（ＴＤ．９２０１２、Ｈａｒｌａｎ、ＵＳＡ）、次いで血圧測定のために小型のげっ歯類用無線送信機を手術で移植する（詳細についてはアッセイ３を参照されたい）。動物は、適当な術後のケアを行いながら回復させる。高塩分の食餌の開始から約４〜５週目に、これらの動物は高血圧になると予想される。高血圧レベルが確認されたら、高塩分の食餌を継続してこれらの高血圧レベルを維持しながら、これらの動物を研究に使用する。研究の設計、データ記録、および測定するパラメータは、アッセイ３に記載されたものと同様である。
アッセイ６
ラットＰＯカセットアッセイ
経口バイオアベイラビリティーまたは％Ｆは、全身循環に実際に到達する経口投与における薬物のパーセンテージの尺度である。化合物の損失は、製剤の不完全な溶解、ＧＩに沿って化合物が不溶性もしくは不安定であることによる不完全な吸収、または腸内もしくは腸壁を横断する代謝により生じる可能性がある。次いで、肝臓の門脈に到達する用量の画分はまた、全身循環に到達する前に肝臓を通り抜けなければならない。化合物代謝または「初回通過抽出」は、肝臓を通り抜けるこの初期の通過の間に生じる可能性があり、これは、化合物損失のさらなる潜在源である。経口バイオアベイラビリティーは、経口投与後の薬物曝露と、全体の用量が直接全身循環に送達される静注投与後の薬物曝露との、用量で正規化した比として計算される。
各カセット研究は、５種までの異なる化合物の１０ｍＭのＤＭＳＯストック溶液を用いて開始する。通常、化合物は、同じカセット内で投与される２種の化合物が、互いに５Ｄａ内の分子量を有さないように選択される。これにより、その後の生物分析が簡略化される。各化合物の最終濃度が０．２５ｍｇ／ｍＬとなるように、各ＤＭＳＯストックの適当な量を、ある量のビヒクル（Ｈ２Ｏ中５％炭酸水素ナトリウム、５％デキストロース）に加える。静脈内投与溶液は、投薬前に無菌濾過する（０．２μｍ）。
８〜１０週齢の間の予めカニューレ処置した雄性スプラーグドーリーラット（経路ごとに、１カセットあたり３匹）を、Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）から入手した。ラットには、投薬溶液の単回強制経口用量または単回静注用量（側面尾静脈を介して）（２ｍＬ／ｋｇ）のいずれかを与えた。最終用量は０．５ｍｇ／ｋｇであった。投薬後３分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、および２４時間の時点で頸静脈カニューレを介して連続する血液試料を収集した。手作業でまたは自動化血液試料採取装置を使用して試料採取を実施した。試料は、抗凝血剤としてのＥＤＴＡが入っているマイクロティナ管に収集し、これを冷却遠心分離により処理して血漿にする。
血漿試料を、適切な内部標準を含有する３容量のＭｅＣＮで抽出した。抽出物を、１％ギ酸を含有する３容量の水の中へ再構成し、ＨＰＬＣを連結したＭＳ／ＭＳを介して分析した。Ｐｈｏｅｎｉｘソフトウエア（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を使用して血漿中濃度−時間データを分析することによって、薬物動態学的パラメータを計算した。
特に興味深い本発明の化合物は、本アッセイで試験した場合、％Ｆ＞１０％を有するものであった。これらは以下の化合物を含む。
Figure 2018199709
本発明は、その特定の態様または実施形態を参照して記載してきたが、当業者であれば、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更を行うことができるか、または同等物に置換することができることを理解されよう。さらに、適用可能な特許法および規則で許される程度まで、本明細書中に引用されたすべての刊行物、特許および特許出願は、まるで各文書が個々に参照により本明細書中に組み込まれているのと同程度まで、これらの全体が参考として本明細書に援用されている。

Claims (1)

  1. 明細書中に記載の発明。
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