JP5944010B2 - ネプリライシン阻害剤 - Google Patents

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Description

発明の背景
発明の分野
本発明は、ネプリライシン阻害活性を有する新規化合物に関する。本発明はまた、このような化合物を含む薬学的組成物、このような化合物を調製するためのプロセスおよび中間体、ならびに高血圧、心不全、肺高血圧、および腎疾患などの疾患を処置するためにこのような化合物を使用する方法に関する。
技術水準
ネプリライシン（中性エンドペプチダーゼ、ＥＣ３．４．２４．１１）（ＮＥＰ）、は、脳、腎臓、肺、消化管、心臓、および末梢血管系を含めた多くの器官および組織に見出される内皮細胞膜結合Ｚｎ２＋メタロペプチダーゼである。ＮＥＰは、いくつかの内因性ペプチド、例えばエンケファリン、循環ブラジキニン、アンジオテンシンペプチド、およびナトリウム利尿ペプチドなどを分解および不活化する（このうち後者は、例えば、血管拡張およびナトリウム***増加／利尿、ならびに心肥大および心室性線維症の阻害などを含めたいくつかの作用を有する）。したがって、ＮＥＰは、血圧ホメオスタシスおよび循環器系の健康に対して重要な役割を果たす。
ＮＥＰ阻害剤、例えばチオルファン、カンドキサトリル、およびカンドキサトリラトなどが見込みのある治療剤として研究されてきた。ＮＥＰとアンジオテンシン−Ｉ変換酵素（ＡＣＥ）の両方を阻害する化合物もまた公知であり、オマパトリラト、ジェムパトリラト、およびサムパトリラトが挙げられる。バソペプチダーゼ阻害剤と呼ばれる、この後者のクラスの化合物は、Ｒｏｂｌら、（１９９９年）Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ、９巻（１２号）：１６６５〜１６７７頁に記載されている。
Ｋｓａｎｄｅｒら、（１９９５年）、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．３８巻：１６８９〜１７００頁は、以下の式のジカルボン酸ジペプチドＮＥＰ阻害剤について記載している。
Figure 0005944010
 化合物２１ａは、コハク酸置換基を有し、５ｎＭのＩＣ５０を有する、最も活性のある化合物である。著者らは、「１つ（２１ｅ）および２つ（２１ｆ）のメチレン単位分のカルボン酸鎖の延長が、活性を１８分の１および６５分の１に低減したので、Ｐ２’位のコハク酸（ｓｕｃｃｉｎｉｎｃ ａｃｉｄ）が最適であるようにみえる。」ことを観察した。著者らは、「１つのメチレン（２１ｇ）分の鎖長の減少はまた、活性を１８分の１に低減させることを示した。」とさらに述べた（１６９２頁、第２欄）。
Ｒｏｂｌら、（１９９９年）Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ、９巻（１２号）：１６６５〜１６７７頁 Ｋｓａｎｄｅｒら、（１９９５年）、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．３８巻：１６８９〜１７００頁
発明の要旨
本発明は、ネプリライシン（ＮＥＰ）酵素阻害活性を保有することが判明した新規化合物を提供する。したがって、本発明の化合物は、高血圧および心不全などの状態を処置するための治療剤として有用および有利であると期待されている。
本発明の一態様は、式Ｉの化合物：
Figure 0005944010
 （式中、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
Figure 0005944010
 から選択され、
Ｒ１０は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＨ（Ｒ１５）−ＮＨ２、−ＣＨ（Ｒ１５）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３から選択され、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはＲ１１およびＲ１２は、−（ＣＨ２）３〜６−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−、もしくは−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−として一緒になり、Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−ベンジル、および−ＮＲ１１Ｒ１２から選択され、Ｒ１４は、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ６〜１０アリールであり、Ｒ１５は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、またはベンジルであり、
Ｒ２は、−ＯＲ２１もしくは−ＣＨ２ＯＲ２１であり、Ｒ３は、Ｈもしくは−ＣＨ３であり、Ｒ２１は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ２２）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ２２）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、もしくは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２３）２であり、Ｒ２２は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、もしくはベンジルであり、Ｒ２３は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、もしくはフェニルであるか、または
Ｒ２は、Ｒ１と一緒になって、−ＯＣＲ１５Ｒ１６−もしくは−ＣＨ２Ｏ−ＣＲ１５Ｒ１６−を形成し、Ｒ３は、Ｈおよび−ＣＨ３から選択され、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択されるか、もしくはＲ１５およびＲ１６は、一緒になって、＝Ｏを形成するか、または
Ｒ２は、Ｒ３と一緒になって、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成するか、または
Ｒ２およびＲ３は両方とも−ＣＨ３であり、
Ｚは、−ＣＨ−および−Ｎ−から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ４１Ｒ４２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
Figure 0005944010
 から選択され、
Ｒ４０は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ４１Ｒ４２、−ＣＨ（Ｒ４５）−ＮＨ２、−ＣＨ（Ｒ４５）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３から選択され、Ｒ４１およびＲ４２は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはＲ４１およびＲ４２は、−（ＣＨ２）３〜６−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−、もしくは−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−として一緒になり、Ｒ４３は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−ベンジル、および−ＮＲ４１Ｒ４２から選択され、Ｒ４４は、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ６〜１０アリールであり、Ｒ４５は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、またはベンジルであり、
ａは、０または１であり、Ｒ５は、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＣＮから選択され、
ｂは、０または１〜３の整数であり、各Ｒ６は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、および−ＣＦ３から選択され、
Ｒ１およびＲ４における各アルキル基は、１〜８個のフルオロ原子で場合によって置換されており、
上記ビフェニル上のメチレンリンカーは、１または２つの−Ｃ１〜６アルキル基またはシクロプロピルで場合によって置換されている）
または薬学的に許容されるその塩に関する。
本発明の別の態様は、薬学的に許容される担体と、本発明の化合物とを含む薬学的組成物に関する。このような組成物は、他の治療剤を必要に応じて含有してもよい。したがって、本発明のさらに別の態様では、薬学的組成物は、第１の治療剤としての本発明の化合物と、１つまたは複数の第２の治療剤と、薬学的に許容される担体とを含む。本発明の別の態様は、本発明の化合物と、第２の治療剤とを含む活性剤の組合せに関する。本発明の化合物は、追加の剤（複数可）と一緒にまたは別々に製剤化することができる。別々に製剤化する場合、薬学的に許容される担体を、追加の剤（複数可）とともに含めることができる。したがって、本発明のさらに別の態様は、薬学的組成物の組合せであって、本発明の化合物および第１の薬学的に許容される担体を含む第１の薬学的組成物と、第２の治療剤および第２の薬学的に許容される担体を含む第２の薬学的組成物とを含む組合せに関する。別の態様では、本発明は、このような薬学的組成物を含むキット、例えば第１および第２の薬学的組成物が別々の薬学的組成物であるようなキットに関する。
本発明の化合物は、ＮＥＰ酵素阻害活性を保有するので、ＮＥＰ酵素を阻害することによって、またはそのペプチド基質のレベルを増加させることによって処置される疾患または障害に罹患している患者を処置するための治療剤として有用であることが予期されている。したがって、本発明の一態様は、ＮＥＰ酵素を阻害することによって処置される疾患または障害に罹患している患者を処置する方法であって、患者に本発明の化合物の治療有効量を投与するステップを含む方法に関する。本発明の別の態様は、高血圧、心不全、または腎疾患を処置する方法であって、患者に本発明の化合物の治療有効量を投与するステップを含む方法に関する。本発明のさらなる別の態様は、哺乳動物におけるＮＥＰ酵素を阻害するための方法であって、本発明の化合物のＮＥＰ酵素阻害量を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法に関する。
本発明の化合物は、ＮＥＰ阻害活性を保有するので、これらはリサーチツールとしても有用である。したがって、本発明の一態様は、リサーチツールとして本発明の化合物を使用する方法であって、本発明の化合物を使用して生物学的アッセイを行うステップを含む方法に関する。本発明の化合物はまた新規化学物質を評価するために使用され得る。したがって、本発明の別の態様は、生物学的アッセイにおいて試験化合物を評価する方法であって、（ａ）試験化合物を用いて生物学的アッセイを行うことによって、第１のアッセイ値を得るステップと、（ｂ）本発明の化合物を用いて生物学的アッセイを行うことによって、第２のアッセイ値を得るステップと、（ｃ）ステップ（ａ）で得た第１のアッセイ値を、ステップ（ｂ）で得た第２のアッセイ値と比較するステップとを含み、ステップ（ａ）が、ステップ（ｂ）の前もしく後、またはそれと同時に行われる方法に関する。典型的な生物学的アッセイは、ＮＥＰ酵素阻害アッセイを含む。本発明のさらなる別の態様は、ＮＥＰ酵素を含む生物学的系または試料を研究する方法であって、（ａ）前記生物学的系または試料を本発明の化合物に接触させるステップと、（ｂ）生物学的系または試料に対する、前記化合物により引き起こされた作用を決定するステップとを含む方法に関する。
本発明のさらに別の態様は、本発明の化合物を調製するのに有用なプロセスおよび中間体に関する。したがって、本発明の別の態様は、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスであって、式１の化合物を、式２の化合物とカップリングして、式Ｉの化合物を生成するステップ：
Figure 0005944010
 （式中、ＰはＨであるか、またはｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルから選択されるアミノ保護基である）を含み、Ｐがアミノ保護基である場合、前記式１の化合物を脱保護するステップをさらに含み、Ｒ１〜Ｒ６、ａ、ｂ、およびＺは式Ｉに対して定義された通りであるプロセスに関する。本発明の別の態様は、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、式Ｉの化合物を遊離酸または塩基形態で、薬学的に許容される塩基または酸と接触させるステップを含むプロセスに関する。他の態様では、本発明は、本明細書中に記載されているプロセスのいずれかで調製される生成物、ならびにこのようなプロセスで使用される新規の中間体に関する。本発明の一態様では、新規中間体は、本明細書中で定義された通りの式１を有するものであるかまたはその塩である。
本発明のさらに別の態様は、医薬の製造のための、特に高血圧、心不全、または腎疾患を処置するのに有用な医薬の製造のための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。本発明の別の態様は、哺乳動物におけるＮＥＰ酵素を阻害するための本発明の化合物の使用に関する。本発明のさらに別の態様は、リサーチツールとしての本発明の化合物の使用に関する。本発明の他の態様および実施形態は、本明細書中に開示されている。
ある特定の群の式Ｉの化合物は、２０１１年１１月２日に出願した米国仮出願第６１／５５４，６２５号に開示されているものである。この群は、式Ｉ’の化合物
Figure 0005944010
 （式中、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
Figure 0005944010
 から選択され、
Ｒ１０は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨ２、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３から選択され、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキルおよびベンジルから選択されるか、またはＲ１１およびＲ１２は、−（ＣＨ２）３〜６−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−、もしくは−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−として一緒になり、Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−ベンジル、および−ＮＲ１１Ｒ１２から選択され、Ｒ１４は、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ６〜１０アリールであり、Ｒ２は、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２から選択され、Ｒ３は、Ｈおよび−ＣＨ３から選択されるか、あるいはＲ２は、Ｒ１と一緒になって、−ＯＣＲ１５Ｒ１６−もしくは−ＣＨ２Ｏ−ＣＲ１５Ｒ１６−を形成し、Ｒ３は、Ｈおよび−ＣＨ３から選択され、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択されるか、またはＲ１５およびＲ１６は、一緒になって、＝Ｏを形成するか、あるいはＲ２は、Ｒ３と一緒になって、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成するか、あるいはＲ２およびＲ３は両方とも−ＣＨ３であり、Ｚは、−ＣＨ−および−Ｎ−から選択され、Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ４１Ｒ４２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
Figure 0005944010
 から選択され、
Ｒ４０は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ４１Ｒ４２、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨ２、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３から選択され、Ｒ４１およびＲ４２は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはＲ４１およびＲ４２は、−（ＣＨ２）３〜６−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−、もしくは−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−として一緒になり、Ｒ４３は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−ベンジル、および−ＮＲ４１Ｒ４２から選択され、Ｒ４４は、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ６〜１０アリールであり、ａは、０または１であり、Ｒ５は、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＣＮから選択され、ｂは、０または１〜３の整数であり、各Ｒ６は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、および−ＣＦ３から選択され、Ｒ１およびＲ４における各アルキル基は、１〜８個のフルオロ原子で場合によって置換されており、上記ビフェニル上のメチレンリンカーは、１または２つの−Ｃ１〜６アルキル基またはシクロプロピルで場合によって置換されている）、または薬学的に許容されるその塩を含む。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉの化合物：
Figure 0005944010
（式中、
Ｒ １ は、Ｈ、−Ｃ １〜８ アルキル、−Ｃ １〜３ アルキレン−Ｃ ６〜１０ アリール、−Ｃ １〜３ アルキレン−Ｃ １〜９ ヘテロアリール、−Ｃ ３〜７ シクロアルキル、−［（ＣＨ ２ ） ２ Ｏ］ １〜３ ＣＨ ３ 、−Ｃ １〜６ アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ １０ 、−Ｃ １〜６ アルキレン−ＮＲ １１ Ｒ １２ 、−Ｃ １〜６ アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、−Ｃ ０〜６ アルキレンモルホリニル、−Ｃ １〜６ アルキレン−ＳＯ ２ −Ｃ １〜６ アルキル、
Figure 0005944010
から選択され、
Ｒ １０ は、−Ｃ １〜６ アルキル、−Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル、−Ｃ ３〜７ シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ ３〜７ シクロアルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ １１ Ｒ １２ 、−ＣＨ（Ｒ １５ ）−ＮＨ ２ 、−ＣＨ（Ｒ １５ ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル、および−ＣＨ（ＮＨ ２ ）ＣＨ ２ ＣＯＯＣＨ ３ から選択され、Ｒ １１ およびＲ １２ は、独立して、Ｈ、−Ｃ １〜６ アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはＲ １１ およびＲ １２ は、−（ＣＨ ２ ） ３〜６ −、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ ２ ） ３ −、もしくは−（ＣＨ ２ ） ２ Ｏ（ＣＨ ２ ） ２ −として一緒になり、Ｒ １３ は、−Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル、−Ｏ−ベンジル、および−ＮＲ １１ Ｒ １２ から選択され、Ｒ １４ は、−Ｃ １〜６ アルキルまたは−Ｃ ０〜６ アルキレン−Ｃ ６〜１０ アリールであり、Ｒ １５ は、Ｈ、−ＣＨ ３ 、−ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ 、フェニル、またはベンジルであり、
Ｒ ２ は、−ＯＲ ２１ もしくは−ＣＨ ２ ＯＲ ２１ であり、Ｒ ３ は、Ｈもしくは−ＣＨ ３ であり、Ｒ ２１ は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ １〜６ アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ ２２ ）−ＮＨ ２ 、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ ２２ ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル、もしくは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ ２３ ） ２ であり、Ｒ ２２ は、Ｈ、−ＣＨ ３ 、−ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ 、フェニル、もしくはベンジルであり、Ｒ ２３ は、Ｈ、−Ｃ １〜６ アルキル、もしくはフェニルであるか、または
Ｒ ２ は、Ｒ １ と一緒になって、−ＯＣＲ １５ Ｒ １６ −もしくは−ＣＨ ２ Ｏ−ＣＲ １５ Ｒ １６ −を形成し、Ｒ ３ は、Ｈおよび−ＣＨ ３ から選択され、Ｒ １５ およびＲ １６ は、独立して、Ｈ、−Ｃ １〜６ アルキル、および−Ｏ−Ｃ ３〜７ シクロアルキルから選択されるか、もしくはＲ １５ およびＲ １６ は、一緒になって、＝Ｏを形成するか、または
Ｒ ２ は、Ｒ ３ と一緒になって、−ＣＨ ２ −Ｏ−ＣＨ ２ −もしくは−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −を形成するか、またはＲ ２ およびＲ ３ は両方とも−ＣＨ ３ であり、
Ｚは、−ＣＨ−および−Ｎ−から選択され、
Ｒ ４ は、Ｈ、−Ｃ １〜８ アルキル、−Ｃ １〜３ アルキレン−Ｏ−Ｃ １〜８ アルキル、−Ｃ １〜３ アルキレン−Ｃ ６〜１０ アリール、−Ｃ １〜３ アルキレン−Ｏ−Ｃ ６〜１０ アリール、−Ｃ １〜３ アルキレン−Ｃ １〜９ ヘテロアリール、−Ｃ ３〜７ シクロアルキル、−［（ＣＨ ２ ） ２ Ｏ］ １〜３ ＣＨ ３ 、−Ｃ １〜６ アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ４０ 、−Ｃ １〜６ アルキレン−ＮＲ ４１ Ｒ ４２ 、−Ｃ １〜６ アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ ４３ 、−Ｃ ０〜６ アルキレンモルホリニル、−Ｃ １〜６ アルキレン−ＳＯ ２ −Ｃ １〜６ アルキル、
Figure 0005944010
から選択され、
Ｒ ４０ は、−Ｃ １〜６ アルキル、−Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル、−Ｃ ３〜７ シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ ３〜７ シクロアルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ ４１ Ｒ ４２ 、−ＣＨ（Ｒ ４５ ）−ＮＨ ２ 、−ＣＨ（Ｒ ４５ ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル、および−ＣＨ（ＮＨ ２ ）ＣＨ ２ ＣＯＯＣＨ ３ から選択され、Ｒ ４１ およびＲ ４２ は、独立して、Ｈ、−Ｃ １〜６ アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはＲ ４１ およびＲ ４２ は、−（ＣＨ ２ ） ３〜６ −、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ ２ ） ３ −、もしくは−（ＣＨ ２ ） ２ Ｏ（ＣＨ ２ ） ２ −として一緒になり、Ｒ ４３ は、−Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル、−Ｏ−ベンジル、および−ＮＲ ４１ Ｒ ４２ から選択され、Ｒ ４４ は、−Ｃ １〜６ アルキルまたは−Ｃ ０〜６ アルキレン−Ｃ ６〜１０ アリールであり、Ｒ ４５ は、Ｈ、−ＣＨ ３ 、−ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ 、フェニル、またはベンジルであり、
ａは、０または１であり、Ｒ ５ は、ハロ、−ＣＨ ３ 、−ＣＦ ３ 、および−ＣＮから選択され、
ｂは、０または１〜３の整数であり、各Ｒ ６ は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＨ ３ 、−ＯＣＨ ３ 、−ＣＮ、および−ＣＦ ３ から選択され、
Ｒ １ およびＲ ４ における各アルキル基は、１〜８個のフルオロ原子で場合によって置換されており、
前記ビフェニル上のメチレンリンカーは、１または２つの−Ｃ １〜６ アルキル基またはシクロプロピルで場合によって置換されている）
または薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
Ｒ １ がＨである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ １ が、−Ｃ １〜８ アルキル、−Ｃ １〜３ アルキレン−Ｃ ６〜１０ アリール、−Ｃ １〜３ アルキレン−Ｃ １〜９ ヘテロアリール、−Ｃ ３〜７ シクロアルキル、−［（ＣＨ ２ ） ２ Ｏ］ １〜３ ＣＨ ３ 、−Ｃ １〜６ アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ １０ 、−Ｃ １〜６ アルキレン−ＮＲ １１ Ｒ １２ 、−Ｃ １〜６ アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、−Ｃ ０〜６ アルキレンモルホリニル、−Ｃ １〜６ アルキレン−ＳＯ ２ −Ｃ １〜６ アルキル、
Figure 0005944010
 から選択されるか、
またはＲ １ が、Ｒ ２ と一緒になって、−ＯＣＲ １５ Ｒ １６ −もしくは−ＣＨ ２ Ｏ−ＣＲ １５ Ｒ １６ −を形成する、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ １ が、Ｈ、−Ｃ １〜８ アルキル、−Ｃ １〜６ アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ １０ 、および
Figure 0005944010
から選択され、
Ｒ １０ が、−Ｃ １〜６ アルキル、−Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル、または−ＣＨ［Ｒ １５ ］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ １〜６ アルキルであり、Ｒ １４ が−Ｃ １〜６ アルキルであり、Ｒ １５ が−ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ であり、Ｒ １ における各アルキル基が、１〜８個のフルオロ原子で場合によって置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ １ が、Ｈ、−ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、−ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ 、−ＣＨ ２ ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ 、−（ＣＨ ２ ） ３ ＣＨ ３ 、−（ＣＨ ２ ） ６ ＣＨ ３ 、−ＣＨ ２ ＣＦ ３ 、−（ＣＨ ２ ） ２ ＣＦ ３ 、−ＣＨ ２ ＣＦ ２ ＣＨ ３ 、−ＣＨ ２ ＣＦ ２ ＣＦ ３ 、−ＣＨ ２ ＯＣ（Ｏ）ＣＨ ３ 、−ＣＨ ２ ＯＣ（Ｏ）ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、−ＣＨ ２ ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ ２ ） ２ ＣＨ ３ 、−ＣＨ ２ ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ ２ ＣＨ ３ 、−ＣＨ ２ ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ ］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ ３ 、および
Figure 0005944010
から選択され、
Ｒ １４ が−ＣＨ ３ である、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ ２ が−ＯＲ ２１ であり、Ｒ ３ がＨであり、Ｒ ２１ がＨである、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ ２ が−ＯＲ ２１ であり、Ｒ ３ が−ＣＨ ３ であり、Ｒ ２１ がＨである、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ ２ が−ＣＨ ２ ＯＲ ２１ であり、Ｒ ３ がＨであり、Ｒ ２１ がＨである、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ ２ が−ＣＨ ２ ＯＲ ２１ であり、Ｒ ３ が−ＣＨ ３ であり、Ｒ ２１ がＨである、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ ４ がＨである、項目１から９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ ４ が、−Ｃ １〜８ アルキル、−Ｃ １〜３ アルキレン−Ｏ−Ｃ １〜８ アルキル、−Ｃ １〜３ アルキレン−Ｃ ６〜１０ アリール、−Ｃ １〜３ アルキレン−Ｏ−Ｃ ６〜１０ アリール、−Ｃ １〜３ アルキレン−Ｃ １〜９ ヘテロアリール、−Ｃ ３〜７ シクロアルキル、−［（ＣＨ ２ ） ２ Ｏ］ １−３ ＣＨ ３ 、−Ｃ １〜６ アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ４０ 、−Ｃ １〜６ アルキレン−ＮＲ ４１ Ｒ ４２ 、−Ｃ １〜６ アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ ４３ 、−Ｃ ０〜６ アルキレンモルホリニル、−Ｃ １〜６ アルキレン−ＳＯ ２ −Ｃ １〜６ アルキル、
Figure 0005944010
から選択される、項目１から９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ ４ が、Ｈ、−Ｃ １〜８ アルキル、−Ｃ １〜３ アルキレン−Ｏ−Ｃ １〜８ アルキル、−Ｃ １〜３ アルキレン−Ｏ−Ｃ ６〜１０ アリール、−［（ＣＨ ２ ） ２ Ｏ］ １〜３ ＣＨ ３ 、および
Figure 0005944010
から選択され、Ｒ ４４ が−Ｃ １〜６ アルキルであり、Ｒ ４ における各アルキル基が、１〜８個のフルオロ原子で場合によって置換されている、項目１から９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ ４ が、Ｈ、−ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、−ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ 、−ＣＨ ２ ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ 、−（ＣＨ ２ ） ３ ＣＨ ３ 、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ３ 、−（ＣＨ ２ ） ２ ＣＦ ３ 、−ＣＨ ２ ＣＦ ２ ＣＨ ３ 、−（ＣＨ ２ ） ３ −Ｏ−ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、−（ＣＨ ２ ） ２ −Ｏ−フェニル、−（ＣＨ ２ ） ２ ＯＣＨ ３ 、および
Figure 0005944010
から選択され、Ｒ ４４ が−ＣＨ ３ である、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
ａが０であるか、またはａが１であり、かつＲ ５ がハロである、項目１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
ｂが０であるか、またはｂが１であり、かつＲ ６ がハロであるか、またはｂが２であり、かつ各Ｒ ６ が、独立して、ハロおよび−ＣＨ ３ から選択される、項目１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
ａが０であり、かつｂが０であるか、または
ａが０であり、ｂが１であり、かつＲ ６ が、２’−フルオロ、３’−フルオロ、３’−クロロ、もしくは４’−フルオロであるか、または
ａが０であり、ｂが２であり、かつＲ ６ が、２’−フルオロ、５’−クロロもしくは２’−メチル、５’−クロロもしくは２’，５’−ジクロロであるか、または
ａが１であり、Ｒ ５ が３−クロロであり、かつｂが０であるか、またはａが１であり、Ｒ ５ が３−クロロであり、ｂが１であり、かつＲ ６ が３’−クロロであるか、または
ａが１であり、Ｒ ５ が３−クロロであり、ｂが２であり、かつＲ ６ が、２’−フルオロ、５’−クロロである、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ １ が、Ｈ、−Ｃ １〜８ アルキル、−Ｃ １〜６ アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ １０ 、および
Figure 0005944010
から選択され、Ｒ １０ が、−Ｃ １〜６ アルキル、−Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル、または−ＣＨ［Ｒ １５ ］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ １〜６ アルキルであり、Ｒ １４ が−Ｃ １〜６ アルキルであり、Ｒ １５ が−ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ であり、Ｒ １ における各アルキル基が、１〜８個のフルオロ原子で場合によって置換されており、
Ｚが、−ＣＨ−および−Ｎ−から選択され、
Ｒ ４ が、Ｈ、−Ｃ １〜８ アルキル、−Ｃ １〜３ アルキレン−Ｏ−Ｃ １〜８ アルキル、−Ｃ １〜３ アルキレン−Ｏ−Ｃ ６〜１０ アリール、−［（ＣＨ ２ ） ２ Ｏ］ １〜３ ＣＨ ３ 、および
Figure 0005944010
から選択され、Ｒ ４４ が−Ｃ １〜６ アルキルであり、Ｒ ４ における各アルキル基が、１〜８個のフルオロ原子で場合によって置換されており、
ａが０であり、かつｂが０であるか、またはａが０であり、ｂが１であり、かつＲ ６ がハロであるか、またはａが０であり、ｂが２であり、かつ一方のＲ ６ がハロであり、他方のＲ ６ が、ハロもしくは−ＣＨ ３ であるか、またはａが１であり、Ｒ ５ がハロであり、かつｂが０であるか、またはａが１であり、Ｒ ５ がハロであり、ｂが１であり、かつＲ ６ がハロであるか、またはａが１であり、Ｒ ５ がハロであり、ｂが２であり、かつ各Ｒ ６ がハロであり、
前記ビフェニル上のメチレンリンカーが、２つの−ＣＨ ３ 基で場合によって置換されている、項目６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ １ が、Ｈ、−ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、−ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ 、−ＣＨ ２ ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ 、−（ＣＨ ２ ） ３ ＣＨ ３ 、−（ＣＨ ２ ） ６ ＣＨ ３ 、−ＣＨ ２ ＣＦ ３ 、−（ＣＨ ２ ） ２ ＣＦ ３ 、−ＣＨ ２ ＣＦ ２ ＣＨ ３ 、−ＣＨ ２ ＣＦ ２ ＣＦ ３ 、−ＣＨ ２ ＯＣ（Ｏ）ＣＨ ３ 、−ＣＨ ２ ＯＣ（Ｏ）ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、−ＣＨ ２ ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ ２ ） ２ ＣＨ ３ 、−ＣＨ ２ ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ ２ ＣＨ ３ 、−ＣＨ ２ ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ ］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ ３ 、および
Figure 0005944010
 から選択され、Ｒ １４ が−ＣＨ ３ であり、
Ｒ ４ が、Ｈ、−ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、−ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ 、−ＣＨ ２ ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ 、−（ＣＨ ２ ） ３ ＣＨ ３ 、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ３ 、−（ＣＨ ２ ） ２ ＣＦ ３ 、−ＣＨ ２ ＣＦ ２ ＣＨ ３ 、−（ＣＨ ２ ） ３ −Ｏ−ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、−（ＣＨ ２ ） ２ −Ｏ−フェニル、−（ＣＨ ２ ） ２ ＯＣＨ ３ 、および
Figure 0005944010
から選択され、Ｒ ４４ が−ＣＨ ３ であり、
ａが０であり、かつｂが０であるか、またはａが０であり、ｂが１であり、かつＲ ６ が、２’−フルオロ、３’−フルオロ、３’−クロロ、もしくは４’−フルオロであるか、またはａが０であり、ｂが２であり、かつＲ ６ が、２’−フルオロ、５’−クロロもしくは２’−メチル、５’−クロロもしくは２’，５’−ジクロロであるか、またはａが１であり、Ｒ ５ が３−クロロであり、かつｂが０であるか、またはａが１であり、Ｒ ５ が３−クロロであり、ｂが１であり、かつＲ ６ が３’−クロロであるか、またはａが１であり、Ｒ ５ が３−クロロであり、ｂが２であり、かつＲ ６ が２’−フルオロ、５’−クロロである、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ １ が、Ｈまたは−Ｃ １〜８ アルキルであり、Ｚが−Ｎ−であり、Ｒ ４ が、Ｈまたは−Ｃ １〜８ アルキルであり、ａおよびｂが０である、項目７に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ １ およびＲ ４ がＨである、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ １ が、Ｈまたは−Ｃ １〜８ アルキルであり、Ｚが−ＣＨ−であり、Ｒ ４ が、Ｈまたは−Ｃ １〜８ アルキルであり、ａが０であるか、またはａが１であり、かつＲ ５ がハロであり、ｂが０であるか、またはｂが１もしくは２であり、かつＲ ６ がハロであり、前記ビフェニル上のメチレンリンカーが、２つの−ＣＨ ３ 基で場合によって置換されている、項目８に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ １ が、Ｈ、−ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、または−（ＣＨ ２ ） ３ ＣＨ ３ であり、Ｒ ４ がＨであり、ａが０であるか、またはａが１であり、かつＲ ５ が３−クロロであり、ｂが０であるか、またはｂが１であり、かつＲ ６ が、２’−フルオロ、３’−フルオロ、３’−クロロ、もしくは４’−フルオロである、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ １ が、Ｈまたは−Ｃ １〜８ アルキルであり、Ｚが−ＣＨ−であり、Ｒ ４ が、Ｈまたは−Ｃ １〜８ アルキルであり、ａが０であり、かつｂが０であるか、またはｂが１であり、かつＲ ６ がハロである、項目９に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ １ が、Ｈまたは−ＣＨ ２ ＣＨ ３ であり、Ｒ ４ が、Ｈまたは−ＣＨ ２ ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ であり、ｂが０であるか、またはｂが１であり、かつＲ ６ が、２’−フルオロ、３’−フルオロ、３’−クロロ、もしくは４’−フルオロである、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ １ が、Ｈ、−Ｃ １〜８ アルキル、−Ｃ １〜６ アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ １０ 、および
Figure 0005944010
から選択され、Ｒ １０ が、−Ｃ １〜６ アルキル、−Ｏ−Ｃ １〜６ アルキル、または−ＣＨ［Ｒ １５ ］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ １〜６ アルキルであり、Ｒ １４ が−Ｃ １〜６ アルキルであり、Ｒ １５ が−ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ であり、Ｒ １ における各アルキル基が、１〜８個のフルオロ原子で場合によって置換されており、
Ｒ ４ が、Ｈ、−Ｃ １〜８ アルキル、−Ｃ １〜３ アルキレン−Ｏ−Ｃ １〜８ アルキル、−Ｃ １〜３ アルキレン−Ｏ−Ｃ ６〜１０ アリール、−［（ＣＨ ２ ） ２ Ｏ］ １〜３ ＣＨ ３ 、および
Figure 0005944010
から選択され、Ｒ ４４ が−Ｃ １〜６ アルキルであり、Ｒ ４ における各アルキル基が、１〜８個のフルオロ原子で場合によって置換されており、
ａが０であり、かつｂが０であるか、またはａが０であり、ｂが１であり、かつＲ ６ が、２’−フルオロ、３’−フルオロ、３’−クロロ、もしくは４’−フルオロであるか、またはａが０であり、ｂが２であり、かつＲ ６ が、２’−フルオロ、５’−クロロもしくは２’−メチル、５’−クロロもしくは２’，５’−ジクロロであるか、またはａが１であり、Ｒ ５ が３−クロロであり、かつｂが０であるか、またはａが１であり、Ｒ ５ が３−クロロであり、ｂが１であり、かつＲ ６ が３’−クロロであるか、またはａが１であり、Ｒ ５ が３−クロロであり、ｂが２であり、かつＲ ６ が、２’−フルオロ、５’−クロロであり、
前記ビフェニル上のメチレンリンカーが、２つの−ＣＨ ３ 基で場合によって置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ ２ が、−ＯＲ ２１ または−ＣＨ ２ ＯＲ ２１ であり、Ｒ ３ が、Ｈまたは−ＣＨ ３ であり、Ｒ ２１ がＨである、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
式１の化合物を、式２の化合物とカップリングすることによって、式Ｉの化合物を生成するステップ
Figure 0005944010
（式中、Ｒ １ 〜Ｒ ６ 、ａ、およびｂは項目１で定義された通りであり、Ｐは、Ｈおよびアミノ保護基から選択され、前記アミノ保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルから選択される）を含み、Ｐがアミノ保護基である場合、前記式１の化合物を脱保護するステップをさらに含む、項目１から２６のいずれか一項に記載の化合物を調製するためのプロセス。
（項目２８）
項目１から２６のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
（項目２９）
アデノシン受容体アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β １ −アドレナリン受容体アンタゴニスト、β ２ −アドレナリン受容体アゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト／α １ −受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物ブレーカー、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アミノペプチダーゼＮ阻害剤、アンドロゲン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素２アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−ＩＩワクチン、抗凝血剤、抗糖尿病剤、下痢止剤、抗緑内障剤、抗脂質剤、抗侵害受容性剤、抗血栓剤、ＡＴ １ 受容体アンタゴニストおよび二重作用性ＡＴ １ 受容体アンタゴニスト／ネプリライシン阻害剤および多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、チマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、ドーパミンアゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、Ｎ−メチルｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーター、三環式抗うつ剤、バソプレッシン受容体アンタゴニストならびにこれらの組合せから選択される治療剤をさらに含む、項目２８に記載の薬学的組成物。
（項目３０）
前記治療剤がＡＴ １ 受容体アンタゴニストである、項目２９に記載の薬学的組成物。
（項目３１）
療法で使用するための、項目１から２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３２）
高血圧、心不全、または腎疾患の処置において使用するための、項目３１に記載の化合物。
（項目３３）
高血圧、心不全、または腎疾患を処置するための医薬の製造のための、項目１から２６のいずれか一項に記載の化合物の使用。

（発明の詳細な説明）
定義
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを記載する場合、他に指摘されない限り以下の用語は、以下の意味を有する。さらに、本明細書で使用する場合、単数の形態「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、使用されている文脈が明らかに他を指示していない限り、対応する複数の形態を含む。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有する」という用語は、包括的であることが意図され、列挙した要素以外のさらなる要素も存在し得ることを意味する。本明細書中で使用された成分の量、特性、例えば分子量、反応条件などを表現するすべての数は、他に指摘されない限り、すべての場合において、「約」という用語で修飾されているものと理解されたい。したがって、本明細書中に記述された数は、本発明により得ようとされている所望の特性に応じて異なり得る近似値である。少なくとも、しかも特許請求の範囲の同等物の原理の適用を限定しようと試みることなく、各数は、少なくとも、報告された有効数字を考慮して、かつ普通の丸め技法を適用することによって解釈すべきである。
「アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖状であってよい一価の飽和炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、このようなアルキル基は通常、１〜１０個の炭素原子を含有し、また例えば、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜５アルキル、−Ｃ２〜５アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜８アルキルおよび−Ｃ１〜１０アルキルなどが挙げられる。代表的なアルキル基は、例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルなどが挙げられる。
特定の炭素原子数が、本明細書中で使用されるある特定の用語を目的とする場合、炭素原子の数は、下付き文字として用語に先行して示されている。例えば、「−Ｃ１〜６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、また「−Ｃ３〜７シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、それぞれ、炭素原子は、任意の許容される構成である。
「アルキレン」という用語は、直鎖または分枝鎖状であってよい二価の飽和炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、このようなアルキレン基は通常、０〜１０個の炭素原子を含有し、例えば、−Ｃ０〜１アルキレン−、−Ｃ０〜６アルキレン−、−Ｃ１〜３アルキレン−、および−Ｃ１〜６アルキレン−などが挙げられる。代表的なアルキレン基は、例として、メチレン、エタン−１，２−ジイル（「エチレン」）、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、およびペンタン−１，５−ジイルなどが挙げられる。アルキレンという用語が−Ｃ０〜１アルキレン−などゼロ個の炭素を含む場合、このような用語は、炭素原子が存在しないこと、すなわち、アルキレン基は、アルキレンという用語で分離された基を結合させる共有結合以外に存在しないことが意図されることを理解されたい。
「アリール」という用語は、単環（すなわち、フェニル）または１つもしくは複数の縮合環を有する一価の芳香族炭化水素を意味する。縮合環系は、完全に不飽和なもの（例えば、ナフタレン）、ならびに部分的に不飽和なもの（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）が挙げられる。他に定義されない限り、このようなアリール基は通常、６〜１０個の炭素環原子を含有し、例えば、−Ｃ６〜１０アリールなどが挙げられる。代表的なアリール基は、例として、フェニルおよびナフタレン−１−イル、およびナフタレン−２−イルなどが挙げられる。
「シクロアルキル」という用語は、一価の飽和炭素環式炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、このようなシクロアルキル基は通常、３〜１０個の炭素原子を含有し、例えば、−Ｃ３〜５シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキルおよび−Ｃ３〜７シクロアルキルが挙げられる。代表的なシクロアルキル基は、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルなどが挙げられる。
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
「ヘテロアリール」という用語は、単環または縮合した２つの環を有する、一価の不飽和（芳香族）ヘテロ環を意味することを意図する。一価の不飽和のヘテロ環はまた、一般的に「ヘテロアリール」基とも呼ばれる。他に定義されない限り、ヘテロアリール基は通常、合計５〜１０個の環原子を含有し、これらのうち１〜９個は環炭素原子であり、１〜４個は環ヘテロ原子であり、例えば、−Ｃ１〜９ヘテロアリールおよび−Ｃ５〜９ヘテロアリールが挙げられる。代表的なヘテロアリール基は、例として、ピロール（例えば、３−ピロリルおよび２Ｈ−ピロール−３−イル）、イミダゾール（例えば、２−イミダゾリル）、フラン（例えば、２−フリルおよび３−フリル）、チオフェン（例えば、２−チエニル）、トリアゾール（例えば、１，２，３−トリアゾリルおよび１，２，４−トリアゾリル）、ピラゾール（例えば、１Ｈ−ピラゾール−３−イル）、オキサゾール（例えば、２−オキサゾリル）、イソオキサゾール（例えば、３−イソオキサゾリル）、チアゾール（例えば、２−チアゾリルおよび４−チアゾリル）、およびイソチアゾール（例えば、３−イソチアゾリル）、ピリジン（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、および４−ピリジル）、ピリジルイミダゾール、ピリジルトリアゾール、ピラジン、ピリダジン（例えば、３−ピリダジニル）、ピリミジン（例えば、２−ピリミジニル）、テトラゾール、トリアジン（例えば、１，３，５−トリアジニル）、インドリル（例えば、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−４−イルおよび１Ｈ−インドール−５−イル）、ベンゾフラン（例えば、ベンゾフラン−５−イル）、ベンゾチオフェン（例えば、ベンゾ［ｂ］チエン−２−イルおよびベンゾ［ｂ］チエン−５−イル）、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、キノリン（例えば、２−キノリル）、イソキノリン、キナゾリン、およびキノキサリンなどが挙げられる。
「必要に応じて置換されている」という用語は、対象の基は、非置換であり得るか、または１回もしくは数回、例えば１〜３回、もしくは１〜５回、もしくは１〜８回置換され得ることを意味する。例えば、フルオロ原子で「必要に応じて置換されている」アルキル基は、非置換であり得るか、または１、２、３、４、５、６、７、もしくは８個のフルオロ原子を含有し得る。同様に、１または２つの−Ｃ１〜６アルキル基で「必要に応じて置換されている」基は、非置換であり得るか、または１もしくは２つの−Ｃ１〜６アルキル基を含有し得る。
本明細書で使用する場合、「式を有する」または「構造を有する」という語句は、限定的であることは意図されておらず、「含む」という用語が一般的に使用されるのと同じように使用される。例えば、１つの構造が描写されている場合、別途述べられていない限り、すべての立体異性体および互変異性体の形態が包含されることを理解されたい。
「薬学的に許容される」という用語は、本発明で使用する場合、生物学的に、または別の点で、許容不可能ではない物質を指す。例えば「薬学的に許容される担体」という用語は、組成物に組み込むことができ、許容できない生物学的作用を引き起こすことなく、または組成物の他の構成成分と許容できない形で相互作用することなく、患者に投与される物質を指す。このような薬学的に許容される物質は通常、毒物学的試験および製造試験の必要とされる基準を満たし、米国食品医薬品局によって適切な不活性成分として特定される物質を含む。
「薬学的に許容される塩」という用語は、患者、例えば哺乳動物などへの投与が許容される塩基または酸から調製した塩を意味する（例えば塩は、所与の投与計画に対して許容される哺乳動物の安全性を有する）。しかし、本発明に包含される塩は、薬学的に許容される塩である必要はないこと、例えば患者への投与を目的としない中間体化合物の塩などであることを理解されたい。薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機塩基または有機塩基から、および薬学的に許容される無機酸または有機酸から誘導することができる。さらに、式Ｉの化合物が塩基性部分、例えばアミン、ピリジンまたはイミダゾールなどと、酸性部分、例えばカルボン酸またはテトラゾールなどの両方を含有する場合、双性イオンを形成することができ、これは本明細書で使用する「塩」という用語に含まれる。薬学的に許容される無機塩基から誘導される塩として、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩などが挙げられる。薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩として、置換アミン、環式アミン、および天然由来のアミンなどを含めた第一級、第二級および第三級アミン、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｅ）、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトロメタミンなどの塩が挙げられる。薬学的に許容される無機酸から誘導される塩として、ホウ酸、炭酸、ハロゲン化水素酸（臭化水素酸、塩化水素酸、フッ化水素酸またはヨウ化水素酸）、硝酸、リン酸、スルファミン酸および硫酸の塩が挙げられる。薬学的に許容される有機酸から誘導される塩として、脂肪族ヒドロキシル酸（例えば、クエン酸、グルコン酸、グリコール酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、および酒石酸）、脂肪族モノカルボン酸（例えば、酢酸、酪酸、ギ酸、プロピオン酸およびトリフルオロ酢酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸）、芳香族カルボン酸（例えば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ゲンチシン酸、馬尿酸、およびトリフェニル酢酸）、芳香族ヒドロキシル酸（例えば、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸および３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸）、アスコルビン酸、ジカルボン酸（例えば、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸およびコハク酸）、グルクロン（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ）酸、マンデル酸、ムチン酸、ニコチン酸、オロト酸、パモン酸、パントテン酸、スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、エジシル酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）、およびキシナホ酸などの塩が挙げられる。
本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」という用語は、一般的に、生理的条件下、例えば、正常な代謝プロセスにより、体内でその活性形態に変換される不活性な薬物前駆体を意味することを意図する。このような化合物は、ＮＥＰで薬理学的活性を保有しないこともあるが、経口または非経口的に投与することができ、その後体内で代謝されることによって、ＮＥＰで薬理学的活性のある化合物を形成することができる。経口的に投与された場合、このような化合物はまた、活性形態の経口投与と比較して、腎臓の送達に対してより良好な吸収画分（すなわち、より良好なｐＫ特性）を提供することができる。典型的なプロドラッグとして、エステル、例えばＣ１〜６アルキルエステルおよびアリール−Ｃ１〜６アルキルエステルなどが挙げられる。一実施形態では、活性化合物は、遊離カルボキシルを有し、プロドラッグは、そのエステル誘導体であり、すなわち、プロドラッグは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３などのエステルである。次いでこのようなエステルプロドラッグを、加溶媒分解により、または生理的条件下で遊離カルボキシル化合物へと変換する。「プロドラッグ」という用語はまた、体内でさらに活性のある形態へと変換される、薬物の活性がより低い前駆体を含むことを意図する。例えば、特定のプロドラッグは、ＮＥＰにおいて、必ずしも所望のレベルではないが、薬理学的活性を保有することができ、このような化合物は、体内で所望のレベルの活性を有する形態へと変換される。この用語はまた、最終の脱保護段階前に作製することができる、式Ｉの化合物の特定の保護された誘導体を含むことを意図する。したがって、式Ｉの化合物のすべての保護された誘導体およびプロドラッグは本発明の範囲内に含まれる。
「治療有効量」という用語は、処置を必要とする患者に投与した場合、処置を実行するのに十分な量、すなわち所望の治療効果を得るのに必要とされる薬物の量を意味する。例えば高血圧を処置するための治療有効量は、例えば、高血圧の症状を減少させる、抑制する、排除する、もしくは予防する、または根底にある高血圧の原因を処置するのに必要とされる化合物の量である。一実施形態では、治療有効量は、血圧を減少させるのに必要とされる薬物の量、または正常な血圧を維持するために必要とされる薬物の量である。他方では、「有効量」という用語は、所望の結果を得るのに十分な量を意味するが、この所望の結果とは、必ずしも治療的結果でなくてもよい。例えば、ＮＥＰ酵素を含む系を研究する場合、「有効量」は、酵素を阻害するために必要とされる量であってよい。
「処置する」または「処置」という用語は、本明細書で使用する場合、哺乳動物（特にヒト）などの患者における疾患または医学的状態（例えば高血圧）を処置すること、または処置を意味し、以下のうちの１つまたは複数を含む：（ａ）疾患または医学的状態が生じるのを予防する、すなわち、疾患もしくは医学的状態の再発を予防すること、または疾患もしくは医学的状態になる傾向がある患者の予防的処置；（ｂ）疾患または医学的状態を改善する、すなわち、患者における疾患または医学的状態を排除することまたは退化を引き起こすこと；（ｃ）疾患または医学的状態を抑制すること、すなわち患者における疾患または医学的状態の進行を遅延させるまたは止めること；あるいは（ｄ）患者における疾患または医学的状態の症状を軽減すること。例えば、「高血圧を処置する」という用語では、高血圧が生じるのを予防する、高血圧を改善する、高血圧を抑制する、および高血圧の症状を軽減する（例えば、血圧を低下させる）ことを含むことになる。「患者」という用語は、処置もしくは疾患予防を必要とする、または特定の疾患もしくは医学的状態の疾患の予防もしくは処置のために現在処置を受けている、ならびにアッセイにおいて本発明の化合物が評価されている、または使用されている試験対象、例えば動物モデルなどである、ヒトなどの哺乳動物を含むことが意図される。
本明細書中で使用される他のすべての用語は、これらが関連する技術分野の当業者であれば理解されるようなこれらの普通の意味を有することが意図される。
一態様では、本発明は、式Ｉの化合物
Figure 0005944010
 または薬学的に許容されるその塩に関する。
本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」という用語は、式Ｉに包含されるすべての化合物、例えば式ＩａおよびＩｂで具体化された種、ならびに式ＩＩａ〜ＩＩｋ、ＩＩＩａ〜ＩＩＩｂ、およびＩＶａ〜ＩＶｄに包含される化合物を含む。さらに、本発明の化合物はまた、数種の塩基性基または酸性基（例えば、アミノまたはカルボキシル基）も含有することもでき、したがって、このような化合物は、遊離塩基もしくは遊離酸として、または様々な塩形態で存在することができる。すべてのこのような塩の形態は、本発明の範囲内に含まれる。さらに、本発明の化合物はまたプロドラッグとして存在し得る。したがって、当業者であれば、本明細書中の化合物への言及、例えば、「本発明の化合物」または「式Ｉの化合物」への言及は、他に指摘されない限り、式Ｉの化合物ならびにその化合物の薬学的に許容される塩およびプロドラッグを含むことを認識されよう。さらに、「またはその薬学的に許容される塩および／もしくはプロドラッグ」という用語は、塩およびプロドラッグのすべての順列、例えばプロドラッグの薬学的に許容される塩などを含むことが意図される。さらに、式Ｉの化合物の溶媒和物が、本発明の範囲内に含まれる。
式Ｉの化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含有することができ、したがって、これら化合物は、様々な立体異性形態で調製および使用することができる。したがって、本発明はまた、他に指摘されない限り、ラセミ混合物、純粋な立体異性体（例えば、鏡像異性体およびジアステレオ異性体）、立体異性体を豊富に含む混合物などに関する。化学構造が任意の立体化学なしに本明細書中で描写されている場合、すべての可能な立体異性体がそのような構造に包含されることを理解されたい。したがって、例えば「式Ｉの化合物」、「式ＩＩの化合物」などの用語は、化合物のすべての可能な立体異性体を含むことが意図される。同様に、ある特定の立体異性体が本明細書中で示されたかまたは名付けられた場合、他に指摘されない限り、より少ない量の他の立体異性体が本発明の組成物中に存在し得るが、ただし、全体としての組成物の有用性はこのような他の異性体の存在により排除されないものとすることを当業者であれば理解されよう。個々の立体異性体は、当技術分野で周知の多くの方法により得ることができるが、これらの方法には、適切なキラルな固定相もしくは担体を使用するキラルクロマトグラフィー、またはこれらをジアステレオ異性体へと化学的に変換し、これらのジアステレオ異性体を従来の手段、例えばクロマトグラフィーもしくは再結晶などで分離し、次いで元の立体異性体を再生することが含まれる。
さらに、適用できる場合、本発明の化合物のすべてのシス−トランスまたはＥ／Ｚ異性体（幾何異性体）、互変異性体形態およびトポ異性体形態が、特に明記しない限り本発明の範囲内に含まれる。
さらに具体的には、式Ｉの化合物は、「Ｚ」部分が−ＣＨ−である場合、少なくとも２つのキラル中心を含有することができ、「Ｚ」部分が−Ｎ−である場合、少なくとも１つのキラル中心を含有することができる。これらのキラル中心は、以下の式ＩａおよびＩｂ
Figure 0005944010
 において記号＊および＊＊で示される。
しかし、Ｒ２が、Ｒ３と一緒になって、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成するか、またはＲ２およびＲ３が両方とも−ＣＨ３である場合、＊キラル中心は存在しないことに注意されたい。
式Ｉａの化合物の１つの立体異性体では、＊および＊＊の記号で特定された両炭素原子は、（Ｒ）配置を有する。本実施形態では、化合物は、＊および＊＊の炭素原子の位置で（Ｒ，Ｒ）配置を有するか、またはこれら炭素原子の位置で（Ｒ，Ｒ）配置を有する立体異性形態が富化されている。式Ｉａの化合物の別の立体異性体では、＊および＊＊記号で特定された両炭素原子は、（Ｓ）配置を有する。本実施形態では、化合物は、＊および＊＊炭素原子の位置で（Ｓ，Ｓ）配置を有するか、またはこれら炭素原子の位置で（Ｓ，Ｓ）配置を有する立体異性形態が富化されている。式Ｉａの化合物のさらに別の立体異性体では、記号＊で特定された炭素原子は（Ｓ）配置を有し、記号＊＊で特定された炭素原子は（Ｒ）配置を有する。本実施形態では、化合物は、＊および＊＊炭素原子の位置で（Ｓ，Ｒ）配置を有するか、またはこれら炭素原子の位置で（Ｓ，Ｒ）配置を有する立体異性形態が富化されている。式Ｉａの化合物のさらなる別の立体異性体では、記号＊で特定された炭素原子は（Ｒ）配置を有し、記号＊＊で特定された炭素原子は（Ｓ）配置を有する。本実施形態では、化合物は、＊および＊＊炭素原子の位置で（Ｒ，Ｓ）配置を有するか、またはこれら炭素原子の位置で（Ｒ，Ｓ）配置を有する立体異性形態が富化されている。
式Ｉｂの化合物の１つの立体異性体では、＊の記号で特定された炭素原子は、（Ｒ）配置を有する。本実施形態では、化合物は、＊の炭素原子の位置で（Ｒ）配置を有するか、またはこの炭素原子の位置で（Ｒ）配置を有する立体異性形態が富化されている。式Ｉｂの化合物の別の立体異性体では、＊の記号で特定された炭素原子は、（Ｓ）配置を有する。本実施形態では、化合物は、＊の炭素原子の位置で（Ｓ）配置を有するか、またはこの炭素原子の位置で（Ｓ）配置を有する立体異性形態が富化されている。
これらの様々な実施形態は、以下の
Figure 0005944010
Figure 0005944010
Figure 0005944010
Figure 0005944010
 として示すことができる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物の治療的活性を最適化するために、例えば、高血圧を処置するために、＊および＊＊記号で特定された炭素原子が、ある特定の配置を有するか、またはこのような配置を有する立体異性形態が富化されていることが望ましいこともある。したがって、特定の態様では、本発明は、それぞれ個々のエナンチオマー、または一方のエナンチオマーもしくは他方のエナンチオマーを主に含む、エナンチオマーが富化されているエナンチオマー混合物に関する。他の実施形態では、本発明の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物として存在する。
本発明の化合物、ならびにこれらの合成に使用される化合物は、同位体標識された化合物、すなわち、１つまたは複数の原子が、主に自然界に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子を豊富に含む化合物もまた含む。式Ｉの化合物に組み込むことができるアイソトープの例は、例えば、これらに限定されないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、および１８Ｆなどである。特に興味深いのは、トリチウムまたは炭素−１４を豊富に含む式Ｉの化合物（これらは、例えば、組織分布研究に使用することができる）、特に代謝の部位において重水素を豊富に含む式Ｉの化合物（例えば、より高い代謝安定性を有する化合物をもたらす）、および陽電子を放射するアイソトープ、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどを豊富に含む式Ｉの化合物（これらは、例えば、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究において使用することができる）などである。
本発明の化合物を命名するために本明細書中で使用された命名法は、本明細書中の実施例において例示されている。この命名法は、市販のＡｕｔｏＮｏｍソフトウエア（ＭＤＬ、Ｓａｎ Ｌｅａｎｄｒｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して導かれた。
代表的な実施形態
以下の置換基および値は、本発明の様々な態様および実施形態の代表的な例を提供することが意図される。これらの代表的な値は、このような態様および実施形態をさらに規定および例示することが意図され、他の実施形態を排除することも、本発明の範囲を限定することも意図されない。この点について、ある特定の値または置換基が好ましいという提示は、具体的に指摘されていない限り、本発明から他の値または置換基を排除することを決して意図しない。
一態様では、本発明は、式Ｉの化合物に関する。
Figure 0005944010
 Ｒ１部分は、
Ｈ；
−Ｃ１〜８アルキル、例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）５ＣＨ３、および−（ＣＨ２）６ＣＨ３；
−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、例えば、ベンジル；
−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール、例えば、−ＣＨ２−ピリジニルおよび−（ＣＨ２）２−ピリジニル；
−Ｃ３〜７シクロアルキル、例えば、シクロペンチル；
−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、例えば、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３および−［（ＣＨ２）２Ｏ］２ＣＨ３；
−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、例えば、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）−シクロペンチル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロプロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロペンチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）−フェニル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−フェニル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、および−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３；
−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２、例えば、−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、
Figure 0005944010
 −Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、例えば、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、および
Figure 0005944010
 −Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、例えば、−（ＣＨ２）２−モルホリンおよび−（ＣＨ２）３−モルホリン：
Figure 0005944010
 −Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−（ＣＨ２）２ＳＯ２ＣＨ３；
Figure 0005944010
 から選択される。
Ｒ１０部分は、
−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ３；
−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、および−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２；
−Ｃ３〜７シクロアルキル、例えば、シクロペンチル）；
−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、例えば、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−シクロヘキシル、および−Ｏ−シクロペンチル；
フェニル；
−Ｏ−フェニル；
−ＮＲ１１Ｒ１２；
−ＣＨ（Ｒ１５）−ＮＨ２、例えば、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨ２；
−ＣＨ（Ｒ１５）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３；ならびに
−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３
から選択される。
Ｒ１１およびＲ１２部分は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル（例えば、ＣＨ３）、およびベンジルから選択される。あるいは、Ｒ１１およびＲ１２部分は、−（ＣＨ２）３〜６−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−、または−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−として一緒になることによって、例えば、
Figure 0005944010
 などの基を形成することもできる。
Ｒ１３部分は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ベンジル、および−ＮＲ１１Ｒ１２、例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２ならびに
Figure 0005944010
 から選択される。
Ｒ１４部分は、−Ｃ１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ３および−Ｃ（ＣＨ３）３）または−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ６〜１０アリールである。Ｒ１５部分は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、またはベンジルである。
さらに、Ｒ１における各アルキル基は、１〜８個のフルオロ原子で場合によって置換されている。例えば、Ｒ１が−Ｃ１〜８アルキルである場合、Ｒ１はまた、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）２、−Ｃ（ＣＦ３）２ＣＨ３、および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３などの基であってもよい。
一実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、および
Figure 0005944010
 から選択され、Ｒ１０は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、または−ＣＨ［Ｒ１５］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１４は−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１５は−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１における各アルキル基は、１〜８個のフルオロ原子で場合によって置換されている。１つの特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）６ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、および
Figure 0005944010
 （式中、Ｒ１４は−ＣＨ３である）から選択される。他の実施形態では、これらの化合物は、式ＩＩａ〜ＩＩｄ、ＩＩｉ〜ＩＩｋ、ＩＩＩａ〜ＩＩＩｂ、およびＩＶａ〜ＩＶｄを有する。
一実施形態では、Ｒ１はＨである。他の実施形態では、これらの化合物は、式ＩＩａ〜ＩＩｄ、ＩＩｉ〜ＩＩｋ、ＩＩＩａ〜ＩＩＩｂ、およびＩＶａ〜ＩＶｄを有する。
別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
Figure 0005944010
 から選択される。
他の実施形態では、これらの化合物は、式ＩＩａ〜ＩＩｄ、ＩＩｉ〜ＩＩｋ、ＩＩＩａ〜ＩＩＩｂ、およびＩＶａ〜ＩＶｄを有する。本発明の一態様では、これらの化合物は、プロドラッグとして、または本明細書中に記載されている合成手順の中間体として、特定の有用性を見出すことができる。このようなプロドラッグ部分の具体例として、Ｒ１が−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−シクロヘキシル：
Figure 0005944010
 （これにより化合物は、シレキセチルエステルにされる）などである場合、またはＲ１が−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、例えば、−（ＣＨ２）２−モルホリン：
Figure 0005944010
 （これにより化合物は、２−モルホリノエチルエステルすなわちモフェチルエステルにされる）などである場合、または、
Figure 0005944010
 例えば、−ＣＨ２−５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン：
Figure 0005944010
 （これにより化合物は、メドキソミルエステルにされる）などである場合が挙げられる。
一実施形態では、Ｒ２は、−ＯＲ２１または−ＣＨ２ＯＲ２１であり、Ｒ３は、Ｈまたは−ＣＨ３である。これらの実施形態は、式ＩＩａ〜ＩＩｄ
Figure 0005944010
 と描写することができる。Ｒ２１部分は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ２２）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ２２）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２３）２であり、１つの特定の実施形態では、Ｒ２１部分はＨである。Ｒ２２部分は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、またはベンジルである。Ｒ２３部分は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、またはフェニルである。
一実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩａを有し、１つの典型的な実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、および
Figure 0005944010
 から選択され、Ｒ１０は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、または−ＣＨ［Ｒ１５］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１４は−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１５は−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１における各アルキル基は、１〜８個のフルオロ原子で場合によって置換されており、Ｚは、−ＣＨ−および−Ｎ−から選択され、Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、および
Figure 0005944010
 から選択され、Ｒ４４は−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４における各アルキル基は、１〜８個のフルオロ原子で場合によって置換されており、ａは０であり、かつｂは０であるか、またはａは０であり、ｂは１であり、かつＲ６はハロであるか、またはａは０であり、ｂは２であり、かつ一方のＲ６はハロであり、他方のＲ６は、ハロもしくは−ＣＨ３であるか、またはａは１であり、Ｒ５はハロであり、かつｂは０であるか、またはａは１であり、Ｒ５はハロであり、ｂは１であり、かつＲ６はハロであるか、またはａは１であり、Ｒ５はハロであり、ｂは２であり、かつ各Ｒ６はハロであり、上記ビフェニル上のメチレンリンカーは、２つの−ＣＨ３基で場合によって置換されており、別の典型的な実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）６ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、および
Figure 0005944010
 （式中、Ｒ１４は−ＣＨ３である）から選択され、Ｒ４は、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−Ｏ−フェニル、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、および
Figure 0005944010
 （式中、Ｒ４４は−ＣＨ３である）から選択され、ａは０であり、かつｂは０であるか、またはａは０であり、ｂは１であり、かつＲ６は、２’−フルオロ、３’−フルオロ、３’−クロロ、もしくは４’−フルオロ（ｆｌｏｕｒｏ）であるか、またはａは０であり、ｂは２であり、かつＲ６は、２’−フルオロ、５’−クロロもしくは２’−メチル、５’−クロロもしくは２’，５’−ジクロロであるか、またはａは１であり、Ｒ５は３−クロロであり、かつｂは０であるか、またはａは１であり、Ｒ５は３−クロロであり、ｂは１であり、かつＲ６は３’−クロロであるか、またはａは１であり、Ｒ５は３−クロロであり、ｂは２であり、かつＲ６は２’−フルオロ、５’−クロロである。
一実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩｂを有し、１つの典型的な実施形態では、Ｈまたは−Ｃ１〜８アルキルであり、Ｚは−Ｎ−であり、Ｒ４は、Ｈまたは−Ｃ１〜８アルキルであり、ａおよびｂは０であり、別の典型的な実施形態では、Ｒ１およびＲ４はＨである。
一実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩｃを有し、１つの典型的な実施形態では、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜８アルキルであり、Ｚは−ＣＨ−であり、Ｒ４は、Ｈまたは−Ｃ１〜８アルキルであり、ａは０であるか、またはａは１であり、かつＲ５はハロであり、ｂは０であるか、またはｂは１もしくは２であり、かつＲ６はハロであり、上記ビフェニル上のメチレンリンカーは、２つの−ＣＨ３基で場合によって置換されており、別の典型的な実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３、または−（ＣＨ２）３ＣＨ３であり、Ｒ４はＨであり、ａは０であるか、またはａは１であり、かつＲ５は３−クロロであり、ｂは０であるか、またはｂは１であり、かつＲ６は、２’−フルオロ、３’−フルオロ、３’−クロロ、もしくは４’−フルオロである。
一実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩｄを有し、１つの典型的な実施形態では、Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ１〜８アルキルであり、Ｚは−ＣＨ−であり、Ｒ４は、Ｈまたは−Ｃ１〜８アルキルであり、ａは０であり、ｂは０であるか、またはｂは１であり、かつＲ６はハロであり、別の典型的な実施形態では、Ｒ１は、Ｈまたは−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ４は、Ｈまたは−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、ｂは０であるか、またはｂは１であり、かつＲ６は、２’−フルオロ、３’−フルオロ、３’−クロロ、もしくは４’−フルオロである。
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ１と一緒になって、−ＯＣＲ１５Ｒ１６−または−ＣＨ２Ｏ−ＣＲ１５Ｒ１６−を形成し、Ｒ３は、Ｈおよび−ＣＨ３から選択される。Ｒ１５およびＲ１６部分は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択されるか、またはＲ１５およびＲ１６は、一緒になって、＝Ｏを形成する。これらは、式ＩＩｅ〜ＩＩｈ
Figure 0005944010
 と描写することができる。
本発明の一態様では、これらの化合物は、プロドラッグとして、または本明細書中に記載されている合成手順の中間体として、特定の有用性を見出すことができる。Ｒ２が−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である化合物もまた、プロドラッグとしての有用性を見出すことができる。式ＩＩｅ、ＩＩｆ、ＩＩｇ、およびＩＩｈの化合物の一実施形態では、Ｚは−ＣＨ−であり、Ｒ４はＨであり、ａは０であり、ｂは１であり、Ｒ６は３’Ｃｌ、であり、Ｒ１５およびＲ１６はＨである。
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ３と一緒になって、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し、これらは、それぞれ式ＩＩｉおよびＩＩｊ
Figure 0005944010
 と描写することができる。
別の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は両方とも−ＣＨ３であり、これは、式ＩＩｋ
Figure 0005944010
 と描写することができる。
式ＩＩｉ、ＩＩｊ、およびＩＩｋの化合物の一実施形態では、Ｒ１はＨであり、Ｚは−ＣＨ−であり、Ｒ４は−Ｃ１〜８アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）であり、ａは０であり、ｂは１であり、Ｒ６は３’Ｃｌである。
Ｚ基は、−ＣＨ−および−Ｎ−から選択される。これらの実施形態は、式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂ
Figure 0005944010
 と描写することができる。
Ｒ４部分は、
Ｈ；
−Ｃ１〜８アルキル、例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）５ＣＨ３、および−（ＣＨ２）６ＣＨ３；
−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、例えば、−（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３；
−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、例えば、ベンジル；
−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、例えば、−（ＣＨ２）２−Ｏ−フェニル；
−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール、例えば、−ＣＨ２−ピリジニルおよび−（ＣＨ２）２−ピリジニル；
−Ｃ３〜７シクロアルキル、例えば、シクロペンチル；
−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、例えば、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３および−［（ＣＨ２）２Ｏ］２ＣＨ３；
−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０、例えば、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）−シクロペンチル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロプロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロペンチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）−フェニル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−フェニル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、および−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３；
−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ４１Ｒ４２、例えば、−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、
Figure 0005944010
 −Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、例えば、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、および
Figure 0005944010
 −Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、例えば、−（ＣＨ２）２−モルホリンおよび−（ＣＨ２）３−モルホリン：
Figure 0005944010
 −Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−（ＣＨ２）２ＳＯ２ＣＨ３；
Figure 0005944010
 から選択される。
Ｒ４０部分は、
−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ３；
−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、および−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２；
−Ｃ３〜７シクロアルキル、例えば、シクロペンチル；
−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、例えば、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−シクロヘキシル、および−Ｏ−シクロペンチル；
フェニル；
−Ｏ−フェニル；
−ＮＲ４１Ｒ４２；
−ＣＨ（Ｒ４５）−ＮＨ２、例えば、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨ２；
−ＣＨ（Ｒ４５）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３；ならびに
−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３
から選択される。
Ｒ４１およびＲ４２部分は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル（例えば、ＣＨ３）、およびベンジルから選択される。あるいは、Ｒ４１およびＲ４２部分は、−（ＣＨ２）３〜６−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−、または−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−として一緒になることによって、例えば、
Figure 0005944010
 などの基を形成することができる。
Ｒ４３部分は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ベンジル、ならびに−ＮＲ４１Ｒ４２、例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２、および
Figure 0005944010
 から選択される。
Ｒ４４部分は、−Ｃ１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ３および−Ｃ（ＣＨ３）３）または−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ６〜１０アリールである。Ｒ４５部分は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、またはベンジルである。
加えて、Ｒ４における各アルキル基は、１〜８個のフルオロ原子で場合によって置換されている。例えば、Ｒ４が−Ｃ１〜８アルキルである場合、Ｒ４はまた、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）２、−Ｃ（ＣＦ３）２ＣＨ３、および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ２ＣＦ３などの基であり得る。
一実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、および
Figure 0005944010
 （式中、Ｒ４４は−Ｃ１〜６アルキルである）から選択され、Ｒ４における各アルキル基は、１〜８個のフルオロ原子で場合によって置換されている。１つの特定の実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−Ｏ−フェニル、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、および
Figure 0005944010
 （式中、Ｒ４４は−ＣＨ３である）から選択される。他の実施形態では、これらの化合物は、式ＩＩａ〜ＩＩｋ、ＩＩＩａ〜ＩＩＩｂ、およびＩＶａ〜ＩＶｄを有する。
一実施形態では、Ｒ１はＨである。他の実施形態では、これらの化合物は、式ＩＩａ〜ＩＩｋ、ＩＩＩａ〜ＩＩＩｂ、およびＩＶａ〜ＩＶｄを有する。さらに別の実施形態では、Ｒ１およびＲ４の両方がＨである。他の実施形態では、これらの化合物は、式ＩＩａ〜ＩＩｈ、ＩＩｍ〜ＩＩｏ、ＩＩＩａ〜ＩＩＩｂ、およびＩＶａ〜ＩＶｄを有する。
別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ４１Ｒ４２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
Figure 0005944010
 から選択される。
他の実施形態では、これらの化合物は、式ＩＩａ〜ＩＩｋ、ＩＩＩａ〜ＩＩＩｂ、およびＩＶａ〜ＩＶｄを有する。本発明の一態様では、これらの化合物は、プロドラッグとして、または本明細書中に記載されている合成手順の中間体として、特定の有用性を見出すことができる。一実施形態では、Ｒ１およびＲ４の両方が、このようなプロドラッグ部分である。別の実施形態では、Ｒ１およびＲ４のうちの一方はプロドラッグ部分であり、他方はＨである。このようなプロドラッグ部分の具体例として、Ｒ４が−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−シクロヘキシル：
Figure 0005944010
 （これにより化合物は、シレキセチルエステルにされる）などである場合、またはＲ４が−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、例えば、−（ＣＨ２）２−モルホリン：
Figure 0005944010
 （これにより化合物は、２−モルホリノエチルエステルすなわちモフェチルエステルにされる）などである場合、または
Figure 0005944010
 例えば、−ＣＨ２−５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン：
Figure 0005944010
 （これにより化合物は、メドキソミルエステルにされる）などである場合が挙げられる。
Ｒ５およびＲ６基に対する付番は、以下の
Figure 0005944010
 の通りである。
整数「ａ」は、０または１である。Ｒ５部分は、存在する場合、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＣＮから選択される。一実施形態では、ａは０である。別の実施形態では、ａは１であり、かつＲ５はハロ、例えば３−クロロまたは３−フルオロなどである。さらに別の実施形態では、ａは０であるか、またはａは１であり、かつＲ５はハロである。他の実施形態では、これらの化合物は、式ＩＩａ〜ＩＩｋ、ＩＩＩａ〜ＩＩＩｂ、およびＩＶａ〜ＩＶｄを有する。
整数「ｂ」は０であるか、または１〜３の整数である。Ｒ６部分は、存在する場合、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、および−ＣＦ３から選択される。一実施形態では、ｂは０である。別の実施形態では、ｂは１であり、かつＲ６は、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、および−ＣＦ３から選択され、例えば２’−クロロ、３’−クロロ、２’−フルオロ、３’−フルオロ、２’−ヒドロキシ、３’−ヒドロキシ、３’−メチル、２’−メトキシ、３’−シアノ、または３’−トリフルオロメチルなどである。別の実施形態では、ｂは１であり、かつＲ６は、ハロ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、例えば３’−クロロ、３’−メチル、または２’−メトキシなどである。別の実施形態では、ｂは２であり、かつＲ６は、２’−フルオロ−５’−クロロ、２’，５’−ジクロロ、２’，５’−ジフルオロ、２’−メチル−５’−クロロ、３’−フルオロ−５’−クロロ、３’−ヒドロキシ−５’−クロロ、３’，５’−ジクロロ、３’，５’−ジフルオロ、２’−メトキシ−５’−クロロ、２’−メトキシ−５’−フルオロ、２’−ヒドロキシ−５’−フルオロ、２’−フルオロ−３’−クロロ、２’−ヒドロキシ−５’−クロロ、または２’−ヒドロキシ−３’−クロロである。別の実施形態では、ｂは３であり、かつ各Ｒ６は独立して、ハロまたは−ＣＨ３、例えば２’−メチル−３’，５’−ジクロロまたは２’−フルオロ−３’−メチル−５’−クロロなどである。１つの特定の実施形態では、ｂは０であるか、またはｂは１であり、かつＲ６はハロであるか、またはｂは２であり、かつ各Ｒ６は、独立して、ハロおよび−ＣＨ３から選択される。他の実施形態では、これらの化合物は、式ＩＩａ〜ＩＩｋ、ＩＩＩａ〜ＩＩＩｂ、およびＩＶａ〜ＩＶｄを有する。
他の典型的な実施形態では、ａは０であり、ｂは０であるか、またはａは０であり、ｂは１であり、かつＲ６は２’−フルオロ、３’−フルオロ、３’−クロロ、もしくは４’−フルオロであるか、またはａは０であり、ｂは２であり、かつＲ６は２’−フルオロ、５’−クロロもしくは２’−メチル、５’−クロロもしくは２’，５’−ジクロロであり；ａは１であり、Ｒ５は３−クロロであり、かつｂは０であるか、またはａは１であり、Ｒ５は３−クロロであり、ｂは１であり、かつＲ６は３’−クロロであるか、またはａは１であり、Ｒ５は３−クロロであり、ｂは２であり、かつＲ６は２’−フルオロ、５’−クロロである。他の実施形態では、これらの化合物は、式ＩＩａ〜ＩＩｋ、ＩＩＩａ〜ＩＩＩｂ、およびＩＶａ〜ＩＶｄを有する。特に興味深いのは、以下の式の化合物
Figure 0005944010
 である。
上記ビフェニル上のメチレンリンカーは、１または２つの−Ｃ１〜６アルキル基またはシクロプロピルで場合によって置換されている。例えば、一実施形態では、上記ビフェニル上のメチレンリンカーは非置換であり、別の実施形態では、上記ビフェニル上のメチレンリンカーは、１つの−Ｃ１〜６アルキル基（例えば、−ＣＨ３）で置換されており、さらに別の実施形態では、上記ビフェニル上のメチレンリンカーは、２つの−Ｃ１〜６アルキル基（例えば、２つの−ＣＨ３基）で置換されており、別の実施形態では、上記ビフェニル上のメチレンリンカーは、シクロプロピル基で置換されている。これらの実施形態は、それぞれ式ＩＶａ〜ＩＶｄ
Figure 0005944010
 と描写される。
式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、およびＩＶｄの化合物の一実施形態では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−ＯＲ２１であり、Ｒ２１はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｚは−ＣＨ−であり、Ｒ４は−Ｃ１〜８アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）であり、ａは０であり、ｂは１であり、Ｒ６は３’Ｃｌである。
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、および
Figure 0005944010
 から選択され、Ｒ１０は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、または−ＣＨ［Ｒ１５］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１４は−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１５は−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１における各アルキル基は、１〜８個のフルオロ原子で場合によって置換されており、
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、および
Figure 0005944010
 から選択され、Ｒ４４は−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４における各アルキル基は、１〜８個のフルオロ原子で場合によって置換されており、
ａは０であり、かつｂは０であるか、またはａは０であり、ｂは１であり、かつＲ６は、２’−フルオロ、３’−フルオロ、３’−クロロ、もしくは４’−フルオロであるか、またはａは０であり、ｂは２であり、かつＲ６は、２’−フルオロ、５’−クロロもしくは２’−メチル、５’−クロロもしくは２’，５’−ジクロロであるか、またはａは１であり、Ｒ５は３−クロロであり、かつｂは０であるか、またはａは１であり、Ｒ５は３−クロロであり、ｂは１であり、かつＲ６は３’−クロロであるか、またはａは１であり、Ｒ５は３−クロロであり、ｂは２であり、かつＲ６は、２’−フルオロ、５’−クロロであり、上記ビフェニル上のメチレンリンカーは、２つの−ＣＨ３基で場合によって置換されている。これらの化合物の１つの特定の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＲ２１または−ＣＨ２ＯＲ２１であり、Ｒ３は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、Ｒ２１はＨである。
さらに、興味深い式Ｉの特定の化合物は、以下の実施例において記述されているもの、ならびに薬学的に許容されるその塩を含む。
一般的合成手順
本発明の化合物を、以下の一般的な方法、実施例に記述された手順を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬、および出発物質を使用することによって、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。以下の手順は、本発明のある特定の実施形態を例示し得るが、本発明の他の実施形態は、同じもしくは同様の方法を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発物質を使用することによって同様に調製することができることを理解されたい。通常のまたは好ましいプロセス条件（例えば、反応温度、回数、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている場合、他に述べられていない限り、他のプロセス条件もまた使用することができることを理解されたい。場合によっては、反応は室温で行われ、実際の温度測定は行われなかった。室温は、実験室環境内の周辺温度に一般的に伴う範囲内の温度を意味するとみなすことができ、通常約１８℃〜約３０℃の範囲であることを理解されたい。他の場合には、反応は室温で行い、温度を実際に測定、記録した。最適反応条件は、様々な反応パラメータ、例えば使用される特定の反応物質、溶媒および量などに応じて通常異なることになるが、当業者であれば、所定の最適化手順を使用して適切な反応条件を容易に決定することができる。
さらに、当業者であれば明らかなように、特定の官能基が所望しない反応を受けるのを防ぐために、従来の保護基が必要となるか、または所望されることもある。ある特定の官能基に対して適切な保護基の選択、ならびにこのような官能基の保護および脱保護に対しての適切な条件および試薬の選択は当技術分野で周知である。所望する場合、本明細書中に記載されている手順に例示されたもの以外の保護基を使用することができる。例えば、多くの保護基、ならびにこれらの導入および除去は、Ｔ． Ｗ． ＧｒｅｅｎｅおよびＧ． Ｍ． Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２００６年およびこの中に引用された参考文献の中に記載されている。
カルボキシ保護基は、カルボキシ基における所望しない反応を防ぐのに適切であり、例として、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、およびジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）などが挙げられる。アミノ保護基は、アミノ基における所望しない反応を防ぐのに適切であり、例として、これらに限定されないが、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリチル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などが挙げられる。ヒドロキシル保護基は、ヒドロキシル基における所望しない反応を防ぐのに適切であり，例として、これらに限定されないが、Ｃ１〜６アルキル、シリル基（トリＣ１〜６アルキルシリル基（例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、およびｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）など）を含む）；Ｃ１〜６アルカノイル基を含めたエステル（アシル基）、例えばホルミル、アセチル、およびピバロイルなど、ならびに芳香族アシル基、例えばベンゾイルなど；アリールメチル基、例えばベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、およびジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）などが挙げられる。
標準的な脱保護技法および試薬が保護基を除去するために使用され、これらは、どの基が使用されるかに応じて異なってもよい。例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムは、カルボキシ保護基がメチルの場合、一般的に使用され、カルボキシ保護基がエチルまたはｔ−ブチルの場合、ＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸が一般的に使用され、カルボキシ保護基がベンジルの場合には、Ｈ２／Ｐｄ／Ｃを使用することができる。ＢＯＣアミノ保護基は、ＤＣＭ中のＴＦＡまたは１，４−ジオキサン中のＨＣｌなどの酸性試薬を使用して除去することができるが、Ｃｂｚアミノ保護基は、Ｈ２（１ａｔｍ）およびアルコール溶媒中の１０％Ｐｄ／Ｃ（「Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ」）などの触媒水素添加条件を利用することによって除去することができる。Ｈ２／Ｐｄ／Ｃは一般的にヒドロキシル保護基がベンジルの場合に使用されるが、ＮａＯＨは一般的にヒドロキシル保護基がアシル基である場合に使用される。
これらのスキームにおける使用に対して適切な塩基は、例示として、およびこれらに限定されずに、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、４−メチルモルホリン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、および金属水素化物が挙げられる。
これらのスキームにおける使用に対して適切な不活性希釈剤または溶媒は、例示としておよびこれらに限定されずに、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、四塩化炭素（ＣＣｌ４）、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、および水などが挙げられる。
適切なカルボン酸／アミンカップリング試薬として、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、（２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート）（ＨＣＴＵ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などが挙げられる。カップリング反応は、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、不活性な希釈剤内で行われ、従来のアミド結合形成条件下で実施される。
すべての反応は通常、約−７８℃〜１００℃の範囲内の温度、例えば室温で行われる。反応は、完了するまで薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、および／またはＬＣＭＳの使用によりモニターすることができる。反応は数分で完了してもよいし、または数時間、通常１〜２時間から４８時間までの時間をかけてもよい。完了時には、生じた混合物または反応生成物をさらに処理することによって、所望の生成物を得ることができる。例えば、生じた混合物または反応生成物は、以下の手順のうちの１つまたは複数にかけることができる：濃縮もしくは分配する（例えば、ＥｔＯＡｃと水の間、またはＥｔＯＡｃ中５％ＴＨＦと１Ｍリン酸の間）；抽出（例えば、ＥｔＯＡｃ、ＣＨＣｌ３、ＤＣＭ、クロロホルムを用いて）；洗浄する（例えば、飽和水性ＮａＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３（５％）、ＣＨＣｌ３または１Ｍ ＮａＯＨを用いて）；乾燥させる（例えば、ＭｇＳＯ４で、Ｎａ２ＳＯ４で、または真空中で）；濾過する；結晶化する（例えば、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンから）；濃縮する（例えば、真空中で）；および／または精製（例えば、シリカゲルクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ、逆相ＨＰＬＣ、または結晶化）。
式Ｉの化合物、ならびにこれらの塩は、スキームＩで示されているように調製することができる。
Figure 0005944010
 本プロセスは、化合物１と化合物２とのカップリングのステップを含み、Ｒ１〜Ｒ６、Ｚ、ａおよびｂは、式Ｉに対して定義された通りであり、Ｐは、Ｈおよび適切なアミノ保護基から選択され、このアミノ保護基の例として、ｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルが挙げられる。Ｐがアミノ保護基である場合、本プロセスは、カップリングステップ前に、またはインサイツで、式１の化合物を脱保護するステップをさらに含む。
Ｒ１が、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３などの基である場合、カップリングステップを、脱保護ステップの前にすることによって、Ｒ１が−ＯＨなどの基である式Ｉの化合物を得ることができる。したがって、本発明の化合物を調製する１つの方法は、化合物１と２をカップリングし、場合によってはそれと共に脱保護ステップを行うことによって、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を形成するステップを含む。
化合物１を調製する方法は、実施例に記載されている。化合物２は一般的に市販されているか、または当技術分野で公知の手順を使用して調製することができる。
本明細書中に記載されている特定の中間体は、新規であると考えられ、したがって、このような化合物は、例えば式１の化合物またはその塩
Figure 0005944010
 を含む、本発明のさらなる態様として提供される（式中、ＰはＨであるか、または適切なアミノ保護基であり、このアミノ保護基の例として、ｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルが挙げられ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ、ａおよびｂは、式Ｉに対して定義された通りである）。
代表的な本発明の化合物またはその中間体を調製するための特定の反応条件および他の手順に関するさらなる詳細は、以下に記述される実施例において記載されている。
有用性
本発明の化合物は、ネプリライシン（ＮＥＰ）阻害活性を保有する、すなわち、化合物は、酵素触媒活性を阻害することができる。別の実施形態では、化合物は、アンジオテンシン変換酵素の有意な抑制活性を示さない。化合物がＮＥＰ活性を阻害する能力の１つの尺度が、阻害定数（ｐＫｉ）である。このｐＫｉ値は、解離定数（Ｋｉ）の底１０に対する負の対数であり、これは通常モル単位で報告される。特に興味深い本発明の化合物は、ＮＥＰで６．０を超えるｐＫｉまたは６．０に等しいｐＫｉを有するもの、特に７．０を超えるｐＫｉまたは７．０に等しいｐＫｉを有するもの、さらにより具体的には８．０を超えるｐＫｉまたは８．０に等しいｐＫｉを有するものである。一実施形態では、興味深い化合物は、６．０〜６．９の範囲のｐＫｉを有し、別の実施形態では、興味深い化合物は、７．０〜７．９の範囲のｐＫｉを有し、さらに別の実施形態では、興味深い化合物は、８．０〜８．９の範囲のｐＫｉを有し、さらに別の実施形態では、興味深い化合物は、９．０を超える範囲のｐＫｉまたは９．０に等しいｐＫｉを有する。このような値は、当技術分野で周知の技法により、ならびに本明細書中に記載されているアッセイにおいて決定することができる。
化合物がＮＥＰ活性を阻害する能力の別の尺度は、みかけの阻害定数（ＩＣ５０）であり、これは、ＮＥＰ酵素による基質変換の最大半量の阻害を生じる化合物のモル濃度である。ｐＩＣ５０値は、ＩＣ５０の底１０に対する負の対数である。特に興味深い本発明の化合物は、ＮＥＰに対して、約５．０より大きいｐＩＣ５０または約５．０に等しいｐＩＣ５０を示すものを含む。興味深い化合物はまた、ＮＥＰに対して≧約６．０のｐＩＣ５０またはＮＥＰに対して≧約７．０のｐＩＣ５０を有するものも含む。別の実施形態では、興味深い化合物は、ＮＥＰに対して約７．０〜１１．０の範囲内のｐＩＣ５０を有し、別の実施形態では、約８．０〜１１．０の範囲内、例えば約８．０〜１０．０の範囲内のｐＩＣ５０を有する。
ある場合には、本発明の化合物は、弱いＮＥＰ阻害活性を保有し得ることに注意されたい。そのような場合、当業者であれば、これらの化合物は、リサーチツールとしての有用性を依然として有することを認識している。
本発明の化合物の特性、例えばＮＥＰ阻害活性などを決定するための典型的なアッセイは、実施例に記載されており、例示として、およびこれらに限定されずに、ＮＥＰ阻害を測定するアッセイ（アッセイ１に記載されている）が挙げられる。有用な第２のアッセイとして、ＡＣＥ阻害（これもまたアッセイ１に記載されている）およびアミノペプチダーゼＰ（ＡＰＰ）阻害（Ｓｕｌｐｉｚｉｏら、（２００５年）ＪＰＥＴ、３１５巻：１３０６〜１３１３頁に記載されている）を測定するアッセイが挙げられる。麻酔下のラットにおけるＡＣＥおよびＮＥＰについてのインビボでの阻害効力を評価するための薬力学的アッセイがアッセイ２に記載されており（Ｓｅｙｍｏｕｒら、（１９８５年）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、７巻（補遺Ｉ）：Ｉ−３５〜Ｉ−４２頁およびＷｉｇｌｅら、（１９９２年）Ｃａｎ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７０巻：１５２５〜１５２８頁も参照されたい）、ＡＣＥ阻害は、アンジオテンシンＩの昇圧反応の阻害（パーセント）として測定され、ＮＥＰ阻害は、増加した尿の環状グアノシン３’，５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）産出量として測定される。
本発明の化合物のさらなる有用性を確かめるために使用することができる多くのインビボのアッセイが存在する。意識のある高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ）モデルは、レニン依存性高血圧モデルであり、アッセイ３に記載されている。Ｉｎｔｅｎｇａｎら、（１９９９年）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１００巻（２２号）：２２６７〜２２７５頁およびＢａｄｙａｌら、（２００３年）Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３５巻：３４９〜３６２頁も参照されたい。意識のあるデスオキシコルチコステロン酢酸塩（ＤＯＣＡ塩）ラットモデルは、ＮＥＰ活性を測定するのに有用な容積依存性高血圧モデルであり、アッセイ４に記載されている。Ｔｒａｐａｎｉら、（１９８９年）Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４巻：４１９〜４２４頁、Ｉｎｔｅｎｇａｎら、（１９９９年）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、３４巻（４号）：９０７〜９１３頁およびＢａｄｙａｌら（２００３年）（上記を参考）も参照されたい。ＤＯＣＡ塩モデルは、特に、血圧を減少させる試験化合物の能力を評価し、ならびに血圧の上昇を予防するかまたは遅延させる試験化合物の能力を測定するのに有用である。ダール食塩感受性（ＤＳＳ）高血圧ラットモデルは、食塩（ＮａＣｌ）に感受性のある高血圧のモデルであり、アッセイ５で記載されている。Ｒａｐｐ、（１９８２年）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、４巻：７５３〜７６３頁も参照されたい。肺動脈高血圧のラットモノクロタリンモデルは、例えば、Ｋａｔｏら、（２００８年）Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５１巻（１号）：１８〜２３頁において記載されており、このモデルは、肺動脈高血圧の処置に対する臨床効果の信頼できる予測材料である。心不全動物モデルとして、心不全に対するＤＳＳラットモデルおよび大動静脈瘻モデル（ＡＶシャント）などが挙げられるが、後者は、例えば、Ｎｏｒｌｉｎｇら、（１９９６年）Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｓｏｃ． Ｎｅｐｈｒｏｌ．７巻：１０３８〜１０４４頁において記載されている。本発明の化合物の鎮痛特性を測定するために、他の動物モデル、例えばホットプレート、テイル−フリックおよびホルマリンテストなど、ならびに神経障害性疼痛の脊髄神経結紮（ＳＮＬ）モデルを使用することができる。例えば、Ｍａｌｍｂｅｒｇら、（１９９９年）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ８．９．１〜８．９．１５を参照されたい。
本発明の化合物は、上記に列挙したアッセイのうちのいずれか、または同様の性質のアッセイにおいて、ＮＥＰ酵素を阻害することが予期されている。したがって、上述のアッセイは、本発明の化合物の治療的有用性、例えば、血圧降下剤または下痢止剤などとしてのこれらの有用性を決定する上で有用である。本発明の化合物の他の特性および有用性は、当業者に周知の他のインビトロのおよびインビボのアッセイを使用して実証することができる。式Ｉの化合物は、活性のある薬物ならびにプロドラッグであってよい。したがって、本発明の化合物の活性を考察する場合、任意のこのようなプロドラッグは、アッセイにおいて予期される活性を示さないこともあるが、代謝されると、所望の活性を示すことが予期されることを理解されたい。
本発明の化合物は、ＮＥＰ阻害に応答して医学的状態の処置および／または予防に対して有用であることが予期されている。したがって、ＮＥＰ酵素を阻害することによって、またはそのペプチド基質のレベルを増加させることによって処置される疾患または障害に罹患している患者は、本発明の化合物の治療有効量を投与することによって、処置され得ることが予期されている。例えば、ＮＥＰを阻害することによって、化合物は、ＮＥＰによって代謝される内因性ペプチド、例えば、ナトリウム利尿ペプチド、ボンベシン、ブラジキニン、カルシトニン、エンドセリン、エンケファリン、ニューロテンシン、物質Ｐおよび血管作用性腸ペプチドなどの生物学的作用を増強することが予期される。したがって、これらの化合物は、例えば、腎臓、中枢神経、生殖および消化器系などに対する他の生理学的作用を有すると予期されている。
本発明の一実施形態では、ＮＥＰ酵素を阻害することによって処置される疾患または障害に罹患している患者は、その活性形態の本発明の化合物、すなわち、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１およびＲ４はＨであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、ａ、ｂ、およびＺは式Ｉに対して定義された通りである）を投与することによって処置される。
別の実施形態では、患者は、インビトロで代謝されることによって、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１およびＲ４はＨであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、ａ、ｂ、およびＺは式Ｉに対して定義された通りである）を形成する化合物を投与することによって処置される。
別の実施形態では、患者は、Ｒ１基においてそのプロドラッグ形態である本発明の化合物、すなわち、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
Figure 0005944010
 から選択される）を投与することによって処置される。
さらに別の実施形態では、患者は、Ｒ４基においてそのプロドラッグ形態である本発明の化合物、すなわち、式Ｉの化合物（式中、Ｒ４は、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ４１Ｒ４２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
Figure 0005944010
 から選択される）を投与することによって処置される。
さらなる別の実施形態では、患者は、Ｒ１基およびＲ４基においてそのプロドラッグ形態である本発明の化合物を投与することによって処置される。
心血管疾患
ナトリウム利尿ペプチドおよびブラジキニンのような血管作用性ペプチドの作用を増強することによって、本発明の化合物に、心血管疾患などの医学的状態を処置および／または予防することにおいて有用性が見出されると予期されている。例えば、Ｒｏｑｕｅｓら、（１９９３年）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｖ．４５巻：８７〜１４６頁およびＤｅｍｐｓｅｙら、（２００９年）Ａｍｅｒ． Ｊ． ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、１７４巻（３号）：７８２〜７９６頁を参照されたい。特に興味深い心血管疾患として、高血圧および心不全が挙げられる。高血圧は、例示として、これらに限定されずに、以下が挙げられる：原発性高血圧（これはまた本態性高血圧または特発性高血圧とも呼ばれる）；続発性高血圧；付随的腎疾患を伴う高血圧；付随的腎疾患を伴う、または伴わない重症の高血圧；肺高血圧（肺動脈高血圧を含む）；および治療抵抗性高血圧。心不全は、例示として、これらに限定されずに、以下が挙げられる：うっ血性心不全；急性心不全；慢性心不全、例えば左室駆出率の減少を有するもの（収縮期心不全とも呼ばれる）または左室駆出率が保たれているもの（拡張期心不全ともと呼ばれる）；ならびに急性および慢性の非代償性心不全（付随的腎疾患が伴うものと伴わないもの）。したがって、本発明の一実施形態は、患者に本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む、高血圧、特に原発性高血圧または肺動脈高血圧を処置する方法に関する。
原発性高血圧の処置に関して、治療有効量は通常、患者の血圧を低下させるのに十分な量である。これは、軽度から中等度の高血圧および重症の高血圧の両方を含む。高血圧を処置するために使用する場合、化合物は、他の治療剤、例えばアルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−ＩＩワクチン、抗糖尿病剤、抗脂質剤、抗血栓剤、ＡＴ１受容体アンタゴニストおよび二重作用性ＡＴ１受容体アンタゴニスト／ネプリライシン阻害剤、β１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト／α１−受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、ネプリライシン阻害剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤（具体的にはＰＤＥ−Ｖ阻害剤）、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーターならびにこれらの組合せなどと組み合わせて投与することができる。本発明の１つの特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、またはこれらの組合せと組み合わせて、原発性高血圧を処置するために使用される。本発明の別の特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＡＴ１受容体アンタゴニストと組み合わせて、付随的腎疾患を伴う高血圧を処置するために使用される。治療抵抗性高血圧を処置するために使用する場合、化合物は、アルドステロンシンターゼ阻害剤などの他の治療剤と組み合わせて投与することができる。
肺動脈高血圧の処置に関して、治療有効量は通常、肺血管の抵抗性を低下させるのに十分な量である。療法の他の目的は、患者の運動能力を改善することである。例えば、臨床的な状況では、治療有効量は、６分間の間快適に歩行するように（約２０〜４０メートルの距離にわたり）患者の能力を改善する量とすることができる。肺動脈高血圧を処置するために使用する場合、化合物は、他の治療剤、例えばα−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、抗凝血剤、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＰＤＥ−Ｖ阻害剤、プロスタグランジン類似体、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、およびこれらの組合せと組み合わせて投与することができる。本発明の１つの特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＰＤＥ−Ｖ阻害剤または選択的セロトニン再取り込み阻害剤と組み合わせて、肺動脈高血圧を処置するために使用される。
本発明の別の実施形態は、患者に本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む、心不全、特にうっ血性心不全（心臓収縮期と心臓拡張期の両方のうっ血性心不全を含む）を処置するための方法に関する。通常、治療有効量は、血圧を低下させ、そして／または腎機能を改善するのに十分な量である。臨床的な状況において、治療有効量は、心臓の血流力学を改善する、例えば楔入圧、右心房圧、充満圧、および血管抵抗性における減少などに十分な量とすることができる。一実施形態では、化合物は静脈内投与形態として投与される。心不全を処置するために使用する場合、化合物は、他の治療剤、例えばアデノシン受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物ブレーカー、アルドステロンアンタゴニスト、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、β１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト／α１−受容体アンタゴニスト、キマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、一酸化窒素ドナー、プロスタグランジン類似体、ＰＤＥ−Ｖ阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼアクチベーターおよび刺激物質、ならびにバソプレッシン受容体アンタゴニストなどと組み合わせて投与することができる。本発明の１つの特定の実施形態では、本発明の化合物は、アルドステロンアンタゴニスト、β１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、または利尿剤と併用し、うっ血性心不全を処置するために使用される。
下痢
ＮＥＰ阻害剤として、本発明の化合物は、内因性エンケファリンの分解を阻害することが予期され、したがってこのような化合物に、伝染性および分泌性／水様性の下痢を含めた下痢の処置に対しても有用性を見出すことができる。例えば、Ｂａｕｍｅｒら、（１９９２年）Ｇｕｔ、３３巻：７５３〜７５８頁；Ｆａｒｔｈｉｎｇ（２００６年）Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ、２４巻：４７〜５８頁；およびＭａｒｃａｉｓ−Ｃｏｌｌａｄｏ（１９８７年）Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４４巻（２号）：１２５〜１３２頁を参照されたい。下痢を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、１つまたは複数の追加の下痢止剤と併用することができる。
腎疾患
ナトリウム利尿ペプチドおよびブラジキニンなどの血管作用性ペプチドの作用を増強させることによって、本発明の化合物に、腎機能を向上させ（Ｃｈｅｎら、（１９９９年）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１００巻：２４４３〜２４４８頁；Ｌｉｐｋｉｎら、（１９９７年）Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．５２巻：７９２〜８０１頁；およびＤｕｓｓａｕｌｅら、（１９９３年）Ｃｌｉｎ． Ｓｃｉ．８４巻：３１〜３９頁を参照されたい）、腎疾患の処置および／または予防における有用性を見出すことが予期されている。特に興味深い腎疾患として、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、タンパク質尿、および特に急性腎臓傷害または急性腎不全が挙げられる（Ｓｈａｒｋｏｖｓｋａら、（２０１１年）Ｃｌｉｎ． Ｌａｂ．５７巻：５０７〜５１５頁およびＮｅｗａｚら、（２０１０年）Ｒｅｎａｌ Ｆａｉｌｕｒｅ、３２巻：３８４〜３９０頁を参照されたい）。腎疾患を処置するために使用する場合、化合物は、他の治療剤、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、および利尿剤などと組み合わせて投与することができる。
予防療法
ナトリウム利尿ペプチドの作用を増強させることによって、本発明の化合物はまた、予防療法において、ナトリウム利尿ペプチドの抗肥大性および抗線維性作用により（Ｐｏｔｔｅｒら、（２００９年）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９１巻：３４１〜３６６頁を参照されたい）、例えば心筋梗塞後の心機能不全の進行を予防すること、血管形成後の動脈再狭窄を予防すること、血管手術後の血管壁の増粘を予防すること、アテローム性動脈硬化症を予防すること、および糖尿病の脈管症を予防することにおいて有用であることも予期されている。
緑内障
ナトリウム利尿ペプチドの作用を増強させることによって、本発明の化合物は、緑内障を処置するのに有用であると予期されている。例えば、Ｄｉｅｓｔｅｌｈｏｒｓｔら、（１９８９年）Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、１２巻：９９〜１０１頁を参照されたい。緑内障を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、１つまたは複数の追加の抗緑内障剤と併用することができる。
疼痛緩和
ＮＥＰ阻害剤として、本発明の化合物は、内因性エンケファリンの分解を阻害すると予期されており、したがってこのような化合物に、鎮痛剤としての有用性を見出すこともできる。例えば、Ｒｏｑｕｅｓら、（１９８０年）Ｎａｔｕｒｅ、２８８巻：２８６〜２８８頁およびＴｈａｎａｗａｌａら、（２００８年）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ、９巻：８８７〜８９４頁を参照されたい。疼痛を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、１つまたは複数の追加の抗侵害受容性薬物、例えばアミノペプチダーゼＮまたはジペプチジルペプチダーゼＩＩＩ阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、５−ＨＴ１Ｄセロトニン受容体アゴニストおよび三環式抗うつ剤などと併用することができる。
他の有用性
これらのＮＥＰ阻害特性に起因して、本発明の化合物はまた、鎮咳剤として有用であることも予期され、ならびに肝硬変に伴う門脈圧亢進症（Ｓａｎｓｏｅら、（２００５年）Ｊ． Ｈｅｐａｔｏｌ．４３巻：７９１〜７９８頁を参照されたい）、がん（Ｖｅｓｅｌｙ、（２００５年）Ｊ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｍｅｄ．５３巻：３６０〜３６５頁を参照されたい）、うつ病（Ｎｏｂｌｅら、（２００７年）Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｔａｒｇｅｔｓ、１１巻：１４５〜１５９頁を参照されたい）、月経障害、早期陣痛、子癇前症、子宮内膜症、繁殖障害（例えば、男性および女性の不妊、多嚢胞性卵巣症候群、着床不全）、ならびに男性の***不全および女性の性的興奮障害を含めた男性および女性の性機能不全の処置における有用性が見出されている。さらに具体的には、本発明の化合物は、女性の性機能不全を処置するのに有用であると予期されており（Ｐｒｙｄｅら、（２００６年）Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．４９巻：４４０９〜４４２４頁を参照されたい）、この性機能不全とは、多くの場合、女性患者が、性的表現に満足を見出すことが困難であること、またはできないことと定義される。性機能不全は、様々な多様な女性の性的疾患をカバーし、例示として、これらに限定されずに、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害および性的疼痛障害が挙げられる。このような疾患、特に女性の性機能不全を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、以下の第２の剤のうちの１つまたは複数と併用してもよい：ＰＤＥ−Ｖ阻害剤、ドーパミンアゴニスト、エストロゲン受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト、アンドロゲン、ならびにエストロゲン。これらのＮＥＰ阻害特性に起因して、本発明の化合物はまた、抗炎症特性を有することが予期され、よって、特にスタチンと組み合わせて使用する場合、有用性を有することが予期される。
最近の研究は、ＮＥＰがインスリン分泌低下型糖尿病および食生活誘発性肥満において神経機能を調整する役割を果たしていることを示唆している。Ｃｏｐｐｅｙら、（２０１１年）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、６０巻：２５９〜２６６頁。したがって、これらのＮＥＰ阻害特性に起因して、本発明の化合物はまた、糖尿病または食生活誘発性肥満により引き起こされる神経機能障害に対する保護を提供するのに有用であると予期されている。
本発明の化合物の１回あたり投与される量または一日あたり投与される総量は、既定であってもよいし、または患者の状態の性質および重症度、処置を受けている状態、患者の年齢、体重、および全般的健康状態、活性剤に対する患者の耐性、投与経路、薬理学的考慮、例えば投与される化合物および任意の第２の剤の活性、効力、薬動学および毒性学プロファイルなどを含めた多くの要素を考慮に入れることによって、個々の患者ベースで決定してもよい。疾患または医学的状態（例えば高血圧など）に罹患している患者の処置は、既定の用量または処置する医師によって決定された用量を用いて開始することができ、疾患または医学的状態の症状を予防、改善、抑制、または軽減するのに必要な一時期の間継続することになる。このような処置を受ける患者は通常、日常的にモニターすることによって、療法の有効性を決定する。例えば、高血圧の処置において、血圧測定を使用することによって、処置の有効性を決定することができる。本明細書中に記載されている他の疾患および状態に対する同様の指標は、周知であり、処置する医師にとっては容易に入手可能である。医師による連続的なモニタリングによって、本発明の化合物の最適な量が任意の所定の時間に投与されること、ならびに処置期間の決定が促進されることが保証される。第２の剤も投与される場合には、これらの選択、用量、および療法の期間の調整が必要とされることもあるので、これが特に重要となる。こうして、処置レジメンおよび投薬計画は、所望の有効性を示す最低量の活性剤が投与され、さらに、疾患または医学的状態の処置を成功させるのに必要な期間だけ投与が継続するように、療法コースにわたって調整することができる。
リサーチツール
本発明の化合物はＮＥＰ酵素阻害活性を保有するので、このような化合物はまた、ＮＥＰ酵素を有する生物学的系または試料を調査または研究する、例えばＮＥＰ酵素またはそのペプチド基質がある役割を果たしている疾患を研究するためのリサーチツールとしても有用である。ＮＥＰ酵素を有する任意の適切な生物学的系または試料を、インビトロまたはインビボのいずれかで行うことができるような研究において利用することができる。このような研究に対して適切な代表的な生物学的系または試料として、これらに限定されないが、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織試料、単離した器官、および哺乳動物（例えばマウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ、およびヒトなど）などが挙げられ、哺乳動物が特に興味深い。本発明の１つの特定の実施形態では、哺乳動物におけるＮＥＰ酵素活性は、本発明の化合物のＮＥＰ阻害量を投与することによって阻害される。本発明の化合物は、このような化合物を使用する生物学的アッセイを行うことによって、リサーチツールとして使用することもできる。
リサーチツールとして使用する場合、通常、ＮＥＰ酵素を含む生物学的系または試料を、本発明の化合物のＮＥＰ酵素阻害量と接触させる。生物学的系または試料を化合物に曝露した後、従来の手順および機器を使用して、例えば結合アッセイで受容体結合を測定することにより、または機能アッセイでリガンドが媒介する変化を測定することにより、ＮＥＰ酵素を阻害する作用を判定する。曝露は、細胞または組織を化合物に接触させること、例えばｉ．ｐ．、ｐ．ｏ、ｉ．ｖ．、ｓ．ｃ．、または吸入による投与などにより化合物を哺乳動物に投与することを包含する。この判定ステップは、応答（定量分析）を測定するステップを含むことができるか、または観察（定性分析）を行うステップを含むことができる。応答を測定するステップは、例えば、従来の手順および機器、例えば酵素活性アッセイなどを使用して生物学的系または試料に対する化合物の作用を判定すること、ならびに機能アッセイで酵素基質または生成物が媒介する変化を測定することなどを含む。アッセイの結果を使用して、活性レベルならびに所望の結果を達成するのに必要な化合物の量、すなわち、ＮＥＰ酵素阻害量を判定することができる。通常、この判定ステップは、ＮＥＰ酵素を阻害する作用を判定することを含むことになる。
さらに、本発明の化合物は、他の化学物質を評価するためのリサーチツールとして使用することができ、したがって、例えば、ＮＥＰ阻害活性を有する新規化合物を発見するためのスクリーニングアッセイにおいても有用である。このように、本発明の化合物はアッセイにおいて標準として使用することで、試験化合物を用いて得た結果と、本発明の化合物を用いて得た結果の比較が可能となり、ほぼ等しいか、またはもしあるとすれば、より優れた活性を有する試験化合物を特定する。例えば、試験化合物または試験化合物の群に対するｐＫｉデータを、本発明の化合物に対するｐＫｉデータと比較することによって、所望の特性を有するような試験化合物、例えば、本発明の化合物とほぼ等しいか、またはもしあるとすれば、より優れたｐＫｉ値を有する試験化合物を特定する。本発明のこの態様は、興味深い試験化合物を特定するための、比較データの生成（適当なアッセイを使用して）と、試験データの分析との両方を別々の実施形態として含む。したがって、試験化合物は、生物学的アッセイにおいて、（ａ）試験化合物を用いて生物学的アッセイを行って、第１のアッセイ値を得るステップと、（ｂ）本発明の化合物を用いて生物学的アッセイを行って、第２のアッセイ値を得るステップと、（ｃ）ステップ（ａ）で得た第１のアッセイ値を、ステップ（ｂ）で得た第２のアッセイ値と比較するステップとを含み、ステップ（ａ）が、ステップ（ｂ）の前、後または同時に行われる方法により評価することができる。典型的な生物学的アッセイは、ＮＥＰ酵素阻害アッセイを含む。
薬学的組成物および製剤
本発明の化合物は通常、薬学的組成物または製剤の形態で患者に投与される。このような薬学的組成物は、これらに限定されないが、経口、直腸、経膣、鼻、吸入、局所用（経皮的を含む）、眼、および非経口モードの投与を含めた、任意の許容される投与経路で患者に投与され得る。さらに、本発明の化合物は、例えば経口的に、一日あたり複数回投与（例えば、毎日、２、３、または４回）するか、一日量を単回で投与するか、または週間用量を単回で投与することができる。特定のモードの投与に対して適切な本発明の化合物の任意の形態（すなわち、遊離塩基、遊離酸、薬学的に許容される塩、溶媒和物など）が、本明細書中で考察された薬学的組成物で使用することができることを理解されたい。
したがって、一実施形態では、本発明は、薬学的に許容される担体および本発明の化合物を含む薬学的組成物に関する。組成物は、所望する場合、他の治療剤および／または配合剤を含有してもよい。組成物を考察する場合、「本発明の化合物」はまた、本明細書中で「活性剤」として言及されてもよく、製剤の他の成分、例えば担体などからこれを区別することもできる。したがって、「活性剤」という用語は、式Ｉの化合物ならびにその化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグを含むことを理解されたい。
本発明の薬学的組成物は通常、本発明の化合物の治療有効量を含有する。しかし、当業者であれば、薬学的組成物は、例えばバルク組成物などは、治療有効量よりも多い量を含有してもよく、または治療有効量よりも少ない量、すなわち、複数の投与により治療有効量を達成するように計画されている個々の単位用量を含有してもよいことを認識されよう。通常、組成物は、約０．０１〜９５重量％（約０．０１〜３０重量％、例えば約０．０１〜１０重量％を含めて）の活性剤を含有することになり、実際の量は、製剤それ自体、投与経路、投薬頻度などに依存する。一実施形態では、経口投与剤形に対して適切な組成物は、例えば、約５〜７０重量％、または約１０〜６０重量％の活性剤を含有してもよい。
任意の従来の担体または賦形剤を、本発明の薬学的組成物に使用することができる。ある特定の担体もしくは賦形剤、または担体もしくは賦形剤の組合せの選択は、ある特定の患者または種類の医学的状態もしくは疾患状態を処置するために使用されている投与の形式に依存することになる。この点について、ある特定の形式の投与に対して適切な組成物の調製は、十分に薬学的技術分野の当業者の範囲内にある。さらに、このような組成物において使用される担体または賦形剤は市販されている。さらなる例示として、従来の製剤技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００年）；およびＨ． Ｃ． Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第７版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９年）に記載されている。
薬学的に許容される担体として機能できる物質の代表的な例として、これらに限定されないが、以下が挙げられる：糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロースなど；デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプンなど；セルロース、例えば微結晶性セルロース、およびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど；粉末トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばココアバターおよび坐剤ワックスなど；油、例えばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油など；グリコール、例えばプロピレングリコール；ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；リン酸塩緩衝液；圧縮された噴霧剤気体、例えばクロロフルオロ炭素およびヒドロフルオロカーボンなど；ならびに薬学的組成物に利用される他の無毒性の相容性物質。
薬学的組成物は通常、活性剤と、薬学的に許容される担体および１つまたは複数の任意の成分とを、十分におよび密に混合またはブレンドすることによって調製する。次いで、生成された、均一にブレンドされた混合物は、従来の手順および機器を使用して、錠剤、カプセル剤、丸剤、キャニスター、カートリッジ、およびディスペンサーなどへと成形または充填することができる。
一実施形態では、薬学的組成物は、経口投与に対して適切である。経口投与に対して適切な組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、糖衣錠、散剤、粒剤；水性または非水性の液体中の溶液または懸濁液；水中油型または油中水型の液体エマルジョン；エリキシル剤またはシロップ剤などの形態であってよく、それぞれが既定の量の活性剤を含有する。
固形剤形（カプセル剤、錠剤、および丸剤など）での経口投与を目的とする場合、組成物は通常、活性剤と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなどを含むことになる。固形剤形はまた、以下を含んでもよい：充填剤または増量剤、例えばデンプン、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸など；バインダー、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなど；保湿剤、例えばグリセロールなど；崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および／または炭酸ナトリウムなど；溶解遅延剤、例えばパラフィンなど；吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物など；湿潤剤、例えばセチルアルコールおよび／またはモノステアリン酸グリセロールなど；吸収剤、例えばカオリンおよび／またはベントナイト粘土など；滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および／またはこれらの混合物など；着色剤；ならびに緩衝剤。
剥離剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤ならびに抗酸化剤もまた薬学的組成物中に存在し得る。錠剤、カプセル剤、丸剤などに対する典型的コーティング剤として、腸溶コーティングに対して使用されるもの、例えば酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、トリメリト酸酢酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートなどが挙げられる。薬学的に許容される抗酸化剤の例として、以下が挙げられる：水溶性抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムなど；油溶性抗酸化剤、例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、およびαトコフェロールなど；および金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、およびリン酸など。
組成物はまた、例として、様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは他のポリマーマトリクス、リポソームおよび／もしくはミクロスフェアなどを使用して、活性剤の徐放性または制御性放出を提供するように製剤化され得る。さらに、本発明の薬学的組成物は、乳白剤を含有してもよく、また、本発明の薬学的組成物は、活性剤を、消化管の特定の部分のみでまたはそこで優先的に、必要に応じて遅延型の形式で放出するように製剤化されてもよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性剤はまた、必要に応じて１つまたは複数の上記賦形剤を用いてマイクロカプセル化した形態にすることもできる。
経口投与に対して適切な液体剤形は、例示として、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。液体剤形は通常、活性剤と不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（例えば綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含む。懸濁液は、懸濁剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロオキシド、ベントナイト、寒天およびトラガント、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。
経口投与を目的とする場合、本発明の薬学的組成物は、単位剤形で包装されていてもよい。「単位剤形」という用語は、患者への投薬に対して適切な物理的に別個の単位を指し、すなわち、各単位が、単独で、または１つもしくは複数の追加の単位と組み合わせて、所望の治療効果が生じるように計算された既定の量の活性剤を含有している。例えば、このような単位剤形は、カプセル剤、錠剤、および丸剤などであってよい。
別の実施形態では、本発明の組成物は、吸入による投与に対して適切であり、通常エアゾール剤または散剤の形態である。このような組成物は一般的に、周知のデリバリーデバイス、例えばネブライザー、ドライパウダー、または計量式吸入器などを使用して投与される。ネブライザーデバイスは、高速の空気の流れを生成し、これにより組成物がミストとして噴霧され、このミストが患者の呼吸器内へ運ばれる。典型的なネブライザー製剤は、担体に溶解して溶液を形成する活性剤、または微粉化され、担体と混合されて、呼吸に適したサイズの微粉化粒子の懸濁液を形成する活性剤を含む。ドライパウダー吸入器は、自由流動性粉末として活性剤を投与するが、この自由流動性粉末は吸息の間に患者の空気流の中に分散する。典型的なドライパウダー製剤は、ラクトース、デンプン、マンニトール、デキストロース、ポリ乳酸、ポリ乳酸−ｃｏ−グリコリド、およびこれらの組合せなどの賦形剤とドライブレンドした活性剤を含む。計量式吸入器は、圧縮された噴霧剤気体を使用して測定した量の活性剤を放出する。典型的な定量製剤は、液化性噴霧剤、例えばクロロフルオロ炭素またはヒドロフルオロアルカンなどの中に活性剤の溶液または懸濁液を含む。このような製剤の任意の構成成分は、共溶媒、例えばエタノールまたはペンタンなど、ならびに界面活性剤、例えばトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、レシチン、グリセリン、およびラウリル硫酸ナトリウムなどを含む。このような組成物は通常、冷却または加圧したヒドロフルオロアルカンを、活性剤、エタノール（存在する場合）および界面活性剤（存在する場合）を含有する適切な容器に加えることによって調製する。懸濁液を調製するため、活性剤を、微粉化し、次いで噴霧剤と合わせる。あるいは、懸濁液製剤は、界面活性剤のコーティングを、活性剤の微粉化した粒子上にスプレー乾燥することによって調製することもできる。次いでこの製剤を、吸入器の一部を形成するエアゾールキャニスターに充填する。
本発明の化合物はまた、非経口的（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、または腹腔内注射）に投与することができる。このような投与に関して、活性剤は、無菌溶液、懸濁液、またはエマルジョン中で提供される。このような製剤を調製するための典型的な溶媒として、水、生理食塩水、低分子量アルコール、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、油、ゼラチン、脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルなどが挙げられる。非経口製剤はまた、１つまたは複数の抗酸化剤、可溶化剤、安定剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含有してもよい。界面活性剤、追加の安定化剤またはｐＨ調整剤（酸、塩基または緩衝剤）および抗酸化剤は、製剤に安定性を提供する、例えば、化合物中に存在し得るエステルおよびアミド結合の加水分解を最小限に抑えるかまたは回避するのに、特に有用である。これらの製剤は、無菌注射用媒体、滅菌剤、濾過、照射、または熱の使用により無菌にすることができる。１つの特定の実施形態では、非経口製剤は、薬学的に許容される担体としてシクロデキストリン水溶液を含む。適切なシクロデキストリンとして、アミラーゼ、β−シクロデキストリンまたはシクロヘプタアミロースなどの場合のように、連結により１，４位で連結されている６つ以上のα−Ｄ−グルコピラノース単位を含有する環状分子が挙げられる。典型的なシクロデキストリンとして、シクロデキストリン誘導体、例えばヒドロキシプロピルシクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルシクロデキストリン、例えばヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンなどが挙げられる。このような製剤に対する典型的な緩衝剤として、カルボン酸ベースの緩衝剤、例えばクエン酸緩衝液、乳酸緩衝液およびマレイン酸緩衝液などが挙げられる。
本発明の化合物はまた、公知の経皮的デリバリーシステムおよび賦形剤を使用して経皮的に投与され得る。例えば、化合物は、透過促進剤、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、およびアザシクロアルカン−２−オンなどと混和することができ、パッチまたは同様のデリバリーシステムに組み込むことができる。所望する場合、ゲル化剤、乳化剤および緩衝剤を含めた追加の賦形剤をこのような経皮的組成物に使用することができる。
第２の剤
本発明の化合物は、疾患の単独処置として有用であってもよいし、または所望の治療効果を得るための１つもしくは複数の追加の治療剤と併用してもよい。したがって、一実施形態では、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物と共投与される他の薬物を含有する。例えば、組成物は、１つまたは複数の薬物（また「第２の剤（複数可）」とも呼ばれる）をさらに含んでもよい。このような治療剤は、当技術分野で周知であり、アデノシン受容体アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト／α１−受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物ブレーカー、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アミノペプチダーゼＮ阻害剤、アンドロゲン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素２アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−ＩＩワクチン、抗凝血剤、抗糖尿病剤、下痢止剤、抗緑内障剤、抗脂質剤、抗侵害受容性剤、抗血栓剤、ＡＴ１受容体アンタゴニストおよび二重作用性ＡＴ１受容体アンタゴニスト／ネプリライシン阻害剤および多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、キマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、ドーパミンアゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、Ｎ−メチルｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーター、三環式抗うつ剤、バソプレッシン受容体アンタゴニスト、ならびにこれらの組合せが挙げられる。これら剤の具体例は、本明細書中で詳述されている。
したがって、本発明のさらに別の態様では、薬学的組成物は、本発明の化合物と、第２の活性剤と、薬学的に許容される担体とを含む。第３、第４などの活性剤も組成物中に含まれていてもよい。併用療法では、投与される本発明の化合物の量、ならびに第２の剤の量は、単剤療法（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）で通常投与される量より少なくてもよい。
本発明の化合物は、第２の活性剤と物理的に混合することによって、両方の剤を含有する組成物を形成することもでき、または各剤が、患者に同時にもしくは別々の時間に投与される、別々の異なる組成物の中に存在してもよい。例えば、本発明の化合物は、従来の手順および機器を使用して、第２の活性剤と併用することによって、本発明の化合物と第２の活性剤とを含む、活性剤を組合せたものを形成することができる。さらに、活性剤を、薬学的に許容される担体と併用することによって、本発明の化合物と、第２の活性剤と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を形成することができる。本実施形態では、組成物の構成成分は通常、混合またはブレンドして、物理的混合物を作り出す。次いで物理的混合物は、本明細書中に記載されている経路のいずれかを使用して治療有効量で投与する。
あるいは、活性剤は、患者への投与前、別々に、およびはっきりと区別されたままであってもよい。本実施形態では、剤は、投与前に一つに物理的に混合されることはなく、同時にまたは別々の時間に別々の組成物として投与される。このような組成物は、別々に包装することもできるし、またはキット内で一緒に包装することもできる。別々の時間に投与する場合、第２の剤は、本発明の化合物の投与後２４時間より短い時間で、つまり本発明の化合物の投与と同時刻から、投与後約２４時間までの範囲のどこかの時点で、通常投与されることになる。これは連続投与とも呼ばれる。したがって、各活性剤を１つの錠剤にして、２つの錠剤を使用し、本発明の化合物を別の活性剤と共に、同時または逐次的に経口投与することができ、この場合逐次とは、本発明の化合物の投与の直後、またはいくらかの既定の時間後に（例えば、１時間後または３時間後）投与することを意味し得る。第２の剤が、本発明の化合物の投与から２４時間超後に投与し得ることも想定される。あるいは、この組合せは、異なる投与経路により投与してもよい、すなわち、一方は経口的に、他方は吸入により投与してもよい。
一実施形態では、キットは、本発明の化合物を含む第１の剤形と、本明細書中に記述された１つまたは複数の第２の剤を含む少なくとも１つの追加の剤形とを、本発明の方法を実行するのに十分な量で含む。第１の剤形および第２（または第３など）の剤形は一緒になって、患者における疾患または医学的状態の処置または予防のための治療有効量の活性剤を含む。
第２の剤（複数可）は、含まれるとすれば、本発明の化合物と共投与された場合、治療上有利な作用を生じる量でこれらが通常投与されるように、治療有効量で存在する。第２の剤は、薬学的に許容される塩、溶媒和物、光学的に純粋な立体異性体などの形態とすることができる。第２の剤はまた、プロドラッグ、例えばエステル化したカルボン酸基を有する化合物の形態であってもよい。したがって、本明細書中に列挙した第２の剤は、すべてのこのような形態を含むことが意図され、市販されているか、または従来の手順および試薬を使用して調製することができる。
一実施形態では、本発明の化合物は、アデノシン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。これらの代表的な例として、これらに限定されないが、ナキシフィリン、ロロフィリン、ＳＬＶ−３２０、テオフィリン、およびトナポフィリンが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、α−アドレナリン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。これらの代表的な例として、これらに限定されないが、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン、およびテラゾシンが挙げられる。
本発明の化合物はまたβ１−アドレナリン受容体アンタゴニスト（「β１遮断剤」）と組み合わせて投与することができる。代表的なβ１遮断剤として、これらに限定されないが、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブシンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブブリジン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベトロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、例えばコハク酸メトプロロールおよび酒石酸メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ペルブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スフィナロール、タルインドール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、キシベノロール、ならびにこれらの組合せが挙げられる。１つの特定の実施形態では、β１−アンタゴニストは、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、プロプラノロール、ソタロール、およびこれらの組合せから選択される。通常、β１遮断剤は、投与１回あたり約２〜９００ｍｇを提供するのに十分な量で投与される。
一実施形態では、本発明の化合物は、β２−アドレナリン受容体アゴニストと組み合わせて投与される。これらの代表的な例として、これらに限定されないが、アルブテロール、ビトルテロール、フェノテロール、ホルモテロール、インダカテロール、イソエタリン、レバルブテロール、メタプロテレノール、ピルブテロール、サルブタモール、サルメファモール、サルメテロール、テルブタリン、およびビランテロールなどが挙げられる。通常、β２−アドレナリン受容体アゴニストは、投与１回あたり約０．０５〜５００μｇを提供するのに十分な量で投与される。
一実施形態では、本発明の化合物は、進行糖化終末産物（ＡＧＥ）ブレーカーと組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、アラゲブリウム（またはＡＬＴ−７１１）、およびＴＲＣ４１４９が挙げられる。
別の実施形態では、本発明の化合物は、アルドステロンアンタゴニストと組み合わせて投与される。これらの代表的な例として、これらに限定されないが、エプレレノン、スピロノラクトン、およびこれらの組合せが挙げられる。通常、アルドステロンアンタゴニストは、一日あたり約５〜３００ｍｇを提供するのに十分な量で投与される。
一実施形態では、本発明の化合物は、アミノペプチダーゼＮまたはジペプチジルペプチダーゼＩＩＩ阻害剤と組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、ベスタチンおよびＰＣ１８（２−アミノ−４−メチルスルホニルブタンチオール、メチオニンチオール）が挙げられる。
本発明の化合物はまた、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤と組み合わせて投与することができる。代表的なＡＣＥ阻害剤として、これらに限定されないが、アキュプリル、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラト、カプトプリル、セラナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、ホシノプリラト、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モノプリル、モベルトプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ラミプリラト、酢酸サララシン、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリル、およびこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、ＡＣＥ阻害剤は、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、およびこれらの組合せから選択される。通常、ＡＣＥ阻害剤は、一日あたり約１〜１５０ｍｇを提供するのに十分な量で投与される。
別の実施形態では、本発明の化合物は、二重作用性アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤と組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、以下が挙げられる：ＡＶＥ−０８４８（（４Ｓ，７Ｓ，１２ｂＲ）−７−［３−メチル−２（Ｓ）−スルファニルブチルアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］−ベンゾアゼピン−４−カルボン酸）；ＡＶＥ−７６８８（イレパトリル）およびその親化合物；ＢＭＳ−１８２６５７（２−［２−オキソ−３（Ｓ）−［３−フェニル−２（Ｓ）−スルファニルプロピオンアミド］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イル］酢酸）；ＣＧＳ−３５６０１（Ｎ−［１−［４−メチル−２（Ｓ）−スルファニルペンタンアミド］シクロペンチルカルボニル］−Ｌ−トリプトファン）；ファシドトリル；ファシドトリレート；エナラプリラート；ＥＲ−３２９３５（（３Ｒ，６Ｓ，９ａＲ）−６−［３（Ｓ）−メチル−２（Ｓ）−スルファニルペンタンアミド］−５−オキソパーヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸）；ジェムパトリラト；ＭＤＬ−１０１２６４（（４Ｓ，７Ｓ，１２ｂＲ）−７−［２（Ｓ）−（２−モルホリノアセチルチオ）−３−フェニルプロピオンアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−４−カルボン酸）；ＭＤＬ−１０１２８７（［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［２−（カルボキシメチル）−３−フェニルプロピオンアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−４−カルボン酸）；オマパトリラト；ＲＢ−１０５（Ｎ−［２（Ｓ）−（メルカプトメチル）−３（Ｒ）−フェニルブチル］−Ｌ−アラニン）；サムパトリラト；ＳＡ−８９８（（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（３−メルカプトプロピオニル）チアゾリジン−４−イルカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン）；Ｓｃｈ−５０６９０（Ｎ−［１（Ｓ）−カルボキシ−２−［Ｎ２−（メタンスルホニル）−Ｌ−リシルアミノ］エチル］−Ｌ−バリル−Ｌ−チロシン）；およびこれらの組合せもまた含まれていてもよい。１つの特定の実施形態では、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤は、ＡＶＥ−７６８８、エナラプリラート、ファシドトリル、ファシドトリレート、オマパトリラト、サムパトリラト、およびこれらの組合せから選択される。
一実施形態では、本発明の化合物は、アンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）アクチベーターまたは刺激物質と組み合わせて投与される。
一実施形態では、本発明の化合物は、アンジオテンシン−ＩＩワクチンと組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、ＡＴＲ１２１８１およびＣＹＴ００６−ＡｎｇＱｂが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、抗凝血剤と組み合わせて投与される。代表的な例として、これらに限定されないが、クマリン、例えばワルファリンなど；ヘパリン；ならびにダイレクトトロンビン阻害剤、例えばアルガトロバン、ビバリルジン、ダビガトラン、およびレピルジンなどが挙げられる。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、抗糖尿病剤と組み合わせて投与される。代表的な抗糖尿病剤として、注射用薬物ならびに経口的に効果的な薬物、およびこれらの組合せが挙げられる。注射用薬物の例として、これらに限定されないが、インスリンおよびインスリン誘導体が挙げられる。経口的に効果的な薬物の例として、これらに限定されないが：ビグアナイド、例えばメトホルミンなど；グルカゴンアンタゴニスト；α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボースおよびミグリトールなど；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤）例えばアログリプチン、デナグリプチン、リナグリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、およびビルダグリプチンなど；メグリチニド、例えばレパグリニドなど；オキサジアゾリジンジオン；スルホニル尿素、例えばクロルプロパミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、およびトラザミドなど；チアゾリジンジオン、例えばピオグリタゾンおよびロシグリタゾンなど；ならびにこれらの組合せが挙げられる。
別の実施形態では、本発明の化合物は、抗下痢処置と組み合わせて投与される。代表的な処置の選択肢として、これらに限定されないが、経口の水分補給用飲料（ＯＲＳ）、ロペラミド、ジフェノキシラート、および次サリチル酸ビスマス（ｂｉｓｍｕｔｈ ｓａｂｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）が挙げられる。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、抗緑内障剤と組み合わせて投与される。代表的な抗緑内障剤として、これらに限定されないが：α−アドレナリンアゴニスト、例えばブリモニジンなど；β１−アドレナリン受容体アンタゴニスト；局所用β１遮断剤、例えばベタキソロール、レボブノロール、およびチモロールなど；カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤、例えばアセタゾラミド、ブリンゾラミド、またはドルゾラミドなど；コリン作用性アゴニスト、例えばセビメリンおよびＤＭＸＢ−アナバシンなど；エピネフリィン化合物；縮瞳剤、例えばピロカルピンなど；ならびにプロスタグランジン類似体などが挙げられる。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、抗脂質剤と組み合わせて投与される。代表的な抗脂質剤として、これらに限定されないが、コレステリルエステル移動タンパク質阻害剤（ＣＥＴＰ）、例えばアナセトラピブ、ダルセトラピブ、およびトルセトラピブ；スタチン、例えばアトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチン；ならびにこれらの組合せが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、抗血栓剤と組み合わせて投与される。代表的な抗血栓剤として、これらに限定されないが、アスピリン；抗血小板剤、例えばクロピドグレル、プラスグレル、およびチクロピジン；ヘパリン、ならびにこれらの組合せが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、アンジオテンシンＩＩ１型受容体遮断剤（ＡＲＢ）としても公知のＡＴ１受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。代表的なＡＲＢとして、これらに限定されないが、アビテサルタン、アジルサルタン（例えば、アジルサルタンメドキソミル）、ベンジルロサルタン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エリサルタン、エムブサルタン、エノールタソサルタン、エプロサルタン、ＥＸＰ３１７４、フォンサルタン、フォラサルタン、グリシルロサルタン、イルベサルタン、イソテオリン、ロサルタン、メドキソミル（ｍｅｄｏｘｉｍｉｌ）、ミファサルタン、オルメサルタン（例えば、オルメサルタンメドキソミル）、オポミサルタン、プラトサルタン、リピサルタン、サプリサルタン、サララシン、サルメシン、ＴＡＫ−５９１、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ゾラサルタン、およびこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、ＡＲＢは、アジルサルタンメドキソミル、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタンメドキソミル、イルベサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、およびこれらの組合せから選択される。典型的な塩および／またはプロドラッグとして、カンデサルタンシレキセチル、メシル酸エプロサルタン、ロサルタンカリウム塩、およびオルメサルタンメドキソミルが挙げられる。通常、ＡＲＢは、投与１回あたり約４〜６００ｍｇを提供するのに十分な量で投与され、典型的な毎日の用量は、一日あたり２０〜３２０ｍｇの範囲である。
本発明の化合物はまた、二重作用性剤、例えばＡＴ１受容体アンタゴニスト／ネプリライシン阻害剤（ＡＲＢ／ＮＥＰ）阻害剤などと組み合わせて投与することもでき、これらの例として、これらに限定されないが、米国公開第２００８／０２６９３０５号および第２００９／００２３２２８号（両方ともＡｌｌｅｇｒｅｔｔｉらにより２００８年４月２３日に出願）に記載されている化合物、例えば化合物、４’−｛２−エトキシ−４−エチル−５−［（（Ｓ）−２−メルカプト−４−メチルペンタノイルアミノ）−メチル］イミダゾール−１−イルメチル｝−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸などが挙げられる。
本発明の化合物はまた、Ｋｕｒｔｚ ＆ Ｋｌｅｉｎ（２００９年）、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３２巻：８２６〜８３４頁に記載されているような多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤と組み合わせて投与してもよい。
一実施形態では、本発明の化合物は、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、例えば、イカチバント（ＨＯＥ−１４０）などと組み合わせて投与する。本併用療法は、血管性浮腫またはブラジキニンレベルの上昇の他の望ましくない結果を予防するという利点を提示することができると予期されている。
一実施形態では、本発明の化合物は、カルシウムチャネル遮断剤と組み合わせて投与される。代表的なカルシウムチャネル遮断剤として、これらに限定されないが、アムロジピン、アニパミル、アラニピン、バルニジピン、ベンシクラン、ベニジピン、ベプリジル、クレンチアゼム、シルニジピン、シンナリジン、ジルチアゼム、エホニジピン、エルゴジピン、エタフェノン、フェロジピン、フェンジリン、フルナリジン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、リドフラジン、ロメリジン、マニジピン、ミベフラジル、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニバルジピン、ペルヘキシリン、プレニラミン、リオシジン、セモチアジル、テロジリン、チアパミル、ベラパミル、およびこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、カルシウムチャネル遮断剤は、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、リオシジン、ベラパミル、およびこれらの組合せから選択される。通常、カルシウムチャネル遮断剤は、投与１回あたり約２〜５００ｍｇを提供するのに十分な量で投与される。
一実施形態では、本発明の化合物は、キマーゼ阻害剤、例えばＴＰＣ−８０６および２−（５−ホルミルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−［｛３，４−ジオキソ−１−フェニル−７−（２−ピリジルオキシ）｝−２−ヘプチル］アセトアミド（ＮＫ３２０１）などと組み合わせて投与される。
一実施形態では、本発明の化合物は、利尿剤と組み合わせて投与される。代表的な利尿剤として、これらに限定されないが、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤、例えばアセタゾラミドおよびジクロルフェナミドなど；ループ利尿剤、これには、スルホンアミド誘導体、例えばアセタゾラミド、アンブシド、アゾセルニド、ブメタニド、ブタゾラミド、クロラミノフェナミド、クロフェナミド、クロパミド、クロレキソロン、ジスルファミド、エトクスゾラミド（ｅｔｈｏｘｏｌａｍｉｄｅ）、フロセミド、メフルシド、メタゾラミド、ピレタニド、トルセミド、トリパミド、およびキシパミドなどが挙げられる；ならびに非スルホンアミド利尿剤、例えばエタクリン酸および他のフェノキシ酢酸化合物、例えばチエニル酸、インダクリノンおよびキンカルバート；浸透圧利尿剤、例えばマンニトール；カリウム保持性利尿剤、これにはアルドステロンアンタゴニスト、例えばスピロノラクトン、およびＮａ＋チャネル阻害剤、例えばアミロリドおよびトリアムテレンなどが挙げられる；チアジドおよびチアジド様利尿剤、例えばアルチアジド、ベンドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ベンゾチアジド、ブチアジド、クロルタリドン、クロロチアジド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチアジド、エチアジド、フェンキゾン、フルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メチクラン、メトラゾン、パラフルチジド、ポリチアジド、キネサゾン、テクロチアジド、およびトリクロロメチアジド；ならびにこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、利尿剤は、アミロリド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、ジクロルフェナミド、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メトラゾン、トルセミド、トリアムテレン、およびこれらの組合せから選択される。利尿剤は、一日あたり約５〜５０ｍｇ、さらに通常一日あたり６〜２５ｍｇを提供するのに十分な量で投与され、一般的な用量は、一日あたり６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇまたは２５ｍｇである。
本発明の化合物はまた、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤と組み合わせて投与することができ、これらの例として、これらに限定されないが、ホスホラミドン、ＣＧＳ２６３０３、およびこれらの組合せが挙げられる。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、エンドセリン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。代表的なエンドセリン受容体アンタゴニストとして、これらに限定されないが、エンドセリンＡ受容体に影響を及ぼす選択的エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えばアボセンタン、アンブリセンタン、アトラセンタン、ＢＱ−１２３、クラゾセンタン、ダルセンタン、シタキセンタン、およびジボテンタン；ならびにエンドセリンＡ受容体とＢ受容体の両方に影響を及ぼす二重エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えばボセンタン、マシテンタン、テゾセンタンなどが挙げられる。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、スタチンとしても公知の、１つまたは複数のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と組み合わせて投与される。代表的なスタチンとして、これらに限定されないが、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、モノアミン再取り込み阻害剤と組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、例えばアトモキセチン、ブプロプリオンおよびブプロプリオンメタボライトヒドロキシブプロプリオン、マプロチリン、レボキセチン、ならびにビロキサジン；選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、例えばシタロプラムおよびシタロプラムメタボライトデスメチルシタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム（例えば、シュウ酸エスシタロプラム）、フルオキセチンおよびフルオキセチンデスメチルメタボライトノルフルオキセチン、フルボキサミン（例えば、マレイン酸フルボキサミン）、パロキセチン、セルトラリンならびにセルトラリンメタボライトデメチルセルトラリン；二重セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、例えばビシファジン、デュロキセチン、ミルナシプラン、ネファゾドン、およびベンラファキシン；ならびにこれらの組合せが挙げられる。
別の実施形態では、本発明の化合物は、筋弛緩剤と組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、ジフルニサル、メタキサロン、メトカルバモール、およびこれらの組合せが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、ナトリウム利尿ペプチドまたは類似体と組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが：カルペリチド、ＣＤ−ＮＰ（Ｎｉｌｅ療法）、ＣＵ−ＮＰ、ネシリチド、ＰＬ−３９９４（Ｐａｌａｔｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、ウラリチド、センデリチド、およびＯｇａｗａら、（２００４年）Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．２７９巻：２８６２５〜３１頁に記載されている化合物が挙げられる。これらの化合物はまた、ナトリウム利尿ペプチド受容体−Ａ（ＮＰＲ−Ａ）アゴニストとも呼ばれる。別の実施形態では、本発明の化合物は、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体（ＮＰＲ−Ｃ）アンタゴニスト、例えばＳＣ−４６５４２、ｃＡＮＦ（４−２３）、およびＡＰ−８１１（Ｖｅａｌｅ（２０００年）Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ、１０巻：１９４９〜５２頁）と組み合わせて投与される。例えば、ＡＰ−８１１は、ＮＥＰ阻害剤、チオルファン（Ｗｅｇｎｅｒ（１９９５年）Ｃｌｉｎ． Ｅｘｐｅｒ． Ｈｙｐｅｒｔ．１７巻：８６１〜８７６頁）と併用した場合、相乗効果を示す。
別の実施形態では、本発明の化合物は、ネプリライシン（ＮＥＰ）阻害剤と組み合わせて投与される。代表的なＮＥＰ阻害剤として、これらに限定されないが：ＡＨＵ−３７７；カンドキサトリル；カンドキサトリラト；デキセカドトリル（（＋）−Ｎ−［２（Ｒ）−（アセチルチオメチル）−３−フェニルプロピオニル］グリシンベンジルエステル）；ＣＧＳ−２４１２８（３−［３−（ビフェニル−４−イル）−２−（ホスホノメチルアミノ）プロピオンアミド］プロピオン酸）；ＣＧＳ−２４５９２（（Ｓ）−３−［３−（ビフェニル−４−イル）−２−（ホスホノメチルアミノ）プロピオンアミド］プロピオン酸）；ＣＧＳ−２５１５５（Ｎ−［９（Ｒ）−（アセチルチオメチル）−１０−オキソ−１−アザシクロデカン−２（Ｓ）−イルカルボニル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンベンジルエステル）；３−（１−カルバモイルシクロヘキシル）プロピオン酸誘導体（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）（ＨｅｐｗｏｒｔｈらのＷＯ２００６／０２７６８０に記載）；ＪＭＶ−３９０−１（２（Ｒ）−ベンジル−３−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）プロピオニル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ロイシン）；エカドトリル；ホスホラミドン；レトロチオルファン；ＲＵ−４２８２７（２−（メルカプトメチル）−Ｎ−（４−ピリジニル）ベンゼンプロピオンアミド）；ＲＵ−４４００４（Ｎ−（４−モルホリニル）−３−フェニル−２−（スルファニルメチル）プロピオンアミド）；ＳＣＨ−３２６１５（（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（１−カルボキシ−２−フェニルエチル）−Ｌ−フェニルアラニル］−β−アラニン）およびそのプロドラッグＳＣＨ−３４８２６（（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−［１−［［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］カルボニル］−２−フェニルエチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−β−アラニン）；シアロルフィン；ＳＣＨ−４２４９５（Ｎ−［２（Ｓ）−（アセチルスルファニルメチル）−３−（２−メチルフェニル）プロピオニル］−Ｌ−メチオニンエチルエステル）；スピノルフィン；ＳＱ−２８１３２（Ｎ−［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］ロイシン）；ＳＱ−２８６０３（Ｎ−［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−β−アラニン）；ＳＱ−２９０７２（７−［［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］ヘプタン酸）；チオルファンおよびそのプロドラッグ、ラセカドトリル；ＵＫ−６９５７８（ｃｉｓ−４−［［［１−［２−カルボキシ−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸）；ＵＫ−４４７，８４１（２−｛１−［３−（４−クロロフェニル）プロピルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−４−メトキシ酪酸）；ＵＫ−５０５，７４９（（Ｒ）−２−メチル−３−｛１−［３−（２−メチルベンゾチアゾール−６−イル）プロピルカルバモイル］シクロペンチル｝プロピオン酸）；５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸および５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステル（ＷＯ２００７／０５６５４６）；ダグルトリル［（３Ｓ，２’Ｒ）−３−｛１−［２’−（エトキシカルボニル）−４’−フェニルブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−酢酸］（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）（ＫｈｄｅｒらのＷＯ２００７／１０６７０８に記載）；ならびにこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、ＮＥＰ阻害剤は、ＡＨＵ−３７７、カンドキサトリル、カンドキサトリラト、ＣＧＳ−２４１２８、ホスホラミドン、ＳＣＨ−３２６１５、ＳＣＨ−３４８２６、ＳＱ−２８６０３、チオルファン、およびこれらの組合せから選択される。ある特定の実施形態では、ＮＥＰ阻害剤は、ダグルトリルまたはＣＧＳ−２６３０３（［Ｎ−［２−（ビフェニル−４−イル）−１（Ｓ）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］アミノ］メチルリン酸）などの化合物であり、これらは、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）とＮＥＰの両方の阻害剤としての活性を有する。他の二重作用性ＥＣＥ／ＮＥＰ化合物もまた使用することができる。ＮＥＰ阻害剤は、一日あたり約２０〜８００ｍｇを提供するのに十分な量で投与され、通常の毎日の用量は一日あたり５０〜７００ｍｇの範囲であり、さらに一般的には一日あたり１００〜６００または１００〜３００ｍｇの範囲である。
一実施形態では、本発明の化合物は、一酸化窒素ドナーと組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、ニコランジル；有機ナイトレート（ｎｉｔｒａｔｅ）、例えば四硝酸ペンタエリスリトールなど；ならびにシドノンイミン、例えばリンシドミンおよびモルシドミンなどが挙げられる。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせて投与される。代表的なＮＳＡＩＤとして、これらに限定されないが：アセメタシン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アミプリロース、アモキシプリン、アニロラク、アパゾン、アザプロパゾン、ベノリレート、ベノキサプロフェン、ベズピペリロン、ブロペラモール、ブクロキシン酸、カルプロフェン、クリダナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジフタロン、エノリカム、エトドラク、エトリコキシブ、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルフェニサル、フルプロフェン、フルルビプロフェン、フロフェナク、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラック、ロフェミゾール、ロルノキシカム、メクロフェナメート、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メサラミン、ミロプロフェン、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、サルサレート、スドキシカム、スルファサラジン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チオピナク、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、トリフルミデート、ジドメタシン、ゾメピラック、およびこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メロキシカム、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、およびこれらの組合せから選択される。
一実施形態では、本発明の化合物は、Ｎ−メチルｄ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニストと組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、アマンタジン、デキストロメトルファン、デキストロプロポキシフェン、ケタミン、ケトベミドン、メマンチン、メタドンなどを含めたものが挙げられる。
さらなる別の実施形態では、本発明の化合物は、オピオイド受容体アゴニスト（オピオイド鎮痛剤とも呼ばれる）と組み合わせて投与される。代表的なオピオイド受容体アゴニストとして、これらに限定されないが：ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ハイドロコドン、ヒドロモルホン、レバロルファン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナロルフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、トラマドール、およびこれらの組合せが挙げられる。特定の実施形態では、オピオイド受容体アゴニストは、コデイン、ジヒドロコデイン、ハイドロコドン、ヒドロモルホン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、トラマドール、およびこれらの組合せから選択される。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、特にＰＤＥ−Ｖ阻害剤と組み合わせて投与される。代表的なＰＤＥ−Ｖ阻害剤として、これらに限定されないが、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、シルデナフィル（Ｒｅｖａｔｉｏ（登録商標））、タダラフィル（Ａｄｃｉｒｃａ（登録商標））、バルデナフィル（Ｌｅｖｉｔｒａ（登録商標））、およびウデナフィルが挙げられる。
別の実施形態では、本発明の化合物は、プロスタグランジン類似体（プロスタノイドまたはプロスタサイクリン類似体とも呼ばれる）と組み合わせて投与される。代表的なプロスタグランジン類似体として、これらに限定されないが、ベラプロストナトリウム、ビマトプロスト、エポプロステノール、イロプロスト、ラタノプロスト、タフルプロスト、トラボプロスト、およびトレプロスチニルが挙げられ、特に興味深いのはビマトプロスト、ラタノプロスト、およびタフルプロストである。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、プロスタグランジン受容体アゴニストと組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロストなどが挙げられる。
本発明の化合物はまた、レニン阻害剤と組み合わせて投与されてもよい。これらの例として、これらに限定されないが、アリスキレン、エナルキレン、レミキレン、およびこれらの組合せが挙げられる。
別の実施形態では、本発明の化合物は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）と組み合わせて投与される。代表的なＳＳＲＩとして、これらに限定されないが：シタロプラムおよびシタロプラムメタボライトデスメチルシタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム（例えば、シュウ酸エスシタロプラム）、フルオキセチンおよびフルオキセチンデスメチルメタボライトノルフルオキセチン、フルボキサミン（例えば、マレイン酸フルボキサミン）、パロキセチン、セルトラリンおよびセルトラリンメタボライトデメチルセルトラリン、ならびにこれらの組合せが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、５−ＨＴ１Ｄセロトニン受容体アゴニストと組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、トリプタン、例えばアルモトリプタン、アビトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタンリザトリプタン、スマトリプタン、およびゾルミトリプタンが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、ナトリウムチャネル遮断剤と組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、カルバマゼピン、ホスフェニトイン、ラモトリグニン、リドカイン、メキシレチン、オキシカルバゼピン、フェニトイン、およびこれらの組合せが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質またはアクチベーターと組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、アタシグアト、リオシグアト、およびこれらの組合せが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、三環式抗うつ剤（ＴＣＡ）と組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、イミプラミノキシド、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ニトロザゼピン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、ピポフェジン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、およびこれらの組合せが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物は、バソプレッシン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、コニバプタンおよびトルバプタンが挙げられる。
併用される第２の治療剤は、本発明の化合物とのさらなる併用療法においても役立つことができる。例えば、本発明の化合物は、利尿剤とＡＲＢ、またはカルシウムチャネル遮断剤とＡＲＢ、または利尿剤とＡＣＥ阻害剤、またはカルシウムチャネル遮断剤とスタチンを併用することができる。具体例として、ＡＣＥ阻害剤エナラプリル（マレイン酸塩形態）と利尿剤ヒドロクロロチアジド（Ｖａｓｅｒｅｔｉｃ（登録商標）というマークの下で販売されている）の組合せ、またはカルシウムチャネル遮断剤アムロジピン（ベシル酸塩形態）とＡＲＢオルメサルタン（メドキソミルプロドラッグ形態）の組合せ、またはカルシウムチャネル遮断剤とスタチンの組合せが挙げられ、これらはすべて本発明の化合物と共に使用することができる。他の治療剤、例えばα２−アドレナリン受容体アゴニストおよびバソプレッシン受容体アンタゴニストなどもまた、併用療法に役立ち得る。典型的なα２−アドレナリン受容体アゴニストとして、クロニジン、デクスメデトミジン、およびグアンファシンが挙げられる。
以下の製剤は、本発明の代表的な薬学的組成物を例示している。
典型的な経口投与用硬質ゼラチンカプセル
本発明の化合物（５０ｇ）、スプレー乾燥したラクトース４４０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１０ｇを十分にブレンドする。次いで得られた組成物を硬質ゼラチンカプセルに充填する（カプセル剤１個あたり組成物５００ｍｇ）。あるいは、本発明の化合物（２０ｍｇ）をデンプン（８９ｍｇ）、微結晶性セルロース（８９ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２ｍｇ）と十分にブレンドする。次いでこの混合物を米国製の４５番メッシュの篩に通し、硬質ゼラチンカプセルに充填する（カプセル剤１個あたり組成物２００ｍｇ）。
あるいは、本発明の化合物（３０ｇ）、第２の剤（２０ｇ）、スプレー乾燥したラクトース４４０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１０ｇを十分にブレンドし、上記のように処理する。
典型的な経口投与用ゼラチンカプセル製剤
本発明の化合物（１００ｍｇ）を、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（５０ｍｇ）およびデンプン粉末（２５０ｍｇ）と十分にブレンドする。次いでこの混合物をゼラチンカプセル剤に充填する（カプセル剤１個あたり組成物４００ｍｇ）。あるいは、本発明の化合物（７０ｍｇ）および第２の剤（３０ｍｇ）をポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（５０ｍｇ）およびデンプン粉末（２５０ｍｇ）と十分にブレンドし、得られた混合物をゼラチンカプセル剤に充填する（カプセル剤１個あたり組成物４００ｍｇ）。
あるいは、本発明の化合物（４０ｍｇ）を、微結晶性セルロース（アビセルＰＨ１０３；２５９．２ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（０．８ｍｇ）と十分にブレンドする。次いでこの混合物をゼラチンカプセル剤（サイズ＃１、白色、不透明）に充填する（カプセル剤１個あたり組成物３００ｍｇ）。
典型的な経口投与用錠剤製剤
本発明の化合物（１０ｍｇ）、デンプン（４５ｍｇ）および微結晶性セルロース（３５ｍｇ）を米国製２０番メッシュの篩に通し、十分混合する。こうして生成された粒剤を５０〜６０℃で乾燥させ、米国製１６番メッシュの篩に通す。ポリビニルピロリドン溶液（４ｍｇを滅菌水中の１０％溶液として）を、カルボキシメチルデンプンナトリウム（４．５ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（０．５ｍｇ）、およびタルク（１ｍｇ）と混合し、次いでこの混合物を、米国製１６番メッシュの篩に通す。次いでカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをこの粒剤に加える。混合後、この混合物を錠剤機上で圧縮して、重さ１００ｍｇの錠剤を生成する。
あるいは、本発明の化合物（２５０ｍｇ）を、微結晶性セルロース（４００ｍｇ）、ヒュームド二酸化ケイ素（１０ｍｇ）、およびステアリン酸（５ｍｇ）と十分にブレンドする。次いでこの混合物を圧縮して、錠剤を形成する（錠剤一錠あたり組成物６６５ｍｇ）。
あるいは、本発明の化合物（４００ｍｇ）を、コーンスターチ（５０ｍｇ）、クロスカルメロースナトリウム（２５ｍｇ）、ラクトース（１２０ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）と十分にブレンドする。次いでこの混合物を圧縮して、単一の分割錠を形成する（錠剤一錠あたり組成物６００ｍｇ）。
あるいは、本発明の化合物（１００ｍｇ）を、コーンスターチ（１００ｍｇ）と、ゼラチン（２０ｍｇ）水溶液と共に十分にブレンドする。この混合物を乾燥させ、粉砕して微細な粉末にする。次いで微結晶性セルロース（５０ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）をゼラチン製剤と混和し、顆粒化し、得られた混合物を圧縮して、錠剤を形成する（錠剤一錠あたり本発明の化合物１００ｍｇ）。
典型的な経口投与用懸濁製剤
以下の成分を混合して、懸濁液１０ｍＬあたり、本発明の化合物１００ｍｇを含有する懸濁液を形成する。
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 典型的な経口投与用液体製剤
適切な液体製剤は、カルボン酸ベースの緩衝剤、例えばクエン酸緩衝液、乳酸緩衝液およびマレイン酸緩衝液などを用いたものである。例えば、本発明の化合物（ＤＭＳＯと予備混合しておいてもよい）を、１００ｍＭクエン酸アンモニウム緩衝剤とブレンドし、ｐＨをｐＨ５に調整するか、または１００ｍＭクエン酸溶液とブレンドし、ｐＨをｐＨ２に調整する。このような溶液はまた、シクロデキストリンなどの可溶化賦形剤を含んでもよく、例えば溶液は、１０重量％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含んでもよい。
他の適切な製剤としては、シクロデキストリンを伴うかまたは伴わない５％ＮａＨＣＯ３溶液が挙げられる。
注射による投与のための典型的な注射用製剤
本発明の化合物（０．２ｇ）を、０．４Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液（２．０ｍＬ）とブレンドする。必要に応じて、０．５Ｎ水性の塩酸または０．５Ｎ水性の水酸化ナトリウムを使用して、得られた溶液のｐＨをｐＨ４に調整し、次いで注射のための十分な水を加えて、総容積を２０ｍＬとする。次いでこの混合物を、無菌フィルター（０．２２ミクロン）を通す濾過をして、注射による投与に対して適切な無菌溶液を得る。
吸入による投与のための典型的な組成物
本発明の化合物（０．２ｍｇ）を微粉化し、次いでラクトース（２５ｍｇ）とブレンドする。次いでこのブレンドした混合物をゼラチン吸入カートリッジに充填する。カートリッジの内容物を、例えばドライパウダー吸入器を使用して投与する。
あるいは、脱塩水（２００ｍＬ）中にレシチン（０．２ｇ）を溶解することによって調製した溶液中に、本発明の微粉化した化合物（１０ｇ）を分散させる。得られた懸濁液をスプレー乾燥し、次いで微粉化して、平均直径が約１．５μｍ未満の粒子を含む微粉化組成物を形成する。次いで微粉化組成物を、吸入器で投与した場合に投与１回あたり本発明の化合物約１０μｇ〜約５００μｇを提供するのに十分な量で、加圧した１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含有する計量式吸入器カートリッジに充填する。
あるいは、本発明の化合物（２５ｍｇ）を、クエン酸緩衝化（ｐＨ５）等張生理食塩水（１２５ｍＬ）に溶解させる。この混合物を撹拌し、化合物が溶解するまで超音波処理する。溶液のｐＨをチェックし、必要に応じて、水性の１Ｎ ＮａＯＨをゆっくりと加えることによってｐＨ５に調整する。溶液はネブライザーデバイスを使用して投与し、このネブライザーデバイスは、投与１回あたり、本発明の化合物約１０μｇ〜約５００μｇを提供する。
以下の調製および実施例は、本発明の特定の実施形態を例示するために提供されている。しかしこれらの特定の実施形態は、具体的に指摘されていない限り、本発明の範囲を限定することを決して意図するものではない。
以下の略語は、他に指摘されない限り、以下の意味を有し、本明細書中で使用され、定義されていない任意の他の略語は、これらの標準的で、一般的に受け入れられた意味を有する。
ＡｃＯＨ 酢酸
ＢＯＣ ｔ−ブトキシカルボニル（−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３）
（ＢＯＣ）２Ｏ 二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｎ ベンジル
ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタンまたは塩化メチレン
ＤＩＢＡＬ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｄｎｐ ２，４−ジニトロフェニル
ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬｉＨＭＤＳ リチウムヘキサメチルジシラジド
Ｍｃａ （７−メトキシクマリン−４−イル）アシル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＴＢＥ メチルｔ−ブチルエーテル
ＮａＨＭＤＳ ナトリウムヘキサメチルジシラジド
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ １，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＥ 石油エーテル
ＳｉｌｉｃａＣａｔ（登録商標）ＤＰＰ−Ｐｄ シリカベースのジフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）触媒
ＳｉｌｉｃａＣａｔ（登録商標）Ｐｄ（０） シリカベースのパラジウム（０）触媒
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
特に示されていない限り、すべての材料、例えば試薬、出発物質および溶媒などは、民間の供給者（例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、およびＦｌｕｋａ Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ Ｈａｅｎなど）から購入し、さらなる精製なしで使用した。
特に示されていない限り、反応は、窒素雰囲気下で行った。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、分析用高速液体クロマトグラフィー（分析ＨＰＬＣ）、および質量分析法でモニターし、これらの詳細は具体例において示されている。分析用ＨＰＬＣで使用した溶媒は、以下の通りであった。
溶媒Ａは、９８％Ｈ２Ｏ／２％ＭｅＣＮ／１．０ｍＬ／ＬのＴＦＡ；溶媒Ｂは、９０％ＭｅＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ／１．０ｍＬ／ＬのＴＦＡであった。
各調製において具体的に記載されているように反応の後処理を行った。例えば、一般的には、抽出および他の精製方法、例えば温度依存性、および溶媒依存性の結晶化、および沈殿などによって、反応混合物を精製した。さらに、反応混合物は、通常Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ Ｃ１８およびＭｉｃｒｏｓｏｒｂ ＢＤＳカラム充填材料ならびに従来の溶離液を使用して、分取ＨＰＬＣにより規定通りに精製した。反応の進行は、通常液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）で測定した。異性体の特徴付けは、核オーバーハウザー効果スペクトロスコピー（ＮＯＥ）で行った。反応生成物の特徴付けを質量分析法および１Ｈ−ＮＭＲ分光分析で規定通りに行った。ＮＭＲ測定のため、試料を重水素化溶媒（ＣＤ３ＯＤ、ＣＤＣｌ３、またはＤＭＳＯ−ｄ６）に溶解させ、標準的な観察条件下、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ２０００装置（４００ＭＨｚ）を用いて、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを取得した。質量分析による化合物の同定は通常、エレクトロスプレーイオン化方法（ＥＳＭＳ）を使用して、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）モデルＡＰＩ１５０ＥＸ装置またはＡｇｉｌｅｎｔ（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ）モデル１２００ＬＣ／ＭＳＤ装置を用いて行った。
調製１
アセトキシ（ジエトキシホスホリル）酢酸エチルエステル
Figure 0005944010
 エチル２−オキソ酢酸（５０％）（７４ｇ、７２４．８ｍｍｏｌ）を、０℃で撹拌しながら、亜リン酸水素ジエチル（５０ｇ、３６２．１ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、窒素下で滴下添加した。Ｅｔ３Ｎ（１１０ｇ、１．１モル）を、０℃で撹拌しながら滴下添加した。生成した溶液を室温で１時間撹拌した。０℃で撹拌しながら、この混合物に、無水酢酸（３７ｇ、３６２．４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生成した溶液を室温で一晩撹拌した。２Ｎ ＨＣｌを用いて溶液のｐＨ値を６に調整した。生成した溶液をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムに充填し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：２〜１：５）を用いて、淡黄色の液体として、表題化合物を得た（５２ｇ）。
調製２
（Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル
Figure 0005944010
 アセトキシ（ジエトキシホスホリル）酢酸エチルエステル（１５．６ｇ、５５．３ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ（乾燥）（１５０ｍＬ）溶液を、窒素下、−７８℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（５５．３ｍＬ）を、撹拌しながら−７８℃で滴下添加した。その温度で３０分間撹拌後、粗製の（（Ｒ）−２−ビフェニル−４−イル−１−ホルミルエチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１５．０ｇ、１．０当量）のＴＨＦ（乾燥）（３０ｍＬ）溶液を１５分間にわたり滴下添加した。撹拌を−７８℃で１．５時間継続してから、この混合物を、水（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を含む冷たい溶液に注ぎ入れた。有機層を繰り返し分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０〜１：１０）で精製することによって、白色の固体として、化合物１を得た（１０．５ｇ）。
Figure 0005944010
 ＥｔＯＨ（無水）（１００ｍＬ）中の化合物１（１０．５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を窒素下でパラジウム炭素（１．０ｇ）と合わせた。この混合物を４回水素でパージし、次いで室温で２時間にわたり水素をバブリングした。パラジウム炭素を濾過して除き、濾液を真空下で濃縮することによって、薄黄色の油状物として、粗製の化合物２を得た（１０．０ｇ）。これをさらなる精製なしで使用した。
ＥｔＯＨ（無水）（１００ｍＬ）中の化合物２（１０．０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（６．１ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）と合わせ、生成した溶液を室温で２時間撹拌した。固体を濾過して除き、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０〜１：５）に充填することによって、白色の固体として、化合物３を得た（６．０ｇ）。
Figure 0005944010
 化合物３（６．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（乾燥）（１２０ｍＬ）中に溶解させ、室温で５〜６時間にわたりＨＣｌをこの混合物へバブリングした。固体の沈殿物が観察された。この混合物を半分の容積に濃縮し、次いで濾過した。固体を収集し、冷たいＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体のＨＣｌ塩として、表題化合物を得た（４．２ｇ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１４［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ（ｐｐｍ）＝８．０７（ｓ， １．９Ｈ）， ７．９６（ｓ， １．２Ｈ）， ７．６５−７．６９（ｍ， ４．０Ｈ）， ７．４５−７．５ ０（ｍ， ２．０Ｈ）， ７．３３−７．３９（ｍ， ３．０Ｈ）， ６．０５−６．０７（ｍ， ０．６３Ｈ）， ５．８８−５．９０（ｍ， ０．８８Ｈ）， ４．３２−４．３８（ｍ， ０．８０Ｈ）， ４．１８−４．３１（ｍ， ０．５１Ｈ）， ４．０５−４．１１（ｍ， ２Ｈ）， ３．５０（ｓ， １Ｈ）， ２．７５−３．０５（ｍ， ２．８Ｈ）， １．８３−１．９４（ｍ， １Ｈ）， １．７１−１．８２（ｍ， １Ｈ）， １．１０−１．２０（ｍ， ３．３Ｈ）。
調製３
（Ｓ）−２−（４−ブロモベンジル）−５−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
Figure 0005944010
 （Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸（５０ｇ、０．２モル）のＭｅＣＮ（７００ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１６．４ｇ、０．４モル）の水（７００ｍＬ）溶液を−５℃で加えた。１０分間撹拌後、（ＢＯＣ）２Ｏ（４４．７ｇ、０．２モル）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を室温に温め、一晩撹拌した。ＭｅＣＮの蒸発後、残渣をＤＣＭ（８００ｍＬ）で希釈し、−５℃で、１ＭのＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。この水性物質をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、白色の固体として、化合物１を得た（６６．５ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３６６（Ｍ＋Ｎａ）、７０９（２Ｍ＋Ｎａ）。
化合物１（６６．５ｇ、１９３μｍｏｌ）、メルドラム酸（３３．４ｇ、２３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３７．７ｇ、３０９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（６００ｍＬ）溶液に、ＤＣＣ（４７．９ｇ、２３２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液を、−５℃で１時間にわたり、窒素下で滴下添加した。この混合物を−５℃で８時間撹拌し、次いで一晩冷蔵した。ジシクロヘキシル尿素の結晶を観察した。この混合物を濾過し、５％ＫＨＳＯ４（５×２００ｍＬ）、飽和水性ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで冷蔵下で一晩、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。次いで溶液を蒸発させることによって、淡黄色の固体として、粗製の化合物２を得た（９１ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４９２（Ｍ＋Ｎａ）、９６１（２Ｍ＋Ｎａ）。
Figure 0005944010
 粗製の化合物２（９１ｇ、１９３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１Ｌ）溶液に、窒素下−５℃で、ＡｃＯＨ（１２７．５ｇ、２．１モル）を加えた。この混合物を−５℃で３０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ４（１８．３ｇ、４８３ｍｍｏｌ）を１時間にわたり少量ずつ加えた。もう１時間−５℃で撹拌後、飽和水性ＮａＣｌ（５００ｍＬ）を加えた。有機層を、飽和水性ＮａＣｌ（２×３００ｍＬ）および水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗生成物を得た。これをＥｔ２Ｏで洗浄してさらに精製することによって、淡黄色の固体として、化合物３を得た（６８ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４７８（Ｍ＋Ｎａ）、９３３（２Ｍ＋Ｎａ）。
化合物３（６８ｇ、１４９ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５００ｍＬ）溶液を、窒素下で３時間還流させた。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製することによって、淡黄色の油状物として、表題化合物を得た（３８ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３７６（Ｍ＋Ｎａ）、７２９（２Ｍ＋Ｎａ）。
調製４
（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル
Figure 0005944010
 （Ｓ）−２−（４−ブロモベンジル）−５−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３８ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２５０ｍＬ）溶液に、窒素下、−５℃でＴＦＡ（２０ｍＬ、０．２７モル）を加えた。この混合物を室温に温め、一晩撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３×２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、飽和水性ＮａＣｌ（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、淡黄色の固体として、粗製の化合物１を得た（２４ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４［Ｍ＋Ｈ］。
ＮａＨ（８．６ｇ、２５０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、化合物１（２４ｇ、９４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を、窒素下０℃で、３０分間にわたり滴下添加した。この混合物を室温に温め、２時間撹拌した。０℃に冷却後、３０分間にわたり塩化ピバロイル（１８ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗生成物を得た。これをクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２５：１）でさらに精製することによって、淡黄色の固体として、化合物２を得た（１８ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３６０（Ｍ＋Ｎａ）。
Figure 0005944010
 化合物２（１８ｇ、５３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、窒素下、−７８℃で３０分間にわたりＮａＨＭＤＳ（４７．７ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。−７８℃で９０分間撹拌後、（＋）−（８，８−ジクロロカンフォリル（ｃａｍｐｈｏｒｙｌ）スルホニル）オキサジリジン（３１．６ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間にわたり滴下添加した。−７８℃で２時間撹拌後、この反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（４００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗生成物を得た。これをクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１５：１）でさらに精製することによって、淡黄色の固体として、化合物３を得た（８．９ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３７６（Ｍ＋Ｎａ）。
濃ＨＣｌ（８１ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）中の化合物３（８．９ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１６時間加熱した。次いでこの混合物を濃縮することによって、粗生成物を得た。これをＥｔ２Ｏで洗浄してさらに精製することによって、淡黄色の固体のＨＣｌ塩として、化合物４を得た（７ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３２３（Ｍ＋Ｈ）。
化合物４（７ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、室温でＥｔＯＨ中８ＭのＨＣｌ（１２０ｍＬ、９６０ｍｍｏｌ）と合わせた。この混合物を５０℃で１６時間加熱し、次いで濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏで洗浄してさらに精製することによって、淡黄色の固体のＨＣｌ塩として表題化合物を得た（６ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３５２（Ｍ＋Ｈ）。
調製５
（３Ｒ，５Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イルメチル）−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン
Figure 0005944010
 （Ｓ）−２−（４−ブロモベンジル）−５−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１５ｇ、４３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６００ｍＬ）溶液に、窒素下で、３−クロロフェニルボロン酸（８ｇ、５１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１０分間撹拌後、Ｋ２ＣＯ３（１１．７ｇ、８５ｍｍｏｌ）の水（６０ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を６０℃に加熱し、一晩撹拌した。溶媒の蒸発後、水（２００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、粗生成物を得た。これを、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：１）でさらに精製することによって、淡黄色の固体として、化合物１を得た（１５ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４０８（Ｍ＋Ｎａ）。
化合物１（１５ｇ、０．０３９モル）の無水ＤＣＭ（２５０ｍＬ）溶液に、窒素下、−５℃で、ＴＦＡ（２０ｍＬ、２７０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に温め、一晩撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３（３×２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、および飽和水性ＮａＣｌ（２５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、淡黄色の固体として、粗製の化合物２を得た（１１ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：２８６［Ｍ＋Ｈ］。
Figure 0005944010
 ＮａＨ（２．３ｇ、９８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、化合物２（１１ｇ、３９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、窒素下、０℃で３０分間にわたり滴下添加した。この混合物を室温に温め、２時間撹拌した。０℃に冷却後、塩化ピバロイル（６ｇ、５１ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり滴下添加した。この混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗生成物を得た。これを、クロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２５：１）でさらに精製することによって、淡黄色の固体として、化合物３を得た（１０．５ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３９１（Ｍ＋Ｎａ）。
化合物３（１０．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に、窒素下、−７８℃で３０分間にわたり、ＮａＨＭＤＳ（２９ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。−７８℃で９０分間撹拌後、（＋）−（８，８−ジクロロカンフォリルスルホニル）−オキサジリジン（１５．６ｇ、５２ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間にわたり滴下添加した。−７８℃で２時間撹拌後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（４００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗生成物を得た。これを、クロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１５：１）でさらに精製することによって、淡黄色の固体として、表題化合物を得た（９．６ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４０８（Ｍ＋Ｎａ）。
調製６
（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル
Figure 0005944010
 濃ＨＣｌ（８１ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）中の（３Ｒ，５Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イルメチル）−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン（９．６ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１６時間加熱した。次いで、この混合物を濃縮することによって、粗生成物を得た。これを、Ｅｔ２Ｏで洗浄してさらに精製することによって、淡黄色の固体のＨＣｌ塩として、化合物１を得た（５．７ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３２０（Ｍ＋Ｈ）。
化合物１（５．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＥｔＯＨ中８ＭのＨＣｌ（１２０ｍＬ、９６０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を５０℃で１６時間加熱した。濃縮後、粗生成物を、Ｅｔ２Ｏで洗浄してさらに精製することによって、淡黄色の固体のＨＣｌ塩として、表題化合物を得た（２．１ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３４８（Ｍ＋Ｈ）。
調製７
（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸
Figure 0005944010
 １Ｍ水性ＨＣｌ（２．０ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（１５０．０ｍｇ、４３１μｍｏｌ）に加え、この混合物を１００℃で２時間撹拌した。この混合物を真空下で３時間濃縮し、残渣を逆相で精製することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（１１７ｍｇ）。
調製８
クロロ−オキソ−酢酸イソプロピルエステル
Figure 0005944010
 イソプロパノール（１５８μＬ、２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、塩化オキサリル（３５０μＬ、４１４ｍｍｏｌ、２．０当量）に０℃で５分間にわたり滴下添加し、生成した混合物を室温で２時間撹拌した。過剰の塩化オキサリルを回転蒸発（４０℃、５０ｍｍＨｇ）で除去し、さらなる精製なしで使用した。

調製９
クロロ−オキソ−酢酸イソブチルエステル
Figure 0005944010
 イソブタノール（１９１μＬ、２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、塩化オキサリル（３５０μＬ、４１４ｍｍｏｌ、２．０当量）に０℃で５分間にわたり滴下添加し、生成した混合物を室温で２時間撹拌した。過剰の塩化オキサリルを回転蒸発（４０℃、４０ｍｍＨｇ）で除去し、さらなる精製なしで使用した。
調製１０
ｔ−ブチルオキサリルクロリド
Figure 0005944010
 塩化オキサリル（２７４μＬ、３．２ｍｍｏｌ）を、ｔ−ブチルアルコール（２８９μＬ、３．０ｍｍｏｌ）のエーテル（２．０ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）溶液に加え、この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮することによって、無色透明の液体を得た。生成した無色透明の液体をＤＣＭ（約３．０ｍＬ）中に溶解させることによって、ｔ−ブチルオキサリルクロリドのおよそ１Ｍの溶液を調製した。
調製１１
クロロ−オキソ−酢酸２−メトキシエチルエステル
Figure 0005944010
 ２−メトキシエタノール（２９５ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（総容積：０．５ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．５ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（総容積１．０ｍＬ）溶液に、０℃で加え、生成した混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、生成した残渣をＤＣＭ（３．９ｍＬ）中に溶解させることによって、１．０ＭのＤＣＭ溶液を得た。
調製１２
クロロ−オキソ−酢酸３−エトキシプロピルエステル
Figure 0005944010
 ３−エトキシプロパン−１−オール（４０４ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（総容積：０．５ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．５ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（総容積１．０ｍＬ）溶液に、０℃で加え、生成した混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、生成した残渣をＤＣＭ（３．９ｍＬ）中に溶解させることによって、１．０ＭのＤＣＭ溶液を得た。
調製１３
クロロ−オキソ−酢酸２−フェノキシエチルエステル
Figure 0005944010
 ２−フェノキシエタノール（５３６ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（総容積：０．５ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．５ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（総容積１．０ｍＬ）溶液に、０℃で加え、生成した混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、生成した残渣をＤＣＭ（３．９ｍＬ）中に溶解させることによって、１．０ＭのＤＣＭ溶液を得た。
調製１４
（２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸
Figure 0005944010
 濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イルメチル）−１−（２，２−ジメチルプロピオニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン（４．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１６時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮することによって、白色の固体のＨＣｌ塩として、化合物１を得た（４ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＮａＯＨ（１．８ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液に、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の化合物１（４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この混合物を０℃で１０分間撹拌した。二炭酸ジ−ｔ−ブチル（７．１７ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１５時間撹拌した。生成した混合物を真空中で濃縮することによって、ＭｅＣＮを除去し、次いでＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、１Ｎの水性ＨＣｌでｐＨをｐＨ＝５〜６に調整した。次いで有機層を収集し、残渣をＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、ヘキサン（１５０ｍＬ）で洗浄することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（４ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４４２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
調製１５
（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルエステル
Figure 0005944010
 （２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸（０．９ｇ、６ｍｍｏｌ）および２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパン−１−オール（４５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＤＣＣ（８８０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２６０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解させ、水（３０ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製することによって、白色の固体として、化合物３を得た（０．４ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：５７４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 0005944010
 １，４−ジオキサン（ｄｉｘｏａｎｅ）中１．４ＭのＨＣｌ溶液（１５ｍＬ）中の化合物３（０．４ｇ、６９０μｍｏｌ）の溶液を、一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に分散させ、沈殿物を濾取することによって、オフホワイト色の固体のＨＣｌ塩として、表題化合物を得た（１６５ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６） １．９５−１．８２（ｍ， ２Ｈ）， ２．９９−２．９８（ｍ， ２Ｈ）， ３．５６（ｂｒ， １Ｈ）， ４．４１−４．３８（ｍ， １Ｈ）， ４．９２−４．８２（ｍ， ２Ｈ）， ６．３５（ｓ， １Ｈ）， ７．７１−７．３８（ｍ， ８Ｈ）， ８．０９（ｓ， ３Ｈ）。
調製１６
（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸５−メチル−２−オキソ［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル
Figure 0005944010
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸（７４０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン（３４０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（５８ｍｇ、３５０μｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４８６ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で４時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製することによって、白色の固体を得た（４９０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：５５４［Ｍ＋２３］＋。１，４−ジオキサン中３ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）中の、この固体（４７６ｍｇ、８９０μｍｏｌ）の溶液を一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に分散させ、沈殿物を濾取することによって、オフホワイト色の固体として、表題化合物を得た（２９０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６） １．９２−１．８２（ｍ， ２Ｈ）， ２．１６（ｓ， ３Ｈ）， ２．９９（ｂｒ， ２Ｈ）， ３．５６（ｂｒ， １Ｈ）， ４．３５−４．３２（ｍ， １Ｈ）， ５．０１７（ｓ， ２Ｈ）， ６．１７（ｓ， １Ｈ）， ７．３９−７．３６（ｍ， ４Ｈ）， ７．７１−７．６８（ｍ， ４Ｈ）， ８．０５（ｓ， ３Ｈ）。
調製１７
（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸ブチリルオキシメチルエステル
Figure 0005944010
 （２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸（９００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、酪酸クロロメチル（３５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（４８１ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８２８ｍｇ、６．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を、３０℃で１６時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製することによって、白色の固体を得た（２４０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：５４２［Ｍ＋Ｎａ］＋。１，４−ジオキサン中１．４ＭのＨＣｌ（１５ｍＬ）中の、この固体（２４０ｍｇ、４６０μｍｏｌ）の溶液を一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に分散させ、沈殿物を濾取することによって、オフホワイト色の固体のＨＣｌ塩として、表題化合物を得た（１４０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ） ０．８５（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６１−１．５２（ｍ， ２Ｈ）， １．８９−１．８６（ｍ， ２Ｈ）， ２．３０（ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８（ｂｒ， ２Ｈ）， ３．５６（ｂｒ， １Ｈ）， ４．３３−４．３０（ｍ， １Ｈ）， ５．７４−５．６８（ｍ， ２Ｈ）， ６．２１（ｓ， １Ｈ）， ７．３７−７．３５（ｍ， ４Ｈ）， ７．７０−７．７６７（ｍ， ４Ｈ）， ８．０１（ｂｒｓ， ３Ｈ）。
調製１８
（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（２’，５’−ジクロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル
Figure 0005944010
 （Ｓ）−２−（４−ブロモベンジル）−５−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３３．５ｇ、９５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．２Ｌ）溶液に、窒素下、室温で、２，５−ジクロロフェニルボロン酸（２１．７ｇ、１１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌後、Ｋ２ＣＯ３（２６．１ｇ、１８９ｍｍｏｌ）の水（１２０ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を６０℃に加熱し、一晩撹拌した。溶媒の蒸発後、水（４００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、粗生成物を得た。これを、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：１）でさらに精製することによって、淡黄色の固体として、化合物１を得た（３５．８ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４４２［Ｍ＋Ｎａ］。
化合物１（３５．８ｇ、８５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液に、窒素下、−５℃で、ＴＦＡ（３０ｍＬ、４０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に温め、一晩撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３×３００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、および飽和水性ＮａＣｌ（２５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、淡黄色の固体として、粗製の化合物２を得た（２６ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３２０［Ｍ＋Ｈ］。
Figure 0005944010
 化合物２（２６ｇ、８１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、ヘキサン（３９ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）中のｎ−ＢｕＬｉを、窒素下、−７８℃で１時間にわたり滴下添加した。−７８℃で２時間撹拌後、塩化ピバロイル（１２．７ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり滴下添加することで反応をクエンチした。−７８℃で２時間撹拌後、反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（３００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗生成物を得た。これを、クロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２５：１）でさらに精製することによって、淡黄色の固体として、化合物３を得た（３３ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４２６［Ｍ＋Ｎａ］。
化合物３（１０ｇ、０．０２５ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に、窒素下−７８℃で３０分間にわたり、ＮａＨＭＤＳ（１８．６ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。−７８℃で２時間撹拌後、（＋）−（８，８−ジクロロカンフォリルスルホニル）−オキサジリジン（１１．１ｇ、３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を、３０分間にわたり滴下添加した。−７８℃で２時間撹拌後、反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗生成物を得た。これを、クロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１５：１）でさらに精製することによって、淡黄色の油状物として、化合物４を得た（４．２ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４４２［Ｍ＋Ｎａ］。
Figure 0005944010
 濃ＨＣｌ（８０ｍＬ、０．９６モル）中の化合物４（４．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１６時間加熱した。次いで、この混合物を濃縮することによって、粗製の生成物を得た。これを、Ｅｔ２Ｏで洗浄してさらに精製することによって、白色の固体として、化合物５を得た（３．８ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３５４［Ｍ＋Ｈ］。
化合物５（３．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、室温で、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ、０．４モル）中４ＭのＨＣｌを加えた。この混合物を５０℃で１６時間加熱した。濃縮後、粗生成物を、Ｅｔ２Ｏで洗浄してさらに精製することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（３．３ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３８２［Ｍ＋Ｈ］。
調製１９
（３Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−エトキシヘキサ−１−エン−３−オール
Figure 0005944010
 ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒド（５０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＢＨ４（１７．３ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を、０℃で少しずつ加えた。この混合物を３０分間撹拌し、次いで水性ＮＨ４Ｃｌを加えることによって、反応をクエンチした。この混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮することによって、白色の固体として、化合物１を得た（４８ｇ）。
化合物１（４６．８ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、窒素下、０℃で三臭化リン（６８．６ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この混合物を２時間撹拌し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×２００ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮することによって、無色の油状物として、化合物２を得た（３６ｇ）。
Figure 0005944010
 イソプロピルアルコール（３３０ｍＬ）中の（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボン酸（５７．７ｇ、０．５モル）およびＫＯＨ（８４ｇ、１．５モル）の撹拌溶液に、０℃で３時間にわたり、塩化ベンジル（７０ｍＬ、０．６モル）を滴下添加した。次いで混合物を同じ温度で一晩撹拌した。生成した混合物を濃ＨＣｌでｐＨ＝６に中和し、続いてクロロホルム（２００ｍＬ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌し、次いで濾過し、沈殿物をクロロホルム（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせたクロロホルム溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮することによって、白色の固体として、化合物３を得た（５２ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：２０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３（１０ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、窒素下、−２０℃で、ＳＯ２Ｃｌ２（７．３ｇ、６１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−２０℃で３時間撹拌し、続いて（２−アミノフェニル）（フェニル）メタノン（６ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３（１０．３ｇ）の水（４０ｍＬ）溶液を０℃で加えた。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（２×５０ｍＬ）で洗浄することによって、黄色の固体として化合物４を得た（８．５ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0005944010
 化合物４（２９．４ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）、グリシン（２８．７ｇ、３８２．４ｍｍｏｌ）およびＮｉ（ＮＯ３）２・６Ｈ２Ｏ（４４．５ｇ、１５２．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２８０ｍＬ）溶液に、窒素下、４５℃で、ＫＯＨ（３０ｇ、５３５．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を６０℃で１時間撹拌した。生成した溶液をＡｃＯＨ（３１ｍＬ）で中和し、氷水に注ぎ入れた（３８０ｍＬ）。生成した固体を濾過し、ＤＣＭ（４５０ｍＬ）中に溶解させ、これを、飽和水性ＮａＣｌ（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄することによって、赤色の固体として、化合物５を得た（３８ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５（１４．３ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（３．４ｇ、８１．６ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、これを窒素で２回パージした。無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）を加え、この混合物を０℃で５分間撹拌してから、化合物２（８．６ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。化合物４が完全に消費されるまで（ＴＬＣでチェックした）、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。生成した混合物を５％のＡｃＯＨ水溶液（１２０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏ（１：１）で再結晶することによって、赤色の固体として、化合物６を得た（１５．５ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：７０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６（４６ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液に、３Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）を加えた。赤色が緑色になるまで、この混合物を還流させた。生成した溶液を真空下で濃縮し、濃縮ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、続いてＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。水相を真空下で濃縮し、陽イオン交換樹脂（ＮＨ３・Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ、１：１で溶出）に供することによって、白色の固体として、化合物７を得た（１５ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0005944010
 ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中の化合物７（１５ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃で、ＮａＯＨ（４．３ｇ、１０７．７ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍＬ）溶液に加え、続いて（ＢＯＣ）２Ｏ（１７．６ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。生成した溶液を真空下で濃縮し、続いてＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。水相を、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮することによって、白色の固体として、化合物８を得た（１２．３ｇ、６０％）。ＬＣ−ＭＳ：４０２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の化合物８（１８．４ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）およびメルドラム酸（８．４ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、−５℃で、ＤＭＡＰ（９．５ｇ、７７．６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌後、ＤＣＣ（１２ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を−５℃で滴下添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。生成した溶液を０℃に冷却し、濾過した。濾液を水性クエン酸（３×２００ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄することによって、淡黄色の固体として、化合物９を得た（２２ｇ）。
Figure 0005944010
 化合物９（２２ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）溶液に、０℃で、ＡｃＯＨ（２８．８ｇ、４７９．４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌後、ＮａＢＨ４（４．１ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した。生成した溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×２００ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄することによって、オフホワイト色の固体として、化合物１０を得た（１８．６ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：５１４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
化合物１０（１８．６ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）のトルエン（３５０ｍＬ）溶液を、２時間加熱還流した。冷却し、この混合物を蒸発乾燥させることによって、黄色のシロップとして、化合物１１を得た（１４ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３３４［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
化合物１１（１４ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を加えた。この混合物を０℃で４時間撹拌した。生成した溶液を真空下で濃縮することによって、ＴＦＡを除去した。残渣をＤＣＭ（４００ｍＬ）中に溶解させ、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、黄色の固体として，化合物１２を得た（１０ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0005944010
 化合物１２（１０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＨ（２．４ｇ、６９．３ｍｍｏｌ、７０％）を加えた。この混合物を、窒素下、０℃で１時間撹拌した。次いで、塩化ピバロイル（５ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）を加えた。もう２時間撹拌後、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。生成した混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５：１）で精製することによって、白色の固体として、化合物１３を得た（１１．８ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１３（１１．８ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に、窒素下、−７８℃で、ＮａＨＭＤＳ（２４ｍＬ、４７．７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を滴下添加した。３０分間撹拌後、（＋）−（８，８−ジクロロカンフォリルスルホニル）オキサジリジン（１５．２ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液を−７８℃で滴下添加した。この混合物を同じ温度でもう１時間撹拌してから、水性ＮＨ４Ｃｌ（７０ｍＬ）を加えることによって反応をクエンチした。生成した混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２０：１〜５：１）で精製することによって、粗生成物を得た（５ｇ）。これを、分取ＨＰＬＣでさらに精製することによって、黄色の固体として、化合物１４を得た（４ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0005944010
 濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）中の化合物１４（４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩加熱還流した。この混合物を真空下で濃縮し、生成した固体をＥｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄することによって、白色の固体のＨＣｌ塩として、化合物１５を得た（３．１ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（６．７Ｍ、４０ｍＬ）中の化合物１５（３．１ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で一晩撹拌した。生成した混合物を真空下で濃縮し、残渣をエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄することによって、オフホワイト色の固体のＨＣｌ塩として、表題化合物を得た（２．９ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ） １．２６８（ｔ， Ｊ＝６．９Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８６２−１．９４６（ｍ， １Ｈ）， ２．０６８−２．１４３（ｍ， １Ｈ）， ３．１０４−３．１９９（ｍ， ２Ｈ）， ３．７６９−３．８０９（ｍ， １Ｈ）， ４．１６２−４．２０９（ｍ， ２Ｈ）， ４．２７４−４．８８１（ｍ， １Ｈ）， ７．３２５（ｄｄ， Ｊ＝８．１， ２．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２２（ｄｄ， Ｊ＝８．３， ３．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９６（ｄ， Ｊ＝１．８Ｈｚ， １Ｈ）。
調製２０
［（Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−２−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
Figure 0005944010
 （Ｒ）−３−ビフェニル−４−イル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（５０ｇ、１４６ｍｍｏｌ）、メルドラム酸（２３．３ｇ、１６１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２７．８ｇ、２２７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、窒素下、−５℃で１時間にわたり、ＤＣＣ（３３．３ｇ、１６１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を−５℃で８時間撹拌し、次いで一晩冷蔵し、この間に、ジシクロヘキシル尿素の極めて小さな結晶が沈殿した。濾過後、この混合物を５％ＫＨＳＯ４（４×２００ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（１×２００ｍＬ）で洗浄した、次いで冷蔵下、ＭｇＳＯ４で一晩乾燥させた。溶液を蒸発させることによって、表題化合物を得た（６８ｇ、淡黄色の固体）。これをさらなる精製なしで使用した。ＬＣ−ＭＳ：４９０［Ｍ＋Ｎａ］、９５７［２Ｍ＋Ｎａ］。
調製２１
（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチルペンタン酸エチルエステル（化合物６）および（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチルペンタン酸エチルエステル（化合物７）
Figure 0005944010
 粗製の［（Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−２−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６８ｇ、１４７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１Ｌ）溶液に、窒素下、−５℃で、ＡｃＯＨ（９６．７ｇ、１．６モル）を加えた。この混合物を−５℃で０．５時間撹拌し、次いでＮａＢＨ４（１３．９ｇ、３６６ｍｍｏｌ）を１時間にわたり少量ずつ加えた。−５℃でもう１時間撹拌後、飽和水性ＮａＣｌ（３００ｍＬ）を加えた。有機層を、飽和水性ＮａＣｌ（２×３００ｍＬ）および水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、粗生成物を得た。これを、クロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）でさらに精製することによって、化合物１を得た（４６ｇ、淡黄色の固体）。ＬＣ−ＭＳ：４７６［Ｍ＋Ｎａ］、９２９［２Ｍ＋Ｎａ］。
Figure 0005944010
 化合物１（４６ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の無水トルエン（３００ｍＬ）溶液を、窒素下、３時間還流させた。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製することによって、化合物２を得た（２７ｇ、淡黄色の固体）。ＬＣ−ＭＳ：３７４［Ｍ＋Ｎａ］、７２５［２Ｍ＋Ｎａ］。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ７．６４−７．６２（ｍ， ４Ｈ）， ７．５１−７．４６（ｍ， ２Ｈ）， ７．４２−７．３９（ｍ， １Ｈ）， ７．３９−７．３０（ｍ， ２Ｈ）， ４．５０−４．４３（ｍ， １Ｈ）， ３．２７−３．８９（ｍ， １Ｈ）， ２．８８−２．８０（ｍ， １Ｈ）， ２．４８−２．４２（ｍ， ２Ｈ）， ２．０９−１．８８（ｍ，２Ｈ）， １．６６（ｓ，９Ｈ）。
化合物２（２７ｇ、７７ｍｍｏｌ）およびｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン（４０．３ｇ、２３１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下、８０℃に加熱した。８０℃で３時間撹拌後、この混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（２×１５０ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、粗製の化合物３を得た（２９．７ｇ、淡黄色の油状物）。ＬＣ−ＭＳ：４２５［Ｍ＋Ｈ］、８３５［２Ｍ＋Ｈ］。
Figure 0005944010
 粗製の化合物３（２９．７ｇ、７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、窒素下、０℃で、１ＭのＨＣｌ（８１ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌後、この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ７に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×１５０ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、粗製の化合物４を得た（２９．４ｇ、黄色の油状物）。ＬＣ−ＭＳ：４０２［Ｍ＋Ｎａ］、７８１［２Ｍ＋Ｎａ］。
化合物４（２９．４ｇ、７７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、窒素下、−５℃で、無水ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（９２．５ｇ、１．５モル）を加えた。この混合物を−５℃で０．５時間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（１９．４ｇ、３０８ｍｍｏｌ）を少量ずつ１時間にわたり加えた。−５℃でさらに１時間撹拌後、この混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ７に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×１５０ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗生成物を得た。これを、クロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）でさらに精製することによって、化合物５を得た（１１．２ｇ、淡黄色の固体）。ＬＣ−ＭＳ：４０４［Ｍ＋Ｎａ］、７８５［２Ｍ＋Ｎａ］。
Figure 0005944010
 化合物５（１１．２ｇ、２９ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）溶液に、窒素下、０℃で、無水Ｋ２ＣＯ３（８．０ｇ、５８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌後、この混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し、残留物を、水（１５０ｍＬ）、ＤＣＭ（２００ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で希釈した。分離後、水層をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、粗生成物を得た。これを、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）でさらに精製することによって、化合物６および７を得た（８．３ｇ、淡黄色の固体）。
化合物６：ＬＣ−ＭＳ：４５０［Ｍ＋Ｎａ］、８７７［２Ｍ＋Ｎａ］。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ７．５８−７．２３（ｍ， ９Ｈ）， ４．４６−４．４３（ｄ， １Ｈ）， ４．２０−４．１３（ｍ， ２Ｈ）， ３．９４（ｓ， １Ｈ）， ３．８２−３．７０（ｍ， ２Ｈ）， ２．８５−２．７０（ｍ， ３Ｈ）， ２．２５−２．２２（ｄ， １Ｈ）， ２．０１−１．９２（ｍ， １Ｈ）， １．４７（ｓ， ９Ｈ）， １．２６−１．２４（ｍ， ３Ｈ）。
化合物７：ＬＣ−ＭＳ：４５０［Ｍ＋Ｎａ］、８７７［２Ｍ＋Ｎａ］。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ７．５８−７．５５（ｍ， ４Ｈ）， ７．５０−７．４３（ｍ， ２Ｈ）， ７．４０−７．３０（ｍ， １Ｈ）， ７．２６−７．２３（ｍ， １Ｈ）， ４．４６（ｍ， １Ｈ）， ４．２１−４．１３（ｍ， ２Ｈ）， ３．９４（ｍ， １Ｈ）， ３．８２−３．７７（ｍ， ２Ｈ）， ２．８３−２．８１（ｄ， ２Ｈ）， ２．６６−２．６３（ｍ， １Ｈ）， ２．２４（ｍ， １Ｈ）， １．８３−１．８１（ｍ， ２Ｈ）， １．３８（ｓ， ９Ｈ）， １．３０−１．２５（ｍ， ３Ｈ）。
調製２２
（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチルペンタン酸（Ｒ７＝Ｈ；Ｐ２＝ＢＯＣ）および（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチルペンタン酸エチルエステル（Ｒ７＝−ＣＨ２ＣＨ３；Ｐ２は除去）
Figure 0005944010
 （２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸エチルエステル（２１０ｍｇ）をＬｉＯＨでけん化することによって、ＢＯＣ保護した酸（Ｒ７＝Ｈ；Ｐ２＝ＢＯＣ）を得た（１２０ｍｇ）。（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸エチルエステル（約１８０ｍｇ）をＨＣｌ脱保護に供することによって、ＨＣｌ塩として、アミンエステル（Ｒ７＝−ＣＨ２ＣＨ３；Ｐ２は除去）を得た（１２０ｍｇ）。
調製２３
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−５−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチルペンタン酸エチルエステル
Figure 0005944010
 （Ｓ）−２−（４−ブロモベンジル）−５−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１８．４ｇ、５２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）溶液に、窒素下、室温で、２−フルオロフェニルボロン酸（８．７ｇ、６３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３．８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌後、Ｋ２ＣＯ３（１４．４ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を８０℃に加熱し、この温度で５時間撹拌した。溶媒の蒸発後、水（３００ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８：１）でさらに精製することによって、赤色の油状物として、化合物１を得た（１７．３ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３９２［Ｍ＋Ｎａ］。
化合物１（１７．３ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）およびｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン（２４．４ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、８０℃に加熱した。８０℃で３時間撹拌後、この混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（２×１５０ｍＬ）、飽和水性ＮａＣｌ（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、赤色の油状物として、粗製の化合物２を得た（２０．６ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４２５［Ｍ＋Ｈ］、８４９（２Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0005944010
 粗製の化合物２（２０．６ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、窒素下、０℃で、１ＭのＨＣｌ（５８ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ７に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×１５０ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、赤色の油状物として、粗製の化合物３を得た（１８．９ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４２０（Ｍ＋Ｎａ）、８１７（２Ｍ＋Ｎａ）。
粗製の化合物３（１８．９ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に、窒素下、−５℃で、無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（５７．２ｇ、９５２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−５℃で３０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（１５ｇ、２３８ｍｍｏｌ）を少量ずつ１時間にわたり加えた。−５℃でさらに１時間撹拌後、この混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ７に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×１５０ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗生成物を得た。これを、クロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：１）でさらに精製することによって、淡黄色の固体として、化合物４を得た（７．１ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４２２（Ｍ＋Ｎａ）、８２１（２Ｍ＋Ｎａ）。
Figure 0005944010
 化合物４（７．１ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）溶液に、窒素下、０℃で無水Ｋ２ＣＯ３（９．８ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌後、この混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し、残留物を、水（１５０ｍＬ）、ＤＣＭ（２００ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で希釈した。分離後、水層をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和水性ＮａＣｌ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、粗生成物を得た。これを、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）でさらに精製することによって、淡黄色の固体として、化合物５を得た（２ｇ）。２．１ｇの（Ｒ，Ｓ）異性体もまた淡黄色の固体として得た。
Figure 0005944010
 化合物５（４００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３ｍＬ）およびジオキサン（０．５ｍＬ）中４ＭのＨＣｌに溶解させた。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮することによって、ＨＣｌ塩として、表題化合物を得た（３４０ｍｇ）。これは、油状物として形成され、一晩で固化した。
調製２４
［（Ｒ）−２−ビフェニル−４−イル−１−（２，２，５−トリメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキシナン−５−イルメチル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
Figure 0005944010
 粗製の［（Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−２−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（９０ｍＬ）溶液に、窒素下、−５℃で、ＡｃＯＨ（８．６ｍＬ）を加えた。この混合物を−５℃で３０分間撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（１．３ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ２時間にわたり加えた。−５℃でもう１時間撹拌後、飽和水性ＮａＣｌおよび水中１．７ＭのＮａＣｌ（３０ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２×３０ｍＬ）および水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成した粗生成物をクロマトグラフィー（５：１ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）でさらに精製することによって、淡黄色の固体として、［（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イル−１−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イルメチル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを得た（１．１ｇ、純度９８．４％）。
［（Ｓ）−２−ビフェニル−４−イル−１−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イルメチル）−エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３３．９ｍＬ）中に溶解させ、窒素下で撹拌しながら０℃に冷却した。ヨウ化メチル（８９２μＬ）を加え、生成した混合物を０℃で１時間撹拌した。この混合物を室温まで温めた。飽和水性ＮａＣｌ（３５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）を加え、生成した混合物を２分間撹拌した。層を分離し、有機層を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と共に摩砕した。固体を濾別し、真空下で乾燥させた。濾液を濃縮し、再びＥｔＯＡｃと共に粉砕することによって、表題化合物を得た（３．９ｇ）。
調製２５
（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸（Ｐ２＝ＢＯＣ）および（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸（Ｐ２は除去）
Figure 0005944010
 蒸留水（１４０ｍＬ）を、窒素下で３０分間パージし、次いで、いかなる空気も溶液に接触させないように注意を払いながら、ＴＨＦ（８００ｍＬ）中０．１Ｍの二ヨウ化サマリウムが入っている容器にカニューレで移した。窒素雰囲気を維持しながら、［（Ｒ）−２−ビフェニル−４−イル−１−（２，２，５−トリメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキシナン−５−イルメチル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３．７ｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）の脱気した溶液を、カニューレを介して加えた。生成した混合物を１５分間撹拌し、次いで空気に曝露した。飽和水性ＮａＣｌ（１２ｍＬ）、１０％クエン酸（６ｍＬ）、およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加えた。この混合物を５分間撹拌し、次いで両方の層を抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（３３０ｇ金カラム、０．５％ＡｃＯＨを含むＥｔＯＡｃ５０％／エーテル勾配）で精製することによって、ＢＯＣ保護した酸を得た。（Ｐ２＝ＢＯＣ）（１．４ｇ）。ＢＯＣ保護した酸をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中に溶解させ、続いてジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。溶媒を蒸発させ、生成物をトルエン（２×）と共沸することによって、酸を得た。（Ｐ２は除去）（１．０ｇ）。
調製２６
（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸エチルエステル
Figure 0005944010
 （２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸（０．３ｇ、９５７μｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（６ｍＬ）および１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（７１８μＬ）と合わせ、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物をトルエン（２×）と共沸することによって、表題化合物を得た（２９５ｍｇ）。これをさらなる精製なしで使用した。
調製２７
［（Ｒ）−１−（３’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−２−（２，２，５−トリメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イル）−エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
Figure 0005944010
 （Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸（５０ｇ、０．２モル）のＭｅＣＮ（７００ｍＬ）溶液に、−５℃で、ＮａＯＨ（１６．４ｇ、０．４モル）の水（７００ｍＬ）溶液を加えた。１０分間撹拌後、（ＢＯＣ）２Ｏ（４４．７ｇ、０．２モル）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を室温に温め、一晩撹拌した。ＭｅＣＮの蒸発後、残渣をＤＣＭ（８００ｍＬ）で希釈し、−５℃で、１ＭのＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。水層をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、化合物１を得た（６４．２ｇ、白色の固体）。ＬＣ−ＭＳ：３６６［Ｍ＋Ｎａ］、７０９［２Ｍ＋Ｎａ］。
化合物１（６４．２ｇ、１８７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）溶液に、窒素下、室温で、３−フルオロフェニルボロン酸（３１．３ｇ、２２４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１３．７ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌後、Ｋ２ＣＯ３（５１．７ｇ、３７４ｍｍｏｌ）の水（２５０ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。溶媒の蒸発後、水（２００ｍＬ）を加えた。水層を、１ＭのＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、粗生成物を得た。これを、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）でさらに精製することによって、化合物２を得た（４５ｇ、淡黄色の油状物）。ＬＣ−ＭＳ：３８２［Ｍ＋Ｎａ］、７４１［２Ｍ＋Ｎａ］。
Figure 0005944010
 化合物２（４５ｇ、１２５ｍｍｏｌ）、メルドラム酸（２３．５ｇ、１６３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（２６．０ｇ、２１３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、窒素下、−５℃で１時間にわたり、ＤＣＣ（３３．３ｇ、１６３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を−５℃で８時間撹拌し、次いで一晩冷蔵すると、この間に、ジシクロヘキシル尿素の極めて小さな結晶が沈殿した。濾過後、この混合物を５％ＫＨＳＯ４（４×２００ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌ（１×２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、冷蔵下で一晩、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を蒸発させることによって、粗製の化合物３を得た（５７．７ｇ、淡黄色の油状物）。ＬＣ−ＭＳ：５０８［Ｍ＋Ｎａ］、９９３［２Ｍ＋Ｎａ］。
Figure 0005944010
 粗製の化合物３（５７．７ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１Ｌ）溶液に、窒素下、−５℃で、ＡｃＯＨ（７８．４ｇ、１．３モル）を加えた。この混合物を−５℃で０．５時間撹拌し、次いでＮａＢＨ４（１１．３ｇ、０．３モル）を少量ずつ１時間にわたり加えた。−５℃でもう１時間撹拌後、飽和水性ＮａＣｌ（３００ｍＬ）を加えた。有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２×３００ｍＬ）および水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗生成物を得た。これを、クロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：１）でさらに精製することによって、化合物４を得た（２８ｇ、淡黄色の油状物）。ＬＣ−ＭＳ：４９４［Ｍ＋Ｎａ］、９６５［２Ｍ＋Ｎａ］。
化合物４（２８ｇ、６０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液に、窒素下、０℃で、Ｋ２ＣＯ３（９．９ｇ、７２ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（２５．６ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌後、この混合物を室温に温め、一晩撹拌した。この混合物を水（３Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、粗生成物を得た。これを、クロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）でさらに精製することによって、表題化合物を得た（１１．７ｇ、淡黄色の固体）。ＬＣ−ＭＳ：５０８［Ｍ＋Ｎａ］、９９３［２Ｍ＋Ｎａ］。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ７．５２−７．４９（ｍ， ２Ｈ）， ７．４１−７．３９（ｍ， ２Ｈ）， ７．３２−７．２７（ｍ， ３Ｈ）， ７．０７−７．０１（ｍ， １Ｈ）， ６．２１−６．１８（ｄ， １Ｈ）， ３．７９（ｍ， １Ｈ）， ２．７８−２．６１（ｍ， ２Ｈ）， ２．３５−２．２０（ｍ， ２Ｈ）， １．７６（ｓ， ６Ｈ）， １．５９（ｓ， ３Ｈ）， ２．２１（ｓ， １Ｈ）， １．２８（ｓ， ９Ｈ）。
調製２８
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸（Ｐ２＝ＢＯＣ）および（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸（Ｐ２は除去）
Figure 0005944010
 蒸留水（１８１ｍＬ）を窒素下で１時間パージし、次いで、ＴＨＦ（８００ｍＬ）中０．１Ｍの二ヨウ化サマリウムが入っている容器内へカニューレで移した。窒素雰囲気を維持しながら、［（Ｒ）−１−（３’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−２−（２，２，５−トリメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（４．９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の同様に脱気した溶液を、カニューレを介して加えた。生成した混合物を１５分間撹拌し、次いで空気に曝露した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）、飽和水性ＮａＣｌ（５０ｍＬ）および１０％クエン酸（２０ｍＬ）を加えた。この混合物を５分間撹拌し、次いで両方の層を抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（３３０ｇ金カラム、０．５％ＡｃＯＨを含む、１：１のエーテル：ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、ＢＯＣ保護した酸を得た。（Ｐ２＝ＢＯＣ）（１．５ｇ）。ＢＯＣ保護した酸の一部分を、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（６ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１０ｍＬ）の中に溶解させた。溶媒を真空下で蒸発させることによって、酸を得た（Ｐ２は除去）。
調製２９
３−（Ｎ−ビフェニル−４−イルメチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸メチルエステル
Figure 0005944010
 ４−（ブロモメチル）ビフェニル（２．００ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０．０ｍＬ）中に溶解させ、次いでカルバジン酸ｔ−ブチル（２．１ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。反応完了時に、この混合物を部分的に濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３との間で分配した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０．５％ＤＩＰＥＡを含む０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物１を得た（１．３ｇ．）
Figure 0005944010
 化合物１（４６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（１０．０ｍＬ）中に溶解させ、次いでメチル２−メチルグリシデート（１８０μＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８５℃に一晩加熱した。反応完了時に、この混合物を、ＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３との間で分配した。次いで、ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、表題化合物を得た（０．５ｇ）。これをさらなる精製なしで使用した。
調製３０
（Ｒ）−３−［Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル
Figure 0005944010
 ４−ブロモベンジルブロミド（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．４８ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解させた。カルバジン酸ｔ−ブチル（７．９ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応が完了するまでこの混合物を室温で撹拌した。この混合物を部分的に濃縮し、次いで残渣をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３との間で分配した。次いで、ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、化合物１を得た（３．８ｇ）。
Figure 0005944010
 化合物１（１．９ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（２６．４ｍＬ）中に溶解させた。メチル（２Ｒ）−グリシデート（１．１ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応が完了するまで（約４日）この混合物を９０℃で加熱した。この混合物を室温に冷却し、濃縮することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（２．５ｇ）。
調製３１
（Ｒ）−３−［Ｎ−（３’−クロロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル
Figure 0005944010
 （Ｒ）−３−［Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル（６００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルボロン酸（４１９ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（６１７ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中で合わせ、続いてＳｉｌｉｃａＣａｔ（登録商標）Ｐｄ（０）（０．０９ｍｍｏｌ／ｇ充填、１１６０ｍｇ、１０４μｍｏｌ）を加えた。反応が完了するまで（約３０分間）、この混合物をマイクロ波反応器内で、１２０℃で加熱した。この混合物を濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＣＮ／ＡｃＯＨ中に溶解させ、逆相クロマトグラフィー（５５ｇカラム；０．１％ＴＦＡを含む水中勾配３０〜９５％ＭｅＣＮ）で精製した。きれいな画分を収集し、濃縮し、次いで、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（６ｍＬ）およびＥｔＯＨ（６ｍＬ）中に溶解させた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、濃縮することによって、表題化合物を得た（２５０ｍｇ）。これをさらなる精製なしで使用した。
調製３２
（Ｓ）−２−（１−ビフェニル−４−イル−１−メチルエチル）−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
Figure 0005944010
 ２−（４−ブロモフェニル）アセトニトリル（１３０．０ｇ、０．７モル）およびヨードメタン（１０３．９ｍＬ、１．７モル）のＴＨＦ（１．０Ｌ）溶液に、１０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％分散物、６６．７ｇ、１．７モル）を少量ずつ加えた。添加完了後、この混合物を１０℃でもう２時間撹拌した。この混合物を氷水（２．０Ｌ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）で抽出した。有機層を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、黄色の油状物として、化合物１を得た（１７５ｇ、鉱油を含有）。これをさらなる精製なしでそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ） δ ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７２ （ｓ， ６Ｈ）。
化合物１（１７５ｇ、鉱油を含有）のＤＣＭ（１．０Ｌ）溶液に−７８℃で、ＤＩＢＡＬ（ＤＣＭ中１．０Ｍ溶液、７００ｍＬ、０．７０モル）を滴下添加した。この反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、次いで３．０Ｎ ＨＣｌ（１．０Ｌ）で慎重にクエンチした。生成した混合物を室温で一晩撹拌し、有機層を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、黄色の油状物として、化合物２を得た（１８０ｇ）。これをさらなる精製なしでそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ３００ＭＨｚ） δ ９．４８（ｓ， １Ｈ）， ７．５３（ｄ， Ｊ＝１１．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７（ｄ， Ｊ＝１１．０Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４６（ｓ， ６Ｈ）。
Figure 0005944010
 ＮａＣＮ（１．０ＬのＨ２Ｏ中３２．７ｇ、０．７モル）の水溶液に、（ＮＨ４）２ＣＯ３（３８０ｇ、４．０モル）および化合物２（１８０ｇ）を加えた。この反応混合物を一晩還流させ、次いで７５℃で、減圧下で濃縮した。水（３５０ｍＬ）を残渣に加え、この混合物を再度濃縮した。残渣を石油エーテル（７００ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）中に懸濁させ、生成した混合物を室温で１５分間撹拌した。沈殿物を濾取し、乾燥させることによって、白色の固体として、化合物３を得た（１５０ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ３００ＭＨｚ） δ １０．３９（ｓ， １Ｈ）， ８．０５（ｓ， １Ｈ）， ７．４８（ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８（ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７（ｓ， １Ｈ）， １．４２（ｓ， ３Ｈ）， １．３４（ｓ， ３Ｈ）。
６．０Ｎ ＮａＯＨ（４００ｍＬ）およびエタン−１，２−ジオール（３００ｍＬ）中の化合物３（１５０ｇ、０．５１モル）の懸濁液を１２０℃で３８時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ溶液で中和した。沈殿物を濾取し、乾燥させることによって、白色の固体として、化合物４を得た（２５０ｇ、ＮａＣｌ塩を含有）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ３００ＭＨｚ） δ ７．３５（ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７（ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２２（ｓ， １Ｈ）， １．１６（ｓ， ３Ｈ）， １．１５（ｓ， ３Ｈ）。
ＭｅＯＨ（１．０Ｌ）中の化合物４（２５０ｇ、ＮａＣｌ塩を含有）の懸濁液に、５℃で塩化チオニル（７２．０ｍＬ、１．０モル）を滴下添加した。この混合物を一晩還流させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ（１．０Ｌ）と、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１．５Ｌ）との間で分配した。有機層を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、対応するメチルエステルを得た（９０．０ｇ）。２−フェニルアセチルクロリド（４８．６ｇ、０．３２モル）を、エステル（９０．０ｇ）およびＥｔ３Ｎ（５６．５ｍＬ、０．４１モル）のＤＣＭ（１．０Ｌ）溶液に、０℃で滴下添加し、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。この混合物を、１．０Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌでそれぞれ洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、化合物５を得た（１２０ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ３００ＭＨｚ） δ ７．３２（ｍ， ５Ｈ）， ７．１８（ｍ， ２Ｈ）， ６．９５（ｍ， ２Ｈ）， ５．６８（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．７６（ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７（ｓ， ３Ｈ）， ３．５３（ｄ， Ｊ＝５．０Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３０（ｓ， ３Ｈ）， １．２５（ｓ， ３Ｈ）。
Figure 0005944010
 化合物５（１２０ｇ、０．３０モル）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）溶液に、４．０Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、３．０Ｎ ＨＣｌで、ｐＨをｐＨ＝１に調整した。生成した混合物をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶し、化合物６を得た（８２．０ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ３００ＭＨｚ） δ ７．４１（ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２２（ｍ， ５Ｈ）， ６．９９（ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６５（ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２（ｄ， Ｊ＝１４．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６（ｄ， Ｊ＝１４．０Ｈｚ， １Ｈ）， １．３４（ｓ， ３Ｈ）， １．３０（ｓ， ３Ｈ）。
３．０Ｎ ＬｉＯＨを用いて、蒸留水（３．０Ｌ）中の化合物６（８２．０ｇ、０．２１モル）の懸濁液をｐＨ＝８．５に調整し、透明な溶液を形成した。固定化したペニシリナーゼ（２０．０ｇ）を加え、生成した混合物を３７℃で６０時間撹拌した。この混合物を濾過し、３．０Ｎ ＨＣｌを用いて濾液をｐＨ＝１に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、化合物７を得た（５９．０ｇ、８０％ｅｅ、２−フェニル酢酸を含有）。
６．０Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）中の化合物７（５９．０ｇ、２−フェニル酢酸を含有）の懸濁液を一晩還流させた。この混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄し、水相を減圧下で濃縮することによって、対応するアミノ酸をその塩酸塩として得た。塩を水（３００ｍＬ）中に溶解させ、溶液をｐＨ＝１１に調整した。（ＢＯＣ）２Ｏ（３３．０ｇ、０．２モル）のアセトン（２００ｍＬ）溶液を加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄し、水相をｐＨ＝２に調整した。生成した混合物をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、白色の固体として、化合物８を得た（３７．０ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ３００ＭＨｚ） δ ９．４８（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４６（ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６（ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０２（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．５６（ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ， １Ｈ）， １．３９（ｓ， ９Ｈ）。
Figure 0005944010
 ジオキサン（２００ｍＬ）および１．０Ｎ Ｋ２ＣＯ３（２００ｍＬ）中の化合物８（３７．０ｇ、０．１モル）の混合物を、窒素で３０分間脱気し、続いてフェニルボロン酸（１３．４ｇ、０．１モル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７５℃で８時間加熱し、次いで室温に冷却した。この混合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５０ｍＬ、１：１）で洗浄し、水相をｐＨ＝２に調整し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、白色の固体として、化合物９を得た（３１．０ｇ、収率８４％）。
化合物９（３１．０ｇ、８４ｍｍｏｌ）、メルドラム酸（１３．３ｇ、９２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５．４ｇ、０．１３モル）のＤＣＭ（４００ｍＬ）溶液を−５℃に冷却し、ＤＣＣ（１９．０ｇ、９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液を１時間にわたり加えた。この混合物を−５℃で一晩撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を１．０Ｎ ＨＣｌ（２×７００ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌでそれぞれ洗浄した。化合物１０を含有する有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濃縮なしに次のステップでこれをそのまま使用した。
Figure 0005944010
 化合物１０のＤＣＭ（６００ｍＬ）溶液を−５℃に冷却し、ＡｃＯＨ（４５．０ｍＬ）を加えた。次いでＮａＢＨ４（７．０ｇ、０．２モル）を３０分間にわたり少量ずつ加え、この混合物を−５℃で３時間撹拌した。水（５０．０ｍＬ）を滴下添加し、続いて飽和水性ＮａＣｌ（４５０ｍＬ）を加えた。有機層を水（２×３００ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×３００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、オフホワイト色の固体として、化合物１１を得た（３２．０ｇ、７５％ｅｅ）。ＥｔＯＨからの再結晶後、鏡像異性的に純粋な化合物１１を得た（１３．０ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ３００ＭＨｚ） δ ７．６１（ｍ， １０Ｈ）， ４．４６（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．２６（ｍ， １Ｈ）， ３．７２（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．２３（ｍ， １Ｈ）， １．７９（ｓ， ３Ｈ）， １．７６（ｓ， ３Ｈ）， １．４８（ｓ， ６Ｈ）， １．３９（ｓ， ９Ｈ）。
化合物１１（１３．０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００．０ｍＬ）溶液を３時間還流させた。溶媒の蒸発後、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１）から再結晶することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（８．０ｇ）。
調製３３
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸エチルエステル
Figure 0005944010
 ３．０Ｎ ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（１−ビフェニル−４−イル−１−メチルエチル）−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１４．０ｇ、３６．９ｍｍｏｌ、ラセミ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去することによって、白色の固体として化合物１を得た（１０．０ｇ）。
化合物１（１０．０ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０．０ｍＬ）溶液に、ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１５．０ｍＬ）を−７８℃で滴下添加した。この混合物を３０分間撹拌後、塩化ピバロイル（４．８ｍＬ、３９．４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。生成した混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することによって、白色の固体として、化合物２を得た（９．０ｇ）。
Figure 0005944010
 化合物２（９．０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０．０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１８．５ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この混合物を２０分間撹拌し、オキサジリジン誘導体（１０．８ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）溶液を滴下添加した。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。生成した混合物をＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ）で抽出し、抽出物を１．０Ｎ ＨＣｌおよび飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させることによって、大部分の溶媒を除去した。沈殿物を濾別し、濾液を濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ヘキサン＝１：１からＤＣＭ）で残渣を精製することによって、化合物３を得た（４．３ｇ、ラセミ）。このラセミ体を、キラルＡＤ−カラムクロマトグラフィーにかけることによって、鏡像異性的に純粋な化合物３を得た（１．４ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ３００ＭＨｚ） δ ７．６３（ｍ， ４Ｈ）， ７．４９（ｍ， ４Ｈ）， ４．８３（ｄ， １Ｈ）， ３．２９（ｍ， １Ｈ）， ２．３１（ｍ， ２Ｈ）， １．４０（ｓ， ３Ｈ）， １．３６（ｓ， ３Ｈ）， １．２８（ｓ， ９Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３（１．７ｇ、１６０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５．０ｍＬ）および１２．０Ｎ ＨＣｌ（１５．０ｍＬ）溶液を、９０〜９５℃で２０時間加熱した。溶媒を除去し、還流下でもう３時間、残渣を３．０Ｎ ＨＣｌ−ＥｔＯＨ溶液（２５．０ｍＬ）で処理した。溶媒の除去後、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、泡状の固体のＨＣｌ塩として、表題化合物を得た（０．６ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ３００ＭＨｚ） δ ７．８８（ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．６８（ｍ， ４Ｈ）， ７．４９（ｍ， ４Ｈ）， ７．３５（ｍ， １Ｈ）， ６．１１（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１１（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．０５（ｑ， ２Ｈ）， ３．６１（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．６７（ｍ， ２Ｈ）， １．４０（ｓ， ３Ｈ）， １．３６（ｓ， ３Ｈ）， １．０９（ｔ， ３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製３４
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−５−メチルヘキサン酸エチルエステル
Figure 0005944010
 （Ｓ）−２−（１−ビフェニル−４−イル−１−メチルエチル）−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８．０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）およびｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン（１０．０ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。生成した溶液を水（２×１００ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、油状物として、化合物１を得た（９．２ｇ、定量的）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ３００ＭＨｚ） δ ７．５３（ｍ， ９Ｈ）， ６．９５（ｓ， １Ｈ）， ４．６０（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．９０（ｓ， １Ｈ）， ２．６２（ｍ， ２Ｈ）， １．６１（ｓ， ９Ｈ）， １．３９（ｓ， ３Ｈ）， １．３４（ｓ， ３Ｈ）。
化合物１（９．２ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０．０ｍＬ）溶液に、１．０Ｎ ＨＣｌ（２５．０ｍＬ）を０℃で加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。生成した混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×１００ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、油状物として、化合物２を得た（８．６ｇ、定量的）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４３０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 0005944010
 ＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１５．０ｍＬ）中の化合物２（８．６ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、−５℃で、ＡｃＯＨ（２４．３ｍＬ、０．４モル）を加えた。この混合物を−５℃で３０分間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（５．３ｇ、８４．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ１時間にわたり加えた。この混合物を−５℃で１時間撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で中和した。生成した混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×１００ｍＬ）および飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、泡状の固体として、化合物３を得た（８．６７ｇ、定量的）。
化合物３（３．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０．０ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｋ２ＣＯ３（２．４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで温め、一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で処理し、生成した混合物をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：１）で精製することによって、泡状の固体として、化合物４を得た（２．２ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ３００ＭＨｚ） δ ７．５３（ｍ， ９Ｈ）， ４．３５（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１５（ｍ， ２Ｈ）， ３．９５（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．６５（ｍ， ２Ｈ）， ２．６１（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．７９（ｍ， １Ｈ）， １．４５（ｓ， ９Ｈ）， １．３５（ｓ， ３Ｈ）， １．２９（ｓ， ３Ｈ）， １．２５（ｔ， ３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 0005944010
 ２．０Ｎ ＨＣｌ−ＥｔＯＨ溶液（３０．０ｍＬ）中の化合物４（２．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。減圧下での溶媒の除去により、泡状の固体のＨＣｌ塩として、表題化合物を得た（１．６ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ３００ＭＨｚ） δ ８．０８（ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．５５（ｍ， ９Ｈ）， ４．９５（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９５（ｍ， ２Ｈ）， ３．４８（ｍ， ２Ｈ）， ２．７５（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．７９（ｍ， ２Ｈ）， １．４７（ｓ， ３Ｈ）， １．４０（ｓ， ３Ｈ）， １．０９（ｔ， ３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製３５
３−［Ｎ−（４−ブロモベンジル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル
Figure 0005944010
 （Ｒ）−３−［Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル（２５ｇ、６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＨＣｌ（３１０ｍＬ、１．０Ｍ、０．３モル）溶液を一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で洗浄し、濾過することによって、白色の固体のＨＣｌ塩として、表題化合物を得た（１５ｇ）。
調製３６
シュウ酸（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ’−エトキシオキサリルヒドラジノ］−１−エトキシカルボニルエチルエステルエチルエステル
Figure 0005944010
 エチルオキサリルクロリド（７０μＬ、６３０μｍｏｌ）を、０℃で、３−［Ｎ−（４−ブロモベンジル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル（２００ｍｇ、６３０μｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２２０μＬ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．０ｍＬ、６２．２ｍｍｏｌ）溶液に滴下添加した。生成した混合物を０℃で１５分間および室温で１５分間撹拌した。水（３ｍＬ）を加え、層を分離し、水層をＤＣＭ（２×２ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、表題化合物を得た（２７５ｍｇ）。
調製３７
Ｎ’−（４−ブロモベンジル）ヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチルエステル
Figure 0005944010
 乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のカルバジン酸ｔ−ブチル（５０ｇ、０．４モル）の撹拌溶液に、４−ブロモベンズアルデヒド（７０ｇ、０．４モル）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を滴下添加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮することによって、黄色の固体として、化合物１を得た（１１３．８ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：２４３［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
化合物１（１１３．８ｇ、０．４モル）の乾燥ＴＨＦ（１Ｌ）溶液に、０℃で少しずつ、ＮａＣＮＢＨ３（３６ｇ、０．６モル）を加えた。ＡｃＯＨ（１８０ｍＬ）を滴下添加し、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。水（２Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）を加え、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液で水相をｐＨ＝７に調整した。有機層を分離し、飽和水性ＮａＣｌおよび水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２Ｌ）および１Ｎ ＮａＯＨ（１．５Ｌ）で処理し、次いで室温で２時間撹拌した。ＭｅＯＨ溶媒の除去後、沈殿物を濾取することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（１１２ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：２４５［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
調製３８
（Ｒ）−３−［Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル
Figure 0005944010
 Ｎ’−（４−ブロモベンジル）ヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（６０ｇ、０．２モル）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）溶液に、５−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸（３８ｇ、０．２モル）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．３ｇ）を加えた。この混合物を窒素下、室温で１０分間撹拌し、次いで、水（２４０ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（５５．２ｇ、０．４モル）を加えた。生成した混合物を６０℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）で精製することによって、ピンク色の固体として、化合物１を得た（５６ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：７０１［２Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0005944010
 化合物１（２０ｇ、５７ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（２５０ｍＬ）溶液に、窒素下で、メチル（２Ｒ）−グリシデート（８．７ｇ、８６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８５℃で３日間撹拌し、次いで室温に冷却した。沈殿した固体を濾取することによって、オフホワイト色の固体として、表題化合物を得た（１８．５ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３９７［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
調製３９
（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル
Figure 0005944010
 ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（１．１Ｍ、２００ｍＬ）中の（Ｒ）−３−［Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル（２０ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液を一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）中に分散させ、沈殿物を濾取することによって、オフホワイト色の固体のＨＣｌ塩として、表題化合物を得た（８．８ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．０５（ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．０５−３．０３（ｑ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６−３．９５（ｍ， ４Ｈ）， ４．４２（ｂｒ， １Ｈ）， ６．４６（ｂｒ， １Ｈ）， ７．６２−７．４０（ｍ， ７Ｈ）， ９．４２（ｓ， ３Ｈ）。
調製４０
（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸２−オキソ−２−フェニルエチルエステル
Figure 0005944010
 ３−［Ｎ−（４−ブロモベンジル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル（３．１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（４．２ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（９２．４ｍＬ、１．４モル）と合わせた。ＤＩＰＥＡ（５．０ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で２４時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ中に溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜９５％ＥｔＯＡｃ）で精製した。きれいな画分を収集し、濃縮することによって、白色の粉末として、化合物１を得た（４．０ｇ）。
Figure 0005944010
 化合物１（３．５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２９．４ｍＬ、５０３ｍｍｏｌ）および水（７．６ｍＬ、４１９ｍｍｏｌ）中の５−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸（１．８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）と合わせた。生成した混合物を窒素下に置き、次いでＳｉｌｉｃａＣａｔ ＤＰＰ−Ｐｄ（０．２８ｍｍｏｌ／ｇ充填；３．０ｇ、８３９μｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２０℃で１５分間マイクロ波処理した。次いで、この混合物を濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜９０％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製することによって、化合物２を得た（２．０ｇ）。
Figure 0005944010
 化合物２（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．３ｍＬ、６８．４ｍｍｏｌ）中のＫ２ＣＯ３（３１５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）と合わせた。次いで、２−ブロモアセトフェノン（２４９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）を使用してこの混合物を精製した。次いで、この精製された物質（６０５ｍｇ）をＭｅＣＮ（３．６ｍＬ、６８．４ｍｍｏｌ）中に溶解させた。次いで、４ＭのＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（１．４ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を１時間撹拌することによって、表題化合物を得た（２４５ｍｇ）。
調製４１
（Ｒ）−３−［Ｎ’−ｔ−ブトキシオキサリル−Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸
Figure 0005944010
 塩化オキサリル（１０２μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、ｔ−ブチルアルコール（３５μＬ、３６１μｍｏｌ）のエーテル（６３２μＬ、６．０ｍｍｏｌ）溶液に加えることによって、ｔ−ブチルオキサリルクロリドを調製した。生成した混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで真空中で濃縮することによって、無色透明の液体を得た。
（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸２−オキソ−２−フェニルエチルエステル（５５．０ｍｇ、１２０μｍｏｌ）をＤＣＭ（４６３μＬ、７．２ｍｍｏｌ）中に溶解させた。ｔ−ブチルオキサリルクロリドを加え、生成した混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。生成した残渣をＡｃＯＨ（４１１μＬ、７．２ｍｍｏｌ）中に溶解させた。亜鉛（３９４ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）をこの混合物に加え、次いでこれを室温で１０分間撹拌した。この混合物を濾過し、精製することによって（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ逆相カラム）、表題化合物を得た（２５．０ｍｇ）。
調製４２
（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル
Figure 0005944010
 水（６０ｍＬ）中のＬｉＯＨ水和物（３ｇ、７３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の（Ｒ）−３−［Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル（１６．５ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）に加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、ＭｅＯＨを真空中で蒸発させた。１Ｍ水性ＨＣｌで、この混合物をｐＨ＝５に調整し、残渣をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、白色の固体として、化合物１を得た（１８ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３８３［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］。
Figure 0005944010
 化合物１（１．５ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．９５ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２０ｍｇ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン（０．８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を室温で４時間撹拌した。飽和水性ＮａＣｌ（３０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製することによって、黄色の固体として、化合物２を得た（９３０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４９５［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
Figure 0005944010
 化合物２（４００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。Ｎ−トリメチルシリルイミダゾール（２９０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、生成した混合物を２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。この混合物を飽和水性ＮａＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物を収集することによって、黄色の固体として、表題化合物を得た（２００ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製４３
（Ｒ）−３−［Ｎ’−ｔ−ブトキシオキサリル−Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸
Figure 0005944010
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸２−オキソ−２−フェニルエチルエステル（２．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下、０℃で、２−クロロ−２−オキソ酢酸ｔ−ブチル（１．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで、ＤＩＰＥＡ（１．１５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、生成した混合物を０℃で５分間撹拌した。蒸発により溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製することによって、黄色の液体として、化合物１を得た（２．０ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：５８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0005944010
 ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中の化合物１（２．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびＺｎ（１５．５ｇ、２４０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで濾過した。水（３０ｍＬ）を濾液に加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製することによって、黄色の液体として、表題化合物を得た（１．４ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１）
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシ−４−（オキサリルアミノ）ペンタン酸
Figure 0005944010
 （Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（ＨＣｌ塩；４７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびエチルオキサリルクロリド（１８．４μＬ、１．１当量）を、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）／ＤＣＭ（０．３ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（５２．２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）と合わせた。反応が完了するまで、この混合物を室温で撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＨ（７５０μＬ）および１Ｍ水性ＮａＯＨ（７５０μＬ）中で溶解させ、室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（２８．２ｍｇ、純度１００％）。Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３５８．１２；測定値：３５８．０。
（実施例２）
Ａ．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−（オキサリルアミノ）ペンタン酸
Figure 0005944010
 エチルオキサリルクロリド（７０．７μＬ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡ（１６５μＬ、０．９ｍｍｏｌ）溶液を、（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（０．７ｍＬ）の溶液に加え、生成した混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて溶媒を減圧下で蒸発させた。３−クロロフェニルボロン酸、ピナコールエステル（１１２ｍｇ、４６８μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９７ｍｇ、７０２μｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）、および水（０．６ｍＬ）を加え、続いてＳｉｌｉｃａＣａｔ（登録商標）Ｐｄ（０）（０．０９ｍｍｏｌ／ｇ充填、２６０ｍｇ、２３．４μｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２０℃で２０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、１０Ｍの水性ＮａＯＨ（３１６μＬ）、およびＴＨＦ（４．０ｍＬ）を１滴のＭｅＯＨと共に加えた。生成した混合物を室温で１時間撹拌した。残渣をＡｃＯＨ中に溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（９ｍｇ、純度９５％）。Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＮＯ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３９２．０８；測定値：３９２．４。
Ｂ．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−（オキサリルアミノ）ペンタン酸エチルエステル
Figure 0005944010
 塩化オキサリル（５４．５μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を、ｔ−ブチルアルコール（５６．０μＬ）のエーテル（１．０ｍＬ）溶液に加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（６７．９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０２μＬ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液を、生成した無色透明の液体の残渣に加えた。生成した混合物を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮することによって、透明な黄色の液体を得た。１：１のＴＦＡ／ＤＣＭ（１．６ｍＬ）を粗製の液体に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮することによって、透明な黄色の液体を得た。粗製の液体を逆相分取ＨＰＬＣ（４０〜９０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（２５．０ｍｇ、純度９５％）。Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮＯ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４２０．１１；測定値：４２０．１。
Ｃ．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−４−（エトキシオキサリルアミノ）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル
Figure 0005944010
 エチルオキサリルクロリド（２４．６μＬ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．４ｍＬ）溶液を、０℃で１０分間にわたり、（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（６９．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６９．７μＬ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に加えた。生成した混合物を０℃で３０分間、次いで室温で１５分間撹拌した。水（２ｍＬ）を加え、層を分離し、水層をＤＣＭ（２×２ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、透明な黄色の液体を得た。粗製の液体をフラッシュクロマトグラフィー（４ｇカラム、１６ｍＬ／分、３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２分）、３５〜５０％（１分）、５０％（４分）、５０〜７０％（１分）、そして７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３分）を使用した）で精製することによって、無色透明の液体として、表題化合物を得た（６３．９ｍｇ、純度９０％）。これは、静置すると、白色の固体へと固化した。Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮＯ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４８．１４；測定値：４４８．２。
Ｄ．（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ブトキシオキサリルアミノ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸ブチルエステル
Figure 0005944010
 ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８４９μｇ、４μｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−４−（エトキシオキサリルアミノ）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（２０．０ｍｇ、４５μｍｏｌ）の１−ブタノール（０．５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を８０℃で１４時間、９０℃で４時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）を加え、水層をＤＣＭ（３×２ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮することによって、無色透明の液体を得た。粗製の液体をフラッシュクロマトグラフィー（４ｇカラム、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、無色透明の液体として、表題化合物を得た（１８．１ｍｇ、純度９９％）。Ｃ２７Ｈ３４ＣｌＮＯ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０４．２１；測定値：５０４．２。
Ｅ．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメトキシオキサリル）アミノ］ペンタン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル
Figure 0005944010
 塩化オキサリル（２２．４μＬ、２６４μｍｏｌ）を、４−ヒドロキシメチル−５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン（２９．１ｍｇ、２２４μｍｏｌ）のエーテル（１．５ｍＬ）溶液に加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。エーテルを真空下で除去し、残渣をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解させた。生成した溶液を、０℃で、（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−ペンタン酸（６５．０ｍｇ、２０３μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（５１．２ｍｇ）の溶液に加えた。生成した混合物を室温で３時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。次いで残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（３０％〜９０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製することによって、白色の固体として、化合物１を得た（１９．１ｍｇ）。
Figure 0005944010
 １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７．７ｍｇ、５６．８μｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０．９ｍｇ、５６．８μｍｏｌ）を、化合物１（１９．１ｍｇ、３７．９μｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に加え、この混合物を室温で１０分間撹拌した。４−ヒドロキシメチル−５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン（１４．８ｍｇ、１１４μｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（７．７ｍｇ、７５．８μｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で６時間撹拌した。水を加え、この混合物をＤＣＭ（３×１．５ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、黄色の液体を得た。粗製の液体を逆相分取ＨＰＬＣで精製することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（５．１ｍｇ）。Ｃ２９Ｈ２６ＣｌＮＯ１２に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１６．１１；測定値：６１６．１。
Ｆ．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−４−（エトキシオキサリルアミノ）−２−ヒドロキシペンタン酸
Figure 0005944010
 エチルオキサリルクロリド（４６．１μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を、０℃で、（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−ペンタン酸（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１５７μＬ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）溶液に加え、生成した混合物を室温で２０分間撹拌した。さらなるエチルオキサリルクロリド（３０μＬ）を加え、この混合物をさらに１０分間撹拌した。水（２ｍＬ）を加え、この混合物をＤＣＭ（３×２ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、黄色の液体を得た。粗製の液体を（Ｃ−１８カラムクロマトグラフィー、２０ｇ；０．０５％ＴＦＡを含む、水中の４０〜９０％ＭｅＣＮ）で精製することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（２８．５ｍｇ）。Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮＯ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４２０．１１；測定値：４２０．２。
Ｇ．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−（イソプロポキシオキサリルアミノ）ペンタン酸
Figure 0005944010
 クロロ−オキソ−酢酸イソプロピルエステル（６２．１ｍｇ、４１３μｍｏｌ；約５３μＬ）を、０℃で、（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−ペンタン酸（１００ｍｇ、３１３μｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１５７μＬ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）溶液に滴下添加し、生成した混合物を室温で１０分間撹拌した。さらなるエチルオキサリルクロリド（５０μＬ）を加え、この混合物をさらに１０分間撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（３×３ｍＬ）で抽出し、抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、黄色の液体を得た。粗製の液体を精製する（プレＨＰＬＣ Ｃ−１８カラムクロマトグラフィー、小カラム、０．０５％ＴＦＡを含む、水中４０〜９５％ＭｅＣＮを使用）ことによって、白色の固体として、表題化合物を得た（５３．０ｍｇ）。Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮＯ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４３４．１３；測定値：４３４．１。
Ｈ．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−（イソブトキシオキサリルアミノ）ペンタン酸
Figure 0005944010
 １．０Ｍの水性ＨＣＬ（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（１００ｍｇ、２８７μｍｏｌ）に加え、生成した混合物を１００℃で１時間撹拌した。この混合物を濃縮することによって、（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−ペンタン酸を得た。
クロロ−オキソ−酢酸イソブチルエステル（９９．４ｍｇ、６０４μｍｏｌ）を、０℃で、（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−ペンタン酸およびＥｔ３Ｎ（１６０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）溶液に滴下添加し、室温で１０分間撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、ＤＣＭ抽出物を合わせ、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、白色の固体の残渣を得た。粗製の固体を分取ＨＰＬＣ Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（小カラム；０．０５％ＴＦＡを含む、水中４０〜９０％ＭｅＣＮ）で精製することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（４０．０ｍｇ）。Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮＯ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４８．１４；測定値：４４８．１。
Ｉ．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−（オキサリルアミノ）ペンタン酸イソブチルエステル
Figure 0005944010
 １，４−ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（２１６μＬ、８６２μｍｏｌ）を、イソブチルアルコール（０．５ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（７５．０ｍｇ、２１６μｍｏｌ）の懸濁液に加え、生成した混合物を６０℃で２時間撹拌した。次いで、この混合物を真空中で濃縮することによって、白色の固体を得た。白色の固体をＤＣＭ中に溶解させ、次いでＤＩＰＥＡ（１１３μＬ、６４７μｍｏｌ）をこの混合物に加え、続いてＤＣＭ中１Ｍのｔ−ブチルオキサリルクロリド溶液約０．２２ｍＬ（０．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生成した混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮することによって、黄色の液体を得た。ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、１．３ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）溶液をこの黄色の液体に加え、生成した混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮することによって、透明な黄色の液体を得た。粗製の液体を精製する（分取スケールのＨＰＬＣ Ｃ１８カラムクロマトグラフィー、０．０５％ＴＦＡを含む水中４０〜９０％ＭｅＣＮ）ことによって、白色の固体として、表題化合物を得た（７０．５ｍｇ、純度９９％）。Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮＯ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４８．１４；測定値：４４８．１。
Ｊ．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−（オキサリルアミノ）ペンタン酸イソプロピルエステル
Figure 0005944010
 １，４−ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（２１６μＬ、８６２μｍｏｌ）を、イソプロピルアルコール（０．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（７５．０ｍｇ、２１６μｍｏｌ）の懸濁液に加え、生成した混合物を６０℃で一晩撹拌した。次いで、この混合物を真空中で濃縮することによって、白色の固体を得た。白色の固体をＤＣＭ中に溶解させ、次いでＤＩＰＥＡ（１１３μＬ、６４７μｍｏｌ）をこの混合物に加え、続いて、ＤＣＭ中１Ｍのｔ−ブチルオキサリルクロリド溶液約０．２２ｍＬ（０．２ｍｍｏｌ）に滴下添加した。生成した混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮することによって、黄色の液体を得た。ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、１．３ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）溶液をこの黄色の液体に加え、生成した混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮することによって、透明な黄色の液体を得た。粗製の液体を精製する（分取スケールのＨＰＬＣ Ｃ１８カラムクロマトグラフィー、０．０５％ＴＦＡを含む、水中４０〜９０％ＭｅＣＮ）ことによって、白色の固体として、表題化合物を得た（６２．８ｍｇ、純度９８％）。Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮＯ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４３４．１３；測定値：４３４．１。
Ｋ．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−（オキサリルアミノ）ペンタン酸ヘプチルエステル
Figure 0005944010
 １，４−ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（２１６μＬ、８６２μｍｏｌ）を、１−ヘプタノール（２５０μＬ、１．８ｍｍｏｌ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（７５．０ｍｇ、２１６μｍｏｌ）の懸濁液に加え、生成した混合物を６０℃で２時間撹拌した。次いでこの混合物を真空中で濃縮することによって、白色の固体を生成し、これを精製した（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ逆相クロマトグラフィーカラム；０．５％ＴＦＡを含む、水中３０〜９０％ＭｅＣＮの勾配）。精製された白色の固体をＤＣＭ中に溶解させ、次いでＤＩＰＥＡ（１１３μＬ、６４７μｍｏｌ）をこの混合物に加え、続いてＤＣＭ中１Ｍのｔ−ブチルオキサリルクロリド溶液約０．２２ｍＬ（０．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生成した混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮することによって、黄色の液体を得た。ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、１．３ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）溶液を黄色の液体に加え、生成した混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮することによって、透明な黄色の液体を得た。粗製の液体を精製する（分取スケールのＨＰＬＣ Ｃ１８カラムクロマトグラフィー、０．０５％ＴＦＡを含む、水中４０〜９０％ＭｅＣＮ）ことによって、白色の固体として、表題化合物を得た（４３．３ｍｇ、純度９９％）。Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＮＯ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９０．１９；測定値：４９０．２。
Ｌ．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−（オキサリルアミノ）ペンタン酸３，３，３−トリフルオロプロピルエステル
Figure 0005944010
 １，４−ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（２８７μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール（４９２ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（５０．０ｍｇ、１４４μｍｏｌ）の懸濁液に加え、生成した混合物を８０℃で１２時間撹拌した。次いでこの混合物を真空中で濃縮することによって、白色の固体を生成し、これをＤＣＭ（１．０ｍＬ）、およびＤＣＭ中１Ｍのｔ−ブチルオキサリルクロリド溶液約０．２ｍＬ（０．２ｍｍｏｌ）中に溶解させた。次いでＤＩＰＥＡ（７５．１μＬ、４３１μｍｏｌ）を滴下添加し、生成した混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮することによって、黄色の液体を得た。ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、１．３ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）溶液を黄色の液体に加え、生成した混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮することによって、透明な黄色の液体を得た。粗製の液体を精製する（分取スケールのＨＰＬＣ Ｃ１８カラムクロマトグラフィー、０．０５％ＴＦＡを含む、水中４０〜９０％ＭｅＣＮ）ことによって、白色の固体として、表題化合物を得た（４４．９ｍｇ、純度９９％）。Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＦ３ＮＯ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８８．１０；測定値：４８８．１。
Ｍ．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−（オキサリルアミノ）ペンタン酸２，２，２−トリフルオロエチルエステル
Figure 0005944010
 １，４−ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（２８７μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、２，２，２−トリフルオロエタノール（０．５ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（５０．０ｍｇ、１４４μｍｏｌ）の懸濁液に加え、生成した混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。次いでこの混合物を真空中で濃縮することによって、白色の固体を生成し、これを、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）、およびＤＣＭ中１Ｍのｔ−ブチルオキサリルクロリド溶液約０．２ｍＬ（０．２ｍｍｏｌ）中に溶解させた。次いでＤＩＰＥＡ（７５．１μＬ、４３１μｍｏｌ）を滴下添加し、生成した混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮することによって、黄色の液体を得た。ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、１．３ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）溶液を黄色の液体に加え、生成した混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮することによって、透明な黄色の液体を得た。粗製の液体を精製する（分取スケールのＨＰＬＣ Ｃ１８カラムクロマトグラフィー、０．０５％ＴＦＡを含む、水中４０〜９０％ＭｅＣＮ）ことによって、白色の固体として、表題化合物を得た（２２．５ｍｇ、純度９８％）。Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦ３ＮＯ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７４．０９；測定値：４７４．１。
Ｎ．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（３，３，３−トリフルオロプロポキシオキサリル）−アミノ］ペンタン酸
Figure 0005944010
 ベンジルアルコール（１３．０ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（１．９ｇ、５．３ｍｍｏｌ）に加え、続いて１，４−ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（５．３ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６０℃で１時間撹拌した。この混合物を精製する（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ逆相クロマトグラフィーカラム；０．０５％ＴＦＡを含む、水中３０〜９０％ＭｅＣＮ）ことによって、白色の固体として、（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−ペンタン酸ベンジルエステルを得た（２．２ｇ）。（真空中で水（４×３００ｍＬ）と共に蒸発させることによって、過剰のベンジルアルコールを除去）。
Figure 0005944010
 塩化オキサリル（５１．６μＬ、６１０μｍｏｌ）を、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール（６２．６ｍｇ、５４９μｍｏｌ）のエーテル（５００μＬ、４．８ｍｍｏｌ）溶液に加えることによって、３，３，３−トリフルオロプロピルオキサリルクロリドを調製した。生成した混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮することによって、無色透明の液体を得た。生成した液体を約０．６１ｍＬのＤＣＭ中に溶解させることによって、塩化オキサリルの約１Ｍ溶液を調製した。
３，３，３−トリフルオロプロピルオキサリルクロリド溶液（約１４０μＬ）を、０℃で、（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸ベンジルエステル（５０．０ｍｇ、１２２μｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に加え、この混合物を０℃で１５分間撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×２ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、透明な黄色の液体を得た。１０％Ｐｄ／Ｃ、５０％湿式（０．４５ｍｍｏｌ／ｇ充填；１３．６ｍｇ、６．１μｍｏｌ）を、ＤＣＭおよびＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の黄色の液体の溶液に加え、この混合物を水素下で３０分間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮することによって、透明な黄色の液体を得た。粗製の液体を分取ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡを含む水中４０〜９０％ＭｅＣＮ）で精製することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（１６．５ｍｇ、純度９９％）。Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＦ３ＮＯ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８８．１０；測定値：４８８０。
Ｏ．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−（オキサリルアミノ）ペンタン酸２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルエステル
Figure 0005944010
 ｔ−ブチルオキサリルクロリドの約１Ｍ溶液（約０．２ｍＬ）を、０℃で、（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルエステル（５０．０ｍｇ、１１１μｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に加え、続いてＤＩＰＥＡ（２１．２μＬ、１２２μｍｏｌ）を１０分間にわたり滴下添加した。この混合物を０℃で１５分間撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を加え、この混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、無色透明の液体を得た。粗製の液体をフラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、無色透明の液体を得た。１：１ＴＦＡ／ＤＣＭ（１．０ｍＬ）を無色の液体の溶液に加え、室温で３０分間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮することによって、透明な黄色の液体を得た。粗製の液体を分取ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡを含む、水中４０％〜９０％ＭｅＣＮ）で精製することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（２１．６ｍｇ、純度９８％）。Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦ５ＮＯ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２４．０８；測定値：５２４．０。
Ｐ．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−（オキサリルアミノ）ペンタン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル
Figure 0005944010
 ｔ−ブチルオキサリルクロリドの約１Ｍ溶液（１６０μＬ）を、０℃で、（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸５−メチル−２−オキソ［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル（５０．０ｍｇ、１１６μｍｏｌ）のＤＣＭ（１．００ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）溶液に加え、続いて１０分間にわたりＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１７．８μＬ、１２７μｍｏｌ）を滴下添加した。生成した混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。１：１ＴＦＡ／ＤＣＭ（１．０ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を残渣に加え、生成した混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮することによって、透明な黄色の液体を得た。粗製の液体を精製する（分取スケールのＣ１８カラムクロマトグラフィー、小カラム、０．０５％ＴＦＡを含む、水中３０〜９０％ＭｅＣＮを使用）ことによって、白色の固体として、表題化合物を得た（９．６ｍｇ）。Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮＯ９に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０４．１０；測定値：５０４．０。
Ｑ．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−（オキサリルアミノ）ペンタン酸ブチリルオキシメチルエステル
Figure 0005944010
 ｔ−ブチルオキサリルクロリドの約１Ｍ溶液（１６０μＬ）を、０℃で、（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸ブチリルオキシメチルエステル（４８．６ｍｇ、１１６μｍｏｌ）のＤＣＭ（１．００ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）溶液に加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１７．８μＬ、１２７μｍｏｌ）を１０分間にわたり滴下添加した。生成した混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。１：１ＴＦＡ／ＤＣＭ（１．０ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を残渣に加え、生成した混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮することによって、透明な黄色の液体を得た。粗製の液体を精製する（分取スケールのＣ１８カラムクロマトグラフィー、小カラム、０．０５％ＴＦＡを含む、水中３０〜９０％ＭｅＣＮを使用）ことによって、白色の固体として、表題化合物を得た（１０．２ｍｇ）。Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＮＯ８に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９２．１３；測定値：４９２．０。
Ｒ．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−（オキサリルアミノ）ペンタン酸アセトキシメチルエステル
Figure 0005944010
 （２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔ−ブトキシオキサリルアミノ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸（２００ｍｇ、４５０μｍｏｌ）および酢酸ブロモメチル（９７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、２，６−ルチジン（１４４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（６７ｍｇ、４５０μｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌後、この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２×７０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗生成物を得た。これを、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）でさらに精製することによって、黄色の固体として、化合物１を得た（１００ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：５４２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
化合物１（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８：１）でさらに精製することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（１０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．６１（ｓ， １Ｈ）， ７．５５（ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４２（ｔ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４（ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．７８（ｓ， ２Ｈ）， ４．４０（ｓ， １Ｈ）， ４．３１（ｔ， Ｊ＝５．９Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４（ｄｄｄ， Ｊ＝２２．０， １３．８， ７．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９（ｍ， ５Ｈ）。
Ｓ．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−（オキサリルアミノ）ペンタン酸エトキシカルボニルオキシメチルエステル
Figure 0005944010
 （２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔ−ブトキシオキサリルアミノ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸（１００ｍｇ、２２０μｍｏｌ）および炭酸エチルクロロメチル（６１ｍｇ、４４０μｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、２，６−ルチジン（７２ｍｇ、６６０μｍｏｌ）およびＮａＩ（３３ｍｇ、２２０μｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌後、この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２×７０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗生成物を得た。これを、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）でさらに精製することによって、黄色の固体として、化合物１を得た（４０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：５７２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
化合物１（４０ｍｇ、７０μｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８：１）でさらに精製することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（１８ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．５５（ｍ， ４Ｈ）， ７．３８（ｍ， ４Ｈ）， ５．８０（ｄ， Ｊ＝１８．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３４（ｓ， ２Ｈ）， ４．２１（ｄｄ， Ｊ＝１４．３， ７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５（ｍ， ２Ｈ）， ２．０７（ｄ， Ｊ＝２８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２９（ｄｄ， Ｊ＝１２．６， ５．５Ｈｚ， ３Ｈ）．Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮＯ９に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９４．１１；測定値：４９４。
Ｔ．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（２−メトキシエトキシオキサリル）アミノ］−ペンタン酸
Figure 0005944010
 ＤＩＰＥＡ（６４μＬ、３６６μｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸ベンジルエステル（５０．０ｍｇ、１２２μｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に加え、続いて１．０Ｍのクロロ−オキソ−酢酸２−メトキシエチルエステル（２２ｍｇ、１３４μｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を滴下添加した。生成した混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで濃縮することによって、透明な黄色の液体を得た。粗製の液体を精製した（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ Ｃ１８クロマトグラフィーカラム、２０ｇ、０．０５％ＴＦＡを含む、水中３４０〜９０％ＭｅＣＮ）。ＴＨＦ（３ｍＬ）を精製した物質に加え、続いてパラジウム炭素（炭素上の１０重量％、湿式５０ｇ、１２．９ｍｇ、１２μｍｏｌ）を加え、この混合物を水素下で３０分間撹拌した。この混合物を濾過し、真空中で濃縮し、残渣をＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）中に溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（９．８ｍｇ）。Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮＯ７に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５０．１２；測定値：４５０．２。
Ｕ．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（２−フェノキシエトキシオキサリル）アミノ］−ペンタン酸
Figure 0005944010
 ＤＩＰＥＡ（６４μＬ、３６６μｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸ベンジルエステル（５０．０ｍｇ、１２２μｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に加え、続いてＤＣＭ中１．０Ｍクロロ−オキソ−酢酸２−フェノキシエチルエステル（３１ｍｇ、１３４μｍｏのｌ）の溶液を滴下添加した。生成した混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで濃縮することによって、透明な黄色の液体を得た。粗製の液体を精製した（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ Ｃ１８クロマトグラフィーカラム、２０ｇ、０．０５％ＴＦＡを含む水中３４０〜９０％ＭｅＣＮ）。ＴＨＦ（３ｍＬ）を精製した物質に加え、続いてパラジウム炭素（１０重量％、湿式５０ｇ、１２．９ｍｇ、１２μｍｏｌ）を加え、この混合物を水素下で３０分間撹拌した。この混合物を濾過し、真空中で濃縮し、残渣をＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）中に溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（３．５ｍｇ）。Ｃ２７Ｈ２６ＣｌＮＯ７に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１２．１４；測定値：５１２．２。
Ｖ．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−４−［（３−エトキシプロポキシオキサリル）アミノ］−２−ヒドロキシ−ペンタン酸
Figure 0005944010
 ＤＩＰＥＡ（６４μＬ、３６６μｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸ベンジルエステル（５０．０ｍｇ、１２２μｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に加え、続いてＤＣＭ中１．０Ｍのクロロ−オキソ−酢酸３−エトキシプロピルエステル（２６ｇ、１３４μｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。生成した混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで濃縮することによって、透明な黄色の液体を得た。粗製の液体を精製した（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ Ｃ１８クロマトグラフィーカラム、２０ｇ、０．０５％ＴＦＡを含む、水中３４０〜９０％ＭｅＣＮ）。ＴＨＦ（３ｍＬ）を精製した物質に加え、続いてパラジウム炭素（炭素上１０重量％、湿式５０ｇ、１２．９ｍｇ、１２μｍｏｌ）を加え、この混合物を水素下で３０分間撹拌した。この混合物を濾過し、真空中で濃縮し、残渣をＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）中に溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（１０．５ｍｇ）。Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮＯ７に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７８．１６；測定値：４７８．２。
Ｗ．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−（オキサリルアミノ）ペンタン酸（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチルブチリルオキシメチルエステル
Figure 0005944010
 本明細書中に記載されている方法に従い、表題化合物もまた調製した（１２．６ｍｇ）。Ｃ２７Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ１０に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７９．１７；測定値：５７９．２。
（実施例３）
Ａ．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（２’，５’−ジクロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−（オキサリルアミノ）ペンタン酸
Figure 0005944010
 エチルオキサリルクロリド（４２．４μＬ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）溶液を、（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に加え、生成した混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させた。次いで生成物を２，５−ジクロロフェニルボロン酸（７２．４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０４．９ｍｇ、７５９μｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（０．９ｍＬ）、および水（０．２ｍＬ）と合わせた。この混合物を窒素下に置き、ＳｉｌｉｃａＣａｔ（登録商標）ＤＰＰ−Ｐｄ（０．２８ｍｍｏｌ／ｇ充填、９０．４ｍｇ、２５．３μｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２０℃で２０分間マイクロ波処理し、次いで濾過した。１Ｍ水性ＬｉＯＨ（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えることによって、表題化合物を得た（１１．９ｍｇ、純度１００％）。Ｃ１９Ｈ１７Ｃｌ２ＮＯ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４２６．０４；測定値：４２６．０。
Ｂ．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（２’，５’−ジクロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−（オキサリルアミノ）ペンタン酸イソブチルエステル
Figure 0005944010
 １，４−ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（１９６μＬ、７８５μｍｏｌ）を、イソブチルアルコール（０．５ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（２’，５’−ジクロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−ペンタン酸エチルエステル（７５．０ｍｇ、１９６μｍｏｌ）の懸濁液に加え、生成した混合物を６０℃で２時間撹拌した。次いでこの混合物を真空中で濃縮することによって、白色の固体を得た。白色の固体をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解させ、次いでＤＩＰＥＡ（１０２μＬ、５８８μｍｏｌ）をこの混合物に加え、続いてＤＣＭ中１Ｍのｔ−ブチルオキサリルクロリド溶液約０．２ｍＬ（０．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生成した混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮することによって、黄色の液体を得た。ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、１．１ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）溶液を黄色の液体に加え、生成した混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮することによって、透明な黄色の液体を得た。粗製の液体を精製する（分取スケールのＨＰＬＣ Ｃ１８カラムクロマトグラフィー、０．０５％ＴＦＡを含む、水中４０〜９０％ＭｅＣＮ）ことによって、白色の固体として、表題化合物を得た（８０ｍｇ、純度９９％）。Ｃ２３Ｈ２５Ｃｌ２ＮＯ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８２．１１；測定値：４８２．１。
Ｃ．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（２’，５’−ジクロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−（オキサリルアミノ）ペンタン酸イソプロピルエステル
Figure 0005944010
 １，４−ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（１９６μＬ、７８５μｍｏｌ）を、イソプロピルアルコール（０．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（２’，５’−ジクロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−ペンタン酸エチルエステル（７５．０ｍｇ、１９６μｍｏｌ）の懸濁液に加え、生成した混合物を６０℃で一晩撹拌した。次いで、この混合物を真空中で濃縮することによって、白色の固体を得た。白色の固体をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解させ、次いでＤＩＰＥＡ（１０２μＬ、５８８μｍｏｌ）をこの混合物に加え、続いてＤＣＭ中１Ｍのｔ−ブチルオキサリルクロリド溶液約０．２ｍＬ（０．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生成した混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮することによって、黄色の液体を得た。ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、１．１ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）溶液を黄色の液体に加え、生成した混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮することによって、透明な黄色の液体を得た。粗製の液体を精製する（分取スケールのＨＰＬＣ Ｃ１８カラムクロマトグラフィー、０．０５％ＴＦＡを含む、水中４０〜９０％ＭｅＣＮ）ことによって、白色の固体として、表題化合物を得た（６０．６ｍｇ、純度９８％）。Ｃ２２Ｈ２３Ｃｌ２ＮＯ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４６８．０９；測定値：４６８．１。
Ｄ．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（２’，５’−ジクロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−（イソブトキシオキサリルアミノ）−ペンタン酸
Figure 0005944010
 １．０Ｍ水性ＨＣｌ（３．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（２’，５’−ジクロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−ペンタン酸エチルエステル（１５５ｍｇ、４０５μｍｏｌ）に加え、この混合物を１００℃で１時間撹拌し、次いで濃縮した。生成物をＤＭＦ（２．５ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）中のＥｔ３Ｎ（２２６μＬ、１．６ｍｍｏｌ）と合わせた。クロロ−オキソ−酢酸イソブチルエステル（１４０ｍｇ、８５１μｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、生成した混合物を室温で１０分間撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、抽出物を合わせ、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、白色の固体の残渣を得た。分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム；０．０５％ＴＦＡを含む、水中４０〜９０％ＭｅＣＮ）によって粗製の固体を精製することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（９８．０ｍｇ、純度９９％）。Ｃ２３Ｈ２５Ｃｌ２ＮＯ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８２．１１；測定値：４８２．１。
（実施例４）
（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−（オキサリルアミノ）ペンタン酸
Figure 0005944010
 エチルオキサリルクロリド（４１μＬ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液を、（３Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−２−エトキシ−ヘキサ−１−エン−３−オール（９６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１１９２ｍＬ、０．８５５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．４ｍＬ）溶液に加え、室温で２０分間撹拌した。この混合物を減圧下で蒸発させ、フェニルボロン酸（５２．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、水（０．２ｍＬ）、およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）と合わせた。生成した混合物を窒素下に置き、ＳｉｌｉｃａＣａｔ（登録商標）ＤＰＰ−Ｐｄ（０．２８ｍｍｏｌ／ｇ充填；１００ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完了するまで、この混合物を１２０℃で２０分間加熱した。この混合物を濾過し、ＬｉＯＨの１Ｍ水溶液（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、生成物を精製する（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ逆相クロマトグラフィーカラム）ことによって、表題化合物を得た（１２．６ｍｇ）。Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＮＯ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３９２．０８；測定値：３９２．２。
（実施例５）
本明細書中の実施例において記載された手順に従い、適当な出発物質および試薬を代わりに使用して、以下の化合物を調製した。
Figure 0005944010
Figure 0005944010
 １．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−メチルビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−（オキサリルアミノ）−ペンタン酸
２．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−メチルビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−（オキサリルアミノ）−ペンタン酸イソプロピルエステル
３．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−メチルビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−（オキサリルアミノ）ペンタン酸エチルエステル
４．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−メチルビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−（オキサリルアミノ）ペンタン酸イソブチルエステル
５．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−（オキサリルアミノ）ペンタン酸
６．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−（オキサリルアミノ）ペンタン酸エチルエステル
７．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−（オキサリルアミノ）ペンタン酸イソブチルエステル
８．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−（オキサリルアミノ）ペンタン酸イソプロピルエステル
９．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３，３’−ジクロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−（オキサリルアミノ）ペンタン酸
１０．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３，３’−ジクロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−（イソブトキシオキサリルアミノ）−ペンタン酸
１１．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３，３’−ジクロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−（オキサリルアミノ）ペンタン酸イソブチルエステル
１２．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３，３’−ジクロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−（オキサリルアミノ）ペンタン酸イソプロピルエステル
１３．（Ｒ）−３−［Ｎ−（３，５’−ジクロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−オキサリル−ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸
Figure 0005944010
 １４．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−（エトキシオキサリルアミノ）−２−ヒドロキシ−ペンタン酸
１５．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−（イソプロポキシオキサリル−アミノ）−ペンタン酸
１６．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−（イソブトキシオキサリルアミノ）−ペンタン酸
１７．（２Ｒ，４Ｒ）−５−（３，３’−ジクロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−（オキサリルアミノ）ペンタン酸エチルエステル。
（実施例６）
Ａ．（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−４−（オキサリルアミノ）ペンタン酸
Figure 0005944010
 エチルオキサリルクロリド（２７μＬ、０．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）／ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸エチルエステル（ＨＣｌ塩；８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で２０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＬｉＯＨ（一水和物；９２．２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、水（１．０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中に溶解させ、室温で３０分間撹拌した。反応をＡｃＯＨでクエンチし、溶媒を除去した。残渣をＡｃＯＨ／ＭｅＣＮ中へ溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製した。きれいな画分を合わせ、凍結乾燥することによって、表題化合物を得た（３７ｍｇ、純度９５％）。Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３７２．１４；測定値：３７２．２。
Ｂ．（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−４−（オキサリルアミノ）ペンタン酸エチルエステル
Figure 0005944010
 塩化オキサリル（２３２μＬ、２．８ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルアルコール（２２８μＬ）を、窒素下、０℃でエーテル（６．７ｍＬ）中で合わせた。生成した混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させることによって、クロロ−オキソ−酢酸ｔ−ブチルエステルを形成し、次いでこれをＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ３Ｎ（２．６ｍＬ）と共に０℃でＤＣＭ中に溶解させておいた（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸エチルエステル（ＨＣｌ塩；６６７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）と合わせた。生成した混合物を室温で５分間撹拌した。粗生成物を濃縮し、ＤＣＭ中に溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（２０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中に溶解させ、１時間撹拌した。生成物を真空下で乾燥させ、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（１３５ｍｇ、純度９５％）。Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４００．１７；測定値：４００．２。
（実施例７）
Ａ．（２Ｓ，４Ｓ）−５−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−４−（オキサリルアミノ）ペンタン酸ブチルエステル
Figure 0005944010
 塩化オキサリル（４４．１μＬ．０．５ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルアルコール（４６．５μＬ）をエーテル（１ｍＬ）中で合わせ、室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させることによって、クロロ−オキソ−酢酸ｔ−ブチルエステルを形成し、次いでこれをＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させた。（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−５−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチルペンタン酸エチルエステル（ＨＣｌ塩；１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、１−ブタノール（３ｍＬ）、および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中４ＭのＨＣｌと合わせ、６０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、トルエン（２×）と共沸し、生成物をＥｔ３Ｎ（１５５μＬ）およびＤＣＭ中に溶解させ、次いでクロロ−オキソ−酢酸ｔ−ブチルエステルと合わせた。生成した混合物を室温で２０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を１：１ＴＦＡ：ＤＣＭ中に再び溶解させ、４０℃で２０分間撹拌した。ＡｃＯＨを加え、生成物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（３０ｍｇ、純度９５％）。Ｃ２４Ｈ２８ＦＮＯ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４６．１９；測定値：４４６．４。
Ｂ．（２Ｓ，４Ｓ）−５−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−４−（オキサリルアミノ）ペンタン酸
Figure 0005944010
 エチルオキサリルクロリド（１３．８μＬ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３９．２μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．９ｍＬ）中に溶解させた（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−５−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチルペンタン酸エチルエステル（ＨＣｌ塩；４３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と合わせた。この混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。１Ｍ水性ＬｉＯＨ（０．９ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．９ｍＬ）を加え、生成した混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＨでクエンチし、溶媒を蒸発させた。残渣をＡｃＯＨ／ＭｅＣＮ中に溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製した。きれいな画分を合わせ、凍結乾燥することによって、表題化合物を得た（３２．７ｍｇ、純度９５％）。Ｃ２０Ｈ２０ＦＮＯ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３９０．１３；測定値：３９０．２。
（実施例８）
本明細書中の実施例において記載された手順に従い、適当な出発物質および試薬を代わりに使用して、以下の化合物を調製した。
Figure 0005944010
 １．（２Ｓ，４Ｓ）−５−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−４−（オキサリルアミノ）ペンタン酸エチルエステル
２．（２Ｓ，４Ｓ）−５−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−４−（オキサリルアミノ）ペンタン酸
３．（２Ｓ，４Ｓ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−４−（オキサリルアミノ）ペンタン酸
Figure 0005944010
 ４．（２Ｓ，４Ｓ）−５−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−４−（オキサリルアミノ）ペンタン酸
Figure 0005944010
 ５．（２Ｓ，４Ｓ）−５−（３−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−４−（オキサリルアミノ）ペンタン酸
６．（２Ｒ，４Ｓ）−５−（３−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−４−（オキサリルアミノ）ペンタン酸。
（実施例９）
Ａ．（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−（オキサリルアミノ）ペンタン酸
Figure 0005944010
 エチルオキサリルクロリド（１３．１μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．３ｍＬ）中に溶解させた（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸エチルエステル（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および少量のＤＭＦと合わせた。この混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。１Ｍ水性ＮａＯＨ（１１７μＬ）およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）を加え、生成した混合物を室温で３０分間撹拌した。残渣をＡｃＯＨ中に溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（８ｍｇ、純度９５％）。Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３８６．１５；測定値：３８６．０。
Ｂ．（２Ｓ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−（オキサリルアミノ）ペンタン酸エチルエステル
Figure 0005944010
 塩化オキサリル（１２．４μＬ．０．１ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルアルコール（１３．１μＬ）を、窒素下、０℃でエーテル（０．３ｍＬ）中で合わせた。生成した混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させることによって、クロロ−オキソ−酢酸ｔ−ブチルエステルを形成し、次いでこれをＤＣＭ（０．７ｍＬ）中に溶解させ、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸エチルエステル（３３．４ｍｇ、９８μｍｏｌ）と合わせた。０℃で、Ｅｔ３Ｎ（４３．６μＬ、）を加え、生成した混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を１：１ＴＦＡ：ＤＣＭ中に溶解させ、１時間撹拌した。ＡｃＯＨを加え、生成物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（７ｍｇ、純度９５％）。Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４１４．１８；測定値：４１４．４。
（実施例１０）
（２Ｓ，４Ｒ）−５−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−（オキサリルアミノ）ペンタン酸
Figure 0005944010
 エチルオキサリルクロリド（９．１μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中に溶解させた（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および少量のＤＭＦと合わせた。この混合物を室温で２０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、１０Ｍ水性ＮａＯＨ（８１．５μＬ）、およびＴＨＦ（１．０ｍＬ）を加え、生成した混合物を室温で３０分間撹拌した。残渣をＡｃＯＨ中に溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（６ｍｇ、純度９５％）。Ｃ２１Ｈ２２ＦＮＯ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４０４．１４；測定値：４０４．４。
（実施例１１）
本明細書中の実施例において記載された手順に従い、適当な出発物質および試薬を代わりに使用して、以下の化合物を調製した。
Figure 0005944010
 １．（２Ｓ，４Ｒ）−５−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−（オキサリルアミノ）ペンタン酸
２．（２Ｒ，４Ｓ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−（オキサリル−アミノ）ペンタン酸
Figure 0005944010
 ３．（２Ｓ，４Ｒ）−５−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−（オキサリルアミノ）ペンタン酸
Figure 0005944010
 ４．（２Ｓ，４Ｒ）−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシメチル−４−（イソブトキシオキサリル−アミノ）−２−メチルペンタン酸
（実施例１２）
３−（Ｎ−ビフェニル−４−イルメチル−Ｎ’−オキサリルヒドラジノ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸
Figure 0005944010
 ３−（Ｎ−ビフェニル−４−イルメチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸メチルエステル（０．１ｇ、２４１μｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）中に溶解させ、次いでＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をＤＭＦ（２．００ｍＬ）中に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（１２６μＬ、７２４μｍｏｌ）を加え、続いてエチルオキサリルクロリド（２９．６μＬ、２６５μｍｏｌ）を加え、反応が完了するまで（約３時間）、生成した混合物を室温で撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をＴＨＦ（１．５ｍＬ）中に溶解させ、次いで水（１．５０ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１０１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した。反応をＡｃＯＨでクエンチし、溶液を濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（１０〜７０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製することによって、表題化合物を得た（１０．９ｍｇ、純度９５％）。Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３７３．１３；測定値：３７３．２。
（実施例１３）
（Ｒ）−３−［Ｎ−（３’−クロロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−オキサリルヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸
Figure 0005944010
 （Ｒ）−３−［Ｎ−（３’−クロロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）中に溶解させ、続いてエチルオキサリルクロリド（２４．７μＬ、２２１μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６９．９μＬ、４０１μｍｏｌ）を加えた。反応が完了するまで（約１０分間）、この混合物を室温で撹拌した。この混合物を真空下で濃縮した。１Ｍ水性水酸化リチウム（１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）を加え、反応が完了するまで（約２時間）、この混合物を室温で撹拌した。反応をＡｃＯＨでクエンチし、溶媒を蒸発させた。残渣をＡｃＯＨ／ＭｅＣＮ中に溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製した。きれいな画分を合わせ、凍結乾燥することによって、表題化合物を得た（８．３ｍｇ、純度９５％）。Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３９３．０８；測定値：３９３．２。
（実施例１４）
Ａ．（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−オキサリルヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸
Figure 0005944010
 シュウ酸（Ｒ）−２−［Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ’−エトキシオキサリルヒドラジノ］−１−エトキシカルボニルエチルエステルエチルエステル（６７５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（４．６ｍＬ、７８．３ｍｍｏｌ）および水（１．２ｍＬ、６５．２ｍｍｏｌ）中で、５−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸（２７３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５４１ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）と合わせた。生成した混合物を窒素雰囲気下に置き、次いでＳｉｌｉｃａＣａｔ（登録商標）ＤＰＰ−Ｐｄ（０．２８ｍｍｏｌ／ｇ充填；４６６ｍｇ、１３０μｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２０℃で１０分間マイクロ波処理し、次いで濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（４０ｍｇ）。Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＦＮ２Ｏ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４１１．０７；測定値：４１１．０。
Ｂ．（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−オキサリルヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル
Figure 0005944010
 ＤＣＭ中約１Ｍのｔ−ブチルオキサリルクロリドの溶液（１３６μＬ）を、０℃で、ＤＣＭ（１．３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル（ＨＣｌ塩；５５．０ｍｇ、１３６μｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。室温で２時間撹拌後、ＤＣＭ溶液（８０μＬ）中のＤＩＰＥＡ（１１．９μＬ、６８μｍｏｌ）を滴下添加した。１分後、さらなるＤＣＭ（８０μＬ）中のＤＩＰＥＡ（１０μＬ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、生成した残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４ｇシリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。所望の画分を合わせ、濃縮することによって、無色の油状物を得た（６０ｍｇ）。この油状物の一部（２０ｍｇ）を、室温で２０分間、ＤＣＭ：ＴＦＡの１：１混合物（０．２ｍＬ）で処理した。この混合物を濃縮し、残渣を５０％水／ＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）中に溶解させ、濾過し、逆相分取で精製することによって、ＴＦＡ塩として、表題化合物を得た（１０ｍｇ）。Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＦＮ２Ｏ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４３９．１０；測定値：４３９．４。
Ｃ．（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−イソブトキシオキサリルヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸
Figure 0005944010
 塩化オキサリル（２１μＬ、２５２μｍｏｌ）を、イソブタノール（２１μＬ、２２６μｍｏｌ）のエーテル（２０６μＬ、２．０ｍｍｏｌ）溶液に加えることによって、クロロ−オキソ−酢酸イソブチルエステルを調製した。この混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで蒸発させた。
次いでクロロ−オキソ−酢酸イソブチルエステルを、０℃で、（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸２−オキソ−２−フェニルエチルエステル（２３．０ｍｇ、５０μｍｏｌ）のＤＣＭ（４１３μＬ、６．４ｍｍｏｌ）溶液に加えた。生成した混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３を加え、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、透明な黄色の液体を得た。亜鉛（１６４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（１７２μＬ、３．０ｍｍｏｌ）中のこの黄色の液体の溶液に加え、この混合物を室温で１０分間撹拌した。ＡｃＯＨおよび水を使用して、この混合物を濾過し、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（９．０ｍｇ）。Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＦＮ２Ｏ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４６７．１３；測定値：４６７．１。
Ｄ．（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−（２，２−ジフルオロプロポキシオキサリル）−ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸
Figure 0005944010
 塩化オキサリル（２１μＬ、２５２μｍｏｌ）を２，２−ジフルオロプロパノール（２１．８ｍｇ、２２６μｍｏｌ）のエーテル（２０６μＬ、２．０ｍｍｏｌ）溶液に加えることによって、２，２−ジフルオロプロピルオキサリルクロリドを調製した。この混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで蒸発させた。
次いで２，２−ジフルオロプロピルオキサリルクロリドを、０℃で、（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸２−オキソ−２−フェニルエチルエステル（２３．０ｍｇ、５０μｍｏｌ）のＤＣＭ（４１３μＬ、６．４ｍｍｏｌ）溶液に加えた。生成した混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３を加え、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、透明な黄色の液体を得た。亜鉛（１６４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をこの黄色の液体のＡｃＯＨ（１７２μＬ、３．０ｍｍｏｌ）溶液に加え、この混合物を室温で１０分間撹拌した。ＡｃＯＨおよび水を使用して、この混合物を濾過し、溶媒を真空中で蒸発させ、分取ＨＰＬＣで残渣を精製することによって、表題化合物を得た（１．１ｍｇ）。Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８９．１０；測定値：４８９．０。
Ｅ．（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−オキサリル−ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル
Figure 0005944010
 （Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル（３５０ｍｇ、７８０μｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ｔ−ブチルオキサリルクロリド（１９３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３０２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。生成した混合物を室温で５時間撹拌した。次いでこの混合物を飽和水性ＮａＣｌ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、白色の固体を得た（３００ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：５２３［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
この固体（１００ｍｇ、１７０μｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解させた。生成した混合物を一晩撹拌した。この混合物を真空中で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、白色の固体として、表題化合物を得た（２０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：５２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．１４（ｓ， ３Ｈ）， ３．１７−３．１６（ｍ， ２Ｈ）， ４．１１−４．０８（ｍ， ２Ｈ）， ４．２６（ｂｒ， １Ｈ）， ４．９８（ｂｒ， ２Ｈ）， ５．５０（ｂｒ， １Ｈ）， ７．５８−７．３６（ｍ， ７Ｈ）， ９．９４（ｓ， １Ｈ）， １３．８（ｂｒ， １Ｈ）。
Ｆ．（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−エトキシオキサリルヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸
Figure 0005944010
 エチルオキサリルクロリド（１２．４μＬ、１１１μｍｏｌ）を、０℃で、（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸２−オキソ−２−フェニルエチルエステル（２３．０ｍｇ、５０μｍｏｌ）のＤＣＭ（４１３μＬ、６．４ｍｍｏｌ）溶液に加え、生成した混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＤＣＭ（２×２ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。亜鉛（１６４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をこの残渣のＡｃＯＨ（１７２μＬ、３．０ｍｍｏｌ）溶液に加え、生成した混合物を室温で１０分間撹拌した。この混合物を濾過し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（１０ｍｇ）。Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＦＮ２Ｏ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４３９．１０；測定値：４３９．１。
Ｇ．（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル（ｆｌｕｏｒｏ−ｉｐｈｅｎｙｌ）−４−イルメチル）−Ｎ’−オキサリルヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸２，２−ジフルオロプロピルエステル
Figure 0005944010
 （Ｒ）−３−［Ｎ’−ｔ−ブトキシオキサリル−Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］２−ヒドロキシ−プロピオン酸（１５．０ｍｇ、３２μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中でＨＯＢｔ（２６．０ｍｇ、１９３μｍｏｌ）およびＥＤＣ（３４μＬ、０．２ｍｍｏｌ）と合わせた。溶液を１０分間撹拌し、２，２−ジフルオロプロパノール（２４．７ｍｇ、２５７μｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で撹拌し、反応が完了したかをモニターした。２時間後、この混合物を回転蒸発で濃縮し、溶媒を真空中で除去した。生成した残渣をＤＣＭ（１２４μＬ、１．９ｍｍｏｌ）中に溶解させた。ＴＦＡ（１２４μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（２．２ｍｇ）。Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８９．１０；測定値：４８９．１。
Ｈ．（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−オキサリルヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸イソブチルエステル
Figure 0005944010
 ＤＣＭ（６．０ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）中の（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル（ＨＣｌ塩；５００．０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（３４２μＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２１６μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌後、この混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。所望の画分を合わせ、濃縮することによって、淡黄色がかった油状物を得た。この油性の残渣をＭｅＯＨ（６．０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）および水（１．０ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）中に溶解させ、次いで、室温で３０分間、ＬｉＯＨ一水和物（１０４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を濃縮し、残渣を水（２．０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）で希釈し、次いで、激しく撹拌しながら、１Ｎの水性ＨＣｌで、ｐＨ約２．０まで酸性化した。有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２×２．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、白色の固体として化合物１を得た（５２８．６ｍｇ）。
Figure 0005944010
 化合物１（６５．０ｍｇ、１４８μｍｏｌ）をイソブチルアルコール（６８４μＬ、７．４ｍｍｏｌ）中に溶解させた。４．０ＭのＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（１．２ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で２時間撹拌し、次いで６０℃でさらに２〜３時間、反応が完了するまで撹拌した。溶媒を真空中で除去することによって、化合物２を得た。これをさらなる精製なしで使用した。
Figure 0005944010
 塩化オキサリル（６３μＬ、７４１μｍｏｌ）をｔ−ブチルアルコール（４３μＬ、４４４μｍｏｌ）のエーテル（７７８μＬ、７．４ｍｍｏｌ）溶液に加えることによって、ｔ−ブチルオキサリルクロリドを調製した。この混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。化合物２（５８．５ｍｇ、１４８μｍｏｌ）をＤＣＭ（５７０μＬ、８．９ｍｍｏｌ）中に溶解させ、ｔ−ブチルオキサリルクロリドを加えた。生成した混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を１：１ＤＣＭ：ＴＦＡ溶液中に溶解させ、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た（８．５ｍｇ）。Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＦＮ２Ｏ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４６７．１３；測定値：４６７．０。
Ｉ．（Ｒ）−３−［Ｎ’−ｔ−ブトキシオキサリル−Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル
Figure 0005944010
 （Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、窒素下０℃で、ｔ−ブチルオキサリルクロリド（１６５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。生成した混合物を５分間撹拌し、次いでＤＩＰＥＡ（１３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。溶媒を蒸発により除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製することによって、黄色の液体として表題化合物を得た（１４４ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）： δ １．３０（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５６（ｓ， ９Ｈ）， ３．３７−３．２４（ｍ， ２Ｈ）， ４．２７−４．１６（ｍ， ４Ｈ）， ４．３８−４．３０（ｍ， １Ｈ）， ７．１４−７．０９（ｍ， １Ｈ）， ７．３０−７．２８（ｍ， １Ｈ）， ７．４８−７．４１（ｍ， ３Ｈ）， ７．５６−７．５０（ｍ， ２Ｈ）， ８．０５（ｓ， １Ｈ）。
Ｊ．（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−オキサリルヒドラジノ］−２−ヒドロキシ−プロピオン酸エトキシカルボニルオキシメチルエステル
Figure 0005944010
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−［Ｎ’−ｔ−ブトキシオキサリル−Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸（２７０ｍｇ、５８０μｍｏｌ）、炭酸エチルクロロメチル（１６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１７４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチルピリジン（６２０ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水（３０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、次いでこの混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製の化合物１（３００ｍｇ）を精製なしで使用した。ＬＣ−ＭＳ：５６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0005944010
 ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を、室温で化合物１（３００ｍｇ、５３０μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に滴下添加した。生成した混合物を室温で２時間撹拌し、次いで溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１）で精製することによって、黄色の液体として表題化合物を得た（１０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：５１２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １．２８（ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２４−３．２８（ｍ， ２Ｈ）， ４．１８−４．２０（ｍ， ４Ｈ）， ４．４１（ｂｒ， １Ｈ）， ５．８０（ｄｄ， Ｊ＝１１．６， ５．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２２（ｄ， Ｊ＝１０．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４−７．４０（ｍ， １Ｈ）， ７．４８−７．５１（ｍ， ５Ｈ）。
Ｋ．酪酸（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−オキサリルヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオニルオキシメチルエステル
Figure 0005944010
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−［Ｎ’−ｔ−ブトキシオキサリル−Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸（３００ｍｇ、４３０μｍｏｌ）、酪酸クロロメチル（１７５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１９２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチルピリジン（６８０ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水（３０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、次いでこの混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、飽和水性ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製の化合物１（３００ｍｇ）を精製なしで使用した。ＬＣ−ＭＳ：５６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0005944010
 ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を、室温で、化合物１（３００ｍｇ、４６４μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に滴下添加した。生成した混合物を室温で２時間撹拌し、次いで溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１）で精製することによって、黄色の油状物として、表題化合物を得た（２１ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：５１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ０．９４（ｔ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６２（ｄｄ， Ｊ＝１４．８， ７．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３（ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８（ｄ， Ｊ＝６．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４（ｑ， Ｊ＝１３．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３８（ｄｄ， Ｊ＝６．０， ４．２Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８０（ｂｒ， ２Ｈ）， ７．１６−７．２６（ｍ， １Ｈ）， ７．３３−７．４０（ｍ， １Ｈ）， ７．４７−７．５２（ｍ， ５Ｈ）。
Ｌ．（Ｒ）−３−［Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ’−オキサリルヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸アセトキシメチルエステル
Figure 0005944010
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−［Ｎ’−ｔ−ブトキシオキサリル−Ｎ−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イルメチル）ヒドラジノ］−２−ヒドロキシプロピオン酸（３００ｍｇ、６４０μｍｏｌ）、酢酸ブロモメチル（１９６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１９２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチルピリジン（６８０ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水（３０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、次いでこの混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、飽和水性ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製の化合物１（３００ｍｇ）を精製なしで使用した。ＬＣ−ＭＳ：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 0005944010
 ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を、室温で、化合物１（３００ｍｇ、５５０μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に滴下添加した。生成した混合物を室温で２時間撹拌し、次いで溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１）で精製することによって、黄色の油状物として、表題化合物を得た（１５ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４８２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ２．０７（ｓ， ３Ｈ）， ３．２５−３．２８（ｍ， ２Ｈ）， ４．１４（ｑ， Ｊ＝１３．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３８（ｔ， Ｊ＝５．９Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８８−５．７１（ｍ， ２Ｈ）， ７．２５−７．１７（ｍ， １Ｈ）， ７．４１−７．３１（ｍ， １Ｈ）， ７．７０−７．４６（ｍ， ５Ｈ）。
（実施例１５）
（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシ−５−メチル−４−（オキサリルアミノ）ヘキサン酸
Figure 0005944010
 （２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸エチルエステル（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、２分間撹拌し、続いてエチルオキサリルクロリド（２３μＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させた。この混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ中で溶解させ、十分な当量の１０Ｎ ＮａＯＨを加えることによって、溶液を塩基性にした。最終の脱保護が完了するまで、反応を１時間にわたりモニターした。溶液を等量のＡｃＯＨで酸性化し、減圧下で蒸発させた。次いで、逆相クロマトグラフィー（１０〜７０％ＭｅＣＮの勾配）を使用して生成物を精製することによって、表題化合物を得た（３７ｍｇ、純度９５％）。Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３８６．１５；測定値：３８６．４。
（実施例１６）
（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−５−メチル−４−（オキサリルアミノ）ヘキサン酸
Figure 0005944010
 （２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−５−メチルヘキサン酸エチルエステル（ＨＣｌ塩；４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭおよびＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解させ、続いてエチルオキサリルクロリド（１７μＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５３．３μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完了するまで（約５分間）、この混合物を室温で撹拌した。反応を水でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、生成した有機層を濃縮した。１Ｍ水性水酸化リチウム（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）を加え、反応が完了するまで（約２時間）、この混合物を室温で撹拌した。反応をＡｃＯＨでクエンチし、生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。きれいな画分を合わせ、凍結乾燥することによって、表題化合物を得た（１９ｍｇ、純度９５％）。Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４００．１７；測定値：４００．２。
以下の出発物質を使用して、さらなる本発明の化合物を調製することができる。
（Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシ−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル
Figure 0005944010
 （Ｒ）−３−ビフェニル−４−イル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（５０ｇ、０．１モル）、メルドラム酸（２３．３ｇ、０．２モル）およびＤＭＡＰ（２７．８ｇ、０．２モル）の無水ＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、窒素下、−５℃で１時間にわたり、ＤＣＣ（３３．３ｇ、０．２モル）の無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を−５℃で８時間撹拌し、次いで一晩冷蔵し、この間に、ジシクロヘキシル尿素の極めて小さな結晶が沈殿した。濾過後、この混合物を、５％ＫＨＳＯ４（４×２００ｍＬ）、飽和水性ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、冷蔵下で一晩、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成した溶液を蒸発させることによって、淡黄色の固体として、粗製の化合物１を得た（６８ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４９０［Ｍ＋Ｎａ］、９５７［２Ｍ＋Ｎａ］。
粗製の化合物１（６８ｇ、０．１モル）の無水ＤＣＭ（１Ｌ）溶液に、窒素下−５℃で、ＡｃＯＨ（９６．８ｇ、１．６モル）を加えた。この混合物を−５℃で０．５時間撹拌し、次いでＮａＢＨ４（１３．９ｇ、０．４モル）を少量ずつ１時間にわたり加えた。−５℃でもう１時間撹拌後、飽和水性ＮａＣｌ（３００ｍＬ）を加えた。有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２×３００ｍＬ）および水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗生成物を得た。これを、クロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）でさらに精製することによって、淡黄色の固体として、化合物２を得た（４６ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４７６［Ｍ＋Ｎａ］、９２９［２Ｍ＋Ｎａ］。
Figure 0005944010
 化合物２（４６ｇ、０．１モル）の第三級ブチルアルコール（１００ｍＬ）溶液に、窒素下、室温で、ジメチルメチレンアンモニウムヨージド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅｉｍｍｏｎｉｕｍ ｉｏｄｉｄｅ）（４６．３ｇ、０．３モル）を加えた。この混合物を６５℃に加熱し、この温度で１６時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮することによって、粗生成物を得た。これを、クロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１０：１）でさらに精製することによって、淡黄色の固体として化合物３を得た（１８ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４６０［Ｍ＋Ｎａ］、８９７［２Ｍ＋Ｎａ］。
化合物３（１８ｇ、４４ｍｍｏｌ）のアセトン（４３０ｍＬ）および水（２２ｍＬ）溶液に、スーダンレッドを指示薬として加えた。スーダンレッドの赤色が消えるまで、この混合物に０℃でオゾン雰囲気を導入した。硫化ジメチル（４５ｍＬ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１５：１〜７：１）で精製することによって、淡黄色の固体として、化合物４を得た（９．５ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４３４［Ｍ＋Ｈ］、８４５［２Ｍ＋Ｈ］。
Figure 0005944010
 化合物４（９．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に、窒素下、−７０℃で、臭化メチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（９．２ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−６０℃で３時間撹拌し、次いで反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。次いで、この混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）で精製することによって、油状物として化合物５を得た（７．９ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４５０［Ｍ＋Ｈ］、８７７［２Ｍ＋Ｈ］。
化合物５（７．９ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液に、０℃で６時間、ＨＣｌ雰囲気をポンプ供給した。次いでこの混合物を濃縮し、残渣を無水Ｅｔ２Ｏで洗浄することによって、白色の固体のＨＣｌ塩として、表題化合物を得た（５．８ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３６４［Ｍ＋Ｈ］、７２７［２Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ８．００−７．９７（ｄ， ４Ｈ）， ７．６７−７．６２（ｍ， ６Ｈ）， ７．４７−７．２８（ｍ， ８Ｈ）， ６．３２（ｓ， １Ｈ）， ６．０９（ｓ， １Ｈ）， ４．１３−４．０６（ｍ， ２Ｈ）， ３．９５−３．７８（ｍ， ２Ｈ）， ３．６０（ｓ， １Ｈ）， ３．２２−３．０８（ｍ， ３Ｈ）， ２．９５−２．６５（ｍ， ２Ｈ）， １．９９−１．７９（ｍ， ４Ｈ）， １．３０−０．８７（ｍ， ９Ｈ）。
（Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２，２−ジメチル−ペンタン酸エチルエステル
Figure 0005944010
 ［（Ｓ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−２−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（４６ｇ、０．１モル）の無水トルエン（３００ｍＬ）溶液を、窒素下で３時間還流させた。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製することによって、淡黄色の固体として化合物１を得た（２７ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３７４［Ｍ＋Ｎａ］、７２５［２Ｍ＋Ｎａ］。
化合物１（６．２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、窒素下−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ（３９ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）溶液を加えた。この混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いでヨウ化メチル（７．５ｇ、５３ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で０．５時間撹拌後、この混合物を室温に温め、室温で３時間撹拌した。この混合物を−１０℃に冷却後、反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗生成物を得た。これを、クロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）でさらに精製することによって、淡黄色の固体として、化合物２を得た（５．７ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４０２［Ｍ＋Ｎａ］、７８１［２Ｍ＋Ｎａ］。
Figure 0005944010
 化合物２（５．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）のアセトン（１２０ｍＬ）溶液に、窒素下−５℃で、１Ｍ ＮａＯＨ（６０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に温め、室温で２０時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残留物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で洗浄した。０℃で、水層のｐＨを６ＭのＨＣｌで２に調整し、固体を濾過し、真空中で乾燥させることによって、白色の固体として、粗製の化合物３を得た（５ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：４２０［Ｍ＋Ｎａ］、８１７［２Ｍ＋Ｎａ］。
粗製の化合物３（５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）溶液に、窒素下、−３０℃でＳＯＣｌ２（１３．４ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に温め、室温で２０時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残留物を無水Ｅｔ２Ｏで洗浄することによって、白色の固体のＨＣｌ塩として、表題化合物を得た（３．７ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３２６［Ｍ＋Ｈ］、６５１［２Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ７．８６（ｓ， ３Ｈ）， ７．６７−７．６４（ｍ， ４Ｈ）， ７．４９−７．３３（ｍ， ５Ｈ）， ４．０９−３．９７（ｍ， ２Ｈ）， ３．４２（ｍ， １Ｈ）， ２．９０−２．８０（ｍ， ２Ｈ）， １．８８−１．８４（ｍ， ２Ｈ）， １．１７−１．１２（ｍ， ９Ｈ）。
１−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ビフェニル−４−イル−プロピル）−シクロプロパンカルボン酸
Figure 0005944010
 ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＢＯＣ−Ｄ−４，４’−ビフェニルアラニン（１１．３ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−ジメチルアミノピリジン（６．５ｇ、５３．０ｍｍｏｌ、１．６当量）、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（５．３ｇ、３６．４ｍｍｏｌ、１．１当量）が入っているフラスコに、ＤＣＭ（３８．１ｍＬ）中１ＭのＤＣＣを、０℃で３０分間にわたり加えた。この混合物を０℃で６時間維持し、生成した沈殿物を濾別した。濾液を水性１０％ＫＨＳＯ４（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させた。０℃で、溶液をＡｃＯＨ（２０ｍＬ）で酸性化し、水素化ホウ素ナトリウム（３．１ｇ、８２．７ｍｍｏｌ、２．５当量）を、３０分間にわたり３回に分けて加えた。この混合物を０℃で３時間維持し、水で洗浄し、乾燥させ、次いで真空下で濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製した。ｔ−ブチルアルコール（７０ｍＬ）中のエシェンモーザー塩（１５．９ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を６５℃で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。次いで、有機溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）および１０％ＫＨＳＯ４（１０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製することによって、化合物１を得た（３．３ｇ）。
Figure 0005944010
 ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮａＨ（３６６ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ、１．１当量）と合わせ、室温で１５分間撹拌した。これに、ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）に溶解させた化合物１（３．６ｇ、８．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を飽和水性ＮａＣｌ（５０ｍＬ）と混合し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和水性ＮａＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後，粗製の反応物をクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製することによって、化合物２、１−（（Ｒ）−３−ビフェニル−４−イル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−シクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た。ＴＦＡ（２００μＬ）およびＤＣＭ（５００μＬ）を加え、生成した混合物を３０分間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、トルエン（２×）で共沸することによって、表題化合物を得た。
アッセイ１
ヒトおよびラットＮＥＰ、ならびにヒトＡＣＥにおける阻害剤効力の定量化（ＩＣ５０）のためのインビトロアッセイ
ヒトおよびラットネプリライシン（ＥＣ３．４．２４．１１；ＮＥＰ）ならびにヒトアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）での化合物の阻害活性を、以下に記載されているインビトロアッセイを使用して決定した。
ラット腎臓からのＮＥＰ活性の抽出
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット成体の腎臓からラットＮＥＰを調製した。全腎臓を冷たいリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）の中で洗浄し、氷冷した溶解緩衝剤（１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１１４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）ｐＨ７．５；Ｂｏｒｄｉｅｒ（１９８１年）Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．２５６巻：１６０４〜１６０７頁）の中に、腎臓１グラムあたり５ｍＬの緩衝剤の比率で入れた。ポリトロン手持ち組織粉砕機を使用して氷上で試料をホモジナイズした。スイングバケットローターで、３℃で５分間、１０００×ｇでホモジネートを遠心分離した。ペレットを２０ｍＬの氷冷した溶解緩衝剤中に再懸濁させ、氷上で３０分間インキュベートした。次いで試料（１５〜２０ｍＬ）を、２５ｍＬの氷冷したクッション緩衝剤（６％ｗ／ｖスクロース、５０ｍＭ ｐＨ７．５トリス、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０６％、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１１４）の上に重ね、３〜５分間３７℃に加熱し、スイングバケットローターで、室温で３分間、１０００×ｇで遠心分離した。２つの上部の層を吸引して、膜画分を豊富に含有する粘性の油性の沈殿物を残した。グリセロールを濃度５０％まで加え、試料を−２０℃で保存した。標準としてウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を用いて、ＢＣＡ検出システムで、タンパク質濃度を定量した。
酵素阻害アッセイ
組換え型ヒトＮＥＰおよび組換え型ヒトＡＣＥを購入して得た（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ、カタログ番号はそれぞれ１１８２−ＺＮおよび９２９−ＺＮ）。蛍光発生ペプチド基質Ｍｃａ−Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｄａｐ−（Ｄｎｐ）−ＯＨ（Ｍｅｄｅｉｒｏｓら、（１９９７年）Ｂｒａｚ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｂｉｏｌ． Ｒｅｓ．３０巻：１１５７〜６２頁；Ａｎａｓｐｅｃ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）およびＡｂｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−Ｐｒｏ−ＯＨ（Ａｒａｕｊｏら、（２０００年）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３９巻：８５１９〜８５２５頁；Ｂａｃｈｅｍ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ）をＮＥＰおよびＡＣＥアッセイにそれぞれ使用した。
このアッセイは、アッセイ緩衝剤（ＮＥＰ：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０１％ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ−２０）、１０μＭ ＺｎＳＯ４；ＡＣＥ：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、１μＭ ＺｎＳＯ４）中で、蛍光発生ペプチド基質を濃度１０μＭで使用して、３８４ウェル白色不透明プレート内で、３７℃で実施した。それぞれの酵素は、３７℃で２０分後に１μＭの基質を定量的にタンパク質分解するような濃度で使用した。
１０μＭ〜２０ｐＭの濃度範囲にわたり試験化合物を評価した。試験化合物を酵素に加え、３７℃で３０分間インキュベートしてから、基質の添加により反応を開始した。反応は、３７℃でのインキュベーションから２０分後に、氷酢酸を最終濃度３．６％（ｖ／ｖ）まで加えることによって停止した。
プレートは、励起波長および発光波長をそれぞれ３２０ｎｍおよび４０５ｎｍに設定した蛍光光度計で読み取った。以下の式
ν＝ν０／［１＋（Ｉ／Ｋ’）］
（式中、νは反応速度であり、ν０は無阻害の反応速度であり、Ｉは阻害剤の濃度であり、Ｋ’はみかけの阻害定数である）を使用して、データの非線形回帰により阻害定数を得た（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）。
本発明の化合物をこのアッセイで試験し、ヒトＮＥＰでのｐＫｉ値を以下の通り有することが判明した。概して、プロドラッグ化合物は、このインビトロアッセイにおいて酵素を阻害しなかったか、または活性が予期されなかったので、プロドラッグを試験しなかったか（ｎ．ｄ．）のいずれかであった。
Figure 0005944010
 アッセイ２
麻酔下のラットにおけるＡＣＥ活性およびＮＥＰ活性についての薬力学的（ＰＤ）アッセイ
正常血圧を有するオスのＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに１２０ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）のイナクチンを用いて麻酔する。麻酔下においたら、頸静脈、頸動脈（ＰＥ５０管）および膀胱（フレアＰＥ５０管）のカテーテルをカニューレ処置し、気管切開術を実施して（テフロン（登録商標）針、サイズ１４ゲージ）、自発的な呼吸を促す。次いで動物に６０分間の安定化期間をもうけ、この期間中、５ｍＬ／ｋｇ／ｈの生理食塩水（０．９％）を持続的に注入し続けることによって、動物の水分補給を保ち、確実に尿を生成するようにする。加熱パッドを使用することにより、実験全体を通して体温を維持する。６０分間の安定化期間の終わりに、動物に、１５分間隔で、ＡｎｇＩ（１．０μｇ／ｋｇ、ＡＣＥ阻害剤活性）を静脈内に（ｉ．ｖ．）２回投与で投与する。ＡｎｇＩの第２回目の投与から１５分後、動物をビヒクルまたは試験化合物で処置する。５分後に、動物の心房にナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ；３０μｇ／ｋｇ）のボーラスｉ．ｖ．注射でさらに処置する。ＡＮＰ処置直後から尿収集（予め秤量したエッペンドルフ管へ）を開始し、６０分間継続する。尿収集から３０分の時点および６０分の時点で、動物をＡｎｇＩで再度チャレンジする。Ｎｏｔｏｃｏｒｄシステム（Ｋａｌａｍａｚｏｏ、ＭＩ）を使用して、血圧測定をする。尿試料は、ｃＧＭＰアッセイで使用するまで−２０℃で凍結する。市販のキット（Ａｓｓａｙ Ｄｅｓｉｇｎｓ、Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ、Ｍｉｃｈｉｇａｎ、Ｃａｔ．Ｎｏ．９０１−０１３）を使用して、酵素免疫アッセイで尿ｃＧＭＰ濃度を決定する。尿容積は、重量測定法で決定する。尿のｃＧＭＰ産出量を、尿産出量と尿ｃＧＭＰ濃度の積として計算する。ＡｎｇＩへの昇圧反応の阻害（％）を定量化することによって、ＡＣＥ阻害を評価する。ＮＥＰ阻害は、尿のｃＧＭＰ産出量におけるＡＮＰ誘発性上昇の増強を定量化することによって評価する。
アッセイ３
意識のある高血圧ＳＨＲモデルの抗高血圧作用のインビボでの評価
自然発症の高血圧ラット（ＳＨＲ、１４〜２０週齢）を、試験場所に到着してから最低でも４８時間、そこに順応させ、飼料および水を自由摂取させる。血圧記録のため、これらの動物には、小型のげっ歯類用の無線送信機（テレメトリーユニット；ＤＳＩモデルＴＡ１１ＰＡ−Ｃ４０またはＣ５０−ＰＸＴ、Ｄａｔａ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ．、ＵＳＡ）を手術で移植する。送信機に接続されているカテーテルの先端を、腸骨の二分枝の上側の下行大動脈に挿入し、組織接着剤で適当な場所に固定する。非吸収性縫合で、腹腔の切開を閉じながら、送信機を腹腔内に保ち、腹腔の壁に固定する。外皮を縫合して閉じ、ステープルでとめる。動物は、適当な術後のケアを行いながら回復させる。実験の当日、これらのケージ内の動物をテレメトリーレシーバユニットの最上部に置いて、試験環境およびベースライン記録に順応させる。少なくとも２時間のベースライン測定を取った後、次いで動物にビヒクルまたは試験化合物を投与し、これに続いて、投与後２４時間の血圧測定を行う。研究期間中、Ｎｏｔｏｃｏｒｄソフトウエア（Ｋａｌａｍａｚｏｏ、ＭＩ）を使用して、データを持続的に記録し、電子デジタル信号として保存する。測定したパラメータは、血圧（心臓収縮期、心臓拡張期および平均の動脈圧力）および心拍である。
アッセイ４
意識のある高血圧ＤＯＣＡ塩ラットモデルの抗高血圧作用のインビボでの評価
ＣＤラット（オス、成体、２００〜３００グラム、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、ＵＳＡ）は、試験場所に到着してから最低でも４８時間そこに順応させ、それから高塩分の食餌を与える。高塩分の食餌（食物中８％または飲料水中１％のＮａＣｌ）の開始から一週間後、デオキシコルチコステロン酢酸塩（ＤＯＣＡ）のペレット（１００ｍｇ、９０日間の放出時間、Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ、Ｓａｒａｓｏｔａ、ＦＬ）を皮下移植し、片側腎摘出術を実施する。ここで、動物にはまた、小型のげっ歯類用無線送信機を血圧測定のために手術で移植する（詳細についてはアッセイ３を参照されたい）。動物は、適当な術後のケアを行いながら回復させる。研究の設計、データ記録、および測定するパラメータは、アッセイ３に対して記載されたものと同様である。
アッセイ５
意識のある高血圧Ｄａｈｌ／ＳＳラットモデルにおける抗高血圧作用のインビボでの評価
オスの、Ｄａｈｌ塩感受性ラット（Ｄａｈｌ／ＳＳ、６〜７週齢、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、ＵＳＡ）を、試験場所に到着してから少なくとも４８時間そこに順応させ、それから８％ＮａＣｌ高塩分の食餌を与え（ＴＤ．９２０１２、Ｈａｒｌａｎ、ＵＳＡ）、次いで血圧測定のために小型のげっ歯類用無線送信機を手術で移植する（詳細についてはアッセイ３を参照されたい）。動物は、適当な術後のケアを行いながら回復させる。高塩分の食餌の開始から約４〜５週目に、これらの動物は高血圧になると予想される。高血圧レベルが確認されたら、高塩分の食餌を継続してこれらの高血圧レベルを維持しながら、これらの動物を研究に使用する。研究の設計、データ記録、および測定するパラメータは、アッセイ３に記載されたものと同様である。
（比較例１）
Figure 0005944010
 （２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−４−（オキサリル−アミノ）−ペンタン酸（比較化合物Ａ；Ｒ＝−Ｃ（Ｏ）−ＣＯＯＨ）
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル（ＨＣｌ塩；５２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびエチルオキサリルクロリド（１８．４μＬ、１．１当量）を、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）／ＤＣＭ（０．３ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（５２．２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）と合わせた。反応が完了するまで、この混合物を室温で撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＨ（７５０μＬ）および１Ｍ水性ＮａＯＨ（７５０μＬ）中に溶解させ、室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することによって、比較化合物Ａを得た（１１．２ｍｇ、１００％純度）。Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ５に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３５６．１４；測定値：３５６．２。
（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸（比較化合物Ｂ；Ｒ＝−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ）
（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル（Ｎａ塩；４００ｍｇ、９２３μｍｏｌ）をＥｔＯＨ（７ｍＬ、０．１モル）、次いでＴＨＦ（６ｍＬ、０．１モル）と混合した。次いで１Ｍ水性ＮａＯＨ（２．８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で４時間撹拌し、次いで濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣ（０．５％ＴＦＡを含む、１０〜６０％ＭｅＣＮ：水）で精製することによって、比較化合物Ｂを得た（１５０ｍｇ、９７％純度）。Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ５に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３８４．１７；測定値：３８４．６。
比較化合物ＡおよびＢを、アッセイ１に記載されている通りに試験し、ヒトＮＥＰでのｐＫｉ値を以下の通り有することを見出した。
Figure 0005944010
 データは、比較化合物ＡおよびＢは、ＮＥＰの阻害に対して同じｐＫｉ値を有することを示している。
（比較例２）
Figure 0005944010
 （Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（２−カルボキシアセチルアミノ）−２−ヒドロキシペンタン酸（比較化合物Ｃ；Ｒ＝−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）
（Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（ＨＣｌ塩；６０．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびメチルマロニルクロリド（２１μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（８４μＬ、０．５ｍｍｏｌ）と合わせた。反応が完了するまで（１時間）、この混合物を室温で撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）および１０Ｎ ＮａＯＨ（２５０μＬ）中に溶解させ、反応が完了するまで（１時間）、６０℃で撹拌した。氷酢酸（２５０μＬ）を加え、生成物を減圧下で蒸発させ、分取ＨＰＬＣで精製することによって、比較化合物Ｃを得た（６．３ｍｇ、９８％純度）。Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３７２．１４；測定値：３７２．２。
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシペンタン酸（比較化合物Ｄ；Ｒ＝−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ）
（Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（ＨＣｌ塩；６０．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および３−（カルボメトキシ）プロピオニルクロリド（２４μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（８４μＬ、０．５ｍｍｏｌ）と合わせた。反応が完了するまで（１時間）、この混合物を室温で撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）および１０Ｎ ＮａＯＨ（２５０μＬ）中に溶解させ、反応が完了するまで（１時間）、６０℃で撹拌した。氷酢酸（２５０μＬ）を加え、生成物を減圧下で蒸発させ、分取ＨＰＬＣで精製することによって、比較化合物Ｄを得た（８．０ｍｇ、１００％純度）。Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３８６．１５；測定値：３８６．２。
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（４−カルボキシブチリルアミノ）−２−ヒドロキシペンタン酸（比較化合物Ｅ；Ｒ＝−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨ）
（Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（ＨＣｌ塩；６０．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびメチル５−クロロ−５−オキソバレレート（３１．７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（８４μＬ、０．５ｍｍｏｌ）と合わせた。反応が完了するまで（１時間）、この混合物を室温で撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）および１０Ｎ ＮａＯＨ（２５０μＬ）中で溶解させ、反応が完了するまで（１時間）、６０℃で撹拌した。氷酢酸（２５０μＬ）を加え、生成物を減圧下で蒸発させ、分取ＨＰＬＣで精製することによって、比較化合物Ｅを得た（８．７ｍｇ、１００％純度）。Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４００．１７；測定値：４００．２。
実施例１の化合物ならびに比較化合物Ｃ、Ｄ、およびＥをアッセイ１に記載されている通りに試験し、ヒトＮＥＰでのｐＫｉ値を以下の通り有することを見出した。
Figure 0005944010
 データは、実施例１の化合物は、ＮＥＰにおいて、比較化合物Ｃ、Ｄ、およびＥよりも高い作用強度を有したことを示している。
（比較例３）
Figure 0005944010
 （２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（２−カルボキシ−アセチルアミノ）−２−ヒドロキシメチルペンタン酸（比較化合物Ｆ；Ｒ＝−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸（ＨＣｌ塩；（５ｍｇ、１０μｍｏｌ）を１Ｍ水性ＮａＯＨ（１１９μＬ、１１９μｍｏｌ）中に溶解させ、メチルマロニルクロリド（１．９μＬ、１８μｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（０．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。反応が完了するまで（一晩）、生成した溶液を室温で撹拌し、生成物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、比較化合物Ｆを得た（１．０ｍｇ、９５％純度）。Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３８６．１５；測定値：３８６．１。
（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−ヒドロキシメチルペンタン酸（比較化合物Ｇ；Ｒ＝−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ）
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸（ＨＣｌ塩；（５ｍｇ、１０μｍｏｌ）を１Ｍ水性ＮａＯＨ（１１９μＬ、１１９μｍｏｌ）中に溶解させ、３−（カルボメトキシ）プロピオニルクロリド（２．２μＬ、１８μｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（０．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。反応が完了するまで（一晩）、生成した溶液を室温で撹拌し、生成物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、比較化合物Ｇを得た（３．４ｍｇ、９５％純度）。Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４００．１７；測定値：４００．３。
（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（４−カルボキシ−ブチリルアミノ）−２−ヒドロキシメチルペンタン酸（比較化合物Ｈ；Ｒ＝−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨ）
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−ペンタン酸（ＨＣｌ塩；（５ｍｇ、１０μｍｏｌ）を１Ｍ水性ＮａＯＨ（１１９μＬ、１１９μｍｏｌ）中に溶解させ、メチル５−クロロ−５−オキソバレレート（２．５μＬ、１８μｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（０．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。反応が完了するまで（一晩）、生成した溶液を室温で撹拌し、生成物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、比較化合物Ｈを得た（３．０ｍｇ、９５％純度）。Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４１４．１８；測定値：４１４．７。
実施例５Ａの化合物ならびに比較化合物Ｆ、Ｇ、およびＨをアッセイ１に記載されている通りに試験し、ヒトＮＥＰでのｐＫｉ値を以下の通り有することを見出した。
Figure 0005944010
 データは、実施例５Ａの化合物は、ＮＥＰにおいて、比較化合物Ｆ、Ｇ、およびＨより高い作用強度を有したことを示している。
（比較例４）
Figure 0005944010
 （２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−カルボキシ−アセチルアミノ）−５−（３’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−ペンタン酸（比較化合物Ｉ；Ｒ＝−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）
メチルマロニルクロリド（１８．５μＬ、１７２μｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（５０．０ｍｇ、１４４μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７５．１μＬ、４３１μｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）溶液に加え、生成した混合物を室温で３０分間撹拌した。次いでこの混合物を濃縮することによって、黄色の液体を得た。１Ｍ水性ＬｉＯＨ（７１９μＬ、７１９μｍｏｌ）をこの油状物に滴下添加し、この混合物を６０℃で１時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、生成した残渣をＡｃＯＨ（１．０ｍＬ）中に溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製することによって、比較化合物Ｉを得た（２．０ｍｇ、１００％純度）。Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＮＯ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４０６．１０；測定値：４０６．１。
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−５−（３’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−ペンタン酸（比較化合物Ｊ；Ｒ＝−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ）
３−（カルボメトキシ）プロピオニルクロリド（２１．２μＬ、１７２μｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（５０．０ｍｇ、１４４μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７５．１μＬ、４３１μｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）溶液に加え、生成した混合物を室温で３０分間撹拌した。次いでこの混合物を濃縮することによって、黄色の液体を得た。１Ｍ水性ＬｉＯＨ（７１９μＬ、７１９μｍｏｌ）をこの油状物に滴下添加し、この混合物を６０℃で１時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、生成した残渣をＡｃＯＨ（１．０ｍＬ）中に溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製することによって、比較化合物Ｊを得た（３１．１ｍｇ、１００％純度）。Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮＯ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４２０．１１；測定値：４２０．２。
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（４−カルボキシ−ブチリルアミノ）−５−（３’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−ペンタン酸（比較化合物Ｋ；Ｒ＝−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨ）
メチル５−クロロ−５−オキソバレレート（２３．８μＬ、１７２μｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−（３’−クロロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（５０．０ｍｇ、１４４μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７５．１μＬ、４３１μｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）溶液に加え、生成した混合物を室温で３０分間撹拌した。次いでこの混合物を濃縮することによって、黄色の液体を得た。１Ｍ水性ＬｉＯＨ（７１９μＬ、７１９μｍｏｌ）をこの油状物に滴下添加し、この混合物を６０℃で１時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、生成した残渣をＡｃＯＨ（１．０ｍＬ）中に溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製することによって、比較化合物Ｋを得た（２９．２ｍｇ、１００％純度）。Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮＯ６に対するＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４３４．１３；測定値：４３４．２。
実施例２Ａの化合物ならびに比較化合物Ｉ、Ｊ、およびＫをアッセイ１に記載されている通りに試験し、ヒトＮＥＰでのｐＫｉ値を以下の通り有することを見出した。
Figure 0005944010
 データは、実施例２Ａの化合物は、ＮＥＰにおいて、比較化合物Ｉ、Ｊ、およびＫより高い作用強度を有したことを示している。
本発明は、その特定の態様または実施形態を参照して記載してきたが、当業者であれば、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更を行うことができるか、または同等物に置換することができることを理解されよう。さらに、適用可能な特許法および規則で許される程度まで、本明細書中に引用されたすべての刊行物、特許および特許出願は、まるで各文書が個々に参照により本明細書中に組み込まれているのと同程度まで、これらの全体が参考として本明細書に援用されている。
（項目１）
式Ｉの化合物：
Figure 0005944010
 （式中、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
Figure 0005944010
 から選択され、
Ｒ１０は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＨ（Ｒ１５）−ＮＨ２、−ＣＨ（Ｒ１５）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３から選択され、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはＲ１１およびＲ１２は、−（ＣＨ２）３〜６−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−、もしくは−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−として一緒になり、Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−ベンジル、および−ＮＲ１１Ｒ１２から選択され、Ｒ１４は、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ６〜１０アリールであり、Ｒ１５は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、またはベンジルであり、
Ｒ２は、−ＯＲ２１もしくは−ＣＨ２ＯＲ２１であり、Ｒ３は、Ｈもしくは−ＣＨ３であり、Ｒ２１は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ２２）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ２２）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、もしくは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２３）２であり、Ｒ２２は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、もしくはベンジルであり、Ｒ２３は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、もしくはフェニルであるか、または
Ｒ２は、Ｒ１と一緒になって、−ＯＣＲ１５Ｒ１６−もしくは−ＣＨ２Ｏ−ＣＲ１５Ｒ１６−を形成し、Ｒ３は、Ｈおよび−ＣＨ３から選択され、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択されるか、もしくはＲ１５およびＲ１６は、一緒になって、＝Ｏを形成するか、または
Ｒ２は、Ｒ３と一緒になって、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成するか、または
Ｒ２およびＲ３は両方とも−ＣＨ３であり、
Ｚは、−ＣＨ−および−Ｎ−から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ４１Ｒ４２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
Figure 0005944010
 から選択され、
Ｒ４０は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ４１Ｒ４２、−ＣＨ（Ｒ４５）−ＮＨ２、−ＣＨ（Ｒ４５）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３から選択され、Ｒ４１およびＲ４２は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはＲ４１およびＲ４２は、−（ＣＨ２）３〜６−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−、もしくは−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−として一緒になり、Ｒ４３は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−ベンジル、および−ＮＲ４１Ｒ４２から選択され、Ｒ４４は、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ６〜１０アリールであり、Ｒ４５は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、またはベンジルであり、
ａは、０または１であり、Ｒ５は、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＣＮから選択され、
ｂは、０または１〜３の整数であり、各Ｒ６は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、および−ＣＦ３から選択され、
Ｒ１およびＲ４における各アルキル基は、１〜８個のフルオロ原子で場合によって置換されており、
前記ビフェニル上のメチレンリンカーは、１または２つの−Ｃ１〜６アルキル基またはシクロプロピルで場合によって置換されている）
または薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
Ｒ１がＨである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１が、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
Figure 0005944010
 から選択されるか、
またはＲ１が、Ｒ２と一緒になって、−ＯＣＲ１５Ｒ１６−もしくは−ＣＨ２Ｏ−ＣＲ１５Ｒ１６−を形成する、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１が、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、および
Figure 0005944010
 から選択され、
Ｒ１０が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、または−ＣＨ［Ｒ１５］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１４が−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１５が−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１における各アルキル基が、１〜８個のフルオロ原子で場合によって置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）６ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、および
Figure 0005944010
 から選択され、
Ｒ１４が−ＣＨ３である、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ２が−ＯＲ２１であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ２１がＨである、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ２が−ＯＲ２１であり、Ｒ３が−ＣＨ３であり、Ｒ２１がＨである、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ２が−ＣＨ２ＯＲ２１であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ２１がＨである、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ２が−ＣＨ２ＯＲ２１であり、Ｒ３が−ＣＨ３であり、Ｒ２１がＨである、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ４がＨである、項目１から９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ４が、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１−３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ４１Ｒ４２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
Figure 0005944010
 から選択される、項目１から９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ４が、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、および
Figure 0005944010
 から選択され、Ｒ４４が−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４における各アルキル基が、１〜８個のフルオロ原子で場合によって置換されている、項目１から９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ４が、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−Ｏ−フェニル、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、および
Figure 0005944010
 から選択され、Ｒ４４が−ＣＨ３である、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
ａが０であるか、またはａが１であり、かつＲ５がハロである、項目１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
ｂが０であるか、またはｂが１であり、かつＲ６がハロであるか、またはｂが２であり、かつ各Ｒ６が、独立して、ハロおよび−ＣＨ３から選択される、項目１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
ａが０であり、かつｂが０であるか、または
ａが０であり、ｂが１であり、かつＲ６が、２’−フルオロ、３’−フルオロ、３’−クロロ、もしくは４’−フルオロであるか、または
ａが０であり、ｂが２であり、かつＲ６が、２’−フルオロ、５’−クロロもしくは２’−メチル、５’−クロロもしくは２’，５’−ジクロロであるか、または
ａが１であり、Ｒ５が３−クロロであり、かつｂが０であるか、または
ａが１であり、Ｒ５が３−クロロであり、ｂが１であり、かつＲ６が３’−クロロであるか、または
ａが１であり、Ｒ５が３−クロロであり、ｂが２であり、かつＲ６が、２’−フルオロ、５’−クロロである、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ１が、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、および
Figure 0005944010
 から選択され、Ｒ１０が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、または−ＣＨ［Ｒ１５］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１４が−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１５が−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１における各アルキル基が、１〜８個のフルオロ原子で場合によって置換されており、
Ｚが、−ＣＨ−および−Ｎ−から選択され、
Ｒ４が、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、および
Figure 0005944010
 から選択され、Ｒ４４が−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４における各アルキル基が、１〜８個のフルオロ原子で場合によって置換されており、
ａが０であり、かつｂが０であるか、またはａが０であり、ｂが１であり、かつＲ６がハロであるか、またはａが０であり、ｂが２であり、かつ一方のＲ６がハロであり、他方のＲ６が、ハロもしくは−ＣＨ３であるか、またはａが１であり、Ｒ５がハロであり、かつｂが０であるか、またはａが１であり、Ｒ５がハロであり、ｂが１であり、かつＲ６がハロであるか、またはａが１であり、Ｒ５がハロであり、ｂが２であり、かつ各Ｒ６がハロであり、
前記ビフェニル上のメチレンリンカーが、２つの−ＣＨ３基で場合によって置換されている、項目６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）６ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、および
Figure 0005944010
 から選択され、Ｒ１４が−ＣＨ３であり、
Ｒ４が、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−Ｏ−フェニル、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、および
Figure 0005944010
 から選択され、Ｒ４４が−ＣＨ３であり、
ａが０であり、かつｂが０であるか、またはａが０であり、ｂが１であり、かつＲ６が、２’−フルオロ、３’−フルオロ、３’−クロロ、もしくは４’−フルオロであるか、またはａが０であり、ｂが２であり、かつＲ６が、２’−フルオロ、５’−クロロもしくは２’−メチル、５’−クロロもしくは２’，５’−ジクロロであるか、またはａが１であり、Ｒ５が３−クロロであり、かつｂが０であるか、またはａが１であり、Ｒ５が３−クロロであり、ｂが１であり、かつＲ６が３’−クロロであるか、またはａが１であり、Ｒ５が３−クロロであり、ｂが２であり、かつＲ６が２’−フルオロ、５’−クロロである、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ１が、Ｈまたは−Ｃ１〜８アルキルであり、Ｚが−Ｎ−であり、Ｒ４が、Ｈまたは−Ｃ１〜８アルキルであり、ａおよびｂが０である、項目７に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ１およびＲ４がＨである、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ１が、Ｈまたは−Ｃ１〜８アルキルであり、Ｚが−ＣＨ−であり、Ｒ４が、Ｈまたは−Ｃ１〜８アルキルであり、ａが０であるか、またはａが１であり、かつＲ５がハロであり、ｂが０であるか、またはｂが１もしくは２であり、かつＲ６がハロであり、前記ビフェニル上のメチレンリンカーが、２つの−ＣＨ３基で場合によって置換されている、項目８に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３、または−（ＣＨ２）３ＣＨ３であり、Ｒ４がＨであり、ａが０であるか、またはａが１であり、かつＲ５が３−クロロであり、ｂが０であるか、またはｂが１であり、かつＲ６が、２’−フルオロ、３’−フルオロ、３’−クロロ、もしくは４’−フルオロである、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ１が、Ｈまたは−Ｃ１〜８アルキルであり、Ｚが−ＣＨ−であり、Ｒ４が、Ｈまたは−Ｃ１〜８アルキルであり、ａが０であり、かつｂが０であるか、またはｂが１であり、かつＲ６がハロである、項目９に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ１が、Ｈまたは−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ４が、Ｈまたは−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、ｂが０であるか、またはｂが１であり、かつＲ６が、２’−フルオロ、３’−フルオロ、３’−クロロ、もしくは４’−フルオロである、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ１が、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、および
Figure 0005944010
 から選択され、Ｒ１０が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、または−ＣＨ［Ｒ１５］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１４が−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１５が−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１における各アルキル基が、１〜８個のフルオロ原子で場合によって置換されており、
Ｒ４が、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、および
Figure 0005944010
 から選択され、Ｒ４４が−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４における各アルキル基が、１〜８個のフルオロ原子で場合によって置換されており、
ａが０であり、かつｂが０であるか、またはａが０であり、ｂが１であり、かつＲ６が、２’−フルオロ、３’−フルオロ、３’−クロロ、もしくは４’−フルオロであるか、またはａが０であり、ｂが２であり、かつＲ６が、２’−フルオロ、５’−クロロもしくは２’−メチル、５’−クロロもしくは２’，５’−ジクロロであるか、またはａが１であり、Ｒ５が３−クロロであり、かつｂが０であるか、またはａが１であり、Ｒ５が３−クロロであり、ｂが１であり、かつＲ６が３’−クロロであるか、またはａが１であり、Ｒ５が３−クロロであり、ｂが２であり、かつＲ６が、２’−フルオロ、５’−クロロであり、
前記ビフェニル上のメチレンリンカーが、２つの−ＣＨ３基で場合によって置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ２が、−ＯＲ２１または−ＣＨ２ＯＲ２１であり、Ｒ３が、Ｈまたは−ＣＨ３であり、Ｒ２１がＨである、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
式１の化合物を、式２の化合物とカップリングすることによって、式Ｉの化合物を生成するステップ
Figure 0005944010
 （式中、Ｒ１〜Ｒ６、ａ、およびｂは項目１で定義された通りであり、Ｐは、Ｈおよびアミノ保護基から選択され、前記アミノ保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルから選択される）を含み、Ｐがアミノ保護基である場合、前記式１の化合物を脱保護するステップをさらに含む、項目１から２６のいずれか一項に記載の化合物を調製するためのプロセス。
（項目２８）
式１の化合物：
Figure 0005944010
 （式中、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
Figure 0005944010
 から選択され、
Ｒ１０は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＨ（Ｒ１５）−ＮＨ２、−ＣＨ（Ｒ１５）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３から選択され、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはＲ１１およびＲ１２は、−（ＣＨ２）３〜６−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−、もしくは−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−として一緒になり、Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−ベンジル、および−ＮＲ１１Ｒ１２から選択され、Ｒ１４は、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ６〜１０アリールであり、Ｒ１５は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、またはベンジルであり、
Ｒ２は、−ＯＲ２１もしくは−ＣＨ２ＯＲ２１であり、Ｒ３は、Ｈもしくは−ＣＨ３であり、Ｒ２１は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ２２）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ２２）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、もしくは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２３）２であり、Ｒ２２は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、もしくはベンジルであり、Ｒ２３は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、もしくはフェニルであるか、または
Ｒ２は、Ｒ１と一緒になって、−ＯＣＲ１５Ｒ１６−もしくは−ＣＨ２Ｏ−ＣＲ１５Ｒ１６−を形成し、Ｒ３は、Ｈおよび−ＣＨ３から選択され、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択されるか、もしくはＲ１５およびＲ１６は、一緒になって、＝Ｏを形成するか、または
Ｒ２は、Ｒ３と一緒になって、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成するか、または
Ｒ２およびＲ３は両方とも−ＣＨ３であり、
Ｚは、−ＣＨ−および−Ｎ−から選択され、
ａは、０または１であり、Ｒ５は、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＣＮから選択され、
ｂは、０または１〜３の整数であり、各Ｒ６は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、および−ＣＦ３から選択され、
Ｒ１およびＲ４における各アルキル基は、１〜８個のフルオロ原子で場合によって置換されており、前記ビフェニル上のメチレンリンカーは、１または２つの−Ｃ１〜６アルキル基またはシクロプロピルで場合によって置換されており、
Ｐは、Ｈであるか、またはｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルから選択されるアミノ保護基である）
またはその塩。
（項目２９）
項目１から２６のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
（項目３０）
アデノシン受容体アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト／α１−受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物ブレーカー、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アミノペプチダーゼＮ阻害剤、アンドロゲン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素２アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−ＩＩワクチン、抗凝血剤、抗糖尿病剤、下痢止剤、抗緑内障剤、抗脂質剤、抗侵害受容性剤、抗血栓剤、ＡＴ１受容体アンタゴニストおよび二重作用性ＡＴ１受容体アンタゴニスト／ネプリライシン阻害剤および多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、チマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、ドーパミンアゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、Ｎ−メチルｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーター、三環式抗うつ剤、バソプレッシン受容体アンタゴニストならびにこれらの組合せから選択される治療剤をさらに含む、項目２９に記載の薬学的組成物。
（項目３１）
前記治療剤がＡＴ１受容体アンタゴニストである、項目３０に記載の薬学的組成物。
（項目３２）
療法で使用するための、項目１から２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３３）
高血圧、心不全、または腎疾患の処置において使用するための、項目３２に記載の化合物。
（項目３４）
高血圧、心不全、または腎疾患を処置するための医薬の製造のための、項目１から２６のいずれか一項に記載の化合物の使用。

Claims (33)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 0005944010
     （式中、
    Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
    Figure 0005944010
     から選択され、
    Ｒ１０は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＨ（Ｒ１５）−ＮＨ２、−ＣＨ（Ｒ１５）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３から選択され、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはＲ１１およびＲ１２は、−（ＣＨ２）３〜６−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−、もしくは−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−として一緒になり、Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−ベンジル、および−ＮＲ１１Ｒ１２から選択され、Ｒ１４は、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ６〜１０アリールであり、Ｒ１５は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、またはベンジルであり、
    Ｒ２は、−ＯＲ２１もしくは−ＣＨ２ＯＲ２１であり、Ｒ３は、Ｈもしくは−ＣＨ３であり、Ｒ２１は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ２２）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ２２）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、もしくは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２３）２であり、Ｒ２２は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、もしくはベンジルであり、Ｒ２３は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、もしくはフェニルであるか、または
    Ｒ２は、Ｒ１と一緒になって、−ＯＣＲ１５Ｒ１６−もしくは−ＣＨ２Ｏ−ＣＲ１５Ｒ１６−を形成し、Ｒ３は、Ｈおよび−ＣＨ３から選択され、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択されるか、もしくはＲ１５およびＲ１６は、一緒になって、＝Ｏを形成するか、または
    Ｒ２は、Ｒ３と一緒になって、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成するか、またはＲ２およびＲ３は両方とも−ＣＨ３であり、
    Ｚは、−ＣＨ−および−Ｎ−から選択され、
    Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ４１Ｒ４２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
    Figure 0005944010
     から選択され、
    Ｒ４０は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ４１Ｒ４２、−ＣＨ（Ｒ４５）−ＮＨ２、−ＣＨ（Ｒ４５）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３から選択され、Ｒ４１およびＲ４２は、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはＲ４１およびＲ４２は、−（ＣＨ２）３〜６−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−、もしくは−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−として一緒になり、Ｒ４３は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−ベンジル、および−ＮＲ４１Ｒ４２から選択され、Ｒ４４は、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ６〜１０アリールであり、Ｒ４５は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、フェニル、またはベンジルであり、
    ａは、０または１であり、Ｒ５は、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＣＮから選択され、
    ｂは、０または１〜３の整数であり、各Ｒ６は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、および−ＣＦ３から選択され、
    Ｒ１およびＲ４における各アルキル基は、１〜８個のフルオロ原子で場合によって置換されており、
    前記ビフェニル上のメチレンリンカーは、１または２つの−Ｃ１〜６アルキル基またはシクロプロピルで場合によって置換されている）
    または薬学的に許容されるその塩。
  2. Ｒ１がＨである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  3. Ｒ１が、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
    Figure 0005944010
     から選択されるか、
    またはＲ１が、Ｒ２と一緒になって、−ＯＣＲ１５Ｒ１６−もしくは−ＣＨ２Ｏ−ＣＲ１５Ｒ１６−を形成する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  4. Ｒ１が、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、および
    Figure 0005944010
     から選択され、
    Ｒ１０が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、または−ＣＨ［Ｒ１５］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１４が−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１５が−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１における各アルキル基が、１〜８個のフルオロ原子で場合によって置換されている、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  5. Ｒ１が、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）６ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、および
    Figure 0005944010
     から選択され、
    Ｒ１４が−ＣＨ３である、請求項４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  6. Ｒ２が−ＯＲ２１であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ２１がＨである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  7. Ｒ２が−ＯＲ２１であり、Ｒ３が−ＣＨ３であり、Ｒ２１がＨである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  8. Ｒ２が−ＣＨ２ＯＲ２１であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ２１がＨである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  9. Ｒ２が−ＣＨ２ＯＲ２１であり、Ｒ３が−ＣＨ３であり、Ｒ２１がＨである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  10. Ｒ４がＨである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  11. Ｒ４が、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ１〜９ヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１−３ＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０、−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ４１Ｒ４２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
    Figure 0005944010
     から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  12. Ｒ４が、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、および
    Figure 0005944010
     から選択され、Ｒ４４が−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４における各アルキル基が、１〜８個のフルオロ原子で場合によって置換されている、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  13. Ｒ４が、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−Ｏ−フェニル、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、および
    Figure 0005944010
     から選択され、Ｒ４４が−ＣＨ３である、請求項１２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  14. ａが０であるか、またはａが１であり、かつＲ５がハロである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  15. ｂが０であるか、またはｂが１であり、かつＲ６がハロであるか、またはｂが２であり、かつ各Ｒ６が、独立して、ハロおよび−ＣＨ３から選択される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  16. ａが０であり、かつｂが０であるか、または
    ａが０であり、ｂが１であり、かつＲ６が、２’−フルオロ、３’−フルオロ、３’−クロロ、もしくは４’−フルオロであるか、または
    ａが０であり、ｂが２であり、かつＲ６が、２’−フルオロ、５’−クロロもしくは２’−メチル、５’−クロロもしくは２’，５’−ジクロロであるか、または
    ａが１であり、Ｒ５が３−クロロであり、かつｂが０であるか、またはａが１であり、Ｒ５が３−クロロであり、ｂが１であり、かつＲ６が３’−クロロであるか、または
    ａが１であり、Ｒ５が３−クロロであり、ｂが２であり、かつＲ６が、２’−フルオロ、５’−クロロである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  17. Ｒ１が、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、および
    Figure 0005944010
     から選択され、Ｒ１０が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、または−ＣＨ［Ｒ１５］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１４が−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１５が−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１における各アルキル基が、１〜８個のフルオロ原子で場合によって置換されており、
    Ｚが、−ＣＨ−および−Ｎ−から選択され、
    Ｒ４が、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、および
    Figure 0005944010
     から選択され、Ｒ４４が−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４における各アルキル基が、１〜８個のフルオロ原子で場合によって置換されており、
    ａが０であり、かつｂが０であるか、またはａが０であり、ｂが１であり、かつＲ６がハロであるか、またはａが０であり、ｂが２であり、かつ一方のＲ６がハロであり、他方のＲ６が、ハロもしくは−ＣＨ３であるか、またはａが１であり、Ｒ５がハロであり、かつｂが０であるか、またはａが１であり、Ｒ５がハロであり、ｂが１であり、かつＲ６がハロであるか、またはａが１であり、Ｒ５がハロであり、ｂが２であり、かつ各Ｒ６がハロであり、
    前記ビフェニル上のメチレンリンカーが、２つの−ＣＨ３基で場合によって置換されている、請求項６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  18. Ｒ１が、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）６ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、および
    Figure 0005944010
     から選択され、Ｒ１４が−ＣＨ３であり、
    Ｒ４が、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−Ｏ−フェニル、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、および
    Figure 0005944010
     から選択され、Ｒ４４が−ＣＨ３であり、
    ａが０であり、かつｂが０であるか、またはａが０であり、ｂが１であり、かつＲ６が、２’−フルオロ、３’−フルオロ、３’−クロロ、もしくは４’−フルオロであるか、またはａが０であり、ｂが２であり、かつＲ６が、２’−フルオロ、５’−クロロもしくは２’−メチル、５’−クロロもしくは２’，５’−ジクロロであるか、またはａが１であり、Ｒ５が３−クロロであり、かつｂが０であるか、またはａが１であり、Ｒ５が３−クロロであり、ｂが１であり、かつＲ６が３’−クロロであるか、またはａが１であり、Ｒ５が３−クロロであり、ｂが２であり、かつＲ６が２’−フルオロ、５’−クロロである、請求項１７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  19. Ｒ１が、Ｈまたは−Ｃ１〜８アルキルであり、Ｚが−Ｎ−であり、Ｒ４が、Ｈまたは−Ｃ１〜８アルキルであり、ａおよびｂが０である、請求項７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  20. Ｒ１およびＲ４がＨである、請求項１９に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  21. Ｒ１が、Ｈまたは−Ｃ１〜８アルキルであり、Ｚが−ＣＨ−であり、Ｒ４が、Ｈまたは−Ｃ１〜８アルキルであり、ａが０であるか、またはａが１であり、かつＲ５がハロであり、ｂが０であるか、またはｂが１もしくは２であり、かつＲ６がハロであり、前記ビフェニル上のメチレンリンカーが、２つの−ＣＨ３基で場合によって置換されている、請求項８に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  22. Ｒ１が、Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３、または−（ＣＨ２）３ＣＨ３であり、Ｒ４がＨであり、ａが０であるか、またはａが１であり、かつＲ５が３−クロロであり、ｂが０であるか、またはｂが１であり、かつＲ６が、２’−フルオロ、３’−フルオロ、３’−クロロ、もしくは４’−フルオロである、請求項２１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  23. Ｒ１が、Ｈまたは−Ｃ１〜８アルキルであり、Ｚが−ＣＨ−であり、Ｒ４が、Ｈまたは−Ｃ１〜８アルキルであり、ａが０であり、かつｂが０であるか、またはｂが１であり、かつＲ６がハロである、請求項９に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  24. Ｒ１が、Ｈまたは−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ４が、Ｈまたは−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、ｂが０であるか、またはｂが１であり、かつＲ６が、２’−フルオロ、３’−フルオロ、３’−クロロ、もしくは４’−フルオロである、請求項２３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  25. Ｒ１が、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、および
    Figure 0005944010
     から選択され、Ｒ１０が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、または−ＣＨ［Ｒ１５］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１４が−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１５が−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１における各アルキル基が、１〜８個のフルオロ原子で場合によって置換されており、
    Ｒ４が、Ｈ、−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ６〜１０アリール、−［（ＣＨ２）２Ｏ］１〜３ＣＨ３、および
    Figure 0005944010
     から選択され、Ｒ４４が−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４における各アルキル基が、１〜８個のフルオロ原子で場合によって置換されており、
    ａが０であり、かつｂが０であるか、またはａが０であり、ｂが１であり、かつＲ６が、２’−フルオロ、３’−フルオロ、３’−クロロ、もしくは４’−フルオロであるか、またはａが０であり、ｂが２であり、かつＲ６が、２’−フルオロ、５’−クロロもしくは２’−メチル、５’−クロロもしくは２’，５’−ジクロロであるか、またはａが１であり、Ｒ５が３−クロロであり、かつｂが０であるか、またはａが１であり、Ｒ５が３−クロロであり、ｂが１であり、かつＲ６が３’−クロロであるか、またはａが１であり、Ｒ５が３−クロロであり、ｂが２であり、かつＲ６が、２’−フルオロ、５’−クロロであり、
    前記ビフェニル上のメチレンリンカーが、２つの−ＣＨ３基で場合によって置換されている、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  26. Ｒ２が、−ＯＲ２１または−ＣＨ２ＯＲ２１であり、Ｒ３が、Ｈまたは−ＣＨ３であり、Ｒ２１がＨである、請求項２５に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  27. 式１の化合物を、式２の化合物とカップリングすることによって、式Ｉの化合物を生成するステップ
    Figure 0005944010
     （式中、Ｒ１〜Ｒ６、ａ、およびｂは請求項１で定義された通りであり、Ｐは、Ｈおよびアミノ保護基から選択され、前記アミノ保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルから選択される）を含み、Ｐがアミノ保護基である場合、前記式１の化合物を脱保護するステップをさらに含む、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するためのプロセス。
  28. 請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
  29. アデノシン受容体アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト／α１−受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物ブレーカー、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アミノペプチダーゼＮ阻害剤、アンドロゲン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素２アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−ＩＩワクチン、抗凝血剤、抗糖尿病剤、下痢止剤、抗緑内障剤、抗脂質剤、抗侵害受容性剤、抗血栓剤、ＡＴ１受容体アンタゴニストおよび二重作用性ＡＴ１受容体アンタゴニスト／ネプリライシン阻害剤および多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、チマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、ドーパミンアゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、Ｎ−メチルｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーター、三環式抗うつ剤、バソプレッシン受容体アンタゴニストならびにこれらの組合せから選択される治療剤をさらに含む、請求項２８に記載の薬学的組成物。
  30. 前記治療剤がＡＴ１受容体アンタゴニストである、請求項２９に記載の薬学的組成物。
  31. 療法で使用するための組成物であって、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
  32. 高血圧、心不全、または腎疾患の処置において使用するための組成物であって、請求項３１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
  33. 高血圧、心不全、または腎疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。

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